JP2010001315A - キノロン類及びナフチリジン類の製造方法における環化工程 - Google Patents
キノロン類及びナフチリジン類の製造方法における環化工程 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010001315A JP2010001315A JP2009231801A JP2009231801A JP2010001315A JP 2010001315 A JP2010001315 A JP 2010001315A JP 2009231801 A JP2009231801 A JP 2009231801A JP 2009231801 A JP2009231801 A JP 2009231801A JP 2010001315 A JP2010001315 A JP 2010001315A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- ring
- hydrogen
- membered
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 64
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 title abstract description 13
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 title description 9
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 16
- -1 amyloxy Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 claims description 4
- XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)O\C(C(F)(F)F)=N\[Si](C)(C)C XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N 0.000 claims description 3
- MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N(C)C(=O)C(F)(F)F MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MNKYQPOFRKPUAE-UHFFFAOYSA-N chloro(triphenyl)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 MNKYQPOFRKPUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KWYZNESIGBQHJK-UHFFFAOYSA-N chloro-dimethyl-phenylsilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)C1=CC=CC=C1 KWYZNESIGBQHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QQFBQBDINHJDMN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-trimethylsilylacetate Chemical compound CCOC(=O)C[Si](C)(C)C QQFBQBDINHJDMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VUENSYJCBOSTCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-imidazol-1-yl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)N1C=CN=C1 VUENSYJCBOSTCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- STMPXDBGVJZCEX-UHFFFAOYSA-N triethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OS(=O)(=O)C(F)(F)F STMPXDBGVJZCEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 7
- 125000001960 7 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims 3
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005000 thioaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 24
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 18
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 17
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 17
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 14
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 10
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 9
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000005251 aryl acyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 9
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 9
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 7
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 6
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 4
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006580 bicyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 125000005026 carboxyaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005323 thioketone group Chemical group 0.000 description 3
- GBOBPUGNRIBKKL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-4-nitrocyclohexa-1,5-diene-1-carboxylic acid Chemical compound COC1C=C(C(O)=O)C=CC1(OC)[N+]([O-])=O GBOBPUGNRIBKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWGCZCMLPRMKIZ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1F LWGCZCMLPRMKIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 108700020474 Penicillin-Binding Proteins Proteins 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 2
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 2
- SYKMLRACELWIOH-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-7-fluoro-8-methoxy-2-oxo-3,4-dihydroquinoline-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1C(N(C2=C(C(=CC=C2C1)F)OC)C1CC1)=O SYKMLRACELWIOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004260 plant-type cell wall biogenesis Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004641 (C1-C12) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEPXLRANFJEOFZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trifluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1F WEPXLRANFJEOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNQSWJZTWOTKM-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1OC HZNQSWJZTWOTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FODBVCSYJKNBLO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1OC FODBVCSYJKNBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQNBCSPQVSUBSR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1OC JQNBCSPQVSUBSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(Cl)=NC2=C1 BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LUZUNVVXMDSFAB-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trifluoro-2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=C(F)C(F)=C(F)C=C1C(Cl)=O LUZUNVVXMDSFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWNCIWHUOQWPTJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,3-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=C(Br)C=CC(C(O)=O)=C1OC XWNCIWHUOQWPTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MACVJOXZYJDSMO-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3,4-dimethoxycyclohexa-1,5-diene-1-carboxylic acid Chemical compound COC1C=C(C(O)=O)C=CC1(Br)OC MACVJOXZYJDSMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSBXOVZBSUWTCT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methoxy-5-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O)=O RSBXOVZBSUWTCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXDACUJNZQJKIE-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2,3-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=C(F)C=CC(C(O)=O)=C1OC OXDACUJNZQJKIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMDWTBFLQVDQHR-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methoxy-2-methylbenzenecarbothioic s-acid Chemical compound COC1=C(C)C(C(O)=S)=CC=C1F GMDWTBFLQVDQHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYKMPQKMADHJCI-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methoxy-2-phenylbenzenecarbothioic s-acid Chemical compound COC1=C(F)C=CC(C(S)=O)=C1C1=CC=CC=C1 TYKMPQKMADHJCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- KISJQBUVHAHZFD-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,3-benzodioxole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC2=C1OCO2 KISJQBUVHAHZFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- VEXKAWXNRVORDW-UHFFFAOYSA-N C[Si](N[Si](C)(C)C)(C)C.C[Si](NC(=O)N[Si](C)(C)C)(C)C Chemical compound C[Si](N[Si](C)(C)C)(C)C.C[Si](NC(=O)N[Si](C)(C)C)(C)C VEXKAWXNRVORDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CQYWTCRQLOPFHH-UHFFFAOYSA-N acetyl 4-chloro-3-ethyl-2-methoxy-5-nitrobenzoate Chemical compound CCC1=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=CC(C(=O)OC(C)=O)=C1OC CQYWTCRQLOPFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000656 azaniumyl group Chemical group [H][N+]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- VFFLZSQFWJXUJJ-UHFFFAOYSA-N bromo-tert-butyl-methoxy-phenylsilane Chemical compound CO[Si](Br)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 VFFLZSQFWJXUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- YCITZMJNBYYMJO-UHFFFAOYSA-N chloro(diphenyl)silicon Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)C1=CC=CC=C1 YCITZMJNBYYMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004119 disulfanediyl group Chemical group *SS* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ABMRHKNJTSAXOE-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(OC)C=CC=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 ABMRHKNJTSAXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSAKJQKZGFTARQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-8-methoxy-7-nitro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(OC)C([N+]([O-])=O)=CC=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 SSAKJQKZGFTARQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JODDVGWNUWGSMG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(dimethylamino)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)N(C)C JODDVGWNUWGSMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKFGVUQTGNBZRW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-3-nitro-5-oxo-[1,3]benzothiazolo[3,2-a]quinoline-6-carboxylate Chemical compound C12=CC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=C2N1C1=CC=CC=C1S2 CKFGVUQTGNBZRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVRGWZKXGLOJFR-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-bromo-1-ethyl-8-methoxy-2-oxo-4,7-dihydro-3H-quinoline-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1C(N(C=2C(CC=CC2C1)(Br)OC)CC)=O BVRGWZKXGLOJFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N isobutyl acetate Chemical compound CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001668 nucleic acid synthesis Methods 0.000 description 1
- UUSIAGKDLDQMHS-UHFFFAOYSA-N o-(2-methylpropyl) ethanethioate Chemical compound CC(C)COC(C)=S UUSIAGKDLDQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229940055076 parasympathomimetics choline ester Drugs 0.000 description 1
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-M quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)[O-])=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
Description
主題発明は、活性抗菌剤及び/又は抗HIV剤である化合物のキノロン類及びキノロン誘導体類を製造するための方法に関する。本発明はまた、これらの化合物の製造に有用な中間体に関する。
化学及び医学文献には、抗微生物剤と呼ばれる、すなわち細菌などの微小有機体の成長又は繁殖を阻害又は抑制することのできる化合物が記載されている。例えば、このような抗菌剤及び他の抗微生物剤については、疾病管理のための抗生物質、化学療法、及び抗菌剤(Antibiotics,Chemotherapeutics,and Antibacterial Agents for Disease Control)(M.グレイソン(Grayson)編、1982年)、及びE.ゲール(Gale)他、抗生物質作用の分子基盤(The Molecular Basis of Antibiotic Action)第2版(1981年)に記載されている。
これらの抗菌剤の作用メカニズムは、様々である。しかし、それらは一般に、細胞壁の合成若しくは修復の阻害、細胞壁透過性の変化、タンパク質合成の阻害、又は核酸合成の阻害のうち、1つ以上の様式で機能すると考えられている。例えば、βラクタム抗菌剤類は、細胞壁合成を担う、細菌中の必須ペニシリン結合タンパク質類(PBPs)の阻害を通じて作用する。他の例として、キノロン類は、少なくとも部分的に、DNAの合成を阻害して細胞の複製を妨げることによって作用する。
抗微生物剤の薬理学的特徴、及び所与の任意の臨床使用に関するその適性は様々である。例えば、抗微生物剤の分類(及び分類中のメンバ)は、1)様々なタイプの微小有機体に対するその相対的な有効性、2)微生物の耐性の発達に対する影響の受けやすさ、及び3)生物学的利用能や体内分布などの薬理学的特徴が異なることがある。したがって、所与の臨床状況で適切な抗菌剤(又は他の抗微生物剤)を選択するには、関与する有機体のタイプ、所望の投与方法、処置すべき感染の箇所、及び他の考慮事項を含む多くの要因を解析する必要がある。
キノロン、ナフチリジン、及び関連化合物の合成に有用な中間体化合物を製造するための環化方法については、1986年1月22日公開の特許文献1、及び1997年12月30日発行の特許文献2を含む多数の参照文献に開示されている。これらの刊行物に開示の方法は、キノロン化学における有用な進展を表しているが、本出願人らは前述の、又は他の従来技術の参照では意図されていないある種の脱離基をシリル化反応物質と併用すると、従来技術で開示される方法に関していくつかの利点を提供することを見出した。例えば、本方法は、分子内環化方法によって様々なキノロン及び関連化合物の合成が可能であり、この場合、出発芳香族環前駆体(以下の式(A)でXR9で示す)上の重要な脱離基が、本来電子供与性のものである。芳香族環前駆体は、本来電子供与性又は電子求引性になり得る他の置換基を含有することもできる。キノロン類を形成するための、ある従来技術の環化方法は、出発芳香族環上の脱離基として電子求引性の基を開示しており、また、その環上のオルト又はパラ位置に他の電子求引性の基の存在を必要とすることもある。例えば、特許文献2を参照されたい。さらに、他の従来技術が、メトキシ及びチオメチル脱離基の使用を論じたときには、それらが水素化ナトリウムを使用し、極性溶媒で高温(140〜160℃)を必要とする限り、開示される反応条件は過酷なものになる。
対照的に、本方法では、キノロン類の製造に広範囲の出発物質の基を使用することができるので、おそらく、より効率的でコスト効果の高い方法になる。また、この方法では、一般に従来技術に記載の方法ほど過酷ではない反応条件を使用でき、それがまた合成収率を改善する可能性がある。
したがって、本発明は、それ自体が活性物質になり得るか、又は他の活性分子を形成するための中間体になり得る、キノロン類若しくはキノロン類の誘導体を得るための改善された方法を提供する。
したがって、本発明は、それ自体が活性物質になり得るか、又は他の活性分子を形成するための中間体になり得る、キノロン類若しくはキノロン類の誘導体を得るための改善された方法を提供する。
主題発明は、式(I)に従う構造を有する化合物、又はその光学異性体、ジアステレオマー、若しくはエナンチオマー、又はその製薬上許容可能な塩、水和物、又は生加水分解性のエステル、アミド、若しくはイミドを製造するための方法に関し、
1つ以上の有機ケイ素試薬を、式(A)に従う構造を有する化合物と反応させる工程を含み、
式(I)及び式(A)に関して、
(A)(1)Aは、N又はC−R8であり、ここで、R8は、水素、アルキル、アリール、ハロ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、ヒドロキシのエステル、アルキルチオ、アリールチオ、アリールオキシ、チオのエステル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスホニル、アリールホスホニル、アルキルアシル、アリールアシル、ならびにカルボキシのアリールエステル及びアミドから選択され、
(2)R7は、水素、アルキル、アリール、複素環、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシのエステル、アルキルチオ、アリールチオ、チオのエステル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスホニル、アリールホスホニル、アルキルアシル、アリールアシル、ならびにカルボキシのアルキル及びアリールエステル及びアミドから選択され、
(3)R6は、水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシのエステル、アルキルチオ、アリールチオ、チオのエステル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスホニル、アリールホスホニル、アルキルアシル、アリールアシル、ならびにカルボキシのアルキル及びアリールエステル及びアミドから選択され、
(4)R5は、水素、アルキル、アリール、シアノ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアシル、アリールアシル、ならびにカルボキシのアリールエステル及びアミドから選択され、
(5)R1は、炭素環、複素環、低級アルキル、低級アルケン、低級アルキン、及び−CH(R10)(R11)から選択され、ここで、R10は、低級アルキル及びフェニルから選択され、R11は、−CH2Y(O=)CR12であり、ここで、R12は、低級アルキル及びフェニルから選択され、Yは、−NH−、−O−、及び−S−から選択され、
(6)R2は、水素、アルキル、アリール、複素環、アルキルチオ、及びアリールチオから選択され、
(7)R3は、水素、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、及びアリールから選択されるか、又は、
(B)R1及びR2は、一緒になって5員又は6員の炭素環又は複素環を形成でき、ここで、A、R3、R5、R6、R7、及びR8は、存在する場合、(A)に記載のものであるか、又は、
(C)R6及びR7は、一緒になって5員又は6員の炭素環又は複素環を形成でき、ここで、A、R1、R2、R3、R5、及びR8は、存在する場合、(A)に記載のものであり、
及び、式(A)に関して、
(D)Xは、−O−及び−S−から選択され、R9は、C1〜C10アルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。
(A)(1)Aは、N又はC−R8であり、ここで、R8は、水素、アルキル、アリール、ハロ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、ヒドロキシのエステル、アルキルチオ、アリールチオ、アリールオキシ、チオのエステル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスホニル、アリールホスホニル、アルキルアシル、アリールアシル、ならびにカルボキシのアリールエステル及びアミドから選択され、
(2)R7は、水素、アルキル、アリール、複素環、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシのエステル、アルキルチオ、アリールチオ、チオのエステル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスホニル、アリールホスホニル、アルキルアシル、アリールアシル、ならびにカルボキシのアルキル及びアリールエステル及びアミドから選択され、
(3)R6は、水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシのエステル、アルキルチオ、アリールチオ、チオのエステル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスホニル、アリールホスホニル、アルキルアシル、アリールアシル、ならびにカルボキシのアルキル及びアリールエステル及びアミドから選択され、
(4)R5は、水素、アルキル、アリール、シアノ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアシル、アリールアシル、ならびにカルボキシのアリールエステル及びアミドから選択され、
(5)R1は、炭素環、複素環、低級アルキル、低級アルケン、低級アルキン、及び−CH(R10)(R11)から選択され、ここで、R10は、低級アルキル及びフェニルから選択され、R11は、−CH2Y(O=)CR12であり、ここで、R12は、低級アルキル及びフェニルから選択され、Yは、−NH−、−O−、及び−S−から選択され、
(6)R2は、水素、アルキル、アリール、複素環、アルキルチオ、及びアリールチオから選択され、
(7)R3は、水素、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、及びアリールから選択されるか、又は、
(B)R1及びR2は、一緒になって5員又は6員の炭素環又は複素環を形成でき、ここで、A、R3、R5、R6、R7、及びR8は、存在する場合、(A)に記載のものであるか、又は、
(C)R6及びR7は、一緒になって5員又は6員の炭素環又は複素環を形成でき、ここで、A、R1、R2、R3、R5、及びR8は、存在する場合、(A)に記載のものであり、
及び、式(A)に関して、
(D)Xは、−O−及び−S−から選択され、R9は、C1〜C10アルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。
式(I)の化合物は、それ自体が有効な抗微生物剤若しくは抗HIV剤になり得るか、又は、周知の化学物質を用いてさらに反応して、抗微生物若しくは抗HIV活性を有する分子を提供することができる。したがって、式(I)の化合物は、他の活性キノロン類及びキノロン誘導体類の形成に有用な中間体になり得る。
本発明はまた、本方法で有用な、式(A)の構造を有する新規の中間体に関する。
本発明はまた、本方法で有用な、式(A)の構造を有する新規の中間体に関する。
(発明の詳細な説明)
I.用語及び定義
以下に、本明細書で使用する用語に関する定義を列記する:
「アシル」又は「カルボニル」は、カルボン酸からヒドロキシを取り除いて形成されるラジカル(すなわち、R−C(=O)−)である。「アルキルアシル」は−C(=O)−アルキルであり、「アリールアシル」は−C(=O)−アリールである。好ましいアシル基としては、(例えば)アセチル、ホルミル、及びプロピオニルが挙げられる。
以下に、本明細書で使用する用語に関する定義を列記する:
「アシル」又は「カルボニル」は、カルボン酸からヒドロキシを取り除いて形成されるラジカル(すなわち、R−C(=O)−)である。「アルキルアシル」は−C(=O)−アルキルであり、「アリールアシル」は−C(=O)−アリールである。好ましいアシル基としては、(例えば)アセチル、ホルミル、及びプロピオニルが挙げられる。
「アルキル」は、1〜15個の炭素原子、好ましくは1〜10個、より好ましくは1〜4個の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖である。「アルケン」は、少なくとも1つ(好ましくは1つだけ)の炭素−炭素二重結合を有し、2〜15個の炭素原子、好ましくは2〜10個、より好ましくは2〜4個の炭素原子を有する炭化水素鎖である。「アルキン」は、少なくとも1つ(好ましくは1つだけ)の炭素−炭素三重結合を有し、2〜15個の炭素原子、好ましくは2〜10個、より好ましくは2〜4個の炭素原子を有する炭化水素鎖である。アルキル、アルケン、及びアルキン鎖(集合的に「炭化水素鎖」と呼ぶ)は、直鎖又は分枝鎖であってもよく、非置換又は置換であってもよい。好ましい分枝状アルキル、アルケン、及びアルキン鎖は、1つ又は2つの分枝、好ましくは1つの分枝を有する。好ましい鎖は、アルキルである。アルキル、アルケン、及びアルキン炭化水素鎖は、それぞれ非置換であってもよく、又は1〜4個の置換基で置換されていてもよく、置換されている場合、好ましい鎖は、モノ置換、ジ置換、又はトリ置換である。アルキル、アルケン、及びアルキン炭化水素鎖は、それぞれ、ハロ、ヒドロキシ、アリールオキシ(例えば、フェノキシ)、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ(例えば、アセトキシ)、カルボキシ、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロ環、アミノ、アミド、アシルアミノ、ケト、チオケト、シアノ、又はこれらの任意の組み合わせで置換されていてもよい。好ましい炭化水素基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ビニル、アリル、ブテニル、及びエキソメチレニルが挙げられる。
「アルコキシ」は、炭化水素鎖置換基を有する酸素ラジカルであり、炭化水素鎖は、前述の非置換又は置換のアルキル又はアルケニル(すなわち、−O−アルキル又は−O−アルケニル)である。置換アルコキシの場合、好ましい置換基は、1〜5個のフッ素原子を含む。好ましいアルコキシ基としては、(例えば)メトキシ、ジフルオロメトキシ、エトキシ、ペンタフルオロエトキシ、プロポキシ、及びアリルオキシが挙げられる。
また、本明細書で「低級」アルコキシ、アルキル、アルケン、又はアルキン部分と呼ぶもの(例えば、「低級アルキル」)は、アルキル及びアルコキシの場合には、1〜6個、好ましくは1〜4個の炭素原子で構成される鎖であり、アルケン及びアルキンの場合には、2〜6個、好ましくは2〜4個の炭素原子で構成される鎖である。
「アルキルホスホニル」は、−PO3−アルキル(例えば、−PO3−CH3)である。
「アルキルスルホニル」は、−SO2−アルキル(例えば、−SO2−CH3)である。
「アルキルチオ」は、−S−アルキル(例えば、−S−CH3)である。
「アミノ」は、−NH2を呼ぶ。「アルキルアミノ」は、少なくとも1つのアルキル部分で置換したアミノ(例えば、−NH(CH3)である。「アリールアミノ」は、少なくとも1つのアリール部分で置換したアミノ(例えば、−NH(C6H5)である。
「アルキルスルホニル」は、−SO2−アルキル(例えば、−SO2−CH3)である。
「アルキルチオ」は、−S−アルキル(例えば、−S−CH3)である。
「アミノ」は、−NH2を呼ぶ。「アルキルアミノ」は、少なくとも1つのアルキル部分で置換したアミノ(例えば、−NH(CH3)である。「アリールアミノ」は、少なくとも1つのアリール部分で置換したアミノ(例えば、−NH(C6H5)である。
「アリール」は、芳香族炭化水素環である。アリール環は、単環式又は縮合二環式環構造である。単環式アリール環は、環の中に6個の炭素原子を含有する。単環式アリール環はまた、フェニル環とも呼ばれる。二環式アリール環は、環の中に、8〜17個の炭素原子、好ましくは9〜12個の炭素原子を含有する。二環式アリール環としては、一方の環がアリールで、他方の環がアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル(heterocycloakyl)である環構造が挙げられる。好ましい二環式アリール環は、5員、6員、又は7員に縮合された、5員、6員、又は7員を含む。アリール環は、非置換であってもよく、又は環上の1〜4個の置換基で置換されたものであってもよい。アリールは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、アリールオキシ、アルコキシ、ヘテロアルキルオキシ、カルバミル、ハロアルキル、メチレンジオキシ、ヘテロアリールオキシ、又はこれらの任意の組み合わせで置換されていてもよい。好ましいアリール環としては、ナフチル、トリル、キシリル、及びフェニルが挙げられる。最も好ましいアリール環ラジカルは、フェニルである。
「アリールオキシ」は、アリール置換基を有する酸素ラジカル(すなわち、−O−アリール)である。好ましいアリールオキシ基としては、(例えば)フェノキシ、ナプチルオキシ、メトキシフェノキシ、及びメチレンジオキシフェノキシが挙げられる。
「アリールホスホニル」は、−PO3−アリール(例えば、−PO3−C6H5)である。
「アリールスルホニル」は、−SO2−アリール(例えば、−SO2−C6H5)である。
「アリールチオ」は、−S−アリール(例えば、−S−C6H5)である。
「アリールホスホニル」は、−PO3−アリール(例えば、−PO3−C6H5)である。
「アリールスルホニル」は、−SO2−アリール(例えば、−SO2−C6H5)である。
「アリールチオ」は、−S−アリール(例えば、−S−C6H5)である。
「生加水分解性アミド」とは、本発明の化合物のアミノアシル、アシルアミノ、若しくは他のアミド類であり、アミドが化合物活性に本質的には干渉せず、好ましくは化合物活性に干渉せず、又はアミドがホストによってインビボで容易に変換されて活性化合物を生成するものである。
「生加水分解性イミド」とは、本発明の化合物のイミド類であり、イミドが化合物活性に本質的には干渉せず、好ましくは化合物活性に干渉せず、又はイミドがホストによってインビボで容易に変換されて活性化合物を生成するものである。好ましいイミドは、ヒドロキシイミドである。
「生加水分解性イミド」とは、本発明の化合物のイミド類であり、イミドが化合物活性に本質的には干渉せず、好ましくは化合物活性に干渉せず、又はイミドがホストによってインビボで容易に変換されて活性化合物を生成するものである。好ましいイミドは、ヒドロキシイミドである。
「生加水分解性エステル」とは、本発明の化合物のエステル類であり、エステルが化合物の抗微生物活性に本質的には干渉せず、好ましくは化合物の抗微生物活性に干渉せず、又はエステルがホストによってインビボで容易に変換されて活性化合物を生成するものである。このようなエステルの多くが、1988年11月8日発行のジョンストン(Johnston)及びモバシュリー(Mobashery)の米国特許第4,783,443号(参考のためにここに示す)に記載のように、当該技術分野において既知である。このようなエステルとしては、低級アルキルエステル、低級アシルオキシ−アルキルエステル(アセトキシメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、及びピバロイルオキシエチルエステルなど)、ラクトニルエステル(フタリジルエステル及びチオフタリジルエステルなど)、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル(メトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシエチルエステル、及びイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルなど)、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル、及びアルキルアシルアミノアルキルエステル(アセトアミドメチルエステルなど)が挙げられる。
「炭素環」には、シクロアルキル及びアリール部分の両方が包含され、これらの用語を本明細書で定義する。
「カルボニル」は、−C(=O)−である。
「炭素環」には、シクロアルキル及びアリール部分の両方が包含され、これらの用語を本明細書で定義する。
「カルボニル」は、−C(=O)−である。
「シクロアルキル」は、飽和又は不飽和炭化水素環である。シクロアルキル環は芳香族ではない。シクロアルキル環は、単環式、又は、縮合、スピロ、又は架橋二環式環構造である。単環式シクロアルキル環は、環の中に、約3〜約9個の炭素原子、好ましくは3〜7個の炭素原子を含有する。二環式シクロアルキル環は、環の中に、7〜17個の炭素原子、好ましくは7〜12個の炭素原子を含有する。好ましい二環式シクロアルキル環は、5員、6員、又は7員環に縮合された、4員、5員、6員、又は7員環を含む。シクロアルキル環は、非置換であってもよく、又は環上の1〜4個の置換基で置換されていてもよい。シクロアルキルは、ハロ、シアノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、ケト、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、又はこれらの任意の組み合わせで置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル環としては、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素である。好ましいハロは、フッ素、塩素、及び臭素であり、より好ましくは、通常は塩素及びフッ素であり、特にフッ素である。
「ハロアルキル」は、1つ以上のハロ置換基で置換された、直鎖、分枝状、又は環状炭化水素である。好ましくはC1〜C12ハロアルキル、より好ましくはC1〜C6ハロアルキル、さらに好ましくはC1〜C3ハロアルキルである。好ましいハロ置換基は、フッ素又は塩素である。最も好ましいハロアルキルは、トリフルオロメチルである。
「ヘテロ原子」とは、窒素、イオウ、又は酸素原子である。1超過のヘテロ原子を含有する基が、異なるヘテロ原子を有してもよい。
「ハロアルキル」は、1つ以上のハロ置換基で置換された、直鎖、分枝状、又は環状炭化水素である。好ましくはC1〜C12ハロアルキル、より好ましくはC1〜C6ハロアルキル、さらに好ましくはC1〜C3ハロアルキルである。好ましいハロ置換基は、フッ素又は塩素である。最も好ましいハロアルキルは、トリフルオロメチルである。
「ヘテロ原子」とは、窒素、イオウ、又は酸素原子である。1超過のヘテロ原子を含有する基が、異なるヘテロ原子を有してもよい。
「ヘテロアルキル」は、炭素と少なくとも1個のヘテロ原子とを含有する飽和又は不飽和鎖であり、2個のヘテロ原子が隣り合うことはない。ヘテロアルキル鎖は、鎖の中に2〜15個、好ましくは2〜10個、より好ましくは2〜5個の構成原子(炭素及びヘテロ原子)を含有する。例えば、アルコキシ(すなわち、−O−アルキル、又は−O−ヘテロアルキル)ラジカル類が、ヘテロアルキルに含まれる。ヘテロアルキル鎖は、直鎖又は分枝鎖であってよい。好ましい分枝状ヘテロアルキルは、1つ又は2つの分枝を有し、好ましくは1つの分枝を有する。好ましいヘテロアルキルは、飽和している。不飽和ヘテロアルキルは、1つ以上の炭素−炭素二重結合、及び/又は1つ以上の炭素−炭素三重結合を有する。好ましい不飽和ヘテロアルキルは、1つ若しくは2つの二重結合、又は1つの三重結合を有し、より好ましくは1つの二重結合を有する。ヘテロアルキル鎖は、非置換であってもよく、又は1〜4個の置換基で置換されていてもよい。好ましい置換ヘテロアルキルは、モノ置換、ジ置換、又はトリ置換である。ヘテロアルキルは、低級アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、カルボキシ、単環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロ環、アミノ、アシルアミノ、アミド、ケト、チオケト、シアノ、又はこれらのいずれかの組み合わせで置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」は、環の中に、炭素原子及び1〜約6個のヘテロ原子を含む芳香族環である。ヘテロアリール環は、単環式又は縮合二環式環構造である。単環式ヘテロアリール環は、環の中に、約5〜約9個、好ましくは5又は6個の構成原子(炭素及びヘテロ原子)を含有する。二環式ヘテロアリール環は、環の中に、8〜17個、好ましくは8〜12個の構成原子を含有する。二環式ヘテロアリール環には、一方の環がヘテロアリールで、他方の環がアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである環構造が挙げられる。好ましい二環式ヘテロアリール環構造は、5員、6員、又は7員環に縮合された、5員、6員、又は7員環を含む。ヘテロアリール環は、非置換であってもよく、又は環上の1〜4個の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、又はこれらのいずれかの組み合わせで置換されていてもよい。好ましいヘテロアリール環として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール置換基を有する酸素ラジカル(すなわち、−O−ヘテロアリール)である。好ましいヘテロアリールオキシ基としては、(例えば)ピリジルオキシ、フラニルオキシ、(チオフェン)オキシ、(オキサゾール)オキシ、(チアゾール)オキシ、(イソキサゾール)オキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、及びベンゾチアゾリルオキシが挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル」は、環の中に、炭素原子及び1〜約4個(好ましくは1〜3個)のヘテロ原子を含有する、飽和又は不飽和環である。ヘテロシクロアルキル環は、芳香族ではない。ヘテロシクロアルキル環は、単環式又は二環式環構造である。単環式ヘテロシクロアルキル環は、環の中に、約3〜約9個、好ましくは5〜7個の構成原子(炭素及びヘテロ原子)を含有する。二環式ヘテロシクロアルキル環は、環の中に、7〜17個、好ましくは7〜12個の構成原子を含有する。二環式ヘテロシクロアルキル環は、約7〜約17個、好ましくは7〜12個の環原子を含有する。二環式ヘテロシクロアルキル環は、縮合、スピロ、又は架橋環構造でもよい。好ましい二環式ヘテロシクロアルキル環は、5員、6員、又は7員環に縮合された、5員、6員、又は7員環を含む。ヘテロシクロアルキル環は、非置換であってもよく、又は環上の1〜4個の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、アルコキシ、アリールオキシ、又はこれらのいずれかの組み合わせで置換されたものでもよい。ヘテロシクロアルキルに対する好ましい置換基としては、ハロ及びハロアルキルが挙げられる。好ましいヘテロシクロアルキル環として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。
「複素環」には、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール部分の両方が包含され、これらの用語を本明細書で定義する。
「ホスト」とは、微生物を保持することのできる基質で、好ましくは生物有機体、より好ましくは動物、より好ましくは哺乳類、さらに好ましくはヒトである。
「ホスト」とは、微生物を保持することのできる基質で、好ましくは生物有機体、より好ましくは動物、より好ましくは哺乳類、さらに好ましくはヒトである。
用語「光学異性体」、「立体異性体」、及び「ジアステレオマー」は標準的に業界で認められている意味を有する(例えば、ホーレーの要約化学辞典(Hawley’s Condensed Chemical Dictionary)、第11版を参照のこと)。本発明の化合物の特定の保護形態、及び他の誘導体についての説明は、制限をしようとするものではない。他の有用な保護基、塩の形態などは、当業者の能力の範囲内で応用される。
本発明の化合物は、1つ以上のキラル中心を有するものでもよい。結果として、ジアステレオマーやエナンチオマーを含む光学異性体の1つを、例えば、キラル出発物質、触媒、又は溶媒を使用することによって、他のものと区別して選択的に調製することができ、ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む両方の立体異性体又は両方の光学異性体(ラセミ混合物)を同時に調製することもできる。本発明の化合物が、ラセミ混合物、ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む光学異性体の混合物、又は立体異性体として存在できるので、それらをキラル分解やキラルクロマトグラフィーなどの既知の方法を用いて分離することができる。
加えて、ジアステレオマー及びエナンチオマーを含むある種の光学異性体、又は立体異性体が、他のものを超える好ましい特性を有する可能性があることが認識されている。したがって、本発明を開示し特許請求する際、ある種のラセミ混合物が開示される際、他のものを実質的に含まない、ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む両方の光学異性体、又は立体異性体も同様に開示し特許請求されることが、明らかに意図されている。
「有機ケイ素試薬」は、普通、シリル化反応、すなわち、ヘテロ原子(例えば、−OH、=NH、−SHなど)に結合した水素原子をシリル基(普通はトリアルキルシリル基)で置換する反応で利用される任意のシリコーン含有試薬であり、その反応には、シリル誘導体(例えば、シリルエモールエーテル)を形成して、シリコン−ヘテロ原子結合を形成するための、ヘテロ原子構造の互変異性体の反応が含まれる。このような化合物の多くが当該技術分野で既知であり、以下の文献に記載されている。カーク・オスマー(Kirk−Othmer)、第3版、第20巻、「化学技術百科事典(Encyclopedia of Chemical Technology)」(1982年)中のE.プルードマン(Plueddemann)、「シリル化剤(Silylating Agents)」;第3巻「総合有機化学(Comprehensive Organic Chemistry)」(D.ジョーンズ(Jones)編、1979年)中のI.フレミング(Fleming)、「有機シリコン化学(Organic Silicon Chemistry)」;B.クーパー(Cooper)、「有機合成におけるシリル化(Silylation in Organic Synthesis)」、方法生化学(Proc.Biochem.)9(1980年);B.クーパー(Cooper)、「有機合成における保護方法としてのシリル化(Silylation as a Protective Method in Organic Synthesis)」、化学産業(Chem.Ind.)、794(1978年);J.ラスムッセン(Rasmussen)、「有機合成のためのO−シリル化エノラート−多用途中間体(O−Silylated Enolates−Versatile Intermediates for Organic Synthesis)」91合成(Synthesis)(1977年)。本方法で有用な、代表的な有機ケイ素試薬としては、クロロトリメチルシラン、N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド、N,O−ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド、1,3−ビス(トリメチルシリル)尿素、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン、N−メチル−N−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド、1−トリメチルシリルイミダゾール、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、t−ブチルジメチルクロロシラン、1−(t−ブチルジメチルシリル)イミダゾール、エチル(トリメチルシリル)アセテート、N−t−ブチルジメチル−N−メチルトリフルオロアセトアミド、t−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、t−ブチルジフェニルクロロシラン、t−ブチル−メトキシフェニルブロモシラン、ジメチルフェニルクロロシラン、トリエチルクロロシラン、トリエチルシリルトリフルオロメタン−スルホネート、及びトリフェニルクロロシランが挙げられるが、これらに限定されない。ここで有用な様々な有機ケイ素試薬の中では、N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド、N,O−ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド、N−メチル−N−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド、及びt−ブチルジフェニルクロロシランが特に好ましい。本方法では、1つより多くの有機ケイ素試薬を使用することができる。
「製薬上許容可能な塩」とは、本発明の化合物上のいずれかの酸性(例えば、カルボキシル)基に形成されたカチオン性の塩、又はいずれかの塩基性(例えば、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルフィリノ(morphylino)など)基に形成されたアニオン性の塩である。本発明の化合物の多くが双性イオン性であるので、いずれの塩も可能であり、許容可能である。このような塩の多くが、当該技術分野において既知である。好ましいカチオン性の塩には、アルカリ金属塩(ナトリウムやカリウムなど)、アルカリ土類金属塩(マグネシウムやカルシウムなど)、及びアンモニオなどの有機塩が挙げられる。好ましいアニオン性の塩には、ハロゲン化物、スルホン酸塩、カルボン酸塩、リン酸塩などが挙げられる。このような塩には、かつては存在しなかった光心を提供し得る付加塩が、明らかに意図される。例えば、本発明の化合物からキラル酒石酸塩を調製してもよく、この定義にはこのようなキラル塩が含まれる。意図される塩は、患者である動物、哺乳類、又はヒトに投与する量で毒性のないものである。
本方法によって製造される化合物は、酸付加塩を形成するように十分に塩基性のものにすることができる。この化合物は、遊離塩基及び酸付加塩の形態の両方で有用であり、両方の形態が本発明の範囲内にある。ある場合には、酸付加塩の形態の方が使用に便利である。実際には、塩の形態で使用することは、本質的に、活性物質を塩基形態で使用することに等しい。酸付加塩を調製するために使用する酸には、好ましくは、遊離塩基と化合すると、医薬品に許容可能な塩を生成するものが含まれる。これらの塩は、遊離塩基中で固有の有益な特性が酸のアニオン類に起因する副作用によって損なわれないように、塩の医薬品用量中に、哺乳類などの動物有機体に比較的無害なアニオン類を有する。
適切な酸付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、蟻酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、アジピン酸塩、グルタル酸塩、乳酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ドデシル硫酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。しかし、本発明の範囲内にある医薬品に許容可能な他の適切な塩は、他の鉱酸及び有機酸由来のものである。塩基性化合物の酸付加塩は、いくつかの方法によって調製される。例えば、遊離塩基は、適切な酸を含むアルコール水溶液に溶解可能であり、塩は、その溶液を蒸発させることによって単離される。あるいは、塩が直接分離されるように、遊離塩基を有機溶媒中の酸と反応させることによって調製することもできる。塩の分離が困難な場合には、第2の有機溶媒で沈殿させるか、又は溶液を濃縮することによって得ることができる。
医薬品に許容可能な塩基性化合物の塩が好ましいが、すべての酸付加塩が本発明の範囲内にある。すべての酸付加塩は、特定の塩自体が中間生成物としてのみ望まれる場合でも、遊離塩基の形態の供給源として有用である。例えば、精製若しくは同定のためだけに塩を形成するとき、又はイオン交換手順によって医薬品に許容可能な塩を調製する際の中間体として使用するときは、これらの塩は、明らかに本発明の一部として意図される。
このような塩は、当業者にはよく理解されており、当業者は、当該技術分野の知識から考えて、あらゆる数の塩を調製することができる。さらに、当業者が、溶解度、安定性、及び配合の容易さなどの理由で、ある塩を他のものよりも好むことがあることが認識されている。このような塩は、当業者の習慣の範囲内で決定され、最適化される。
本明細書で使用するとき、「キノロン誘導体」には、キノロンのプロドラッグ、又はキノロンから製造される活性薬が挙げられる。好ましくは、このような誘導体には、任意選択的にスペーサを介してキノロンに共有結合したラクタム類(例えば、セフェム類、カルバセフェム類、ペネム類、モノラクタム類など)が挙げられる。このような誘導体と、それらを製造し使用するための方法とは、本明細書の教示を考慮すれば当業者には明らかである。
本明細書で使用するとき、「キノロン誘導体」には、キノロンのプロドラッグ、又はキノロンから製造される活性薬が挙げられる。好ましくは、このような誘導体には、任意選択的にスペーサを介してキノロンに共有結合したラクタム類(例えば、セフェム類、カルバセフェム類、ペネム類、モノラクタム類など)が挙げられる。このような誘導体と、それらを製造し使用するための方法とは、本明細書の教示を考慮すれば当業者には明らかである。
「スピロ環」は、アルキル又はヘテロアルキルのアルキル又はヘテロアルキル二ラジカル置換基であり、該二ラジカル置換基が対になって結合して、環を形成し、該環が4〜8個、好ましくは5又は6個の構成原子(炭素又はヘテロ原子)を含有する。
「溶媒化合物」は、溶質(例えば、キノロン)と溶媒(例えば、水)とを組み合わせることによって形成される複合体である。J.ホニグ(J.Honig)ら、バン・ノストランド化学辞典(The Van Nostrand Chemist’s Dictionary)、650ページ、(1953年)を参照のこと。本発明に従って使用される製薬上許容可能な溶媒には、キノロンの生物活性に干渉しないもの(例えば、水、エタノール、酢酸、N,N−ジメチルホルムアミド、及び当業者に既知であるか、又は当業者に容易に決定されるその他のもの)が挙げられる。
「溶媒化合物」は、溶質(例えば、キノロン)と溶媒(例えば、水)とを組み合わせることによって形成される複合体である。J.ホニグ(J.Honig)ら、バン・ノストランド化学辞典(The Van Nostrand Chemist’s Dictionary)、650ページ、(1953年)を参照のこと。本発明に従って使用される製薬上許容可能な溶媒には、キノロンの生物活性に干渉しないもの(例えば、水、エタノール、酢酸、N,N−ジメチルホルムアミド、及び当業者に既知であるか、又は当業者に容易に決定されるその他のもの)が挙げられる。
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、前述のように、ヒドロキシ、アミノ、及びアミド基で置換されたものでもよいが、以下のものは本発明では想定していない。
1.エノール類(二重結合を担う炭素に付いたOH)。
2.二重結合を担う炭素に付いたアミノ基(ビニローグアミドを除く)。
3.単一炭素に付いた、1超過のヒドロキシ、アミノ、又はアミド(2個の窒素原子が単一炭素原子に付いて、3個の原子すべてがヘテロシクロアルキル環内の構成原子である場合を除く)。
4.炭素に付いた、ヒドロキシ、アミノ、又はアミドであって、その炭素にヘテロ原子も付いているもの。
5.炭素に付いた、ヒドロキシ、アミノ、又はアミドであって、その炭素にハロゲンも付いているもの。
本方法での、式1の化合物の特定の保護形態、及び他の誘導体の使用についての説明は、制限をしようとするものではない。他の有用な保護基、塩の形態などは、当業者の能力の範囲内で応用される。
1.エノール類(二重結合を担う炭素に付いたOH)。
2.二重結合を担う炭素に付いたアミノ基(ビニローグアミドを除く)。
3.単一炭素に付いた、1超過のヒドロキシ、アミノ、又はアミド(2個の窒素原子が単一炭素原子に付いて、3個の原子すべてがヘテロシクロアルキル環内の構成原子である場合を除く)。
4.炭素に付いた、ヒドロキシ、アミノ、又はアミドであって、その炭素にヘテロ原子も付いているもの。
5.炭素に付いた、ヒドロキシ、アミノ、又はアミドであって、その炭素にハロゲンも付いているもの。
本方法での、式1の化合物の特定の保護形態、及び他の誘導体の使用についての説明は、制限をしようとするものではない。他の有用な保護基、塩の形態などは、当業者の能力の範囲内で応用される。
II.主題方法によって製造される好ましい化合物
主題発明は、以下の方法工程を含む方法に関する。
主題発明は、以下の方法工程を含む方法に関する。
式中、R1、R2、R3、R5、R6、R7、A、X、及びR9は、前述の、本発明の概要の項で定義した通りである。
式(I)及び式(A)に関して、前述の説明は、一実施形態(従属部(A)で定義したもの)では、式(I)の最終化合物の核が、図示したように2つの縮合環を含むことを示している。あるいは、式(I)の化合物の核が、本方法を介して環化すると、従属部(B)及び(C)で定義したように3つの縮合環を含む。これらの代替的な実施形態を、以下で、それぞれ式(B)及び式(C)として示す。
式(I)及び式(A)に関して、前述の説明は、一実施形態(従属部(A)で定義したもの)では、式(I)の最終化合物の核が、図示したように2つの縮合環を含むことを示している。あるいは、式(I)の化合物の核が、本方法を介して環化すると、従属部(B)及び(C)で定義したように3つの縮合環を含む。これらの代替的な実施形態を、以下で、それぞれ式(B)及び式(C)として示す。
前述の構造では、R5は、水素、アルキル、アリール、シアノ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアシル、アリールアシル、ならびにカルボキシのアリールエステル及びアミドから選択される。好ましいR5は、水素、C1〜約C4アルキル、フェニル、アミノ、及びC1〜約C4モノ又はジアルキルアミノから選択される。より好ましいR5は、水素、アミノ、メチル、エチル、メチルアミノ、及びジメチルアミノから選択される。R5部分のアルキル及びアリール部は、非置換であるか又はフッ素で置換されていることが好ましい。
前述の構造では、R6は、水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシのエステル、アルキルチオ、アリールチオ、チオのエステル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスホニル、アリールホスホニル、アルキルアシル、アリールアシル、ならびにカルボキシのアルキル及びアリールエステル及びアミドから選択される。好ましいR6は、水素、ハロ、ニトロ、C1〜約C4アルキルアミノ、C1〜約C4アルコキシ、及びC1〜約C4ヒドロキシのエステルから選択される。より好ましいR6は、水素、フッ素、塩素、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、メトキシ、及びアセトキシから選択される。R6部分のアルキル及びアリール部は、非置換であるか又はフッ素で置換されていることが好ましい。
前述の構造では、R7は、水素、アルキル、アリール、複素環、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシのエステル、アルキルチオ、アリールチオ、チオのエステル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスホニル、アリールホスホニル、アルキルアシル、アリールアシル、ならびにカルボキシのアルキル及びアリールエステル及びアミドから選択される。好ましいR7は、水素、ハロ、ニトロ、C1〜約C4アルキル、非置換アミノ、C1〜約C4モノ−若しくはジアルキルアミノ、フェニル、ナフチル、5若しくは6個の環原子を含む1つの環又は8〜10個の環原子を含む2つの縮合環を有する複素環、C1〜約C4アルキルチオ、フェニルチオ、フェノキシ、及びC1〜約C4ヒドロキシのエステルから選択される。より好ましいR7は、水素、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、非置換アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、及びトリフルオロアセトキシから選択される。R7部分のアルキル及びアリール部が、非置換であるか、又は1つ以上のフッ素原子で置換されていることが好ましい。
前述の構造では、Aが、N又はC−R8、好ましくはC−R8である。R8は、水素、アルキル、アリール、ハロ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、ヒドロキシのエステル、アルキルチオ、アリールチオ、チオのエステル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルホスホニル、アリールホスホニル、アルキルアシル、アリールアシル、ならびにカルボキシのアリールエステル及びアミドである。好ましいR8は、水素、ハロ、約C1〜C4アルキル、フェニル、約C1〜C4アルコキシ、約C1〜C4アルキルチオ、及びフェノキシから選択される。より好ましいR8は、水素、フッ素、塩素、メトキシ、ジ及びトリフルオロメトキシ、メチルチオ、ジ及びトリフルオロメチルチオ、メチル、エチル、シクロプロピル、及びフェニルから選択される。
前述の構造では、R1は、炭素環、複素環、低級アルキル、低級アルケン、低級アルキン、及び−CH(R10)(R11)から選択され、ここで、R10は、低級アルキル及びフェニルから選択され、R11は、−CH2Y(O=)CR12であり、ここで、R12は、低級アルキル及びフェニルから選択され、Yは、−NH−、−O−、及び−S−から選択される。好ましいR1は、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、及びアリールから選択される。より好ましいR1は、シクロプロピル、エチル、2,4−ジフルオロフェニル、2−メチル−1−アセトキシプロパン、2−メチル−1−チオアセトキシプロパンから選択される。R1部分の、アルキル(akyl)、シクロアルキル、及びアリール部は、非置換であるか、又はフッ素で置換されていることが好ましい。
前述の構造では、R2は、水素、アルキル、アリール、複素環、アルキルチオ、及びアリールチオから選択される。好ましいR2は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルチオ、及びフェニルから選択される。より好ましいR2は、水素及びメチルチオである。
前述の構造では、R3は、水素、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、及びアリールから選択される。好ましいR3は、水素、約C1〜C4アルコキシ、及びフェノキシから選択される。最も好ましいのは、水素、メトキシ、及びエトキシである。
前述の構造では、R3は、水素、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、及びアリールから選択される。好ましいR3は、水素、約C1〜C4アルコキシ、及びフェノキシから選択される。最も好ましいのは、水素、メトキシ、及びエトキシである。
式(A)では、Xは、−O−及び−S−から選択され、R9は、C1〜C10アルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。好ましいXR9部分は、約1〜約10個の炭素原子を有するアルコキシ及びアルキルチオ、フェノキシ、及びフェニルチオから選択される。より好ましいXR9部分は、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、フェノキシ、及びフェニルチオ(すべて非置換)から選択される。
式(I)の従属部(A)で定義される化合物に関して、化合物がその核として2つの縮合環だけを含む場合、本方法によって製造される好ましい化合物は、表Iに列記するものである。
式(I)の従属部(A)で定義される化合物に関して、化合物がその核として2つの縮合環だけを含む場合、本方法によって製造される好ましい化合物は、表Iに列記するものである。
式(B)の化合物に関して、
式(I)のR1及びR2が一緒になって、N’を含む単環式又は二環式複素環である、環Lを形成している。
本方法によって製造される式(B)の好ましい化合物を、表Bに記載する。
本方法によって製造される式(B)の好ましい化合物を、表Bに記載する。
式(C)に関して、
式(I)のR6及びR7が一緒になって、5員又は6員の炭素環又は複素環である、環Qを形成している。
本方法によって製造される式(C)の好ましい化合物を、表Cに記載する。
III.方法条件
前述の主題発明の方法工程は、前述で定義した、有機ケイ素試薬であるシリル化剤を使用する。
重要な方法工程では、有機ケイ素試薬と反応物質(すなわち、式(A)の化合物)とのモル比が、好ましくは約0.5:1〜約12:1で、より好ましくは約1:1〜約4:1である。これらの方法条件は、単に好ましい範囲であるにすぎず、より低い及びより高いモル比の両方を使用することが可能であり、本発明方法からさらなる利益を得られることが認識されよう。
前述の主題発明の方法工程は、前述で定義した、有機ケイ素試薬であるシリル化剤を使用する。
重要な方法工程では、有機ケイ素試薬と反応物質(すなわち、式(A)の化合物)とのモル比が、好ましくは約0.5:1〜約12:1で、より好ましくは約1:1〜約4:1である。これらの方法条件は、単に好ましい範囲であるにすぎず、より低い及びより高いモル比の両方を使用することが可能であり、本発明方法からさらなる利益を得られることが認識されよう。
主題発明方法工程は、非プロトン性溶媒中又は組み合わせ溶媒中で、実施することが好ましい。本方法工程を実施するのに好ましい溶媒としては、アセトニトリル、N−メチルピロリジノン(NMP)、ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリムが挙げられるがこれらに限定されず、より好ましい溶媒としては、アセトニトリル、トルエン、及びNMPが挙げられる。1つ以上の溶媒の混合物を使用してもよい。
主題方法工程を実施する温度は、好ましくは約−50℃〜約250℃、より好ましくは約−10℃〜約160℃、さらに好ましくは約20℃〜約140℃である。主題反応工程を実施する圧力は、好ましくは約0.5atm〜約50atm、より好ましくは約0.8atm〜約10atm、さらに好ましくは約1atm〜約2atmである。また、本方法工程を、ほぼ周囲温度・周囲圧力で実施することも好ましく、又はほぼ還流温度・周囲圧力で実施することも好ましい。やはり、これらの方法条件は、単に代表的なものであるにすぎず、以下で特許請求する方法を制限するものとは断じて解釈すべきでない。
IV.具体的な合成例
以下は、主題発明方法工程の変形形態に関する例示的なものであって、制限しようとするものではない。
以下は、主題発明方法工程の変形形態に関する例示的なものであって、制限しようとするものではない。
実施例1
エチル−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−キノリン−3−カルボキシレートの調製
エチル−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−キノリン−3−カルボキシレートの調製
工程a:ジクロロメタン(100ml)中の2,3−ジメトキシ安息香酸(20g)1の溶液に、オキサリルクロリド(34.83g)を加え、その後無水DMFを2滴加える。混合物を室温で1時間攪拌し、次いで加熱して4時間還流する。蒸発によって溶媒を除去して、2,3−ジメトキシベンゾイルクロリド2を得る。
工程b:生成物2を無水アセトニトリル(20mL)に溶解し、アセトニトリル(130mL)中のトリエチルアミン(38.3mL)及びエチルジメチルアミノアクリレート(17.29g)の攪拌溶液に導入する。混合物を室温で5分間攪拌し、次いで加熱して、反応が完了するまで還流する。
工程b:生成物2を無水アセトニトリル(20mL)に溶解し、アセトニトリル(130mL)中のトリエチルアミン(38.3mL)及びエチルジメチルアミノアクリレート(17.29g)の攪拌溶液に導入する。混合物を室温で5分間攪拌し、次いで加熱して、反応が完了するまで還流する。
工程c:工程bの反応混合生成物に、シクロプロピルアミン(19.01mL)を周囲温度で加え、反応が完了するまで攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をエチルアセテートで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物4を得る。
工程d:生成物4を無水アセトニトリル(150mL)に溶解する。N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(115g)を加える。溶液を室温で0.5時間攪拌し、加熱して還流する。反応が完了するまで、加熱を続ける。反応混合物を濃縮して油性の残渣を得て、水に注ぎ、エチルアセテートで抽出し、溶媒を除去して生成物5を得る。
工程d:生成物4を無水アセトニトリル(150mL)に溶解する。N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(115g)を加える。溶液を室温で0.5時間攪拌し、加熱して還流する。反応が完了するまで、加熱を続ける。反応混合物を濃縮して油性の残渣を得て、水に注ぎ、エチルアセテートで抽出し、溶媒を除去して生成物5を得る。
実施例2
実施例1と同様の方法によって、市販の2,3,4−トリメトキシ安息香酸6から、エチル−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−7,8−ジメトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート10を調製する。
実施例1と同様の方法によって、市販の2,3,4−トリメトキシ安息香酸6から、エチル−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−7,8−ジメトキシ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート10を調製する。
実施例3
実施例1と同様の方法によって、4−ニトロ−3,4−ジメトキシ安息香酸12から、エチル−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−ニトロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート16を調製する。文献の手順に従って、11から4−ニトロ−3,4−ジメトキシ安息香酸を調製する。(例えば、有機化学雑誌(J.Org. Chem.)、42、(6)1068〜1070ページ(1977年)及び複素環化学雑誌(J. Heterocyclic Chemistry)、33、1171ページ(1996年)を参照されたい。)
実施例1と同様の方法によって、4−ニトロ−3,4−ジメトキシ安息香酸12から、エチル−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−ニトロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート16を調製する。文献の手順に従って、11から4−ニトロ−3,4−ジメトキシ安息香酸を調製する。(例えば、有機化学雑誌(J.Org. Chem.)、42、(6)1068〜1070ページ(1977年)及び複素環化学雑誌(J. Heterocyclic Chemistry)、33、1171ページ(1996年)を参照されたい。)
実施例4
実施例1と同様の方法によって、4−ブロモ−3,4−ジメトキシ安息香酸17から、エチル−1−エチル−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−8−ブロモキノロンカルボキシレート21を調製する。文献の方法に従って、4−ブロモ−2,3−ジメトキシ安息香酸を調製する。(例えば、有機化学雑誌(J.Org. Chem.)、42(6)、1068〜70ページ(1977年)を参照されたい。)
実施例1と同様の方法によって、4−ブロモ−3,4−ジメトキシ安息香酸17から、エチル−1−エチル−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−8−ブロモキノロンカルボキシレート21を調製する。文献の方法に従って、4−ブロモ−2,3−ジメトキシ安息香酸を調製する。(例えば、有機化学雑誌(J.Org. Chem.)、42(6)、1068〜70ページ(1977年)を参照されたい。)
実施例5
実施例1と同様の方法によって、4−フルオロ−3−メトキシ−2−メチルチオ安息香酸23、又は4−フルオロ−2,3−ジメトキシ安息香酸62から、エチル−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−フルオロキノロンカルボキシレート27を調製する。文献に開示されているのと同様の方法によって、4−フルオロ−3−メトキシ安息香酸22から、出発安息香酸を調製する。(例えば、米国特許第5,334,753号を参照されたい。なお、これを本願に引用して援用する。)
実施例1と同様の方法によって、4−フルオロ−3−メトキシ−2−メチルチオ安息香酸23、又は4−フルオロ−2,3−ジメトキシ安息香酸62から、エチル−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−フルオロキノロンカルボキシレート27を調製する。文献に開示されているのと同様の方法によって、4−フルオロ−3−メトキシ安息香酸22から、出発安息香酸を調製する。(例えば、米国特許第5,334,753号を参照されたい。なお、これを本願に引用して援用する。)
実施例6
実施例1と同様の方法によって、3−フルオロ−2−メトキシ−4−ピペリジニル安息香酸28から、エチル−1,4−ジヒドロ−1−(4−フルオロフェニル)−8−フルオロ−7−ピペリジニル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キニリンカルボン酸32を調製する。文献に報告されているのと同様の手順によって、2,3,4−トリフルオロ安息香酸から、オルト及びパラフッ素基をメトキシ及びピペリジニル基で順次置換することによって、出発物質28を調製する。(例えば、テトラへドロン・レター(Tetrahedron Letters)、37(36)6439〜6442ページ(1996年)を参照されたい。)
実施例1と同様の方法によって、3−フルオロ−2−メトキシ−4−ピペリジニル安息香酸28から、エチル−1,4−ジヒドロ−1−(4−フルオロフェニル)−8−フルオロ−7−ピペリジニル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キニリンカルボン酸32を調製する。文献に報告されているのと同様の手順によって、2,3,4−トリフルオロ安息香酸から、オルト及びパラフッ素基をメトキシ及びピペリジニル基で順次置換することによって、出発物質28を調製する。(例えば、テトラへドロン・レター(Tetrahedron Letters)、37(36)6439〜6442ページ(1996年)を参照されたい。)
実施例7
実施例1の工程dと同様の方法によって、対応するアクリレート誘導体29から、エチル−1−シクロプロピル−7−イソインドリン−5−イル)−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート30を調製する。このアクリレート誘導体29は、文献に記載の方法によって調製する。(例えば、国際公開第97/29102号を参照されたい。)
実施例1の工程dと同様の方法によって、対応するアクリレート誘導体29から、エチル−1−シクロプロピル−7−イソインドリン−5−イル)−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート30を調製する。このアクリレート誘導体29は、文献に記載の方法によって調製する。(例えば、国際公開第97/29102号を参照されたい。)
実施例8
実施例1の工程dと同様の方法によって、その環化前駆体32から、エチル2−クロロ−3−ニトロ−5,12−ジヒドロ−5−オキソベンゾチアゾロ[3,2−a]キノリン−6−カルボキシレート33を調製する。32は、水素化ナトリウムの存在下で、2−クロロベンゾチアゾール34を、エチル−2−メトキシ−4−クロロ−5−ニトロベンゾイルアセテート31と反応させることによって調製する。
実施例1の工程dと同様の方法によって、その環化前駆体32から、エチル2−クロロ−3−ニトロ−5,12−ジヒドロ−5−オキソベンゾチアゾロ[3,2−a]キノリン−6−カルボキシレート33を調製する。32は、水素化ナトリウムの存在下で、2−クロロベンゾチアゾール34を、エチル−2−メトキシ−4−クロロ−5−ニトロベンゾイルアセテート31と反応させることによって調製する。
実施例9〜11
環化前駆体37、40、及び43を、エチル2−メトキシ−4−クロロ−5−フルオロベンゾイルアセテート35を、それぞれ適切なイミノエーテル36、39、及び42と縮合することによって調製する。実施例1の工程dに記載のように環化を実施して、それぞれ38、41、及び44を生成する。
環化前駆体37、40、及び43を、エチル2−メトキシ−4−クロロ−5−フルオロベンゾイルアセテート35を、それぞれ適切なイミノエーテル36、39、及び42と縮合することによって調製する。実施例1の工程dに記載のように環化を実施して、それぞれ38、41、及び44を生成する。
実施例12
実施例1の工程dに記載のように、環化前駆体49から、エチル1,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−ニトロ−7−クロロ−1H−ベンズ[d]イミダゾロ[2,3−a]キノリン−3−カルボキシレート50を調製する。文献に報告されているのと同様の手順を用いて、以下に示すように、2−メトキシ−4−クロロ−5−ニトロ安息香酸45から、環化前駆体49を調製する。(例えば、医用化学雑誌(J.Med.Chem.)、36(11)、1580〜1596ページ(1993年)を参照されたい。)
実施例1の工程dに記載のように、環化前駆体49から、エチル1,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−ニトロ−7−クロロ−1H−ベンズ[d]イミダゾロ[2,3−a]キノリン−3−カルボキシレート50を調製する。文献に報告されているのと同様の手順を用いて、以下に示すように、2−メトキシ−4−クロロ−5−ニトロ安息香酸45から、環化前駆体49を調製する。(例えば、医用化学雑誌(J.Med.Chem.)、36(11)、1580〜1596ページ(1993年)を参照されたい。)
実施例13
初めに、実施例1の工程dによって、(+)−エチル2−(2−メトキシ−3,4,5−トリフルオロベンゾイル)−3−[(1−アセトキシプロプ−2(S)−イル)アミノ]アクリレート54から、(−)−9,10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−3(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de]−1,4−ベンゾキサイン−6−カルボン酸56を調製し、その後、得られた反応混合物を10%KOH水溶液で還流する。
初めに、実施例1の工程dによって、(+)−エチル2−(2−メトキシ−3,4,5−トリフルオロベンゾイル)−3−[(1−アセトキシプロプ−2(S)−イル)アミノ]アクリレート54から、(−)−9,10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−3(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de]−1,4−ベンゾキサイン−6−カルボン酸56を調製し、その後、得られた反応混合物を10%KOH水溶液で還流する。
文献の手順を用いて示すように、2−メトキシ−3,4,5−トリフルオロベンゾイルクロリド51から、環化前駆体54を調製する。(例えば、複素環類(Heterocycles)、45(1)、137〜145ページ(1997年)を参照されたい。)
実施例14
以下に示すように、実施例1と同様の方法によって、2−メトキシ−4,5−(メチレンジオキシ)安息香酸57から、オキソリン酸61のエチルエステルを調製する。工程cでは、シクロプロピルアミンの代わりにエチルアミンを使用する。
以下に示すように、実施例1と同様の方法によって、2−メトキシ−4,5−(メチレンジオキシ)安息香酸57から、オキソリン酸61のエチルエステルを調製する。工程cでは、シクロプロピルアミンの代わりにエチルアミンを使用する。
実施例15
実施例1と同様の方法によって、4−フルオロ−3−メトキシ−2−フェニルチオ安息香酸62から、エチル−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−フルオロキノロンカルボキシレート66を調製する。文献に開示されているのと同様の手順によって、4−フルオロ−3−メトキシ安息香酸22から、安息香酸62を調製する。(例えば、米国特許第5,334,753号を参照されたい。なお、本願に引用して援用する。)
実施例1と同様の方法によって、4−フルオロ−3−メトキシ−2−フェニルチオ安息香酸62から、エチル−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−7−フルオロキノロンカルボキシレート66を調製する。文献に開示されているのと同様の手順によって、4−フルオロ−3−メトキシ安息香酸22から、安息香酸62を調製する。(例えば、米国特許第5,334,753号を参照されたい。なお、本願に引用して援用する。)
Claims (10)
- 式(I)に従う構造を有する化合物、又はその光学異性体、ジアステレオマー、若しくはエナンチオマー、又はその製薬上許容可能な塩、若しくは水和物を製造するための方法であって、
(A)
(1)Aは、N、又はC−R8であり、ここで、R8は、水素、C1〜C15アルキル、ハロ、及びC1〜C15アルコキシ、から選択され、
(2)R7は、水素、複素環、ハロ、及びニトロから選択され、
(3)R6は、水素、ハロ、及びC1〜C15アルキルから選択され、
(4)R5は、水素、C1〜C15アルキル、及びアミノから選択され、
(5)R1は、3員〜17員の炭素環、C1〜C6アルキル、及び−CH(R10)(R11)から選択され、ここで、R10は、C1〜C6アルキルから選択され、R11は、−CH2Y(O=)CR12であり、ここで、R12は、C1〜C6アルキルから選択され、Yは、−O−、及び−S−から選択され、
(6)R2は、水素、及びC1〜C15アルキルチオから選択され、
(7)R3は、C1〜C15アルコキシから選択され、及び
(8)Xは、−O−及び−S−から選択され、R9は、C1〜C10アルキル、及びアリールから選択され、
但し、
(B)R1及びR2は、一緒になって5員、6員、又は7員の炭素環又は複素環、或るいはそれらの縮合環を形成し、ここで、A、R3、R5、R6、R7、及びR8は、存在する場合、(A)に記載のものであるか、又は、
(C)R6及びR7は、一緒になって5員又は6員の炭素環又は複素環、或るいはそれらの縮合環を形成し、ここで、A、R1、R2、R3、R5、及びR8は、存在する場合、(A)に記載のものである、
を除くものである、ことを特徴とする方法。 - 式(A)のR9は、C1〜C4アルキル及びフェニルから選択されることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 式(A)のXR9は、C1〜C4アルコキシ、チオ(C1〜C4)アルキル、アミルオキシ、及びチオアリールから選択されることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- R1、R2、R6、又はR7のいずれも、一緒になってA含有又はN含有環に縮合した環を形成しないことを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- R1及びR2が、一緒になって5員、6員、又は7員の炭素環又は複素環、或るいはそれらの縮合環を形成することを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- R6及びR7が、一緒になって5員又は6員の炭素環又は複素環、或るいはそれらの縮合環を形成することを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 式(I)に従う構造を有する化合物、又はその光学異性体、ジアステレオマー、若しくはエナンチオマー、又はその製薬上許容可能な塩、若しくは水和物を製造するための方法であって、
(A)
(1)Aは、N、又はC−R8であり、ここで、R8は、水素、ハロ、C1〜C4アルキル、及びC1〜C4アルコキシから選択され、
(2)R7は、水素、ハロ、ニトロ、及び5又は6個の環原子を含む1つの環を有するか又は8〜10個の環原子を含む2つの縮合環を有する複素環から選択され、
(3)R6は、水素、及びハロから選択され、
(4)R5は、水素、ハロ、C1〜C4アルキル、及びアミノから選択され、
(5)R1は、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、及びアリールから選択され、
(6)R2は、水素、及びC1〜C4アルキルチオから選択され、
(7)R3は、C1〜C4アルコキシから選択され、および
(8)Xは、−O−及び−S−から選択され、R9は、非置換メチル、エチル、及びフェニルから選択され、
但し、
(B)R1及びR2は、一緒になって5員、6員、又は7員の炭素環又は複素環、或るいはそれらの縮合環を形成し、ここで、A、R3、R5、R6、R7、及びR8は、存在する場合、(A)に記載のものであるか、又は、
(C)R6及びR7は、一緒になって5員又は6員の炭素環又は複素環、或るいはそれらの縮合環を形成し、ここで、A、R1、R2、R3、R5、及びR8は、存在する場合、(A)に記載のものである、
を除くものである、ことを特徴とする方法。 - 有機ケイ素試薬と式(A)の化合物とのモル比が、0.5:1〜12:1であることを特徴とする請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法であって、
(A)有機ケイ素試薬が、クロロトリメチルシラン、N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド、N,O−ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド、1,3−ビス(トリメチルシリル)尿素、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン、N−メチル−N−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド、1−トリメチルシリルイミダゾール、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、t−ブチルジメチルクロロシラン、1−(t−ブチルジメチルシリル)イミダゾール、エチル(トリメチルシリル)アセテート、N−t−ブチルジメチル−N−メチルトリフルオロアセトアミド、t−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、t−ブチルジフェニルクロロシラン、t−ブチル−メトキシフェニルブロモシラン、ジメチルフェニルクロロシラン、トリエチルクロロシラン、トリエチルシリルトリフルオロメタン−スルホネート、及びトリフェニルクロロシラン、ならびにこれらの混合物から成る群から選択され、
(B)有機ケイ素試薬と式(A)の化合物とが、−50℃〜250℃の温度で反応し、
(C)有機ケイ素試薬と式(A)の化合物とが、0.5atm〜50atmの圧力で反応することを特徴とする方法。 - 有機ケイ素試薬と式(A)の化合物とが、アセトニトリル、N−メチルピロリジノン(NMP)、ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリムから選択される溶媒中で反応することを特徴とする請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US25563300P | 2000-12-14 | 2000-12-14 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002549644A Division JP4417007B2 (ja) | 2000-12-14 | 2001-12-07 | キノロン類及びナフチリジン類の製造方法における環化工程 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010001315A true JP2010001315A (ja) | 2010-01-07 |
Family
ID=22969207
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002549644A Expired - Fee Related JP4417007B2 (ja) | 2000-12-14 | 2001-12-07 | キノロン類及びナフチリジン類の製造方法における環化工程 |
JP2009231801A Withdrawn JP2010001315A (ja) | 2000-12-14 | 2009-10-05 | キノロン類及びナフチリジン類の製造方法における環化工程 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002549644A Expired - Fee Related JP4417007B2 (ja) | 2000-12-14 | 2001-12-07 | キノロン類及びナフチリジン類の製造方法における環化工程 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1343766B1 (ja) |
JP (2) | JP4417007B2 (ja) |
KR (1) | KR100603163B1 (ja) |
CN (1) | CN1232508C (ja) |
AT (1) | ATE300522T1 (ja) |
AU (2) | AU2905702A (ja) |
BR (1) | BR0116229A (ja) |
CA (1) | CA2427831C (ja) |
CZ (1) | CZ20031379A3 (ja) |
DE (1) | DE60112325T2 (ja) |
DK (1) | DK1343766T3 (ja) |
ES (1) | ES2247190T3 (ja) |
HU (1) | HUP0303991A3 (ja) |
IL (2) | IL155677A0 (ja) |
MX (1) | MXPA03005338A (ja) |
NO (1) | NO325236B1 (ja) |
NZ (1) | NZ525569A (ja) |
PL (1) | PL207394B1 (ja) |
WO (1) | WO2002048113A1 (ja) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6803469B2 (en) * | 2002-08-05 | 2004-10-12 | The Procter & Gamble Company | Process for preparing quinolone antibiotic intermediates |
KR100735587B1 (ko) * | 2002-08-05 | 2007-07-04 | 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 | 퀴놀론계 항생제 중간체의 제조 방법 |
EP2272516A3 (en) | 2002-11-20 | 2011-03-16 | Japan Tobacco, Inc. | 4-Oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor |
US7402674B2 (en) | 2004-01-31 | 2008-07-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh, | 7-Phenylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
IN2014CN00613A (ja) | 2006-03-06 | 2015-08-21 | Japan Tobacco Inc | |
WO2007102499A1 (ja) | 2006-03-06 | 2007-09-13 | Japan Tobacco Inc. | 4-オキソキノリン化合物の製造方法 |
KR101565169B1 (ko) * | 2006-09-12 | 2015-11-02 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 인테그라제 억제제의 제조를 위한 방법 및 중간체 |
US8658183B2 (en) | 2007-08-09 | 2014-02-25 | Taigen Biotechnology Company, Ltd. | Antimicrobial parenteral formulation |
AR068403A1 (es) | 2007-09-11 | 2009-11-18 | Gilead Sciences Inc | Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa |
AU2008358909B2 (en) | 2008-07-01 | 2012-12-13 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Treatment of antibiotic-resistant bacteria infection |
EA026089B1 (ru) | 2012-08-03 | 2017-02-28 | Джилид Сайэнс, Инк. | Способ и промежуточные соединения для получения ингибиторов интегразы |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2143644T3 (es) * | 1994-08-02 | 2000-05-16 | Procter & Gamble | Procedimiento para elaborar compuestos antimicrobianos. |
KR100239200B1 (ko) * | 1994-08-02 | 2000-03-02 | 데이비드 엠 모이어 | 퀴놀로닐 락탐 항생제의 제조 방법 및 신규 중간체 화합물 |
-
2001
- 2001-12-07 DK DK01990192T patent/DK1343766T3/da active
- 2001-12-07 EP EP01990192A patent/EP1343766B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 NZ NZ525569A patent/NZ525569A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 AU AU2905702A patent/AU2905702A/xx active Pending
- 2001-12-07 IL IL15567701A patent/IL155677A0/xx active IP Right Grant
- 2001-12-07 HU HU0303991A patent/HUP0303991A3/hu unknown
- 2001-12-07 WO PCT/US2001/048536 patent/WO2002048113A1/en active IP Right Grant
- 2001-12-07 BR BR0116229-2A patent/BR0116229A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 ES ES01990192T patent/ES2247190T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 AU AU2002229057A patent/AU2002229057B2/en not_active Ceased
- 2001-12-07 MX MXPA03005338A patent/MXPA03005338A/es active IP Right Grant
- 2001-12-07 JP JP2002549644A patent/JP4417007B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-07 CZ CZ20031379A patent/CZ20031379A3/cs unknown
- 2001-12-07 PL PL363355A patent/PL207394B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 CN CNB018207146A patent/CN1232508C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 AT AT01990192T patent/ATE300522T1/de active
- 2001-12-07 DE DE60112325T patent/DE60112325T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 KR KR1020037007905A patent/KR100603163B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 CA CA002427831A patent/CA2427831C/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-04-30 IL IL155677A patent/IL155677A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-06-12 NO NO20032667A patent/NO325236B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-10-05 JP JP2009231801A patent/JP2010001315A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ525569A (en) | 2004-09-24 |
NO20032667L (no) | 2003-08-14 |
BR0116229A (pt) | 2003-11-04 |
CA2427831A1 (en) | 2002-06-20 |
EP1343766A1 (en) | 2003-09-17 |
NO325236B1 (no) | 2008-03-03 |
CZ20031379A3 (cs) | 2003-11-12 |
IL155677A (en) | 2009-02-11 |
JP2004515542A (ja) | 2004-05-27 |
DK1343766T3 (da) | 2005-10-31 |
EP1343766B1 (en) | 2005-07-27 |
DE60112325D1 (de) | 2005-09-01 |
ATE300522T1 (de) | 2005-08-15 |
IL155677A0 (en) | 2003-11-23 |
MXPA03005338A (es) | 2003-10-06 |
JP4417007B2 (ja) | 2010-02-17 |
ES2247190T3 (es) | 2006-03-01 |
AU2002229057B2 (en) | 2005-04-21 |
PL363355A1 (en) | 2004-11-15 |
AU2905702A (en) | 2002-06-24 |
PL207394B1 (pl) | 2010-12-31 |
WO2002048113A1 (en) | 2002-06-20 |
DE60112325T2 (de) | 2006-05-24 |
HUP0303991A2 (hu) | 2004-04-28 |
CN1481365A (zh) | 2004-03-10 |
HUP0303991A3 (en) | 2012-09-28 |
CA2427831C (en) | 2009-08-18 |
CN1232508C (zh) | 2005-12-21 |
KR100603163B1 (ko) | 2006-07-24 |
NO20032667D0 (no) | 2003-06-12 |
KR20030063420A (ko) | 2003-07-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2010001315A (ja) | キノロン類及びナフチリジン類の製造方法における環化工程 | |
KR100423778B1 (ko) | 항미생물성 퀴놀론, 그의 조성물 및 용도 | |
JP2917010B2 (ja) | 光学活性ピリドンカルボン酸誘導体 | |
AU2002230891A1 (en) | Antimicrobial quinolones | |
EP1341781A1 (en) | Antimicrobial quinolones | |
MXPA05001180A (es) | Derivados aza-biciclicos antimicrobianos, sus composiciones y usos. | |
KR0157297B1 (ko) | 항 미생물성 퀴놀로닐 락탐 에스테르 및 이를 함유하는 조성물 | |
AU2002229057A1 (en) | Cyclization process step in the making of quinolones and naphthyridines | |
CA2011939A1 (en) | 5-substituted-1,4-dihydro-4-oxo-naphthyridine-3-carboxylate antibacterial agents | |
NZ233087A (en) | (s)-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8 naphthyridine-3-carboxylic acid, esters, salts and pharmaceutical compositions | |
JP2004515549A (ja) | 抗微生物2−ピリドン類、その組成物と使用 | |
EP0421668B1 (en) | 1,4-Dihydro-4-oxo-3-quinolone derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents | |
RU1792416C (ru) | Способ получени N @ -/1,2-цис-2-галогеноциклопропил/-замещенной пиридонкарбоновой кислоты | |
JP4619952B2 (ja) | 8−シアノキノロンカルボン酸誘導体 | |
JPH03176490A (ja) | 1―アルキル置換―および1,1―ジアルキル置換―カルバセファロスポリン類 | |
CZ239893A3 (en) | Cephalosporin derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20091005 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20120327 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20120814 |