KR100423778B1

KR100423778B1 - 항미생물성 퀴놀론, 그의 조성물 및 용도

Info

Publication number: KR100423778B1
Application number: KR10-2000-7002736A
Authority: KR
Inventors: 레도우쌀베노이트; 암스테드지-인킴; 그레이제프리라일; 후씨우펭에릭
Original assignee: 더 프록터 앤드 갬블 캄파니
Priority date: 1997-09-15
Filing date: 1998-09-15
Publication date: 2004-03-24
Also published as: ATE423776T1; EP1015445B1; CA2303389C; ES2321042T3; US7868021B2; US6329391B1; NZ503740A; JP4669607B2; IL135036A0; TR200001435T2; NO20001340D0; US20090111851A1; SK286420B6; EP1015445A1; WO1999014214A1; CN1278813A; NO20001340L; HUP0100051A3; TR200505120T2; AR013493A1

Abstract

본 발명은 하기식 1의 신규 항미생물성 화합물 또는 그의 광학 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 그리고 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 생분해가능한 에스테르, 아미드 혹은 이미드 그리고 그러한 화합물의 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다:

여기에서,X, R1, R3, R5, R6 및 R8은 청구범위에 정의된 바와 동일하다.

본 발명은 또한 항미생물 용도를 가지는 이들 화합물로부터 유도된 화합물에 관한 것이다.

Description

항미생물성 퀴놀론, 그의 조성물 및 용도{ANTIMICROBIAL QUINOLONES, THEIR COMPOSITIONS AND USES}

화학 및 의약 문헌은 항미생물성인 화합물, 즉 박테리아와 같은 미생물의 증식 또는 재생을 파괴하거나 억제할 수 있는 항미생물성인 화합물을 기술하고 있다. 예를들어, 이러한 항균성 및 기타 항미생물성에 대하여는 문헌 [Antibiotics, Chemotherapeutics, 및 Antibacterial Agents for Disease Control(M. Grayson, editor, 1982), 및 E. Gale 등,The Molecular Basis of Antibiotic Action2 판 (1981)] 에 기술되어 있다.

이들 항균 작용의 메카니즘은 다양하다. 그러나, 이들은 일반적으로 하나 이상의 하기 방식으로 작용하는 것으로 여겨진다: 세포 벽 합성 또는 회복 억제에 의한 방식; 세포 벽 투과성을 변경하는 방식; 단백질 합성을 억제하는 방식; 또는 핵산 합성을 억제하는 방식. 예를들어, 베타-락람 항균제는 균내의 필수 페니실린 결합 단백질 (PBPs; 이것은 세포 벽 합성 원인이 된다) 의 억제를 통해 작용한다. 또 다른 예로는, 퀴놀론은 적어도 일부에서 DNA 합성을 억제하므로서 세포가 복제되는 것을 방지하는 작용을 한다.

항미생물제의 약리학적 특성, 및 그의 주어진 임상 용도에서의 적합성은 다양하다. 예를들어, 항미생물제의 부류 (및 부류에 속하는 구성원) 는 1) 다른 종류의 미생물에 대한 그들의 상대적인 효능, 2) 미생물 내성 발달에 대한 그들의 민감성 및 3) 그들의 약리학적 특성, 예컨대, 그들의 생물 유용성, 및 생물 분포성에 따라 변할 수 있다. 따라서, 주어진 임상 상태에서 적당한 항균제 (또는 기타 항미생물제) 의 선택은 관련된 유기체의 형태, 원하는 투여 방법, 처리될 감염 위치 및 기타 고려상황을 포함하는 많은 인자의 분석을 필요로 한다.

그러나, 개선된 항미생물제를 생성하기 위한 이러한 많은 시도는 성공적이라고 말할 수 없는 결과를 초래하였다. 실제로, 항미생물 활성의 스펙트럼, 미생물 내성의 회피, 및 약리학적 관점에서 임상학적으로 수용가능한 항미생물제는 거의 생산되지 않고있다. 그러므로, 내성을 가진 미생물에 대하여 효과적인 폭넓은 스펙트럼의 항미생물제에 대한 요구가 계속되어 오고 있다.

몇몇 1,4-디히드로퀴놀론, 나프티리딘 또는 관련된 복소환 부분이 항미생물 작용을 갖는 것은 당업계에 공지되어 있으며, 하기 참고 문헌에 기술되어 있다: [R. Albrecht,Prog.Drug Research, Vol. 21, p. 9 (1977); J. Wolfson 등, "The Fluoroquinolones: Structures, Mechanisms of Action and Resistance, andSpectra of Activity In Vitro",Antimicrob. Agents and Chemother., Vol. 28, p. 581 (1985); G. Klopman 등,Antimicrob. Agents and Chemother., Vol. 31, p. 1831 (1987); M.P. Wentland 등,Ann. Rep. Med. Chem., Vol. 20, p. 145 (1986); J.B. Cornett 등,Ann. Rep. Med. Chem., Vol. 21, p. 139 (1986); P.B. Fernandes 등,Ann. Rep. Med. Chem., Vol. 22, p.117 (1987); A. Koga, 등, "Structure-Activity Relationships of Antibacterial 6,7- and 7,8-Disubstituted 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic Acids",J. Med. Chem., Vol. 23, pp. 1358-1363 (1980); J.M. Domagala 등,J. Med. Chem., Vol. 31, p. 991 (1988)- T. Rosen 등,J. Med. Chem., Vol. 31, p. 1586 (1988); T. Rosen 등,J. Med. Chem., Vol. 31, p. 1598 (1988); B. Ledoussal 등, "Non 6-Fluoro Substituted Quinolone Antibacterials: Structure and Activity",J. Med Chem., Vol. 35, p. 198-200 (1992); J. M. Domagala 등, "Quinolone Antibacterials Containing the New 7-[3-(1-Aminoethyl)-l-pyrrolidinyl] Side Chain: The Effects of the 1-Aminoethyl Moiety and Its Stereochemical Configurations on Potency and in Vivo Efficacy",J. Med. Chem., Vol. 36, pp. 871-882 (1993); Hagen 등, "Synthesis and Antibacterial Activity of New Quinolones Containing a 7-[3-(1-Amino-l-methylethyl)-l-pyrrolidinyl] Moiety. Gram Positive Agents with Excellent Oral Activity and Low Side-Effect Potential",J. Med. Chem.Vol. 37, pp. 733-738 (1994); V. Cecchetti 등, "Studies on 6-Aminoquinolines: Synthesis and Antibacterial Evaluation of 6-Amino-8-methylquinolones",J.Med. Chem., Vol. 39, pp. 436-445 (1996); V. Cecchetti 등, "Potent 6-Desfluoro-8-methylquinolones as New Lead Compounds in Antibacterial Chemotherapy",J. Med. Chem., Vol. 39, pp. 4952-4957 (1996); Hong 등, "Novel 5-Amino-6-methylquinolone Antibacterials: a New Class of Non-6-fluoroquinolones",Bioorg,. of Med. Chem. Let., Vol. 7, pp. 1875-1878 (1997); 미국 특허 제 4,844,902 호, Grohe 1989 년 7 월 4 일; 미국 특허 제 5,072,001 호, Hagen Suto, 1991 년 10 월 10 일; 미국 특허 제 5,328,908 호, Demuth White, 1994 년 7 월 12 일; 미국 특허 제 5,457,104 호, Bartel 등, 1995 년 10 월 10 일; 미국 특허 제 5,556,979 호 Philipps 등, 1996 년 9 월 17 일; 유럽 특허 출원 제 572,259 호, Ube Ind. 1993 년 12 월 1 일 발행; 유럽 특허 출원 제 775,702 호, Toyama Chem. Co. 1997 년 5 월 28 일 발행; 일본 특허 공보 제 62/255,482 호, Kyorin Pharm. Co. 1995 년 3 월 1 일 발행.]

퀴놀론의 구조 작용 관계는 10 년 이상 동안 상세히 연구되어온 대상이다. 이러한 연구의 결과로서, 퀴놀론 고리상의 특정 위치가 작용화된 특정 구조를 갖는 것은 다른 것에 비해 월등히 우수한 장점을 갖는다는 것은 당업자에 의해 확인 되었다. 예를들어, A. Koga, 등, "Structure-Activity Relationships of Antibacterial 6,7- and 7,8-Disubstituted 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic Acids",J. Med. Chem., Vol. 23, pp. 1358-1363 (1980) (Koga) 에는 6- 및 8- 퀴놀로닐 위치의 비등가성이 개시되어 있으며, 6-퀴놀로닐 위치에서의 치환기의 중요성이 개시되어 있다.Koga는 예로서 6-플루오로, 8-수소 치환이 6-수소, 8-플로오로 또는 할로 보다 우수한 것임을 입증하였다. 아마, 이러한 분야에서 초기의 구조 작용 연구 결과로서, 당 업자는 차세대 퀴놀론을 제공하기 위하여 6-플루오르화 구조에 중점을 두어왔을 것이다. 이러한 분야의 연구에도 불구하고, 항미생물제로서 퀴놀론의 완전한 유용성은 아직 개발되지 않고 있다.

항미생물 치료에 대한 내성이 있는 균 감염의 예는 예전 부터 보고되어 왔으며; 이들은 현재 선진 국가에서 공중 위생에 상당한 위협이 된다. (아마, 장기간에 걸친 항미생물제의 남용 결과로서) 미생물 내성의 발달은 의약 과학에서 관심이 증가되고 있다. "내성" 은 특성 항미생물제의 작용에 덜 영향을 받는 특정 미생물종의 집단내에 있는 유기체의 존재로서 정의될 수 있다. 이러한 내성은 항미생물제에 대한 남용 및 비교적 높은 감염율이 일반적인 병원 및 요양원과 같은 특정 환경에서 특히 고려된다. 문헌 [W. Sanders, Jr, 등, "Inducible Beta-lactamases: Clinical and Epidemiologic Implications for Use of Newer Cephalosporins", Reviews of Infectious Diseases p. 830 (1988)] 참조.

병원균은 균 효소 (예를들어, b-락타마세스 가수분해용 페니실린 및 세팔로스포린) 에 의한 항체의 불활성화; 유출 펌프를 사용한 항체의 제거; 변이 및 유전자 재조합을 통한 항체 목표물의 변성 (예를들어,Neiserria gonorrhoeae의 페니실린 내성); 및 저항력이 있는 목적물을 생성하기위해 외부 원으로 부터 쉽게 전이가능한 유전자의 획득 (예를들어,Staphylococcus aureus의 메티실린-내성) 을 포함하는 몇몇 명확한 메카니즘을 통해 내성을 획득한다는 것은 공지되어 있다. 실질적으로 모든 시판의 항체에 대하여 내성이 있는, 반코마이신 내성Enterococcus faecium과 같은 특정 그람 양성 병원균이 있다.

그러므로, 존재하는 항미생물제는 내성의 위협을 극복하기에는 제한된 능력을 갖는다. 따라서, 내성 미생물에 대하여 상업적으로 사용될 수 있는 유용한 성질을 갖는 퀴놀론을 제공하는 것이 유리할 것이다.

발명의 목적

본 발명의 목적은 광범위한 스펙트럼의 미생물, 특히 박테리아에 대하여 유용한 퀴놀론 및 퀴놀로닐 항미생물성 화합물을 제공하는데 있다.

또한 본 발명의 목적은 퀴놀론-내성 미생물에 대해 효과적인 항미생물제를 제공하는데 있다.

발명의 요약

우리는 내성을 가진 미생물에 대해 효과적인 신규 퀴놀론 및 퀴놀로닐 화합물 시리즈를 발견하였으며, 선행 기술에 대해 현저한 활성 이점을 제공한다. 더욱이, 이들 퀴놀론 및 퀴놀로닐 화합물은 선행 기술에서 인식되고 있는 구조/활성 관계를 부인한다는 것을 발견하였다.

본 발명은 하기식 1의 화합물 또는 그의 광학 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 생분해가능한 에스테르, 아미드 혹은 이미드에 관한 것이다:

식 1

여기에서,

(a)X는 하기로부터 선택되고

(b) R1은 C₃내지 약 C₅시클로알킬, C₁내지 약 C₂알카닐, C₂내지 약 C₃선형 알케닐, C₃내지 약 C₄분지 알카닐 또는 알케닐 (모든 상기 알킬 또는 시클로알킬 부분은 비치환되거나 1 내지 약 3개의 플루오로로 치환되어 있음), 그리고 비치환되거나 혹은 1 내지 약 3개의 플루오로 또는 4 위치에 하나의 히드록시로 치환된 페닐로부터 선택되며,

(c) R3는 수소 또는 히드록시이며

(d) R5는 수소, 히드록시, 아미노, 할로, C₁내지 약 C₂알카닐, C₂알케닐 및 메톡시로 부터 선택되며 (모든 알킬 부분은 비치환되거나 1 내지 약 3개의 플루오로로 치환되어 있음),

(e) R6는 수소, 히드록시, 아미노카르보닐, 브로모, 시아노, C₁내지 약 C₂알카닐, C₂내지 약 C₄알케닐 또는 알키닐이며 (모든 상기 알킬 부분은 비치환되거나 혹은 1 내지 약 3개의 플루오로로 치환되어 있거나, 혹은 상기 메틸 또는 에틸 부분은 하나의 히드록시 또는 하나의 아미노로 선택적으로 치환되어 있음),

(f) R8은 클로로, 브로모, 메톡시, 메틸티오, C₁내지 약 C₂알카닐, C₂내지 약 C₄알케닐로부터 선택되며 (모든 상기 알킬 부분은 비치환되거나 혹은 1 내지 약 3개의 플루오로로 치환되어 있음)

(g) R7은 고리의 질소에 인접하지 않은 X의 고리탄소에 부착된 아미노 (상기 아미노는 비치환되거나 혹은 하나 또는 두개의 C₁내지 C₃알카닐로 치환되어 있음) 혹은 한개의 아미노로 치환된 C₁내지 약 C₃알카닐로서 X의 임의 고리탄소에 부착된 아미노알카닐 (상기 아미노는 비치환되거나 혹은 하나 또는 두개의 C₁내지 C₃알카닐로 치환되어 있음)이며

(h) 각 R9는 독립적으로 수소, C₁내지 약 C₄알카닐, C₂내지 약 C₆알케닐 또는 알키닐, 및 C₃내지 약 C₆융합 또는 스피로환 알킬고리로부터 선택되며 (모든 상기 알킬 부분은 비치환되거나 혹은 1 내지 약 3개의 플루오로로 치환되어 있음)그리고

(j) 상기 (g)에 기재된 R7부분과 (h)에 기재된 R9 부분은 선택적으로 연결되어 (a)에 나타난 N-함유 고리와 융합 또는 스피로환 고리를 형성할수 있으며, 상기 융합된 또는 스피로환 고리는 2 내지 약 5개의 고리 탄소와 0 또는 1개의 질소를함유하나, 고리가 융합된 경우 R8는 바람직하게는 클로로 또는 브로모 이외의 것이 바람직하다. 덧붙여, 본 발명의 화합물을 함유하는 화합물 혹은 본 발명의 화합물을 출발 물질로 사용하는 것도 본 발명에서 의도하는 것이다.

본 발명의 화합물, 이들 화합물을 함유하는 조성물은 광범위한 병원성 미생물에 대해 효과적인 항미생물제로서, 미생물 내성에 대한 민감성이 낮으며, 독성이 적고, 개선된 약리효과를 가지고 있는 장점을 가지고 있다.

본 발명의 주제는 신규 항미생물성 화합물, 그의 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.

상호 참조

본 출원은 미국 코드 119 (e) 타이틀 35 하의 임시 출원 일련 번호 제 60/058,891 호 (1997 년 9 월 15 일 출원) 로 우선권 주장을 한다.

본 발명은 특정한 화합물, 투여형태 및 인간 또는 다른 동물 대상에 상기 화합물을 투여하는 방법을 포괄한다. 따라서, 본 발명에 사용되는 특정 화합물과 조성물은 약학적으로 허용가능한 것이어야한다. 여기에서 사용된 "약학적으로 허용가능한" 성분은 합리적인 약효/위험비에 어울리는 과도한 부작용 (예컨대, 독성,자극 및 알레르기 반응)없이 사람 및/또는 동물에게 사용할 수 있는 적합한 성분이다.

용어 해설

특별히 다른 언급이 없으면, 하기 용어는 본 출원에서 사용될 때, 지시된 의미를 갖는다.

"알카닐" 은 비치환되거나 치환된, 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄의 포화 탄화수소 사슬 라디칼이다. 바람직한 알카닐 기는 (예를들어) 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 부틸을 포함한다.

"알케닐" 은 비치환되거나 치환된, 탄소수 2 내지 8, 바람직하게는 탄소수 2내지 4 의 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소 사슬 라디칼이며, 하나 이상 (바람직하게는 단 하나)의 탄소-탄소 이중결합을 갖는다.

"알키닐" 은 비치환되거나 치환된 탄소수 2 내지 8, 바람직하게는 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소 사슬 라디칼이며, 하나 이상 (바람직하게는 단 하나)의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는다.

"알킬" 은 상술한 바와 같은 알카닐, 알케닐, 및 알키닐을 포함하며, 특별히 제한되지 않는한 그들중의 단지 하나 또는 둘 또는 기타 제한에 의한다. 다른 낱말의 일부로서 사용될 때 알킬은 이 의미를 보유하며, 예로는 하기 제공된다 (예를들어, 알킬렌, 할로알킬). 이러한 낱말에서, 알킬은 알카닐, 알케닐, 또는 알키닐의 어느 것으로 대체될 수 있으므로, 이러한 낱말들의 의미를 한정한다

"알킬렌" 은 탄화수소 디라디칼이다. 바람직한 알킬렌은 에틸렌 및 메틸렌을 포함한다.

"아미노" 는 비치환되거나 치환된 -NH₂이다.

"할로알킬" 은 알킬상의 하나 이상의 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모, 요오도) 가 있는 알킬이다. 그러므로, 플루오로알킬은 할로알킬의 소구분의 예이다.

"헤테로원자" 는 질소, 황 또는 산소 원자이다. 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 기는 다른 헤테로원자를 함유할 수 있다.

"헤테로알킬" 은 2 내지 8 의 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는비치환되거나 치환된 사슬 라디칼이다.

"카르보시클릭 고리" 는 비치환되거나 치환된 포화,불포화 또는 방향족의 탄화수소 고리 라디칼이다. 카르보시클릭 고리는 모노시클릭 또는 융합, 가교 또는 스피로 폴리시클릭 고리 계이다. 모노시클릭 고리는 탄소수 3 내지 9, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6 을 포함한다. 폴리시클릭 고리는 탄소수 7 내지 17, 바람직하게는 탄소수 7 내지 13 을 포함한다.

"시클로알킬" 은 방향족이 아닌 포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리 라디칼이다. 바람직한 시클로알킬기는 포화된 것이며, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸을 포함하고, 특히 시클로프로필을 포함한다.

"헤테로시클릭 고리" 는 고리에 탄소 원자와 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는, 치환되거나 비치환된 포화, 불포화 또는 방향족 고리 라디칼이다.

헤테로시클릭 고리는 모노시클릭 또는 융합, 가교 또는 스피로 폴리시클릭 고리 계이다. 모노시클릭 고리는 탄소수 3 내지 9, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6 및 헤테로원자를 포함한다. 폴리시클릭 고리는 탄소수 7 내지 17 및 헤테로 원자를 포함하며, 바람직하게는 탄소수 7 내지 13 및 헤테로원자를 포함한다.

"아릴" 은 비치환되거나 치환된 방향족 카르보시클릭 고리 라디칼이다. 바람직한 아릴기는 (예를들어) 페닐, 2,4-디플루오로페닐, 4-히드록시페닐, 톨릴, 크실릴, 쿠메닐 및 나프틸을 포함한다. 아릴을 위한 바람직한 치환기는 플루오로 및 히드록시를 포함한다.

"헤테로아릴" 은 비치환되거나 치환된 방향족 헤테로시클릭 고리 라디칼이다. 바람직한 헤테로아릴기는 (예를들어) 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피라지닐, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐 및 테트라졸릴을 포함한다.

"알콕시" 는 탄화수소 사슬 치환기를 갖는 산소 라디칼이며, 여기에서 탄화수소 사슬은 알킬 (예컨대, -O-알킬 또는 -O-알카닐) 이다. 바람직한 알콕시 기는 포화된 것이며, (예를들어) 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 알릴옥시를 포함한다.

"알킬아미노" 는 1 또는 2개 의 알킬 치환기를 갖는 아미노 라디칼 (예를들어, -NH-알킬) 이다. 알킬기는 바람직하게는 포화된 것이며, (예를들어) 메틸 및 에틸이다.

"아릴알킬" 은 아릴기로 치환된 알킬 라디칼이다. 바람직한 아릴알킬기는 벤질 및 페닐에틸이다.

"아릴아미노" 는 아릴기로 치환된 아미노 라디칼 (예를들어, -NH-페닐) 이다.

"아릴옥시" 는 아릴 치환기를 갖는 산소 라디칼 (예를들어, -O-페닐) 이다.

"아실" 또는 "카르보닐" 은 카르복실산 (예를들어 R-C(O)-) 으로 부터 히드록시의 제거로 형성되는 라디칼이다. 바람직한 기는 (예를들어) 포르밀, 및 알킬아실 부분 예컨대 아세틸 및 프로피오닐을 포함한다.

"아실옥시" 는 아실 치환기를 갖는 산소 라디칼 (예를들어, -O-아실) 이며; 예를들어, -O-C(O)-알킬이다.

"아실아미노" 는 아실 치환기를 갖는 아미노 라디칼 (예를들어, -NH-아실)이며; 예를들어, -NH-C(O)-알킬이다.

"할로", "할로겐", 또는 "할라이드" 는 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도 라디칼이다.

또한, 본원에서 언급된바와 같은 "저급" 탄화수소 부분 (예를들어, "저급"알킬) 은 탄소수 1 내지 4, 바람직하게는 탄소수 1 내지 2 를 포함하는 탄화수소사슬이다.

"약학적으로 허용가능한 염" 은 본 발명의 화합물에 대해 산성 (예를들어, 카르복실) 기에서 형성된 양이온 염, 또는 염기성 (예를들어, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 모르필리노, 등) 에서 형성된 음이온 염이다. 본 발명의 화합물중의 다수는 쯔비터이온성이기 때문에, 어느쪽의 염도 가능하고 허용가능하다. 다수의 이러한 염은 당업계에 공지이다.

바람직한 양이온성 염으로는 알칼리금속염 (예컨대, 나트륨 및 칼륨), 알칼리토금속염 (예컨대, 마그네슘 및 칼슘) 및 암모니오와 같은 유기염이 포함된다. 바람직한 음이온성 염으로는 할라이드, 술포네이트, 카르복실레이트, 포스페이트 등이 포함된다. 이러한 염에서 분명하게 고려되는 것은 광학적 중심이 없는 곳에도 광학적 중심을 제공할 수 있는 부가염이다. 예를 들어, 키랄 타르트레이트 염은 본 발명의 화합물로부터 제조될 수 있고, 여기에는 키랄 염도 포함된다. 고려되는 염은 환자 - 동물, 포유류 또는 인간에게 투여되는 양에 있어서 무독성이다.

본 발명의 화합물은 산-부가염을 형성하기에 충분히 염기성이다. 화합물은 유리 염기 형태 및 산 부가염의 형태 모두에 있어서 유용하고, 두 형태는 본 발명의 목적 범위내이다. 산 부가염이 일부 경우에 있어서는 사용하기에 보다 편리한 형태이다. 실제로, 염 형태로의 사용은 본래 활성물질의 염기 형태로 사용하는 것과 같다. 산 부가염을 제조하기 위해 사용되는 산으로는 바람직하게는, 유리 염기와 배합되어, 의약적으로 허용가능한 염을 생성하는 것들이 포함된다. 이러한 염은 유리 염기 고유의 유익한 성질이 산의 음이온에 기인하는 어떠한 부작용에 의해서도 손상되지 않도록 염의 의약적 투여량에 있어서 포유류와 같은 동물체에 비교적 해가 없는 음이온을 가진다.

적절한 산 부가염의 예로는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오드, 술페이트, 히드로겐술페이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 니트레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 포르메이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 말로네이트, 아디페이트, 글루타레이트, 락테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 도데실 술페이트, 시클로헥산술파메이트 등이 포함되지만, 이에 국한되지는 않는다. 그러나, 본 발명의 범주내에서 다른 적절한 의약적으로 허용가능한 염은 기타 무기산 및 유기산으로부터 유래된 것들이다. 염기성 화합물의 산 부가염은 몇 가지 방법들에 의해서 제조된다. 예를 들어, 유리 염기는 적절한 산을 함유하는 알콜 수용액에 용해될 수 있고, 염은 용액을 증발시킴으로써 단리된다. 이와는 달리, 그들은 유리 염기와 산을 유기용매중에서 반응시켜서 염이 직접적으로 분리됨으로서 제조될 수 있다. 염의 분리가 어려운 경우, 이차 유기 용매로 침전될 수 있거나 또는 용액을 농축시켜 수득할 수 있다.

염기성 화합물의 의약적으로 허용가능한 염이 바람직하다해도, 모든 산 부가염은 본 발명의 범위내이다. 특정 염 자체가 중간체 생성물로서만 요구된다할 지라도, 모든 산 부가염은 유리 염기 형태원으로서 유용하다. 예를 들어, 염이 정제 또는 확인의 위해서만 형성되는 경우, 또는 이온 교환 방법에 의한 의약적으로 허용가능한 염의 제조시 중간체로서 사용되는 경우, 이러한 염들은 본 발명의 일부분으로서 명백하게 고려된다.

"숙주 (Host)"는 세균을 유지시키는 기질로서, 바람직하게는 살아있는 유기체, 보다 바람직하게는 동물, 보다 바람직하게는 포유류, 보다 더욱 바람직하게는 인간이다.

"생가수분해가능한 (biohydrolyzable) 아미드"는 아미노아실, 아실아미노 또는 본 발명의 화합물의 또 다른 아미드로서, 아미드는 화합물의 활성을 본래 저해하지 않고, 바람직하게는 저해하지 않고, 또는 아미드는 숙주에 의해 생체내에서 용이하게 전환되어 활성 화합물을 생성한다.

"생가수분해가능한 (biohydrolyzable) 이미드"는 본 발명의 화합물의 이미드로서, 이미드는 화합물의 활성을 본래 저해하지 않으며, 바람직하게는 저해하지 않고 또는 이미드는 숙주에 의해 생체내에서 용이하게 전환되어 활성 화합물을 생성한다. 바람직한 이미드는 히드록시이미드이다.

"생가수분해가능한 (biohydrolyzable) 에스테르"는 본 발명의 화합물의 에스테르로서, 에스테르는 화합물의 항균 활성을 본래 저해하지 않으며, 바람직하게는 저해하지 않고, 또는 에스테르가 숙주내에서 용이하게 전환되어 활성 화합물을 수득한다. 이러한 많은 에스테르는, U.S. 특허 제4,783,443호 (issued to Johnston and Mobashery on November 8, 1988)(참고로 여기에 포함됨)에 기재된 바와 같이, 당 분야에서 공지되어 있다. 이러한 에스테르로는 저급 알킬 에스테르, 저급 아실옥시-알킬 에스테르 (예컨대, 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 아미노카르보닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸 및 피발로일옥시에틸 에스테르), 락토닐 에스테르 (예컨대, 프탈리딜 및 티오프탈리딜 에스테르), 저급 알콕시아실옥시알킬 에스테르 (예컨대, 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시에틸 및 이소프로폭시카르보닐옥시에틸 에스테르), 알콕시알킬 에스테르, 콜린 에스테르 및 알킬아실아미노알킬 에스테르 (예컨대, 아세트아미도메틸 에스테르)가 포함된다.

식 1 화합물의 특정 보호 형태 및 기타 유도체에 대한 설명은 이에 국한시키고자 하는 것은 아니다. 다른 유용한 보호기, 염 형태 등의 이용은 당업자의 능력 범위내이다.

본 명세서에서 사용되는 "광학 이성질체 (optical isomer)", "입체이성질체 (stereoisomer)", "부분입체이성질체 (diastereomer)"는 당 분야에서 표준적으로 인식되는 의미를 갖는다 [참고,Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 11th Ed.].

본 발명의 화합물들은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있다. 결과적으로, 예를 들어, 키랄의 출발 물질, 촉매 또는 용매를 이용하여, 서로에 대해, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함하는, 하나의 광학 이성질체를 선택적을 제조할 수 있고, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 한번에 (라세미 혼합물) 포함하는 모두 광학 이성질체이거나 또는 모두 입체이성질체를 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 부분입체이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하는 광학 이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물인, 라세미 혼합물로서 존재할 수 있기 때문에, 그들은 키랄 분해법, 키랄 크로마토그래피법 등과 같은 공지된 방법들을 이용하여 분리될 수 있다.

또한, 부분입체이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하는 광학 이성질체, 또는 입체이성질체는 다른 것에 대해 바람직한 성질들을 가질 수 있는 것으로 여겨진다. 그러므로, 본 발명의 개시하고 청구하는 경우, 하나의 라세미 혼합물이 개시되는 경우, 부분입체이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하는 양 광학 이성질체, 또는 다른 것이 실질적으로 없는 입체이성질체가 개시되고 또한 청구될 것이 명백하다.

본 발명에서 사용되는 바와 같이, 퀴놀론 유도체는 퀴놀론의 프로드럭, 또는 퀴놀론으로부터 제조된 활성 약물을 포함한다. 바람직하게는, 이러한 유도체는 퀴놀론에 선택적으로 스페이서를 통해 공유 결합된 락탐 (예를 들어, 세펨, 카르바세펨, 페넴, 모노락탐 등) 을 포함한다. 이러한 유도체 및 이들을 제조 및 이용하는 방법은 본 명세서에 기재된 바로부터 당업자에게 명백해 질 것이다.

본 발명의 화합물

식 1

식 1 에 있어서, X 는으로 부터 선택된다. 바람직하게 X 에는 상기 피롤리디닐 고리, 상기 피페리디닐 고리 또는 상기 아제티디닐 고리가 포함되며, 피롤리디닐 고리가 보다 바람직하다.

식 1 에 있어서, R1 에는 특정 알킬, 시클로알킬 및 아릴부가 포함된다. R1 시클로알킬부는 고리중 약 3 내지 약 5 개의 탄소원자, 바람직하게는 고리중 3 개의 탄소원자를 포함한다. R1 시클로알킬부는 바람직하게는 포화 또는 하나의 이중결합으로 불포화되고; 보다 바람직하게는 R1 시클로알킬은 포화된다 (시클로알카닐). R1 직선형 알카닐은 1 내지 약 2 개의 탄소원자를 함유하며, 메틸 및 에틸이 바람직하고, 특히 에틸이 바람직하다. R1 직선형 알케닐은 2 내지 약 3 개의 탄소원자를 함유하고; 에테닐이 바람직하다. R1 분기형 알카닐 및 알케닐은 3 내지 약 4 개의 탄소원자를 함유하고; 분기형 알카닐이 바람직하며; 이소프로필, 이소프로페닐, 이소부틸, 이소부테닐 및 t-부틸이 또한 바람직하다. 본 단락에서 상기 언급된 상기의 알킬 (알카닐, 알케닐, 및 알키닐) 또는 시클로알킬부 모두는 1 내지 약 3 개의 플루오로 부분으로 치환되거나 비치환된다. R1 아릴부로는 1 내지 약 3 개의 플루오로, 또는 4-위치에서 하나의 히드록실로 치환 또는 비치환된 페닐이 포함되고; 치환된 페닐이 바람직하다. 바람직한 R1 은 시클로프로필, 에틸, 1 내지 3 개의 플루오로로 치환된 페닐, 및 4-히드록시페닐로부터 선택되고, 2,4-디플루오로페닐이 보다 바람직하고, 특히 시클로프로필 또는 에틸이 바람직하다.

식 1 에 있어서, R3 은 수소 또는 히드록시이고; 바람직하게는 R3 은 히드록시이다. R3 이 히드록시인 경우, 히드록시 및 이와 결합되어 있는 카르보닐은 카르복실산 부분이다. 이와 같이, 이는 여기에 기술되어 있는 바와 같은 약제학적으로 허용가능한 염, 및 생가수분해성 에스테르, 아미노아실 및 아미드의 주제 화합물을 형성하기위한 포텐셜 포인트이다. R3 위치에서 이러한 임의의 변화를 갖는 화합물이 본 발명의 주제에 포함된다.

식 1 에 있어서, R5 에는 수소, 아미노, 할로, 히드록시, 메톡시, 및 특정 알킬이 포함된다. R5 알카닐 부분은 1 내지 약 2 개의 탄소원자, 바람직하게는 1 개의 탄소원자를 갖는다. R5 알케닐 부분은 바람직하게는 2 개의 탄소원자를 갖는다. 모든 R5 알킬 및 메톡시 부분은 비치환되거나 또는 1 내지 약 3 개의 플루오로 부분으로 치환된다. 바람직한 R5 는 수소, 히드록시, 클로로, 브로모, 아미노, 메틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택한다. 좀더 바람직한 R5 는 수소, 히드록시, 아미노 및 메틸, 특히 수소로부터 선택한다.

식 1 에 있어서, R6 에는 수소, 히드록시, 아미노카르보닐, 브로모, 시아노 및 특정 알킬이 포함된다. R6 알카닐 부분은 1 내지 약 2 개의 탄소원자를 가지며; 바람직하게는 메틸 및 에틸; 좀더 바람직하게는 메틸이다. R6 알케닐 및 알키닐 부분은 2 내지 약 4 개의 탄소원자, 바람직하게는 2 개의 탄소원자의, 하나의 이중 또는 삼중결합, 바람직하게는 이중결합을 가지며; 에테닐이 바람직하다. 모든 R6 알킬 부분은 비치환되거나 또는 1 내지 약 3 개의 플루오로로 치환된다. R6 메틸 또는 에틸 부분은 임의로 하나의 히드록시 부분 또는 하나의 아미노 부분으로 치환된다. 바람직한 R6 은 수소, 히드록시, 메틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택한다. 좀더 바람직하게는 R6 은 수소이다.

식 1 에 있어서, R8 에는 클로로, 브로모, 메톡시, 메틸티오 및 특정 알킬이 포함된다. R8 알카닐 부분은 탄소수가 1 내지 약 2 이고; 메틸이 바람직하다. R8 알케닐 부분은 탄소수가 2 내지 약 4 이고; 에테닐이 바람직하다. 모든 R8 알킬 부분은 비치환되거나 또는 1 내지 약 3 개의 플루오로 부분으로 치환된다. 바람직한 R8 은 클로로, 메틸, 메톡시, 메틸티오, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 모노플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된다. 좀더 바람직한 R8 은 1 내지 3 개의 플루오로, 메톡시, 메틸티오 및 클로로로 치환된 메틸로부터 선택하며; 특히 메톡시 또는 메틸티오 또는 클로로이다.

식 1 의 X 에 있어서, R7 에는 고리 질소에 인접하지 않은 고리 탄소에 결합하는 아미노가 포함된다. 이러한 R7 아미노는 비치환되거나 또는 탄소수 1 내지 약 3 의 하나 또는 두개의 알카닐로 치환되며, 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 좀더 바람직하게는 메틸로 치환되며; 바람직한 아미노 R7 은 비치환되거나 또는 하나의 이러한 알카닐 부분으로 치환된다. X 가 피페리디닐 고리를 포함하는 경우, R7 은 바람직하게는 비치환된 또는 치환된 아미노부분이다. 좀더 바람직한 R7 은, 특히 X 가 피페리디닐 고리를 포함하는 경우는, 아미노 또는 메틸아미노이다.

R7 에는 또한 아미노알카닐, 탄소수 1 내지 약 3 의 알카닐, 바람직하게는메틸, 에틸, 또는 이소프로필, 하나의 아미노로 치환된 알카닐 (이러한 아미노는 비치환되거나 1 또는 2 개, 바람직하게는 1 개의 탄소수 1 내지 약 3 의 알카닐로 치환된다), 바람직하게는 에틸 또는 특히 메틸이 포함된다. 이러한 아미노알카닐은 X 의 고리의 임의의 탄소에 결합할 수 있으며; 바람직하게는 이는 고리 질소에 인접하지 않는 탄소에 결합한다. R7 은, 특히 만일 R8 이 임의의 비치환된 알킬이면, 또한 특히 만일 X 가 피롤리디닐 고리를 포함하면, 바람직하게는 상기의 아미노알카닐이다. 바람직한 R7 은, 특히 X 가 피롤리디닐 고리를 포함하면, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 1-아미노에틸, 1-메틸아미노에틸, 1-아미노-1-메틸에틸, 및 1-메틸아미노-1-메틸에틸로부터 선택하며; 좀더 바람직한 것은 아미노메틸, 특히 1-아미노에틸이다.

R7 의 아미노 부분은 약제학적으로 허용가능한 음이온성 염의 주제 화합물을 형성하기위한 포텐셜 포인트이며; 이러한 염은 본 발명의 주제 화합물에 포함된다. 바람직한 염은, 예컨대, HCl, CH₃SO₃H, HCOOH 또는 CF₃COOH 을 갖는 산부가염이다.

식 1 의 X 에 있어서, R9 는 상기에 나타낸 X 의 피페리디닐, 피롤리디닐 및 아제티디닐 고리의 고리 탄소상의 R7 이외의 모든 부분을 나타내고; 이러한 부분에는 수소 또는 특정 알킬이 포함된다. 비수소 R9 는 R7 이 결합되지 않은 각 고리 탄소원자상의 단일- 또는 이치환체 또는 R7 가 결합된 고리 탄소상의 단일치환체일수 있다 (즉, X 의 각 고리탄소는 두개의 수소, 하나의 수소 및 R7, 하나의 수소 및 하나의 알킬, 하나의 알킬 및 R7, 또는 여기에 결합된 두개의 알킬을 갖는다).바람직하게는 두개 이하의 고리 탄소는 알킬 R9 치환체를 갖고; 좀더 바람직하게는 단지 하나의 고리 탄소만 알킬 R9 치환체를 가지며; 또한 바람직하게는 모든 R9 는 수소이다.

알킬 R9, 특히 디알킬 R9 는 바람직하게는 고리 질소에 인접한 X 의 고리의 탄소에 결합한다 (특히, X 가 피롤리디닐 고리를 포함하는 경우). 비수소 R9 에는 직쇄, 분지쇄, 고리 알카닐, 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄, 좀더 바람직하게는 직쇄이고, 이는 1 내지 약 4 개의 탄소원자를 가지며; 메틸 및 에틸이 바람직하며; 메틸이 좀더 바람직하다. 비수소 R9 에는 직쇄, 분지쇄 또는 고리 알케닐 및 알키닐, 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄, 좀더 바람직하게는 직쇄이며, 이는 탄소수 2 내지 약 6 개의 탄소원자, 바람직하게는 2 내지 약 4 개의 탄소원자를 가지며; 에테닐이 바람직하다.

두개의 알킬 R9 는 함께 결합되어 X 의 N-함유 고리와 융합된 또는 스피로환 알킬고리를 형성할 수 있으며, 융합된 또는 스피로환 고리는 약 3 내지 약 6 개의 탄소원자를 갖는다. 이러한 융합된 또는 스피로환 알킬 고리는 바람직하게는 하나의 이중결합으로 포화되거나 불포화되며, 좀더 바람직하게는 포화된다. 스피로환프로필 고리가 특히 바람직하다.

모든 이러한 R9 알킬 부분은 1 내지 약 3 개의 플루오로 부분으로 치환 또는 비치환되며, 바람직하게는 비치환된다. 좀더 바람직한 R9 는 수소, 메틸, 디메틸, 스피로환프로필 및 에틸로부터 선택하며; 좀더 바람직한 것은 에틸, 디메틸 및 스피로환프로필이며; 특히 수소이다.

선택적으로, R9 는 R7 에 연결되어 X 의 N-함유 고리와 융합된 또는 스피로환 고리를 형성할 수 있으며, 융합된 또는 스피로환 고리는 2 내지 약 5 개의 고리 탄소원자 및 0 또는 1 개의 고리 질소원자 (R7 에서 유래) 를 갖는다. 이러한 융합된 또는 스피로환 고리는 아미노 또는 아미노알킬 치환체를 갖는 탄화수소고리일 수 있거나 (아미노는 R7 에서 유래한다); 또는 이는 고리 질소인 R7 아미노 질소를 갖는 헤테로환 고리일 수 있다. 이러한 고리는 하나 또는 두개의 알카닐 치환체를 가질 수 있다. 이러한 융합된 또는 스피로환 고리는 바람직하게는 하나의 이중결합으로 포화되거나 또는 불포화되며; 좀더 바람직하게는 포화된다. 만일 이러한 고리가 융합되면, R8 은 클로로를 제외한, 바람직하게는 클로로 및 브로모를 제외한, 좀더 바람직하게는 메톡시 또는 메틸티오 또는 메틸, 좀더 더 바람직하게는 메톡시 또는 메틸티오, 특히 메톡시이다.

R7 또는 R9 스피로환을 갖는 주제 화합물은 다음의 넘버링 시스템에 따라 명명한다: 넘버링은 더 작은 고리에서 시작하고, 더 작은 고리가 하기의 예에서와 같이 시클로프로필인 경우, 스피로 결합(예컨대 탄소 3 ) 을 형성하는 더 큰 고리 주위를 완전히 채운다 :

여기에서 사용하는 아자 명명법은 통상적인 명명법을 따르고, 고리 질소가 퀴놀론 핵에 결합되어 있는 위치이다.

여기에서 사용하는 바와 같이, 임의의 라디칼은 사용할 때마다 독립적으로 선택된다 (예, R1 및 R5 는 본 발명의 주어진 화합물을 정의하는데 있어 모든 경우에 동일할 필요는 없다).

본 발명의 화합물은 키랄 센터(들)을 포함할 수 있으며, 따라서 임의의 이러한 화합물에는 각각 이의 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 거울이성질체, 정제된 또는 실질적으로 정제된 형태, 및 이의 혼합물 (라세미체 혼합물 포함) 이 포함된다.

하기 예시적인 화합물은 여기에 기재되어 있는 절차로 제조되고 이의 변형은 당업자의 실시의 범위 내에 존재한다. 하기 예는 본 발명을 제한하는 것이 아니라, 본 발명의 일부 실시태양을 설명한다.

하기 식 2 의 구조를 갖는 본 발명의 퀴놀론의 바람직한 예는 하기 표에 나타나 있다.

식 2

하기 예에서, R1 은 시클로프로필이고, R3 은 히드록시이고, z 는 피롤리딘 고리 상에 R7 라디칼 부착의 바람직한 키랄성을 나타내지만, 다른 키랄성도 고려된다. R7 이 -CH(CH₃)NH₂인 화합물에서, 이 라디칼의 배열이 R 인 것이 바람직하다.

하기 식 1 의 구조를 갖는 본 발명의 키놀론의 바람직한 예는 하기 표에 나타나 있다.

식 1

하기 예에서, R3 은 히드록시이고, R5 및 R6 은 모두 수소이고, z 는 다른키릴성이 고려되지만, 각 피롤리딘 또는 피페리딘 고리에 대한 R7 라디칼의 부착의 바람직한 키랄성을 나타낸다.

* 상기 컬럼에 서술된 각 구조는 통상 그룹으로 되어 있는 두 개 또는 세 개의 상이한 예에 속한다.

또한, 정제, 투여 등에 대해 염, 및 상기 화합물의 다른 유도체를 자주 사용한다는 것을 인정한다. 따라서, 제약학적으로 허용가능한 염, 히드레이트, 또는 생가수분해성 에스테르, 아미드 또는 그의 이미드는 본 발명의 일부로서 기대된다.

상기의 본 발명의 화합물은 식 Q-L-B (여기서, Q 는 식 1 의 화합물이고, L 은 결합 분분이며, B 는 락탐 함유 부분이다) 의 화합물의 유용한 전구체이다. 상기 식은 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 그의 거울상 이성질체, 제약학적으로 허용가능한 염, 히드레이트, 또는 생가수분해성 에스테르, 아미드 및 그의 이미드를 포함한다. 이들 화합물 및 용도는 하기에 기재되어 있는데, 모두 여기에 참고로 포함되어 있다: U.S. Patent 5,180,719 (January 19, 1993); U.S. Patent 5,387,748 (February 7, 1995); U.S. Patent 5,491,139 (February 13, 1996); U.S. Patent 5,530,116 (June 25, 1996); 및 EPO 공개 0366189 (May 2, 1990) 및 0366640 (May 2, 1990). 조성물 및 사용 방법에 대해, 식 Q-L-B 의 화합물은 식 1 의 화합물과 동일한 방법에 유용하다. 따라서, 상기 화합물은 조성물 예에서 대체될 수 있다.

본 발명의 화합물의 생물학적 활성은 시프로플록사신 및 다른 공지된 항균성 퀴놀론 화합물과 비교될 수 있다. 본 발명의 화합물은 시프로플록사신 및 어떤 선행 기술 화합물과 비교되는 어떤 퀴놀론 항세균에 대해 더 나은 항균성을 제공한다. 항(抗)퀴놀론 세균, 예컨대S. aureus, S. saprophyticus, E. faecalis, S. pyogenes, S. pneumoniae, S. viridans, E. coli, P. aeruginosa, P. mirabilis, K. pneumoniae, E. cloacae에 대해 테스트될 때, 본 발명의 어떤 화합물은 시크로플록사신 보다 약 500배 이하인 MIC 값 (㎍/ml)을 갖는다.

화합물의 제조 방법

본 발명의 화합물을 제조할 때, 합성 단계의 순서는 원하는 생성물의 수율을 증가시키기 위해 변할 수 있다. 또한, 당업자는 반응물, 용매, 및 온도의 적절한 선택이 성공적인 합성의 중요한 성분이라는 것을 인지할 것이다. 최적의 조건 등의 결정은 일상적이지만, 다양한 화합물은 하기 도식의 지시에 따라 유사한방식으로 생성될 것이다.

본 발명의 화합물의 제조에 사용된 개시 물질은 공지되어 있거나, 공지된 방법으로 제조되거나 개시 물질로서 상업적으로 이용할 수 있다.

유기 화학 분야의 당업자는 또 다른 지시없이 유기 화합물의 표준 조작을 쉽게 수행할 수 있다; 즉, 그것은 상기 조작을 수행하기 위한 당업자의 영역 및 실시 범위 내에 존재한다. 이들은 상응하는 알코올에 대한 카르보닐 화합물의 환원, 산화, 아실화, 방향족 치환, 친전자성 및 친핵성, 에테르화, 에스테르화 및 사폰화 등을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 조작의 예는 하기와 같은 표준 본문에 기재되어 있다: March,Advanced Organic Chemistry(Wiley), Carey and Sundberg,Advanced Organic Chemistry(Vol. 2), Fieser Feiser,Reagents for Organic Synthesis(16 volumes), L. Paquette,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(8 volumes), Frost Fleming,Comprehensive Organic Synthesis(9 volumes) 등.

어떤 반응이, 다른 작용기가 분자에서 마스크되거나 보호될 때, 잘 수행되어 어떤 바람직하지 않는 부반응을 피하고/하거나 반응의 수율을 증가시킨다는 것을 당업자는 쉽게 인식할 것이다. 일단, 당업자는 수율을 증가시키거나 원하지 않는 반응을 피하기 위해 보호기를 이용한다. 이들 반응은 문헌에 나타나 있고, 또한 당업자의 영역 내에 존재한다. 많은 이들 조작의 예는 예를 들어 T. Greene,Protecting in Organic Synthesis에 기재되어 잇다. 물론, 반응성 측쇄를 갖는 개시 물질로서 사용된 아미노산은 바람직하게는 원하지 않는 부반응을보호하기 위해 블록된다.

본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 퀴놀론 부분을 제조하기 위한 통상의 절차는 하기 참고 문헌에 기재되어 있고, 모두 참고로 여기에 포함되어 있다 (이들 참고물 내의 항목 포함):Progress in Drug Research, Vol. 21, pp. 9-104 (1977);J. Med. Chem., Vol. 23, pp. 1358-1363 (1980);J. Med. Chem., Vol. 29, pp. 2363-2369 (1986);J. Med. Chem., Vol. 31, p. 503 (1988);J. Med. Chem., Vol. 31, pp. 503-506 (1988);J. Med. Chem., Vol. 31, pp. 983-991 (1988);J. Med. Chem., Vol. 31, pp. 991-1001 (1988);J. Med. Chem., Vol. 31, pp. 1586-1590 (1988);J. Med. Chem., Vol. 31, pp. 1598-1611 (1988);J. Med. Chem., Vol. 32, pp. 537-542 (1989);J. Med. Chem., Vol. 32, p. 1313 (1989);J. Med. Chem., Vol. 32, pp. 1313-1318 (1989);Drugs Exptl. Clin. Res., Vol. 14, pp. 379-383 (1988);J. Pharm. Sci., Vol. 78, pp. 585-588 (1989);J. Het. Chem., Vol. 24, pp. 181-185 (1987);J. Het. Chem., Vol. 25, pp. 479-485 (1988);Chem. Pharm. Bull., Vol. 35, pp. 2281-2285 (1987);Chem. Pharm. Bull., Vol. 36, pp. 1223-1228 (1988); U.S. Patent No. 4,594,347 (June 10, 1986); U.S. Patent No. 4,599,334 (July 8, 1986); U.S. Patent No. 4,687,770 (Aug. 1, 1987); U.S. Patent No. 4,689,325 (Aug. 25, 1987); U.S. Patent No. 4,767,762 (Aug. 30, 1988); U.S. Patent No. 4,771,055 (Sept. 13, 1988); U.S. Patent No. 4,795,751 (Jan. 3, 1989); U. S. Patent No. 4,822,801 (Apr. 18, 1989); U.S. Patent No. 4,839,355 (June 13, 1989); U. S. Patent No. 4,851,418(July 25, 1989); U.S. Patent No. 4,886,810 (Dec. 12, 1989); U.S. Patent No. 4,920,120 (Apr. 24 1990); U.S. Patent No. 4,923,879 (May 8, 1990); U.S. Patent No. 4,954,507 (Sept. 4, 1990); U.S. Patent No. 4,956,465 (Sept. 11, 1990); U.S. Patent No. 4,977,154 (Dec. 11, 1990); U.S. Patent No. 4,980,470 (Dec. 25, 1990); U.S. Patent No. 5,013,841 (May 7, 1991); U.S. Patent No. 5,045,549 (Sept. 3, 1991); U.S. Patent No. 5,290,934 (Mar. 1, 1994); U.S. Patent No. 5,328,908 (July 12, 1994); U. S. Patent No. 5,430,152 (July 4, 1995); European Patent Publication 172,651 (Feb. 26, 1986); European Patent Publication 230,053 (July 29, 1987); European Patent Publication 230,946 (Aug. 5, 1987); European Patent Publication 247,464 (Dec. 2, 1987); European Patent Publication 284,935 (Oct. 5, 1988); European Patent Publication 309,789 (Apr. 5, 1989); European Patent Publication 332,033 (Sept. 13, 1989); European Patent Publication 342,649 (Nov. 23, 1989); 및 Japanese Patent Publication 09/67,304 (1997).

화합물은 통상 상기 참고 문헌에 개시되어 있는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다. 바람직한 방법은 7 위치에서 적합한 이탈기를 갖는 퀴놀론 부분을 제조하는 것이고, 마지막 단계로서 헤테로사이클 X 에 의해 대체된 이탈기를 갖는다. 이들 방법의 예는 하기에 나타나 있다.

본 발명의 퀴놀론 화합물은 몇 개의 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제공하기 위한 다양한 방법은 하기 도식 I 에 나타나 있다:

도식 I 에서, Y 는 당업자에게 공지된 브로모, 아이도, 니트로, 아미노, 아세틸 등의 부분이고, 바람직하게는 Y 는 브로모 또는 니트로이다.

대안적으로, 도식 II 의 통상적인 방법은 어떤 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다.

도식 II

Bl = 봉쇄기

도식 I 및 II의 벤조산 전구체를 제조하는 바람직한 방법이 하기에서 설명 및 예시된다. 이러한 벤조산 유도체는 다음 식을 갖는다:

본 방법에서, 2,4-디플루오로-브로모벤젠:

은 비친전자성 강염기로 처리된다. 이 염기는 치환성 수소-금속 교환(permutational hydrogen-metal exchange)에서 사용할 수 있는 임의의 염기일 수 있다. 바람직한 염기는 리튬 디이소프로필아미드(LDA), 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리디드(LiTMP), 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LTSA), t-부톡시드, 또는 기타 이러한 목적으로 알려진 염기를 포함한다. 적당한 염기는 문헌에 공지되어 있거나, 일반적인 참고문에서 비친전자성 염기로서 찾을 수 있다. 가장 바람직한 것은 LDA로, 이것은 시간 및 온도 범위에 걸쳐 알맞게 안정적인 중간체를 생성시킨다. 이 반응의 온도는 약 -80 ℃ 내지 약 40 ℃, 보다 바람직하게 약 실온 이하, 가장 바람직하게는 약 -40 ℃ 이하인 것이 바람직하다. 온도는 사용되는 염기에 따라 변할 수 있는데, 예를 들면 LDA에 대하여는 약 -65 ℃가 가장 바람직한 반응 온도이다. 반응 시간은 약 24 시간 이하, 바람직하게 약 2 시간, 가장 바람직하게는 수득된 벤젠 유도체가 공정의 다음 단계로 진행할 수 있는 것이 명백해질때까지 수행된다. 이 반응은 불활성 분위기 하에서 일어나는 것이 또한 바람직하다.

염기가 1-브로모-2,4-플루오로벤젠과 반응한 이후에, 친전자 시약이 목적하는 R8 치환체, 또는 목적하는 R8 치환체로 변환될 수 있는 관능기를 제공함으로써, 다음 식의 화합물을 제조한다:

이 반응에 적합한 용매는 통상적으로 비양성자성이다. 바람직하게 이러한 용매들은 상기 단계에서 사용되는 염기들과 상용성이 있다. 보다 바람직한 용매들은 에테르 및 글라임(glymes), 가장 바람직하게는 테트라히드로퓨란(THF)을 포함한다. 이러한 용매들은 이 분야에 공지되어 있고, 염기, 친전자제, 및 반응물과 수득된 화합물의 극성 및 용해도에 따라 적합한 치환이 이루어진다.

이 3-R8-2,4-디플루오로-브로모벤젠 화합물은 그에 대응하는 벤조산 및 본 발명의 퀴놀론 또는 퀴놀론 유도체의 궁극적인 합성을 위한 관련 중간체를 제조하는데 사용될 수 있다. 이 벤조산은 상기 R8-벤젠 화합물을 동몰의 치환성 할로겐-금속 교환에 유용한 시약으로 처리함으로써 제조된다. 바람직한 시약은 n-부틸리튬, 마그네슘, 리튬 또는 기타 이러한 목적으로 알려진 시약들을 포함한다. 바람직한 시약은 문헌에 공지되어 있고, 일반적인 참고문에서 찾을 수 있다. 가장 바람직한 염기는 n-부틸리튬으로, 이것은 시간 및 온도 범위에 걸쳐 알맞게 안정적인 중간체를 생성시킨다. 이 반응의 온도는 -80 ℃ 이상, 약 40 ℃까지, 보다 바람직하게 약 실온 이하, 가장 바람직하게는 약 -40 ℃ 이하인 것이 바람직하다. 온도는 사용되는 염기에 따라 변할 수 있는데, 예를 들면 n-부틸리튬에 대하여는 약 -70 ℃가 가장 바람직한 반응 온도이다. 반응 시간은 약 24 시간 이하, 바람직하게 약 15 분, 가장 바람직하게는 수득된 중간체의 유도체가 공정의 다음 단계로 진행할 수 있는 것이 명백해질때 까지 수행된다. 이 반응은 불활성 분위기 하에서 일어나는 것이 또한 바람직하다.

상기의 마지막 반응으로부터 유래되는 중간체는 이산화탄소 또는 N,N-디메틸포름아미드(DMF), 가장 바람직하게 이산화탄소이다. 종종 이러한 반응들은 발열반응이고, 따라서 부반응과 같은 것을 방지하기 위하여 냉각에 의해 온도를 유지하는 것이 바람직하다. 이산화탄소가 사용될 경우, 통상의 워크업(work up) 이후에 추가적인 정제 없이 수득된 벤조산 화합물을 사용할 수 있다.

DMF 또는 유사한 포르밀화 화합물(formylating compound)이 사용될 경우, 수득된 벤즈알데히드 화합물은 산화에 의해 대응 벤조산으로 산화된다. 이 반응은 공기의 존재하에서, 또는 기타 공지의 산화제를 사용하여 일어날 수 있다. 통상의 워크업 이후에 추가적인 정제없이 동일한 수득된 벤조산을 사용할 수 있다.

상기 방법에 의해 제조된 벤조산 화합물은 또한 R6 위치의 유도가 일어날 수 있다. 이 위치의 유도를 원한다면, 선택되는 반응은 원하는 관능기에 따라 좌우된다. 예컨대,

할로겐화 :

[식에서, Z는 할라이드, 바람직하게 브롬이다].

이 반응은 아세트산 등의 산성 조건에서, 바람직하게 은시약(silver reagent, 예컨대 AgNO₃) 등의 할라이드 활성화제를 사용하여 일어난다.

니트릴화:

니트릴화는 질산 및 황산 혼합물 등의 활성화된 질산으로 처리함으로써 일어난다. 니트로 화합물의 대응 아민으로의 환원은 적당한 환원 과정을 거쳐 수행될 수 있다.

아실화:

아실 화합물의 제조는 아실화제, 예컨대 R'COCl(식에서, R'은 알킬기 또는 아릴기이다)를, 바람직하게 루이스산, 예컨대 AlCl₃의 존재하에서 도입함으로써 달성된다. 결과로서 제조된 화합물은 배이어-빌리거(Baeyer-Villiger) 반응을 거쳐, 임의로 에테르화될 수 있는 R6 히드록실을 제공할 수 있다.

R6에 대하여 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 R5가 유도화될 수 있다.

예시적으로, 벤조산 전구체를 제조하는 하기 실시예들이 제공된다; 실시예들은 한정의 의미가 아니다.

전구체 실시예 A

3-클로로-2,4-디플루오로-브로모벤젠

-20 ℃로 냉각된 테트라히드로퓨란(THF) 125 ml 중의 디이소프로필아민 19 ml(0.135 몰) 용액에, n-부틸리튬 80 ml(헥산 중의 1.6 M)를 첨가한다. 온도를 5분 동안 0 ℃로 상승시키고, -78 ℃로 낮춘다. 그리고 나서, 2,4-디플루오로-브로모벤젠 25 g(0.129 몰)를 첨가하고, 반응물을 -65 ℃에서 2 시간 동안 교반한다. 이후, 헥사클로로아세톤 25 ml(0.164 몰)을 첨가하고, 용액을 실온까지 가온한다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 진공하에서 증류하여 목적 생성물을 얻는다.

3-클로로-2,4-디플루오로벤조산

-78 ℃의 에테르 220 ml 중의 3-클로로-2,4-디플루오로-브로모벤젠 21.5 g(0.0945 몰)의 용액에, 온도를 -70 ℃ 미만으로 유지한 에테르 60 ml에 희석된 1.6 M n-부틸리튬 59 ml를 첨가한다. 15 분 후에, -70 ℃ 미만의 온도로 유지시킨 반응물에 CO₂버블링(bubbling)을 행한다. 실온으로 가온한 이후, 물과 염산을 첨가하고, 유기상을 분리하여 건조시킨다. 용매를 제거하면 목적한 생성물을 수득할 수 있다.

전구체 실시예 B

3-메틸-2,4-디플루오로-브로모벤젠

디이소프로필아민(11.9 ml, 85 mmol)을 무수 THF 50 ml에 용해시키고, 드라이 아이스/아세톤 배스(bath)에서 냉각한다. n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M 용액 34ml, 85 mmol)을 적가한다. 15 분 후에, THF 8 ml 중의 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠(16 g, 83 mmol)의 용액을, 온도를 -65 ℃ 미만으로 유지하는 속도로 첨가한다. 반응물을 2.5 시간 동안 교반한 후, THF 8 ml 중의 아이오도메탄 용액(10.3 ml, 166 mmol) 용액을 반응물에 첨가한다. 얼음조를 제거한후,반응물을 실온으로 가온하고, 2 시간 후, 반응물을 물 및 1 N HCl로 급냉한다. 수성 층을 에테르로 2회 추출한다. 혼합 유기물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조한다. 용매를 제거하면 목적한 생성물을 수득할 수 있다.

3-메틸-2,4-디플루오로벤조산

3-메틸-2,4-디플루오로-브로모벤젠(16.07 g, 77.6 mmol)을 120 ml의 무수 에테르에 용해하고, 드라이 아이스/아세톤 배스에서 냉각한다. 에테르 15 ml 중의 부틸리튬(헥산 중의 2.5 M 용액 20.5 ml, 76.2 mmol)을, 온도를 -65 ℃ 미만으로 유지하는 속도로 적가한다. 45 분 후에, 온도를 -65 ℃ 미만으로 유지하면서 용액에 CO₂버블링을 행한다. 온도가 안정화된 이후에, 반응물이 실온으로 가온되도록 CO₂버블링을 계속한다. 혼합물은 물 30 ml로 급냉하고, 1 N HCl로 pH 2로 산성화한다. 층을 분리하고 수성층을 에테르로 추출한다. 혼합 유기물은 염수 및 포화 소듐 바이카보네이트로 세척한다. 이후, 바이카보네이트 층을 1N HCl로 pH 3으로 산성화한다. 수득된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조한다.

전구체 실시예 C

3-히드록시-2,4-디플루오로-브로모벤젠

2.0 M 리튬 디이소프로필아민(LDA) 40.2 ml를 -78 ℃의 THF 80 ml에 용해하고, 온도를 -65 ℃ 미만으로 유지하면서 2,4-디플루오로브로모벤젠 15.4 g을 첨가한다. 반응물을 -65 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 6 M 무수 t-부틸 히드로페록시드 6.6 ml를 첨가한다. 실온으로 가온한 이후, 물 100 ml를 첨가하고 혼합물을 산성화한다. 용매를 증발시켜 제거하고, 수성층을 에테르로 추출한다. 추출물을 건조하고, 이후 농축하여 목적 생성물을 얻는다.

3-메톡시-2,4-디플루오로-브로모벤젠

3-히드록시-2,4-디플루오로-브로모벤젠 3.7 g을 아세톤 25 ml에 용해하고, 탄산칼륨 2.5 g을 첨가하고, 이어 요오드화 메탄 2.2 ml을 첨가한다. 혼합물을 20 ℃에서 6 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시킨다. 디클로로메탄을 첨가한 이후에, 현탁액을 여과한다. 용매를 증발시키면 목적 생성물을 얻을 수 있다.

3-메톡시-2,4-디플루오로벤조산

3-메톡시-2,4-디플루오로-브로모벤젠으로부터 출발하여, 3-클로로-2,4-디플루오로벤조산 제조와 유사한 과정을 이용한다.

전구체 실시예 D

5-브로모-3-클로로-2,4-디플루오로벤조산

아세트산 50 ml, 물 10 ml, 질산 13 ml의 혼합물에, 3-클로로-2,4-디플루오로벤조산 2 g(0.014 몰) 및 브롬 3.64 ml(0.028 몰)을 용해한다. 그리고 나서, 물 10 ml 중의 질산은 3.52 g(0.0208 몰) 용액을 천천히 첨가한다. 20 ℃에서 14 시간 지난 후, 침전물을 여과하고 에테르로 헹군다. 유기상을 소듐 바이설파이트(sodium bisulfite)로 세척하고, 이후 물로 세척하고 건조한다. 용매를 제거하면 목적 생성물을 얻을 수 있다.

전구체 실시예 E

5-니트로-3-클로로-2,4-디플루오로벤조산

3-클로로-2,4-디플루오로벤조산 1 g을 0 ℃의 발연 질산 1 ml 및 황산 1.3 ml 혼합물에 첨가한다. 현탁액을 실온에서 30 분간 교반한 후, 얼음에 붓는다. 여과하면 목적 생성물을 얻을 수 있다.

다음은 상기 도식 I에서 설명한 퀴놀린의 관능화의 예이다.

전구체 실시예 F

5-브로모-3-클로로-2,4-디플루오로벤조일 클로리드

5-브로모-3-클로로-2,4-디플루오로벤조산 5.2 g을 디클로로메탄 30 ml에 현탁하고; 옥살일 클로리드(oxalyl chloride) 2.92 g을 첨가하고, 건조 DMF 3 방울을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 용매를 증발한 후에 목적 화합물을 분리한다.

에틸 5-브로모-2,4-디플루오로-3-클로로-벤조일 아세테이트

마그네슘 0.475 g을 에탄올 1.5 ml에 현탁하고, 사염화탄소 0.16 ml를 첨가한다. 에탄올 15 ml 중의 디에틸말로네이트 3 ml 용액을 적가하고, 마그네슘이 완전히 용해될 때까지 혼합물을 60 ℃에서 교반한다. 혼합물을 -5 ℃로 냉각하고, 5-브로모-3-클로로-2,4-디플루오로벤조일 클로리드 5.5 g을 적가한다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물 20 ml를 첨가한다; 그리고 나서, 혼합물을 농축 염산으로 산성화한다. 유기상을 분리하고, 용매를 제거한 이후에 잔류물을 물 40 ml에 현탁하고, PTSA 0.1 g을 첨가한다. 현탁액을 2 시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각하고, 디에틸 에테르로 추출한다. 목적 생성물은 용매를 증발한 이후에 수득된다.

에틸 3-시클로프로필아미노-2-(5-브로모-2,4-디플루오로-3-클로로-벤조일)아크릴레이트

에틸 5-브로모-2,4-디플루오로-3-클로로-벤조일 아세테이트 6.2 g을 아세트산 무수물 4.4 ml 및 트리에틸 오르토포메이트 4.5 ml의 혼합물에 용해한다. 2 시간의 환류 이후에, 과량의 시약을 증발시키고, 잔류물을 에탄올 20 ml에 용해하고, 이 용액을 0 ℃로 냉각한다. 시클로프로필아민 2 ml을 첨가하고, 30 분 이후에 여과 및 공기 건조에 의해 목적 생성물을 분리한다.

에틸 6-브로모-1-시클로프로필-1,4-디히드로-7-플루오로-8-클로로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실레이트

에틸 3-시클로프로필아미노-2-(5-브로모-24-디플루오로-3-클로로벤조일)아크릴레이트 2.48 g을 THF 15 ml에 용해하고, 60 % 소듐하이드라이드 0.27 g을 일부분씩 첨가한다. 실온에서 1 시간 지난 후, 현탁액을 물 100 ml에 붓고, 여과 및 공기 건조에 의하여 목적 생성물을 분리한다.

에틸 1-시클로프로필-1,4-디히드로-7-플루오로-8-클로로-6-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트

6-브로모-8-클로로-1-시클로프로필-7-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트(100 mg, 0.26 mmol), 리튬 클로리드(0.033 g, 0.77 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.024 g, 0.026 mmol), 테트라메틸틴(0.093 g, 0.52 mmol) 및 부틸화 히드록시톨루엔(2,6-디-tert-부틸-4-메틸-페놀-BHT) 5 mg을 디메틸 포름아미드(DMF) 8 ml에 혼합하고, 18 시간 동안 70-75 ℃로 가열한다. 그리고 나서, 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 헥산으로 분쇄하고, 클로로포름 중의 1 % 메탄올로 실리카 크로마토그래피를 행하면, 목적 생성물을 얻을 수 있다.

다음은 도식 II에서 설명한 본 발명의 8-메톡시 및 8-클로로 퀴놀론의 전형적인 합성예이다. 마지막 두 단계는 다른 아민을 사용하여 R7을 변화시킬 수 있다.

실시예 G

하기의 제조:

3-메톡시-2,4-디플루오로벤조일 클로라이드

43.9 g 의 3-메톡시-2,4-디플루오로벤조산을 300 mL 의 디클로로메탄에 현탁시키고, 25 mL 의 옥살릴 클로라이드를 첨가한 후, 4 방울의 건조 DMF 를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 증발시켜 용매를 제거하여 목적하는 생성물을 수득한다.

에틸 2,4-디플루오로-3-메톡시벤조일 아세테이트

26.4 g 의 모노에틸 말로네이트를 700 mL 의 THF 에 용해시킨다. 용액을 -50 ℃ 에서 냉각시키고, 온도를 -50 ℃ 미만으로 유지하면서 160 mL 의 2.5 M n-부틸리튬을 첨가한다. 온도를 0 ℃ 로 승온한 후, 다시 -50 ℃ 로 냉각시킨다. 온도를 -50 ℃ 로 유지하면서 20.6 g 의 3-메톡시-2,4-디플루오로벤조일 클로라이드를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온한다. pH 가 산성이 될 때까지염산을 첨가한다. 유기상을 중탄산나트륨으로 세정하고, 건조하고, 용매를 증발시켜 목적하는 생성물을 수득한다.

에틸-3-시클로프로필아미노-2-(2,4-디플루오로-3-메톡시벤조일)아크릴레이트

50 mL 의 아세트산 무수물 및 50 mL 의 트리에틸 오르토포르메이트의 혼합물에 52.94 g 의 에틸 2,4-디플루오로-3-메톡시벤조일 아세테이트를 첨가한다. 혼합물을 2 시간 동안 환류한 후, 실온으로 냉각시킨다. 과량의 시약을 증발시켜 제거하여, 150 mL 의 에탄올에 용해된 농축 오일을 수득한다. 이어서 온도를 약 20 ℃ 로 유지하면서 17.1 g 의 시클로프로필아민을 첨가한다. 여과하여 목적하는 생성물을 단리하고, 공기 건조한다.

에틸 1-시클로프로필-1,4-디히드로-7-플루오로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트

30.3 g 의 에틸 3-시클로프로필아미노-2-(2,4-디플루오로-3-메톡시벤조일)아크릴레이트를 230 mL 의 건조 THF 에 첨가한다. 온도를 40 ℃ 미만으로 유지하면서, 오일 중의 60 % 수소화나트륨 4.1 g 을 일부분씩 첨가한다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1.5 L 의 물에 붓는다. 여과하여 목적하는 생성물을 단리하고, 공기 건조한다.

1-시클로프로필-1,4-디히드로-7-플루오로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산

28.6 g 의 에틸-1-시클로프로필-1,4-디히드로-7-플루오로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트, 및 아세트산, 물, 황산 (8/6/1) 혼합물 300 mL 를 2 시간동안 환류한다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 여과하여 목적하는 생성물을 수집한다.

1-시클로프로필-1,4-디히드로-7-플루오로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 보론 디플루오라이드 착물

1.0 g 의 1-시클로프로필-1,4-디히드로-7-플루오로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 10 mL 의 THF 에 용해시키고, 1.76 mL 의 보론 트리플루오라이드 에테레이트를 첨가한다. 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시킨다. 여과하여 목적하는 생성물을 수집하고, 공기 건조한다.

7-[(3R)-(1S- t -부톡시카르보닐아미노에틸)-1-피롤리디닐]-1-시클로프로필-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산

0.1 g 의 1-시클로프로필-1,4-디히드로-7-플루오로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 보론 디플루오라이드 착물을 2 mL 의 아세토니트릴에 용해시키고; 이어서 0.16 mL 의 디이소프로필에틸아민 및 0.08 g 의 3R-(1S-t-부톡시카르보닐아미노에틸)피롤리딘을 첨가한다. 혼합물을 60 ℃ 에서 24 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켜 제거한다. 잔류물을 5 mL 의 에탄올 및 2 mL 의 트리에틸아민에 용해시킨다. 용액을 80 ℃ 에서 4 시간 동안 교반한 후, 증발하여 건조시킨다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 목적하는 화합물을 단리한다.

7-[(3R)-(1S-아미노에틸)-1-피롤리디닐]-1-시클로프로필-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드

54 mg 의 7-[(3R)-(1S-t-부톡시카르보닐아미노에틸)-1-피롤리디닐]-1-시클로프로필-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 2 mL 의 에탄올 및 0.5 mL 의 진한 염산에 용해시킨다. 실온에서 30 분 경과 후, 혼합물을 빙조에서 냉각시킨 후 여과하여, 목적하는 화합물을 수집한다.

실시예 H

하기의 제조:

3-클로로-2,4-디플루오로벤조일 클로라이드

6.0 g 의 3-클로로-2,4-디플루오로벤조산을 20 mL 의 디클로로메탄에 현탁시킨다. 이어서 2.99 mL 의 옥살릴 클로라이드 및 2 방울의 DMF 를 첨가한다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 증발한 후 목적하는 생성물을 수집한다.

에틸 2,4-디플루오로-3-클로로벤조일 아세테이트

0.728 g 의 마그네슘을 5 mL 의 에탄올에 현탁시키고, 0.1 mL 의 사염화탄소를 첨가한다. 20 mL 의 에탄올 중의 4.6 mL 의 디에틸 말로네이트 용액을 첨가하고, 마그네슘이 완전 용해될 때까지 60 ℃ 에서 반응을 교반시킨다. 이어서 6.1 g 의 3-클로로-2,4-디플루오로벤조일 클로라이드를 첨가하고, 반응을 밤새 교반시킨다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 염산으로 처리하고, 유기물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 50 mL 의 물에 현탁시키고, 100 mg 의 PTSA 를 첨가한다. 현탁액을 4 시간 동안 환류한 후, 실온으로 냉각시킨다. 목적하는 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 용매를 증발시켜 회수한다.

에틸 3-시클로프로필아미노-2-(2,4-디플루오로-3-클로로벤조일)아크릴레이트

7.03 mL 의 트리에틸 오르토포르메이트 및 6.65 mL 의 아세트산 무수물의 혼합물에 7.6 g 의 에틸 2,4-디플루오로-3-클로로벤조일 아세테이트를 첨가한다. 용액을 4 시간 동안 환류하고, 과량을 시약을 증발시켜 제거한다. 잔여의 농축 오일을 10 mL 의 에탄올 및 2 mL 의 디에틸 에테르의 혼합물에 용해시키고, 빙조에서 냉각시킨다. 이어서 시클로프로필아민 (1.3 mL) 을 첨가한다. 실온에서 30 분 경과 후, 여과하여 목적하는 생성물을 단리한다.

에틸 1-시클로프로필-1,4-디히드로-7-플루오로-8-클로로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트

2.8 g 의 에틸 3-시클로프로필아미노-2-(2,4-디플루오로-3-클로로벤조일)아크릴레이트를 25 mL 의 THF 에 용해시키고, 0.37 g 의 60 % 수소화나트륨을 일부분씩 첨가한다. 30 분 후, 용매를 증발시키고; 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 물로 세정한다. 용매를 제거하여 목적하는 생성물을 수집한다.

1-시클로프로필-1,4-디히드로-7-플루오로-8-클로로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산

1.93 g 의 에틸-1-시클로프로필-1,4-디히드로-7-플루오로-8-클로로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트를 아세트산, 물 및 황산 (8/6/1) 의 혼합물 30 mL 에 용해시키고, 혼합물을 3 시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시킨다. 여과하여 목적하는 화합물을 수집하고, 공기 건조한다.

0.1 g 의 1-시클로프로필-1,4-디히드로-7-플루오로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 보론 디플루오라이드 착물을 2 mL 의 아세토니트릴에 용해시키고; 이어서 0.16 mL 의 디이소프로필에틸아민 및 0.08 g 의 3R-(1S-t-부톡시카르보닐아미노에틸)피롤리딘을 첨가한다. 혼합물을 60 ℃ 에서 24 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켜 제거한다. 잔류물을 5 mL 의 에탄올 및 2 mL 의 트리에틸아민에 첨가한다. 용액을 80 ℃ 에서 4 시간 동안 교반한 후, 증발하여 건조시킨다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 목적하는 화합물을 단리한다.

실시예 J

하기의 제조:

7-[(3R)-(1S-메틸아미노에틸)-1-피롤리디닐]-1-시클로프로필-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 메탄술포네이트

1.775 g 의 1-시클로프로필-1,4-디히드로-7-플루오로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린 -3-카르복실산 보론 디플루오라이드 에스테르를 12 mL 의 디메틸포름아미드에 용해시키고; 이어서 3.35 mL 의 트리에틸아민 및 1.050 g 의 3R-(1S-메틸아미노에틸)-1-피롤리딘을 첨가한다. 혼합물을 50 ℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켜 제거한다. 잔류물을 20 mL 의 에탄올 및 7 mL 의 트리에틸아민에 재용해시킨다. 용액을 80 ℃ 에서 24 시간 동안 교반한 후, 증발하여 건조시킨다. 이소프로판올 및 메탄올로부터 재결정에 의해 목적하는 물질을 단리한다. 상기 물질을 15 mL 의 에탄올에 현탁시키고, 약간 가온한다. 현탁액을 0.3 mL 의 메탄술폰산으로 처리하고, 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 여과하여 목적하는 화합물을 수집한다.

실시예 K

하기의 제조:

1-벤질-4R-(1S- t -부톡시카르보닐아미노에틸)-2-피롤리돈

수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60 % 분산액, 1.06 g, 26.4 mmol) 을 DMF 에 현탁시킨다. 4R-(1S-t-부톡시카르보닐아미노에틸)-2-피롤리돈 (5.04 g, 22.0 mmol) 을 5 분에 걸쳐 DMF 중의 용액으로서 첨가한다. 용액을 1 시간 동안 교반한 후, 벤질 브로마이드 (3.76 g, 22.0 mmol) 을 첨가하고, 용액을 밤새 교반한다. 감압하에 DMF 를 제거하고, 잔여 고체를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 제거하고, 수층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출한다. 합친 유기층을 소금물로 1 회 세정하고, 황산나트륨상에서 건조하고 증발시켜, 백색 고체를 수득한다.

1-벤질-4R-(1S-아미노에틸)2-피롤리디논

1-벤질-4R-(1S-t-부톡시카르보닐아미노에틸)-2-피롤리디논 (6.57 g, 20.6 mmol) 을 40 mL 의 무수 에탄올에 용해시키고, 10 mL 의 12 N HCl 을 교반하며 첨가한다. 용액을 2 시간 동안 교반한 후, 수산화암모늄을 첨가하여 용액의 pH 를 12 초과로 만든다. 용액을 300 mL 의 디클로로메탄으로 3 회 추출한다. 유기 부분을 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 호박유를 수득한다.

1-벤질-4-(2', 2', 5', 5'-테트라메틸-2', 5'-디실라-1'-아자시클로펜틸)에틸-2-피롤리디논

1-벤질-4R-(1S-아미노에틸)-2-피롤리돈 (2.47 g, 11.3 mmol)을 25 ml 의 디클로로메탄 및 12 ml 의 디이소프로필아민에 용해시킨다. 비스(클로로디메틸실릴)에탄 (4.88 g, 22.6 mmol)을 첨가하고, 아르곤 환경에서 3 시간 동안 교반한 후, 포화 염화 암모늄을 가하여 반응을 중지시키고, 물로 두 번 세정한다. 디클로로메탄을 제거하고, 잔류물은 에테르에 재용해시키고, 고체는 여과제거한다. 에테르는 감압하에 제거하고, 붉은색 오일을 얻는다.

4-벤질-6-(2', 2', 5', 5'-테트라메틸-2', 5'-디실라-1'-아자시클로펜틸)에틸-4-아자스피로[2.4]헵탄

160 ml 의 THF 와 38 ml 의 1 M 에틸마그네슘 브로마이드의 THF 용액(38.0 mmol)의 혼합물을 -70℃ 로 하여, 티타늄 이소프로폭시드(4.85 g, 17.1 mmol)을 신속하게 첨가하면, 밝은 오렌지색으로 변한다. 2 분후, 1-벤질-4-(2', 2',5',5'-테트라메틸-2',5'-디실라-1'-아자시클로펜틸)에틸-2-피롤리디논 (3.85 g, 10.7 mmol) 의 THF 용액을 적가한다. 상기 혼합액을 -70℃에서 15 분간 교반한 다음, 2 시간 동안 실온에서 반응시킨다. 반포화 염화 암모늄 200 ml를 가하여 반응을 중지시키고, 생성된 슬러리를 여과하고, 여과물을 150 ml 의 에테르로 3 번 추출한다. 혼합된 유기층은 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증류하여 담황색 오일을 얻는다.

4-벤질-6R-(1S-t-부톡시카르보닐아미노에틸)-4-아자스피로[2.4]헵탄

4-벤질-6-(2', 2', 5', 5'-테트라메틸-2', 5'-디실라-1'-아자시클로펜틸)에틸-4-아자스피로[2.4]헵탄 (0.89 g, 2.4 mmol)을 10 ml 의 무수에탄올 및 5 ml 의 빙초산에 용해시킨다. 1 시간 교반한 후, 용매는 감압하에 제거하고, 시료는 에탄올에 재용해시키고, 디-tert-부틸 디카보네이트(1.05 g, 4.8 mmol) 및 트리에틸아민(0.49 g, 4.8 mmol)으로 처리한다. 상기 혼합물은 하룻밤 교반한 후, 용매 및 과량의 트리에틸아민은 증류 제거하고, 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(3:2 헥산/에틸아세테이트 v/v) 로 처리하여, 원하는 화합물을 얻는다.

3R-(1S-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-5-에틸피롤리딘

4-벤질-6R-(1S-t-부톡시카르보닐아미노에틸)-4-아자스피로[2.4]헵탄 (0.31 g, 0.9 mmol)을 5 ml 의 메탄올에 용해시키고, 탄소상의 팔라듐 히드록시드(0.10 g) 및 활성탄상의 팔라듐(0.05 g)을 혼합한다. 상기 혼합물을 44 psi 의 수소 환경 하에서 하룻밤 진탕하고, 용액을 여과하여 촉매를 제거하고, 여과물은 농축하여 맑은 오일의 3-tert-부톡시카르보닐아미노에틸-5-에틸피롤리딘을 얻는다.

7-[3R-(1S-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-5-에틸-1-피롤리딘]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 보란 디플루오리드 에스테르

3R-(1S-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-5-에틸피롤리딘 (0.17 g, 0.7 mmol)을 DMF에 용해시키고, 1-시클로프로필-7-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 보란 디플루오리드에테르 (0.13 g, 0.4 mmol) 및 트리에틸 아민을 첨가하고, 40 ℃에서 수 시간 동안 반응이 종결될 때까지 교반한다. 용매는 감압하에 제거하고, 잔류물는 물로 처리하여 고체의 목표 화합물을 얻는다.

7-[3R-(1S-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-5-에틸-1-피롤리딘]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산

7-[3R-(1S-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-5-에틸-1-피롤리딘]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 보란 디플루오리드에스테르 (0.2 g, 0.4 mmol)을 1:1 의 에탄올/트리에틸아민 용액에서 보로네이트 에스테르가 완전히 제거될 때까지 수 시간 교반한다. 용매는 감압하에 제거하고, 잔류물은 물로 처리하여 원하는 화합물을 얻는다.

7-[3R-(1S-아미노에틸) 5-에틸-1-피롤리디닐]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염

7-[3R-(1S-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-5-에틸-1-피롤리딘]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산 (0.18 g, 0.4 mmol)을 에탄올과 진한 염산의 1:1 혼합액에서 반응이 종결될 때까지 교반한다. 용매는 감압하에 제거하고, 잔류물은 에탄올로 재결정하여 정제한다.

실시예 L

하기 화합물의 제조:

3-아미노-4-메틸피페리딘

5.0 g 의 3-니트로-4-메틸피리딘, 0.5 g 의 산화루테늄, 0.5 g 의 알루미나상의 로듐, 및 0.5 g 의 산화플라티늄을 20 ml 의 암모니아 용액 및 10 ml 의 메탄올에 현탁시킨 후, 고온, 고압에서 수소가스를 주입한다. 수성마무리로 원하는 생성물을 얻는다.

7-[3-아미노-4-메틸피페리디닐]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 보론 디플루오리드 착물

2.62 g 의 1-시클로프로필-1,4-디히드로-7-플루오로-8-메톡시-4-옥소-퀴놀린

-3-카르복실산 보론 디플루오리드 착물 및 1.38 g 의 3-아미노-4-메틸피페리딘을 48.0 ml 의 DMF 및 4.50 ml 의 트리에틸 아민에 용해시켜, 실온에서 하룻밤 반응시킨 후, 용액을 감압건조시킨다. 재결정으로 단리하여 원하는 생성물을 얻는다.

7-[3-아미노-4-메틸피페리디닐]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산

0.263 g 의 7-[3-아미노-4-메틸피페리디닐]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 보론디플루오리드 착물을 6 ml의 에탄올에 용해시키고, 1.75 ml의 트리에틸아민을 가한 후, 상기 용액을 2 시간 환류하고, 실온으로 냉각시킨다. 용액을 감압 건조하고, 재결정으로 단리하여 원하는 생성물을 얻는다.

7-[3-아미노-4-메틸피페리디닐]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 염산염

0.2 g 의 7-[3-아미노-4-메틸피페리디닐]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린-3-카르복실산을 1.0 ml의 에탄올에 현탁한다. pH를 염산으로 2로 조정하여, 용매를 증류한 후, 원하는 생성물을 얻는다.

실시예 M

하기 화합물의 제조:

에틸 2-(2,4-디플루오로-3-메톡시벤조일)-3-에틸아미노아크릴레이트

3.7 ml 의 무수아세트산 및 4.3 ml 의 트리에틸 오르토포르메이트(26 mmol)의 혼합물을 4.15 g 의 에틸 2,4-디플루오로-3-메톡시벤조일 아세테이트(16 mmol)에 첨가한다. 4 시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 초과분의 반응물은 감압하 제거하여, 진한 오일을 얻는다. 생성물은 12 ml의 무수 에탄올에 용해시키고, 더 이상의 정제없이 사용한다. 8 ml 의 에틸아민(2.0 M 의 TFH 용액)을 0℃ 에서 가하고, 실온에서 하룻밤 반응시킨 후, 여과하고, 냉 에탄올로 세정하여 원하는 생성물을 얻는다.

에틸 1-에틸-1,4-디히드로-7-플루오로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트

에틸 2-(2,4-디플루오로-3-메톡시벤조일)-3-에틸아미노아크릴레이트(1.75 g, 5.6 mmol)을 질소 환경 하에서 무수 THF를 첨가하고, 얼음 내에서 0 ℃로 냉각시킨다. 10 ℃ 이하의 반응온도를 유지하면서, 수소화나트륨(335 mg, 8.3 mmol)을 2 분 이상에 걸쳐 나누어 첨가한다. 실온까지 온도를 올려 50 분간 더 교반하고, 0 ℃로 냉각시킨다. 조심스럽게 물을 가하여 반응물을 급냉하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 염수로 두 번 세정하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 감압 하 농축시키고, 원하는 고체의 화합물을 얻는다.

1-에틸-1,4-디히드로-7-플루오로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산

에틸 1-에틸-1,4-디히드로-7-플루오로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 (1.37 g, 4.7 mmol)을 아세트산:물:황산 (8:6:1)의 혼합용매로 현탁하고, 3 시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시킨다. 결정을 여과하고, 냉수로 헹군다.

1-에틸-1,4-디히드로-7-플루오로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 보론 디플루오리드 에스테르

1-에틸-1,4-디히드로-7-플루오로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 (985 mg, 3.7 mmol)을 무수 THF(10 ml) 에 용해시키고, 보론 트리플루오리드 에테르에이트(940 ml, 7.4 mmol)을 가하여, 65 ℃에서 4 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켜 하룻밤 방치한다. 여과된 결정을 헥산으로 세정하고, 원하는 생성물을 얻는다.

7-[3R-(1S-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-1-피롤리디닐]-1-에틸-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산

1-에틸-1,4-디히드로-7-플루오로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 보론 디플루오리드 에스테르 (0.17 g, 0.5 mmol), 3R-(1S-tert-부톡시카르보닐아미노에틸-피롤리딘 (0.11 g, 0.5 mmol) 및 트리에틸아민(0.3 ml, 2.0 mmol)을 5 ml 의 DMF에 용해시키고, 60 ℃에서 24 시간 동안 교반한 후, 용매는 감압 하 제거한다. 여과하여 고체를 얻고, 소량의 물로 세정하고, 5 ml 메탄올 및 1 ml 의 트리에틸아민에 재용해시키고, 70 ℃에서 6 시간 동안 가열한 다음, 증류 건조시켜 원하는 생성물을 얻는다.

7-[3R-(1S-아미노에틸)-1-피롤리디닐]-1-에틸-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 염산염

110 mg의 7-[3R-(1S-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-1-피롤리디닐]-1-에틸-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산을 2 ml 의 에탄올 및 2 ml 의 진한 염산에 용해시키고, 실온에서 2 시간 반응시킨 후, 용매는 증류하여 제거하고, 에탄올로 재결정하여 고체를 수득한다.

실시예 N

의 제조

7-[3-아미노피페리디닐]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 보론 디플루오라이드 착물

2.62 g의 1-시클로프로필-1,4-디히드로-7-플루오로-8-메톡시-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 보론 디플루오라이드 착물 및 2.08 g의 3-아미노피페리딘 디히드로클로라이드 염을 48.0 ㎖의 디메틸포름아미드 및 4.50 ㎖의 트리에틸아민 중에서 혼합한다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 용액을 냉각하고 여과하여 목적 생성물을 수득한다.

7-[3-아미노피페리디닐]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산

0.253 g의 7-[3-아미노피페리디닐]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 보론 디플루오라이드 착물을 6 ㎖의 에탄올 중에 용해시키고, 1.75 ㎖의 트리에틸아민을 첨가한다. 용액을 2 시간 환류 가열하고, 혼합물을 감압하에 증발 건조시킨다. 목적 생성물을 재결정에 의해 단리한다.

7-[3-아미노피페리디닐]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 보론 디히드로클로라이드 염

0.19 g의 7-[3-아미노피페리디닐]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산을 1.0 ㎖의 에탄올에 현탁시킨다. 염산을 첨가하여 용액의 pH를 2 로 조정한다. 목적 생성물을 용매 증발에 의해 수득한다.

본 발명의 조성물

본 발명의 조성물은 하기 (a) 및 (b)를 포함한다:

(a) 안전 유효량의 본 발명의 화합물,

(b) 약학적으로 허용가능한 부형제.

또한, 본 발명과 함께 상승적으로 작용할 수 있거나, 그렇지 않을 수 있는, 다른 항미생물제 또는 다른 활성제를 임의로 함유할 수 있다.

퀴놀론의 "안전 유효량"은, 본 발명의 방법으로 사용될 때, 적당한 약효/위험 비율을 만족하며, 바람직하지 않은 부작용 (예를 들면, 독성, 자극 또는 알러지 반응)없이 치료될 숙주의 감염 부위에서 미생물 성장을 저해하기에 유효한 양이다. 구체적인 "안전 유효량"은 치료될 특정 질환, 환자의 신체 조건, 치료 지속기간, (있다면) 병용 요법의 특성, 사용될 구체적인 복용 형태, 사용되는 부형제, 부형제에 대한 퀴놀론의 용해성, 및 조성물에 요구되는 복용법과 같은 요인에 따라 달라질 것이다.

본 발명의 조성물은 바람직하게는 단일 투여형태로 제공된다. 여기서 사용되는 "단일 투여형태"는 우수 의료 수행(good medical practice)에 따라, 단일 투여량으로 인간 또는 그 이하의 동물 대상에게 투여하기에 적합한 양의 퀴놀론을 함유한 본 발명의 조성물이다. 이들 조성물은 바람직하게는 약 30 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 50 ㎎, 훨씬 더 바람직하게는 약 100 ㎎ 내지, 약 20,000 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 7,000 ㎎, 훨씬 더 바람직하게는 약 1,000 ㎎, 가장 바람직하게는 약 500 ㎎ 의 퀴놀론을 함유한다.

본 발명의 조성물은 (예를 들면) 경구, 직장내, 국소 또는 비경구 투여를 위해 적합한 임의의 각종 형태일 수 있다. 목적하는 특정 투여 경로에 따라, 당 분야에 널리 알려진, 약학적으로 허용가능한 각종 부형제를 사용할 수 있다. 이로는 고체 또는 액체 충전제, 희석제, 하이드로트로프, 계면활성제 및 캡슐화제가 포함된다. 퀴놀론의 항미생물 활성을 실질적으로 방해하지 않는, 임의의 약학적 활성 물질이 포함될 수 있다. 퀴놀론과 함께 사용되는 부형제의 양은 퀴놀론의 단위 투여량 당, 투여를 위한 실질적 양의 물질을 제공하기에 충분한 양이다. 본 발명의 방법에서 사용되는 투여형태를 만들기 위한 기술 및 조성물은, 하기 참고문헌에 기재되어 있고, 모든 문헌은 여기에 참고로 삽입하였다: [Modern Pharmaceutics, 제7권, 9 및 10장 (Banker Rhodes 편, 1979)]; [Liebermann 등,Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets(1981)]; 및 [Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms제2판 (1976)]

특히, 전신 투여를 위한, 약학적으로 허용가능한 부형제로는 당, 전분, 셀룰로스 및 그 유도체, 맥아, 젤라틴, 탈크, 황산칼슘, 식물성 오일, 합성 오일, 폴리올, 알긴산, 인산염 완충액, 유화제, 등장 식염수 및 발열물질 제거수가 포함된다. 바람직한 비경구 투여용 부형제로는 프로필렌 글리콜, 에틸 올레에이트, 피롤리돈, 에탄올 및 참깨유가 포함된다. 바람직하게는, 비경구 투여용 조성물에서 약학적으로 허용가능한 부형제는 전체 조성물의 약 90 중량% 이상을 이룬다.

또한, 주사용 투여형태는 건조 또는 동결건조 형태로 제조될 수 있다. 이러한 형태는 투여형태의 제제에 따라, 물 또는 식염수로 재구성될 수 있다. 이러한 형태는 보다 용이한 취급을 위해, 개별적 투여형태 또는 다중 투여형태로서 포장될 수 있다. 동결건조 또는 건조 투여형태가 사용되는 경우, 재구성된 투여형태는 바람직하게는 생리적으로 적합한 pH 에서 등장이다.

정제, 캡슐제, 과립제 및 벌크 분말과 같은 각종 경구 투여형태가 사용될 수 있다. 이러한 경구 형태는 안전 및 유효량, 통상 약 5 % 이상, 바람직하게는 약 25 % 내지 약 50 % 의 퀴놀론을 함유한다. 정제는 압축정, 저작정, 장용성 코팅정, 당의정, 필름 코팅정 또는 다중 압축정일 수 있고, 적당한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 풍미제, 유동화제 및 용융화제를 함유한다. 액체 경구 투여형태로는 수용액, 유탁액, 현탁액, 비발포성 과립으로부터 재구성된 용액 및/또는 현탁액, 및 발포성 과립으로부터 재구성된 발포성 제제가 포함되고, 이는 적당한 용매, 방부제, 유화제, 현탁화제, 희석제, 감미제, 용융화제, 착색제 및 풍미제를 함유할 수 있으며, 이는 숙련된 당 업자에게 널리 공지되어 있다. 바람직한 경구 투여용 부형제로는 젤라틴, 프로필렌 글리콜, 면실유 및 참깨유가 포함된다.

본 발명의 조성물은 대상에게 국소적으로, 즉, 조성물을 대상의 표피 또는 상피 상에 직접 도포 또는 전연함으로써 투여될 수도 있다. 이러한 조성물로는 예를 들면, 로션, 크림, 용액, 젤 및 고형물이 포함된다. 이러한 국소용 조성물은 바람직하게는, 안전 및 유효량, 통상 약 0.1 % 이상, 바람직하게는 약 1 % 내지 약 5 % 의 퀴놀론을 함유한다. 국소 투여용으로 적합한 부형제는 바람직하게는, 연속성 필름으로서 피부 상에 제 위치에 유지되고, 발한 또는 물에 함침됨으로써 제거되지 않는다. 일반적으로, 부형제는 유기적 성질이고, 퀴놀론을 분산 또는 용해시킬 수 있다. 부형제로는 약학적으로 허용가능한 피부연화제, 유화제, 증점제 및 용매 등이 포함되고; 이는 숙련된 당 업자에게 널리 공지되어 있다.

화합물의 사용 방법

본 발명은 또한, 인간 또는 다른 동물 대상에게 안전 및 유효량의 퀴놀론을 투여하는 것에 의한, 상기 대상의 감염성 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 여기에서 사용되는 "감염성 질환"은 미생물 감염의 존재를 특징으로 하는 임의의 질환이다. 본 발명의 바람직한 방법은 세균성 감염의 치료를 위한 것이다. 이러한 감염성 질환으로는 (예를 들면) 중추신경계 감염, 외이 감염, 중이 감염 (예를 들면, 급성 중이염), 두개정맥동의 감염, 안 감염, 구강의 감염 (예를 들면, 치아, 잇몸 및 점막의 감염), 상기도 감염, 하기도 감염, 예를 들면, 폐렴, 비뇨생식기 감염, 위장관 감염, 부인과적 감염, 패혈증, 복막염, 골 및 관절 감염, 피부 및 피부 구조 감염, 세균성 심내막염, 화상, 수술시 항세균성 예방, 수술후 환자 또는 면역억제 환자 (예를 들면, 암 화학요법을 받는 환자 또는 장기 이식 환자)의 항세균성 예방이 포함된다.

본 발명의 퀴놀론 유도체 및 조성물은 국소적 또는 전신적으로 투여될 수 있다. 전신 투여로는 수막강내, 경막외, 근육내, 경피, 정맥내, 복강내, 피하, 설하, 직장내 및 경구 투여와 같은, 피부의 조직 내로 퀴놀론을 도입하는 임의의 방법이 포함된다. 투여될 항미생물제의 특정 투여형태 및 치료 지속기간은 상호 의존적이다. 투여형태 및 치료법은 또한, 사용될 특정 퀴놀론, 사용되는 퀴놀론에 대한 유기체 감염의 저항 패턴, 감염 부위에서 퀴놀론이 최대 저해 농도에 이르게 되는 능력, (있다면) 다른 감염의 특성 및 그 정도, 대상의 개인적 특성 (예를 들면, 체중), 환자의 치료법에 대한 순응성, 나이 및 건강 상태, 및 치료의 부작용의 존재 여부 및 그 정도와 같은 요인에 따라 달라질 것이다.

일반적으로, 성인(체중 약 70 ㎏)에 대해 1일 당, 약 75 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 200 ㎎, 가장 바람직하게는 약 500 ㎎ 내지, 약 30,000 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 10,000 ㎎, 가장 바람직하게는 약 3,500 ㎎ 의 퀴놀론을 투여한다. 치료법은 지속 기간으로 바람직하게는 약 1 일, 바람직하게는 약 3 일 내지, 약 56 일, 바람직하게는 약 20 일까지 연장된다. 예방법 (예를 들면, 면역타협 환자에 있어 있을 수 있는 감염을 피하기 위한 것)은 우수 의료 시행에 따라 6 개월 또는 그 이상 연장될 수 있다.

비경구 투여의 바람직한 방법은 정맥내 주사를 통한 것이다. 당 업자에게 공지되고 실행되는 바와 같이, 비경구 투여를 위한 모든 제형은 멸균이어야 한다. 포유류, 특히 인간(체중 약 70 ㎏으로 가정)에게 있어서, 약 100 ㎎, 바람직하게는 약 500 ㎎ 내지, 약 7,000 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 3,500 ㎎ 의 개별적 투여량이 허용된다.

전신화된, 전신 감염 또는 면역타협 환자와 같은 몇몇 경우에서는, 본 발명은 정맥내 투여될 수 있다. 투여형태는 일반적으로 생리적 pH 에서 등장이다. 투여량은 환자 및 질환의 정도, 그리고 통상 고려되는 다른 요인들에 따라 달라질 것이다. 이러한 투여량의 결정은 명세서에 주어진 지침을 사용하여 숙련된 당업자의 수행능력의 범위 내에 있다.

전신 투여의 바람직한 방법은 경구 투여이다. 개별적 투여량은 약 20 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 100 ㎎ 내지, 약 2,500 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 500 ㎎ 이다.

퀴놀린을 전신적으로 전달하거나, 국소 감염을 치료하기 위해 국소 투여를 사용할 수 있다. 국소 투여될 퀴놀론의 양은 피부 감수성, 치료될 조직의 종류및 위치, 투여될 조성물 및 (있다면) 부형제, 투여될 특정 퀴놀론 뿐만 아니라, 치료될 특정 질환, 및 요구되는 전신 효과의 정도(국소와는 구별됨)와 같은 요소에 따라 달라진다.

하기 비제한적인 실시예는 본 발명의 화합물, 조성물, 방법 및 용도를 예시한다.

조성물 P

하기를 함유한, 본 발명에 따른 경구 투여용 정제 조성물을 제조한다:

성분 양

실시예 15 의 화합물 150 ㎎

락토스 120 ㎎

옥수수 전분 70 ㎎

탈크 4 ㎎

마그네슘 스테아레이트 1 ㎎

식 1 에 따른 구조를 갖는 다른 화합물을 사용하여 실질적으로 유사한 결과를 수득한다.

조성물 Q

하기를 함유한, 본 발명에 따른, 유효성분 200 ㎎을 함유한 경구 투여용 캡슐제를 제조한다:

성분 양 (% w/w)

실시예 18 의 화합물 15 %

함수 락토스 43 %

미세결정질 셀룰로스 33 %

크로스포비돈 3.3 %

마그네슘 스테아레이트 5.7 %

식 1 에 따른 구조를 갖는 다른 화합물을 사용하여 유사한 결과를 수득한다.

조성물 R

하기를 함유한, 본 발명에 따른 안 투여용 식염수 기재 조성물을 제조한다:

성분 양 (% w/w)

실시예 63 의 화합물 10 %

식염수 90 %

조성물 S

하기를 함유한, 본 발명에 따른 국소 투여용 비강용 조성물을 제조한다:

성분 양 (% w/v)

실시예 24 의 화합물 0.20

벤잘코늄 클로라이드 0.02

EDTA 0.05

글리세린 2.0

PEG 1450 2.0

방향제 0.075

정제수 q.s.

조성물 T

하기를 함유한, 본 발명에 따른 흡입용 에어로솔 조성물을 제조한다:

성분 양 (% w/v)

실시예 84 의 화합물 5.0

아스코르브산 0.1

멘톨 0.1

소듐 사카린 0.2

추진제 (F12, F114) q.s.

조성물 U

하기를 함유한, 본 발명에 따른 국소용 안 조성물을 제조한다:

성분 양 (% w/v)

실시예 47 의 화합물 0.10

염화 벤잘코늄 0.01

EDTA 0.05

히드록시에틸셀룰로스 0.5

아세트산 0.20

소듐 메타비술파이트 0.10

염화나트륨 (0.9%) q.s.

조성물 V

하기를 함유한, 본 발명에 따른 비경구 투여용 항미생물 조성물을 제조한다:

성분 양

실시예 93 의 화합물 30 ㎎/㎖ 부형제

부형제:

레시틴을 함유한 50 mm 인산염 완충액 pH 5 완충액

0.48 %

카르복시메틸셀룰로스 0.53

포비돈 0.50

메틸 파라벤 0.11

프로필 파라벤 0.011

상기 성분들을 혼합하여 현탁액을 제조한다.Streptococcus pneumoniae가 존재하는 하기도 감염증이 있는 인간 대상자에게, 약 2.0 ㎖의 현탁액을 근육내 주사를 통해 전신적으로 투여한다. 상기 투여량을 1일 2회, 약 14일간 반복한다. 4일후, 질병의 징후는 가라앉고, 이는 병원균이 실질적으로 박멸되었음을 의미한다. 식 1 에 따른 구조를 갖는 다른 화합물을 사용하여 유사한 결과를 수득한다.

조성물 W

하기 코어 정제를 함유한, 본 발명에 따른, 장용성 코팅된 경구투여용 항미생물 조성물을 제조한다:

성분 양 (㎎)

실시예 17 의 화합물 350.0

말토덱스트린 30.0

마그네슘 스테아레이트 5.0

미소결정질 셀룰로스 100.0

콜로이드성 이산화규소 2.5

포비돈 12.5

성분들을 부가혼합하여 벌크 혼합물을 제조한다. 당 분야에 공지된 타정 방법을 사용하여 압축정을 만든다. 그 다음, 정제를 메타크릴산/이소프로판올 중의 메타크릴산 에스테르 중합체/아세톤의 현탁액으로 코팅한다.Escherichia coli가 존재하는 요도 감염증을 가진 인간 대상자에게 매 8 시간 2 정씩 4 일간 경구 투여한다. 그 다음, 질병의 징후는 가라앉고, 이는 병원균의 실질적인 박멸을 의미한다. 식 1 에 따른 구조를 갖는 다른 화합물을 사용하여 유사한 결과를 수득한다.

본 명세서에 기재된 모든 참고문헌은 참고로서 삽입되었다.

본 발명의 특정 구현예를 설명하였지만, 숙련된 당 업자에게, 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않는 본 발명의 변형 및 수정이 가능함은 명백할 것이다. 첨부된 특허청구범위에서 본 발명의 범위 내에 있는 모든 변형을 포함하고자 하였다.

Claims

하기식의 화합물 또는 그의 광학 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 생분해가능한 에스테르, 아미드 혹은 이미드:

여기에서,

(a)X는 하기로부터 선택되고

(단, X는가 아니며),

(b) R1은 C₃내지 C₅시클로알킬, C₁내지 C₂알카닐, C₂내지 C₃선형 알케닐, C₃내지 C₄분지 알카닐 또는 알케닐 (모든 상기 알킬 또는 시클로알킬 부분은 비치환되거나 1 내지 3개의 플루오로로 치환되어 있음), 그리고 비치환되거나 혹은 1 내지 3개의 플루오로 또는 4 위치에 하나의 히드록시로 치환된 페닐로부터 선택되며,

(c) R3는 수소 또는 히드록시이며

(d) R5는 수소, 히드록시, 아미노, 할로, C₁내지 C₂알카닐, C₂알케닐 및 메톡시로 부터 선택되며 (모든 상기 알킬 및 메톡시 부분은 비치환되거나 1 내지 3개의 플루오로로 치환되어 있음),

(e) R6는 수소, 히드록시, 아미노카르보닐, 브로모, 시아노, C₁내지 C₂알카닐, C₂내지 C₄알케닐 또는 알키닐이며 (모든 상기 알킬 부분은 비치환되거나 혹은 1 내지 3개의 플루오로로 치환되어 있거나, 혹은 상기 메틸 또는 에틸 부분은 하나의 히드록시 또는 아미노로 선택적으로 치환되어 있음),

(f) R8은 클로로, 브로모, 메톡시, 메틸티오, C₁내지 C₂알카닐, C₂내지 C₄알케닐로부터 선택되며 (모든 상기 알킬, 메톡시 및 메틸티오 부분은 비치환되거나 혹은 1 내지 3개의 플루오로로 치환되어 있음)

(g) R7은 고리의 질소에 인접하지 않은 X의 고리탄소에 부착된 아미노 (상기 아미노는 비치환되거나 혹은 하나 또는 두개의 C₁내지 C₃알카닐로 치환되어 있으며, X가 피롤리딘 고리인 경우 R7은 피롤리딘의 제 2 탄소에 결합된 아미노기가 아님) 혹은 한개의 아미노로 치환된 C₁내지 C₃알카닐로서 X의 임의 고리탄소에 부착된 아미노알카닐 (상기 아미노는 비치환되거나 혹은 하나 또는 두개의 C₁내지 C₃알카닐로 치환되어 있음)이며

(h) 각 R9는 독립적으로 수소, C₁내지 C₄알카닐, C₂내지 C₆알케닐 또는 알키닐, 및 C₃내지 C₆융합 또는 스피로환 알킬고리로부터 선택되며 (모든 상기 알킬 부분은 비치환되거나 혹은 1 내지 3개의 플루오로로 치환되어 있음)그리고

(j) 상기 (g)에 기재된 R7부분과 (h)에 기재된 R9 부분은 선택적으로 연결되어 (a)에 나타난 N-함유 고리와 융합 또는 스피로환 고리를 형성할수 있으며, 상기 융합된 또는 스피로환 고리는 2 내지 5개의 고리 탄소와 0 또는 1개의 질소를 함유하나, 고리가 융합된 경우 R8는 클로로 또는 브로모 이외의 것이다.
제 1 항에 있어서,

(a)X는

이고

(b) R3는 히드록시이고,

(c) R1은 C₃내지 C₅시클로알카닐, 메틸, 에틸, 에테닐, 이소프로필, 이소프로페닐, 이소부틸, 이소부테닐, t-부틸이며(모든 상기 알킬 또는 시클로알카닐 부분은 비치환되거나 1 내지 3개의 플루오로로 치환되어 있음), 그리고 비치환되거나 혹은 1 내지 3개의 플루오로 또는 4 위치에 하나의 히드록시로 치환된 페닐로부터 선택되고;

(d) R5는 수소, 히드록시, 아미노, 플루오로, 클로로,브로모,및 메틸(상기 메틸은 비치환되거나 1 내지 3개의 플루오로로 치환되어 있음)로부터 선택되고;

(e) R6는 수소, 히드록시, 아미노카르보닐, 브로모, 시아노, 메틸, 에테닐(상기 에테닐은 비치환되거나 혹은 1 내지 3개의 플루오로로 치환되어 있으며, 상기 메틸은 비치환되거나 하나의 히드록시 또는 아미노 혹은 1내지 3개의 플루오로로 치환되어 있음)로부터 선택되고;

(f) R8은 클로로, 브로모, 비치환되거나 1 내지 3개의 플루오로로 치환된 메톡시, 또는 메틸티오, 및 비치환되거나 1 내지 3개의 플루오로로 치환되어 있는 메틸로부터 선택되고;

(g) R7은 비치환되거나 혹은 하나 또는 두개의 C₁내지 C₃알카닐 혹은 두개의 메틸로 치환된 아미노, 혹은 비치환되거나 하나의 메틸 또는 에틸 또는 디메틸로 치환된 하나의 아미노로 치환된 메틸 또는 에틸 또는 이소프로필인 아미노알카닐이며;

(h) X의 두개이하의 고리탄소는 거기에 부착된 비수소 R9을 가지는

화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

(a) R1은 비치환되거나 1 내지 3개의 플루오로로 치환된 시클로프로필 또는 에틸이며

(b) R5는 수소, 히드록시, 아미노, 및 메틸로부터 선택되며,

(c) R6는 수소 또는 히드록시이고,

(d) R8은 메톡시 또는 메틸티오 또는 클로로이고, 그리고

(e) X의 단 하나의 고리탄소는 비수소 R9을 가지며,상기 비수소 R9는 메틸 또는 디메틸 또는 스피로시클로프로필인 화합물.
제 1항 또는 제 2 항에 있어서, R8가 메톡시인 화합물.
제 1항 또는 제 2 항에 있어서, X가 피롤리디닐 고리를 함유하고, R7은 아미노알카닐인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X가 피페리디닐 고리를 함유하고,R7이 비치환되거나 치환된 아미노인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R9 모두 수소이거나, X가 피롤리디닐 고리를 함유한다면, 비수소인 임의 R9이 고리질소에 인접한 고리탄소에 부착되어 있는 화합물.
7-[3R-(1S-아미노에틸피롤리디닐)]-1-에틸-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,

7-[3R-(1S-아미노에틸피롤리디닐)]-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,

7-[3R-(1S-아미노에틸피롤리디닐)]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,

7-[3R-(1S-메틸아미노에틸피롤리디닐)]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,

7-[3R-(1-아미노-메틸에틸피롤리디닐)]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,

7-[3R-(1-메틸아미노-메틸에틸피롤리디닐)]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,

7-[3R-(1S-아미노에틸-5-메틸-피롤리디닐)]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,

7-[3R-(1S-아미노에틸-5,5-디메틸-피롤리디닐)]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,

7-[3R-(1-아미노메틸에틸-5,5-디메틸-피롤리디닐)]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,

7-[3R-(1S-메틸아미노에틸-5,5-디메틸-피롤리디닐)]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,

7-[3R-(1-메틸아미노메틸에틸-5,5-디메틸-피롤리디닐)]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,

7-[3R-(1S-아미노에틸-5-에틸-피롤리디닐)]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,

7-[3R-(1-아미노메틸에틸-5-에틸-피롤리디닐)]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,

7-[3R-(1S-메틸아미노메틸에틸-5-에틸-피롤리디닐)]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,

7-[3R-(1-메틸아미노메틸에틸-5-에틸-피롤리디닐)]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,

7-[3R-(1-아미노-1-시클로프로필-메틸피롤리디닐)]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,

7-[6R-(1S-아미노에틸)-4-아자스피로[2.4]헵타닐]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,

7-[6R-(1S-메틸아미노에틸)-4-아자스피로[2.4]헵타닐]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,

7-[6R-(1S-아미노-메틸에틸)-4-아자스피로[2.4]헵타닐]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,

7-[6R-(1S-메틸아미노-메틸에틸)-4-아자스피로[2.4]헵타닐]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,

7-[3-아미노피페리디닐]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,

7-[3-메틸아미노피페리디닐]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,

7-[3-아미노-4-메틸-피페리디닐]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,

7-[3-아미노-4-에틸-피페리디닐]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,

7-[3-아미노-6,6-디메틸-피페리디닐]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,

7-[3-아미노-6-메틸-피페리디닐]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,

7-[6-아미노-4-아자스피로[2.5]-옥타닐]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,

7-[7-아미노-5-아자스피로[2.5]-옥타닐]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,

7-[4-아미노-6-아자스피로[2.5]-옥타닐]-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 화합물.
(a) 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물의 안전 유효량과 (b)약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는, 미생물 감염의 예방 또는 치료용 약학 조성물
삭제
제 2 항에 있어서,

(c) R1은 시클로프로필, 에틸, 1 내지 3개의 플루오로로 치환된 페닐 및 4-히드록시페닐로부터 선택되거나,

(d) R5는 수소,히드록시,클로로,브로모,아미노 및 메틸(상기 메틸은 비치환되거나 1 내지 3개의 플루오로로 치환되어 있음)로부터 선택되거나,

(e) R6는 수소, 히드록시, 및 메틸(상기 메틸은 비치환되거나 1내지 3개의 플루오로로 치환되어 있음)로부터 선택되거나,

(f) R8은 클로로,메톡시,메틸티오,모노플루오로메틸,디플루오로메틸,및 트리플루오로메틸로부터 선택되거나,

(g) R7은 아미노,메틸아미노,아미노메틸,메틸아미노메틸,1-아미노에틸, 1-메틸아미노에틸,1-아미노-1-메틸에틸 및 1-메틸아미노-1-메틸에틸로부터 선택되거나

(h) 비수소 R9는 메틸,에틸,디메틸 또는 스피로시클로프로필인

화합물.
제 3 항에 있어서,

(a) R1은 시클로프로필이거나

(b) R5는 수소이거나,

(d) R8은 메톡시 또는 메틸티오이거나,

(g) 모든 R9이 수소인 화합물.
제 5 항에 있어서, R7은 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 1-아미노에틸, 1-메틸아미노에틸, 1-아미노-1-메틸에틸 및 1-메틸아미노-1-메틸에틸로부터 선택되는 화합물.
제 6 항에 있어서, R7이 아미노 또는 메틸아미노인 화합물.