RU1780534C - Способ получени производного хинолина или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемой соли - Google Patents

Способ получени производного хинолина или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемой соли

Info

Publication number
RU1780534C
RU1780534C SU894742183A SU4742183A RU1780534C RU 1780534 C RU1780534 C RU 1780534C SU 894742183 A SU894742183 A SU 894742183A SU 4742183 A SU4742183 A SU 4742183A RU 1780534 C RU1780534 C RU 1780534C
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cyclopropyl
dihydro
oxoquinoline
group
protecting group
Prior art date
Application number
SU894742183A
Other languages
English (en)
Inventor
Матсумото Дзун-Ити
Минамида Акира
Фудзита Масахиро
Хиросе Тохру
Накано Дзундзи
Накамура Синити
Original Assignee
Дайниппон Фармасьютикал Ко, Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дайниппон Фармасьютикал Ко, Лтд filed Critical Дайниппон Фармасьютикал Ко, Лтд
Application granted granted Critical
Publication of RU1780534C publication Critical patent/RU1780534C/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических веществ, в частности получени  производных хинолина общей ф-лы Изобретение относитс  к способу получени  нового производного хинолина, обладающего очень высокой антибактериальной активностью. Известны производные хинолина, обладающие антибактериальной активностью. Известен способ сн ти  аминозащит- ной группы с помощью сольволиза или гидролиза . Цель изобретени  - синтез новых производных хинолина с помощью известного способа сн ти  защитной группы, обладаюv F5JL R, .соон V «3 14 А, где Z NHa,галоген; Rt-з - одинаковые или различные Н, низший алкил, или его сложного эфира, или фармацевтически приемлемой соли, которые могут быть использованы как антибактериальные средства в медицине . Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут удалением защитной группы в соединении указанной ф-лы, в которой Ri RI Н или Ci-5-алкил, или аминозаицитна  группа; Zt NHa, галоген или аминозащитна  группа, карбоксильна  группа замешена Y Н или Ci-5-алкил, при условии, когда имеетс  хот  бы одна аминозащитна  группа, то RI ами- нозащитной группе. Дл  получени  кислоты ведут гидролиз эфирной группы Ci-5-алкил а или превращают в, нужную соль. Новые вещества малотоксичны (Д50 2000 мг/кг), фотоустойчивы в водных растворах и активны в отношении микроорганизмов, общей инфекции и микоплазмы. 7 табл. щих более высокой антибактериальной активностью . Предлагаемые ниже примеры иллюстрируют получение рассматриваемых в насто щем изобретении соединений. П р и м е р 1. 1-Циклопропил-5.6,7-триф- торо-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбон- ова  кислота: 1). 38,8 г 2,3,4,6-тетрафторбензойной кислоты обрабатываетс  хлоридом тионила дл  получени  36 г 2,3,4,6-тетрафторбензокл XI 8 ел ы $ь 00

Description

илхлорида в виде масл нистого вещества. Т.к. 87-89°С (36 мм Нд).
2). Полученное соединение (36 г) реагирует с диэтилмалонатом натри  в безводном толуоле до получени  диэтил 2,3,4,б-тетрафторбензоилмалоната в виде масл нистого вещества. Затем добавл етс  вода и каталитическое количество р-толуол- сульфокислоты, смесь подогреваетс  в колбе с обратным холодильником в течение 2,5 ч до получени  28,4 г этил 2,3,4,6-тетрафтор- бензоилацетата в виде масла. Т.к. 103- 104°С(ЗммРд).
3). Полученное в результате соединение (28,4 г) обрабатываетс  этилортоформиатом и ангидридом уксусной кислоты дл  превращени  его в этил-З-этокси-2-(2,3,4,б.тетраф- торбензоил)акрилат и это соединение затем обрабатываетс  циклопропиламином до получени  32,8 г этил-3-циклопролил-ами- но-2-(2,3,4,6-тетрафторбензоил)акрилата. Т.к. 107-108°С.
4). Смесь полученного в результате соединени  (33 г) 8,85 фтористого кали  и 100 мл диметилформамида размешиваетс  при 150-160°С в течение 2 ч, и охлаждают при комнатной температуре. Затем в смесь добавл етс  вода (300 мл) и кристаллическое вещество собираетс  фильтрацией. К этому кристаллическому веществу добавл ютс  хлороформ и вода, водный слой делаетс  щелочным с помощью насыщенного водного раствора карбоната натри . Слой хлороформа отдел етс  и высушиваетс  до получени  безводного сульфата натри . Раствор выпариваетс  при сниженном давлении , остаток отдел етс  и очищаетс  при помощи хроматографии на колонках до получени  следующих соединений:
Этил 1-циклопропил-5,6,7-трифторо- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат (2г),т.пл. 220-221°С.
Этил 1-циклопропил-5,7,8-трифторо- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат (27г),т.пл. 211-212°С.
5). Смесь 1,54 г этил 1-циклопропил- 5,6,7-трифторо-1,4-дигидро-4-оксохинолин -3-карбоксилата, 8 мл лед ной уксусной кислоты , 6 мл воды и 1 мл концентрированной серной кислоты перемешиваетс  при 120°С в течение 1,5 ч. После охлаждени  выпавшие в осадок кристаллы собираютс  фильтрацией и тщательно промывают водой и этанолом до получени  соединений (1,34 г); 1-циклопропил-5.б,7-трифторо-1.4-дигидро -4-оксохинолин-З-карбонова  кислота в виде бесцветных игольчатых кристаллов. Т.пл, 295-297°С (распад)
П р и м е р 2. 5-амино-1-циклопропил- 6.7-дифторо-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбонова  кислота.
1), Смесь 2,57 г этил 1-циклопропил5 ,б,7-трифторо-1,4-дигидро-4-оксохинолин -3-карбоксилата, 1,8 мл бензиламина и 180 мл трихлорэтилена нагреваетс  в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч и 40 мин, Затем в реакционную смесь добавл ют
0 воду и 10%-ную сол ную кислоту дл  под- кислени  водного сло . Трихлорэтиленовый слой отдел етс  и высушиваетс  при безводном сульфате натри . Раствор выпариваетс  при пониженном давлении, осадок
5 отдел етс  и очищаетс  при помощи колоночной хроматографии на силикагеле до получени  2,78 г этил 5-бензиламино-1-цик- лопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохи нолин- 3-карбоксилат. Т.пл. 144-145°С.
0 2). Полученное в результате соединение (2,78 г) раствор етс  в 100 мл вод ной уксусной кислоты и каталитически восстанавливаетс  при 60°С с использованием 0,2 г 5% палладированного угл  в качестве катализа5 тора. Затем теоретическое количество водорода абсорбируетс , катализатор удал етс  фильтрацией, раствор выпариваетс  при пониженном давлении. Осадок перекристаллизируетс  из ацетонитрила до
0 образовани  2Г1 г соединени  этил 5-амино- 1-циклопропил-6,7-дифторо-1,4-дигидро-4 -оксохинолин-3- карбоксилат в виде бесцветных игольчатых кристаллов. Т.пл. 240- 241°С.
5 3). Смесь 2,09 г полученного в результате соединени , 8 мл лед ной уксусной кислоты , 6 мл воды и 1 мл концентрированной серной кислоты перемешиваютс  при 110°С в течение 1,5,ч. Затем в реакционную смесь
0 добавл етс  вода (30 мл) и осажденные кристаллы собираютс  фильтрацией и тщательно промываютс  водой и этанолом до образовани  1.71 г соединени : 5-амино-1- циклопропил-6,7- дифторо-1,4-дигидро-45 оксохинолин-3-карбонова  кислота в виде бледно-желтых игольчатых кристаллов. Т.пл. более чем 300°С.
Примерз, 5-амино-1-циклопропил- 6,7-дифторо-1,4-дигидро-4- оксохинолин-30 карбонова  кислота:.
1. Смесь 19,4 г 2,3,4,6-тетрафторо-бен- зойной кислоты, 200 мл диоксана и 35,3 мл бензиламина подогреваетс  в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч. Эта
5 реакционна  смесь выпариваетс  до сухости при пониженном давлении. Затем к осадку добавл етс  вода и добавл етс  сол на  кислота до установлени  рН раствора , равного 3. Затем раствор экстрагируетс  этилацетатом Экстракт высушиваетс , обрабатываетс  активированным углем и концентрируетс . К осадку добавл ютс  эфир и п-гексан, полученные кристаллы отдел ютс  путем фильтрации дл  получени  20,2 г 2-бензиламино-3,4,6-трифторбензойной кислоты. Т.пл. 140-141°С.
2). Смесь 21,7 г полученного в результате соединени , 16,8 мл ангидрида уксусной кислоты и 200 мл хлороформа подогреваетс  в колбе с обратным холодильником в те- чение 9 ч. Реакционна  смесь экстрагируетс  водным раствором гидроксида натри , имеющего рН 9-10, Экстракт доводитс  до состо ни , при котором рН 3-4 при помощи сол ной кислоты, и экстрагируетс  добавлением этилацетата. Этот экстракт высушиваетс  и концентрируетс  при пониженном давлении. К остатку добавл етс  эфир из опропила и осажденные кристаллы отдел ютс  фильтрацией. Таким образом получаетс  17.6 г соединени  2-(М-ацетил- бензиламино)-3,4,6-трифторбензойна  кислота . Т.пл. 150-153°С.
3). Смесь 1,6 г полученного в результате соединени , 0,99 мл триэтиламина и 10 мл толуола охлаждаютс  льдом и затем добавл етс  по капле 3 мл толуолового раствора 0,62 мл этилхлоркарбонатэ в течение 10 мии. Смесь перемешиваетс  в течение 1 ч и осадок удал етс  путем фильтрации (реак- ционна  смесь А). К толуолоёому раствору 1,67 мл диэтилмалоната добавл етс  780 мг 92%-го этоксила натри  и эта смесь перемешиваетс  при комнатной температуре в течение 1 ч. Получившийс  при этом этанол выпариваетс  и к этому осадку добавл етс  по капле при комнатной температуре реакционна  смесь А, затем смесь перемешиваетс  в течение 2 ч, Затем реакционна  смесь экстрагируетс  водным раствором гидро- ксида натри , имеющего рН 10-11. Экстракт подкисл етс  сол ной кислотой до рН 3-4, а затем экстрагируетс  этилацетатом. Экстракт высушиваетс  и концентрируетс  до сухости при пониженном давлении. Оса- док очищаетс  при помощи хроматографии на силикагеле (элюент : хлороформ) до получени  2,3 г соединени  диэтил 3-{1М-ацетил- бензиламино)-3,4,6-трифторбензоилмалона- та. Затем добавл ютс  10 мл воды и 480 мг гидрата р-толуолсульфокислоты и эта смесь подогреваетс  в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждени  смесь экстрагируетс  этилацетатом. Экстракт высушиваетс  и затем концентрирует- с  при пониженном давлении до получени  1,9 г соединени  этил 2-(М-ацетилбензила- мино)-3,4-трифторбензоилацетата.
4). Смесь 1 г полученного соединени . 0,6 г ангидрида уксусной кислоты и С,64 мл
этилортоформиата подогреваетс  в колбе с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционна  смесь концентрируетс  до сухости при пониженном давлении. Остаток раствор етс  в изопропиловом офире при охлажд.льдом, затем добавл етс  0,2 мл циклопропиламина. Эта смесь перемешиваетс  в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавл етс  10 мл п-гексана. Осажденные кристаллы выдел ютс  путем фильтрации дл  получени  993 мг соединени  этил 2-(М-ацетил-2 -бензиламино 3, 4,б - трифторбензоил)-3-циклопропиламиноакр- илата. Т.пл. 119-121оС.
5). Полученное в результате соединение (26,3 г) раствор етс  в 150 мл тетрагидрофу- рана и затем после охлаждени  льдом, понемногу добавл етс  7,1 г t-бутоксид кали  и полученна  смесь перемешиваетс  в течение 30 мин. Затем смесь снова перемешиваетс  при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавл етс  вода со льдом и с помощью сол ной кислоты добиваютс , чтобы рН смеси был равен 4-5, а затем смесь экстрагируетс  хлороформом. Экстракт высушиваетс  и выпариваетс  до сухости при пониженном давлении. К осадку добавл етс  диэфир. Кристаллы отдел ютс  путем фильтрации дл  получени  21,4 г соединени  этил 5-(М-ацетилбензиламино)-1- циклопропил-6,7-дифторо-1,4-дигидро-4-о ксохинолин-3-карбоксилат Т.пл. 147- 150°С.
6). Полученное в результате соединение (1 г) раствор етс  в этаноле и каталитически восстанавливаетс  при 50-55°С с использованием палладированного угл  s качестве катализатора. Затем катализатор удал етс  путем фильтрации и фильтрат концентрируетс  до сухости при пониженном давлении, получают этил 5-ацетиламино-1-циклопро- пил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоксилат, К полученному соединению добавл етс  10 мл смешанного раствора конц.серной кислоты (лед ной уксусной кислоты ), воды (1 : 8 : 6) и эта смесь подогреваетс  в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч. К реакционной смеси добавл етс  вода, осажденные кристаллы выдел ютс  путем фильтрации и промываютс  этанолом дл  получени  0,3 г соединени  5-амино-1-циклопропил-6,7-дифторо-1,4-д игидро-4-оксохинолин-З- карбонова  кислота . Т.пл выше, чем 300°С.
П р и м е р 4. 5-бензиламино-1-цикло- пропил-6.7-дифторо-1,4-дигидро-4-оксохи нолин- 3-карбонова  кислота.
К 4,4 г этил 5-{Н-ацетилбензиламино(-1- циклопропил-6,7-дифторо-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоксилата добавл етс 
20 мл смеси раствора конц.серной кислоты, лед ной уксусной кислоты и воды (1 : 8 : 6) и затем эта смесь подогреваетс  в колбе с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждени  к реакционной смеси добавл етс  вода, кристаллы отдел ютс  путем фильтрации и тщательно промываютс  водой и этанолом. Затем кристаллы ре- кристаллизируютс  из хлороформа/этанола дл  получени  3 г соединени  5-бензилэми- но-1-циклопропил-6,7-дифторо-1,4-дигидр- о-4-оксохинолин- 3-карбонова  кислота, Г.пл. 214-216°С.
П р и м е р 5. 5-амино-1-циклопропил-6- фторо-7-(3-метил-1-пиперазинил)-1,4- ди- гидро-4-оксохинолин-З-карбонова  кислота.
1). Смесь соединени  5-амино-1-цикло- пропил-б,7-дифторо-1,4-дигидро-4-оксохи нолин- 3-карбоновой кислоты, 1-ацетил-2- метилпиперазин и пиридина подогреваетс  в колбе с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционна  смесь концентрируетс  при пониженном давлении, а остаток раствор етс  в нашатырном спирте. Раствор нейтрализуетс  водным раствором уксусной кислоты и охлаждаетс  льдом. Кристаллы отдел ютс  путем фильтрации дл  получени  соединени  7-(4-ацетил- 3- метил-1-пиперазинил)-5-амино-1-циклопро пил-б-фторо-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-З- карбоновой кислоты. Это соединение ре- кристаллизируетс  из этанол/хлороформа. Т.пл.269-271°С.
2). Смесь полученного в результате соединени , 10%-ного водного раствора NaOH и этанола подогреваетс  в колбе с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционна  смесь нейтрализуетс  водным раствором уксусной кислоты. Осажденные кристаллы выдел ютс  путем фильтрации дл  получени  соединени  5-амино-1- циклопропил-6- фторо-7-{3-метил-1-пиперазинил}-1,4-дигид- ро-4- оксахинолин-3-карбонова  кислота. Т.пл. 181-183°С.
П р и м е р 6, 5-амино-1-циклопропил-6- фторо-7-(3-метил-1-пиперазинил}-1,4-диги дро- 4-оксохинолин-З-карбонова  кислота.
1). Смесь 3 г соединени  5-бензилами- но-1-циклопропил-б,7-дифторо- 1,4-дигид- ро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты, 2,5 г 2- метилпиперазина и 30 мл пиридина подогреваетс  в колбе с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционна  смесь концентрируетс  при пониженном давлении . К остатку добавл етс  вода, раствор подкисл етс  уксусной кислотой и обрабатываетс  активированным углём. Затем полученный состав нейтрализуетс  водным раствором аммиака Осажденные кристаллы выдел ютс  путем фильтрации дл  получени  2,9 г соединени  5-бензиламино-1- циклопропил-6-фтор-7- (З-метил-1-пипе- разинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-кар
бонова  кислота. Т.пл. 129-130°С.
2). Полученное в результате соединение раствор етс  в смешанном растворе уксусной кислоты и этанола и каталитически восстанавливаетс  при использовании 5%-го
0 палладированного угл  в качестве катализатора . Затем катализатор удал етс  с помощью фильтрации, а фильтрат концентрируетс  при пониженном давлении. К осадку добавл етс  вода и с помощью нашатырно5 го спирта рН раствора доводитс  до значени , равного 8. Осажденные кристаллы выдел ютс  с помощью фильтрации дл  получени  соединени  5-эмино-1-циклопро- пил-6-фто- ро-7-(3-метил-1-пиперззинил)0 1,4- дигидро-4-оксохинолин-З-карбонова  кислота. Т.лл. 181-183°С.
Пример. 5 амино-1-циклопропил-б- фторо-7-(3-метил-1- пиперазинил)-1,4-ди- гидро-4-оксохинолин-З-карбонова  кис5 лота,
1), Смесь соединени  5-бензиламино-1- циклопропил-б,7-дифторо- 1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновой кислоты, 1-ацетил-2- метилпиперазина и пиридина
0 подогреваетс  в колбе с обратным холодильником , Реакционна  смесь концентрируетс  при пониженном давлении и к осадку добавл етс  вода. Смесь экстрагируетс  хлороформом, Экстракт высушиваетс  и
5 хлороформ выпариваетс . К осадку добавл етс  этанол и полученные кристаллы выдел ютс  путем фильтрации дл  получени  7-(4-ацетил-3-метил-1-пиперазинил}-5- бен- замино-1-циклопропил-6-фторо-1,4-дигид0 ро-4-оксохинолин-З- карбонова  кислота. Это соединение рекристаллизируетс  из этанола (диизопропилового эфира). Тпл. 235-236°С.
2). Полученное в результате соединение
5 каталитически восстанавливаетс  способом , описанным в примере 6 (2), а затем гидролизуетс  способом, описанным в примере 5 (2) дл  получени  соединени  5-ами- но-1-циклопропил-6-фторо-7-(3-метил-1- пипе0 разинил)- ,4-дигидро-4-оксохинолин-3-кар бонова  кислота. Т.пл. 181-183°С.
Пример8. 5 амино-1-циклопропил-6- фтор-7-(цис-3,5-диметил- 1-пиперазинил)- 1,4-дигидро-4-оксохино ин-3-карбонова 
5 кислота.
1) 5-бензиламино-1-циклопропил-6,7- дифтор-1.4-ДИГИДРО-4- оксохинолин-3-кар- бонова   кислота и цис-2,б-диметилпи- перазин и подвергают реакции и обрабэты вают тем же способом, что в примере 6 (1)
5-бензиламино-1-циклопропил-6-фтор-7- (цис-3,5-диметил-1- пиперазинил)-1,4-дигид- ро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты.
2). Полученное в результате соединени  каталитически восстанавливают по методике примера 6 (2) дл  получени  5- амино-1- циклопропил-6-фтор-7-{цис-3,5-диметил-1- пиперазинил)-1,4- дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоновой кислоты. Т.пл. 253-254°С,
П р и м е р 9, 5-амино-1-циклопропил-6- фтор-7-(цис-3,5-диметил-1- пиперазинил)- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбонова  кислота.
1). Этил 5-бензиламмно-1-циклопропил- 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3- карбоксилат и цис-2,б-диметилпиперазин взаимодействуют по способу примера 6 (1) и реакционную смесь обрабатывают обычным способом и получают этил-5-бензила- мино-1-циклопропил-6-фтор-7(цис-3,5-ди- метил-1- пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо- хинолин-3-карбоксилат.
2). Полученное соединение каталитически восстанавливают, как описано в примере 6 (2), и затем гидролизуют при нагревании с обратным холодильником со смешанным раствором концентрированной серной кислоты, лед ной уксусной кислоты и воды (1:8: 6), получают 5-амино-1-цикло- пропил-б-фтор - цис-З.Б-диметил- пипер азинил}- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-кар- боновую кислоту. Т.пл. 253-254°С.
П р и м е р 10. 5-амино-1-циклопропил- 6-фтор-7-(4-метил-1-пиперазинил)-1,4- ди- гидро-4-оксохинолин-З-карбонова  кислота.
1). Этил 5-ацетиламино-1-циклопропил- 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3- карбоксилат и 1-метил-пиперазин подвергают реакции, как описано в примере 6 (1) и получают этил 5-зцетиламино-1-цик- лопропил-б-фтор-7-(4-метил-1 пиперазини- л)-1,4- дигидро-4-оксохинолин-З-кэрбокси- лат.
2). Полученное соединение гидролизуют способом, описанным в примере 5 (2), и получают 5-амино-1-циклопропил-6-фтор-7- (4-метил-1-пиперазинил)-1,4- дигидро-4-ок- сохинолин-3-карбоновую кислоту. Т.пл. 21б-218°С.
ПримерИ. 1-циклопропил-5,б-диф- торо-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4- оксо- хинолин-3-карбонова  кислота.
1). Смесь 1-циклопропил-5.6,7-трифтор- ч1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбонова  кислота-В(ОСОСНз)2 хелата, 1-формилпи- перазина, триэтиламина и этанола перемешиваютс  при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционна  смесь концентрируетс  досуха при пониженном давлении.
Осадок раствор ют в ацетоне и добавл ют конц. сол ную кислоту, После перемешивани  при комнатной температуре в течение 30 мин реакционную смесь концентрируют 5 при пониженном давлении и остаток экстрагируют хлороформом; 1-циклопропил-5,б- дифтор-7-(4-фтормил-1-пиперазинил)-1,4-ди- гидро-4- оксохинолин-3-карбоновой кислоты . Т.пл, 297-299°С (разложен).
0 2). Смесь 120 мг полученного в результате соединени  и 5 мл 20%-ной сол ной кислоты перемешиваетс  при 100-120°С в течение 1,5 ч. Реакционна  смесь выпариваетс  до сухости при пониженном, давлении,
5 Остаток раствор етс  в воде и обрабатываетс  активированным углем. Раствор подщелачиваетс  водным раствором аммиака. Осажденные кристаллы выдел ютс  путем фильтрации, промываютс  водой и высуш и0 ваютс  до получени  80 мг 1-циклопропил- 5,6-дифторо-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро -4- оксохинолин-3-карбоновой кислоты. Т.пл. выше 300°С.
Пример12.1-циклопропил-5,6-дифто5 ро-7-(1-пиперазинил)-1,4- дигидро-4-оксо- хинолин-3-карбонова  кислота.
1). Этил-1-циклопропил-5,б,7-трифторО- 1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоксилат и 1-этоксикарбонилпиперазин реагируют
0 по способу примера б (1), обрабатывают обычным способом и получают этил-1-цик- лопропил-7-(4-этоксикарбонил-1-пиперази нил)- 5,6-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохино- лин-3-карбоксилат.
5 2). Полученное соединение гидролизуют по способу примера 5 (2) и получают 1-циклопропил-5,б-дифторо-7-(1-пиперази нил)-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбо- новую кислоту, т.пл. свыше 300°С.
0 П р и м е р 13. 1-циклопропил-5,6-диф- тор-7-(цис-3,5-диметил- 1-пиперазинил)-1,4- дигидро-4-оксохинолин-З-карбонова  кк лота,
1). 1-циклопропил-5,6,7-трйфтор-1,4-ди5 гидро-4-оксохинолин-З- карбоновую кислоту и 1-ацетил-2,6-диметил-пиперазин подвергают реакции и обрабатывают по способу примера 5 (1), получают 7-(4- аце- тил-цис-3,5-диметил-1-пиперазинил)-1-цик0 лопропил-5,6- дифтор-1,4-дигидро-4-оксо- хинолин-3-карбоновую кислоту.
2). Полученное соединение гидролизуют по способу примера 11 (2) и получают 1-циклопропил-5,6-дифтор-7-(цис-3,5- диме5 тил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохин олин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 259- 260°С.
Химиотерапевтическа  активность и некоторые другие свойства соединений, рас- сматриваемых в насто щем изобретении,
иллюстрируютс  примерами 14-20, приведенными ниже.
Были проведены испытани  соединений:
Соединение Т: 5-амино-1-циклопропил- 6-фторо-7-(1-пиперазинил)- 1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбонова  кислота.
Соединение 2; 5-змино-1-циклопропил- 6-фторо-7-(цис-3,5-диметил- 1-пиперази- нил}-1.4 ДИГидро-4-оксохинолин-3-карбоио- ва  кислота.
Соединение 3: 5-амино-1-циклопропил- 6-фтор-7-{3-мЈтил-1- пиперэзинил)-1,4-ди- гидро-4-оксохинолин-З-карбонова  кислота.
Соединение А: 1-циклопропил-б-фторо- 7-(1-пиперазил)-1,4- дигидро-4-оксохино- лин-3-карбоновокислый гидрохлорид.
Соединение В: 5-амино-Ч-циклопропил- б,8-дифторо-7-(1-пиперазинил)- 1,4-дигид- ро-4-оксохинолин-карбонова  кислота.
П р и м е р 14, В табл. 1 представлены данные об,антибактериальной активности соединений in vitro. В табл. 1 даны минимальные ингибирующие концентрации (MIC) мг/мл, рассчитанные дл  свободных оснований. Минимальные ингибирующие концентрации определ лись методом двухкратного разведени  в агаре с использованием MueHer-Hinton агара. Одна петл  ночной культуры испытываемых организмов в MueHer-Hinton бульоне иннокулирует- с  на 10 мл слои препаратсодержащего агара в чашки Петри. Бактериальный инно- кул т содержит приблизительно 106колони- еобразующих единиц. Бактериальный рост наблюдалс  после 20-часового инкубировани  при 37°С. Ml С определ лась как сама  низка  концентраци  лекарственного средства , при которой видимый бактериальный рост прекращалс  (см, табл. 1).
П р и м е р 15. in vivo - эффективность лекарственного средства против общей инфекции при испытании на мышах показана в табл. 2.
Каждое соединение было суспензировано в 0,4%-ой карбоксиметилцеллюлозе. Кажда  из этих суспензий вводилась перо- рально мышам, зараженным каждым из ис- пытываемых микроорганизмов при услови х описанных ниже и средн   эффективна  доза (EDso) рассчитывалась методом анализа единиц веро тности. Цифры, приведенные в табл, 2 означают величину EDso (мг/кг), рассчитанную дл  свободных оснований .
Експериментальные услови 
мыши: самцы (Std-ddy), вес около 20 г. Инфекци : Staphylococcus aureus 50774,
Внутривенна  инфекци  5 X 108 кл. на мышь, суспендированных в физиологическом растворе.
Streptococcus pneumonlae 1 Neufeld.
Внутрибрюшинна  инфекци  3 х 103 кл.
на мышь, суспендированных в бульоне из сердечно-мозгового экстракта. Streptococcus pyogenes A-65 Внутрибрюшинна  инфекци  3x10 кл.
на мышь, суспендированных в бульоне из сердечно-мозгового экстракта. Pseudomonas aeruglnosa 12 Внутрибрюшинна  инфекци  5 х 103 кл. на мышь, суспендированных в триптосинизированном бульоне с 4% муцином. Лекарственна  терапи : Четыре раза: сразу после инфекции, через б, 24, 30 ч после введени  дл  Streptococcus pneumonlae 1.
Два раза: сразу после инфекции и через б ч после введени  других микроорганизмов .
Наблюдение. Наблюдени  проводились в течение 14 дней после введени 
Streptococcus aureus 50774 и Streptococcus pneumonlae и в течение 7 дней после введени  других микроорганизмов.
Пример 6. В табл. 3 представлены данные активности против микоплазмы. В
таблице даны минимальные ингибирующие концентрации (MIC) мкг/мл, рассчитанные дл  свободных оснований.
MIC определ лись методом двухкратного разведени  в агаре. При испытани х использовались среды: бульон Chanock и агар (PPID-бульон и агар (Dlfco) с добавлением 20%-й лошадиной сыворотки и 10%-ного свежего дрожжевого экстракта. 2-3-дневный бульон с культурой микроорганизмов
разбавл ют бульоном Chanock до клеточной плотности около 106 кл/мл. Одна петл  (около 1 мкм) разбавленной среды организмов рассеиваетс  по чашкам Петри с 10 мл агаром Chanock, содержащим лекарственный
препарат, при этом используетс  многоточечный инокул тор (Cathra International). Чашки Петри инкубируютс  при 37°С в течение 7 дней и 2 дней дл  Mycoplasma Pneumonlae и других Mycoplasma spp. соответственно . Инкубаци  проводитс  в анаэробной среде с использованием анаэробной системы caspak (BBL) дл  микроорганизмов М. buccale, M. fermentas, M. homlnis, M. orale и М. Salivarium, в анээробной среде дл  других Mycoplasma spp. MIC определ лась как сама  низка  концентраци  лекарственного средства, при которой не отмечалось роста микроорганизмов (табл. 3).
Пример17, В табл. 4 представлены данные активности соединений против бактерий Chlamydia. В таблице даны минимальные ингибирующие концентрации (MIC) мкг/мл, рассчитанные дл  свободных ос- нований.
Ml С определ лись следующим образом.
McCoy-клетки свежекультивируютс  в минимальной питательной среде Игла (ЕМЕМ), содержащей добавленную в нее 4%-ую сыворотку эмбриона коровы и 0,03% 1-глутамина. Эти клетки трипзинизируютс  и суспензируютс  в той же культуральной среде при клеточной концентрации 1-2 х 105 кл/мл, 1 мл клеточной суспензии вносит- с  пипеткой в плоскодонные массовые пробирки (14 мм в диаметре), содержащие покровное стекло (12 мм в диаметре). Пробирки помещают в 5% СОг инкубатор и инкубируют при 36°С в течение 20 ч. Затем в каждую пробирку добавл ют 0,5 мл суспензии , содержащей Chlamydia (приблизительно 1-4 х 103 единиц, образующих теловключени ) и центрифугируют при 1500 г в течение 60 мин. Затем пробирки инкуби- руют при 36°С в течение 1 ч. Потом среду замен ют 1 мл ЕМЕМ, котора  содержит8% сыворотку эмбриона коровы, 0,03% 1-глутамина , 1 мкг/мл циклогексамида, 0,5% глю- козы, а также лекарственные вещества в различных концентраци х. После инкубации при 36°С в течение 40-48 ч клетки на покровных стеклах окрашиваютс  раствором Glemsa. Тела, включенные в клетки на покровных стеклах, исследуютс  при помо- щи микроскопа при увеличении 200-400. MIC определ лась как сама  низка  концентраци  лекарственного средства, при котог рой не отмечалось никаких включений тел во всех клатках на покровных стеклах (см, табл. 4).
Пример18 (остра  токсичность). Суспензи , содержаща  каждое из соединений , рассматриваемых в насто щем изобре- тении, в различных концентраци х вводилась перроралько мышам самцам (ddy) в дозе 0,1 мл на 10 г веса тела. Количество умерших мышей подсчитывалось в течение 7 дней, а затем по методу Behres-Kaerber рассчитывалась средн   ле- тальна  доза (LDso. мг/кг). Результаты этих расчетов приведены в табл. 5.
П р и м е р 19. В табл. 6 привод тс  данные фотоустойчивости соединений а водных растворах.
Каждое соединение раствор лось в 0,1 н.сол ной кислоте дл  получени  кислого раствора (0,3 мг/мл дл  соединени  2; 0,5 мг/мл дл  других соединений) или в 0,1 н.водном NaOH дл  получени  щелочного
раствора (0,5 мг/мл дл  всех соединений). Раствор, содержащийс  в 10 мл бесцветной  олбе, был подвергнут облучению светом флуоресцентной лампы (6000 люкс) в течение 100ч при 20°С. Концентраци  соединени  в растворе определ лась до и после 100 ч облучени  при помощи жидкостной хроматографии высокого разрешени . Данные, приведенные в табл. 6, показывают количество оставшегос  соединени  (в %) после 100-часового облучени ,
П р и м е р 20. Суспензию, содержащую каждое из соединений, вводили орально мышам в дозе 5 мг/кг. Мочу собирали в течение 24 ч после введени  суспензии.
Уровень соединени  в моче определ ли методом пластинчатых разводок культур микробов в чашке, использу  Escherlchla coll Кр.
В качестве индикатора организмов.
Соединение С: 5-амино-1-циклопропил- б.8-дифтор-7-{3,5- диметил-1-пиперазинил)- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбонова  кислота,

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  производного хино- лина общей формулы
    RL F
    Z О
    J
    соон
    - I
    где Z-аминогруппа или галоген:
    RI, Кг, RS - одинаковые или различные и каждый из них  вл ете водородом или низшей алкильной группой, имеющей от 1 и 5 атомов углерода или его фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемой соли, отличающийс  тем, что удал ют защитную группу в соединении общей формулы
    RJ F М ох
    где Z - аминогруппа, галоген или защищенна  аминогруппа; Ri1 - водород, низша  ал- кильна  группа, имеюща  от 1 до 5 атомов углерода или аминозащитна  группа, при условии, что имеетс  хот  бы одна аминозащитна  группа в Zi и RI ;
    R2 и Рз имеют указанные значени ;
    Y - водород или низший Ci-Cs-алкил, и при желании гидролизуют полученное соединение , где Y  вл етс  низшей Ci-Cs-ал- кильной группой и при желании превращают полученное соединение в его фармацевтически приемлемую соль.
    Приоритет по признакам;от 16.10.87
    Ri, Ra, Ra - атом водорода, Z -F,NHa; Р - низший алкил Ci-Cs, Ra, Ra-атом водороде, Z-F, NH2;or 30.04.88 Ri-атом водорода, Ra и
    R3-HH3iimu алкил Ci-Св. Z-F, NHa Ri-атом водорода, Ra-атом водорода, Рз-низший алкил Ci-Cs Z-F, NHa.
    Антибактериальна  активность
    in vivo антибактериальна  активность при испытани х на мышах с общей инфекцией
    Активность против микоплазм
    Активность против Chlamydla
    Таблица 1
    Таблица 2
    Таблица 3
    Таблица 4
    Таблица 5 Остра  пероральна  токсичность дл  мышей
    Фотоустойчивость в водных растворах
    Мочевыделение на мышах
    Таблица б
    Таблица 7
SU894742183A 1987-10-16 1989-10-18 Способ получени производного хинолина или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемой соли RU1780534C (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP26244187 1987-10-16
JP10884088 1988-04-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU1780534C true RU1780534C (ru) 1992-12-07

Family

ID=26448650

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU894742183A RU1780534C (ru) 1987-10-16 1989-10-18 Способ получени производного хинолина или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемой соли
SU894742186A RU1830067C (ru) 1987-10-16 1989-10-20 Способ получени производного хинолина или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемой соли

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU894742186A RU1830067C (ru) 1987-10-16 1989-10-20 Способ получени производного хинолина или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемой соли

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5013841A (ru)
EP (1) EP0312085B1 (ru)
KR (1) KR930006774B1 (ru)
CN (1) CN1021967C (ru)
DE (1) DE3880953T2 (ru)
DK (1) DK573788A (ru)
ES (1) ES2054762T3 (ru)
FI (1) FI884752A (ru)
HU (1) HU204521B (ru)
IL (1) IL88003A (ru)
NO (1) NO171016C (ru)
NZ (1) NZ226574A (ru)
PH (1) PH25530A (ru)
PT (1) PT88769A (ru)
RU (2) RU1780534C (ru)
YU (3) YU46647B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL88003A (en) * 1987-10-16 1992-11-15 Dainippon Pharmaceutical Co Quinoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
ATE193890T1 (de) 1990-04-18 2000-06-15 Procter & Gamble Pharma Antimikrobielle chinolonyl-lactame
DE4019023A1 (de) * 1990-06-14 1991-12-19 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren
TW252107B (ru) * 1993-08-27 1995-07-21 Hokuriku Pharmacetical Co Ltd
CA2467321A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-14 Paul J. Santerre Polymeric coupling agents and pharmaceutically-active polymers made therefrom
FR2916446B1 (fr) * 2007-05-24 2009-08-21 Biocodex Sa Nouveau procede de synthese de fluoroquinolones
US20210113457A1 (en) 2018-02-02 2021-04-22 Ripple Therapeutics Corporation Glass formulations and uses thereof
MX2022013665A (es) 2020-05-01 2022-11-30 Ripple Therapeutics Corp Composiciones y metodos heterodimeros para el tratamiento de trastornos oculares.

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3142854A1 (de) * 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3248506A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(alkyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
AU594983B2 (en) * 1985-10-29 1990-03-22 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof
DE3542002A1 (de) * 1985-11-28 1987-06-04 Bayer Ag 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4668680A (en) * 1985-12-12 1987-05-26 Warner-Lambert Company 5-amino-6,8-difluoroquinolones as antibacterial agents
JPS62215572A (ja) * 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
EP0242789A3 (en) * 1986-04-25 1990-09-05 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinoline derivates and processes for preparation thereof
DE3711193A1 (de) * 1987-04-02 1988-10-13 Bayer Ag 5-substituierte chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
US5563138A (en) * 1987-04-16 1996-10-08 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
IL88003A (en) * 1987-10-16 1992-11-15 Dainippon Pharmaceutical Co Quinoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Европейский патент № 226961, кл. С 07 D 215/56, 1987. Бюлер К. и Пирсон Д. Органические синтезы, ч. 1. - М.: Мир, 1973, с. 201. *

Also Published As

Publication number Publication date
KR930006774B1 (ko) 1993-07-23
YU46647B (sh) 1994-01-20
AU2375488A (en) 1989-04-20
RU1830067C (ru) 1993-07-23
NO884599L (no) 1989-04-17
DE3880953D1 (de) 1993-06-17
NO171016B (no) 1992-10-05
PH25530A (en) 1991-07-24
FI884752A0 (fi) 1988-10-14
YU198989A (en) 1990-04-30
FI884752A (fi) 1989-04-17
DK573788A (da) 1989-04-17
AU619214B2 (en) 1992-01-23
KR890006620A (ko) 1989-06-14
HU204521B (en) 1992-01-28
EP0312085B1 (en) 1993-05-12
PT88769A (pt) 1989-07-31
YU199089A (en) 1990-04-30
HUT49342A (en) 1989-09-28
NZ226574A (en) 1991-07-26
CN1033996A (zh) 1989-07-19
ES2054762T3 (es) 1994-08-16
IL88003A0 (en) 1989-06-30
NO884599D0 (no) 1988-10-14
EP0312085A3 (en) 1990-05-30
CN1021967C (zh) 1993-09-01
YU192288A (en) 1990-04-30
YU46684B (sh) 1994-04-05
NO171016C (no) 1993-01-13
US5013841A (en) 1991-05-07
IL88003A (en) 1992-11-15
DK573788D0 (da) 1988-10-14
EP0312085A2 (en) 1989-04-19
YU46703B (sh) 1994-04-05
DE3880953T2 (de) 1993-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1635898A3 (ru) Способ получени производных хинолина или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров, или фармацевтически приемлемых солей указанных производных или сложных эфиров
US4886810A (en) Quinoline derivatives, pharmaceutical composition and method of use
US4594347A (en) Pyrrolo [3,2,1-ij]-quinoline carboxylic acid compound
FI77855B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- kinolinkarboxylsyraderivat.
RU1780534C (ru) Способ получени производного хинолина или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемой соли
CA1254568A (en) 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo-1h,5h- benzo¬ij|quinolizine-2-carboxylic acid and derivatives
EP0119779A1 (en) 8-Alkoxy-6,7-dihydro-5-methyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acids
EP0090424A1 (en) New quinolone compounds and preparation thereof
EP0181521A1 (en) Antimicrobial 1-substituted Phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds
CS270600B2 (en) Method of new quinoline derivatives production
RU1780533C (ru) Способ получени производных хинолина, или их фармацевтически приемлемых солей, или сложных эфиров
US4971970A (en) Benzoheterocyclic compounds
US4001243A (en) Substituted benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives thereof
SU1456015A3 (ru) Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их кислотно-аддитивных солей (его варианты)
US5164392A (en) Quinoline derivatives and antibacterial agent containing them
SU1029829A3 (ru) Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их фармацевтически пригодных солей
US4348521A (en) Substituted pyridoquinoxaline-6-carboxylic acids and derivatives thereof
US4456606A (en) Substituted naphtho[ij]quinolizines
US4499270A (en) Substituted pyridoquinoxaline-6-carboxylic acids and derivatives thereof
US4585868A (en) Precursors of 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid
KR890000863B1 (ko) 퀴날딘 유도체
JPH02231424A (ja) 抗菌剤
JPS591468A (ja) キノリン化合物及びその製法