CN1021967C - 新的喹啉衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种化学式为(I)的喹啉衍生物和其酯，该衍生物的酯或盐和它们的制备方法，这些化合物具有优异的杀菌活性并可以做为杀菌剂。其中Z是一个氨基基团或一个卤原子，R1、R2和R3相同或不同，它们分别为一个氢原子或含有1到5个碳原子的一种低级烷基基团。
Description
本发明是关于有良好杀菌活性的新的喹啉衍生物，它们的制备方法和含有该喹啉衍生物的杀菌剂。
首先简略地讨论一下在此领域内药理上有效的化合物的现有技术。
欧洲专利78，362和同族的日本专利公开74667/1983中公开了化学式（10）表示的1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-哌嗪基喹啉-3-羧酸和它们药学上可用的酸加成盐或水合物。
（其中R是H、CH3、C2H5或HOCH2CH2-）
欧洲专利113093和同族的日本专利公开130880/1984中公开了化学式（11）表示的化合物和它们药用的酸加成盐、碱金属或碱土金属盐或水合物。
（其中R1是H或一个1到12个碳原子OH任意取代的烷基基团，R2、R3、R4和R5相同或不同它们分别是1到4个碳原子的烷基基团，条件是R2到R5中至少一个是烷基基团）。从这些化学式中可以看出化学式（10）和化学式（11）的化合物在喹啉环的5-位上没有取代基。
日本专利公开174367/1983（德温特世界专利引索，入芷号83-823272给出文摘）公开了下述通式的化合物：
（其中R是H或一个低级烷基基团）。
欧洲专利公开172，651和同族的日本专利公开43186/1986公开了下述通式的化合物：
（其中Z表示一个指定的吡咯烷基基团或一个螺-氨基团，X是CH、CF或N，R1是H、C1-6烷基或一种阳离子，R2是C1-4烷基、烯基、卤代烷基或C2-4羟烷基或C3-6环烷基）。但是这些文献都没有描述Z是哌嗪基基团的化学式（13）的化合物。
欧洲专利202763和同族的日本专利公开243077/1987公开了下述化学式（14）的化合物：
（其中Z是一种特定的吡咯烷基基团或一种螺-氨基基团，X是CF或N，R1和R2定义如化学式（13））
这些专利文献既没有描述也没有提出Z是哌嗪基团的化学式（14）的化合物。
欧洲专利公开221463和同族的日本专利公开277362/1987公开了下述化学式（15）的化合物和它们的药用酯或盐：
（其中Z是一个氨基基团或一个卤原子，R1是H、CH3或C2H5，R2是H、CH3或CH2F，R3和R4相同或不同，每个表示H或CH3，n是1或2）。
欧洲专利226961和同族的日本专利公开187459/1987公开了下述化学式（16）的化合物：
（其中R是H、一个阳离子或C1-6烷基，R1是氨基、HO或C1-8烷氧基，X是CH、CBr、CCl、CF、CCF3或N，三个R2各自表示H或C1-6烷基。
但是这些专利文献的实施例中仅公开了其中R1是氨基，X是CF的两种化合物;R1是氨基，X是CCl的一种化合物;R1是OH，X是CF的一种化合物。这些专利文献没有用具体的数据公开上述化学式范围内的其它化合物的制备、性质和杀菌活性
美国专利4，668，680（原美国专利申请号为808122，它是上面引用的欧洲专利226961和日本专利公开187459/1987的二个在先申请之一）以其具体实施例为依据只要求保护R1是氨基且X是CF的化学式（16）的二种化合物。
本发明的第一个目的是提供化学式（Ⅰ）的新的喹啉衍生物和它们的药用酯和盐。
本发明的第二个目的是提供在体内和体外对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌都具有优异杀菌活性的新的喹啉衍生物（Ⅰ）和它们的药用酯和盐。
本发明的第三个目的是提供一种广谱杀菌范围的并对枝原体属菌和衣原体属菌表现出优良活性的化合物。
本发明的第四个目的是提供一种新的化合物（Ⅰ）和它们的药用酯和盐。它们作药物使用时具有优良的性质，如在水中有较高的溶解性，水溶液中有良好的光稳定性并且易于尿排泄。
本发明的第五个目的是提供一种制备这些新化合物的方法。
本发明的第六个目的是提供一种含有效量化学式（Ⅰ）化合物或其药用酯或盐的药用组合物。
本发明的第七个目的是提供一种治疗温血动物细菌感染的方法，它包括对动物体服用本发明的化合物或药用组合物。
本发明的目的和优点通过以下的描述将会变得更为明显。
根据本发明，它的这些目的和优点主要是通过
化学式（Ⅰ）表示的一种喹啉衍生物或它们的酯，其衍生物的酯和盐来达到的。
（其中Z是一个氨基基团或一个卤原子，R1、R2和R3相同或不同且分别表示氢原子或含有1到3个碳原子的一种低级烷基）。
在上述化学式（Ⅰ）中，Z是一个氨基基团或一个卤原子。卤原子可以是氟和氯，特别优选的是氟。
R1、R2和R3相同或不同，分别表示一个氢原子或一个含有1到3个碳原子的烷基基团。该烷基基团可以是直链或支链的，例如可以是甲基、乙基、丙基、或异丙基。
化学式（Ⅰ）的化合物，它的酯和这些化合物的盐一般来说是本发明优选的化合物。
本发明的化合物也可以以水合物的形式存在，因此，这些水合物也在本发明化合物范围之内。
本发明的化合物还包括那些具有不对称碳原子的化合物[例如，在化学式（Ⅰ）中当R2是含有1到3个碳原子的烷基时，连接该烷基的碳原子就是不对称碳原子]和它们任意存在的有效形式，因此它们应包括D异构体、L异构体和两种异构体的混合物。
本发明的某些化合物具有多个不对称碳原子（例如R2和R3是含有1到3个碳原子的烷基时，连接R2和R3的两个碳原子都是不对称碳原子），因此能以各种具有不同构型的立体异构体存在。所以这些立体异构体和它们的混合物也包括在本发明化合物范围之内。
化学式（Ⅰ）化合物的酯包括，如脂族酯，特别是含有1到5个碳原子的低级烷基酯，例如甲基和乙基酯;这些酯的醇部分在体内容易被分开并转化成化合物（Ⅰ），例如乙酸基甲基酯，新戊酰氧基甲基酯，乙氧基羰基氧基乙基，胆碱酯酯，氨基乙基酯（如二甲氨基乙基酯或哌啶子基乙基酯），5-2，3-二氢化茚基酯，酞基酯和羟烷基酯（例如2-羟基乙基酯和2，3-二羟基丙基酯）。
化学式（Ⅰ）化合物的盐或化学式（Ⅰ）化合物的酯的盐应该被认为是化学式（Ⅰ）化合物或它的酯与药用的酸或碱生成的一种盐。这些盐包括化学式（Ⅰ）化合物或它们的酯与无机酸如盐酸和磷酸形成的盐;与有机酸如乙酸、乳酸、草酸、琥珀酸、甲磺酸、马来酸、丙二酸和葡糖酸形成的盐，与酸性氨基酸如天冬氨酸和谷氨酸形成的盐;与金属如钠、钾、钙、镁、锌和银形成的盐;与有机碱如二甲胺、三乙胺、二环己基胺和苄胺形成的盐;与碱性氨基酸如赖氨酸和精氨酸形成的盐。
本发明实例中包括如下化合物：
5-氨基-1-环丙基-6-氟-7-（1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，化学式为：
5-氨基-1-环丙基-6-氟-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，化学式为：
5-氨基-1-环丙基-6-氟-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，化学式为：
5-氨基-1-环丙基-6-氟-7-（3，5-二甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，化学式为：
1-环丙基-5，6-二氟-7-（1-哌嗪基）1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，化学式为：
1-环丙基-5，6-二氟-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，化学式为：
1-环丙基-5，6-二氟-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，化学式为：
1-环丙基-5，6-二氟-7-（3，5-二甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，化学式为：
本发明的化合物在体外实验中显示出优异的杀菌活性和杀菌广谱性。它们不仅对含有铜绿色假单胞菌和赛氏杆菌属（genus seratia）的革兰氏阴性菌具有高的活性，而且对含有链球菌和甲氧苯青霉素抗性金黄色葡萄球菌的革兰氏阳性菌同样具有高的活性，而常用的喹诺酮型杀菌剂对上述菌类只有相当低的活性。另外，本发明的化合物对葡萄糖一非发酵剂、厌氧菌和枝原体菌属、衣原体属和分支菌属都具有高的活性，目前对这些菌尚没有有效药剂。
本发明的化合物对于在体内各种细菌引起的局部或系统的感染显示出优异的保护作用，在动物身上进行的一般毒性试验中显示出低毒。
再者，这些化合物在水中显示出良好的溶解性，在水溶液中有良好的光稳定性。这样的性质对于注射剂形式的使用是十分重要的，同时这些化合物也表明良好的尿排泄。
因此，本发明的化合物口服或以注射剂施用都是有用的杀菌剂。
下面将描述本发明化合物的制备方法。
A.通过哌嗪衍生物的取代反应
本发明的化合物可以通过下述通式（Ⅱ）
（其中Z是一个氨基基团或一个卤原子，X是一个卤原子，Y是一个氢原子、一个有1到5个碳原子的低级烷基基团、一个二酸基硼烷基基团或一个二氟代硼烷基基团）的化合物与下述通式（Ⅲ）
（其中R1、R2和R3定义如上）的哌嗪衍生物反应来制备。
上述反应可以在10-180℃温度下，10分钟至24小时内在一种惰性溶剂中通过搅拌起始化合物（Ⅱ）和（Ⅲ）来进行。惰性溶剂包括醇如乙醇;醚如二噁烷、四氢呋喃和1，2-二甲氧基乙烷;芳香烃如苯、甲苯、二甲苯;乙腈;二甲基甲酰胺;二甲亚砜;吡啶和水。
在有酸接受体存在下进行上述优选的反应。其中化学式（Ⅲ）的起始化合物对化学式（Ⅱ）的起始化合物用量为等当量或略过量。如果需要，起始化合物（Ⅲ）可以过量使用使其同样也做为酸接受体。酸接受体可以是碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂二环[5，4，0]+-烯-7-（DBU）和吡啶。
如果需要，在这个反应中使用的起始化合物
（Ⅱ）可以以硼螯合物衍生物的形式应用（Y是二酸基硼烷基或二氟硼烷基的化合物）。反应后分解产物（螯合物）得到本发明的化合物。
这种分解反应可以通过在一种溶剂中用酸或碱处理反应所得的螯合物来进行。酸可以是盐酸、硫酸和对-甲苯磺酸。碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾和三乙胺。所用的溶剂没有特别的限定，但是优选的是水或含水溶剂。反应温度为10至150℃。
如果可能，在此反应中使用的起始化合物（Ⅱ）和/或（Ⅲ）可以在后面下述反应C中描述的保护基团保护的形式使用，反应结束后用常用的方法除去保护基团。
起始化合物（Ⅱ）可以参考实施例1-3中描述的方法或实质上按照这些实施例所得的方法制备。
B.胺化反应
本发明的化合物可以通过下述通式（Ⅳ）
（其中X是一个卤原子，Y1是一个氢原子或一个含有1-5个碳原子的低级烷基基团，R1、R2和R3定义如上所述）的羧酸与氨反应制备。
在1-50小时内，在50-150℃的温度，在一种惰性溶剂中如象乙醇这样的醇、吡啶、二甲基甲酰胺或水，优选的是在封管中由起始化合物（Ⅳ）与氨相接触进行反应。
也可以在酸接受体存在下进行反应，其中氨对起始化合物（Ⅳ）的用量为当量或略过量。通常都使用过量的氨使其在反应中用作酸接受体，象乙酸铵这样的盐也可以代替氨起到酸接受体的作用。
如果可能，在这个反应中使用的起始化合物（Ⅳ）可以以下面反应C中描述过的一种保护基团保护的形式使用。反应结束后可以使用常用方法除去保护基团。
起始化合物（Ⅳ）是新化合物，它可以用上述反应A来制备。
C.氨基保护基团的消除
本发明的化合物可以通过去除溶剂分解（也可以是水解）或还原下述通式（Ⅴ）。
（其中Z′是一个氨基基团，一个卤原子或一个保护的氨基基团，R′1是一个氢原子、一个含有1-3个碳原子的低级烷基基团或一个氨基-保护基团，条件是Z′和R′1中必须至少有一种氨基保护基团，R2、R3和Y′定义如上）的化合物保护基团制备。
保护基团可以是任何在去除时不破坏制得的本发明化合物结构的保护基团。通常使用在肽氨基糖、核酸或β-内酰胺的化学领域中的氨基保护基团，都可以用于本发明。
根据保护基团的性质通过溶剂分解（包括水解）或还原可以除去氨基保护基团。
能够通过溶剂分解除去的具体保护基团包括酰基基团如甲酰基、乙酰基和三氟乙酰基;取代或未取代的烷氧基羰基基团如乙氧基羰基、叔-丁氧基羰基、苄氧基羰基、对-甲氧基苄氧基羰基和β-（对-甲苯磺酰基）-乙氧基羰基;一种三苯甲基基团、三甲基硅烷基基团、一个邻-硝基苯基亚磺酰基基团、一个二苯基氧膦基基团和一个四氢吡喃基基团。
在一种溶剂中，在0-150℃温度下，在有或无催化剂如有或无酸或碱存在下进行上述反应。
酸可以是无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸;有机酸如乙酸、三氟乙酸、甲酸和甲苯磺酸;路易斯酸如三溴化硼和氯化铝。碱可以是氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钡;碳酸盐如碳酸钠和碳酸钾;碱金属烷氧化物如甲醇钠和乙醇钠和乙酸钠。通常水作为溶剂。根据化合物的性质也可以使用其他溶剂如乙醇、二噁烷、乙二醇、二甲醚、苯或乙酸，或一种这些溶剂与水的混合溶剂。
可以通过还原方法除去的保护基团包括芳基磺酰基团如对-甲苯磺酰基;一种被苯基或苄氧基取代的甲基如苄基、三苯甲基或苄氧基甲基;芳基甲氧基羰基如苄氧基羰基和对-甲氧基苄氧基羰基;卤代乙氧基羰基如β，β，β-三氯乙氧羰基和β-碘代乙氧羰基基团。
根据要去除的保护基的性质，反应可以采用不同的条件。例如，反应可以在惰性溶剂中，在
10-60℃温度下，在催化剂如钯、铂或Raney镍（催化还原）存在下用氢气流处理进行;或者在液氨中，在-50～-温度下用金属钠处理该化合物进行20℃或在乙酸或醇中如甲醇中用金属如锌处理该化合物进行。在催化还原中所用的溶剂可以包括乙二醇二甲醚、二噁烷、二甲基甲酰胺、乙醇、乙酸乙酯和乙酸。
起始化合物（Ⅴ）是一种新化合物，它可以通过上述A和B反应制备。
在上述方法所制得的本发明的化合物为酯处，用常用的方法水解其中的酯部分可以将它们转化成化学式（Ⅰ）的化合物。如果需要，化学式（Ⅰ）的化合物也可使用常用的方法酯化成化学式（Ⅰ）化合物的酯。
化学式（Ⅰ）化合物的药用盐或它们的药用酯可以通过用酸处理化学式（Ⅰ）化合物或它的酯，或用碱或金属盐处理化合物（Ⅰ）来制备。适于形成盐的酸包括盐酸、磷酸、乙酸、乳酸、草酸、琥珀酸、甲磺酸、马来酸、丙二酸、葡糖酸、天冬氨酸和谷氨酸。适于生成盐的碱或金属盐包括金属的氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾、金属碳酸盐如碳酸钠和碳酸钾、氯化锌、硫酸锌、硝酸锌和硝酸银。
上述方法制得的本发明化合物可以用常用的方法来分离和提纯。根据分离和提纯的条件可以制得其盐或其酸的化合物。它们也可以互相转化制得本发明化合物的所需形式。
本发明化合物的立体异构体可以用一种常规的方法如部分结晶或色谱法来分离。用一种具有相应构型的起始化合物（Ⅲ）采用上述的反应可制得特定构型的本发明化合物。
本发明化合物的光学活性异构体可用已知的方法分离。
这样制得的化合物（Ⅰ）、它们的酯和由化合物（Ⅰ）和它们的酯制得的盐都是新的化合物如有价值的杀菌剂，因为这些化合物都有非常高的杀菌活性。化合物（Ⅰ）和它们的盐不仅可以作为药剂用于人和动物，也可以用作鱼药、农业化学品和食品保鲜剂。化合物（Ⅰ）的酯当然是合成化合物（Ⅰ）的有价值的起始原料。当这些酯在体内容易转变成化合物（Ⅰ）时，它们也能起到同样的作用并且也被用作杀菌剂。
Z是一个卤原子的本发明化合物（Ⅰ）由于它们的杀菌活性可以用作杀菌剂。同时它们用作制备Z是氨基的化合物（Ⅰ）的起始原料也是有价值的。
当本发明的化合物作为杀菌剂用于人时，尽管使用的剂量要根据年龄、体重和病况服用方式等变化，但是建议使用量是每天一次或数次，每次5毫克-5克。可以口服或非肠道给药。
本发明的化合物可以粉剂形式给药，也可以与药用辅剂结合以一种药用制剂的形式给药。具体的药用制剂是片剂、溶剂、胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、丸剂、粉剂、糖浆剂、注射剂和软膏。这些药用制剂可分别用已知的方法制备。用于口服药的辅剂可以是配制药用制剂领域中常用的辅剂并且这些辅剂不与本发明的化合物发生反应，如淀粉、甘露醇、晶体纤维素、CMCNa、水、乙醇等等。用于注射剂的辅剂是注射领域中常用的辅剂如水、等渗氯化钠溶液、葡萄糖溶液和转输溶液。
上述的液态制剂和软膏也可以用于耳-鼻-喉科或眼科的局部治疗。
下列实施例将更具体地说明本发明化合物的制备。
参考实施例1
1-环丙基-5，6，7-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
（1）将38.8克的已知化合物2，3，4，6-四氟苯甲酸用亚硫酰氯处理制得36克油状的2，3，4，6-四氟苯甲酰氯，b.p.87℃-89℃（36毫米汞柱）。
（2）将所得的化合物（36克）与在无水甲苯中的二乙基丙二酸钠反应得到油状的二乙基2，3，4，6-四氟苯甲酰基丙二酸二乙酯，然后加入水和催化量的对-甲苯磺酸。所得的混合物在回流下加热2.5小时得到28.4克油状的2，3，4，6-四氟苯甲酰基乙酸乙酯，b.p.103℃-104℃（3毫米汞柱）。
（3）将所得的化合物（28.4克）用原甲酸乙酯和乙酸酐处理使其转化成3-乙氧基-2-（2′，3′，4′，6′-四氟苯甲酰基）丙烯酸乙酯，然后用环丙基胺处理该化合物得到32.8克3-环丙基-氨基-2-（2′，3′，4′，6′-四氟苯甲酰基）丙烯酸乙酯，m.p.107℃-108℃。
（4）将33克上述所得的化合物，8.85克氟化钾和100毫升二甲基甲酰胺的混合物在150-160℃温度下搅拌2小时，然后将其冷却到室温。再将水（300毫升）加入到反应混合物中，过滤收集结晶。将氯仿和水加入到晶体中，水层用饱和的碳酸钠水溶液处理成碱性，分离出氯仿层，在无水硫酸钠上干燥。减压下蒸除溶剂，分离出残留物并用柱色谱法提纯得到下列化合物。
1-环丙基-5，6，7-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（2.0克），m.p.220℃-221℃。
1-环丙基-5，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（27克），m.p.211℃-212℃。
（5）将1.54克1-环丙基-5，6，7-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，8毫升冰醋酸，6毫升水和1毫升浓硫酸的混合物在120℃温度下搅拌1.5小时，冷却后过滤收集结晶，并连续地用水和乙醇洗涤得到1.34克无色针状1-环丙基-5，6，7-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸晶体，m.p.295℃-297℃（分解）。
参考实施例2
5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
（1）将2.57克1-环丙基-5，6，7-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，1.8毫升苄胺和180毫升三氟乙烯的混合物在回流下加热3小时40分钟。然后将10%的盐酸和水加入到反应混合物中使成酸性。分出三氯乙烯层并在无水硫酸钠上干燥。在减压下蒸去溶剂，分离出残留物并用硅胶柱色谱法提纯得到2.78克5-苄氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，m.p.144°-145℃。
（2）将所得的化合物（2.78克）溶解在100毫升冰醋酸中并在60℃温度下用0.2克5%钯-碳作为催化剂进行催化还原。在吸收了理论值的氢气后，过滤除去催化剂并在减压下蒸出溶剂。从乙腈中重结晶残留物得到2.1克无色针状的5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，m.p.240°-241℃。
（3）将2.09克上述得到的化合物，8毫升冰醋酸，6毫升水和1毫升浓硫酸的混合物在110℃温度下搅拌1.5小时。然后将水（30毫升）加入到反应混合物中，过滤收集析出的结晶，连续用水和乙醇洗涤得到1.71克淡黄色针形的5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.＞300℃。
参考实施例3
5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
（1）将19.4克2，3，4，6-四氟苯甲酸，200毫升二噁烷和35.3毫升苄胺的混合物回流加热3小时。反应混合物在减压条件下浓缩至干。然后将水加入到残留物中并用盐酸将溶液的pH值调节到3。用乙酸乙酯萃取该溶液。将萃取液干燥，用活性碳处理并浓缩。然后将乙醚和正-己烷加入到残留物中，过滤收集结晶，得到20.2克2-苄氨基-3，4，6-三氟苯甲酸，m.p.140°-141℃。
（2）将21.7克上述得到的化合物，16.8毫升乙酸酐和200毫升氯仿的混合物回流下加热9小时。反应混合物用pH为9-10的氢氧化钠水溶液萃取，用盐酸将萃取液的pH值调节至3-4，然后再用乙酸乙酯萃取。所得的萃取液在减压下干燥和浓缩。将异丙醚加入到残留物中，并过滤收集析出的结晶，得到17.6克2-（N-乙酰基苄氨基）-3，4，6-三氟苯甲酸，m.p.150°-153℃。
（3）将1.6克上述所得的化合物，0.99毫升三乙胺和10毫升甲苯的混合物用冰冷却，并将3毫升的0.62毫升氯代碳酸乙酯的溶液在10分钟时间内逐滴加入到上述混合物中。混合物搅拌1小时，过滤分离沉淀（反应混合物A）。将780毫克92%的乙醇钠加入到1.67毫升丙二酸二乙酯的甲苯溶液中，混合物在室温下搅拌1小时，蒸出生成的乙醇，将反应混合物A在室温下逐滴加入到上述残留物中，混合物搅拌2小时。反应混合物用pH为10-11的氢氧化钠水溶液萃取。用盐酸把萃取液酸化为pH3-4，然后再用乙酸乙酯萃取。在减压条件下干燥萃取液并浓缩至干。残留物用硅胶色谱法提纯（洗脱液为氯仿），得到2.3克3-（N-乙酰基苄氨基）-3，4，6-三氟苯甲酰基丙二酸二乙酯。然后加入水（10毫升）和480毫克对-甲苯磺酸-水合物。将所得的混合物回流加热1小时，冷却后，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液在减压下干燥和浓缩，得到1.9克2-（N-乙酰基苄氨基）-3，4，6-三氟苯甲酰基乙酸乙酯
（4）将1克上述所得的化合物，0.6克乙酸酐
和0.64毫升原甲酸乙酯的混合物回流加热1.5小时。所得的反应混合物在减压条件下浓缩至干。将残留物溶解在异丙醚中并在冰冷却下加入0.2毫升环丙基胺。将混合物搅拌1小时，然后加入10毫升正-己烷，用过滤收集析出的结晶，得到993毫克2-（N-乙酰基-2′-苄氨基-3′，4′，6′-三氟苯甲酰基）-3-环丙基氨基丙烯酸乙酯，m.p.119℃-121℃。
（5）将上述所得的化合物（26.3克）溶解在150毫升的四氢呋喃中，并在冰冷却下一点一点地把7.1克叔-丁醇钾加入到混合物中，然后将其搅拌30分钟，在室温下再搅拌1.5小时。加入冰水并用盐酸将混合物pH调至4-5。用氯仿萃取，在减压下干燥萃取液并浓缩至干。将乙醚加入到残留物中，过滤收集结晶，得到21.4克5-（N-乙酰基苄氨基）-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，m.p.147℃-150℃。
（6）将上述所得的化合物（1.0克）溶解在乙醇中，并在50-55℃温度下，用钯碳作为催化剂进行催化还原。过滤除去催化剂，减压下浓缩滤液至干。将10毫升的浓硫酸/冰醋酸/水（1∶8∶6）混合溶液加入到残留物中，并将所得混合物回流加热2小时。然后加水到反应混合物中并过滤收集析出的结晶，用乙醇洗涤，得到0.3克5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.＞300℃。
参考实施例4
5-苄氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
将20毫升浓硫酸，冰醋酸和水（1∶8∶6）的混合物加入到4.4克5-（N-乙酰基苄氨基）-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯中，并将所得的混合物回流加热6小时。冷却后，将水加入到反应混合物中，过滤收集结晶并连续用水和乙醇洗涤。将该晶体从氯仿/乙醇中重结晶得到3.0克5-苄氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.214℃-216℃。
实施例1
5-氨基-1-环丙基-6-氟-7-（1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
将0.42克5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，0.39克无水哌嗪和10毫升吡啶的混合物回流下加热2.5小时。反应混合物在减压下浓缩至干。残留物用乙醇洗涤，然后溶解在水和1N氢氧化钠水溶液中。用10%乙酸水溶液中和上述溶液。过滤收集析出的结晶并用水洗涤，然后干燥，得到0.44克淡黄色针状晶体的5-氨基-1-环丙基-6-氟-7-（1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.214℃-216℃。
实施例2
5-氨基-1-环丙基-6-氟-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
将5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸和1-甲基哌嗪发生反应，并用如实施例1的同样方法处理，得到5-氨基-1-环丙基-6-氟-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.216-218℃。
实施例3
5-氨基-1-环丙基-6-氟-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
将1.0克5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，1.18克2-甲基哌嗪和10毫升吡啶的混合物在回流下加热3小时。反应混合物在减压下浓缩，残留物溶解在28%的氨水中。用10%的乙酸水溶液中和，现用冰冷却，过滤收集结晶溶解在10%乙酸水溶液中。用活性碳处理并用29%氨水将其pH调到8-9，用冰冷却，过滤收集结晶，连续地用水和乙醇洗涤，得到0.80克5-氨基-1-环丙基-6-氟-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.181°-183℃。
实施例4
5-氨基-1-环丙基-6-氟-7-（顺-3，5-二甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸和它的盐酸盐：
（1）将280毫克5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，542毫克顺-2，6-二甲基哌嗪和10毫升吡啶的混合物在回流下加热2.5小时。减压下蒸出溶剂。将1N氢氧化钠水溶液加入到残留物中，过滤除去不溶物质，然后将10%的乙酸水溶液加入到滤液中使其pH调到8。然后用氯仿萃取该溶液。用硫酸钠干燥氯仿
层并在减压下浓缩。在所得的残留物中加入乙腈。并用冰冷却混合物。过滤收集晶体并从氨水中重结晶得到250毫克5-氨基-1-环丙基-6-氟-7-（顺-3，5-二甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.253°-254℃。
（2）将上述所得的化合物溶解在1N氢氧化钠水溶液中，加入10%盐酸酸化。过滤收集沉淀的晶体，然后连续用水和乙醇洗涤，得到5-氨基-1-环丙基-6-氟-7-（顺-3，5-二甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐，m.p.＞300℃。
实施例5
5-氨基-1-环丙基-6-氟-7-（顺-3，5-二甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
（1）用与实施例4相同的方法将5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯与顺-3，5-二甲基哌嗪反应，得到5-氨基-1-环丙基-6-氟-7-（顺-3，5-二甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯。从乙酸乙酯中重结晶得到该物，m.p.194°-196℃。
（2）将浓硫酸、冰醋酸和水（1∶8∶6）的混合物加入到上述所得的化合物中，将形成的混合物在回流下加热。然后按照实施例4的方法处理反应混合物，得到5-氨基-1-环丙基-6-氟-7-（顺-3，5-二甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.253-254℃。
实施例6
5-氨基-1-环丙基-6-氟-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
（1）将5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-乙酰基-2-甲基哌嗪和吡啶的混合物在回流下加热5小时。反应混合物在减压下浓缩并将残留物溶解在氨水中。所得的溶液用乙酸水溶液中和并用冰冷却，过滤收集晶体，得到7-（4-乙酰基-3-甲基-1-哌嗪基）-5-氨基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，从乙醇/氯仿中重结晶，m.p.269°-271℃。
（2）将上述所得的化合物，10%的氢氧化钠水溶液和乙醇的混合物在回流下加热12小时。所得的反应混合物用乙酸水溶液中和，过滤收集沉淀的结晶，得到5-氨基-1-环丙基-6-氟-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.181°-183℃。
实施例7
5-氨基-1-环丙基-6-氟-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
（1）将3.0克5-苄氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，2.5克2-甲基哌嗪和30毫升吡啶的混合物在回流下加热5小时。在减压下浓缩反应混合物。然后在残留物中加入水，形成的溶液用乙酸酸化并用活性碳处理，然后用氨水中和。过滤收集沉淀的结晶，得到2.9克5-苄氨基-1-环丙基-6-氟-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.129°-130℃
（2）将上述所得的化合物溶解在乙酸和乙醇的混合物中，用5%钯-碳作为催化剂催化还原，过滤除去催化剂，在减压下浓缩滤液。然后在残留物中加入水，并用氨水调pH值至8。过滤收集沉淀的结晶得到5-氨基-1-环丙基-6-氟-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.181°-183℃
实施例8
5-氨基-1-环丙基-6-氟-7-（-3-甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
（1）将5-苄氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-乙酰基-2-甲基哌嗪和吡啶的混合物在回流下加热。在减压下浓缩反应混合物，把所得的残留物中加入水，然后用氯仿萃取该混合物。干燥萃取液并蒸出氯仿。在所得的残留物中加入乙醇，过滤收集结晶，得到7-（4-乙酰基-3-甲基-1-哌嗪基）-5-苄氨基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。从乙醇/二异丙醚中重结晶，m.p.235°-236℃。
（2）将上述所得的化合物按照实施例7（2）的方法催化还原，然后按照实施例6（2）的方法水解，得到5-氨基-1-环丙基-6-氟-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.181°-183℃
实施例9
1-环丙基-5，6-二氟-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
（1）将0.41克硼酸和5毫升乙酸酐的混合物在80℃温度下加热1.5小时。然后加入1.25克1-环丙基-5，6，7-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。将该混合物回流2小时并在减压下蒸发。所得的残留物从氯仿/乙酸乙酯中重结晶，得到1.62克1-环丙基-5，6，7-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸B（OCOCH3）2螯合物，m.p.＞300。
（2）将411毫克上述所得的化合物，0.11毫升1-甲基哌嗪基，0.17毫升三乙胺和4毫升二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌2小时，反应混合物在减压下浓缩至干。所得的残留物溶解在2毫升丙酮中，并加入1.5毫升浓盐酸。所得的混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物减压浓缩至干。残留物的溶解在水中，并用1N氢氧化钠水溶液中和，然后再用氯仿萃取。减压蒸出溶剂，残留物从乙酸乙酯中重结晶，得到320毫克1-环丙基-5，6-二氟-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.253°-255℃（分解）。
实施例10
1-环丙基-5，6-二氟-7-（1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
（1）将1-环丙基-5，6，7-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸B）OCOCH3）2螯合物，1-甲酰基哌嗪基，三乙胺和乙醇的混合物在室温下搅拌1小时。用实施例9（2）的方法处理反应混合物，得到1-环丙基-5，6-二氟-7-（4-甲酰基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.297℃-299℃（分解）。
（2）将120毫克上所得的化合物和5毫升20%的盐酸混合物在100-120℃温度下搅拌1.5小时。在减压下浓缩反应混合物至干。将所得的残留物溶解在水中并用活性碳处理，用浓氨水使该溶液成碱性。过滤收集沉淀的结晶，用水洗涤并干燥。得到80毫克1-环丙基-5，6-二氟-7-（1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.＞300℃。
实施例11
1-环丙基-5，6-二氟-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
将1-环丙基-5，6，7-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸B（OCOCH3）2螯合物，2-甲基哌嗪、三乙胺和二甲基亚砜的混合物在室温下搅拌30分钟。将水加入到反应混合物中，用过滤收集沉淀的结晶。在所得的结晶中加入1N氢氧化钠水溶液，在80℃下将混合物搅拌10分钟，用乙酸中和反应混合物，过滤收集沉淀的结晶，得到1-环丙基-5，6-二氟-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
实施例12
1-环丙基-5，6-二氟-7-（顺-3，5-二甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
将0.32克1-环丙基-5，6，7-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸B（OCOCH3）2螯合物溶解在6毫升二甲基甲酰胺中。当所得的溶液在冰冷却下搅拌时，将89毫克的顺-2，6-二甲基哌嗪和0.13毫升三乙胺在2毫升二甲基甲酰胺中的溶液加入到上述溶液中，将形成的混合物搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌40分钟，并加入3毫升浓盐酸。将该混合物在室温下搅拌过夜。过滤收集结晶，然后将其溶解在10%的乙酸水溶液中。用1N氢氧化钠水溶液将溶液pH值调至8。用冰冷却后，过滤收集结晶。将该结晶溶解在1N的氢氧化钠水溶液中。用10%的乙酸水溶液调溶液pH至8，然后用冰冷却。过滤收集结晶并用水洗涤，得到80毫克1-环丙基-5，6-二氟-7-（顺-3，5-二甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.259°-260℃。
实施例13
5-氨基-1-环丙基-6-氟-7-（1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
将1-环丙基-5，6-二氟-7-（1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸和28%氨水，在100℃下，在封管中加热48小时。在减压下浓缩反应混合物至干。将所得的残留物溶解在1N的氢氧化钠水溶液中并用10%的乙酸水溶液中和该溶液。过滤收集沉淀的结晶，得到5-氨基-1-环丙基-6-氟-7-（1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.214°-216℃。
实施例14
5-氨基-1-环丙基-6-氟-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
在封管中，用实施例13的方法由氨/乙醇胺化1-环丙基-5，6-二氟-7-（4-甲基-1-哌嗪
基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，得到5-氨基-1-环丙基-6-氟-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.216°-218℃。
实施例15
5-氨基-1-环丙基-6-氟-7-（3-（甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
在封管中，用实施例13的方法，由氨/二甲基甲酰胺胺化1-环丙基-5，6-二氟-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，得到5-氨基-1-环丙基-6-氟-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.181°-183℃。
实施例16
5-氨基-1-环丙基-6-氟代-7-（顺-3，5-二甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
在封管中，在100℃，将1-环丙基-5，6-二氟-7-（顺-3，5-二甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸和28%的氨水加热48小时。反应混合物减压浓缩。将1N氢氧化钠水溶液加入到残留物中，过滤除去不溶物。然后将10%的乙酸水溶液加入到所得的溶液中并将pH值调至8，再用氯仿萃取，干燥和浓缩萃取液，在所得的残留物中加入乙腈并用冰冷却该混合物。过滤收集结晶，并从氨水中重结晶，得到5-氨基-1-环丙基-6-氟-7-（顺-3，5-二甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.253°-254℃。
实施例17
5-氨基-1-环丙基-6-氟-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
（1）在封管中，用实施例13的方法胺化7-（4-乙酰基-3-甲基-1-哌嗪基）-1-环丙基-5，6-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，得到7-（4-乙酰基-3-甲基-1-哌嗪基）-5-氨基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.269°-271℃。
（2）将上述所得的化合物用实施例6，（2）的方法水解，得到5-氨基-1-环丙基-6-氟-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，m.p.181°-183℃
实施例18-20说明含有本发明化合物作为活性组分的药用组合物。
实施例18
本发明的化合物 250克
淀粉 50克
乳酸 35克
滑石 15克
按照通常的方法将上述各组分与乙醇混合，造粒，最后装入1000个胶囊中。
实施例19
本发明的化合物 250克
淀粉 54克
羧甲基纤维素钙 40克
微晶纤维素 50克
硬脂酸镁 6克
将上述各组分分别用已知的方法与乙醇混合，造粒，制成片剂。在制得的1000片中每片重为400毫克。
实施例20
本发明的化合物 50克
淀粉 120克
将上述各组分溶解在足够量的蒸馏水制成10升的溶液。用氢氧化钠水溶液将中并pH调至4，然后将其装入安瓿瓶中（-10毫升）制成注射液。
本发明化合物的化疗活性和一些其它的性质在实施例21-26中表明。试验的溶液化合物包括：
化合物1：5-氨基-1-环丙基-6-氟-7-（1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
化合物2：5-氨基-1-环丙基-6-氟-7-（顺-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
化合物A：1-环丙基-6-氟-7-（1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸酐（cyprofloxacin）
化合物B：5-氨基-1-环丙基-6.8-二氟-7-（1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
实施例21
表1表明在体外试验中的杀菌活性，表中的数据表明了游离碱条件下计算的最低抑制浓度（MIC）（微克/毫升），最低抑制浓度是用于重琼脂稀释法测定的，该法由日本化学治疗学会（化学
治疗术“chemotherapy”29（1），76（1981））介绍。其中使用的是Mueller-Hinton琼脂。在Mueller-Hinton肉汤中，隔夜培养的试验细菌的一个菌环量接种到培养皿中含10毫升药物的琼脂层上。细菌接种物约含106菌落形成单位。在37℃接种20小时后观察细菌的生长。MIC定义为预防可见细菌生长的最低药物浓度。
表1 体外杀菌活性
化合物 1 2 A B
菌株
金黄色葡萄球菌209JC-1 0.025 0.1 0.1 0.05
金黄色葡萄球菌Terajima 0.05 0.05 0.1 0.025
金黄色葡萄球菌No.80 0.05 0.025 0.39 0.05
表皮葡萄球菌No.8 0.025 0.1 0.1 0.05
金黄色葡萄球菌COOK 0.2 0.39 0.2 0.2
大肠杆菌NIHJJC-2 0.0063 0.025 0.0063 0.0063
大肠杆菌P-5101 0.0063 0.025 0.0063 0.0063
S.marcescnesIFO 3736 0.1 0.78 0.05 0.1
铜绿假单胞菌12 0.05 0.39 0.1 0.1
黄杆菌属P-7201 0.1 0.1 0.39 0.1
实施例22
表2表明大鼠体内对全身感染的药效。
将每种化合物悬浮在0.4%羧甲基纤维素中。在下述实验条件下对于每种试验细菌感染的鼠上服用得到的每种悬浮液，并且用概率值分析，计算出半有效量（ED50）。表中数据表明游离碱计算的ED50值（毫克/公斤）。
实验条件
鼠：雄鼠重量约20g
感染
金黄色葡萄球菌50774
用悬浮在盐水中的5×108细胞/鼠静脉感染
肺炎链球菌1诺伊费尔德
用悬浮在脑心肉汤浸剂中的3×103细胞/鼠腹膜内感染
金黄色葡萄球菌A65
用悬浮在脑心肉汤浸剂中的3×107细胞/鼠腹膜内感染
铜绿假单胞菌12
用悬浮在含有4%粘蛋白的tryptosoy肉汤中的5×103细胞/鼠腹膜内感染。
药物治疗
对于肺炎链球菌感染分四次给药，即感染后立即给药和感染后6小时、24小时、30小时给药。对其它细菌感染分二次给药，即感染后立即给药和感染后6小时给药。
观察：
对于金黄色葡萄球菌50774和肺炎链球菌1诺伊费尔德需观察14天，对其它细菌观察7天。
表2 鼠体体内对全身感染的药效
化合物 2 A B
细菌
金黄色葡萄球菌50774 1.41 8.24 -
金黄色葡萄球菌A6511.6 23.9 ＞50
肺炎链球菌Ⅰ诺伊费尔德 10.2 31.3 20.8
铜绿假单胞菌 1.98 2.78 -
实施例23
表3表明杀枝原体菌属的活性。表中的数据表明游离碱计算的最低抑制浓度（MIC）（微克/毫升）。
最低抑制浓度（MIC）是用二重琼脂稀释法确定的。所用的培养基是Chanock肉汤和琼脂[添加有20%马血清和10%鲜酵母萃取液的ppLD肉汤和琼脂（Difco）]。将2-3天的细菌肉汤培养物用Chanock肉汤稀释成一种约106细胞/毫升细胞密度。用一个多重接种器（Cathra International）将细菌稀释物的一个菌环量（约1微米）滴在培养皿中含有chanock肉汤的10毫升药物上，在37℃培养皿对肺炎枝原体属和其它枝原体属SPP分别培养7天和2天。用Gaspak厌氧系统（BBL）对颊枝原体属、发酵枝原体属、人枝原体属、口腔枝原体属和唾液枝原体属厌氧培养，并对其它枝原体属SPP进行需氧培养。MIC定义为使细菌不生长的化合物最低浓度。
表3 杀枝原体属活性
化合物 1 2 A
细菌
肺炎支原体属Mac 0.1 0.1 0.78
A.laidlawii PG-8 0.1 0.05 0.39
M.arginini G-230 0.1 0.05 0.39
颊支原体属CH-20249 0.1 0.05 0.39
发酵支原体属PG-18 0.1 0.025 0.2
人支原体属PG-21 0.39 0.1 1.56
口腔支原体属CH-19299 0.39 0.39 1.56
唾液支原体属PG-20 1.56 0.39 3.13
M.hyorhinis Bst-7 0.1 0.05 0.39
实施例24
表4表明杀衣原体属活性。表中的数据表明对游离碱计算的最低抑制浓度（MIC）（微克/毫升）。
最低抑制浓度由下述方法来确定。将McCoy细胞在带有4%胎牛血清和0.03%L-谷酰胺的Eagle氏最低基本量的培养基中（EMEM）（液态）进行培养。这些细胞经受胰蛋白化并以1-2×105细胞/毫升的细胞浓度悬浮在同样的培养基中，将1毫升细胞悬浮液吸入带有盖玻片（直径12毫米）的平底塑料管中（直径14毫米）。在36℃，在5%CO2-空气中培养该管20小时。将半毫升衣原体属悬浮液（约1-4×103内含体生成单位）加到上述每个管中，将其离心分离（1500×g）560分钟。36℃培养该管1小时。培养基随附加有8%胎牛血清、0.03%L-谷酰胺、1微克/毫升的放线菌酮和0.5%葡萄糖的1毫升EMEM变化且含有各种浓度的药物。36℃进一步培养40-48小时之后，用Giemsa溶液染色盖玻片上的细胞。用一个200-400倍的显微镜观察在盖玻片细胞上的内含体。MIC定义为在盖玻片上所有细胞中不存在内含体的最低药物浓度。
表4 杀衣原体属活性
化合物 1 2 A
细菌
沙眼衣原体G/ur931 0.25 0.063 1
沙眼衣原体G/ur1317 0.25 0.063 2
沙眼衣原体G/ur1467 0.25 0.063 1
沙眼衣原体G/ur1483 0.25 0.063 1
实施例25（急性毒性）
将含有各种浓度本发明化合物的悬浮液以每10克体重0.1毫升的剂量给雄鼠口服用药（ddy），7天后计算死鼠的数量。根据Behrens-Kaerber方法，计算半致死量值（LD50，毫克/公斤）。结果列于表5中。
表5 鼠急性口服毒性
化合物 LD50（毫克/公斤）
1 ＞2000
2 ＞2000
实施例26
表6表明在水溶液中的光稳定性
将每种化合物溶解在0.1N的盐酸中得到一种酸性溶液（化合物2为0.3毫克/毫升，其它化合物为0.5毫升/毫升），或溶解在0.1N的氢氧化钠水溶液中得到一种碱性溶液（所有化合物都为0.5毫克/毫升）。在20℃下，将无色烧瓶中的溶液在荧光灯（6000勒克司）下光照100小时。用高效液相色谱法测定在开始时和100小时后溶液中的化合物量。下列表中的数据表明100小时后残留物的百分量（%）。
表6 水溶液中的光稳定性
化合物
1 2 B
样品
酸性溶液 92.7 90.3 57.0
碱性溶液 88.2 87.6 32.5
实施例27
将含有每种化合物的悬浮液以5毫克/公斤的剂量给鼠口服。服药后在24小时期间收集鼠尿。以大肠杆菌KP为一种指示菌，通过薄层盘板法测定尿中的化合物量。
表7 鼠的尿排泄
化合物 2 C
24小时期间
8.33 4.51
收的尿
治疗术“chemotherapy”化合物C：5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-（3，5-二甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
Claims (4)
1、一种制备化学式(Ⅰ)
(其中Z是一个氨基基团或一个卤原子，R1、R2和R3相同或不同，它们分别表示一个氢原子或一个含有1-3个碳原子的低级烷基基团)的喹啉衍生物或一种药学上可接受的酯，或者一种所说的衍生物或酯的药学上可接受的盐的方法，
它包括
(i)化学式(Ⅱ)
(其中X是一个卤原子，y是一个氢原子，一个含有1-5个碳原子的低级烷基基团，一个二酸基硼烷基或二氟硼烷基团，Z定义如上)的化合物与化学式(Ⅲ)
(其中R1、R2和R3定义如上)
的哌嗪衍生物反应，如果需要，可以水解反应所得的化合物；
(ii)化学式(Ⅳ)
(其中X是一个卤原子，y1是一个氢原子或一个含有1-5个碳原子的低级烷基基团，R1、R2和R3定义如上)的化合物与氨反应，如果需要，可以水解反应所得的化合物；或(iii)消除化学式(Ⅴ)
(其中Z1是一个氨基基团、一个卤原子或一个保护的氨基基团，R′ 1是一个氢原子、一个含有1-3个碳原子的低级烷基基团或一个氨基保护基团，Z1和R1中至少有一个氨基保护基，R2，R3和Y′定义如上)的化合物的保护基团；
和(iv)如果需要将制得的化合物转化成一种药学上可接受的盐。
2、一种制备化学式（Ⅰ）
（其中Z是一个氨基基团或一个卤原子，R1，R2和R3相同或不同，它们分别表示一个氢原子或一个含有1-3个碳原子的低级烷基基团）的喹啉衍生物或一种药学上可接受的酯，或者一种所说的衍生物或酯的药学上可接受的盐的方法，它包括化学式（Ⅱ）
（其中X是一个卤原子，Y是一个氢原子，一个1-5个碳原子的低级烷基基团，一个二酸基硼烷基或二氟硼烷基团，Z定义如上）的化合物与化学式（Ⅲ）
（其中R1、R2和R3定义如上）
的哌嗪衍生物反应，如果需要，可将反应所得的化合物水解和随意地将制得的化合物转化成一种它们药学上可接受的盐。
3、一种制备化学式（Ⅰ′）
（萁中R1、R2和R3相同或不同，它们分别代表一个氢原子或一个含有1-3个碳原子的低级烷基基团）
的喹啉衍生物或它们药学上可接受的酯或所说的衍生物或酯的药学上可接受的盐的方法，它包括化学式（Ⅳ）
（其中X是一个卤原子，Y′是一个氢原子或一个含有1-5个碳原子的低级烷基基团，R1、R2和R3定义如上）
的化合物与氨反应，如果需要可以水解所得的化合物并且任意地将制得的化合物转化成一种药学上可接受的盐。
4、一种制备化学式（Ⅰ）
（其中Z是一个氨基基团或一个卤原子、R1、R2和R3相同或不同，它们分别表示一个氢原子或一个含有1-3个碳原子的低级烷基基团）
的喹啉衍生物或一种它们药学上可接受的酯，或者一种所说的衍生物或酯的药学上可接受的盐的方法，它包括消除化学式（Ⅴ）
（其中Z′是一个氨基基团、一个卤原子或一个保护的氨基基团，R′1是一个氢原子，一个含有1-3个碳原子的低级烷基基团或一个氨基保护团，Z′和R′1中至少有一个氨基保护基，R2、R3和Y′定义如上）
的保护基，如果需要，可以水解上述所得的反应化合物并任意地将制得的化合物转化成它们药学上可接受的盐。
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