CN1278813A - 喹诺酮抗微生物剂、其组合物和应用 - Google Patents

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    • A61P31/04—Antibacterial agents

Abstract

本发明涉及新颖的式(1)抗微生物化合物及其光学异构体、非对映异构体或对映体、或者其药用盐、水合物或可生物水解的酶、酰胺或酰亚胺,式中X、R1、R3、R5、R6和R8在权利要求书中有定义。本发明还涉及包含这些化合物的组合物及化合物的应用。本发明还进一步涉及由上述化合物衍生的具有抗微生物用途的化合物。

Description

喹诺酮抗微生物剂、其组合物和应用
                      发明领域
本发明涉及新的抗微生物化合物、其组合物和应用。
交互参照
根据美国法典第119(e)编第35项权利，本申请要求以1997年9月15日提交的美国临时申请No．60／058，891为优先权基础。
                        背景
化学和医药文献中记述了大量据称具有抗微生物作用(即能够破坏或抑制细菌等微生物的生长或繁殖)的化合物。例如，M．Grayson编的Antibiotics，Chemotherapeutics，and Antibacterial Agents for Disease Control(1982)和E．Gale等的The Molecular Basis of Antibiotic Action(1981年第二版)中记述了这些抗菌剂及其它抗微生物剂。
这些抗菌剂的作用机制各不相同。但是，它们一般被认为按下述方式中的一种或几种起作用：抑制细胞壁的合成或修复；改变细胞壁的透过性；抑制蛋白质合成；或抑制核酸的合成。例如，β-内酰胺类抗菌剂通过抑制细菌必需的青霉素结合蛋白(PBP)而起作用，该蛋白负责细胞壁的合成。作为另一个例子，喹诺酮类至少部分地通过抑制细菌DNA合成而阻止细菌细胞复制。抗微生物剂的药理特性及其对特定临床应用的适用性大不相同。例如，各类抗微生物剂(以及同一类中的不同成员)在1〕抗不同类型微生物的相对疗效、2〕产生微生物耐药性的难易和3〕其药理特性(如生物可利用率和生物体内分布)方面可能各不相同。所以，在给定的临床情况下选择合适的抗菌剂(或其它抗微生物剂)需要分析多种因素，包括有关的微生物种类、要求的给药方式和待治感染的部位和其他需要考虑的事项。
但是，许多这类开发改进的抗微生物剂的努力都未能得到明确的结果。事实上，就抗微生物活性谱、避免微生物耐药性和药理特性而言，几乎未开发出真正被临床认可的抗微生物剂。因此，仍需要对耐药性微生物有效的广谱抗微生物剂。
在本领域中，已知某些1，4-二氢喹诺酮、1，5-二氮杂萘或相关的杂环部分具有抗微生物活性并在下述文献中有叙述：R．Albrecht，Prog．Drug Research，Vol．21，p．9(1977)；J．Wolfson等，″氟喹诺酮：结构、作用机制和耐药性、体外活性谱(The Fluoroquinolones：Structures，Mechanisms of Action and Resistance，and Spectra of Activity In Vitro)″，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，Vol．28，p．581(1985)；G．Klopman等，Antimicrob．Agents Chemother．Vol．31，p．1831(1987)；M．P．Wentland等，Ann．Rep．Med．Chem．Vol．20，p．145(1986)；J．B．Cornett等，Ann.Rep．Med．Chem．Vol．21，p．139(1986)；P．B．Fernandes等，Ann．Rep．Med．Chem．Vol．22，p．117(1987)；A．Koga等，″抗微生物的6，7-和7，8-二取代的1-烷基-1，4-二氢-4-酮基喹啉-3-羧酸的结构-活性关系(Structure-Activity Relationships of Antibacterial 6，7-and 7，8-Disubstituted 1-alkyl-1，4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic Acids″，J，Med．Chem．，Vol．23，pp．1358-1363(1980)；J．M．Domagala等，J，Med Chem．Vol．31，p．991(1988)；T．Rosen等，J，Med Chem．Vol．31，p．1586(1988)；T．Rosen等，J，Med Chem．Vol．31，p．1598(1988)；B．Ledoussal等，″非6-氟取代的喹诺酮抗微生物剂：结构与活性(Non 6-Fluoro Substituted Quinolone Antibacterials：Structure and Activity)″，J，Med Chem．Vol．35，p．198-200(1992)；J．M．Domagala等，″含新的7-〔3-(1-氨基乙基)-1-吡咯烷基〕侧链的喹诺酮抗微生物剂：1-氨基乙基部分及其立体化学构型对效力和体内功效的影响(Quinolone Antibacterials Containing theNew 7-[3-(1-Aminoethyl)-l-pyrrolidinyl]Side Chain：The Effects ofthe 1-Aminoethyl Moiety and Its Stereochemical Configurations on Potency and in VivoEfficacy)″，J，Med Chem．Vol．36，p．871-882(1993)；Hagen等，″含7-〔3-(1-氨基-1-甲基乙基)-1-吡咯烷基〕部分的新的喹诺酮的合成和抗微生物活性。具有优异的口用活性和低副作用潜力的革兰氏阳性药剂(Synthesis andAntibacterial Activity of New Quinolone Containing a 7-[3-(1-Amino-1-methylethyl)-1-pyrrolidinyl]Moiety．Gram Positive Agents with Excellent OralActivity and Low Side-Effect Potential)″，J，Med Chem.Vol．37，p．733-738(1993)；Cecchetti等，″对6-氨基喹啉的研究：6-氨基-8-甲基喹诺酮的合成和抗微生物评价(Studies on 6-Aminoquinolines：Synthesis and AntibacterialEvalution of 6-Amino-8-methylquinolones)″，J，Med Chem．Vol．39，pp．436-445(1996)；Cecchetti等，″作为抗菌化学治疗中的新的前导化合物的强效6-去氟-8-甲基喹诺酮(Potent 6-Desfluoro-8-methylquinolines as New LeadCompounds in Antibacterial Chemotherapy)″，J，Med Chem．Vol．39，pp．4952-4957(1996)；Hong等，″新的5-氨基-6-甲基喹诺酮抗微生物剂：一个新种类的非6-氟喹诺酮(Novel 5-Amino-6-methylquinolone Antibacterials：a New Classof Non-6-fluoroquinolones)″，Bioorg．Of Med．Chem．Let．，Vol．7，PP．1875-1878(1997)；美国专利No．4，844,902(属于Grohe，1989年7月4日)、5，072，001(属于Hagen和Suto，1999年12月10日)、5，328，908(属于Demuth和White，1994年7月14日)、5，457，104(属于Bartel，1995年10月10日)、5，556，979(属于Philipps等，1996年9月17日)；欧洲专利申请No．572，259(属于Ube工业公司，1993年12月1日公布)、775，702(属于Toyama Chem株式会社，1997年5月28日公布)；日本特许公报62／255，482(属于Kyorin Pharm株式会社，1995年3月1日公布)。
喹诺酮的结构活性关系十多年来一直是详细研究的课题。在这些研究的基础上，本领域的技术人员已确定，在官能化的喹诺酮环的特定部位上的某些结构明显地优于其他结构。例如，A．Koga等，″抗微生物的6，7-和7，8-二取代的1-烷基-1，4-二氢-4-酮基喹啉-3-羧酸的结构-活性关系(Structure-Activity Relationships of Antibacterial 6，7-and 7，8-Disubstituted 1-alkyl-1，4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic Acids″，J，Med．Chem．，Vol．23，pp．1358-1363(1980)揭示了6-和8-喹诺酮基位的非等价性和在6-喹诺酮基位取代的重要性。Koga似乎通过实例说明，6-氟、8-氢取代优于6-氢、8-氟或卤素。或许作为该领域的上述早期结构活性工作的结果，人们将焦点集中在6-氟化结构上以期找到下一代的喹诺酮。但这些寻找作为抗菌剂的喹诺酮的努力至今未得到令人满意的结果。
过去，已有对抗生素治疗的产生耐药性的细菌感染的报道。这些细菌感染现在在发达国家已对公共卫生产生严重的威胁。越加严重的微生物耐药性(这也许是长时间大量使用抗菌剂的结果)正日益引起医学界的关注。“耐药性”可定义为特定微生物种种群内的生物体的存在，这些生物体对特定抗微生物剂的作用较不敏感。该耐药性尤其影响到医院、养老院等通常有较高比率的感染和大量使用抗菌剂的环境。例如可参见W．Sander，Jr等，″可诱导的β-内酰胺酶：使用更新的头孢菌素的临床和流行病学含义(Inducible Beta-lactamases：Clinical and Epidemiologic Implications for Use of New er Cephalosporins)″，Reviews of Infectious Diseases，p．830(1988)。
已知病源性细菌可通过几个明显不同的机制而获得耐药性，这些途径包括：用细菌酶使抗生素失活(例如，β-内酰胺酶将青霉素和头孢菌素水解)；用流出泵除去抗生素；通过变异和基因重组改变抗生素的目标(例如，淋病奈瑟氏球菌对青霉素的耐药性)；从外界获得易转移的基因以产生耐药性目标(例如，金黄色葡萄球菌对甲氧西林的耐药性)。某些革兰氏阳性病菌(如对万古霉素有耐药性的粪便肠球菌)实际上对所有市售的抗生素有耐药性。
因此，已有的抗微生物剂在消除耐药性威胁方面能力有限。因而，需要开发一种有商业价值的对耐药性微生物有效的喹诺酮。
发明目的
本发明的一个目的是提供对广谱微生物(尤其是细菌)有效的抗微生物的喹诺酮和喹诺酮基化合物。
本发明的另一个目的是提供这样的对有喹诺酮耐药性的微生物有效的抗微生物剂。
发明概要
本发明者已发现了一系列新的喹诺酮和喹诺酮基化合物，它们对耐药性微生物有效并具有优于以往的显著活性。此外，本发明者还发现，这些喹诺酮和喹诺酮基化合物对本领域认可的结构／活性关系提出了挑战。
本发明涉及式1化合物或其光学异构体、非对映异构体或对映体、或者其药用盐、水合物或可生物水解的酯、酰胺或酰亚胺：
Figure 9881094500101
式中，
(a)X选自(b)R1选自C3至约C5的环烃基、C1至约C2的烷基、C2至约C3的线性链烯基、C3至约C4的支链烷基或链烯基，所有这些烃基或环烃基部分是未被取代的或被1至3个氟取代；苯基，该苯基是未被取代的或被1至3个氟取代，或者在4位被一个羟基取代；
(c)R3是氢或羟基；
(d)R5选自氢、羟基、氨基、卤素、C1至约C2的烷基、C2链烯基和甲氧基，所有烃基部分是未被取代的或被1至3个氟取代；
(e)R6选自氢、羟基、氨基羰基、溴、氰基、C1至约C2的烷基、C2至约C4的链烯基或炔基，所有这些烃基部分是未被取代的或被1至3个氟取代，或者这些甲基或乙基部分可任选地被一个羟基或一个氨基取代；
(f)R8选自氯、溴、甲氧基、C1至约C2的烷基、C2至约C4的链烯基，所有这些烃基部分是未被取代的或被1至3个氟取代；
(g)R7是连接在X的不与成环氮原子相邻的成环碳原子上的氨基，该氨基是未被取代的或者被一个或二个C1至约C3的烷基取代；或者是氨基烷基，它连接在X的任一个成环碳原子上，是被一个氨基取代的C1至约C3的烷基，所述氮基是未被取代的或者被一个或二个C1至约C3的烷基取代；
(h)各R9独立地选自氢、C1至约C4的烷基、C2至约C6的链烯基或炔基、C3至约C6的稠环烃或螺环烃，所有这些烃基部分是未被取代的或被1至3个氟取代；
(j)(g)中所述的R7部分和(h)中所述的R9部分可自由选择地进行连接，从而与(a)中所示的含氮的环形成稠环或螺环，该稠环或螺环包含2至约5个成环碳原子和0或1个成环氮原子，但如果这些环是稠合的，则R8最好不是氯或溴；
此外，本发明还包括并入了本发明化合物或将本发明化合物作为原料的化合物。
业已发现，本发明的化合物和含有这些化合物的组合物是抗广谱病原微生物的有效的抗微生物剂，其优点是，对微生物耐药性的敏感性小、毒性低、药理特性改善。
发明的描述
本发明包括某些化合物、剂型和将这些化合物给药于人或其他动物对象的方法。因此，用于本发明的具体化合物和组合物必须是合乎药学要求的。在本文中，这样的“合乎药学要求的”(亦即“药用的”)成分是适用于人和／或动物而不会有不适当的不良副作用(如毒性、刺激性和过敏反应)，即具有合理的疗效／风险比。
                      术语表
除非另有说明，在本申请中，下列术语具有所示含义。
“烷基”是指具有1至8个碳原子(以1至4个为佳)、未被取代的或被取代的、直链或支链的饱和烃链基。较佳的烷基包括(例如)甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。
“链烯基”是指具有2至8个碳原子(以2至4个为佳)、具有至少一个(最好仅一个)碳碳双键的、未被取代的或被取代的、直链或支链的烃链基。
“炔基”是指具有2至8个碳原子(以2至4个为佳)、具有至少一个(最好仅一个)碳碳叁键的、未被取代的或被取代的、直链或支链的烃链基。
“烃基”包括上面定义的烷基、链烯基和炔基，除非另行具体限定为它们中的一个或二个或有其他限定。当烃基用作其他术语中的一部分时，保持上述含义。其例子见下(例如，亚烃基、卤代烃基)。在这些术语中，烃基可被烷基、链烯基或炔基中的任一个替换，从而使其含义变窄。
“亚烃基”是指烃双基。较佳的亚烃基包括亚乙基和亚甲基。
“氨基”是指未被取代的或取代的-NH2。
“卤代烃基”是指被一个或多个卤素(氟、氯、溴、碘)取代的烃基。因此，氟代烃基是卤代烃基的亚属的一个例子。
“杂原子”是指氮原子、硫原子或氧原子。含有一个或多个杂原子的基团可含有不同的杂原子。
“杂烃基”是指具有2-8个成链原子的未被取代的或取代的链基团，成链原子中包含碳原子和至少一个杂原子。
“碳环”是指未被取代的或取代的、饱和的、不饱和的或芳香族的烃环基团。碳环可以是单环或稠环、桥环或螺环多环体系。单环具有3至9个原子，以3至6个为佳。多环具有7至17个原子，以7至13个为佳。
“环烃基”是指饱和或不饱和的，但不是芳香族的碳环基团。较佳的环烃基是饱和的，包括环丙基、环丁基和环戊基，尤其是环丙基。
“杂环”是指未被取代或被取代的、饱和、不饱和或芳香族的环基，在成环原子中包含碳原子和一个或多个杂原子。杂环可以是单环或稠环、桥环或螺环多环体系。单环杂环具有3至9个(以3至6个为佳)碳原子和杂原子。多环具有7至17个(以7至13个为佳)原子和杂原子。
“芳基”是指未被取代的或被取代的芳香族碳环基团。较佳的芳基包括(例如)苯基、2，4-二氟苯基、4-羟基苯基、甲苯基、二甲苯基、枯烯基和萘基。较佳的芳基取代基包括氟和羟基。
“杂芳基”是指未被取代的或被取代的芳香族杂环基团。较佳的杂芳基包括(例如)噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、哌嗪基、噻唑基、喹啉基、嘧啶基和四唑基。
“烃氧基”是指具有烃链取代基的氧基，其中的烃链是烃基(即，-O-烃基或-O-烷基)。较佳的烷氧基是饱和的，包括(例如)甲氧基、乙氧基、丙氧基和烯丙氧基。
“烃氨基”是指具有一个或两个烃基取代基的氨基(例如，-NH-烃基)。烃基最好是饱和的，包括(例如)甲基和乙基。
“芳基烃基”是指被芳基取代的烃基。较佳的芳基烃基包括苄基和苯乙基。
“芳基氨基”是指被芳基取代的氨基(例如，-NH-苯基)。
“芳氧基”是指具有芳基取代基的氧基(例如，-O-苯基)。
“酰基”或“羰基”是指由羧酸脱去羟基而形成的基团(例如，R-C(=O)-)。较佳的基团包括(例如)甲酰基和烷基酰基部分(如乙酰基和丙酰基)。
“酰氧基”是指具有酰基取代基的氧基(即，-O-酰基)；例如，-O-C(=O)-烷基。
“酰基氨基”是指具有酰基取代基的氨基(例如，-NH-酰基)；例如，-NH-C(=O)-烷基。
“卤”、“卤素”或“卤化物”是指氯、溴、氟或碘基团。
此外，本文所称的“低级”烃基部分(例如，“低级”烃基)是指由1至4个(以1至2个为佳)碳原子构成的烃链。
“药用盐”是指在本发明化合物的任意的酸性基团(例如羧基)上形成的阳离子盐，或在任意的碱性基团(例如氨基、烃氨基、二烃基氨基、吗啉基等)上形成的阴离子盐。由于本发明的许多化合物是两性离子，因此，任何一种盐都是可能的和合乎要求的。许多此类盐是本领域已知的。较佳的阳离子盐包括碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)和有机盐(如铵盐)。较佳的阴离子盐包括卤化物、磺酸盐、羧酸盐、磷酸盐等。在这些盐中，还包括加成盐，加成盐可为没有光学中心的化合物提供光学中心。例如，手性酒石酸盐可由本发明的化合物制备，该定义包括这些手性盐。上述盐应是在给药于患者-动物、哺乳动物或人的剂量水平上无毒的。
本发明的化合物具有足够的碱性，可形成酸加成盐。本发明的化合物既可以游离碱的形式使用，也可以酸加成盐的形式使用，二种形式均在本发明的范围内。在某些情况下，酸加成盐更便于使用。在实践中，活性化合物的盐形式的使用与碱形式的使用常常相等。用来制备酸加成盐的酸宜包括那些在与游离碱混合时会形成药用盐的酸。这些盐具有在药用剂量水平上对动物生物体(如哺乳动物)较无害的阴离子，这样，游离碱固有的有益特性不会受到任何由酸的阴离子引起的副作用的损害。
合适的酸加成盐的例子包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、乳酸盐、丙酸盐、丁酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸盐、十二烷基硫酸盐、环己烷氨基磺酸盐等。然而，本发明范围内的其他合适的药用盐有由其他无机酸和有机酸衍生而来的药用盐。碱性化合物的酸加成盐可用几种方法制备。例如，可将游离碱溶解在含合适酸的水性醇溶液中，然后将溶液蒸发，分离出盐。或者，可通过游离碱与酸在有机溶剂中反应而制备，这样，盐直接分离出来。当盐难以分离时，可用第二种有机溶剂进行沉淀，或可通过将溶液浓缩而得到。
虽然碱性化合物的药用盐是较佳的，但所有酸加成盐均在本发明的范围内。所有酸加成盐可用作游离碱形式的来源，即使仅需要将特定盐本身作为中间体产物。例如，当仅为了纯化或鉴定的目的而形成盐时，或当将其用作通过离子交换步骤来制备药用盐的中间体时，这些盐明显地属于本发明的一部分。
“宿主”是指可维持微生物的底物，它宜是活的有机体，较好的是，它是动物，更好的是，它是哺乳动物，最好是人。
“可生物水解的酰胺”是指氨基酰基、酰基氨基或本发明化合物的其他酰胺，这些酰胺基本上不会(最好是不会)影响本发明化合物的活性或者这些酰胺可容易地在体内被宿主转换成活性化合物。
“可生物水解的酰亚胺”是指本发明化合物的酰亚胺，这些酰亚胺基本上不会(最好是不会)影响本发明化合物的活性或者这些酰亚胺可容易地在体内被宿主转换成活性化合物。较佳的酰亚胺是羟基酰亚胺。
“可生物水解的酯”是指本发明化合物的酯，这些酯基本上不会(最好是不会)影响本发明化合物的抗微生物活性或者这些酯可容易地在体内被宿主转换成活性化合物。许多此类酯是本领域已知的，例如在1988年11月8日公布的属于Johnston和Mobashery的美国专利No．4，783，443中有描述(该专利在此引作参考)。这些酯包括低级烃基酯、低级酰氧基烃基酯(例如乙酰氧甲酯、乙酰氧乙酯、氨基羰基氧基甲酯、新戊酰氧基甲酯和新戊酰氧基乙酯)、内酯(例如2-苯并[c]呋喃酮基酯和硫代苯酞基酯)、低级烃氧基酰氧基烃基酯(例如甲氧基羰基氧基甲酯、乙氧基羰基氧基乙酯和异丙氧基羰基氧基乙酯)、烃氧基烃基酯、胆碱酯和烃基酰基氨基烃基酯(例如乙酰氨基甲酯)。
对式1化合物具体被护形式和其他衍生物的举例说明不应认为是对其进行限定。应用其他有用的被护基团、盐形式等是技术人员在能力范围内能做到的事。
 此处所称的“光学异构体”、“立体异构体”和“非对映异构体”具有标准的本领域认可的含义(参见Hawley＇s Condensed Chemical Dictionary第11版)。
本发明化合物可具有一个或多个手性中心。其结果是，例如使用手性原料、催化剂或溶剂，可选择性地制备一种光学异构体(包括非对映异构体和对映体)，也可同时制备二种立体异构体或二种光学异构体(包括非对映异构体和对映体)(外消旋混合物)。由于本发明的化合物可作为外消旋混合物、光学异构体(包括非对映异构体和对映体)或立体异构体的混合物存在，因此，它们可用已知的方法(如手性拆分法、手性色谱法等)分离。
此外，已被认可的是，一种光学异构体(包括非对映异构体和对映体)或立体异构体可能具有优于另一种光学异构体的性能。因此，当公开和要求保护本发明时，当公开一种外消旋混合物时，清楚地意味着同样地已公开了和要求保护其各种异构体(包括非对映异构体和对映体)或基本上没有其他异构体的立体异构体。
在本文中，喹诺酮衍生物包括喹诺酮的前药或由喹诺酮制得的活性药物。较好的是，这样的衍生物包括可任选地通过间隔基而共价地连接在喹诺酮上的内酰胺(例如头孢烯(cephem)、碳杂头孢烯(carbacephem)、青霉烯(penem)和单内酰胺等)。根据本说明书中给出的启示，技术人员会明白这些衍生物及其制造方法和应用。
本发明的化合物
Figure 9881094500161
在式1中，X选自
Figure 9881094500162
较佳的X包括上述吡咯烷环基或上述哌啶环基或上述氮杂环丁烷基；更优选吡咯烷环基。
在式1中，R1包括某些烃基、环烃基和芳基部分。R1环烃基部分含约3-5个成环碳原子，以3个碳原子为佳。R1环烃基部分宜是饱和的或有一个双键；更好的是，R1环烃基是饱和的(环烷基)。R1线性烷基含1至约2个碳原子，以甲基和乙基为佳，乙基更佳。R1线性链烯基含2至约3个碳原子，以乙烯基为佳。R1支链烷基和链烯基含3至约4个碳原子，以支链烷基为佳，还优选异丙基、异丙烯基、异丁基、异丁烯基和叔丁基。在本段落中所述的所有烃基(烷基、链烯基和炔基)或环烃基部分是未被取代的或被1至约3个氟部分取代。R1芳基部分包括未被取代的或被1至约3个氟取代的或在4位被一个羟基取代的苯基；以被取代的苯基为佳。较佳的R1选自环丙基、乙基、被1-3个氟取代的苯基和4-羟基苯基；以2，4-二氟苯基为佳，环丙基或乙基更佳。
在式1中，R3是氢或羟基，R3最好是羟基。当R3是羟基时，它及其所连接的羰基是羧酸部分。同样地，它是形成本发明化合物的上述药用盐、可生物水解的酯、氨基酰化物和酰胺的一个潜在的点。本发明包括在R3位具有所有这些变化的化合物。
在式1中，R5包括氢、氨基、卤素、羟基、甲氧基和某些烃基。R5烷基部分含1至约2个碳原子，以1个碳原子为佳。R5链烯基部分最好含2个碳原子。所有R5烃基和甲氧基部分是未被取代的或被1至约3个氟部分取代的。较佳的R5选自氢、羟基、氯、溴、氨基、甲基、单氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。更佳的R5选自氢、羟基、氨基和甲基，尤佳的是氢。
在式1中，R6包括氢、羟基、氨基羰基、溴、氰基和某些烃基。R6烷基部分含1至约2个碳原子，以甲基和乙基为佳，甲基更佳。R6链烯基和炔基部分含2至约4个碳原子(以2个碳原子为佳)和一个双键或叁键(以双键为佳)，优选乙烯基。所有R6烃基部分是未被取代的或被1至3个氟取代。R6甲基或乙基部分可任选地被一个羟基部分或一个氨基部分取代。较佳的R6选自氢、羟基、甲基、单氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。更佳的是，R6是氢。
在式1中，R8包括氯、溴、甲氧基、甲硫基和某些烃基。R8烷基部分含1至约2个碳原子，以甲基为佳。R8链烯基部分含2至约4个碳原子，优选乙烯基。所有R8烃基部分是未被取代的或被1至3个氟取代。较佳的R8选自氯、甲基、甲氧基、甲硫基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、单氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。更佳的R8选自被1-3个氟取代的甲基、甲氧基、甲硫基和氯，尤其优选甲氧基或甲硫基或氯。
在式1的X中，R7包括与不在成环氮原子邻位的成环碳原子连接的氨基。这样的R7氨基是未被取代的或被一个或二个具有1至约3个碳原子的烷基(以甲基或乙基为佳，甲基更佳)取代，较佳的氨基R7是未被取代的或被一个这样的烷基部分取代。当X包含哌啶环时，R7最好是未被取代的或被取代的氨基部分。更佳的R7(尤其当X包含哌啶环时)是氨基或甲氨基。
 R7还包括氨基烷基，所述烷基含1至约3个碳原子，以甲基、乙基或异丙基为佳，所述烷基被一个氨基取代，该氨基是未被取代的或被1或2个(以1个为佳)具有1至约3个碳原子的烷基(以乙基为佳，甲基更佳)取代。所述氨基烷基可连接在X的环的任一个碳上，较好的是，它连接在不在成环氮原子邻位的碳上。R7最好是这样的氨基烷基，尤其当R8是任意的未被取代的烃基或者当X包含哌啶环时。较佳的R7(尤其当X包含哌啶环时)选自氨基甲基、甲氨基甲基、1-氨基乙基、1-甲氨基甲基、1-氨基-1-甲基乙基和1-甲氨基-1-甲基乙基，更佳的是氨基甲基，尤佳的是1-氨基乙基。
R7的氨基部分是形成本发明化合物的药用阴离子盐的一个潜在的点，这些盐包括在本发明的化合物中。较佳的盐是与例如盐酸、甲磺酸、甲酸或三氟乙酸的酸加成盐。
在式1的X中，R9表示上述X的哌啶环、吡咯烷环和氮杂环丁烷的成环碳上的除R7之外的所有部分，这些部分包括氢和某些烃基。非氢的R9可以是在不与R7连接的各成环碳原子上的单取代基或二取代基，或者是在与R7连接的成环碳原子上的单取代基(即，X的各成环碳原子具有二个氢、一个氢和R7、一个氢和一个烃基、一个烃基和R7、或二个与其结合的烃基)。较好的是，2个以下的成环碳具有烃基R9取代基，更佳的是，仅一个成环碳具有烃基R9取代基，另一种较佳情况是，所有的R9是氢。
烃基R9(尤其是二烃基R9)最好与X的在成环氮原子邻位的成环碳原子连接，尤其是当X包含吡咯烷环时。非氢的R9包括线性的、支链的或环状(以线性的或支链的为佳，线性的更佳)的具有1至约4个碳原子的烷基，以甲基和乙基为佳，甲基更佳。非氢的R9包括线性的、支链或环状(以线性的或支链的为佳，线性的更佳)的具有2至约6个碳原子(以2至约4个碳原子为佳)的的烯基和炔基，以乙烯基为佳。
二个烃基R9可连接在一起，从而与X的含氮的环形成稠环烃或螺环烃，该稠环或螺环具有约3-6个碳原子。这样的稠环烃或螺环烃宜是饱和的或具有一个双键，更优选饱和的。尤其优选螺环丙环。
所有这些R9烃基部分是未被取代的或被1至约3个氟部分取代，以未被取代的为佳。更佳的R9选自氢、甲基、二甲基、螺环丙基和乙基，更优选乙基、二甲基和螺环丙环，尤其优选氢。
R9可任选地与R7连接，从而与X的含氮的环形成稠环或螺环，该稠环或螺环具有2至约5个成环碳原子和0或1个成环氮原子(来自R7)。这样的稠环或螺环可以是具有氨基或氨基烃基取代基的烃环，所述氨基来自R7；或者它可以是以R7氨基氮为成环氮原子的杂环。这样的环可具有一个或二个烷基取代基。这样的稠环或螺环宜是饱和的或具有一个双键，更优选饱和的。如果是稠环，则R8不是不是氯，较好的是，R8不是氯和溴，更好的是，R8是甲氧基或甲硫基或甲基，尤佳的是，R8是甲氧基或甲硫基，最佳的是R8是甲氧基。
具有R7或R9螺环的本发明化合物按下述编号体系命名：编号从较小的环开始，在围绕形成螺联结(例如，当较小的环是下面列举的环丙基时，即指3位碳)的较大环而结束：
Figure 9881094500181
此处所用的的氮杂命名法遵循常规的命名法，是成环氮原子与喹诺酮核连接处的位置。
在本文中，所有基团均独立地在使用时加以选择(例如，R1和R5在所有情况下在定义一给定的本发明化合物时均不必是相同的)。
本发明的化合物可含有手性中心，因而，任一个这样的化合物包括和是指其纯的或基本纯的形式的各光学异构体、非对映异构体或对映体或者其混合物(包括外消旋混合物)。
下面的示范性化合物是用本文所述的方法制成的，本领域的技术人员可根据情况进行变化。下面的实例并非是对本发明的限定，而是为了举例说明本发明的一些实施方式。
Figure 9881094500191
在下面的实例中，R1是环丙基，R3是羟基，z表示连接在吡咯烷环上的R7基团的优势手性，虽然预期也会有其他手性。在R7为-CH(CH3)NH2的化合物中，较好的是，该基团的构型是R。
实施例    R5            R6              R7                  R8        z
1         -NH2       H          -NH2               Cl        S
2        -NH2        H          -CH2NH2          Cl        S
3        -NH2        H          -CH(CH3)NH2      Cl        R
4          F          H          -NH2               Cl        S
5          F          H          -CH2NH2           Cl        S
6          F          H          -CH(CH3)NH2      Cl         R
7         -OCH3     H            -NH2              Cl        S
8          H          H          -CH2NH2          CH3      S
9          H          H          -CH(CH3)NH2      CH3      R
10        -OH         H          -NH2              Cl         S
11        -OH         H          -CH2NH2          Cl        S
12        -OH         H         -CH(CH3)NH2       Cl        R
13         H           H          -NH2              Cl        S
14         H           H          -CH2NH2          Cl        S
15         H           H          -CH(CH3)NH2      Cl        R
16    H    H          -NH2              OCH3          S
17    H    H          -CH2NH2        OCH3          S
18    H    H          -CH(CH3)NH2     OCH3          R
19    H    Br         -NH2                Cl            S
20    H    Br         -CH2NH2           Cl            S
21    H    Br         -CH(CH3)NH2       Cl            R
22    H    -CH3       -NH2              Cl            S
23    H    -CH3       -CH2NH2           Cl            S
24    H    -CH3       -CH(CH3)NH2       Cl            R
25    H    -CHCH2     -NH2                Cl              S
26    H    -CHCH2     -CH2NH2           Cl            S
27    H    -CHCH2     -CH(CH3)NH2       Cl            R
28    H    -OH        -NH2                Cl            S
29    H    -OH        -CH2NH2           Cl            S
30    H    -OH        -CH(CH3)NH2       Cl            R
31    H    -CN        -NH2                Cl            S
32    H    -CN        -CH2NH2           Cl            S
33    H    -CN        -CH(CH3)NH2       Cl            R
34    H    -CH2OH     -NH2              Cl            S
35    H    -CH2OH     -CH2NH2         Cl            S
36    H    -CH2NH     -NH2              Cl            S
38    H    -CH2NH     -CH2NH2         Cl            S
39    H    -CH2NH     -CH(CH3)NH2     Cl            R
40    H    -CONH2     -NH2                Cl            S
41    H    -CONH2     -CH2NH2           Cl            S
42    H    -CONH2     -CH(CH3)NH2       Cl            R
43    H    H          -C(CH3)2NH2       Cl            R
44    H    H          -C(CH3)2NH2       OCH3          R
45    H    H          -CH(CH3)NHCH3       OCH3          R
46    H    H          -C(CH3)2NHCH3     OCH3          R
47    H    H          -C(CH3)2NH2       OCH3          R
48    H    H    -C(CH3)2NH2        Cl        R
49    H    H    -CH(CH3)NHCH3        Cl        R
50    H    H    -C(CH3)2NHCH3      Cl        R
51    H    H    -C(CH3)2NH2      SCH3        R
52    H    H    -C(CH3)2NH2      SCH3        R
53    H    H    -C2NH2             SCH3        R
54    H    H    -NH2                 SCH3        S在下面的表中列出具有式1结构的本发明的喹诺酮的较佳实例。
在下面的实例中，R3是羟基，R5和R6均是氢，z表示连接在各吡咯烷或哌啶环上的R7基团的优势手性(如果有的话)，虽然预期也会有其他手性。
实施例    R8
55    -OCH3
56    -Cl
57    -OCH3
58    -Cl
59    -OCH3
60    -Cl
Figure 9881094500212
实施例          R8
61    -OCH3
62    -Cl
63    -OCH3
64    -Cl
65    -SCH3
66    -OCH3
67    -Cl
68    -OCH3
69    -Cl
70    -OCH3
71    -Cl
72    -OCH3
73    -Cl
74    -OCH3
75    -Cl
76    -OCH3
77    -Cl实施例 R8
78    -OCH3
79    -Cl
80    -OCH3
81    -Cl
82    -OCH3
83    -Cl
84    -OCH3
85    -Cl
86    -SCH3
87    -OCH3
88    -Cl
89    -OCH3
90    -Cl
Figure 9881094500231
实施例  R8
91    -OCH3
92    -Cl
93    -OCH3
94    -Cl
95    -SCH3
96    -OCH3
97    -Cl
98    -OCH3
99    -Cl
100   -OCH3
101   -Cl
102   -OCH3
103   -Cl
Figure 9881094500241
CH3CH2-CH3CH2-CH3CH2-
Figure 9881094500242
CH3CH2-CH3CH2-CH3-CH3-
Figure 9881094500245
实施例  R8
104    -OCH3
105    -Cl
106    -OCH3
107    -Cl
108    -OCH3
109    -Cl
110    -OCH3
111    -Cl
*本栏中所示的各结构一般涉及据以分类的二个或三个不同实例。
此外，应理解，为了纯化、给药等，常常使用上述化合物的盐和其他衍生物。因此，其药用盐、水合物或可生物水解的酯、酰胺或酰亚胺应视作本发明的一部分。
上述本发明化合物也是式Q-L-B化合物的有用的前体，式中，Q是式1化合物，L是连接部分，B是含内酰胺的部分。该式包括其光学异构体、非对映异构体或对映体；其药用盐、水合物或可生物水解的酯、酰胺和酰亚胺。这些化合物及其应用记载在下列文献中(这些文献在此引作参考)：美国专利No．5，180，139(1993年1月19日公布)、5，387，748(1995年2月7日公布)、5，491，139(1996年2月13日公布)、5，530，116(1996年6月25日公布)；EPO公报0366189(1990年5月2日出版)、0366640(1990年5月2日出版)。至于组合物和使用方法，式Q-L-B化合物与式1化合物同样地有用。因此，它们可在本文的组合物实施例中互换。
可将本发明化合物的生物活性与环丙沙星和其他已知的抗微生物喹诺酮化合物比较。与环丙沙星和其他已有的某些化合物相比，本发明的化合物对某些喹诺酮耐药性的细菌具有更佳的抗微生物特性。当用喹诺酮耐药性细菌(如金黄色葡萄球菌、腐生葡萄球菌、E．facecalis、化脓性葡萄球菌、肺炎链球菌、(草)绿色链球菌、大肠杆菌、绿脓假单胞菌、P．mirabils、K．pneumoniae、E．cloacae)时，已发现本发明的某些化合物的MIC值可比环丙沙星低约500倍之多。
化合物的制造方法
在制造本发明的化合物时，可改变合成步骤的顺序以提高所需产物的产率。此外，技术人员也会明白，反应物、溶剂和温度的明智选择是合成成功的一个重要因素。虽然最佳条件的确定等是常规的，但应明白，根据下列图解的启示，用类似的方式可产生多种化合物。
用于制备本发明化合物的原料是已知的，可用已知方法制造或可从市场上购得。
应理解，有机化学领域的技术人员可容易地进行有机化合物的标准处理而无需进一步的指导。即，进行这样的处理是在技术人员的能力和要求范围内的。这些处理包括但不限于将羰基化合物还原成其相应的醇、氧化、酰化、芳香族取代(亲电性的和亲核性的二者)、醚化、酯化和皂化等。这些处理的例子在标准的教科书中有讨论，例如March的Advanced Organic Chemistry(Wiley)、Carey和Sundberg的Advanced Organic Chemistry第2卷、Fieser＆Fieser的Reagents for Organic Synthesis(16卷)、L．Paquette的Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis(8卷)、Frost和Fleming的Comprehesive OrganicSynthesis(9卷)等。
技术人员会容易地认识到，某些反应最好在将分子中的其他官能团掩蔽或保护后进行，以避免任何不希望的副反应和／或提高反应产率。技术人员往往会利用保护基以提高产率或避免不希望的反应。这些反应可在文献中找到且属于技术人员公知的。许多此类此类的例子例如可参见T．Greene的ProtectingGroups in Organic Synthesis。当然，最好对用作原料的具有反应性侧链的氨基酸进行保护以防止不希望的副反应。
在下面的于此引作参考的文献(包括在这些文献中列出的文章)中记述了在制造本发明化合物时有用的喹诺酮部分的一般制备方法：Progress in DrugResearch，21，9-104(1977)；J，Med．Chem．，23，1358-1363(1980)；J．Med．Chem．，29，2363-2369(1986)；J．Med．Chem．，31，503(1988)；J．Med．Chem．，31，503-506(1988)；J．Med．Chem．，31，983-991(1988)；J．Med．Chem．，31，991-1001(1988)；J．Med．Chem．，31，1586-1590(1988)；J．Med．Chem．，31，1598-1611(1988)；J．Med．Chem．，32，537-542(1989)；J．Med．Chem．，32，1313(1989)；J．Med．Chem．，32，1313-1318(1 989)；Drugs Exptl．Clin．Res．，14，379-383(1988)；J．Pharm．Sci．，78，585-588(1989)；J．Het．Chem．，24，181-185(1987)；J．Het．Chem．，25，479-485(1988)；Chem．Pharm．Bull．，35，2281-2285(1987)；Chem．Pharm．Bull．36，1223-1228(1988)；美国专利No．4，594，347(1986年6月10日)、4，599，334(1986年7月8日)、4，687，770(1987年8月1日)、4，689，325(1987年8月25日)、4，767，762(1988年8月30日)、4，771，055(1988年11月13日)、4，795，751(1989年1月3日)、4，822，801(1989年4月18日)、4，839，355(1989年6月13日)、4，851，418(1989年7月25日)、4，886，819(1989年12月12日)、4，920，120(1990年4月24日)、4，923，879(1990年5月8日)、4，954，507(1990年9月4日)、4，956，465(1990年9月11日)、4，977，154(1990年12月11日)、4，980，470(1990年12月25日)、5，013，841(1991年5月7日)、5，045，549(1991年9月3日)、5，290，934(1994年3月1日)、5，328，908(1994年7月12日)、5，430，152(1994年7月4日)；欧洲专利公报172，651(1986年2月26日)、230，053(1987年7月29日)、230，946(1987年8月5日)、247，464(1987年12月2日)、284，935(1988年10月5日)、309，789(1989年4月5日)、332，033(1989年9月13日)、342，649(1989年11月23日)和日本特许公报09／67，304(1997)。
本发明的化合物一般可用包括上述文献公开的那些在内的方法加以制备。较佳的方法是用在7位的合适的离去基团制备喹诺酮部分并用杂环-X替换该离去基团作为最后步骤。这些方法的实例如下。
本发明的喹诺酮化合物可用多种方法制备。制备本发明化合物的通用方法如下面的流程图Ⅰ所示：
              流程图Ⅰ
Figure 9881094500281
在流程图1中，Y可以是溴、碘、硝基、氨基、乙酰基等熟练的化学家知道的部分，较好的是，Y为溴或硝基。
或者，可用流程图Ⅱ的一般方法制备本发明的某些化合物。
                流程图Ⅱ
Figure 9881094500291
B1=保护基团
下面描述制备流程图Ⅰ和Ⅱ的苯甲酸前体的较佳方法并在本文中举例说明。这些苯甲酸衍生物的结构式如下：在该方法中，用非亲核性强碱对2，4-二氟-溴苯进行处理：
Figure 9881094500301
该碱可以是可用于置换氢-金属交换的任何碱。较佳的碱包括二异丙基氨化锂(LDA)、2，2，6，6-四甲基哌啶化锂(LiTMP)、二(三甲基甲硅烷基)氨化锂(LTSA)、叔丁氧金属或其他已知的用于此用途的碱。合适的碱在文献中有记载，可在普通的参考书中作为非亲核性碱而找到。最佳的是LDA，它产生在一定时间和温度范围内适当稳定的中间体。较佳的是，该反应的温度约为-80℃至可达到约40℃，更佳的是，可达室温，最佳的是，达到约-40℃。温度可根据所用的碱而变化，例如，使用LDA的最佳反应温度约为-65℃。反应时间可达到约24小时，较佳的是约2小时，最佳的是，反应可在一旦所得苯衍生物似乎可能进行至反应的下一步骤时就继续下去。此外，反应最好在惰性气氛下进行。
在碱与1-溴-2，4-二氟苯反应之后，亲电性试剂产生所需的R8取代基或可转化成所需的R8取代基的官能团，从而产生下式化合物：
适合此反应的溶剂是典型的质子惰性的。较佳的是，这些溶剂可与上一步骤中所用的碱相容。更佳的溶剂包括醚类和甘醇二甲醚类，最佳的是四氢呋喃(THF)。这些溶剂是本领域已知的，合适的取代根据碱、亲电试剂及反应物和所得化合物的极性和溶解性特征而进行。该3-R8-2，4-二氟-溴苯化合物可用于制备相应的苯甲酸和用于最后合成本发明的喹诺酮或喹诺酮衍生物的相关中间体。该苯甲酸通过用等量的可用于置换氢-金属交换的试剂处理上述R8-苯化合物而制得。较佳的试剂包括正丁基锂、镁、锂或其他已知的用于此用途的试剂。合适的试剂在文献中有记载，可在普通的参考书中找到。最佳的碱是正丁基锂，它可产生在一定的时间和温度范围内适当稳定的中间体。较好的是，该反应温度至少为-80至可达到约40℃，更佳的是，可达室温，最佳的是，达到约-40℃。温度可根据所用的碱而变化，例如，使用正丁基锂的最佳反应温度约为-70℃。反应时间可达到约24小时，较佳的约为15分钟，最佳的是，反应可在一旦所得中间体衍生物似乎可能进行至反应的下一步骤时就继续下去。此外，反应最好在惰性气氛下进行。
用二氧化碳或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(最好是二氧化碳)对由上述最后反应得到的中间体进行处理。这些反应往往是发热的，因此，最好通过冷却使反应保持在适当温度，以防止产生副反应等。若使用二氧化碳，则所得苯甲酸化合物在通常的处理后无需进一步纯化即可使用。
Figure 9881094500311
而若使用DMF或类似的甲酰化化合物，则通过氧化将所得苯甲醛化合物氧化成相应的苯甲酸。该反应可在空气的存在下或用任何已知的其他氧化试剂进行。所产生的同一苯甲酸化合物在通常的处理后无需进一步纯化即可使用。
用上述方法制得的苯甲酸化合物也可进行R6位衍生化。若需要在该位置衍生化，则所选反应取决于所需官能性，例如，卤化：
Figure 9881094500312
式中，Z卤化物，最好是溴。该反应在酸性条件下(如在乙酸中)，最好用卤化物活化试剂(例如银试剂，如AgNO3)进行。硝化：
Figure 9881094500313
硝化通过用活性硝酸处理(如在硝酸和硫酸的混合液中)而进行。将硝基化合物还原成相应的胺可通过任何合适的还原法而进行。酰化：
Figure 9881094500321
酰基化合物的制备方法是，最好在路易斯酸(例如AlCl3)的存在下，导入酰化试剂(例如R′COCl，其中R′是烷基或芳基)。由此形成的化合物可以进行Baeyer-Villiger反应而产生R6羟基，该羟基可视需要而被醚化。
可用就R6所述的类似方法将R5衍生化。
为举例说明，下面提供制备苯甲酸前体的实施例，但这些实施例并非是对本发明的限定。
                前体实施例A3-氯-2，4-二氟-溴苯
往19ml(0．135mol)二异丙胺在已冷却至-20℃的125ml四氢呋喃(THF)中的溶液中加入80ml正丁基锂(1．6M己烷溶液)。将温度升至0℃并维持5分钟，然后降低至-78℃。接着，加入25g(0．129mol)2，4-二氟-溴苯，将反应物在-65℃搅拌2小时。然后加入25ml(0．164mol)六氯丙酮，将溶液温热至室温。将溶剂蒸发后，真空下稀释残余物，得到所需产物。3-氯-2，4-二氟苯甲酸
往21．5g(0．0945mol)3-氯-2，4-二氟-溴苯在-78℃的220ml乙醚中的溶液中加入59ml的1．6M正丁基锂，该正丁基锂被稀释于保持在-70℃以下温度的60ml乙醚中。15分钟后，往反应液中鼓入二氧化碳并使反应液温度保持在-70℃以下。温热至室温后，加入水和盐酸，分离出有机相，干燥。除去溶剂，得到所需产物。
前体实施例B3-甲基-2，4-二氟-溴苯
将二异丙胺(11．9ml，85mmol)溶解在50ml无水四氢呋喃中并在干冰／丙酮浴中冷却。滴加正丁基锂(34ml的2．5M己烷溶液，85mmol)。15分钟后，加入1-溴-2，4-二氟苯(16g，83mmol)在8ml THF中的溶液，其加入速度应使反应液温度保持在-65℃以下。将反应液搅拌2．5小时，然后往反应液中加入碘甲烷(10．3ml，166mmol)在8mlTHF中的溶液。移去冰浴，让反应液回升至室温。2小时后，用水和1N盐酸终止反应。用乙醚提取水层2次。将合并的有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶解，得到所需产物。3-甲基-2，4-二氟苯甲酸
将3-甲基-2，4-二氟-溴苯(16．07g，77．6mmol)溶解在120ml无水乙醚中，在干冰／丙酮浴中冷却。滴加正丁基锂(20．5ml的2．5M己烷溶液，76．2mmol)在15ml乙醚中的溶液，其滴加速度应使反应液温度保持在-65℃以下。45分钟后，向溶液中鼓入CO2并保持温度在-65℃以下。待温度稳定后，在让反应液回升至室温的同时继续吹入二氧化碳。用30ml水终止反应并用1N盐酸使反应液酸化至pH2。分离出水层并用乙醚提取。将合并的有机层用盐水和饱和碳酸氢钠洗涤。然后用1N盐酸将碳酸氢钠层酸化至pH3。滤取所得固体，真空下干燥。
                  前体实施例C3-羟基-2，4-二氟-溴苯
将40.2ml的2．0M二异丙氨化锂(LDA)溶解在80ml的-78℃的THF中，加入15．4g的2，4-二氟-溴苯并使反应液保持在-65℃以下。将反应液在-65℃搅拌2小时，然后加入6．6ml 6M无水氢过氧化叔丁基。回升至室温后，加入100ml水并将混合液酸化。蒸去溶剂，用乙醚提取水层。将提取物干燥并浓缩，得到所需产物。3-甲氧基-2，4-二氟-溴苯
将3．7g的3-羟基-2，4-二氟-溴苯溶解在25ml丙酮中，依次加入2．5g碳酸钾和2．2ml碘甲烷。将混合物在20℃搅拌6小时，蒸去溶剂。加入二氯甲烷后，将悬浮液过滤。蒸去溶剂，得到所需产物。3-甲氧基-2，4-二氟苯甲酸
以3-甲氧基-2，4-二氟-溴苯为原料，按与3-氯-2，4-二氟苯甲酸的类似制备方法制得。
            前体实施例D5-溴-3-氯-2，4-二氟苯甲酸
将2g(0．014mol)3-氯-2，4-二氟苯甲酸和3．64ml(0．028mol)溴溶解在50ml乙酸、10ml水和13ml硝酸的混合液中。然后徐徐加入3．52g(0．0208mol)硝酸银在10ml水中的溶液。在20℃静置14小时后，滤取沉淀物，用乙醚清洗。用亚硫酸氢钠和水依次洗涤有机相，然后干燥。除去溶剂，得到所需产物。
前体实施例E5-硝基-3-氯-2，4-二氟苯甲酸
将1g的3-氯-2，4-二氟苯甲酸加入到1ml发烟硝酸和1．3ml硫酸的0℃混合液中。然后在室温搅拌悬浮液30分钟，倾入冰中。过滤，得到所需产物。下面是上面的流程图Ⅰ所示喹诺酮的官能化的实例。
前体实施例F5-溴-3-氯-2，4-二氟苯甲酰氯
将5．2g的5-溴-3-氯-2，4-二氟苯甲酸悬浮在30ml二氯甲烷中，然后加入2．92g草酰氟和3滴无水DMF。将混合液在室温搅拌3小时，蒸去溶剂后分离出所需化合物。5-溴-2，4-二氟-3-氯-苯甲酰基乙酸乙酯
将0．475g镁悬浮在1．5ml乙醇中，加入0．16ml四氯化碳。滴加3ml丙二酸二乙酯在15ml乙醇中的溶液，将混合物在60℃搅拌至镁完全溶解。将混合液冷却至-5℃，滴加5．5g的5-溴-3-氯-2，4-二氟苯甲酰氯。将混合液在室温搅拌1小时，加入50ml乙醚和20ml水，然后用浓盐酸将混合液酸化。分离出有机相后，除去溶剂，将残余物悬浮在40ml水中，加入0．1g的PTSA。将悬浮液回流2小时，冷却至室温，用乙醚提取。蒸去溶剂后得到所需产物。3-环丙基氨基-2-(5-溴-2，4-二氟-3-氯-苯甲酰基）丙烯酸乙酯
将6．2g5-溴-2，4-二氟-3-氯-苯甲酰基乙酸乙酯溶解在4．4ml乙酸酐和4．5ml原甲酸三乙酯的混合液中。回流2小时后，蒸去过量试剂，将残余物溶解在20ml乙醇中，将所得溶液冷却至0℃。加入2ml环丙胺，30分钟后，滤取所需产物并气干。6-溴-1-环丙基-1，4-二氢-7-氟-8-氯-4-酮基-喹啉-3-甲酸乙酯
将2．48g的3-环丙基氨基-2-(5-溴-2，4-二氟-3-氯-苯甲酰基)丙烯酸乙酯溶解在15ml THF中，分批加入0．27g 60％氢化钠。在室温静置1小时后，将悬浮液倾入100ml水中，滤取所需产物并气干。1-环丙基-1，4-二氢-7-氟-8-氯-6-甲基-4-酮基喹啉-3-甲酸乙酯
将6-溴-8-氯-1-环丙基-7-氟-1，4-二氢-4-酮基喹啉-3-甲酸酯(100mg，0．26mmol)、氯化锂(0．033g，0．77mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(0．024g，0．026mmol)、四甲基锡(0．093g，0．52mmol)和5mg丁基化羟基甲苯(2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚，BHT)合并于8ml二甲基甲酰胺(DMF)中并在70-75℃加热18小时。然后在真空下除去溶剂。将残余物在己烷中研碎，用硅胶柱色谱法(以含1％甲醇的氯仿为洗脱液)分离，得到所需产物。
下面是流程图Ⅱ所示的本发明的8-甲氧基和8-氯喹诺酮的代表性的合成实例由于最后二个步骤，从而得以用不同的胺在R7位进行变化。
                  实施例G下式化合物的制备：
Figure 9881094500351
3-甲氧基-2，4-二氟苯甲酰氯
将43．9g的3-甲氧基-2，4-二氟苯甲酸悬浮在300ml二氯甲烷中，然后加入25ml草酰氯和4滴无水DMF。将混合液在室温搅拌6小时，蒸去溶剂，得到所需产物。2，4-二氟-3-甲氧基-苯甲酰基乙酸乙酯
将26．4g丙二酸单乙酯溶解在700ml THF中。将溶液冷却至-50℃，加入160ml 2．5M正丁基锂并使溶液温度保持在-50℃以下。先将温度升至0℃，然后重新冷却至-50℃。加入20．6g的3-甲氧基-2，4-二氟苯甲酰氯并使溶液温度保持在-50℃，然后将反应混合物温热至室温。加入盐酸直至pH成酸性。用碳酸氢钠洗涤有机相并干燥，蒸去溶剂，得到所需产物。3-环丙基氨基-2-(2，4-二氟-3-甲氧基-苯甲酰基)丙烯酸乙酯
往50ml乙酸酐和50ml原甲酸三乙酯的混合液中加入52．94g 2，4-二氟-3-甲氧基-苯甲酰基乙酸乙酯。将混合液回流2小时后，冷却至室温。蒸去过量试剂，将所得稠的油状物溶解在150ml乙醇中。然后加入17．1g环丙胺并同时使溶液温度保持在约20℃。滤取所需产物并气干。1-环丙基-1，4-二氢-7-氟-8-甲氧基-4-酮基-喹啉-3-甲酸乙酯
将30．3g 3-环丙氨基-2-(2，4-二氟-3-甲氧基-苯甲酰基)丙烯酸乙酯加入到230ml无水THF中。分批加入4．1g氢化钠(在油中的60％悬浮液)并同时使混合液温度保持在40℃以下。将溶液在室温搅拌2小时，然后倾入1．5L水中，滤取所需产物并气干。1-环丙基-1，4-二氢-7-氟-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-甲酸
将28．6g的1-环丙基-1，4-二氢-7-氟-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-甲酸乙酯与300ml的乙酸、水和硫酸(8／6／1)的混合液回流2小时。将反应混合液冷却至0℃，滤取所需产物。1-环丙基-1，4-二氢-7-氟-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-甲酸二氟化硼配合物
将1．0g 1-环丙基-1，4-二氢-7-氟-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-甲酸溶解在10ml THF中，加入1．76ml乙醚合三氟化硼。将混合液在60℃搅拌2小时，然后冷却至室温。滤取所需产物并气干。7-〔(3R)-(1 S-叔丁氧基羰基氨基乙基)-1-吡咯烷基〕-1-环丙基-8-甲氧基-1，4-二氢-4-酮基喹啉-3-甲酸
将0．1g 1-环丙基-1，4-二氢-7-氟-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-甲酸二氟化硼配合物溶解在2ml乙腈中，然后加入0．16ml二异丙基乙胺和0．08g的3R-(1S-叔丁氧基羰基氨基乙基)吡咯烷。将混合液在60℃搅拌24小时，然后蒸去溶剂。将残余物溶解在5ml乙醇和2ml三乙胺中。将溶液在80℃搅拌4小时，然后蒸干。用柱色谱法分离出所需化合物。7-〔(3R)-(1S-氨基乙基)-1-吡咯烷基〕-1-环丙基-8-甲氧基-1，4-二氢-4-酮基喹啉-3-甲酸盐酸盐
将54mg 7-〔(3R)-(1S-叔丁氧基羰基氨基乙基)-1-吡咯烷基〕-1-环丙基-8-甲氧基-1，4-二氢-4-酮基喹啉-3-甲酸溶解在2ml乙醇和0．5ml浓盐酸中。在室温静置半小时后，将混合物在冰浴中冷却，然后滤取所需化合物。
                实施例H下式化合物的制备：
Figure 9881094500371
3-氯-2，4-二氟苯甲酰氯
将6．0g 3-氯-2，4-二氟苯甲酸悬浮在20ml二氯甲烷中。然后加入2．99g草酰氯和2滴DMF。将悬浮液在室温搅拌过夜，蒸去溶剂，收集所需产物。2，4-二氟-3-氯-苯甲酰基乙酸乙酯
将0．728g镁悬浮在5ml乙醇中，加入0．1ml四氯化碳。滴加4．6ml丙二酸二乙酯在20ml乙醇中的溶液，将反应物在60℃搅拌至镁完全溶解。然后加入6．1g 3-氯-2，4-二氟苯甲酰氯，将反应物搅拌过夜。蒸去溶剂后，用盐酸处理残余物并用乙酸乙酯提取有机相。蒸去溶剂后，将残余物悬浮在50ml水中，加入100mg的PTSA。将悬浮液回流4小时，然后冷却至室温。用乙酸乙酯提取，然后蒸去溶剂，得到所需化合物。3-环丙基氨基-2-(2，4-二氟-3-氟-苯甲酰基)丙烯酸乙酯
往7．03ml原甲酸三乙酯和6．65ml乙酸酐和的混合液中加入7．6g 2，4-二氟-3-氯-苯甲酰基乙酸乙酯。将溶液回流4小时，然后蒸去过量试剂。将残余的稠的油状物溶解在10ml乙醇和2ml乙醚的混合液中并在冰浴中冷却。然后加入环丙胺(1．3ml)。在室温静置30分钟后，滤取所需产物。1-环丙基-1，4-二氢-7-氟-8-氯-4-酮基-喹啉-3-甲酸乙酯
将2．8g 3-环丙基氨基-2-(2，4-二氟-3-氯苯甲酰基)丙烯酸乙酯溶解在25ml THF中，分批加入0．37g 60％氢化钠。30分钟后，蒸去溶剂，将残余物重新溶解在乙酸乙酯中并用水洗涤。除去溶剂，得到所需产物。1-环丙基-1，4-二氢-7-氟-8-氯-4-酮基喹啉-3-甲酸
将1．93g 1-环丙基-1，4-二氢-7-氟-8-氯-4-酮基喹啉-3-甲酸乙酯溶解在30ml的乙酸、水和硫酸(8／6／1)的混合液中。将混合液回流3小时，然后冷却至室温。滤取所需化合物并气干。7-〔(3R)-(1S-叔丁氧基羰基氨基乙基)-1-吡咯烷基〕-1-环丙基-8-甲氧基-1，4-二氢-4-酮基喹啉-3-甲酸
将0．1g 1-环丙基-1，4-二氢-7-氟-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-甲酸二氟化硼配合物溶解在2ml乙腈中，然后加入0．16ml二异丙基乙胺和0．08g3R-(1S-叔丁氧基羰基氨基乙基)吡咯烷。将混合液在60℃搅拌24小时，然后蒸去溶剂。将残余物溶解在5ml乙醇和2ml三乙胺中。将溶液在80℃搅拌4小时，然后蒸干。用柱色谱法分离出所需化合物。7-〔(3R)-(1S-氨基乙基)-1-吡咯烷基〕-1-环丙基-8-甲氧基-1，4-二氢-4-酮基喹啉-3-甲酸盐酸盐
将54mg 7-〔(3R)-(1S-叔丁氧基羰基氨基乙基)-1-吡咯烷基〕-1-环丙基-8-甲氧基-1，4-二氢-4-酮基喹啉-3-甲酸溶解在2ml乙醇和0．5ml浓盐酸中。在室温静置半小时后，将混合物在冰浴中冷却，然后滤取所需化合物。
              实施例J下式化合物的制备：7-〔(3R)-(1S-甲氨基乙基)-1-吡咯烷基〕-1-环丙基-8-甲氧基-1，4-二氢-4-酮基喹啉-3-甲酸甲磺酸盐
将1．775g 1-环丙基-1，4-二氢-7-氟-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-甲酸二氟化硼酯溶解在12ml二甲基甲酰胺中，然后加入3．35ml三乙胺和1．050g3R-(1S-甲氨基乙基)-1-吡咯烷。将混合液在50℃搅拌18小时，然后蒸去溶剂。将残余物溶解在20ml乙醇和7ml三乙胺中。将溶液在80℃回流4小时，然后蒸干。用异丙醇和甲醇重结晶，分离出所需物质。将该物质悬浮在15ml乙醇中，略为温热。用0．3ml甲磺酸处理该悬浮液，并在室温搅拌2小时。将混合液在冰浴中冷却，滤取所需化合物。
                实施例K下式化合物的制备：1-苄基-4R-(1S-叔丁氧基羰基氨基乙基)-2-吡咯烷酮
将氢化钠(在矿物油中的60％悬浮液，1．06g，26．4mmol)悬浮在DMF中。用5分钟加入4R-(1S-叔丁氧基羰基氨基乙基)-2-吡咯烷酮(5．04g，22．0mmol)在DMF中的溶液，将溶液搅拌1小时，然后加入苄基溴(0．76g，22．0mmol)，让混合液搅拌过夜。减压下除去DMF，将剩余的固体在水与乙酸乙酯之间分配。分出有机层，用乙酸乙酯提取水层2次。将合并的有机层用盐水洗涤1次，用硫酸钠干燥，蒸干，得到白色固体。1-苄基-4R-(1S-氨基乙基)-2-吡咯烷酮
将1-苄基-4R-(1S-叔丁氧基羰基氨基乙基)-2-吡咯烷酮(6．57g，20．6mmol)溶解在40ml无水乙醇中，搅拌下加入10ml12N盐酸。将溶液搅拌2小时，加入氢氧化铵，使溶液的pH大于12。用300ml二氯甲烷提取溶液3次。用硫酸钠干燥有机提取液并蒸干，得到琥珀色油状物。1-苄基-4-(2′，2′，5′，5′-四甲基-2′，5′-二硅杂-1′-氮杂环戊基)乙基-2-吡咯烷酮
将1-苄基-4R-(1S-氨基乙基)-2-吡咯烷酮(2．47g，11．3mmol)溶解在25ml二氯甲烷和1 2ml二异丙基乙胺中。加入双(氯二甲基甲硅烷基)乙烷(4．88g，22．6mmol)，将反应液在氩气氛下搅拌3小时。加入饱和的氯化铵使反应终止，水洗2次。除去二氯甲烷，将残余物重新溶解在乙醚中，滤去所有固体。真空下除去乙醚，得到带红色的油状物。4-苄基-6-(2′，2′，5′，5′-四甲基-2′，5′-二硅杂-1′-氮杂环戊基)乙基-4-氮杂螺[2．4]庚烷
将160ml THF和38ml在THF中的1M溴化乙基镁(38．0mmol)的混合物冷却至-70℃。迅速加入异丙醇钛(4．85g，17．1mmol)，溶液变成浅橙黄色。2分钟后，滴加1-苄基-4-(2′，2′，5′，5′-四甲基-2′，5′-二硅杂-1′-氮杂环戊基)乙基-2-吡咯烷酮(3．85g，10．7mmol)在THF中的溶液。将所得混合液在-70℃搅拌15分钟，然后让其回升至室温并维持2小时。加入200ml半饱和的氯化铵使反应终止，将所得浆液过滤。用150ml乙醚提取滤液3次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸干，得到浅黄色油状物。4-苄基-6R-(1S-叔丁氧基碳基氨基乙基)-4-氮杂螺[2．4]庚烷
将4-苄基-6-(2′，2′，5′，5′-四甲基-2′，5′-二硅杂-1′-氮杂环戊基)乙基-4-氮杂螺[2．4]庚烷(0．89g，2．4mmol)溶解在10ml无水乙醇和5ml冰乙酸中。搅拌1小时后，真空下除去溶剂，将试样重新溶解在乙醇中，用焦碳酸二叔丁酯(1．05g，4．8mmol)和三乙胺(0．49g，4．8mmol)处理。将混合液搅拌过夜。蒸去溶剂和过量三乙胺，通过快速色谱法(以体积比为3∶2的己烷／乙酸乙酯为洗脱液)将残余物纯化，得到所需化合物。3R-(1S-叔丁氧基羰基氨基乙基)-5-乙基吡咯烷
将4-苄基-6R-(1S-叔丁氧基羰基氨基乙基)-4-氮杂螺[2．4]庚烷(0．31g，0．9mmol)溶解在5ml甲醇中并与附载在碳上的氢氧化钯(0．10g)和附载在活性炭上的钯(0．05g)混合。将混合物放置在44磅／平方英寸的氢气氛下，振荡过夜。然后将溶液过滤，除去催化剂，将滤液浓缩，得到透明油状的3-叔丁氧基羰基氨基乙基-5-乙基吡咯烷。7-〔(3R)-(1 S-叔丁氧基羰基氨基乙基)-5-乙基-1-吡咯烷基〕-1-环丙基-1．4-二氢-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸二氟化硼酯
将3R-(1S-叔丁氧基羰基氨基乙基)-5-乙基吡咯烷(0．17g，0．7mmol)溶解在DMF中，在1-环丙基-7-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸二氟化硼酯(0．13g，0．4mmol)和三乙胺的存在下于40℃搅拌至反应完全。真空下除去溶剂，将残余物在水中研碎，得到固体的目标化合物。7-〔(3R)-(1S-叔丁氧基羰基氨基乙基)-5-乙基-1-吡咯烷基〕-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸
将7-〔(3R)-(1S-叔丁氧基羰基氨基乙基)-5-乙基-1-吡咯烷基〕-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸二氟酸酯(0．20g，0．4mmol)在乙醇／三乙胺(1∶1)溶液中搅拌数小时，直至硼酸酯被完全除去。真空下除去溶剂，将残余物在水中研碎，得到所需产物。7-〔(3R)-(1S-氨基乙基)-5-乙基-1-吡咯烷基〕-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸盐酸盐
将7-〔(3R)-(1S-叔丁氧基羰基氨基乙基)-5-乙基-1-吡咯烷基〕-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸(0．18g，0．4mmol)在乙醇／浓盐酸(1∶1)的混合液溶液中搅拌，直至反应完全。真空下除去溶剂，将残余物在乙醇中重结晶使其纯化。
实施例L下式化合物的制备：
Figure 9881094500421
3-氨基-4-甲基哌啶
将5．0g 3-硝基-4-甲基吡啶、0．5g氧化钌、0．5g附载在氧化铝上的铑和0．5g氧化铂悬浮在20ml氨水溶液中和10ml甲醇中。对混合液施加高温和高压氢气。经水相处理，得到所需产物。7-〔3-氨基-4-甲基哌啶基〕-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-甲酸二氟化硼配合物
将2．62g 1-环丙基-1，4-二氢-7-氟-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-甲酸二氟化硼配合物和1．38g的3-氨基-4-甲基哌啶溶解在48．0ml二甲基甲酰胺和4．50ml三乙胺中。在室温过夜后，将溶液蒸干。通过重结晶分离出所需产物。7-〔3-氨基-4-甲基哌啶基〕-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-甲酸
将0．263g 7-〔3-氨基-4-甲基哌啶基〕-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-甲酸二氟化硼配合物溶解在6ml乙醇中，然后加入1．75ml三乙胺。将混合液加热使其回流2小时，然后冷却至室温。将溶液蒸干，通过重结晶分离出所需产物。7-〔3-氨基-4-甲基哌啶基〕-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-甲酸盐酸盐
将0．20g 7-〔3-氨基-4-甲基哌啶基〕-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-甲酸悬浮在1．0ml乙醇中。用盐酸将其pH调节至2，蒸去溶剂后，得到所需产物。
                实施例M下式化合物的制备：
Figure 9881094500431
2-(2，4-二氟-3-甲氧基-苯甲酰基)-3-乙基氨基丙烯酸乙酯
往3．7ml乙酸酐和4．3ml原甲酸三乙酯(26mmol)的混合液中加入4．15g 2，4-二氟-3-甲氧基-苯甲酰基乙酸乙酯(16mmol)。将混合液回流4小时，然后冷却至室温，减压下除去过量试剂，得到稠的油状物。将所得稠的油状物溶解在12ml无水乙醇而未作进-步纯化即加以使用。接着在0℃加入8ml乙胺(2．0M的THF溶液)并在室温搅拌过夜。滤取所需产物并用冷的乙醇洗涤。1-乙基-1，4-二氢-7-氟-8-甲氧基-4-酮基-喹啉-3-甲酸乙酯
在氮气氛下将2-(2，4-二氟-3-甲氧基)-3-乙基氨基丙烯酸乙酯(1．75g，5．6mmol)加入到无水THF中。将混合液在冰浴中冷却至0℃。用2分钟分批加入氢化钠(335mg，8．3mmol)并使反应液温度保持在10℃以下。将反应液温热至室温并继续搅拌50分钟，然后冷却至0℃。小心地加水，使反应终止，用二氯甲烷提取反应液。用盐水洗涤有机层并用硫酸镁干燥，减压下浓缩，得到固体的所需产物。1-乙基-1，4-二氢-7-氟-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸
将1-乙基-1，4-二氢-7-氟-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸乙酯(1．37g，4．7mmol)悬浮在乙酸、水和硫酸(8／6／1)的混合液中。将混合液回流3小时，然后冷却至室温。滤取结晶并用冷水冲洗。1-乙基-1，4-二氢-7-氟-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸二氟化硼配合物
将1-乙基-1，4-二氢-7-氟-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸(985mg，3．7mmol)溶解在无水THF(10ml)中，然后加入醚合三氟化硼(940ml，7．4mmol)。将混合液加热至65℃并维持4小时，然后让其冷却至室温并过夜。滤取结晶并用己烷洗涤，得到所需产物。7-〔(3R)-(1S-叔丁氧基羰基氨基乙基)-1-吡咯烷基〕-1-乙基-8-甲氧基-1，4-二氢-4-酮基喹啉-3-甲酸
将1-乙基-1，4-二氢-7-氟-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-甲酸二氟化硼配合物(0．17g，0．5mmol)、3R-(1S-叔丁氧基羰基氨基乙基)吡咯烷(0．11g，0．5mmol)和三乙胺(0．3ml，2．0mmol)溶解在5ml的DMF中。将混合液在60℃搅拌24小时，然后减压下除去溶剂。滤取固体，用小量水洗涤并重新溶解在含1ml三乙胺的5ml甲醇中。将溶液在70℃加热6小时，蒸干，得到所需产物。7-〔3R-(1S-氨基乙基)-1-吡咯烷基〕-1-乙基-8-甲氧基-1，4-二氢-4-酮基喹啉-3-甲酸盐酸盐
将110mg 7-〔3R-(1S-叔丁氧基羰基氨基乙基)-1-吡咯烷基〕-1-乙基-8-甲氧基-1，4-二氢-4-酮基喹啉-3-甲酸溶解在2ml乙醇和2ml浓盐酸中。在室温静置2小时后，蒸去溶剂，得到固体，然后用乙醇将该固体重结晶。
                实施例N下式化合物的制备：7-〔3-氨基哌啶基〕-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-甲酸二氟化硼配合物
将2．62g 1-环丙基-1，4-二氢-7-氟-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-甲酸二氟化硼配合物和2．08g的3-氨基哌啶二盐酸盐混合于48．0ml二甲基甲酰胺和4．50ml三乙胺中。室温下搅拌过夜后，将溶液冷却，过滤，得到所需产物。7-〔3-氨基哌啶基〕-1-环丙基-1，４-二氢-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-甲酸
将0．253g 7-〔3-氨基哌啶基〕-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-甲酸二氟化硼配合物溶解在6ml乙醇中，加入1．75ml三乙胺。将溶液加热，回流2小时，然后减压下将混合液蒸干。通过重结晶分离出所需产物。7-〔3-氨基哌啶基〕-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-甲酸二盐酸盐
将0．19g 7-〔3-氨基哌啶基〕-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-甲酸悬浮在1．0ml乙醇中。加入盐酸，将溶液的pH调节至2。蒸去溶剂，得到所需产物。
                本发明的组合物本发明的组合物包含：
(a)安全有效量的本发明化合物、
(b)药用赋形剂。
视需要，本发明的组合物也可包含其他抗微生物剂或其他活性物质，这些抗微生物剂或活性物质可与、也可不与本发明的化合物产生协同作用。
喹诺酮的“安全有效量”是指当以本发明的方式使用时可有效地抑制微生物在宿主的需治疗的感染部位生长而没有不适当的副作用(如毒性、刺激性或过敏反应)即具有合理的疗效／风险比的量。具体的“安全有效量”将随着需治疗的特定疾病、患者的身体情况、疗程、同时进行的治疗(如果有的话)的性质、所用的具体剂型、所用的赋形剂、喹诺酮在赋形剂中的溶解度和组合物所需的给药方法等因素而变化。
本发明的组合物最好是单位剂型。“单位剂型”在此是指根据适宜的医学实践，含适合以单剂给药于人或低级动物患者的一定量的喹诺酮的本发明组合物。这些组合物宜含约30mg(较好的是约50mg，更好的是约100mg)至约20，000mg(较好的是约7，000mg，更好的是约1，000mg，最好是约500mg)喹诺酮。
本发明的组合物可以是适合(例如)口服、直肠给药、局部给药或胃肠外给药的任何形式。根据所需的具体给药途径，可使用各种本领域公知的药用赋形剂。这些赋形剂包括固体或液体填料、稀释剂、水溶助长剂、表面活性剂和胶囊封装物质。也可包含任选的药学活性物质，只要其基本上不影响喹诺酮的抗微生物活性即可。与喹诺酮一起使用的赋形剂的量足以提供每单位剂量喹诺酮的给药所需的实用量的物质。制造可用于本发明方法的剂型的技术和组合物在下列文献(这些文献在此引作参考)中有记载：Modern Pharmaceutics第7卷第9和10章(Banker和Rhodes编，1979年)；Lieberman等，PharmaceuticalDosage Forms：Tablets(1981)和Ansel，Introduction to Pharmaceutical DosageForms第2版(1976)。
具体地说，用于全身给药的药用赋形剂包括糖、淀粉、纤维素及其衍生物、麦芽、明胶、滑石粉、硫酸钙、植物油、合成油、多醇、海藻酸、磷酸盐缓冲液、乳化剂、等渗盐水和无热原的水。用于胃肠外给药的较佳赋形剂包括丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。较好的是，在胃肠外给药用的组合物中，药用赋形剂至少占组合物总重量的约90％。
此外，注射用药剂可制成干粉或冻干粉的形式。根据剂型要求，可用水或盐水溶液将这些干粉或冻干粉复制成注射液。这些药剂可包装成一个单位的剂型，也可包装成多个单位的剂型，以便于使用。当使用冻干粉或干粉剂型时，复制成的剂型最好是等渗的且其pH是生理学上可相容的。
可使用各种口服用剂型，包括片剂、胶囊、粒剂和散装粉剂等固体形态。这些口服剂型包含安全有效量(通常至少约为5％，最好约为25-50％)的喹诺酮。片剂可以是压制片、研制片、肠衣片、糖衣片、膜衣片或多重压制片，片剂可含有合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、芳香剂、流动诱导剂和熔化剂。液体口服剂型包括水溶液、乳剂、混悬剂、由非泡腾粒剂复制的溶液和／或混悬剂、由泡腾粒剂复制的泡腾制剂，液体口服剂型可含有合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、熔化剂、着色剂和芳香剂，这些添加剂是熟练的技术人员公知的。较佳的口服用赋形剂包括明胶、丙二醇、棉籽油和芝麻油。
本发明的组合物也可局部给药于患者，即，直接将组合物涂抹在患者的表皮或上皮组织上。这些组合物例如包括洗剂、霜剂、溶液、凝胶和固体。这些局部用组合物最好包含安全有效量(通常至少约为0．1％，最好约为1-5％)的喹诺酮。用于局部给药的合适赋形剂最好作为连续膜而留在皮肤上，不会由于出汗或浸水而除去。一般地，赋形剂在性质上属于有机的，可使喹诺酮分散或溶解于其中。赋形剂可包括药用软化剂、乳化剂、增稠剂和溶剂等，这些添加剂是熟练的技术人员公知的。
          化合物的使用方法
本发明还提供通过将安全有效量的喹诺酮给药于人或其他动物患者而对其感染性疾病进行治疗或预防的方法。“感染性疾病”一词在此是指任何以微生物感染为特征的疾病。本发明的较佳方法是用于治疗细菌性感染。这些感染疾病包括(例如)中枢神经系统感染、外耳感染、中耳感染(如急性中耳膜炎)、颅窦感染、眼感染、口腔感染(如牙、齿龈和粘膜感染)、上呼吸道感染、下呼吸道感染(包括肺炎)、泌尿生殖器感染、肠胃感染、妇科感染、败血病、脓毒病、腹膜炎、骨头和关节感染、皮肤和皮肤结构感染、细菌性心内膜炎、烧伤、外科抗菌预防和术后患者和免疫受抑患者(如接受癌化学治疗的患者或器官移植的患者)的抗菌预防。
本发明的喹诺酮衍生物和组合物可局部或全身给药。全身给药包括将喹诺酮导入身体组织的任何方法，例如，鞘内、硬膜外、肌内、透皮、静脉内、腹膜内、皮下、舌下、直肠和经口给药。所给药的抗微生物剂的具体剂型和疗程是相互关联的。剂型和疗法还取决于具体所用的喹诺酮、感染性微生物对所用喹诺酮的耐药方式、喹诺酮在感染部位达到最小抑制浓度的能力、其他感染(如果有的话)的性质和程度、患者自身体质(如体重)、对疗法的配合性、患者年龄和健康状况、治疗有否副作用及其严重程度等因素。
通常，成人(体重约70公斤)每日的用药量约为75mg(更好的约为200mg，最好约为500mg)至约30，000mg(更好的约为10，000mg，最好约为3，500mg)喹诺酮。疗程宜为约1日(最好约为3日)至约56日(最好约为20日)。预防性治疗(如避免免疫受抑患者机会感染)可根据适宜的医学实践而延长6个月或更长。
胃肠外给药的较佳方法是静脉内注射。如本领域所知道和实践的，胃肠外给药用的所有制剂必须是消过毒的。对于哺乳动物，尤其是对于人，(假定体重约为70公斤)，约100mg(最好约为500mg)至约7，000mg(最好约为3，500mg)的单剂剂量是可以接受的。
在某些情况下(如全身感染或对于免疫受损的患者)，可静脉内注射本发明的制剂。剂型通常是等渗的，具有生理pH。剂量取决于患者和病症严重性以及其他通常考虑的参数。根据本说明书中给出的启示，熟练的从业人员完全有能力确定上述剂量。
全身给药的较佳方法是口服。单剂剂量约为20mg(最好约为100mg)至约2，500mg(最好约为500mg)。
局部给药法可用来将喹诺酮全身给药，也可用来治疗局部感染。局部给药的喹诺酮的量取决于皮肤敏感性、需治疗的组织的类型和位置、给药的组合物和赋形剂(如果有的话)、给药的具体喹诺酮以及需治疗的具体疾病和所希望的全身效果(区别于局部效果)的程度等因素。
下面的非限定性实施例举例说明本发明的化合物、组合物、方法和应用。
                      组合物实施例P制备包含以下成分的本发明的口服用片剂组合物：成    分              量实施例15的化合物      150mg乳糖                  120mg玉米淀粉              70mg滑石粉                4mg硬脂酸镁              1mg使用其他具有式1结构的化合物得到基本类似的结果。
                  组合物实施例Ｑ制备包含以下成分的本发明的含200mg活性成分的口服用胶囊：成    分                  量(％w／w)实施例18的化合物          15％含水乳糖                  43％微晶纤维素                33％聚乙烯聚吡咯烷酮          3．3％硬脂酸镁                  5．7％使用其他具有式1结构的化合物得到基本类似的结果。
            组合物实施例R制备包含以下成分的本发明的眼睛给药用盐水型组合物：成    分            量(％w／w)实施例63的化合物    10％盐水                90％使用其他具有式1结构的化合物得到基本类似的结果。
                组合物实施例S制备包含以下成分的本发明的鼻内局部给药用组合物：成    分              量(％w／v)实施例24的化合物      0．20苯扎氯铵              0．02EDTA                  0．05甘油                  2．0PEG1450               2．0芳香物质              0．075纯水                  适量使用其他具有式1结构的化合物得到基本类似的结果。
                组合物实施例T制备包含以下成分的本发明的吸入用气雾剂组合物：成    分                  量(％w／v)实施例84的化合物          5．0抗坏血酸                  0．1薄荷醇                    0．1糖精钠                    0．2气雾剂基质(F12、F114)     适量使用其他具有式1结构的化合物得到基本类似的结果。
              组合物实施例U制备包含以下成分的本发明的局部眼用组合物：成    分            量(％w／v)实施例47的化合物    0．10苯扎氯铵            0．01EDTA               0．05羟乙基纤维素        0．5乙酸                0．20偏亚硫酸氢钠        0．10氯化钠(0．9％)      适量使用其他具有式1结构的化合物得到基本类似的结果。
                  组合物实施例V制备包含以下成分的本发明的胃肠外给药用抗微生物组合物：成    分              量实施例93的化合物      30mg／ml赋形剂赋形剂含卵磷脂的50mm磷酸盐缓冲液(pH5)0．48％羧甲基纤维素      0．53聚乙烯吡咯烷酮    0．50羟苯甲酸甲酯      0．1l羟苯甲酸丙酯      0．011
将上述成分混合，形成混悬剂。将约2．0ml的混悬剂通过肌肉内注射而全身给药于下呼吸道被肺炎链球菌感染的病人。每日重复该剂量2次，持续约14日。4日后，病症消失，表明病原已基本被根除。使用其他具有式1结构的化合物得到基本类似的结果。
              组合物实施例W制备包含以下芯片的本发明的口服用肠衣抗微生物组合物：成    分            量(mg)实施例17的化合物    350．0麦芽糖糊精          30．0硬脂酸镁            5．0微晶纤维素          100．0胶态二氧化硅        2．5聚乙烯吡咯烷        12．5
将上述成分混合，形成疏松混合物。用本领域已知的制片法形成压缩片剂。然后在片剂上涂以甲基丙烯酸／甲基丙烯酸酯聚合物在异丙醇／丙酮中的悬浮液。让尿道被大肠杆菌感染的病人每8小时口服2片片剂，持续4日。病症随后消失，表明病原基本被根除。使用其他具有式1结构的化合物得到基本类似的结果。
本文中记载的所有文献均在此引作参考。
虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但本领域的技术人员知道，可对本发明作各种修改和变更而不偏离本发明的实质和范围。因此，所有这些在本发明范围内的变更应包括在随附的权利要求书中。

Claims (10)

1．下式化合物及其光学异构体、非对映异构体或对映体、或者其药用盐、水合物或可生物水解的酯、酰胺或酰亚胺：
Figure 9881094500021
式中，
(a)X选自
Figure 9881094500022
(b)R1选自C3至C5的环烃基、C1至C2的烷基、C2至C3的线性链烯基、C3至C4的支链烷基或链烯基，所有这些烃基或环烃基部分是未被取代的或被1至3个氟取代；苯基，该苯基是未被取代的或被1至3个氟取代，或者在4位有一个羟基；
(c)R3是氢或羟基；
(d)R5选自氢、羟基、氨基、卤素、C1至C2的烷基、C2链烯基和甲氧基，所有这些烃基和甲氧基部分是未被取代的或被1至3个氟取代；
(e)R6选自氢、羟基、氨基羰基、溴、氰基、C1至C2的烷基、C2至C4的链烯基或炔基，所有这些烃基部分是未被取代的或被1至3个氟取代，或者
这些甲基或乙基部分可任选地被一个羟基或氨基取代；
(f)R8选自氯、溴、甲氧基、甲硫基、C1至C2的烷基、C2至C4的链烯基，所有这些烃基、甲氧基和甲硫基部分是未被取代的或被1至3个氟取代；
(g)R7是连接在X的不与成环氮原子相邻的成环碳原子上的氨基，该氨基是未被取代的或者被一个或二个C1至C3的烷基取代；或者是氨基烷基，它连接在X的任一个成环碳原子上，是被一个氨基取代的C1至C3的烷基，所述氨基是未被取代的或者被一个或二个C1至C3的烷基取代；
(h)各R9独立地选自氢、C1至C4的烷基、C2至C6的链烯基或炔基、C3至C6的稠环烃或螺环烃环，所有这些烃基部分是未被取代的或被1至3个氟取代；
(j)(g)中所述的R7部分和(h)中所述的R9部分可自由选择地进行连接，从而与(a)中所示的含氮的环形成稠环或螺环，该稠环或螺环包含2至5个成环碳原子和0或1个成环氮原子，但如果这些环是稠合的，则R8不是氯或溴。
2．如权利要求1所述的化合物，其中，
(a)X是
Figure 9881094500031
(b)R3是羟基；
(c)R1选自C3至C5的环烷基、甲基、乙基、乙烯基、异丙基、异丙烯基、异丁基、异丁烯基、叔丁基，所有这些烃基或环烷基部分是未被取代的或被1至3个氟取代；苯基，该苯基是未被取代的或被1至3个氟取代，或者在4位有一个羟基；最好选自环丙基、乙基、被1-3个氟取代的苯基和4-羟基苯基；
(d)R5选自氢、羟基、氨基、氟、氯、溴和甲基，所述甲基是未被取代的或被1至3个氟取代；最好选自氢、羟基、氯、溴、氨基和甲基，所述甲基是未被取代的或被1至3个氟取代；
(e)R6选自氢、羟基、氨基羰基、溴、氰基、甲基和乙烯基，所述乙烯基是未被取代的或被1至3个氟取代，所述甲基是未被取代的或被一个羟基或氨基或1-3个氟取代；最好选自氢、羟基和甲基，所述甲基是未被取代的或被1-3个氟取代；
(f)R8选自氯、溴，未被取代的或被1至3个氟取代的甲氧基或甲硫基和未被取代的或被1至3个氟取代的甲基；最好选自氯、甲氧基、甲硫基、单氟甲基、二氟甲基和三氟甲基；
(g)R7是未被取代的或者被一个C1至C3的烷基或二个甲基取代的氨基，或者是氨基烷基，所述氨基烷基是被一个氨基取代的甲基、乙基或异丙基，氨基烷基中的氨基是未被取代的或者被一个甲基或乙基或二甲基取代；R7最好选自氨基、甲氨基、氨基甲基、甲氨基甲基、1-氨基乙基、1-甲氨基乙基、1-氨基-1-甲基乙基和1-甲氨基-1-甲基乙基；
(h)X的至多2个成环碳原子上连接有非氢的R9；较好的是，任何非氢的R9是甲基、乙基、二甲基或螺环丙基。
3．如权利要求1或2所述的化合物，其中，
(a)R1是未被取代的或被1-3个氟取代的环丙基或乙基；最好是环丙基；
(b)R5选自氢、羟基、氨基和甲基；最好是氢；
(c)R6是氢；
(d)R8是甲氧基或甲硫基或氯，最好是甲氧基或甲硫基；
(e)X的仅一个成环碳原子具有非氢的R9，所述非氢的R9最好是甲基或二甲基或螺环丙基；最好所有的R9是氢。
4．如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，R8是甲氧基。
5．如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，X包含吡咯烷环，R7是氨基烷基，最好选自氨基甲基、甲氨基甲基、1-氨基乙基、1-甲氨基乙基、1-氨基-1-甲基乙基和1-甲氨基-1-甲基乙基。
6．如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，X包含哌啶环，R7是未被取代的或被取代的氨基，最好是氨基或甲氨基。
7．如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，所有的R9是氢，或者，如果X包含吡咯烷环，则任何非氢的R9连接在与成环氮原子相邻的成环碳原子上。
8．下列化合物或其药用盐：
7-〔(3R)-(1S-氨基乙基吡咯烷基)〕-1-乙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；
7-〔(3R)-(1S-氨基乙基吡咯烷基)〕-1-(2-氟乙基)-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；
7-〔(3R)-(1S-氨基乙基吡咯烷基)〕-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；
7-〔(3R)-(1S-甲氨基乙基吡咯烷基)〕-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；
7-〔(3R)-(1-氨基-甲基乙基吡咯烷基)〕-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；
7-〔(3R)-(1-甲氨基-甲基乙基吡咯烷基)〕-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；
7-〔(3R)-(1S-氨基乙基-5-甲基吡咯烷基)〕-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；
7-〔(3R)-(1S-氨基乙基-5，5-二甲基吡比咯烷基)〕-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；
7-〔(3R)-(1-氨甲基乙基-5，5-二甲基吡咯烷基)〕-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；
7-〔(3R)-(1S-甲氨基乙基-5，5-二甲基吡咯烷基)〕-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；
7-〔(3R)-(1-甲氨基甲基乙基-5，5-二甲基吡咯烷基)〕-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；
7-〔(3R)-(1S-氨基乙基-5-乙基吡咯烷基)〕-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；
7-〔(3R)-(1-氨甲基乙基-5-乙基吡咯烷基)〕-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；
7-〔(3R)-(1S-甲氨基乙基-5-乙基吡咯烷基)〕-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；
7-〔(3R)-(1-甲氨基甲基乙基-5-乙基吡咯烷基)〕-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；
7-〔(3R)-(1-氨基-1-环丙基-甲基吡咯烷基)〕-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；
7-〔6R-(1S-氨基乙基)-4-氮杂螺[2．4]庚烷基〕-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；
7-〔6R-(1S-甲氨基乙基)-4-氮杂螺[2．4]庚烷基〕-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；
7-〔6R-(1S-氨基-甲基乙基)-4-氯杂螺[2．4]庚烷基〕-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；
7-〔6R-(1S-甲氨基-甲基乙基)-4-氮杂螺[2．4]庚烷基〕-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；
7-〔3-氨基哌啶基〕-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；
7-〔3-甲氨基哌啶基〕-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；
7-〔3-氨基-4-甲基哌啶基〕-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；
7-〔3-氨基-4-乙基哌啶基〕-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；
7-〔3-氨基-6，6-二甲基哌啶基〕-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；
7-〔3-氨基-6-甲基哌啶基〕-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；
7-〔6-氨基-4-氯杂螺[2．5]辛烷基〕-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；
7-〔7-氨基-5-氮杂螺[2．5]辛烷基〕-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；
7-〔4-氨基-6-氮杂螺[2．5]辛烷基〕-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸。
9．药学组合物，它包含：
(a)安全有效量的权利要求1-8中任一项所述的化合物；
(b)药用赋形剂。
10．权利要求1-8中任一项所述的化合物在制造预防或治疗微生物感染的药物中的应用。
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