NO325236B1 - Cykliseringsfremgangsmatetrinn for fremstilling av kinoloner og naftyridiner - Google Patents
Cykliseringsfremgangsmatetrinn for fremstilling av kinoloner og naftyridiner Download PDFInfo
- Publication number
- NO325236B1 NO325236B1 NO20032667A NO20032667A NO325236B1 NO 325236 B1 NO325236 B1 NO 325236B1 NO 20032667 A NO20032667 A NO 20032667A NO 20032667 A NO20032667 A NO 20032667A NO 325236 B1 NO325236 B1 NO 325236B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- esters
- formula
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 74
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 title description 11
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 title description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 17
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 16
- -1 Ci- to Cis-alkoxy Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 36
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 23
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 15
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000005251 aryl acyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 9
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 claims description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)O\C(C(F)(F)F)=N\[Si](C)(C)C XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N 0.000 claims description 4
- MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N(C)C(=O)C(F)(F)F MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VFFLZSQFWJXUJJ-UHFFFAOYSA-N bromo-tert-butyl-methoxy-phenylsilane Chemical compound CO[Si](Br)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 VFFLZSQFWJXUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MNKYQPOFRKPUAE-UHFFFAOYSA-N chloro(triphenyl)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 MNKYQPOFRKPUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KWYZNESIGBQHJK-UHFFFAOYSA-N chloro-dimethyl-phenylsilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)C1=CC=CC=C1 KWYZNESIGBQHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QQFBQBDINHJDMN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-trimethylsilylacetate Chemical compound CCOC(=O)C[Si](C)(C)C QQFBQBDINHJDMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 2
- BSVDKGAOBFIKOB-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2,2,2-trifluoro-n-propan-2-ylacetamide Chemical compound CC(C)N(C(C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F BSVDKGAOBFIKOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VUENSYJCBOSTCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-imidazol-1-yl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)N1C=CN=C1 VUENSYJCBOSTCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- STMPXDBGVJZCEX-UHFFFAOYSA-N triethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OS(=O)(=O)C(F)(F)F STMPXDBGVJZCEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims 1
- 125000005000 thioaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 11
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 11
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 10
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 7
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 4
- 125000006580 bicyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000005323 thioketone group Chemical group 0.000 description 3
- GBOBPUGNRIBKKL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-4-nitrocyclohexa-1,5-diene-1-carboxylic acid Chemical compound COC1C=C(C(O)=O)C=CC1(OC)[N+]([O-])=O GBOBPUGNRIBKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWGCZCMLPRMKIZ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1F LWGCZCMLPRMKIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 108700020474 Penicillin-Binding Proteins Proteins 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 2
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 2
- SYKMLRACELWIOH-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-7-fluoro-8-methoxy-2-oxo-3,4-dihydroquinoline-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1C(N(C2=C(C(=CC=C2C1)F)OC)C1CC1)=O SYKMLRACELWIOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000004260 plant-type cell wall biogenesis Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004641 (C1-C12) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEPXLRANFJEOFZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trifluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1F WEPXLRANFJEOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNQSWJZTWOTKM-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1OC HZNQSWJZTWOTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FODBVCSYJKNBLO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1OC FODBVCSYJKNBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQNBCSPQVSUBSR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1OC JQNBCSPQVSUBSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(Cl)=NC2=C1 BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LUZUNVVXMDSFAB-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trifluoro-2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=C(F)C(F)=C(F)C=C1C(Cl)=O LUZUNVVXMDSFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWGNGMRARPTMQZ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-methoxy-4-piperidin-1-ylbenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=C(F)C(N2CCCCC2)=C1 UWGNGMRARPTMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWNCIWHUOQWPTJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,3-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=C(Br)C=CC(C(O)=O)=C1OC XWNCIWHUOQWPTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MACVJOXZYJDSMO-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3,4-dimethoxycyclohexa-1,5-diene-1-carboxylic acid Chemical compound COC1C=C(C(O)=O)C=CC1(Br)OC MACVJOXZYJDSMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSBXOVZBSUWTCT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methoxy-5-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O)=O RSBXOVZBSUWTCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXDACUJNZQJKIE-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2,3-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=C(F)C=CC(C(O)=O)=C1OC OXDACUJNZQJKIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMDWTBFLQVDQHR-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methoxy-2-methylbenzenecarbothioic s-acid Chemical compound COC1=C(C)C(C(O)=S)=CC=C1F GMDWTBFLQVDQHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYKMPQKMADHJCI-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methoxy-2-phenylbenzenecarbothioic s-acid Chemical compound COC1=C(F)C=CC(C(S)=O)=C1C1=CC=CC=C1 TYKMPQKMADHJCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KISJQBUVHAHZFD-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,3-benzodioxole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC2=C1OCO2 KISJQBUVHAHZFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N Oxolinic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- JSVCEVCSANKFDY-SFYZADRCSA-N carbacephem Chemical compound C1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)C)[C@H]21 JSVCEVCSANKFDY-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical class NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ABMRHKNJTSAXOE-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(OC)C=CC=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 ABMRHKNJTSAXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSAKJQKZGFTARQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-8-methoxy-7-nitro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(OC)C([N+]([O-])=O)=CC=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 SSAKJQKZGFTARQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JODDVGWNUWGSMG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(dimethylamino)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)N(C)C JODDVGWNUWGSMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVRGWZKXGLOJFR-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-bromo-1-ethyl-8-methoxy-2-oxo-4,7-dihydro-3H-quinoline-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1C(N(C=2C(CC=CC2C1)(Br)OC)CC)=O BVRGWZKXGLOJFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N isobutyl acetate Chemical compound CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- UUSIAGKDLDQMHS-UHFFFAOYSA-N o-(2-methylpropyl) ethanethioate Chemical compound CC(C)COC(C)=S UUSIAGKDLDQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960000321 oxolinic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229940055076 parasympathomimetics choline ester Drugs 0.000 description 1
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
OMRÅDE FOR OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for å fremstille kinoloner og kinolonderivater, som er forbindelser som er aktive antibakterielle og/eller er anti-HIV midler. Oppfinnelsen vedrører også nyttige mellomprodukter for å fremstille disse forbindelsene.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Den kjemiske og medisinske litteraturen beskriver forbindelser som sies å være antimikrobielle, dvs. istand til å ødelegge eller undertrykke veksten eller reproduksjonen av mikroorganismer, slik som bakterier. For eksempel er slike antibakterielle forbindelser og andre antimikrobielle forbindelser beskrevet i Antibiotics, Chemotherapeutics, og Antibacterial Agents for Disease Control (M. Grayson, editor, 1982), og E. Gale et al., The Molecular Basis of Anti-biotic Action 2d edition (1981).
Virkningsmekanismen av disse antibakterielle forbindelser varierer. Derimot er de generelt antatt å fungere på en eller flere av de følgende måter: ved å hindre celleveggsyntese eller -reparasjon; ved å endre celleveggens permea-bilitet; ved å hindre proteinsyntese; eller ved å hindre syntese av nukleinsyrer. For eksempel virker antibakterielle beta-laktam-forbindelser ved å inhibere de essensielle penicillinbindende proteiner (PBPs) i bakterier, som er ansvarlige for celleveggsyntese. Som et annet eksempel virker kinoloner, i det minste delvis, ved å hindre syntese av DNA, som derved hindrer cellen i å formere seg.
De farmakologiske karakteristikker av antimikrobielle forbindelser, og deres egnethet for enhver gitt klinisk anvendelse, varierer. For eksempel kan klassene av antimikrobielle forbindelser (og medlemmer innen en klasse) variere i 1) deres relative effektivitet mot forskjellige typer av mikroorganismer, 2) deres suseptiblitet for dannelse av mikrobiell motstand og 3) deres farmakologiske karakteristikker, slik som deres biotilgjengelighet, og biofordeling. Følgelig krever utvelgelse av en passende antibakteriell forbindelse (eller annen antimikrobiell forbindelse) i en gitt klinisk situasjon analyse av mange faktorer, inkludert typen av organisme involvert, den ønskede administrasjons-metoden, lokaliseringen av infeksjonen som skal behandles og andre betraktninger.
Sykliseringerprosesser for å fremstille mellomliggende forbindelser nyttige i syntesen av kinolon, nafthyridin og beslektede forbindelser er beskrevet i et antall referanser inkludert de følgende: Europeisk patentsøknad nr. 0 168,733 publisert 22. januar, 1986; og U.S. Patent nr. 5,703,231 utstedt 30. desember, 1997. Mens fremgangsmåtene beskrevet disse publikasjonene representerer nyttige fremskritt i kinolonkjemi, har søkerene oppdaget at anvendelsen av visse forlatende grupper, ikke betraktet i disse eller andre tidligere teknikk referanser, i kombinasjon med anvendelsen av en silylerende rekatant gir flere fordeler i forhold til fremgangsmåtene beskrevet i den tidligere teknikk. For eksempel tillater den foreliggende fremgangsmåte syntesen av forskjellige kinoloner og beslektede forbindelser ved en intramolekylær sykliseringsmetode i hvilken den viktigste forlatende gruppe på utgangs-aromatringforløperen (angitt som XR<9> i Formel (A) under) er elektrondonerende av natur. Den aromatiske ringforløperen kan inneholde andre substituenter som kan være elektrondonerende eller elektronfjernende av natur. Visse tidligere sykliseringsmetode for å danne kinoloner beskriver en elektronfjernende gruppe som den forlatende gruppe på utangangsaromatringen og kan også kreve tilstedeværelsen av andre elektronfjernende grupper ved orto- eller paraposisjonene på den ringen. Se f.eks. U.S. Patent nr. 5,703,231. Videre, når annen tidligere teknikk har diskutert anvendelsen av metoksy og tio-metyl forlatende grupper, er reaksjonsbetingelser beskrevet som strenge ettersom de anvender natriumhydrid og krever høye temperaturr (140-160°C) i polare løsemidler.
Den foreliggende fremgangsmåte, i kontrast, tillater anvendelsen av en bredere gruppe av utgangsmaterialer i tilvirk-ningen av kinoloner, som muligvis fører til en mer effektiv kostnadseffektiv fremgangsmåte. Fremgangsmåten tillater også anvendelsen av midre strenge reaksjonsbetingelser enn fremgangsmåtene beskrevet i teknikken generelt, som også kan gi forbedrede syntetiske utbytter.
Følgelig tilveiebringer den foreliggende en forbedret måte å oppnå kinoloner og derivater av kinoloner, som i seg selv kan være aktive eller kan være mellomprodukter for å danne andre aktive molekyler.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for å fremstille en forbindelse med en struktur ifølge Formel (I), eller en optisk isomer, diastereomer eller enantiomer derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat, eller biohydrolyserbar ester, amid eller imid derav: hvilken fremgangsmåte omfatter å reagere et eller flere organosilikonreagenser med en forbindelse med en struktur ifølge Formel (A):
hvori med hensyn til Formel (I) og Formel (A):
(A) (1) A er N eller C-R<8>, der R<8> er valgt fra hydrogen, alkyl, aryl, halo, en heterocyklisk ring, amino, alkylamino, arylamino, alkoksy, nitro, cyano, aryloksy, estere av hydroksy, alkyltio, aryltio, aryloksy, estere av tio, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylfosfonyl, arylfosfonyl, alkylacyl, arylacyl, og arylestere og amider av karboksy; (2) R<7> er valgt fra hydrogen, alkyl, aryl, en heterocyklisk ring, amino, alkylamino, arylamino, halo, nitro, cyano, alkoksy, aryloksy, estere av hydroksy, alkyltio, aryltio, estere av tio, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylfosfonyl, arylfosfonyl, alkylacyl, arylacyl, og alkyl og arylestere og amider av karboksy; (3) R<6> er valgt fra hydrogen, halo, alkyl, aryl, en heterocyklisk ring, amino, alkylamino, arylamino, nitro, cyano, alkoksy, aryloksy, estere av hydroksy, alkyltio, aryltio, estere av tio, alkylsulf onyl, arylsulfonyl, alkylfosfonyl, arylfosfonyl, alkylacyl, arylacyl, og alkyl og arylestere og amider av karboksy; (4) R<5> er valgt fra hydrogen, alkyl, aryl, cyano, en heterocyklisk ring, amino, alkylamino, arylamino, alkylacyl, arylacyl, og arylestere og amider av karboksy; (5) R<1> er valgt fra en karbocyklisk ring, en heterocyklisk ring, lavere alkyl, lavere alken, lavere alkyn og -CH(R10)(R1<1>) der R<10> er valgt fra lavere alkyl og fenyl og R<11> er -CH2Y (0=) CR12 der R<12> er valgt fra lavere alkyl og fenyl og Y er valgt fra -NH-, -0- og -S-; (6) R<2> er valgt fra hydrogen, alkyl, aryl, en heterocyklisk ring, alkyltio og aryltio; og (7) R<3> valgt fra hydrogen, alkoksy, aryloksy, alkyl og aryl; eller (B) R<1> og R<2> kan gå sammen for å danne en 5- eller 6-leddet karbocyklisk eller heterocyklisk ring, der A, R<3>,
R<5>, R<6>, R<7> og R<8>, dersom tilstedet, er som beskrevet i
(A); eller
(C) R6 og R<7> kan gå sammen for å danne en 5- eller 6-leddet karbocyklisk eller heterocyklisk ring, der A, R<1>, R<2>, R<3>, R<5> og R<8>, dersom tilstedet, er som beskrevet i (A) ;
og hvori med hensyn til Formel (A):
(D) X er valgt fra -0- og -S- og R<9> er valgt fra C1-C10-alkyl, aryl og heteroaryl. (E) hvori alkyl-, heteroalkyl-, cykloalkyl- og heterocykloalkylgruppene ovenfor eventuelt kan substitueres med fra 1 til 4 substituenter, men ikke for å danne: (1) enoler (OH festet til et karbon som bærer en dobbelbinding); (2) aminogrupper festet til et karbon som bærer en dobbelbinding (untatt vinylogeamider); (3) mer enn én hydroksy, amino eller amido festet til en enkel karbon (untatt hvor to nitrogenatomer er festet til et enkelt karbonatom og alle tre atomene er medlemsatomer innenfor en heterocykloalkylring); (4) hydroksy, amino eller amido festet til et karbon som også har et heteroatom festet til seg; (5) hydroksy, amino eller amido festet til et karbon som også har et halogen festet på seg.
Forbindelsene med formel (I) kan selv være effektive antimikrobielle forbindelser eller anti-HIV midler, eller de kan reageres videre anvendende velkjent kjemi for å gi et molekyl med antimikrobiell eller anti-HIV aktivitet. Som sådan, kan forbindelsene med formel (I) være nyttige mellomprodukter i dannelsen av andre aktive kinoloner og kinolonderivater.
Oppfinnelsen vedrører også nye mellomprodukter, med en struktur med formel (A), som er nyttige i den foreliggende fremgangsmåten.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
I. Betegnelser og definisjoner:
Det følgende er en liste med definisjoner for betegnelser anvendt heri: "Acyl" eller "karbonyl" er en radikal dannet ved fjerning av hydroksy fra en karboksylsyre (dvs., R-C(=0)-). "Alkylacyl" er -C(=0)-alkyl og "arylacyl" er -C(=0)-aryl. Foretrukne acylgrupper inkluderer (for eksempel) acetyl, for-myl, og propionyl.
"Alkyl" er et mettet hydrokarbonkjede med 1 til 15 karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 10, mer foretrukket 1 til 4 karbonatomer. "Alken" er en hydrokarbonkjede med minst én (fortrinnsvis minst én) karbon-karbon dobbeltbinding og med 2 til 15 karbonatomer, fortrinnsvis 2 til 10, mer foretrukket 2 til 4 karbonatomer. "Alkyn" er en hydrokarbonkjede med minst én (fortrinnsvis minst én) karbon-karbon trippelbinding og med 2 til 15 karbonatomer, fortrinnsvis 2 til 10, mer foretrukket 2 til 4 karbonatomer. Alkyl, alken og alkynkjeder (referert til kollektivt som "hydrokarbon-kj eder") kan være rette eller forgrenede og kan være usubstituerte eller substituerte. Foretrukne forgrenede alkyl, alken og alkynkjeder har én eller to grener, fortrinnsvis én gren. Foretrukne kjeder er alkyl. Alkyl, alken og alkyn hydrokarbonkjeder kan hver være usubstituerte
eller substituerte med fra 1 til 4 substituenter; når substituerte, er foretrukne kjeder mono-, di-, eller tri-substituerte. Alkyl, alken og alkyn hydrokarbonkjeder kan hver være substituerte med halo, hydroksy, aryloksy { f. eks. fenoksy), heteroaryloksy, acyloksy (f.eks. acetoksy), karboksy, aryl { f. eks. fenyl), heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, spirocyklus, amino, amido, acylamino, keto, tioketo, cyano, eller enhver kombinasjon derav. Foretrukne hydrokarbongrupper inkluderer metyl, etyl, propyl, iso-propyl, butyl, vinyl, allyl, butenyl, og eksometylenyl.
"Alkoksy" er en oksygenradikal med en hydrokarbonkjede substituent, der hydrokarbonkjeden er en alkyl eller alkenyl (dvs., -O-alkyl eller -O-alkenyl) som er usubstituert eller substituerte som beskrevet over. I tilfellet av substituert alkoksy, inkluderer foretrukne substituenter 1-5 fluoratomer. Foretrukne alkoksygrupper inkluderer (for eksempel) metoksy, di-fluor metoksy, etoksy, penta-fluor etoksy, propoksy og allyloksy.
I tillegg, som referert til heri, er en "lavere" alkoksy, alkyl, alken eller alkyn andel (f.eks. "lavere alkyl") en kjede omfattet av 1 til 6, fortrinnsvis fra 1 til 4, karbonatomer i tilfellet av alkyl og alkoksy, og 2 til 6, fortrinnsvis 2 til 4, karbonatomer i tilfellet av alken og alkyn.
"Alkylfosfonyl" er -P03-alkyl (f.eks. -PO3-CH3) .
"Alkylsulfonyl" er -S02-alkyl (f.eks. -SO2-CH3) .
"Alkyltio" er -S-alkyl (f.eks. -S-CH3) .
"Amino" referer til -NH2. "Alkylamino" er en amino substituert med minst én alkylandel (f.eks. -NH(CHa)) .
"Arylamino" er en amino substituert med minst én arylandel (f .eks. -NH(C6H5) .
"Aryl" er en aromatisk hydrokarbonring. Arylringer er monocykliske eller kondenserte bicykliske ringsysterner. Monocykliske arylringer inneholder 6 karbonatomer i ringen. Monocykliske arylringer er også referert til som fenyl-ringer. Bicykliske arylringer inneholder fra 8 til 17 karbonatomer, fortrinnsvis 9 til 12 karbonatomer i ringen. Bicykliske arylringer inkluderer ringsystemer hvori én ring er aryl og den andre ringen er aryl, cykloalkyl, eller heterocykloakyl. Foretrukne bicykliske arylringer omfatter 5-, 6- eller 7-leddede ringer kondenserte til 5-, 6-, eller 7-leddede ringer. Arylringer kan være usubstituerte eller substituerte med fra 1 til 4 substituenter på ringen. Aryl kan være substituert med halo, cyano, nitro, hydroksy, karboksy, amino, acylamino, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, aryloksy, alkoksy, heteroalkyloksy, karbamyl, haloalkyl, metylendioksy, heteroaryloksy, eller enhver kombinasjon derav. Foretrukne arylringer inkluderer naftyl, tolyl, xylyl, og fenyl. Den mest foretrukne arylringradikalen er fenyl.
"Aryloksy" er en oksygenradikal med en arylsubstituent (dvs., -O-aryl). Foretrukne aryloksy grupper inkluderer (for eksempel) fenoksy, naptyloksy, metoksyfenoksy, og metylendioksyfenoksy.
"Aryl fos f onyl" er -P03-aryl (f .eks. -P03-C6H5) .
"Arylsulf onyl" er -S02-aryl (f .eks. -S02-C6H5) .
"Aryltio" er -S-aryl (f.eks. -S-C6H5) .
"Biohydrolyserbare amider" er aminoacyl, acylamino, eller andre amider av forbindelsene av oppfinnelsen, der amidet
ikke intefererer essensielt, fortrinnsvis ikke intefererer, med aktiviteten av forbindelsen, eller der amidet lett konverteres in vivo ved en vert for å gi en aktiv forbindelse.
"Biohydrolyserbare imider" er imider av forbindelser av oppfinnelsen, der imidet ikke intefererer essensielt, fortrinnsvis ikke intefererer, med aktiviteten av forbindelsen, eller der imidet lett konverteres in vivo ved en vert for å gi en aktiv forbindelse. Foretrukne imider er hydrok-syimider.
"Biohydrolyserbare estere" er estere av forbindelser av oppfinnelsen, der esteren ikke intefererer essensielt, fortrinnsvis ikke intefererer, med den antimikrobielle aktiviteten av forbindelsen, eller der esteren lett konverteres i en vert for å gi en aktiv forbindelse. Mange slike estere er kjent i teknikken, som beskrevet i U.S. Patent nr. 4,783,443, utstedt til Johnston og Mobashery 8. novem-ber, 1988 (innbefattet heri ved referanse). Slike estere inkluderer lavere alkylestere, lavere acyloksy-alkylestere (slik som acetoksymetyl, acetoksyetyl, aminokarbonyloksy-metyl, pivaloyloksymetyl og pivaloyloksyetylestere), lakto-nylestere (slik som ftalidyl og tioftalidylestere), lavere alkoksyacyloksyalkylestere (slik som metoksykarbonyloksy-metyl, etoksykarbonyloksyetyl og isopropoksykarbonyloksy-etylestere), alkoksyalkylestere, kolin estere og alkylacyl-aminoalkylestere (slik som acetamidometylestere).
"Karbocyklisk ring" omfatter både cykloalkyl og aryl-andeler, slik disse betegnelser er definert heri.
"Karbonyl" er -C(=0)-.
"Cykloalkyl" er en mettet eller umettet hydrokarbon ring. Cykloalkylringer er ikke aromatiske. Cykloalkylringer er monocykliske, eller er kondenserte, spiro, eller brodannede bicykliske ringsysterner. Monocykliske cykloalkylringer inneholder fra omtrent 3 til omtrent 9 karbonatomer, fortrinnsvis fra 3 til 7 karbonatomer i ringen. Bicykliske cykloalkylringer inneholder fra 7 til 17 karbonatomer, fortrinnsvis fra 7 til 12 karbonatomer i ringen. Foretrukne bicykliske cykloalkylringer omfatter 4-, 5-, 6- eller 7-
leddede ringer kondenserte til 5-, 6-, eller 7-leddede ringer. Cykloalkylringer kan være usubstituerte eller substituerte med fra 1 til 4 substituenter på ringen. Cykloalkyl kan være substituert med halo, cyano, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, keto, hydroksy, karboksy, amino, acylamino, aryloksy, heteroaryloksy, eller enhver kombinasjon derav. Foretrukne cykloalkylringer inkluderer cyklopropyl, cyklopentyl, og cykloheksyl.
"Halo" eller "halogen" er fluor, klor, brom eller jod. Foretrukne halogener er fluor, klor og brom; mer foretrukket er typisk klor og fluor, spesielt fluor.
"Haloalkyl" er en rett, forgrenet, eller cyklisk hydrokarbon substituert med en eller flere halosubstituenter. Foretrukket er Ci-Ci2-haloalkyler; mer foretrukket er Ci-C6-haloalkyler; enda mer foretrukket er Ci-C3-haloalkyler. Foretrukne halo substituenter er fluor og klor. Den mest foretrukne haloalkyl er trifluormetyl.
"Heteroatom" er et nitrogen, svovel, eller oksygenatom. Grupper som inneholder mer enn et heteroatom kan inneholde forskjellige heteroatomer.
"Heteroalkyl" er en mettet eller umettet kjede som inneholder karbon og minst et heteroatom, hvori ingen to heteroatomer er tilstøtende. Heteroalkylkjeder inneholder fra 2 til 15 medlemsatomer (karbon og heteroatomer) i kjeden, fortrinnsvis 2 til 10, mer foretrukket 2 til 5. For eksempel er alkoksy (dvs., -0-alkyl eller -0-heteroalkyl) radi-kaler inkludert i heteroalkyl. Heteroalkylkjeder kan være rette eller forgrenede. Foretrukne forgrenede heteroalkyler har én eller to grener, fortrinnsvis én gren. Foretrukne heteroalkyler er mettede. Umettet heteroalkyl har én eller flere karbon-karbon dobbeltbindinger og/eller én eller flere karbon-karbon trippelbindinger. Foretrukne umettede heteroalkyler har en eller to dobbeltbindinger eller en trippelbinding, mer foretrukket en dobbeltbinding. Hetero-
alkylkjeder kan være usubstituerte eller substituerte med fra 1 til 4 substituenter. Foretrukket substituert heteroalkyl er mono-, di-, eller tri-substituert. Heteroalkyl kan være substituerte med lavere alkyl, haloalkyl, halo, hydroksy, aryloksy, heteroaryloksy, acyloksy, karboksy, monocyklisk aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, spirocyklus, amino, acylamino, amido, keto, tioketo, cyano, eller enhver kombinasjon derav.
"Heteroaryl" er en aromatisk ring som inneholder karbonatomer og fra 1 til omtrent 6 heteroatomer i ringen. Heteroarylringer er monocykliske eller kondenserte bicykliske ringsystemer. Monocykliske heteroarylringer inneholder fra omtrent 5 til omtrent 9 medlemsatomer (karbon og heteroatomer) , fortrinnsvis 5 eller 6 medlemsatomer i ringen. Bicykliske heteroarylringer inneholder fra 8 til 17 medlemsatomer, fortrinnsvis 8 til 12 medlemsatomer i ringen. Bicykliske heteroarylringer inkluderer ringsystemer hvori én ring er heteroaryl og den andre ringen er aryl, heteroaryl, cykloalkyl, eller heterocykloalkyl. Foretrukne bicykliske heteroarylringsystemer omfatter 5-, 6- eller 7-leddede ringer kondenserte til 5-, 6-, eller 7-leddede ringer. Heteroarylringer kan være usubstituerte eller substituerte med fra 1 til 4 substituenter på ringen. Heteroaryl kan være substituert med halo, cyano, nitro, hydroksy, karboksy, amino, acylamino, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, eller enhver kombinasjon derav. Foretrukne heteroarylringer inkluderer, men er ikke begrenset til, de følgende:
"Heteroaryloksy" er en oksygenradikal med en heteroaryl-substituent (dvs., -O-heteroaryl). Foretrukne heteroaryl-oksygrupper inkluderer (for eksempel) pyridyloksy, furanyl-oksy, (tiofen)oksy, (oksazol)oksy, (tiazol)oksy, (isoksa-
zol)oksy, pyrmidinyloksy, pyrazinyloksy, og benzotiazolyl-oksy.
"Heterocykloalkyl" er en mettet eller umettet ring som inneholder karbonatomer og fra 1 til omtrent 4 (fortrinnsvis 1 til 3) heteroatomer i ringen. Heterocykloalkylringer er ikke aromatiske. Heterocykloalkylringer er monocykliske eller bicykliske ringsystemer. Monocykliske heterocykloalkylringer inneholder fra omtrent 3 til omtrent 9 medlemsatomer (karbon og heteroatomer), fortrinnsvis fra 5 til 7 medlemsatomer i ringen. Bicykliske heterocykloalkylringer inneholder fra 7 til 17 medlemsatomer, fortrinnsvis 7 til 12 medlemsatomer i ringen. Bicykliske heterocykloalkylringer inneholder fra omtrent 7 til omtrent 17 ringatomer, fortrinnsvis fra 7 til 12 ringatomer. Bicykliske heterocykloalkylringer kan være kondenserte, spiro, eller brodannede ringsystemer. Foretrukne bicykliske heterocykloalkylringer omfatter 5-, 6- eller 7-leddede ringer kondensert til 5-, 6-, eller 7-leddede ringer. Heterocykloalkylringer kan være usubstituerte eller substituerte med fra 1 til 4 substituenter på ringen. Heterocykloalkyl kan være substituert med halo, cyano, hydroksy, karboksy, keto, tioketo, amino, acylamino, acyl, amido, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, alkoksy, aryloksy eller enhver kombinasjon derav. Foretrukne substituenter på heterocykloalkyl inkluderer halo og haloalkyl. Foretrukne heterocykloalkylringer inkluderer, men er ikke begrenset til de følgende:
"Heterocyklisk ring" omfatter både heterocykloalkyl og heteroaryl andeler, slik disse betegnelser er definert heri.
"Vert" er et substrat i stand til å oppholde en mikrobe, fortrinnsvis er det en levende organisme, mer foretrukket et dyr, mer foretrukket et pattedyr, enda mer foretrukket et menneske.
Betegnelsene "optisk isomer", "stereoisomer", og "diastereomer" har de tekniske standard kjente betydningene (se f.eks. Hawley' s Condensed Chemical Dictionary, llth Ed.). Illustrasjonen av spesifikke beskyttede former og andre derivater av forbindelsene av den foreliggende oppfinneslen er ikke ment å være begrensende. Anvendelsen av andre nyttige beskyttende grupper, saltformer, etc. er innen evnen av fagpersonen.
Forbindelsene av oppfinnelsen kan ha ett eller flere kirale sentere. Som et resultat, kan man selektivt fremstille en optisk isomer, inkludert diastereomer og enantiomer, over en annen, for eksempel ved anvendelse av kirale utgangsmaterialer, katalysatorer eller løsemidler, man kan fremstille både stereoisomerer eller både optiske isomerer, inkludert diastereomerer og enantiomerer med én gang (en rasemisk blanding). Ettersom forbindelsene av oppfinnelsen kan eksistere som rasemiske blandinger, blandinger av optiske isomerer, inkludert diastereomerer og enantiomerer, eller stereoisomerer, kan de separeres anvendende kjente fremgangsmåter, slik som kiralanalyse, kiralkromatografi og lignende.
I tillegg, er det kjent at en optisk isomer, inkludert diastereomer og enantiomer, eller stereoisomer kan ha fordelaktige egenskaper i forhold til den andre. Derved når offinnelsen beskrives og kreves, når én rasemisk blanding er beskrevet, er det klart betraktet at begge optiske isomerer, inkludert diastereomerer og enantiomerer, eller stereoisomerer hovedsakelig fri for den andre er beskrevet og også krevet.
En "organosilisium-reagens" er enhver silisiumholdig reagens som vanligvis anvendes i silyleringsreaksjoner, det vil si, reaksjoner som erstatter et hydrogenatom bundet til et heteroatom (f.eks. -0H, =NH, -SH, etc.) med en silylgruppe, vanligvis en trialkylsilyl gruppe, inkludert reaksjoner av en tautomer av et heteroatomsystem for å danne et silylderivat (f.eks. silyl emoletere), som danner en silisium-heteroatom binding. Mange slike forbindelser er kjent i teknikken, som beskrevet i de følgende artikler: E. Plueddemann, "Silylating Agemts", i: Kirk-Othmer, 3d ed., Vol. 20, "Encyklopedia of Chemical Technology" (1982); I. Fleming, "Organic Silicon Chemistry", i: Vol. 3, "Comprehensive Organic Chemistry" (D. Jones, editor, 1979); B. Cooper, "Silylation in Organic Synthesis", Proe. Biochem. 9 (1980); B. Cooper, "Silylation as a Protective Method in Organic Synthesis", Chem. Ind. 794 (1978); J. Rasmussen, "O-Silylated Enolates—Versatile Intermediates for Organic Synthesis" 91 Syntese (1977). Representative organosilikon-reagenser nyttige i den foreliggende fremgangsmåten inkluderer, men er ikke begrenset til, klortrimetylsilan, N,O-bis(trimetylsilyl)acetamid, N,O-bis-(trimetylsilyl)tri fluoracetamid, 1,3-bis(trimetylsilyl)-urea, 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilazan, N-metyl-N-trimetylsilyltrifluoracetamid, 1-trimetylsilylimidazol, trimetylsilyl trifluormetansulfonat, tert-butyldimetylklorsilan, 1-(tert-butyldimetylsilyl)imidazol, etyl(trimetylsilyl)acetat, N-tert-butyldimetyl-N-metyltrifluoracetamid, tert-butyldimetylsilyl trifluormetansulfonat, tert-butyldifenylklorsilan, tert-butyl-metoksyfenylbromsilan, dimetylfenylklorsilan, trietylklorsilan, trietylsilyl trifluormetan-sulfonat, og trifenylklorsilan. Av de forskjellige organosilisiumreagenser nyttige heri, er N,O-bis(trimetylsilyl)acetamid, N,O-bis(trimetylsilyl) trifluoracetamid, N-metyl-N-trimetylsilyl-trifluoracetamid og tert-butyldifenylklorsilan spesielt foretrukket. Mer enn én organosilisiumreagens kan anvendes i den foreliggende fremgangsmåte.
Et "farmasøytisk-akseptabelt salt" er et kationisk salt dannet ved enhver syrlig (f.eks. karboksyl) gruppe, eller et anionisk salt dannet ved enhver basisk (f.eks. amino, alkylamino, dialkylamino, morphylino, og lignende) gruppe på forbindelsen av oppfinnelsen. Ettersom mange av forbindelsene av oppfinnelsen er zwitterioniske, er ethvert salt mulig og akseptabelt. Mange slike salter er kjent i teknikken. Foretrukne kationiske salter inkluderer alkaliemetall saltene (slik som natrium og kalium), jordalkaliemetall salter (slik som magnesium og kalsium) og organiske salter, slik som ammonium. Foretrukne anioniske salter inkluderer halider, sulfonater, karboksylatr, fosfater, og lignende. Klart betraktet i slike salter er addisjonssalter som kan gi et optisk senter, der det en gang ikke var noe. For eksempel kan et kiralt tartratsalt fremstilles fra forbindelsene av oppfinnelsen, og denne definisjonen inkluderer slike kirale salter. Betraktede salter betraktet er ikke toksiske i mengdene administrert til pasientdyret, patte-dyret eller mennesket.
Forbindelsene laget ved den foreliggende fremgangsmåte kan være tilstrekkelig basiske for å danne syre-addisjonssalter. Forbindelsene er nyttige både i den frie baseformen og formen av syre-addisjonssalter, og begge former er innen området av oppfinnelsen. Syre-addisjonssaltene er i noen tilfeller en mer passende form. I praksis dreier anvendelsen av saltformen seg i seg selv om mengder av baseformen av den aktive forbindelsen. Syrer anvendt for å fremstille syre-addisjonssalter inkluderer fortrinnsvis de som produ-serer, når kombinert med den frie basen, medisinske akseptable salter. Disse saltene har anioner som er relativt uskadelige for dyreorganismen, slik som et pattedyr, i medisinske doser av saltene slik at den fordelaktige iboen-de egenskapen i den frie basen ikke blir forringet av enhver bieffekt som kan tilskrives syrens anioner. Eksempler på passende syre-addisjonssalter inkluderer, men er ikke begrenset til hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, hydrogensulfat, acetat, trifluoracetat, nitrat, citrat, fumarat, format, stearat, succinat, maleat, malo-nat, adipat, glutarat, lactat, propionat, butyrat, tartrat, metansulfonat, trifluormetansulfonat, p-toluensulfonat, dodecyl sulfat, cykloheksansulfamat, og lignende. Derimot, er andre passende medisinske akseptable salter innen omfanget av oppfinnelsen de avledet fra andre minerale syrer og organiske syrer. Syre-addisjonssalter av de basiske forbindelser fremstilles ved flere fremgangsmåter. For eksempel kan den frie basen oppløses i en vandig alko-holløsning som inneholder den passende syre og saltet er isolert ved fordampning av løsningen. Alternativt kan de være fremstilt ved å reagere den frie basen med en syre i et organisk løsemiddel slik at saltet separeres direkte. Der separasjon av saltet er vanskelig, kan det felles ut med et andre organisk løsemiddel, eller kan oppnås ved kon-sentrasjon av løsningen.
Selv om medisinske akseptable salter av de basiske forbindelser er foretrukket, er alle syre-addisjonssalter innen omfanget av den foreliggende oppfinnelsen. Alle syre-addisjonssalter er nyttige som kilder til den frie baseformen, selv om det spesielle salt som sådan er ønsket kun som et mellomliggende produkt. For eksempel når saltet kun er dannet for formål av rensing eller identifisering, eller når det anvendes som et mellomprodukt i fremstilling av et medisinsk akseptabelt salt ved ionebytte fremgangsmåter, er disse salter klart betraktet for å være en del av denne oppfinnelsen.
Slike salter er godt forstått av fagpersonen, og fagpersonen er i stand til å fremstille ethvert antall av salter gitt kunnskapen i teknikken. Videre, er det kjent at fagpersonen kan foretrekke et salt over et annet på grunn av løselighet, stabilitet, formuleringsletthet og lignende. Bestemmelse og optimering av slike salter er innen omfanget av fagpersonens praksis.
Som anvendt heri, inkluderer et "kinolonderivat" prodroger av et kinolon, eller et aktivt legemiddel laget fra et kinolon. Fortrinnsvis, inkluderer slike derivater laktamer
(f.eks. cefemer, karbacefemer, penemer, monolaktamer, etc.)
kovalent bundet til kinolonet valgfritt via en spacer. Slike derivater og fremgangsmåter for å lage eller anvende dem er tydelige for fagpersonen, gitt beskrivelsen av denne spesifikasjonen.
"Spirocyklus" er en alkyl eller heteroalkyl diradikal substituent av alkyl eller heteroalkyl hvori diradikal-substituenten er festet geminalt og hvori diradikalsubsti-tuenten danner en ring, ringen inneholder 4 til 8 medlemsatomer (karbon eller heteroatom), fortrinnsvis 5 eller 6 medlemsatomer.
Et "solvat" er et kompleks dannet ved kombinasjonen av et løsningsprodukt (f.eks. et kinolon) og et løsemiddel (f.eks. vann). Se J. Honig et al., The Van Nostrand Che-mist' s Dictionary, s. 650 (1953). Farmasøytisk-akseptable løsemidler anvendt ifølge denne oppfinnelsen inkluderer de som ikke forstyrrer med den biologiske aktiviteten av kinolonet (f.eks. vann, etanol, eddiksyre, N,N-dimetylformamid og andre kjente eller lett bestemt av fagpersonen).
Mens alkyl, heteroalkyl, cykloalkyl, og heterocykloalkyl grupper kan være substituerte med hydroksy, amino, og amido grupper som fremsatt over, er det følgende ikke forutsett i oppfinnelsen: 1. Enoler (OH festet til et karbon som bærer en dobbeltbinding). 2. Aminogrupper festet til et karbon som bærer en dobbeltbinding (bortsett fra vinylamider). 3. Mer enn ett hydroksy, amino, eller amido festet til et enkelt karbon (bortsett fra der to nitrogenatomer er festet til et enkelt karbon atom og alle tre atomer er
medlemsatomer innen en heterocykloalkylring).
4. Hydroksy, amino, eller amido festet til et karbon som også har et heteroatom festet til seg. 5. Hydroksy, amino, eller amido festet til et karbon som også har et halogen festet til seg.
Illustrasjonen av anvendelsen av spesifikke beskyttede former og andre derivater av Formel 1 forbindelser i den foreliggende fremgangsmåten er ikke ment å være begrensende. Anvendelsen av andre nyttige beskyttende grupper, saltformer, etc. er innen evnen av fagpersonen. II. Foretrukne forbindelser laget ved foreliggende fremgangsmåte ;
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte som omfatter det følgende fremgangsmåtetrinn:
hvori R<1>, R<2>, R3, R5, R6, R<7>, A, X og R<9> er som definert i oppsummeringen av oppfinnelsen seksjonen over.
Med referanse til Formel (I) og Formel (A), indikerer beskrivelsen over at i en utførelse (definert i underdel
(A)), vil kjernene av sluttforbindelsene med Formel (I) inkludere to kondenserte ringer som avbildet. Alternativt
vil kjernene av Formel (I) forbindelsene, ved syklisering via den foreliggende fremgangsmåten, inkluderer tre kondenserte ringer, som definert i underdeler (B) og (C). Disse
alternative utførelser er avbildet som Formel (B) og Formel
(C), henholdsvis, under.
I strukturene over, er R<5> valgt fra hydrogen, alkyl, aryl,
cyano, en heterocyklisk ring, amino, alkylamino, arylamino, alkylacyl, arylacyl, og arylestere og amider av karboksy. Foretrukket er R<5> valgt fra hydrogen, Ci- til omtrent C4-alkyl, fenyl, amino og Ci- til omtrent Cj-mono- eller di-alkylamino. Mer foretrukket er R5 valgt fra hydrogen, amino, metyl, etyl, metylamino og dimetylamino. Alkyl og aryldeler av R<5> andelene er fortrinnsvis usubstituerte eller substituerte med fluor.
I strukturene over, er R<6> valgt fra hydrogen, halo, alkyl, aryl, en heterocyklisk ring, amino, alkylamino, arylamino, nitro, cyano, alkoksy, aryloksy, estere av hydroksy, alkyltio, aryltio, estere av tio, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylfosfonyl, arylfosfonyl, alkylacyl, arylacyl, og alkyl og arylestere og amider av karboksy. Foretrukket er R<6 >valgt fra hydrogen, halo, nitro, Ci- til omtrent Cj-alkylamino, Ci- til omtrent Cj-alkoksy, og Ci- til omtrent C4-estere av hydroksy. Mer foretrukket er R6 valgt fra hydrogen, fluor, klor, metyl, metylamino, dimetylamino, nitro, metoksy og acetoksy. Alkyl og aryldeler av R<6> andelene er fortrinnsvis usubstituerte eller substituerte med fluor.
I strukturene over, er R<7> valgt fra hydrogen, alkyl, aryl, en heterocyklisk ring, amino, alkylamino, arylamino, halo, nitro, cyano, alkoksy, aryloksy, estere av hydroksy, alkyltio, aryltio, estere av tio, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylfosfonyl, arylfosfonyl, alkylacyl, arylacyl, og alkyl og arylestere og amider av karboksy. Foretrukket er R<7 >valgt fra hydrogen, halo, nitro, Ci- til omtrent Cj-alkyl, usubstituert amino, Ci- til omtrent C-j-mono- eller di-alkylamino, fenyl, naftyl, en heterocyklisk ring med en ring med 5 eller 6 ringatomer eller to kondenserte ringer med 8-10 ringatomer, Ci- til omtrent Cj-alkyltio, fenyltio, fenoksy og Ci- til omtrent Cj-estere av hydroksy. Mer foretrukket er R7 valgt fra hydrogen, fluor, klor, brom, nitro, usubstituert amino, metylamino, dimetylamino og trifluor-acetoksy. Alkyl og aryldeler av R<7> andelene er fortrinnsvis usubstituert eller substituert med et eller flere fluoratomer.
I strukturene over, A er N eller C-R<8>, fortrinnsvis C-R<8>. R<8 >er valgt fra hydrogen, alkyl, aryl, halo, en heterocyklisk ring, amino, alkylamino, arylamino, alkoksy, nitro, cyano, aryloksy, estere av hydroksy, alkyltio, aryltio, estere av tio, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylfosfonyl, arylfosfonyl, alkylacyl, arylacyl, og arylestere og amider av karboksy. Foretrukket er R<8> valgt fra hydrogen, halo, omtrent Ci-Cj-alkyl, fenyl, omtrent Ci-Cj-alkoksy, omtrent C1-C4-alkyltio, og fenoksy. Mer foretrukket er R<8> valgt fra hydrogen, fluor, klor, metoksy, di- og trifluormetoksy, metyltio, di- og trifluormetyltio, metyl, etyl, cyklopropyl og fenyl.
I strukturene over, er R<1> valgt fra en karbocyklisk ring, en heterocyklisk ring, lavere alkyl, lavere alken, lavere alkyn, og -CH(R10)(R1<1>) der R<10> er valgt fra lavere alkyl og fenyl og R<11> er -CH2Y (0=) CR12 der R<12> er valgt fra lavere alkyl og fenyl og Y er valgt fra -NH-, -0- og -S-. Foretrukket er R<1> valgt fra Ci-C4-alkyl, C3-C6-cykloalkyl og aryl. Mer foretrukket er R<1> er valgt fra cyklopropyl, etyl, 2,4-difluorfenyl, 2-metyl-l-acetoksypropan, 2-metyl-l-tio-acetoksypropan. Alkyl, cykloalkyl og aryldeler av R<1> andelene er fortrinnsvis usubstituerte eller substituerte med fluor.
I strukturene over, er R2 valgt fra hydrogen, alkyl, aryl, en heterocyklisk ring, alkyltio og aryltio. Foretrukket er R2 valgt fra hydrogen, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkyltio og fenyl. Mer foretrukket er R2 hydrogen og metyltio.
I strukturene over er R3 valgt fra hydrogen, alkoksy, aryloksy, alkyl og aryl. Foretrukket er R<3> valgt fra hydrogen, omtrent Ci-Cj-alkoksy og fenoksy. Mest foretrukket er hydrogen, metoksy og etoksy.
In Formel (A), er X valgt fra -0- og -S- og R<9> er valgt fra Ci-Cio-alkyl, aryl og heteroaryl. Foretrukket er XR<9> andeler valgt fra alkoksy og alkyltio med fra omtrent 1 til omtrent 10 karbonatomer, fenoksy og fenyltio. Mer foretrukket er XR9 andeler valgt fra metoksy, etoksy, metyltio, etyltio, fenoksy og fenyltio, alle unsubstituerte.
Med hensyn til forbindelser definert i underdel (A) av Formel (I), der forbindelsene inkluderer kun to kondenserte ringer som forbindelsens kjerne, er foretrukne forbindelser laget ifølge den foreliggende fremgangsmåte de listet i Tabell I.
Med hensyn til forbindelser med Formel (B),
samles R<1> og R2 med formel (I) for å danne ring L, som er en mono- eller bicyklisk heterocyklus som omfatter N'.
Foretrukne forbindelser med formel (B) laget ifølge den foreliggende fremgangsmåte er beskrevet i Tabell B. Med hensyn til Formel (C) samles R6 og R<7> med formel (I) for å danne ring Q, som er en 5- eller 6-leddet karbocyklisk eller heterocyklisk ring.
Foretrukne forbindelser med formel (C) laget ifølge den foreliggende fremgangsmåten er beskrevet i Tabell C. III. Fremgangsmåtebetingelser;
Det ovennevnte foreliggende fremgangsmåtetrinn av oppfinnelsen benytter et silyleringsmiddel som er en organosilikon-reagens, som er definert over.
I hovedfremgangsmåtetrinnet, er det molare forhold av organosilikon-reagensen til reaktant (dvs., forbindelse med formel (A)) fortrinnsvis fra omtrent 0.5:1 til omtrent 12:1, mer fortrukket fra omtrent 1:1 til omtrent 4:1. Det vil være kjent at disse fremgangsmåtebetingelser kun er foretrukne områder og det er mulig å anvende både lavere og høyere molar forhold og fortsatt dra fordel fra den oppfin-neriske fremgangsmåten.
Det foreliggende fremgangsmåtetrinn av oppfinnelsen utføres fortrinnsvis i et aprotisk løsmiddel eller kombinasjon av løsemidler. Foretrukne løsemidler i hvilke fremgangsmåtetrinnet utføres inkluderer, men er ikke begrenset til, acetonitril, N-metylpyrrolidinon (NMP), dimetylformid, N,N-dimetylacetamid, toluen, xylen, tetrahydrofuran, dioksan, I, 2-dimetoksyetan, diglym; flere foretrukne løsemidler inkluderer acetonitril, toluen og NMP. Blandinger av et eller flere løsemidler kan være benyttet.
Temperaturen ved hvilken forliggende fremgangsmåtetrinn utføres er fortrinnsvis fra omtrent -50°C til omtrent 250°C, mer fortrukket fra omtrent -10°C til omtrent 160°C, enda mer fortrukket fra omtrent 20°C til omtrent 140°C. Trykket ved hvilket foreliggende reaksjonstrinn utføres er fortrinnsvis fra omtrent 0,5 atm til omtrent 50 atm, mer fortrukket fra omtrent 0,8 atm til omtrent 10 atm, enda mer fortrukket fra omtrent 1 atm til omtrent 2 atm. Også foretrukket er det at fremgangsmåtetrinnet utføres ved omtrent omgitt temperatur og trykk, eller ved omtrent refluks temperatur og omgitt trykk. Igjen er disse fremgangsmåtebetingelser kun representative og bør ikke tolkes på noen måte som begrensende for fremgangsmåtene krevet under.
II. Spesifikke synteseeksempler
Det følgende er eksempelmessig, men er ikke ment å være begrensende, når det gjelder variasjoner av fremgangsmåtetrinnet av foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
Fremstilling av etyl-l-cyklopropyl-1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-kionolin-3-karboksylat:
Trinn a: til en løsning av 2,3-dimetoksybenzosyre (20 g) 1 i diklormetan (100 ml) tilsettes oksalylklorid (34,83 g) etterfulgt av 2 dråper vannfritt DMF. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time, oppvarmes deretter til refluks i 4 timer. Løsemiddelet fjernes ved fordampning for å gi 2,3-dimetoksybenzoylklorid 2.
Trinn b: Produkt 2 oppløses i vannfritt acetonitril (20 ml) og introduseres til en omrørt løsning av trietylamin (38,3 ml) og etyldimetylaminoakrylat (17.29 g) i acetonitril (130 ml). Blandingen omrøres ved romtemperatur i 5 minutter, og oppvarmes deretter til refluks inntil reaksjonen er fullstendig.
Trinn c: til reaksjonsblandingsprodukt av Trinn b, tilsettes cyklopropylamin (19,01 ml) ved omgitt temperatur og omrøres inntil reaksjonen er fullstendig. Løsemiddelet for-dampes, og resten fortynnes med etylacetat, vaskes med vann og saltoppløsning, tørkes over vannfritt natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk for å gi produkt 4. Trinn d: Produkt 4 oppløsøses i vannfritt acetonitril (150 ml). N,O-bis(trimetylsilyl)acetamid (115 g) tilsettes. Løs-ningen omrøres ved romtemperatur i 0,5 timer og oppvarmes til refluks. Oppvarming fortsettes inntil reaksjonen er fullstendig. Reaksjonsblandingen konsentreres til en olje-rest, helles i vann, ekstraheres med etylacetat, og løse-middelet fjernes for å gi produkt 5.
Eksempel 2
Etyl-l-cyklopropyl-1,4-dihydro-7,8-dimetoksy-4-oksokiono-lin-3-karboksylat 10 fremstilles ved en fremgangsmåte lignende det av Eksempel 1 fra komersielt tilgjengelig 2,3,4-trimetoksybenzosyre 6.
Eksempel 3
Etyl-l-cyklopropyl-1,4-dihydro-8-metoksy-7-nitro-4-okso-kinolin-3-karboksylat 16 fremstilles ved en fremgangsmåte lignende det av Eksempel 1 fra 4-nitro-3,4-dimetoksybenzosyre 12_. 4-nitro-3,4-dimetoksybenzosyre fremstilles fra 11_ ifølge literaturfremgangsmåter. (se f.eks. J. Org. Chem. 42, (6) 1068-1070 (1977) og J. Heterocyclic Chemistry 33, 1171 (1996).)
Eksempel 4
Etyl-l-etyl-1,4-dihydro-8-metoksy-8-bromkinolonkarboksylat 21 fremstilles ved en fremgangsmåte lignende det av Eksempel 1 fra 4-brom-3,4-dimetoksybenzosyre 17. 4-brom-2,3-dimetoksybenzosyre fremstilles ifølge en literaturmetode.
(Se f.eks. J. Org. Chem. 42(6), 1068-70 (1977).)
Eksempel 5;
Etyl-l-cyklopropyl-1,4-dihydro-8-metoksy-7-fluorkinolon-karboksylat 27 fremstilles ved en fremgangsmåte lignende det av Eksempel 1 fra 4-fluor-3-metoksy-2-metyltiobenzosyre 23 eller 4-fluor-2,3-dimetoksybenzosyre 62. Utgangsbenzo-syrer fremstilles fra 4-fluor-3-metoksybenzosyre 22 ved en fremgangmåte lignende det som beskrevet i litteraturen. (Se f.eks. US Patent nr. 5,334, 753, som er innbefattet heri ved referanse.)
Eksempel 6
Etyl-1,4-dihydro-l-(4-fluorfenyl)-8-fluor-7-piperidinyl-l ,. 4-dihydro-4-okso-3-kinilin karboksylsyre 32 fremstilles ved en fremgangsmåte lignende det av Eksempel 1 fra 3-fluor-2-metoksy-4-piperidinylbenzosyre 28. Utgangsmateria-let 28_ fremstilles fra 2, 3, 4-trifluorbenzosyre ved sekven-siell forskyvning av orto- og para-fluorgrupper med metoksy- og piperidinylgrupper ved en fremgangmåte lignende det rapportert i litteraturen. (Se f.eks. Tetrahedron Let-ters 37 (36) 6439-6442 (1996).)
Eksempel 7 Etyl-l-cyklopropyl-7-isoindolin-5-yl)-8-metoksy-l,4-dihydro-4-oksokionolin-3-karboksylat 30 fremstilles ved en fremgangsmåte lignende Trinn d av Eksempel 1 fra det til-svarende akrylatderivat 29. Dette akrylatderivatet 29 fremstilles ved fremgangsmåter avbildet i litteraturen. (Se f.eks. PCT-patentpublikasjonen WO 97/29102.)
Eksempel 8
Etyl-2-klor-3-nitro-5,12-dihydro-5-oksobenzotiazolo[3,2-a]-kionolin-6-karboksylat 33 fremstilles ved en fremgangsmåte lignende Trinn d av Eksempel 1 fra dets sykliseringsforlø-per 32. 32 fremstilles ved å reagere 2-klorbenzotiazol 34 med etyl-2-metoksy-4-klor-5-nitrobenzoylacetat 31 i tilstedeværelsen av natriumhydrid.
Eksempler 9- 11
Syklisering forløpere 37, 40 og 43 fremstilles ved å kon-densere etyl-2-metoksy-4-klor-5-fluorbenzoylacetat 35 med henholdsvis passende iminoetere 36, 39_ og 42_. Sykliseringen utføres som beskrevet i Eksempel 1 Trinn d for å produsere henholdsvis 38, 41 og 44.
Eksempel 12
Etyl-1,4-dihydro-4-okso-6-nitro-7-klor-lH-benz[d]imidazolo-[2,3-a]kionolin-3-karboksylat 50_ fremstilles fra syklise-ringforløper 49 som beskrevet i Trinn d av Eksempel 1. Sykliseringsforløperen 49 fremstilles fra 2-metoksy-4-klor-5-nitrobenzosyre 45 som vist under anvendende lignende fremgangsmåter rapportert i litteraturen. (Se f.eks. J. Med. Chem. 36 (11) 1580-1596 (1993).)
Eksempel 13 (-)-9,10-Difluor-2,3-dihydro-3(S)-metyl-7-okso-7H-pyrido-[1,2,3-de]-1,4-benzoksain-6-karboksylsyre 56 fremstilles fra ( + )-etyl-2-(2-metoksy-3,4,5-tri fluorbenzoyl)-3-[(1-acetoksyprop-2 (S)-yl) amino] akrylat 5_4 ved først å utføre Trinn d som i Eksempel 1, etterfulgt av å reflukse den resulterende reaksjonsblanding med en 10% vandig KOH-løs-ning.
Sykliseringsforløperen 54 fremstilles fra 2-metoksy-3, 4 , 5-trifluorbenzoylklorid 51_ som vist anvendende litteratur fremgangsmåter. (Se f.eks. i Heterocycles 45 (1), 137-145
(1997).)
Eksempel 14
Etylester av oksolinisk syre 61_ fremstilles ved en fremgangsmåte lignende det av Eksempel 1 fra 2-metoksy-4, 5-(metylendioksy)benzosyre 57 som vist under. I Trinn c anvendes etylamin i stedet for cyklopropylamin.
Eksempel 15;
Etyl-l-cyklopropyl-1,4-dihydro-8-metoksy-7-fluorkinolon-karboksylat 66 fremstilles ved en fremgangsmåte lignende det av Eksempel 1 fra 4-fluor-3-metoksy-2-fenyltiobenzosyre 62. Benzosyren 62 fremstilles fra 4-fluor-3-metoksybenzo-syre 22 ved en fremgangmåte lignende det beskrevet i litteraturen. (Se f.eks. US Patent nr. 5,334, 753, som er innbefattet heri ved referanse.)
Claims (10)
1. Fremgangsmåte for å fremstille en forbindelse med en struktur ifølge Formel (I), eller en optisk isomer, diastereomer eller enantiomer derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat, eller biohydrolyserbar ester, amid eller imid derav:
hvilken fremgangsmåte omfatter å reagere en eller flere organosilikonreagenser med en forbindelse med en struktur ifølge Formel (A):
hvori med hensyn til Formel (I) og Formel (A): (A) (1) A er N eller C-R<8>, der R<8> er valgt fra hydrogen, Ci- til Cis-alkyl, aryl, halo, en heterocyklisk ring, amino, Ci- til Cis-alkylamino, arylamino, Ci- til Cis-alkoksy, nitro, cyano, aryloksy, estere av hydroksy, Ci- til Cis-alkyltio, aryltio, aryloksy, estere av tio, Ci- til Ci5-alkylsulfonyl, arylsulf onyl, Ci- til Cis-alkyl fosfonyl, arylfosf onyl, Ci- til Cis-alkylacyl, arylacyl, og arylestere og amider av karboksy; (2) R7 er valgt fra hydrogen, Ci- til Cis-alkyl, aryl, en heterocyklisk ring, amino, Ci- til C15-alkylamino, arylamino, halo, nitro, cyano, Ci-til Cis-alkoksy, aryloksy, estere av hydroksy, Ci-til Cis-alkyltio, aryltio, estere av tio, Ci- til Cis-alkylsulf onyl, arylsulf onyl, Ci- til Cis-alkyl f os f onyl, arylfosf onyl, Ci- til C15-alkylacyl, arylacyl, og Ci- til Cis-alkyl og arylestere og amider av karboksy; (3) R6 er valgt fra hydrogen, halo, Ci- til Cis-alkyl, aryl, en heterocyklisk ring, amino, Ci- til C15-alkylamino, arylamino, nitro, cyano, alkoksy, aryloksy, estere av hydroksy, Ci- til C15-alkyltio, aryltio, estere av tio, Ci- til C15-alkylsulfonyl, arylsulf onyl, Ci- til Cis-alkyl f os f onyl, arylfosf onyl, Ci- til C15-alkylacyl, arylacyl, og Ci- til Cis-alkyl og arylestere og amider av karboksy; (4) R<5> er valgt fra hydrogen, Ci- til Cis-alkyl, aryl, cyano, en heterocyklisk ring, amino, Ci- til C15-alkylamino, arylamino, Ci- til Cis-alkylacyl, arylacyl, og arylestere og amider av karboksy; (5) R<1> er valgt fra en 3- til 17-leddet karbocyklisk ring, en heterocyklisk ring, Ci- til C6_alkyl, Ci-til Ce-alken, Ci- til C6-alkyn og -CH(R<10>) (R<11>) der R1<0> er valgt fra Ci til C6 alkyl og fenyl og R11 er -CH2Y (0=) CR12 der R<12> er valgt fra d- til C6-alkyl og fenyl og Y er valgt fra -NH-, -0- og -S-; (6) R2 er valgt fra hydrogen, Ci- til Cis-alkyl, aryl, en heterocyklisk ring, Ci- til Cis-alkyltio og aryltio; og (7) R<3> er valgt fra hydrogen, Ci- til Cis-alkoksy, aryloksy, Ci- til Cis-alkyl og aryl; eller (B) R<1> og R<2> kan gå sammen for å danne en 5- eller 6-leddet karbocyklisk eller heterocyklisk ring, der A, R<3>, R<5>, R<6>, R<7> og R<8>, dersom til stede, er som beskrevet i (A); eller (C) R6 og R<7> kan gå sammen for å danne en 5- eller 6-leddet karbocyklisk eller heterocyklisk ring, der A, R<1>, R<2>, R<3>, R<5> og R<8>, dersom til stede, er som beskrevet i (A) ;
og hvori med hensyn til Formel (A): (D) X er valgt fra -0- og -S- og R<9> er valgt fra C1-C10-alkyl, aryl og heteroaryl; (E) hvori alkyl-, heteroalkyl-, cykloalkyl- og heterocykloalkylgruppene ovenfor eventuelt kan substitueres med fra 1 til 4 substituenter, men ikke for å danne: (1) enoler (OH festet til et karbon som bærer en dobbelbinding); (2) aminogrupper festet til et karbon som bærer en dobbelbinding (untatt vinylogeamider); (3) mer enn én hydroksy, amino eller amido festet til en enkel karbon (untatt hvor to nitrogenatomer er festet til et enkelt karbonatom og alle tre atomene er medlemsatomer innenfor en heterocykloalkylring); (4) hydroksy, amino eller amido festet til et karbon som også har et heteroatom festet til seg; (5) hydroksy, amino eller amido festet til et karbon som også har et halogen festet på seg.
2 . Fremgangsmåte ifølge krav 1 hvori R<9> i Formel (A) er valgt fra Ci-C-j-alkyl og fenyl; fortrinnsvis er R<9> valgt fra usubstituert Ci-C2-alkyl og usubstituert fenyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 hvori XR<9> i Formel (A) er valgt fra Ci-C-j-alkoksy, tio (C1-C4) alkyl, amyloksy og tio-aryl; fortrinnsvis er XR<9> er valgt fra metoksy, etoksy, propoksy, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, fenoksy og -S(C6H5).
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3 hvori ingen av R<1>, R<2>, R6, eller R7 samles for å danne en ring kondensert til A-holdige eller N'-holdige ringer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3 hvori R<1> og R<2> samles for å danne en 5- eller 6-leddet karbocyklisk eller heterocyklisk ring.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3 hvori R6 og R<7> samles for å danne en 5- eller 6-leddet karbocyklisk eller heterocyklisk ring.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 hvori med hensyn til Formel (I) og Formel (A): (A) (1) A er N eller C-R<8>, der R<8> valgt fra hydrogen, halo, Ci-C4~alkyl, fenyl, Ci-C4-alkoksy, C1-C4-alkyltio, og fenoksy; (2) R7 er valgt fra hydrogen, halo, nitro, Ci- til C4-alkyl, usubstituert amino, Ci- til C4-mono- eller di-alkylamino, fenyl, naftyl, en heterocyklisk ring med én ring med 5 eller 6 ringatomer eller to kondenserte ringer med 8-10 ringatomer, Ci-til omtrent C4-alkyltio, fenyltio, fenoksy og Ci-til omtrent C4-estere av hydroksy; (3) R<6> er valgt fra hydrogen, halo, nitro, Ci- til omtrent C-j-alkylamino, Ci- til omtrent C-j-alkoksy, og Ci- til omtrent Cj-estere av hydroksy; (4) R<5> er valgt fra hydrogen, halo, Ci- til Cj-alkyl, fenyl, amino og Ci- til C-i-mono- eller dialkylamino; (5) R<1> er valgt fra Ci-Cj-alkyl, C3-C6-cykloalkyl og aryl; (6) R<2> er valgt fra hydrogen, Ci-Cj-alkyl, C1-C4-alkyltio og fenyl; og (7) R<3> er valgt fra hydrogen, Ci-C4-alkoksy og fenoksy.
8. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1-7 hvori det molare forhold av organosilisiumreagensen til forbindelsen med formel (A) er fra 0,5:1 til 12:1, mer foretrukket fra 1:1 til 4:1.
9. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1-8 hvori: (A) organosilisiumreagensen er valgt fra gruppen bestående av klortrimetylsilan, N,O-bis(trimetylsilyl)acetamid, N,O-bis(trimetylsilyl)trifluoracetamid, 1,3-bis(tri metylsilyl)urea, 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilazan, N-metyl-N-trimetylsilyltrifluoracetamid, 1-trimetyl silylimidazol, trimetylsilyl trifluormetansulfonat, tert-butyldimetylklorsilan, 1-(tert-butyldimetyl silyl)imidazol, etyl(trimetylsilyl)acetat, N-tert-butyldimetyl-N-metyltrifluoracetamid, tert-butyldi metylsilyltri fluormetansulfonat, tert-butyldifenyl klorsilan, tert-butyl-metoksyfenylbromsilan, dimetyl fenylklorsilan, trietylklorsilan, trietylsilyltri fluormetansulfonat og trifenylklorsilan, og blandinger derav; fortrinnsvis er organosilisiumreagensen er valgt fra N,O-bis(trimetylsilyl)acetamid, N,O-bis(tri metylsilyl)trifluoracetamid, N-metyl-N-trimetylsilyl tri fluoracetamid og tert-butyldifenylklorsilan, og blandinger derav; (B) organosilisiumreagensen og forbindelsen med formel (A) reageres ved en temperatur på fra -50 °C til 250 °C, fortrinnsvis fra -10 °C til 160 °C, mer foretrukket fra 20 °C til 140 °C; og (C) organosilisiumreagensen og forbindelsen med formel (A) reageres ved et trykk på fra 0,5 atm til 50 atm; foretrukket 0,8 atm til 10 atm; mer foretrukket fra 1 atm til 2 atm.
10. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1-9 hvori organosilisiumreagensen og forbindelsen med Formel (A) reageres i et løsemiddel valgt fra acetonitril, N-metylpyrrolidinon (NMP), dimetylformid, N,N-dimetylacetamid, toluen, xylen, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym; mere foretrukne løsemidler omfatter acetonitril, toluen og NMP og blandinger av ethvert av det foregående.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25563300P | 2000-12-14 | 2000-12-14 | |
| PCT/US2001/048536 WO2002048113A1 (en) | 2000-12-14 | 2001-12-07 | Cyclization process step in the making of quinolones and naphthyridines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20032667D0 NO20032667D0 (no) | 2003-06-12 |
| NO20032667L NO20032667L (no) | 2003-08-14 |
| NO325236B1 true NO325236B1 (no) | 2008-03-03 |
Family
ID=22969207
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20032667A NO325236B1 (no) | 2000-12-14 | 2003-06-12 | Cykliseringsfremgangsmatetrinn for fremstilling av kinoloner og naftyridiner |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1343766B1 (no) |
| JP (2) | JP4417007B2 (no) |
| KR (1) | KR100603163B1 (no) |
| CN (1) | CN1232508C (no) |
| AT (1) | ATE300522T1 (no) |
| AU (2) | AU2905702A (no) |
| BR (1) | BR0116229A (no) |
| CA (1) | CA2427831C (no) |
| CZ (1) | CZ20031379A3 (no) |
| DE (1) | DE60112325T2 (no) |
| DK (1) | DK1343766T3 (no) |
| ES (1) | ES2247190T3 (no) |
| HU (1) | HUP0303991A3 (no) |
| IL (2) | IL155677A0 (no) |
| MX (1) | MXPA03005338A (no) |
| NO (1) | NO325236B1 (no) |
| NZ (1) | NZ525569A (no) |
| PL (1) | PL207394B1 (no) |
| WO (1) | WO2002048113A1 (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100735587B1 (ko) * | 2002-08-05 | 2007-07-04 | 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 | 퀴놀론계 항생제 중간체의 제조 방법 |
| US6803469B2 (en) * | 2002-08-05 | 2004-10-12 | The Procter & Gamble Company | Process for preparing quinolone antibiotic intermediates |
| BRPI0306214B1 (pt) * | 2002-11-20 | 2017-08-08 | Japan Tobacco Inc. | 4-oxoquinoline compound and use of this as a hiv integrase inhibitor |
| US7402674B2 (en) | 2004-01-31 | 2008-07-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh, | 7-Phenylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
| IN2014CN00613A (no) | 2006-03-06 | 2015-08-21 | Japan Tobacco Inc | |
| US8420821B2 (en) | 2006-03-06 | 2013-04-16 | Japan Tobacco Inc. | Process for production of 4-oxoquinoline compound |
| PT2069280E (pt) | 2006-09-12 | 2015-06-08 | Gilead Sciences Inc | Processo e intermediários para preparar inibidores de integrase de vih |
| US8658183B2 (en) | 2007-08-09 | 2014-02-25 | Taigen Biotechnology Company, Ltd. | Antimicrobial parenteral formulation |
| AR068403A1 (es) | 2007-09-11 | 2009-11-18 | Gilead Sciences Inc | Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa |
| KR20150006080A (ko) | 2008-07-01 | 2015-01-15 | 타이젠 바이오테크놀러지 컴퍼니 리미티드 | 항생제 내성 세균 감염의 치료 |
| BR112015002275A2 (pt) | 2012-08-03 | 2017-07-04 | Gilead Sciences Inc | processos e intermediários para a preparação de inibidores da integrase |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10503521A (ja) * | 1994-08-02 | 1998-03-31 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | キノロニルラクタム抗微生物剤の製造方法及び新規中間化合物 |
| EP0775114B1 (en) * | 1994-08-02 | 2000-03-22 | The Procter & Gamble Company | Process for making antimicrobial compounds |
-
2001
- 2001-12-07 PL PL363355A patent/PL207394B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 BR BR0116229-2A patent/BR0116229A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 AT AT01990192T patent/ATE300522T1/de active
- 2001-12-07 AU AU2905702A patent/AU2905702A/xx active Pending
- 2001-12-07 CA CA002427831A patent/CA2427831C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-07 DE DE60112325T patent/DE60112325T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 AU AU2002229057A patent/AU2002229057B2/en not_active Ceased
- 2001-12-07 EP EP01990192A patent/EP1343766B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 ES ES01990192T patent/ES2247190T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 HU HU0303991A patent/HUP0303991A3/hu unknown
- 2001-12-07 MX MXPA03005338A patent/MXPA03005338A/es active IP Right Grant
- 2001-12-07 JP JP2002549644A patent/JP4417007B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-07 NZ NZ525569A patent/NZ525569A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 WO PCT/US2001/048536 patent/WO2002048113A1/en active IP Right Grant
- 2001-12-07 IL IL15567701A patent/IL155677A0/xx active IP Right Grant
- 2001-12-07 CZ CZ20031379A patent/CZ20031379A3/cs unknown
- 2001-12-07 KR KR1020037007905A patent/KR100603163B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 DK DK01990192T patent/DK1343766T3/da active
- 2001-12-07 CN CNB018207146A patent/CN1232508C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-04-30 IL IL155677A patent/IL155677A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-06-12 NO NO20032667A patent/NO325236B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-10-05 JP JP2009231801A patent/JP2010001315A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2427831A1 (en) | 2002-06-20 |
| PL363355A1 (en) | 2004-11-15 |
| JP4417007B2 (ja) | 2010-02-17 |
| CN1481365A (zh) | 2004-03-10 |
| AU2905702A (en) | 2002-06-24 |
| EP1343766A1 (en) | 2003-09-17 |
| ATE300522T1 (de) | 2005-08-15 |
| JP2010001315A (ja) | 2010-01-07 |
| MXPA03005338A (es) | 2003-10-06 |
| NZ525569A (en) | 2004-09-24 |
| BR0116229A (pt) | 2003-11-04 |
| DE60112325D1 (de) | 2005-09-01 |
| AU2002229057B2 (en) | 2005-04-21 |
| IL155677A (en) | 2009-02-11 |
| HUP0303991A2 (hu) | 2004-04-28 |
| WO2002048113A1 (en) | 2002-06-20 |
| IL155677A0 (en) | 2003-11-23 |
| KR100603163B1 (ko) | 2006-07-24 |
| PL207394B1 (pl) | 2010-12-31 |
| EP1343766B1 (en) | 2005-07-27 |
| DE60112325T2 (de) | 2006-05-24 |
| NO20032667L (no) | 2003-08-14 |
| HUP0303991A3 (en) | 2012-09-28 |
| CZ20031379A3 (cs) | 2003-11-12 |
| JP2004515542A (ja) | 2004-05-27 |
| CA2427831C (en) | 2009-08-18 |
| ES2247190T3 (es) | 2006-03-01 |
| NO20032667D0 (no) | 2003-06-12 |
| DK1343766T3 (da) | 2005-10-31 |
| CN1232508C (zh) | 2005-12-21 |
| KR20030063420A (ko) | 2003-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2010001315A (ja) | キノロン類及びナフチリジン類の製造方法における環化工程 | |
| KR100423778B1 (ko) | 항미생물성 퀴놀론, 그의 조성물 및 용도 | |
| EP1341781B1 (en) | Antimicrobial quinolones | |
| AU2002230891A1 (en) | Antimicrobial quinolones | |
| KR20050026074A (ko) | 항미생물성 아자-바이사이클릭 유도체, 그의 조성물 및 용도 | |
| CZ216899A3 (cs) | Použití derivátů 7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-yl-chinolonkarboxylové a -nafthyridonkarboxylové kyseliny pro terapii infekcí způsobených Heliobacter pylori a tím asociovaných gastroduodenálních onemocnění, nové sloučeniny tohoto typu a léčiva tyto sloučeniny obsahující | |
| AU2002229057A1 (en) | Cyclization process step in the making of quinolones and naphthyridines | |
| KR100196440B1 (ko) | 항균제로서 유용한 7-치환-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산화합물 | |
| JP4094061B2 (ja) | シス置換アミノシクロプロパン誘導体 | |
| AU2002230893B2 (en) | Antimicrobial 2-pyridones, their compositions and uses | |
| NZ233087A (en) | (s)-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8 naphthyridine-3-carboxylic acid, esters, salts and pharmaceutical compositions | |
| KR20010014209A (ko) | 시스-치환된 플루오로메틸피롤리딘 유도체 | |
| AU2002230893A1 (en) | Antimicrobial 2-pyridones, their compositions and uses | |
| AU598394B2 (en) | 4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids useful as antibacterial agents and preparation thereof | |
| ES2232309A1 (es) | Procedimiento simplificado para la obtencion de gatifloxacino. | |
| KR100219327B1 (ko) | 퀴놀론 카르복실산 유도체 | |
| KR100222083B1 (ko) | 7-(3-아미노메틸-4-벤질옥심) 피롤리딘 치환체를 갖는 신규 퀴놀린 카복실산 유도체 | |
| JP4619952B2 (ja) | ８−シアノキノロンカルボン酸誘導体 | |
| MXPA00002649A (en) | Antimicrobial quinolones, their compositions and uses |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |