CN1028226C - 4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物的制备方法 - Google Patents

4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

式(I)的化合物：
(其中：R1代表氟化甲氧基，R2代表一个含氮的杂环基团，R3代表一个氢原子或氨基)和它们的药理上可接受的盐，酯或酰胺是有价值的抗菌剂，此抗菌剂可通过将一个类似于式(I)的化合物(所不同之处在于R2是被一个卤素原子取代)同一个提供所需基团R2的化合物起反应而制备。

Description

本发明涉及一系列新颖的8-（氟化甲氧基）-4-氧代喹啉-羧酸衍生物，而已发现它们具有有价值的和强的抗菌活性。本发明还提供了含有这些化合物的组合物、使用它们的方法和制备它们的过程。
本发明的组合物是1-环丙基-4-氧代-6-氟代-7-（可选择取代的杂环）-8-（氟化甲氧基）-喹啉-3-羧酸衍生物和1-环丙基-4-氧代-5-氨基-6-氟-7-（可选择取代的杂环）-8-（氟化甲氧基）-喹啉-3-羧酸衍生物。
现代医学的一个不幸的事实是许多传染性细菌正在逐渐产生抵抗抗菌素的能力，而这些抗菌素正是广为使用于治疗由这些细菌引起传染的。其结果是已知的抗菌剂的效力是变得越来越有限。因而，一直需要研制新的抗菌剂，其也许是甚至在仅仅对在一个有限的期间能有效地抵抗传染性细菌。大多数目前使用的常见的抗菌剂是最初产生于发酵产物，尽管有一些完全是属于合成起始物的。
已有人提出使用某些4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物作为抗菌剂。如欧洲专利公开No.78362公开了有限种类的1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-（1-哌嗪基）喹啉-3-羧酸衍生物，其中，此哌嗪基是无取代基的，或是在4-位上有一个甲基、一个乙基或一个β-羟乙基取代基的。这些化合物与本发明的那些化合物有一定的类似，所不同的是其无8-氟化甲氧基，而已发现该基团正是本发明的化合物获得极好活性的关键。
欧洲专利公开No.106489，No.153163，No.230295，No.235762，No.241206，连同许多其它的一同公开了许多种类的喹啉衍生物，包括某些1-取代-4-氧代-1，4-二氢代-6-卤代-7-（可选择取代的杂环）-8-取代的喹啉-3-羧酸衍生物，于其中某种8-取代基是一种烷氧基，但没公开其中有8-取代基是氟化甲氧基的任何化合物。
欧洲专利公开No.78362中公开的化合物中的一种称为Norfloxacin，其学名为1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-（1-哌嗪基）喹啉-3-羧酸，它是在1983年出版的The    Merck    Index    Tenth    Edition中公开的，专题号6541。与欧洲专利公开No.78362中的其它化合物相同之处，此化合物无本发明中关键的8-氟化甲氧取代基。
我们已惊奇地发现将8-氟化甲氧取代基的有限种类与7-位上是杂环取代基的某些有限定的和极特定种类及最好在5-位置上是氨基基团相结合能导致产生具有意想不到的有抗革兰氏阳性和抗革兰氏阴性的抗菌活性的化合物，在很多情况下，这种活性远远地超过现有技术中的化合物的活性。尤其是本发明的化合物具有令人惊异的抗几种革兰氏阳性细菌的活性，而已知化合物对这几种细菌无效或只能在高浓度下有效。例如金黄色葡萄球菌（Staphylococcus    aureus）和肠球菌种（Enterococcus    faecalis）。
据信与现有技术最相关的是前面提到的欧洲专利公开No.78362，No.230295和No.241206。我们惊奇地发现，本发明的化合物表现出一种特异的抗菌活性，即对青霉素和先锋霉素有抗性的革兰氏阳性菌和Pseudomonas    aeruqinosa， 有抗菌活性，而这些菌只能由β-内酰胺抗生素勉强控制，因而这是医学上的一个主要难题。
故本发明的一个目的是提供一系列的1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物，它们具有优异的抗菌活性。
本发明的另一个目的是提供含这样一种喹啉衍生物作为抗菌剂的药用组合物。
本发明的再一个目的是通过施用这类喹啉衍生物来治疗或预防动物（包括人类）的细菌感染的方法。
本发明的化合物是具有式（Ⅰ）的那些化合物和它们的药理上可接受的盐类，酯类和酰胺类。其中化学式（Ⅰ）为：
Figure 891070443_IMG7
其中：
R1代表至少有一个氟取代基的甲氧基基团;
R2代表选自由下面基团构成一组基团中的一个基团：
（ⅰ）式（Ⅱ）的基团为：
Figure 891070443_IMG8
其中：
R4代表一个氢原子;羟基;一个氨基;一个C1-C6的烷基基团;一个有至少一个取代基是由下面定义的、由取代基（a）构成的基团组中选出的取代基所取代的C1-C6的烷基基团;一个芳烷基基团，一个C1-C6的脂族酰基基团;或一个取代的C2-C6的脂族酰基基团，其具有至少一个取代基是，由下面定义的取代基（a）构成的组中选出;
R5代表一个氢原子，一个C1-C6的烷基基团，一个取代的C1-C6的烷基基团，其具有至少一个取代基是由下面定义的取代基（b）构成的组中选出的;
A代表一个乙烯基基团，一个1，3-亚丙基基团，或一个化学式为-COCH2-的基团，m代表1或2;
（ⅱ）式（Ⅲ）的基团为：
其中：
R6代表一个氢原子;一个C1-C6的烷基基团;一个被取代的C1-C6的烷基基团，其具有至少一个取代基是由下文定义的取代基（b）构成的组中选出的基团;一个羟基基团;一个C1-C6的烷氧基基团;或一个有至少一个氟取代基的C1-C6的烷氧基基团;
R7代表一个化学式为R8R9N-（CH2）q-的一个基团，其中，R8和R9是独立地选自由氢原子，C1-C6的烷基基团和芳烷基的 基团，而q表示0或1;一个羟基;或一个C1-C6的烷氧基;
B代表一个亚甲基基团，一个1，2-亚乙基基团，一个1，3-亚丙基基团或一个四亚甲基基团;
n代表1或2;
（ⅲ）式（Ⅳ）的基团为：
Figure 891070443_IMG10
其中：
R10代表一个氢原子或一个C1-C6的烷基基团;
（ⅳ）式（Ⅴ）的基团为：
Figure 891070443_IMG11
其中：
Z代表一个氧原子或一个硫原子;
R3代表一个氢原子或一个氨基基团;
取代基（a）：
羟基，C1-C6的烷氧基，C2-C6脂族酰氧基，C1-C6的脂族酰基，羧基，C2-C6的烷氧羰基，磺基，氨基，C2-C6的脂族酰氨基，及单和双（C1-C6的烷基）取代的氨基基团;
取代基（b）：
羟基，C1-C6的烷氧基，卤素原子;
且上述芳烷基基团在烷基部分有1个至4个碳原子，和在芳基部分有6到10个碳原子，而芳基是没有被取代的或有至少一个取代基是至少一个取代基是由下面定义的取代基（c）构成的组中选出的。
取代基（c）：
羟基，C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，C2-C6的脂族酰氧基，C1-C6的脂族酰基，羧基，C2-C6的烷氧羰基，磺基，硝基，氰基，氨基，C2-C6的脂族酰氨基，及单和双（C1-C6烷基）取代的氨基;
本发明还提供了用于治疗细菌感染的药用组合物，包括与药理上可接受的载体或稀释剂结合在一起使用的有效量的抗菌剂，而此抗菌剂是选自由化学式（Ⅰ）化合物所构成的组中选出，及它的药理上可接受的盐类，酯类和酰胺类。
本发明另外还提供了一种用于治疗和预防细菌感染的方法，包括对动物（可以是哺乳动物，如人类）施用足以发挥抗菌效应剂量的抗菌剂，而其中所述抗菌剂是由化学式（Ⅰ）化合物所构成的组中选出，和它们的药理上可接受的盐类，酯类和酰胺类。
本发明还提供了制备本发明化合物的方法，这在下文中将更详细地加以描述。
在本发明的化合物中，R1代表一个具有至少一个氟取代基的甲氧基，而氟取代基可以是单氟代甲氧基、二氟代甲氧基或三氟代甲氧基，其中二氟代甲氧基和三氟代甲氧基是较佳的。
于此，R2代表式（Ⅱ）的一个基团，R4代表一个烷基，它可以是含1-6个碳原子，最好是1-4个碳原子的直链或支链的烷基基团，这类基团的例子有甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，异戊基，叔戊基，己基和1，3-二甲基丁基。在这些当中，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基为较佳的。这样的烷基基团可以是没有被取代的，或可以是有至少一个取代基是由上面定义的取代基（a）构成的基团组中选出的;即为：
羟基;
含有1到6个，最好是1到3个碳原子的直链或支链的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，戊氧基，异戊氧基，叔戊氧基和己氧基。在这些当中，甲氧基，乙氧基，丙氧基和异丙氧基是较佳的;
含有2到6个，最好是2到4个碳原子的脂族酰氧基，如乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，异丁酰氧基，戊酰氧基，异戊酰氧基，新戊酰氧基和己酰氧基，而其中乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基和异丁酰氧基是较佳的;
含有1到6个，最好是1到4个碳原子的脂族酰基，如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基和己酰基。其中，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基和异丁酰基为较佳;
羧基;
含有总数为2到6个，最好是2到4个碳原子（也就是烷氧基部分有1到5个，最好是1到3个碳原子）的烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，异丁氧羰基，叔丁氧羰基和戊氧羰基。其中，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基和异丙氧羰基是 较佳的;
磺基;
氨基;
脂族酰氨基，它含有2到6个，最好是2到4个碳原子，如乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基，异丁酰氨基，戊酰氨基，异戊酰氨基和新戊酰氨基。其中，乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基和异丁酰氨基是较佳的;单和双烷基取代的氨基基团，其中烷基基团或者每个烷基基团含有1到6个，最好是1到4个碳原子，如甲氨基，乙氨基，丙氨基，异丙氨基，丁氨基，异丁氨基，二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，二异丙氨基，戊氨基和己氨基。其中，甲氨基，二甲氨基，乙氨基，丙氨基，异丙氨基，丁氨基和异丁氨基是较佳的。
于此，R4代表一个芳烷基，在烷基部分有1到4的烷基基团，而在芳基部分有6到10个碳原子。这类基团的例子有苄基、苯乙基，1-苯乙基，1-苯丙基，2-苯丙基，3-苯丙基，4-苯丁基，1-萘甲基和2-萘甲基。这些基团可以是没有被取代的，也可以在芳基部分有至少一个取代基是选自由上面定义的取代基（c）构成的组中的取代基。包括在取代基（c）中的那些基团的例子可以是如同包括在取代基（a）中的举例;以及C1-C6的烷基，如那些R4代表的烷基基团的举例;硝基和氰基，特别是烷氧基，氨基及单和双烷氨基基团的举例。这些基团的例子包括苄基，对甲氧基苄基，对氨基苄基，对-甲氨基苄基和对二甲氨基苄基。
R4代表一个含有1到6，最好是1到4个碳原子的脂族酰基，例子有甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基和己酰基。其中，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基和 异丁酰基为较佳。这些基团可以无取代基，也可以有至少一个取代基是选自由上面定义和例举的由取代基（a）构成的基团组中的。
R2代表所述化学式（Ⅱ）的基团或所述的化学式（Ⅳ）的基团，R5和R10分别代表氢原子或含有1到6个。最好是1到3个碳原子的烷基。这类基团的例子如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，异戊基，叔戊基，己基和1，3-二甲丁基。在这些当中，甲基，乙基，丙基和异丙基为较佳。R5也可代表这样一类烷基，即它有至少一个取代基是选自由上面定义的取代基（b）构成组中的基团，也就是：
羟基;
含有1到6个，最好是1到3个碳原子的直链和支链的烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，戊氧基，异戊氧基，叔戊氧基和己氧基。其中，甲氧基，乙氧基，丙氧基和异丙氧基是较佳的。
卤素原子，如氟、氯、溴和碘原子，其中，氟原子和氯原子是较佳的。
R2代表所述的化学式（Ⅲ）的基团，R6可以代表：一个氢原子;一个含1到6个，最好是1到3个碳原子的烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，异戊基，叔戊基，己基和1，3-二甲丁基。其中，甲基，乙基，丙基和异丙基是较佳的;一个具有1到6个碳原子的取代的烷基基团，它可以是任何上述例举的没有被取代的基团，也可以是有选自如上面定义和例举的由取代基（b）构成的组中的取代基;一个羟基;含有1到6个，最好是1到3个碳原子的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁 氧基，戊氧基，异戊氧基，叔戊氧基和己氧基，其中，甲氧基，乙氧基，丙氧基和异丙氧基为较佳;或一个含有1到6个，最好是1到3个碳原子的和至少一个氟取代的烷氧基，如氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，1-氟乙氧基，2-氟乙氧基，2，2-二氟乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，3-氟丙氧基，4-氟丁氧基，5-氟戊氧基，6-氟己氧基，3，3-二氟丙氧基，3，3，3-三氟丙氧基，4，4-二氟丁氧基和4，4，4-三氟丁氧基。其中氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，1-氟乙氧基，2-氟乙氧基，2，2-二氟乙氧基和2，2，2-三氟乙氧基为较佳。
于此R2代表所述化学式（Ⅲ）的基团，R7代表所述化学式R8R9N-（CH2）q-的基团，R8和R9可以相同，也可以不同，它们分别都可表示：一个氢原子;一个含1到6个，最好是1到3个碳原子的烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，异戊基，叔戊基，己基和1，3-二甲丁基。其中，甲基，乙基，丙基和异丙基是较佳的;或一个芳烷基，它可以由上面定义和例举过的有关于R4代表的芳烷基，它也可以选择用至少一个取代基是选自由上面定义和例举过的取代基（c）所构成的组中的基团来取代，且最好带有一个C1-C6的烷氧基，一个氨基或单或双（C1-C6）烷氨基，如苄基，对甲氧基苄基，对氨基苄基，对甲氨基苄基和对二甲氨基苄基。
另外R7也可用来表示：一个羟基，或一个含1到6个，最好是1到3个碳原子的烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，戊氧基，异戊氧基，叔戊氧基和己氧基，其中甲氧基，乙氧基，丙氧基和异丙氧基是较佳的。
在化学式（Ⅴ）的基团中，Z可以是一个氧原子或一个硫原子;当它是个氧原子时，此基团是吗啉代基团，而当它是个硫原子时，此基团是一个硫代吗啉代基团（即为全氢化-1，4-噻嗪-4-基）。
在化学式（Ⅰ）的化合物中，较佳的化合物是R2代表的如下那些：
一个化学式（Ⅱ）的基团：
Figure 891070443_IMG12
（其中R4、R5、A和m均按上面定义）;
一个化学式（Ⅲa）的基团：
Figure 891070443_IMG13
（其中：R6′代表一个氢原子或一个含有1到3个碳原子的烷基;B′代表一个亚甲基或一个1，2-亚乙基;n如前述定义）;
一个化学式（Ⅲb）的基团：
Figure 891070443_IMG14
（其中R6，R8，R9，B′，n和q均由前面定义）;
一个化学式（Ⅲc）的基团：
Figure 891070443_IMG15
（其中：R11和R12是独自地选自于由羟基基团和含有1到3个碳原子的烷氧基基团所构成的基团组中）;
一个化学式（Ⅳa）的基团：
Figure 891070443_IMG16
（其中，R10如前面定义）;或
一个化学式（Ⅴ）的基团：
（其中Z如前面定义）。
我们还认为在化学式（Ⅰ）的那些化合物之中，当R1代表一个二氟甲氧基或一个三氟甲氧基时的化合物比较好，特别好的是那些R1代表一个二氟甲氧基或一个三氟甲氧基，R2代表一个由上面定义的式（Ⅱ），（Ⅲa），（Ⅲb），（Ⅲc），（Ⅳa）或（Ⅴ）的基团的式（Ⅰ）的化合物，而R3既可代表一个氢原子又可代表一个氨基。
本发明的化合物在喹啉环的3-位上有一个羧基，这个羧基可形成酯类，酰胺类和盐类。
当此羧基被酯化时，所生成的酯的性质对本发明并不是至关重要。原则上说，本发明的化合物作为羧酸要与任何成酯的醇形成酯，而所有这类酯都成为本发明的一部分。然而，当这些酯要用于治疗目的时，当然所得到的酯必须是药理上可接受的，这点正如在本领域中是完全可理解的那样，其意思是与此游离酸相比，这些酯不应降低活性（或说不允许降低活性），且不应增加毒性（或说不允许增加毒性）。然而，当该酯是用于其它目的时，如作为制备其它化合物时的中间体时，并未要求这一规范。
这类酯的例子包括：C1-C6，最好是C1-C4的烷基酯，如甲基酯，乙基酯，丙基酯，异丙基酯，丁基酯，异丁基酯，仲丁基酯，叔丁基酯，戊基酯和己基酯;芳烷基酯（包括二芳烷基酯），如苄基酯，对硝基苄基酯，二苯甲基酯;低级脂族酰氧基基团，如乙氧 甲基或新戊酰氧甲基基团;烷氧羰基烷基酯，其中其烷氧基和烷基部分都为C1-C4，特别是烷氧羰基甲基酯和1-（烷氧羰基）乙酯，如乙氧羰基甲基酯和叔-丁氧羰基甲基酯;烷氧羰基氧基烷基酯，其中烷氧基和烷基部分为C1-C4，特别是1-和2-（烷氧羰基氧基）乙酯，如1-（乙氧羰基氧基）乙酯，1-（异丙氧羰基氧基）乙酯，2-甲氧羰基氧基乙酯，2-乙氧羰基氧基乙酯和2-叔丁氧羰基氧基乙酯;N，N-双取代的氨基羰基烷基酯，其中烷基是C1-C6，最好是C1-C4，在氨基上的取代基最好是C1-C4的烷基，如N，N-二甲氨基羰甲基酯;和其它特殊的酯，如2-苯并[C]呋喃酮基酯，取代的2-苯并[C]呋喃酮基酯，苯甲酰甲基酯，取代的苯甲酰甲基酯（如对硝基苯甲酰甲基酯），（5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲酯和（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲酯。
同样，当羧基已形成了酰胺，酰胺的确切性质并不关键，前提条件是当此酰胺用于治疗目的时，所得到的酰胺是药理上可接受的。因而此羧基可被一个氨基甲酰基或一个取代的氨基甲酰基替代，最好是烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基，其中，此烷基或每个烷基是C1-C3的烷基（如上述的有关R4烷基的定义），如甲氨基甲酰基，乙氨基甲酰基，二甲氨基甲酰基或二乙氨基甲酰基。
此羧基也可与适宜的碱形成盐。同样，这样盐的性质并不至关重要，前提条件是用于治疗用途的盐必须是药理上可接受的。同碱生成盐的例子包括：金属盐，特别是碱金属和碱土金属盐，如锂、钠、钾、钙和镁，及其它金属，如锰，铁和铝;铵盐;同有机胺形成的盐，如环己胺，二异丙胺或三乙胺;同碱性氨基酸如赖氨酸和精 氨酸形成的盐。
本发明的化合物含一个碱性氮原子，因而它可形成酸式加成盐。同样，这种盐的性质对本发明并不关键，只要此盐用于治疗目的时是药学上可接受的。种类繁多的酸都可使用来形成这种盐，这类酸的代表性例子有：无机酸，如氢氯酸，氢溴酸，氢碘酸，磷酸，偏磷酸，硝酸，硫酸;有机羧酸，如乙酸，草酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，乙醇酸，葡糖酸，葡糖醛酸，琥珀酸，马来酸或富马酸;有机磺酸，如甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸或对甲苯磺酸。这类酸式加成盐可用通常的方法制备。
本发明的化合物也可以水合物的形式存在，而这同样也是本发明的一部分。
本发明的专门例子由前面化学式（Ⅰ）给出，其中取代基由下表1定义。在此表中，采用下列缩写符号：
Ac    乙酰基
Azp    全氢化吖庚因基
Azt    氮杂环丁烷基
Bz    苄基
Diz    全氢化-1，4-二吖庚因基
（＝高哌嗪基）
Et    乙基
Etc    乙氧羰基
Imid    咪唑基
Me    甲基
Mor    吗啉代-
Pip    哌啶基
Piz    哌嗪基
ipr    异丙基
Pyrd    吡咯烷基
Sfo    磺基
Thz    全氢化-1，4-噻嗪-4-基
（二硫代吗啉代-）
表1
化合物 R1R3R2
编号No.
1 OCHF2H 1-Piz
2 OCHF2H 3-Me-1-Piz
3 OCHF2H 3，5-diMe-1-Piz
4 OCHF2H 2，5-diMe-1-Piz
5 OCHF2H 4-Me-1-Piz
6 OCHF2H 3，4-diMe-1-Piz
7 OCHF2H 3，4，5-triMe-1-Piz
8 OCHF2H 4-Et-1-Piz
9 OCHF2H 4-（2-HOEt）-1-Piz
10 OCHF2H 4-（2-MeOEt）-1-Piz
11 OCHF2H 4-（2-AcOEt）-1-Piz
12 OCHF2H 4-（2-NH2Et）-1-Piz
13 OCHF2H 4-（2-NMe2Et）-1-Piz
14 OCHF2H 4-（4-NH2Bz）-1-Piz
15 OCHF2H 4-HCO-1-Piz
16 OCHF2H 4-Ac-1-Piz
17 OCHF2H 4-（AcMe）-1-Piz
18 OCHF2H 4-（EtcMe）-1-Piz
19 OCHF2H 4-（SfoMe）-1-Piz
20 OCHF2H 1-Diz
21 OCHF2H 4-Me-1-Diz
表1（续）
化合物 R1R3R2
编号No.
22 OCHF2H 3-OXO-1-Piz
23 OCHF2H 4-Me-3-OXO-1-Piz
24 OCHF2H 3-HO-1-Pyrd
25 OCHF2H 4-HO-1-Pip
26 OCHF2H 3，4-diHO-1-Pyrd
27 OCHF2H 3-HO-4-MeO-1-Pyrd
28 OCHF2H 3-NH2-1-Azt
29 OCHF2H 3-NHMe-1-Azt
30 OCHF2H 3-NMe2-1-Azt
31 OCHF2H 3-（NH2Me）-1-Azt
32 OCHF2H 3-〔（NHEt）Me〕-1-Azt
33 OCHF2H 3-〔（NMe2）Me〕-1-Azt
34 OCHF2H 3-NH2-1-Pyrd
35 OCHF2H 3-NHEt-1-Pyrd
36 OCHF2H 3-NMe2-1-Pyrd
37 OCHF2H 3-（NH2Me）-1-Pyrd
38 OCHF2H 3-〔（NHMe）Me〕-1-Pyrd
39 OCHF2H 3-〔（NHEt）Me〕-1-Pyrd
40 OCHF2H 3-〔（NMe2）Me〕-1-Pyrd
41 OCHF2H 3-NH2-4-Me-1-Pyrd
42 OCHF2H 3-NH2-4-HO-1-Pyrd
表1（续）
化合物 R1R3R2
编号No.
43 OCHF2H 3-NH2-4-MeO-1-Pyrd
44 OCHF2H 2-NH2-4-EtO-1-Pyrd
45 OCHF2H 4-NH2-1-Pip
46 OCHF2H 4-NHMe-1-Pip
47 OCHF2H 4-NMe2-1-Pip
48 OCHF2H 3-NH2-1-Pip
49 OCHF2H 3-NHMe-1-Pip
50 OCHF2H 3-NH2-1-Azp
51 OCHF2H 3-NH2-3-Me-1-Pyrd
52 OCHF2H 1-Imid
53 OCHF2H 4-Me-1-Imid
54 OCHF2H Mor
55 OCHF2H Thz
56 OCHF2H 3-Et-1-Piz
57 OCHF2H 3，3-diMe-1-Piz
58 OCHF2H 3-ipr-1-Piz
59 OCHF2H 3-（MeOMe）-1-Piz
60 OCHF2H 4-（HCOMe）-3-Me-1-Piz
61 OCHF2H 3，5-di（CH2F）-1-Piz
62 OCHF2H 4-NH2-1-Piz
63 OCHF2H 4-HO-1-Piz
表1（续）
化合物 R1R3R2
编号No.
64 OCHF2H 4-（2-HOEt）-3-Me-1-Piz
65 OCHF2H 4-（2-MeOEt）-3-Me-1-Piz
66 OCHF2H 3-CH2F-1-Piz
67 OCHF2H 4-NH2-3-Me-1-Piz
68 OCHF2H 4-（HCOMe）-1-Piz
69 OCHF2H 4-HO-3-Me-1-Piz
70 OCHF2H 4-（AcMe）-3-Me-1-Piz
71 OCHF2H 3-Me-1-Diz
72 OCHF2H 3-NH2-4-（MeOMe）-1-Pyrd
73 OCHF2H 3-NH2-4-（CF3CH2O）-1-Pyrd
74 OCHF2NH21-Piz
75 OCHF2NH23-Me-1-Piz
76 OCHF2NH23，5-diMe-1-Piz
77 OCHF2NH22，5-diMe-1-Piz
78 OCHF2NH24-Me-1-Piz
79 OCHF2NH23，4-diMe-1-Piz
80 OCHF2NH23，4，5-triMe-1-Piz
81 OCHF2NH24-Et-1-Piz
82 OCHF2NH24-（2-HOEt）-1-Piz
83 OCHF2NH24-（2-MeOEt）-1-Piz
84 OCHF2NH24-（2-AcOEt）-1-Piz
表1（续）
化合物 R1R3R2
编号No.
85 OCHF2NH24-（2-NH2Et）-1-Piz
86 OCHF2NH24-（2-NMe2Et）-1-Piz
87 OCHF2NH24-（4-NH2Bz）-1-Piz
88 OCHF2NH24-HCO-1-Piz
89 OCHF2NH24-Ac-1-Piz
90 OCHF2NH24-（AcMe）-1-Piz
91 OCHF2NH24-（EtcMe）-1-Piz
92 OCHF2NH24-（SfoMe）-1-Piz
93 OCHF2NH21-Diz
94 OCHF2NH24-Me-1-Diz
95 OCHF2NH23-OXO-1-Piz
96 OCHF2NH24-Me-3-OXO-1-Piz
97 OCHF2NH23-HO-1-Pyrd
98 OCHF2NH24-HO-1-Pip
99 OCHF2NH23，4-diHO-1-Pyrd
100 OCHF2NH23-HO-4-MeO-1-Pyrd
101 OCHF2NH23-NH2-1-Azt
102 OCHF2NH23-NHMe-1-Azt
103 OCHF2NH23-NMe2-1-Azt
104 OCHF2NH23-（NH2Me）-1-Azt
105 OCHF2NH23-〔（NHEt）Me〕-1-Azt
表1（续）
化合物 R1R3R2
编号No.
106 OCHF2NH23-〔（NMe2）Me〕-1-Azt
107 OCHF2NH23-NH2-1-Pyrd
108 OCHF2NH23-NHEt-1-Pyrd
109 OCHF2NH23-NMe2-1-Pyrd
110 OCHF2NH23-（NH2Me）-1-Pyrd
111 OCHF2NH23-〔（NHMe）Me〕-1-Pyrd
112 OCHF2NH23-〔（NHEt）Me〕-1-Pyrd
113 OCHF2NH23-〔（NMe2）Me〕-1-Pyrd
114 OCHF2NH23-NH2-4-Me-1-Pyrd
115 OCHF2NH23-NH2-4-HO-1-Pyrd
116 OCHF2NH23-NH2-4-MeO-1-Pyrd
117 OCHF2NH23-NH2-4-EtO-1-Pyrd
118 OCHF2NH24-NH2-1-Pip
119 OCHF2NH24-NHMe-1-Pip
120 OCHF2NH24-NMe2-1-Pip
121 OCHF2NH23-NH2-1-Pip
122 OCHF2NH23-NHMe-1-Pip
123 OCHF2NH23-NH2-1-Azp
124 OCHF2NH23-NH2-3-Me-1-Pyrd
125 OCHF2NH21-Imid
126 OCHF2NH24-Me-1-Imid
表1（续）
化合物 R1R3R2
编号No.
127 OCHF2NH2Mor
128 OCHF2NH2Thz
129 OCHF2NH23-Et-1-Piz
130 OCHF2NH23，3-diMe-1-Piz
131 OCHF2NH23-ipr-1-Piz
132 OCHF2NH23-（MeOMe）-1-Piz
133 OCHF2NH24-（HCOMe）-3-Me-1-Piz
134 OCHF2NH23，5-di（CH2F）-1-Piz
135 OCHF2NH24-NH2-1-Piz
136 OCHF2NH24-HO-1-Piz
137 OCHF2NH24-（2-HOEt）-3-Me-1-Piz
138 OCHF2NH24-（2-MeOEt）-3-Me-1-Piz
139 OCHF2NH23-CH2F-1-Piz
140 OCHF2NH24-NH2-3-Me-1-Piz
140 OCHF2NH24-（HCOMe）-1-Piz
142 OCHF2NH24-HO-3-Me-1-Piz
143 OCHF2NH24-（AcMe）-3-Me-1-Piz
144 OCHF2NH23-Me-1-Diz
145 OCHF2NH23-NH2-4-（MeOMe）-1-Pyrd
146 OCHF2NH23-NH2-4-（CF3CH2O）-1-Pyrd
147 OCF3H 1-Piz
表1（续）
化合物 R1R3R2
编号No.
148 OCF3H 3-Me-1-Piz
149 OCF3H 3，5-diMe-1-Piz
150 OCF3H 2，5-diMe-1-Piz
151 OCF3H 3，3-diMe-1-Piz
152 OCF3H 4-Me-1-Piz
153 OCF3H 3，4-diMe-1-Piz
154 OCF3H 4-Et-1-Piz
155 OCF3H 4-（2-HOEt）-1-Piz
156 OCF3H 4-（2-MeOEt）-1-Piz
157 OCF3H 4-（2-AcOEt）-1-Piz
158 OCF3H 4-（2-NH2Et）-1-Piz
159 OCF3H 4-（4-NH2Bz）-1-Piz
160 OCF3H 4-HCO-1-Piz
161 OCF3H 4-Ac-1-Piz
162 OCF3H 4-（AcMe）-1-Piz
163 OCF3H 4-（HOOCMe）-1-Piz
164 OCF3H 4-（EtcMe）-1-Piz
165 OCF3H 1-Diz
166 OCF3H 4-Me-1-Diz
167 OCF3H 3-OXO-1-Piz
168 OCF3H 4-Me-3-OXO-1-Piz
表1（续）
化合物 R1R3R2
编号No.
169 OCF3H 3-HO-1-Azt
170 OCF3H 3-HO-1-Pyrd
171 OCF3H 3-HO-4-MeO-1-Pyrd
172 OCF3H 3，4-diMeO-1-Pyrd
173 OCF3H 3-NH2-1-Azt
174 OCF3H 3-NHMe-1-Azt
175 OCF3H 3-NHEt-1-Azt
176 OCF3H 3-（NH2Me）-1-Azt
177 OCF3H 3-〔（NHMe）Me〕-1-Azt
178 OCF3H 3-〔（NMe2）Me〕-1-Azt
179 OCF3H 3-NH2-1-Pyrd
180 OCF3H 3-NHMe-1-Pyrd
181 OCF3H 3-NMe2-1-Pyrd
182 OCF3H 3-（NH2Me）-1-Pyrd
183 OCF3H 3-〔（NHMe）Me〕-1-Pyrd
184 OCF3H 3-〔（NHEt）Me〕-1-Pyrd
185 OCF3H 3-〔（NMe2）Me〕-1-Pyrd
186 OCF3H 3-NH2-4-Me-1-Pyrd
187 OCF3H 3-NH2-4-HO-1-Pyrd
188 OCF3H 3-NH2-4-MeO-1-Pyrd
189 OCF3H 3-NH2-4-EtO-1-Pyrd
表1（续）
化合物 R1R3R2
编号No.
190 OCF3H 4-NH2-1-Pip
191 OCF3H 4-NHMe-1-Pip
192 OCF3H 3-NH2-1-Pip
193 OCF3H 3-NHMe-1-Pip
194 OCF3H 3-NMe2-1-Pip
195 OCF3H 3-NH2-1-Azp
196 OCF3H 3-NH2-3-Me-1-Pyrd
197 OCF3H 1-Imid
198 OCF3H 4-Me-1-Imid
199 OCF3H Mor
200 OCF3H Thz
201 OCH2F H 3，3-diMe-1-Piz
202 OCH2F H 4-Me-1-Diz
203 OCH2F H 1-Piz
204 OCH2F H 1-Diz
205 OCH2F H 3-NH2-1-Pyrd
206 OCH2F H 3-Me-1-Piz
207 OCH2F H 4-Me-1-Piz
208 OCH2F H 3-NH2-4-Me-1-Pyrd
209 OCH2F H 3，5-diMe-1-Piz
210 OCH2F H 3，4-diMe-1-Piz
表1（续）
化合物 R1R3R2
编号No.
211 OCH2F H 3-NHMe-1-Pyrd
212 OCH2F H 3-NMe2-1-Pyrd
213 OCF3NH21-Piz
214 OCF3NH23-Me-1-Piz
215 OCF3NH23，5-diMe-1-Piz
216 OCF3NH22，5-diMe-1-Piz
217 OCF3NH23，3-diMe-1-Piz
218 OCF3NH24-Me-1-Piz
219 OCF3NH23，4-diMe-1-Piz
220 OCF3NH24-Et-1-Piz
221 OCF3NH24-（2-HOEt）-1-Piz
222 OCF3NH24-（2-MeOEt）-1-Piz
223 OCF3NH24-（2-AcOEt）-1-Piz
224 OCF3NH24-（2-NH2Et）-1-Piz
225 OCF3NH24-（4-NH2Bz）-1-Piz
226 OCF3NH24-HCO-1-Piz
227 OCF3NH24-Ac-1-Piz
228 OCF3NH24-（AcMe）-1-Piz
229 OCF3NH24-（HOOCMe）-1-Piz
230 OCF3NH24-（EtcMe）-1-Piz
231 OCF3NH21-Diz
表1（续）
化合物 R1R3R2
编号No.
232 OCF3NH24-Me-1-Diz
233 OCF3NH23-OXO-1-Piz
234 OCF3NH24-Me-3-OXO-1-Piz
235 OCF3NH23-HO-1-Azt
236 OCF3NH23-HO-1-Pyrd
237 OCF3NH23-HO-4-MeO-1-Pyrd
238 OCF3NH23，4-diMeO-1-Pyrd
239 OCF3NH23-NH2-1-Azt
240 OCF3NH23-NHMe-1-Azt
241 OCF3NH23-NHEt-1-Azt
242 OCF3NH23-〔（NH2）Me〕-1-Azt
243 OCF3NH23-（NHMeMe）-1-Azt
244 OCF3NH23-〔（NMe2）Me〕-1-Azt
245 OCF3NH23-NH2-1-Pyrd
246 OCF3NH23-NHMe-1-Pyrd
247 OCF3NH23-NMe2-1-Pyrd
248 OCF3NH23-〔（NH2）Me〕-1-Pyrd
249 OCF3NH23-〔（NHMe）Me〕-1-Pyrd
250 OCF3NH23-〔（NHEt）Me〕-1-Pyrd
251 OCF3NH23-〔（NMe2）Me〕-1-Pyrd
252 OCF3NH23-NH2-4-Me-1-Pyrd
表1（续）
化合物 R1R3R2
编号No.
253 OCF3NH23-NH2-4-HO-1-Pyrd
254 OCF3NH23-NH2-4-MeO-1-Pyrd
255 OCF3NH23-NH2-4-EtO-1-Pyrd
256 OCF3NH24-NH2-1-Pip
257 OCF3NH24-NHMe-1-Pip
258 OCF3NH23-NH2-1-Pip
259 OCF3NH23-NHMe-1-Pip
260 OCF3NH23-NMe2-1-Pip
261 OCF3NH23-NH2-1-Azp
262 OCF3NH23-NH2-3-Me-1-Pyrd
263 OCF3NH21-Imid
264 OCF3NH24-Me-1-Imid
265 OCF3NH2Mor
266 OCF3NH2Thz
267 OCH2F NH23，3-diMe-1-Piz
268 OCH2F NH24-Me-1-Diz
269 OCH2F NH21-Piz
270 OCH2F NH21-Diz
271 OCH2F NH23-NH2-1-Pyrd
272 OCH2F NH23-Me-1-Piz
273 OCH2F NH24-Me-1-Piz
表1（续）
化合物 R1R3R2
编号No.
274 OCH2F NH23-NH2-4-Me-1-Pyrd
275 OCH2F NH23，5-diMe-1-Piz
276 OCH2F NH23，4-diMe-1-Piz
277 OCH2F NH23-NHMe-1-Pyrd
278 OCH2F NH23-NMe2-1-Pyrd
279 OCHF2H 3-（HOMe）-1-Piz
280 OCHF2NH23-（HOMe）-1-Piz
281 OCHF2H 4-（SfOMe）-3-Me-1-Piz
282 OCHF2NH24-（SfOMe）-3-Me-1-Piz
283 OCHF2H 4-（AcEt）-1-Piz
284 OCHF2NH24-（AcEt）-1-Piz
285 OCHF2H 4-（AcEt）-3-Me-1-Piz
286 OCHF2NH24-（AcEt）-3-Me-1-Piz
在上面列出的化合物中，下列化合物是较佳的，也就是说编号为No.1，2，3，5，24，34，39，41，43，45，46，48，56，59，72，74，75，76，78，79，82，93，94，97，107，114，116，129，131，133，136，137，139，141，142，144，179，186，202，203，204，205，206，207，208，209，213，214，245， 252，268，269，270，271，272，273，274，275，279，280，281，282，283，284，285和286的化合物较佳;而下列化合物更好，也就是说化合物编号为No.1，2，3，5，34，39，43，45，46，48，56，59，72，74，75，76，78，79，82，93，94，107，116，129，131，133，136，137，139，141，142，144，179和284。
下列化合物是最好的：
1.1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-（1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
2.1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
3.1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-（3，5-二甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
5.1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-（3，5-二甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
34.1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
74.5-氨基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-（1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
75.5-氨基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
76.5-氨基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-（3，5-二甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
78.5-氨基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
93.5-氨基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-（1-高哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
107.5-氨基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
139.5-氨基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-（3-氟甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
144.5-氨基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-（3-甲基-1-高哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
上述的较佳和最佳化合物的药理上可接受的盐类，酯类和酰胺类也正是优选的，更好的是它们的盐类和酯类，而最好的是上述较佳的和最佳化合物的氢氯化物和甲磺酸盐类。
概括地说，本发明的化合物可由一个化学式（Ⅵ）的化合物或它的活性衍生物或它的等效物同一个化学式（Ⅶ）的化合物或它的活性衍生物或它的等效物反应来制备。其中，化学式（Ⅵ）的化合物为：
Figure 891070443_IMG18
（其中，R1和R3均按上述定义;X代表一个卤素原子，最好是氟原子;R13代表一个氢原子或一个羧基保护基团。）;化学式（Ⅶ）的化合物为：
R2-H （Ⅶ）
（其中，R2按上述定义）。并且，如有必要，可使产物进行一个或多个反应：去保护反应，成盐反应，酯化反应，酰胺化反应。
R13代表任何在有机化学中熟知的用于这种类型的化合物的羧基保护性基团，且它可用熟知的方法进入此化合物中或从此化合物中消除（如果需要的话），其方法在这里无需详细说明。然而，R13优选的是一个氢原子;或一个C1-C6的烷基，最好是C1-C4的烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基或己基;最佳的是一个氢原子，一个甲基或一个乙基。
R13另外也可来表示二氟化硼基团（BF2）。在这种情况下，二氟化硼基团通常与喹啉环上4-位的氧原子形成配位键。
制备本发明化合物的优选的方法由反应图解A更详细地说明：
Figure 891070443_IMG19
在上面化学式中，R1，R2，R3，X和R13均如前文定义。
在上面反应流程图中所示的反应中，本发明的化学式（Ⅰ）的化合物可通过将化学式（Ⅵ）的化合物或化学式（Ⅸ）的二氟化硼螯合物与化学式（Ⅶ）的胺化合物分别在步骤A1和A3进行反应来制备。此反应可以在反应中有或没有一种酸接合剂和存在或不存在一种溶剂的条件下完成。
化合物（Ⅵ）或（Ⅸ）的化合物与化学式（Ⅶ）的胺的摩尔比例并不严格要求，尽管我们一般比较喜欢使用等摩尔比的两种试剂或一摩尔过量的胺。
使用溶剂时，对溶剂的性质要求并不特别严格，只要它对反应不起反作用就行。适宜的溶剂的例子包括：疏质子的极性溶剂，特别是亚砜，如二甲亚砜;或酰胺，如二甲基甲酰胺，六甲基磷酸三酰胺或二甲基乙酰胺;然而其它的溶剂也可使用，包括：酮，如丙酮或甲乙酮;醚，如乙醚，四氢呋喃或二噁烷;酯，如乙酸乙酯;醇，如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇或丁醇;腈，如乙腈。在这些溶剂中，疏质子极性溶剂是优选的。
当使用酸接合剂时，它的性质同样不是特别严格要求的，只要它对此反应不起反作用以及能够连接到在反应过程中产生的酸上并因此可有效地从反应中除去就行。适宜的酸接合剂的例子包括：叔胺，如1，8-二氮杂双环-[5.4.0]-7-十一碳烯，1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯，三乙胺，三丁胺，吡啶，甲二氮杂双环〔4.3.0〕-5-壬烯，三乙胺，三丁胺，吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶或是可力丁;以及无机碱，最好是碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾;或碱金属醇盐，如甲醇钠，乙醇钠或叔丁醇钾。所使用的酸接合剂的量与化学式（Ⅵ）或（Ⅸ）的化合物等摩尔或过量一摩尔为较佳，而最好是所述化学式（Ⅵ）或（Ⅸ）的化合物与所 述酸接合剂的摩尔比为1∶1到1∶5。然而，当使用上面提到的一种胺做酸接合剂时，使用大的过量为更可取，在这种情况下，它既作为酸接合剂又作为溶剂。既使不用酸接合剂本反应也能顺利地进行，因为过量的化学式（Ⅶ）的胺可作为酸接合剂。
此反应可在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度对本发明来说并不苛刻要求，然而我们一般认为温度在0℃～200℃范围内此反应易于进行。
在化学式（Ⅷ）的化合物中，R13代表一个羧基保护基，它以后被去除以制备R13代表一个氢原子的相应的化合物。这种去除过程可采用熟知的适合于R13代表的羧基保护基性质的方法来实现。
当反应完成后，本发明所期望的化合物可用一般的方法处理以从反应混合物中回收。而且，如果需要，可以用重结晶或各种色谱技术，特别是柱型色谱法这类常规技术来进一步提纯。
在步骤A2至步骤A6表示的反应中，首先得到的是所希望的化学式（Ⅹ）化合物的螯合物，它再用乙醇水溶液或乙醇的碱性水溶液处理，则将它转化成化学式（Ⅰ）化合物的BF2X加成产物（Ⅺ）或化学式（Ⅰ）的化合物本身。化学式（Ⅰ）化合物的BF2X加合物（Ⅺ）用碱处理，则很容易转变成化合物（Ⅰ）本身。
可使用碱的例子包括：碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾;碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾;碱金属醇盐，如甲醇钠，乙醇钠或叔丁醇钾;和叔胺，如1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕-7-十一碳烯，1，5-二氮杂双环-〔4.3.0〕-5-壬烯，三乙胺或4-二甲氨基吡啶。
化学式（Ⅰ）的化合物或它的BF2X加合物（Ⅺ），如果需要， 可用常规的技术将其转化成所需的盐。
将化学式（Ⅵ）的化合物转化成化学式（Ⅸ）的二氟化硼的螯合物可通过，例如使其与氟硼酸或二氟化硼反应来转化，这种方法在日本专利申请公开（也就是公布对公众查阅）No.67290/84中叙述。
由于在由R2代表的化合物的一部分上存在一个不对称碳原子，因而所制备的化学式（Ⅰ）的化合物可以以旋光异构体的混合物存在;或者，由于例如在由R2表示的杂环基团上存在两个或多个取代基，也可以是几何异构体的混合物存在（顺式或反式）。在这种情况下，如果需要，可以制备此化合物（Ⅰ）的单一的异构体，方法是;通过用一种化合物作为化学式R2-H（Ⅶ）的起始原料，而此化合物预先已进行旋光解析或分离，这样得到所需化合物（Ⅰ）的相应的旋光异构体和几何异构体。另外也可先制备化合物（Ⅰ）的旋光异构体和几何异构体的混合物，再用常规的技术将其解析或分离成单一的异构体。
可以采用例如下述反应路线图B来制备作为前述反应中的用作起始原料的化学式（Ⅵ）的化合物。
Figure 891070443_IMG20
Figure 891070443_IMG21
在上述化学式中：
R1，R3和X均按上述定义;
R3′代表氢原子或一个硝基（NO2）基团;
P17表示一个羧基保护基团，正如已说明过的关于由R13代表的基团一样;
X1代表一个卤素原子，如一个氟、氯、溴或碘基团;
R14和R15可以相同也可不同，每个都表示一个C1-C6的烷基，如以上例举过的关于由R4代表的烷基基团，或者R14和R15可以与它们相联结的氮原子一起形成5员或6员的杂环基团，其杂环中0或1位是一个其它的杂原子，它是选自于由氮、氧和硫的杂原子构成的基团组中的，此杂环基团可以是没有取代的或在硫杂原子上有一个或二个氧代取代基，这样形成亚磺基或磺酰基;
Ac代表乙酰基;
Et代表乙基;而
Ts代表对甲苯磺酰基。
在每一步骤中的反应的反应条件和反应完成后的处理在下面的制备中将更详尽地描述。当然，在这些制备中给出的反应条件的细节仅仅是作为举例而已，且可以理解到这些熟知的反应可以以种种的不同方式进行。
在步骤B8中，适宜的碱的例子包括：碱金属氢化物，诸如氢化钠或氢化钾;碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾;碱金属醇盐，如甲醇钠或叔丁醇钾。
在化学式（ⅩⅩ）的化合物中，R3′代表一个氢原子，此化合物可以是希望的化学式（Ⅵ）的化合物，或者它可在B9步骤中被水解 得到化学式（ⅩⅪ）的游离酸。然而，当R3′代表一个硝基，有必要将它还原成一个氨基并形成化学式（ⅩⅫ）的化合物;这可以是所希望的化合物或说它同样可被水解得到化学式（ⅩⅪ）的化合物。
当在此反应路线图中用起始原料的化学式（Ⅻ）的化合物中，R3′代表一个硝基时，这种化合物可通过对R3′代表一个氢原子的相对应的化合物进行硝化来制备，例如：
Figure 891070443_IMG22
作为对步骤B8，B10和B11的一种可供选择的方法，如果R3′代表一个硝基，则化学式（ⅩⅨ）的化合物〔在下面反应图解中表示为化学式（ⅪⅩa）〕可被还原，则得到氨基化合物;且化学式（ⅩⅧ）的R3代表一个硝基的化合物〔在下面的反应图解中表示为化学式（ⅩⅧa）〕可被还原成相应的氨基化合物;这些产物然后可按反应路线图B′中所示的方法处理：
Figure 891070443_IMG23
在上面的化学式中，R1，R14，R15，R17，X和X′均定义如前。
化学式（Ⅻ）一类化合物中，其中R3′代表一个氢原子及R′代表一个二氟甲氧基的化合物可按照反应路线图C所示制备，而其中R3′代表一个氢原子及R′代表一个三氟甲氧基的化合物可按反应路线图D所示制备：
Figure 891070443_IMG24
在以上化学式中，X与X′均定义如前，R16代表1个C1-C6烷氧基或一个氨基;Xa和Xb相同或不同，各自代表一个卤素原子，例如氯、溴或碘原子，但不是氟原子。
在反应图解C中，以Xa-CH2F化学式的化合物代替Xa-CHF2化学式的化合物时，则能制备出在3-位置上具有一个单氟甲氧基的相应化合物来。
2，4，5-三氟-3-羟基苯甲酸以及在2-及4-位置上有其它卤素原子的相应化合物都可在这些反应图中用作起始原料，它们可在水介质中，如水或溶剂的水溶液中如下所示通过加热已知化合物，3，5，6-三氟-4-羟基苯二甲酸，或在3-及5-位置上有其它卤素原子的相应化合物经脱羧化而制得：
Figure 891070443_IMG26
本发明的化合物具有强的抗细菌活性。以琼脂平片稀释方法检验表明其对宽范围病原菌有极好的生长抑制作用，包括革兰氏阳性细菌，如金黄色葡萄球菌（Staphylococcus    aureus或肠球菌种（Entercoccus），以及革兰氏阴性细菌，如大肠杆菌（Escherichia    coli，痢疾杆菌，志贺杆菌属（Shigella）、 肺炎杆菌（Klebsiella    pneumoniae）、粘液霉菌（Myxomycetes）、锯杆菌属（Serratia）、肠菌（Enterobacter）、沙门杆菌（Salmonella）或绿脓杆菌（Pseudomonas    aeruginosa），其中包括正常的抗性菌株。
本发明的化合物根据打算使用的途径，可作为普通药的配方投药。例如，用作口服时，它们可配制成粉剂、粒剂、片剂、胶囊、糖浆或类似的口服配方，这些都可以将此活性化合物与载体、赋形剂或稀释剂等，如葡萄糖、蔗糖、山梨醇、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、甘露糖醇、碳酸钙、磷酸钙、氯化钠或硼酸相混合而制成。对于非肠道用药，他们可配制成适合于例如静脉或肌肉注射的普通注射剂。剂量则根据病人的失调的性质、用药途径，以及病人的症状、年龄及体重而变化;然而，对成年病人而言，口服的适宜剂量为每日100毫克至1000毫克，可以一次服用或分次服用。
本发明以下面的实施例进一步阐述，这些实施例说明本发明的各种化合物的制备。在制备各节中述及应用于这些实施例中的某些起始原材的制备。本发明的某些化合物的活性则由随后的生物活性数据表明之。
制备1
3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸〔（ⅩⅩⅤ），X＝X′＝F〕（酯路线）
1（a）2，4，5-三氟-3-羟基苯甲酸乙酯〔（ⅩⅩⅣ），X＝X′＝F，R16＝C2H5O〕
将5毫升浓硫酸加入到溶有20.0克（0.104摩尔）2，4，5-三氟-3-羟基苯甲酸〔（ⅩⅩⅢ），X＝X′＝F〕（按制备13所述制备）的500毫升的乙醇中，将此混合物回流加热4小时，然后在减压下蒸馏除去乙醇，并用乙酸乙酯萃取残余物。依次用碳酸氢钠的饱和水溶液和水洗涤萃取物后，在无水硫酸钠上方干燥它，然后经减压蒸发浓缩，则给出16.9克2，4，5-三氟-3-羟基苯甲酸乙酯的无色粉末。
质谱（CI）：m/e221（M++1），175（M+-OC2H5）。（“CI”指的是“化学电离”）。
1（b）3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸乙酯〔（ⅩⅩⅥ），X＝X′＝F，R16＝C2H5O〕
将1.76克（0.044摩尔）的氢化钠在矿物油中所生成的60%（重量/重量）的悬浮液在搅拌和冰冷却的情况下，一小份一小份地加到8.83克（0.04摩尔）2，4，5-三氟-3-羟基苯甲酸乙酯〔（ⅩⅩⅣ），X＝X′＝F，R16＝C2H5O〕〔按上述的（a）步骤制备〕溶在40毫升二甲基甲酰胺中所形成的溶液内，加毕，在冰冷却的情况下再搅拌30分钟。当搅拌结束时，将反应混合物转移到200毫升的不锈钢高压釜中，往其中加入含28.0克（0.32摩尔）氯二氟甲烷的100毫升二甲基甲酰胺溶液中，再将此混合物在压力下于95～100℃搅拌5小时。当搅拌结束时，减压蒸馏除去二甲基甲酰胺，加水入残余物中，用甲苯萃取残余物，萃取物用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，将此 残余物用硅胶柱型色谱法处理，以甲苯作为洗提液，则给出4.85克的无色液体状的3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸乙酯。质谱（CI）：m/e271（M++1），225（M+-OC2H5）。
1（c）3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸〔（ⅩⅩⅤ），X＝X′＝F〕
将20毫升的6%（重量/体积）的氢氧化钠水溶液加入到溶有5.79克（0.021摩尔）的3-三氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸乙酯〔（ⅩⅩⅥ），X＝X′＝F，R16＝C2H5O〕〔按上述步骤（b）制备〕的40毫升的乙醇中，将此混合物在室温下放置一夜。然后加入3.5毫升的浓盐酸水溶液对此反应混合物进行酸化，又经减压浓缩后，用乙酸乙酯进行萃取。萃取液用水洗涤，并在无水硫酸钠上方干燥，此后通过减压蒸馏去除溶剂，则给出5.22克3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸的无色粉末，在68-70℃熔化。
质谱（CI）：m/e243（M++1），225（M+-OH），223（M+-F），192（M+-CF2），175（M+-CF2-OH）。
核磁共振谱（CDCl3，δPPm）
6.67（1H，三重谱线，J＝72Hz）;
7.83（1H，二重谱线）;
10.74（1H，宽谱线）。
制备2
3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸〔（ⅩⅩⅤ），X＝X′＝F〕（酰胺路线） 2（a）2，4，5-三氟-3-羟基苯甲酰胺〔（ⅩⅩⅣ），X＝X′＝F，R16＝NH2〕
将300毫升的亚硫酰氯加到溶有100.0克（0.52摩尔）2，4，5-三氟-3-羟基苯甲酸〔（ⅩⅩⅢ），X＝X′＝F〕（按制备13所述制备）的400毫升苯的溶液中，再将此混合物回流加热3小时。在这段时间结束后，在减压下蒸馏除去溶剂和过量的亚硫酰氯，则给出2，4，5-三氟-3-羟基苯甲酰氯，在搅拌和冰冷却情况下将此氯化物全部滴入到1500毫升28%〔重量/体积〕的氨水溶液中，然后将此混合物再搅拌2小时。搅拌结束后，使此混合物在室温下放置过夜，之后，加入稀的盐酸水溶液酸化之。然后用乙酸乙酯萃取此反应混合物，用水洗涤萃取物并用无水硫酸钠干燥它。在减压下蒸馏除去溶剂，则给出88.2克的2，4，5-三氟-3-羟基苯甲酰胺的无色粉末，它在153～155℃熔化。质谱（CI）：m/e192（M++1），175（M+-NH2）。
2（b）3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰胺〔（ⅩⅩⅥ），X＝X′＝F，R16＝NH2〕
将5.00克（0.026摩尔）2，4，5-三氟-3-羟基苯甲酰胺〔（ⅩⅩⅣ），X＝X′＝F，R16＝NH2〕〔按上面步骤（a）所述制备〕溶于130毫升二甲基甲酰胺中，然后向所得溶液中加入4.70克（0.034摩尔）碳酸钾和6.8克（0.079摩尔）氯二氟甲烷，将此混合物于压力釜中在100℃搅拌3小时。搅拌完毕，向反应混合物中加入500毫升水，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤萃取物，在减压下蒸发除去溶剂。使此残余物经硅胶柱型色 谱法处理，以甲苯和乙酸乙酯的1∶1体积比的混合物作洗提液，则给出5.08克无色针状的3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰胺，它于102～104℃熔化。
质谱（CI）：m/e242（M++1），225（M+-NH2）。
2（c）3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸〔（ⅩⅩⅤ），X＝X′＝F〕
将含6.60克（0.096摩尔）的亚硝酸钠水溶液30毫升，在搅拌和冰冷却的条件下缓慢地滴入到在20毫升浓硫酸水溶液中含有15.53克（0.064摩尔）3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰胺〔（ⅩⅩⅥ），X＝X′＝F，R16＝NH2〕〔按上面步骤（b）所述制备的〕的悬浮液中，将此混合物在回流下加热30分钟，加热完毕时，将它冷却至室温，然后加入50毫升水。用二氯甲烷对此反应混合物进行萃取，萃取物用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，再在减压下蒸馏除去溶剂，则给出15.59克3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸的无色粉末。
此化合物的熔点、质谱和核磁共振谱之数据与通过制备1中的酯路线所得者相同。
制备3
3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸〔（ⅩⅩⅤ），X＝X′＝F〕（直接方法）
在冰冷却条件下，向在5毫升水中溶解了2.18克（0.052摩尔）氢氧化钠所得的溶液中，分批地先加入20毫升二甲基甲酰胺， 后加入4.97克（0.026摩尔）2，4，5-三氟-3-羟基苯甲酸〔（ⅩⅩⅢ），X＝X′＝F〕。此后在冰冷却条件下将此溶液搅拌30分钟。将此反应混合物转移入200毫升不锈钢高压釜中，再向其中加入含24.0克（0.277摩尔）氯二氟甲烷的100毫升二甲基甲酰胺。然后将此混合物在有压力下于100～110℃搅拌5小时。搅拌完毕时，将此反应混合物倒入水中，并用三氯甲烷萃取。将三氯甲烷萃取物用水洗涤并用无水硫酸钠干燥;然后减压蒸发除去溶剂。将残余物通过硅胶柱型色谱法提纯，用乙酸乙酯与乙醇的9∶1体积比的混合物作洗提液，则给出2.00克的无色粉末状的3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸。
此化合物的熔点、质谱和核磁共振谱数据均与通过制备1中的酯路线所得者相同。
制备4
2，4，5-三氟-3-三氟代甲氧基苯甲酸〔（ⅩⅩⅨ），X＝X′＝F〕
4（a）3-溴二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸乙酯〔（ⅩⅩⅦ），X＝X′＝F，Xa＝Br，R16＝C2H5O〕
1.0克（0.025摩尔）的氢化钠在矿物油中的60%（重量比）悬浮体在有搅拌和冰冷却条件下以小份量方式添加到溶于20毫升二甲基甲酰胺的5.0克（0.023摩尔）的2，4，5-三氟-3-羟基苯甲酸乙酯〔（ⅩⅩⅣ），X＝X′＝F，R16＝ C2H5O〕（如在制备1（a）中所述方法制备）所形成的溶液中，在添加结束后，将此混合物在冰冷却条件下再搅拌30分钟。此后，将130毫升的含有28.0克（0.13摩尔）的二溴二氟甲烷的二甲基甲酰胺加入，并将此混合物在室温下搅拌23小时。在这段时间结束后，将此反应混合物倾入到300毫升的水中，并用甲苯萃取，将此萃取物用水洗涤并在无水硫酸钠上干燥，然后将溶剂通过减压蒸馏除去，用甲苯作为洗提液对此残留物进行硅胶柱型色谱法，则获得5.60克的3-溴二氟甲氧基-2，4，5-三氟代苯甲酸乙酯，为无色液体。
质谱（CI）：m/e351（M++3），349，（M++1）。
4（b）2，4，5-三氟-3-三氟甲氧基苯甲酸乙酯〔（ⅩⅩⅧ），X＝X′＝F，R16＝C2H5O〕
1.50克（0.0043摩尔）3-一溴二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸乙酯〔（ⅩⅩⅦ），X＝X′＝F，Xa＝Br，R16＝C2H5O〕（按上述步骤（a）制备〕溶解在10毫升甲苯中，又将2.50克（0.013摩尔）的四氟代硼酸银加入其中，将此混合物在暗处回流加热8小时，同时加以搅拌。在这段时间结束后，将此反应混合物过滤，并用水对滤液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并通过减压蒸发浓缩。对此残留物进行硅胶柱型色谱法，采用甲苯作洗提液，则得到1.12克无色液体状的2，4，5-三氟-3-三氟甲氧基苯甲酸乙酯。
质谱（CI）：m/e 289（M++1），269（M+-F）。
4（c）2，4，5-三氟-3-三氟甲氧基苯甲酸〔（ⅩⅩⅨ），X＝X′＝F〕
将19.3毫升（0.0193摩尔）的1N氢氧化钠水溶液加入到在100毫升乙醇内溶有5.05克（0.0175摩尔）的2，4，5-三氟-3-三氟甲氧基苯甲酸乙酯〔（ⅩⅩⅧ），X＝X′＝F，R16＝C2H5O〕（按上述步骤（b）制备〕的溶液中，然后将此混合物在室温下放置2小时。这段时间结束后，往其中加入19.3毫升的1N盐酸水溶液，此后在减压下蒸发浓缩此反应混合物。然后用乙酸乙酯萃取残留物，萃取物用水洗涤之，并在无水硫酸钠上干燥，再在减压下蒸发至干态，则得到3.98克无色粉状的2，4，5-三氟-3-三氟甲氧基苯甲酸。
质谱（CI）：m/e 261（M++1），243（M+-OH）。
核磁共振谱（CDCl3，δPPm）：7.88（1H，多重谱线）。
制备5
3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酸〔（Ⅻ），R′＝-OCHF2，R3′＝NO2，X＝X′＝F〕
将20毫升浓硝酸水溶液（d＝1.42），在同时有搅拌和水冷却下滴加到由15.0克（0.062摩尔）的3-二氟甲氧基- 2，4，5-三氟苯甲酸〔（ⅩⅩⅤ），X＝X′＝F〕（按制备1，2或3中所述方法制备）溶解在40毫升的浓硫酸水溶液中所组成的溶液中，将此混合液在60℃下搅拌7小时。在这段时间结束后，放置使其冷却至室温，然后将此反应混合物倾入到冰水中，并用乙醚萃取。此萃取物用氯化钠的饱和水溶液洗涤，再在无水硫酸钠上干燥，然后在减压下蒸发除去溶剂，则得到16.6克3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酸，是黄色粉末，在77-80℃熔化。
质谱（CI）：m/e 287（M+），243（M+-CO2）。
制备6
1-环丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯〔（ⅩⅢ，R1＝-OCHF2，R3′＝H，R17＝C2H5，X＝F〕
6（a）3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰丙二酸二乙酯〔（ⅩⅣ），R1＝-OCHF2，R3′＝H，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕
将15毫升的亚硫酰氯加入到由5.22克（0.0216摩尔）的3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸〔（Ⅻ），R1＝-OCHF2，R3′＝H，X＝X′＝F〕（按制备1，2或3所述方法制备）溶解在300毫升苯中所组成的溶液中，并将此混合液在回流 下加热3小时。在这段时间结束后，将苯和过量的亚硫酰氯通过减压蒸馏除去，则得到3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰氯〔（ⅩⅢ），R1＝-OCHF2，R3′＝H，X＝X′＝F〕。
同时，制备乙氧基镁丙二酸二乙酯在乙醚中的悬浮液。该悬浮液是由2.80克（0.0238摩尔）的乙醇镁和3.81克（0.0238摩尔）的丙二酸二乙酯在60毫升的无水乙醚中所组成的混合液，通过在搅拌下回流加热1小时而制备。然后将按上述制备的3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰氯溶解在50毫升无水乙醚所组成的溶液，在搅拌及室温条件下滴加到该悬浮液中，此后将此混合液在室温下继续搅拌2小时。将35毫升1N盐酸水溶液加到此反应混合物中，并对此混合物进行剧烈搅拌，然后再分离有机层，并用水洗涤，再在无水硫酸钠上方干燥，最后通过减压蒸发去除溶剂，则得到7.07克的3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰丙二酸二乙酯〔（ⅩⅣ），R1＝-OCHF2，R3′＝H，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕，是棕色液体。
质谱（CI）：m/e385（M++1），339（M+-OC2H5）。
6（b）3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯〔（ⅩⅤ），R1＝-OCHF2，R3′＝H，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕
将全部的3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰丙二酸二乙酯〔（ⅩⅣ），R1＝-OCHF2，R3′＝H，R17＝C2H5，X＝ X′＝F〕（按上述步骤（a）方法制备）溶解在200毫升的二噁烷中，然后将4.52克（0.0238摩尔）的对甲苯磺酸-水合物加入到所得到的溶液中，然后将此混合物在回流下加热6小时。在这段时间结束后，通过减压蒸发浓缩此反应混合液，再将100毫升水和2.52克（0.03摩尔）的碳酸氢钠加到此残余物中，所得混合物以乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，并在无水硫酸钠上方干燥，然后通过减压蒸馏去除溶剂，则获得5.66克的3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯，是红棕色液体。
质谱（CI）：m/e 313（M++1），225（M+-CH2COOC2H5）。
6（c）3-环丙基氨基-2-（3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰基）丙烯酸乙酯〔（ⅩⅨ），R1＝-OCHF2，R3′＝H，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕
将20毫升醋酸酐和6毫升原甲酸乙酯加入到按上述步骤（b）中制备的全部的3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯〔（ⅩⅤ），R1＝-OCHF2，R3′＝H，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕中，在对此混合物在回流下加热2小时后，通过减压蒸发除去过量的醋酸酐和原甲酸乙酯，将残余物溶在200毫升二氯甲烷中，在搅拌和冰冷却条件下，再滴入1.25克（0.022摩尔）环丙胺，在冰冷却条件下再继续搅拌1小时。在这段时间结束后，将此反应混合物通过减压蒸发浓缩，并对残余液施用硅胶柱型色谱法，使用 9∶1体积比的甲苯和乙酸乙酯的混合液作洗提液，得到3.29克3-环丙基氨基-2-（3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰基）丙烯酸乙酯，是一种琥珀色液体。
质谱（CI）：m/e 380（M++1），225〔M+-cPr-NH-CH＝C（COOEt）〕。
6（d）1-环丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯〔（ⅩⅩ），R1＝-OCHF2，R3′＝H，R17＝C2H5，X＝F〕
将全部的3-环丙氨基-2-（3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰基）丙烯酸乙酯〔（ⅩⅨ），R1＝-OCHF2，R3′＝H，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕〔按上述步骤（c）制备〕溶解在150毫升无水乙醚中，然后将0.39克（0.0098摩尔）的60%（重量比）的氢化钠在矿物油中的悬浮液，在室温及搅拌条件下，分批添加到所得到的溶液中。在添加完毕后，在室温下再继续搅拌1小时，此后在剧烈搅拌下通过加入1N盐酸水溶液将此溶液酸化。此反应物按顺序经过滤、水洗和乙醚洗涤，得到1.44克1-环丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，是无色针状物，在224～226℃熔化。
质谱（CI）：m/e360（M++1）。
制备7
1-环丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸〔（ⅩⅪ），R1＝-OCHF2，R3＝H，X＝F〕
将9毫升醋酸、1.2毫升浓硫酸和7毫升水加入到1.40克（0.0039摩尔）的1-环丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯〔（ⅩⅩ），R1＝-OCHF2，R3′＝H，R17＝C2H5，X＝F〕（按制备6中所述制备的）中，并将混合液在回流下加热1小时。在这段时间结束后，将其冷却至室温并倒入冰水中，按顺序通过过滤收集沉淀结晶体，用水洗，用乙醚洗涤，得到1.09克1-环丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，是无色针状物，在202～207℃熔化。
质谱（CI）：m/e 332（M++1）。
元素分析：
按C14H9F4NO4计算的：
C，50.77%;H，2.74%;N，4.23%，
得到的：C，50.53%;H，2.79%;N，4.06%。
制备8
1-环丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟化硼螯合物〔（Ⅸ），R1＝-OCHF2，R3＝H，X＝F〕
将5.63克三氟化硼合乙醚加入到由9.50克（0.0265摩尔）的1-环丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯〔（Ⅵ），R1＝-OCHF2，R3＝H，R13＝C2H5，X＝F〕（如在制备6中所述制备）溶解在150毫升甲基异丁酮中所形成的溶液中，此混合物在回流下加热6小时。在这段时间结束后，用冰将此混合物冷却，按顺序通过过滤收集沉淀结晶，再用乙醚洗及用三氯甲烷洗涤，得到6.15克的1-环丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟化硼螯合物，是无色粉末，在225～233℃熔化。
质谱（CI）：m/e 380（M++1）。
元素分析：
按C14H8BF6NO4·1/2H2O计算的：
C，43.33%;H，2.34%;N，3.61%，
得到的：C，43.06%;H，2.09%;N，3.78%。
制备9
1-环丙基-6，7-二氟-8-三氟甲氧基-1，4-二氢-4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯〔（Ⅵ），R1＝-OCF3，R3＝H，R13＝C2H5，X＝F〕
下列工艺类似于在制备6中所述的工艺，不同的是使用6.02克2，4，5-三氟-3-三氟甲氧基苯甲酸（如在制备4中所述的方法制备）〔（ⅩⅩⅨ），X＝X′＝F〕。可获得2.41克的1-环丙基-6，7-二氟-8-三氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代 喹啉-3-羧酸乙酯，是无色针状物，在160-161℃熔化。
质谱（CI）：m/e 378（M++1）。
制备10
1-环丙基-6，7-二氟-8-三氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟化硼螯合物〔（Ⅸ），R1＝-OCF3，R3＝H，X＝F〕
按照类似于在制备8中所述的工艺，不同的是使用2.10克的1-环丙基-6，7-二氟-8-三氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯〔（Ⅵ），R1＝-OCF3，R3＝H，R13＝C2H5，X＝F〕（如在制备9中所述制备），制得1.82克1-环丙基-6，7-二氟-8-三氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟化硼螯合物，是无色粉末状，在266-271℃熔化。
质谱（CI）：m/e 398（M++1）。
元素分析：
按C14H7BF7NO4·1/2H2O计算的：
C，41.42%;H，1.99%;N，3.45%。
得到的：C，41.26%;H，1.69%;N，3.57%。
制备11
5-氨基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸〔（ⅩⅫ），R1＝-OCHF2，R17＝H，X＝F〕
11（a）（3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酰基）丙二酸乙酯〔（ⅩⅣ），R1＝-OCHF2，R3′＝NO2，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕
将40毫升的亚硫酰氯加入到含有15.97克（0.056摩尔）3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酸〔（Ⅻ），R1＝-OCHF2，R3′＝NO2，X＝X′＝F〕的50毫升的苯的溶液中，然后将此混合液在回流下加热2小时。在这段时间结束后，将苯和过量的亚硫酰氯通过减压蒸馏除去，则得到16.50克3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酰氯〔（ⅩⅢ），R1＝-OCHF2，R3′＝NO2，X＝X′＝F〕。
同时，用含有6.82克（0.058摩尔）的乙醇镁和9.35克（0.058摩尔）的丙二酸二乙酯的150毫升无水乙醚混合物，在搅拌及回流条件下加热2小时制备乙氧基镁丙二酸二乙酯在乙醚中的悬浮液。
将按上述制备的全部的3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酰氯〔（ⅩⅢ），R1＝-OCHF2，R3′＝NO2，X＝X′＝F〕溶解在150毫升的无水乙醚中，在室温有搅拌情况下将此溶液滴加到乙氧基镁丙二酸二乙酯的悬浮液中。然后将所得到的混合物在室温下再搅拌2小时。在这段时间结束后，将100毫升1N盐酸水溶液加入到此反应混合液中，并在剧烈搅拌此混合物后，将有机层分离，用水洗涤后再在无水硫酸钠上干燥，经减压蒸发除去溶剂， 则获得31.2克（3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酰基）丙二酸二乙酯〔（ⅩⅣ），R1＝-OCHF2，R3′＝NO2，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕，是红色液体。
质谱（CI）：m/e 430（M++1），384（M+-OEt），270〔M+·CH（COOEt）2〕。
11（b）3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酰基乙酸乙酯〔（ⅩⅤ），R1＝-OCHF2，R3′＝NO2，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕
将按上述步骤（a）制备的全部的（3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酰基）丙二酸二乙酯〔（ⅩⅣ），R1＝OCHF2，R3′＝NO2，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕溶解于300毫升的二噁烷中，并将10.6克（0.056摩尔）的对甲苯磺酸一水合物加入到所得到的溶液中。然后将混合液在回流下加热4小时。在这段时间结束后，通过减压蒸发浓缩此反应混合物。将150毫升的水和4.7克（0.056摩尔）的碳酸氢钠加入到残余液中，接着用甲苯对此残余液萃取。萃取液用水洗涤，并在无水硫酸钠上干燥，溶剂通过减压蒸馏除去，则得到19.4克的3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酰基乙酸乙酯，是红色液体。
质谱（CI）：m/e358（M++1），312（M+-OEt），270（M+-CH2CO2Et）
11（c）2-（3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酰基）-3-乙氧基丙烯酸乙酯〔（ⅩⅥ），R1＝-OCHF2，R3′＝NO2，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕
将38毫升的醋酸酐和11毫升的原甲酸乙酯加入到上述步骤（b）中制备的全部的3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酰基乙酸乙酯〔（ⅩⅤ），R1＝-OCHF2，R3′＝NO2，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕中，然后将此混合物在回流下加热3小时;过量的醋酸酐和原甲酸乙酯然后通过减压蒸发除去，则得到20.6克（3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酰基）-3-乙氧基丙烯酸乙酯，是红色液体。
质谱（CI）：m/e414（M++1），367（M+-NO2）。
11（d）3-环丙基氨基-2-（3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酰基）丙烯酸乙酯〔（ⅩⅨ），R1＝-OCHF2，R3′＝NO2，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕
将按上述步骤（c）制备的全部2-（3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酰基）-3-乙氧基丙烯酸乙酯〔（ⅩⅥ），R1＝-OCHF2，R3′＝NO2，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕溶解在500毫升的二氯甲烷中，将3.5克（0.06摩尔）的环丙胺滴加到所得到的溶液中，同时搅拌并用冰冷却。然后将此混合物搅拌一小时，同时用冰冷却，之后，保持在室温下再搅拌1小时，再通过减压蒸发去除溶剂。对所得到的残余液用硅胶柱型色谱法，采用体积比为9∶1的甲苯和乙酸乙酯的混合物作为洗提液，则得到19.8克 的3-环丙氨基-2-（3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酰基）-丙烯酸乙酯，是一种黄色粉末，在105-106℃时熔化。
质谱（CI）：m/e425（M++1），379（M+-OEt）。
11（e）1-环丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-5-硝基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯〔（ⅩⅩ），R1＝-OCHF2，R3′＝NO2，R17＝C2H5，X＝F〕
将1.0克（0.0024摩尔）的3-环丙氨基-2-（3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酰基）丙烯酸乙酯〔（ⅩⅨ），R1＝-OCHF2，R3′＝NO2，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕（按上述步骤（d）制备）溶解在10毫升的四氢呋喃中，再将0.094克（0.0024摩尔）的60%（重量比）的氢化钠在矿物油中的悬浮液加入到所得到的混合液中。然后对此混合液在室温下搅拌1小时，接着加入1N盐酸水溶液，并对此混合液进行剧烈的搅拌以使整个混合液酸化。按顺序对沉淀的结晶通过过滤收集，接着用水和用乙醚洗涤，得到0.6克1-环丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-5-硝基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，是一种浅黄色粉末，在262-268℃熔化。
质谱（CI）：m/e405（M++1），358（M+-NO2）。
核磁共振谱（六氘化的二甲亚砜，δPPm）：
1.05（4H，多重谱线）;
1.22（3H，三重谱线）;
3.91（1H，多重谱线）;
4.18（2H，四重谱线）;
7.24（1H，三重谱线，J＝72Hz）;
8.56（1H，单谱线）。
11（f）5-氨基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯〔（ⅩⅫ），R1＝-OCHF2，R17＝C2H5，X＝F〕
将3.0克（0.0074摩尔）的1-环丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-5-硝基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯〔（ⅩⅩ），R1＝-OCHF2，R3′＝NO2，R17＝C2H5，X＝F〕〔如上述步骤（e）制备的〕，通过加热溶解在800毫升的乙酸中。然后将0.75克的5%（重量比）的附着于碳上的钯加入到溶液中，并在氢气流下将此混合物在70-80℃搅拌3小时。在这段时间结束后，对此反应混合物过滤，并通过减压蒸发浓缩此滤液。残余液用乙醚洗涤，则得到1.78克的5-氨基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，是无色粉末，在295-296℃熔化。
质谱（CI）：m/e375（M++1），329（M+-OEt）。
11（f′）5-氨基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯〔（ⅩⅫ），R1＝-OCHF2，R17＝C2H5，X＝F〕
制备11（f）的化合物也是通过下述方法合成。
将33.63克（0.079摩尔）的3-环丙氨基-2-（3 -二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酰基）-丙烯酸乙酯〔（ⅩⅨa）：X＝X′＝F，R1＝-OCHF2，R17＝C2H5〕加热溶解在1300毫升乙醇中，有8.4克的5%（重量比）的附着在碳上的钯存在下，并在室温及搅拌条件下，向此溶液通氢气流40分钟。在这段时间结束后，过滤反应混合物，并通过减压蒸发浓缩此滤液，然后对所得的残余液采用硅胶柱型色谱法提纯，用9∶1体积比的甲苯和乙酸乙酯的混合液作为洗提液，则制得25.1克的3-环丙氨基-2-（6-氨基-3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰基）丙烯酸乙酯〔（ⅩⅨb）：X＝X′＝F，R1＝OCHF2，R17＝C2H5），是淡黄色粉末，在103-104℃熔化。
质谱（CI）：m/e395（M++1）。
将上述制备的全部的3-环丙氨基-2-（6-氨基-3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰基）丙烯酸乙酯溶解在340毫升的四氢呋喃中，并将3.82克（0.096摩尔）的氢化钠在矿物油中的60%（重量比）的分散液在冰冷却下缓慢地加入上面所得到的溶液中。然后将此混合物先在相同温度下搅拌30分钟，然后在室温下继续搅拌1小时。在这段时间结束后，在剧烈搅拌下，加入96毫升1N盐酸水溶液对此反应混合物进行酸化。按顺序先过滤收集生成的沉淀，再用水和用乙醇进行洗涤，则得到18.76克5-氨基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯〔（ⅩⅫ），R1＝-OCHF2，R17＝C2H5，X＝F〕，是一种无色粉末，在295-296℃熔化。
质谱（CI）：m/e375（M++1）。
11（g）5-氨基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸〔（ⅩⅪ），R1＝-OCHF2，R3＝NH2，X＝F〕
将由3.58克（0.0096摩尔）的5-氨基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯〔（ⅩⅫ），R1＝-OCHF2，R17＝C2H5，X＝F〕〔制备如上步骤（f）及（f′）所述〕，21毫升醋酸，2.8毫升浓硫酸和15毫升水所组成的悬浮液在回流及搅拌下加热1小时，然后让它放置冷却，随后将水加入此反应混合物中，按顺序通过过滤将不溶解物质除去，再用水和用乙醚洗涤，则得到3.0克5-氨基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，是一种浅黄绿色粉末，在284-286℃熔化。
质谱（CI）：m/e347（M++1），329（M+-OH），302（M+-CO2）。
核磁共振谱（六氘化二甲亚砜，δPPm）
0.8-1.2（4H，多重谱线）;
3.92（1H，多重谱线）;
7.05（1H，三重谱线，J＝73Hz）;
7.92（2H，宽单谱线）;
8.62（1H，单谱线）
14.25（1H，单谱线）
元素分析
按C14H10F4N2O4计算的：
C，48.57%;H，2.91%;N，8.09%。
得到的：C，48.45%;H，2.53%;N，8.03%。
制备12
5-氨基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟化硼螯合物〔（Ⅸ），R1＝-OCHF2，R3＝NH2，X＝F〕
将0.96克的三氟化硼合二乙醚加入到由1.17克（0.0034摩尔）的5-氨基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸〔（ⅩⅪ），R1＝-OCHF2，R3＝NH2，X＝F或（Ⅵ），R1＝-OCHF2，R3＝NH2，R13＝H，X＝F〕（制备按制备11所述）和30毫升甲基异丁基酮所组成的混合物中，并将此混合物回流加热6小时。在这段时间结束后，此混合物用冰冷却，从反应混合物中沉淀出的结晶通过过滤来收集，接着用乙醚洗涤，这样则提供了1.29克的5-氨基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟化硼螯合物，是黄色晶体，熔化温度不低于300℃。
质谱（CI）：m/e 395（M++1）。
元素分析：
按C14H9BF6N2O4计算的：
C，42.68%;H，2.30%;N，7.11%。
得到的：C，42.29%;H，2.20%;N，7.08%。
制备13
2，4，5-三氟-3-羟基苯甲酸〔（ⅩⅩⅢ），X＝X′＝F〕
将2700克的3，5，6-三氟-4-羟基苯二甲酸和6升水放置于一高压釜中，然后将此混合液在氮气气氛下在140℃加热3小时。在这段时间结束后，将此反应混合物冷却至室温，并通过减压蒸发浓缩以沉淀出结晶，将此沉淀结晶通过过滤收集，用三氯甲烷洗涤并干燥之，则得到1623克2，4，5-三氟-3-羟基苯甲酸〔（ⅩⅩⅢ），X＝X′＝F〕，是一种无色粉末，在144-146℃熔化。
质谱：m/e 192（M+）。
核磁共振谱（CD3OD，δPPm）：
4.94（1H，宽单谱线）;
7.25（1H，多重谱线）。
制备14
（2S）-甲基哌嗪
14（a）N-氰甲基-L-丙氨酸乙酯
将10毫升水，再将3.2克（0.065摩尔）氰化钠加入到10克（0.065摩尔）L-丙氨酸乙酯氢氯化物中，然后将5.3克（0.065摩尔）的37%（重量比）的甲醛水溶液滴加到此混合物中，在添加过程中，反应温度上升到近40℃。随后将所得到的混合物在室温下搅拌6小时，此后在相同温度下使溶液静置一夜。接着将此反应混合物用二氯甲烷萃取，并将此有机萃取物用饱和的碳酸 氢钠水溶液和用水顺次洗涤。将洗涤后的萃取物在无水硫酸钠上干燥，并通过减压蒸发浓缩，残余液使用柱型色谱法通过硅胶而被提纯，采用9∶1体积比的甲苯和乙酸乙酯的混合物作为洗提液，则提供了5.6克N-氰甲基-L-丙氨酸乙酯，是一种无色的油。
质谱（CI）：m/e157（M++1），130（M+-CN）。
核磁共振谱（CDCl3）δPPm：
1.28（3H，三重谱线，J＝6Hz）;
1.33（3H，二重谱线，J＝6Hz）;
2.15（1H，单谱线）;
3.45（1H，四重谱线，J＝6Hz）;
3.60（2H，单谱线）;
4.20（2H，四重谱线，J＝6Hz）。
14（b）（3S）-甲基-2-氧代哌嗪
将由5.0克（0.321摩尔）N-氰甲基-L-丙氨酸乙酯〔制备按上述步骤（a）所述〕，5.6克含有4%（重量比）氨水的乙醇和1.38克阮内镍所组成的混合物放到一高压釜中，在其中将此混合物在氢压力为50Kg/Cm2下在90℃搅拌2小时。在这段时间结束后，通过过滤除去催化剂，通过减压蒸发从滤液中脱除溶剂。残余物使用柱型色谱法通过硅胶来提纯，采用1∶20体积比的甲醇和三氯甲烷的混合物作为洗提液，则得到2.8克（3S）-甲基-2-氧代哌嗪，是无色结晶。
质谱（CI）：m/e 115（M++1）。
核磁共振谱（CDCl3）δPPm：
1.40    （3H，二重谱线，J＝6Hz）;
1.78    （1H，单谱线）;
2.9-3.6    （5H，多重谱线）;
7.00    （1H，宽线）。
14（c）（2S）-甲基哌嗪
将2.29克（0.020摩尔）的（3S）-甲基-2-氧代哌嗪〔如在上述步骤（b）中制备的〕在35毫升的四氢呋喃中形成的溶液滴加到一种由1.53克（0.040摩尔）的氢化锂铝在35毫升四氢呋喃中形成的悬浮液中，对此混合物回流加热5小时，然后使其冷却，接着在冰冷却下加少量水入此反应混合物中以分解任何过量的还原剂，然后过滤此反应混合物，并使其滤液同10毫升浓盐酸水溶液相混合，再在减压下蒸发至干态。此残余物用乙醚和乙醇的混合物研制，则得到2.73克二氢氯化（2S）-甲基哌嗪，是一种无色粉末。将它溶解在10毫升水中，通过加入10%（重量/体积）的氢氧化钠水溶液将此水溶液的PH值调节到大于10的数值，然后用三氯甲烷萃取此水溶液，再将三氯甲烷萃取液在无水硫酸钠上方干燥，通过减压蒸发除去溶剂，再通过真空蒸馏此残余物获得1.30克的（2S）-甲基哌嗪，是无色针状物。以高压液相色谱分析〔使用GITC（2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃型葡萄糖基异硫氰酸盐）衍生物〕确定此产物是一种具有光学纯度为98.5%的S异构体。
质谱（CI）：m/e 101（M++1）。
核磁共振谱（CDCl3）δPPm：
1.00    （3H，二重谱线，J＝6Hz）;
1.85    （2H，单谱线）;
2.30-2.45（1H，多重谱线）;
2.6-3.0    （6H，多重谱线）。
制备15-18
按照类似于在制备14中描述的工艺，但使用列于表2中的各种原始材料，合成了下述哌嗪衍生物。
表2
制备序号    起始材料    产物（哌嗪类）    熔点（℃）
15    L-α-氨基丁酸    （2S）-乙基-    231-234
二盐酸哌嗪
16    L-缬氨酸    （2S）-异丙基-    261-264
二盐酸哌嗪
17    2-氨基异丁酸    2，2-二甲基-    229-240
二盐酸哌嗪
18    DL-O-甲基    DL-2-甲氧基-    119-204
丝氨酸    二盐酸甲基哌嗪
制备19
（3S）-二盐酸氨基吡咯烷
19（a）N-叔丁氧基羰基-L-天冬氨酸乙酯
将7.33克（0.072摩尔）的三乙胺在有冰冷却下加入到 一由14.88克（0.066摩尔）的L-天冬氨酸乙酯氯化氢溶解在200毫升的二氯甲烷所形成的溶液中，然后将此混合物搅拌20分钟，此后将14.4克（0.066摩尔）的二-叔丁基二碳酸盐分批加入到此混合物中，在添加完成后，将此混合液搅拌2小时，然后减压蒸发浓缩，将甲苯加入到残余物中，沉淀的盐酸三乙胺通过过滤除去。将此滤液减压蒸发浓缩，而残余液使用柱型色谱法通过硅胶柱而被提纯，使用体积比为4∶1的甲苯和醋酸乙酯的混合物作为洗提液，最终得到18.61克N-叔丁氧基羰基-L-天冬氨酸乙酯，是一种无色的油。
质谱（CI）：m/e234（M++1-CH2＝C（CH3）2，
190（M++1-CO2-CH2＝C（CH3）2）。
19（b）（2S）-叔丁氧基羰基氨基-1，4-二羟基丁烷
将40毫升的含有10.0克（0.035摩尔）的N-叔丁氧羰基-L-天冬氨酸乙酯〔制备如步骤（a）所述〕的四氢呋喃滴加到由3.01克（0.138摩尔）的硼氢化锂溶解于100毫升的四氢呋喃所形成的溶液中，调节滴加速度使反应温度保持在40℃。添加完毕后，在室温下搅拌此混合物4小时。在这段时间结束后，通过加入少量水使所有剩余的还原剂分解，然后将此反应混合物过滤，并将滤液减压蒸发浓缩，以除去四氢呋喃。随后加入氯化钠，用乙酸乙酯萃取此混合物，将此有机萃取液在无水硫酸钠上干燥，且通过减压蒸发浓缩，这样则获得6.15克（2S）-叔丁氧基羰酰氨基-1，4-二羟基丁烷，是一种无色的油。
质谱（CI）：m/e206（M++1），150（M++
1-CH2＝C（CH3）2），106（M++1-CO2-CH2＝C（CH3）2）。
19（c）    （2S）-叔丁氧基羰基氨基-1，4-二（甲基磺酰氧代）丁烷
将15.12克（0.132摩尔）的甲磺酰氯在冰冷却条件下滴加到由13.0克（0.060摩尔）的（2S）-叔丁氧基羰基氨基-1，4-二羟基丁烷〔制备如以上（b）步骤所述）和14.54克（0.144摩尔）的溶解在250毫升二氯甲烷的三乙胺所组成的溶液中。将此混合物搅拌3小时，同时冰冷却，此后使此混合物在室温下静置一夜。在这段时间结束后，将其与水和二氯甲烷混合。有机层被分离并在无水硫酸钠上干燥，然后将干燥的有机层经减压蒸发浓缩，这样则得20.22克（2S）-叔丁氧基羰基氨基-1，4-二（甲基磺酰基氧代）丁烷，是无色晶体。
质谱（CI）：m/e210（M+-OSO2CH3-CH2＝C（CH3）2。
19（d）（3S）-二盐酸氨基吡咯烷
将6.0克（0.059摩尔）的三乙胺加入到由20.22（0.056摩尔）的（2S）-叔丁氧基羰基氨基-1，4-二（甲基磺酰基氧代）丁烷〔如上面步骤（c）所述制备〕溶解在130毫升的甲醇中形成的悬浮液中。通氨气入此混合物直到饱和，然后将此混合物在室温下搅拌2天。在这段时间结束后，对此混合物进行减压蒸发浓缩，随后将所得到的残余液溶解在150毫升二氯甲烷中， 接着将12.22克（0.056摩尔）二-叔丁基二碳酸盐加入到所得到的溶液中，然后将23毫升三乙胺滴加入其中，将混合物在室温下搅拌2小时，随后将此反应混合物用水洗涤，又在无水硫酸钠上方干燥。此后通过减压蒸发浓缩此混合物，残余液使用柱型色谱法通过硅胶柱提纯，用9∶1体积比的甲苯和乙酸乙酯的混合物作为洗提液，这样则得到（3S）-叔丁氧基羰基氨基-1-叔丁氧基羰基吡咯烷是一种无色的油。将此油与10毫升浓盐酸水溶液相混合，且通过减压蒸发此混合物至干态，然后用乙醇调研，则得到2.87克（3S）-氨基-二盐酸吡咯烷，是一种无色粉末。
质谱（CI）：m/e87（M++1），70（M+-NH2）。
制备20
二盐酸3-氨基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡咯烷
20（a）1-叔丁氧羰基-3-（2，2，2-三氟乙氧基）-4-甲基磺酰氧代吡咯烷
将1.08克（0.027摩尔）的氢化钠在矿物油中形成的一种60%（重量比）分散体在水冷却下加入到15毫升的2，2，2-三氟乙醇中，并将此混合物搅拌20分钟。在这段时间结束后，将5.0克（0.027摩尔）的1-叔丁氧羰基-3，4-环氧基吡咯烷加入到此混合物中，然后将其回流加热3小时，继而将此反应混合物与氯化钠的饱和水溶液相混合，并用乙酸乙酯萃取，此有机萃取液在无水硫酸钠上干燥，再用减压蒸发浓缩。将此浓缩物溶解在50毫升吡啶中，又将3.23克（0.028摩尔）的甲磺酰氯在 冰冷却条件下加入所得到的溶液中，将此混合物接着在室温下搅拌5小时，然后让它在室温静置一整夜。将此反应混合物用300毫升水稀释后，用甲苯萃取之。在无水硫酸钠上干燥有机萃取液，并采用减压蒸发浓缩，然后将残余液采用柱型色谱法通过硅胶来提纯，使用体积比为9∶1的甲苯和乙酸乙酯的混合物作洗提液，得到7.07克1-叔丁氧基羰基-3-（2，2，2-三氟甲氧基）-4-甲基磺酰氧代吡咯烷。
20（b）3-氨基-1-叔丁氧基羰基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡咯烷
将由3.95克（0.011摩尔）的1-叔丁氧基羰基-3-（2，2，2-三氟乙氧基）-4-甲基磺酰氧基吡咯烷〔如在上述步骤（a）中制备的〕和100毫升的含有20%（重量/体积）氨水的甲醇所组成的混合液放入到一高压釜中，然后在140℃下搅拌10小时。在这段时间结束后，通过减压蒸馏除去溶剂，而残余物与饱和的碳酸钠溶液相混合，并用乙酸乙酯萃取，此有机萃取液在无水硫酸钠上方干燥，然后通过减压蒸发浓缩。此残余液用柱型色谱法通过硅胶，使用1∶9体积比的乙醇和乙酸乙酯的混合物作为洗提液，则得到1.61克的3-氨基-1-叔丁氧基羰基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡咯烷，是一种无色的油。
质谱（CI）：m/e285（M++1），229（M++1-CH2＝C（CH3）2）。
20（c）二盐酸3-氨基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡 咯烷
将由1.61克（0.006摩尔）的3-氨基-1-叔丁氧基羰基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡咯烷〔如在上面步骤（b）中制备的），30毫升乙醇，2毫升浓盐酸水溶液和4毫升水组成的混合物在室温下放置一整夜，此后将其减压蒸发至干燥，这样则得到1.60克的二盐酸3-氨基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡咯烷，是无色晶体。
质谱（CI）：m/e185（M++1）。
制备21
二盐酸3-氨基-4-甲氧基甲基吡咯烷
21（a）1-苯基-3-乙氧羰基-4-羟亚氨基吡咯烷
将由24.7克（0.1摩尔）的1-苯基-3-乙氧羰基-4-吡咯烷酮在135毫升的乙醇中形成的溶液在室温下滴加到由34.7克（0.5摩尔）的盐酸胲溶解在135毫升的水中形成的溶液中，然后将28.1克（0.265摩尔）的碳酸钠加入到此混合物中，继而此混合物在室温下搅拌6.5小时，此后又用300毫升三氯甲烷萃取，将三氯甲烷萃取物用水洗涤，且在无水硫酸钠上干燥，然后通过减压蒸发浓缩。对残余液采用柱型色谱法通过硅胶，用2∶1体积比的甲苯和乙酸乙酯作为洗提液提纯，则提供出15.8克的1-苯基-3-乙氧羰基-4-羟亚氨基吡咯烷，是一种棕色的油。
质谱（CI）：m/e263（M++1）。
红外吸收光谱（毛细管）γmaxCm-1：3300，1740。
21（b）3-氨基-1-苯基-4-羟甲基吡咯烷
将由5.24克（0.02摩尔）的1-苯基-3-乙氧羰基-4-羟亚氨基吡咯烷〔如在上述步骤（a）中制备的〕在10毫升的甲苯中组成的溶液，在1小时期间内滴加到28毫升的由3.4M的双（2-甲氧基乙氧基）铝氢化钠溶于甲苯组成的溶液中。在室温下对此混合物搅拌1.5小时，然后在回流下加热2小时。在这段时间结束后，使此反应混合物冷却至室温，接着将冰和水加入其中，形成一沉淀物，而此沉淀物通过过滤除去。此滤液通过减压蒸发浓缩，而对此残余液用柱型色谱法通过硅胶，使用甲醇作为洗提液进行提纯，这样则提供2.16克3-氨基-1-苯基-4-羟甲基吡咯烷，是一种棕色的油。
质谱（CI）：m/e207（M++1）。
红外吸收光谱（毛细管）γmaxCm-1：3150-3400。
21（c）1-苯基-3-（N-叔丁氧羰基）氨基-4-羟基甲基吡咯烷
将6.21克（0.0285摩尔）的二-叔丁基二磺酸盐在室温下分批加入到由5.87克（0.0285摩尔）的3-氨基-1-苯基-4-羟基-甲基吡咯烷〔如在上述步骤（b）中制备的〕溶解在100毫升二氯甲烷所组成的溶液中。将此混合物在室温下搅拌一天，然后将溶剂通过减压蒸馏去除，而此残余液采用柱型色谱法通过硅胶，使用乙酸乙酯作为洗提液而被提纯，则得到6.32克1- 苯基-3-（N-叔丁氧羰基）氨基-4-羟甲基吡咯烷，是一种浅棕色的油。
红外吸收光谱（毛细管）γmaxCm-1：3350，1680-1720。
21（d）3-（N-叔丁氧羰基）氨基）-4-羟甲基-吡咯烷
将6.32克（0.0207摩尔）的1-苯基-3-（N-叔丁氧羰基）氨基-4-羟甲基吡咯烷〔如在上述步骤（c）中制备的〕溶解在100毫升的乙醇中组成的一种溶液和2.0克的20%（重量比）的吸附于碳上的钯混合而组成的混合物加到一不锈钢高压釜中，在室温和氢气压力为100Kg/Cm2的条件下搅拌27小时。在这段时间结束后，通过过滤去除催化剂，并通过减压蒸发浓缩此滤液，得到3.99克的3-（N-叔丁氧羰基）氨基-4-羟甲基吡咯烷，是一种无色晶性油。
质谱（CI）：m/e 217（M++1）。
红外吸收光谱（KBr）γmaxCm-1：3350，3270，
1680-1690。
21（e）1-叔丁氧基羰基-3-（N-叔丁氧羰基）氨基-4-羟甲基吡咯烷
在室温下将3.12克的二碳酸二叔丁酯分批加入到由3.08克（0.0143摩尔）的3-（N-叔丁氧基羰基）氨基-4-羟甲基吡咯烷〔如在上述步骤（d）中制备的〕溶解于50毫升的二氯甲烷所形成的溶液中，并在室温下搅拌此混合物一天。在这段时间结束后，将溶剂经减压蒸馏除去。残余物用柱型色谱法通过硅胶，用 1∶1体积比的甲苯和乙酸乙酯的混合物作为洗提液提纯，则得到3.99克的1-叔丁氧羰基-3-（N-叔丁氧羰基）氨基-4-羟甲基吡咯烷，是无色晶体。
质谱（CI）：m/e 317（M++1）。
21（f）1-叔丁氧基羰基-3-（N-叔丁氧基羰基）氨基-4-甲氧基甲基吡咯烷
将0.3毫升的三氟化硼合乙醚滴加到一由3.86克（0.0122摩尔）的1-叔丁氧基羰基-3-（N-叔丁氧基羰基）氨基-4-羟甲基吡咯烷〔如在上述步骤（e）中制备的〕溶解在190毫升用冰冷却的乙醚中所形成的溶液中，然后将含有0.126摩尔重氮甲烷的一种醚溶液在1.5小时期间内加入到混合物中。此混合物在室温下搅拌0.5小时，此后将它在室温下放置一夜。然后将其同一饱和的氯化钠水溶液相混合，并将醚层分离。此醚层经干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。残余液用柱型色谱法通过硅胶，使用2∶1体积比的甲苯和乙酸乙酯的混合物作为洗提液进行提纯，则得到0.47克的1-叔丁氧基羰基-3-（N-叔丁氧基羰基）氨基-4-甲氧甲基吡咯烷，是一种无色油。
质谱（CI）：m/e331（M++1）
红外吸收光谱（毛细管）γmaxCm-1：3330，1670-1730。
21（g）二盐酸3-氨基-4-甲氧基甲基吡咯烷
将7毫升的6N盐酸水溶液加入到由0.58克（0.0021 摩尔）的1-叔丁氧基羰基-3-（N-叔丁氧基羰基）氨基-4-甲氧基甲基吡咯烷〔如在上述步骤（f）中制备的〕溶解在30毫升的乙醇中所组成的溶液中。然后将此混合物回流加热2小时。此后将其减压蒸发至干燥，则得到0.43克的二盐酸3-氨基-4-甲氧基甲基吡咯烷。是一种棕色油。
质谱（CI）：m/e131（M++1）。
制备22
二盐酸2-氟甲基哌嗪
22（a）N-苄基-N-（3-氟-2-羟基丙基）乙醇胺
对由22.20克（0.3摩尔）的表氟代醇和67.95克（0.45摩尔）的N-苯甲基乙醇胺溶解在200毫升的乙醇中所形成的溶液在回流下加热5小时。在这段时间结束后，将此混合物减压蒸发浓缩，对残余液用柱型色谱法通过硅胶，使用乙酸乙酯作为洗提液进行提纯，则得到64.93克的N-苯甲基-N-（3-氟-2-羟丙基）乙醇胺，是一种无色油。
质谱（CI）：m/e 228（M++1）。
22（b）N-（3-氟-2-甲磺酰基氧丙基）-N-（2-甲磺酰基氧乙基）苯甲胺
将7.27克（0.072摩尔）的三乙胺加入到由6.75克（0.03摩尔）的N-苯甲基-N-（3-氟-2-羟丙基）乙醇胺〔如上述步骤（a）中制备的〕溶解在200毫升的乙酸乙酯中形 成的溶液中，在搅拌和冰冷却此混合物的同时，将8.24克（0.072摩尔）的甲磺酰氯加入其中。将所得到的混合物在相同温度下搅拌3小时后，把碳酸氢钠水溶液加入其中。有机层被分离，用水洗涤，然后在无水硫酸钠上干燥。通过减压蒸馏除去溶剂，则得到12.49克的N-（3-氟-2-甲磺酰基氧丙基）-N-（2-甲磺酰基氧乙基）苯甲胺，是一种浅黄色油。
质谱（CI）：m/e 384（M++1）。
22（c）1，4-二苄基-2-氟代甲基哌嗪
4.82克（0.045摩尔）的苯甲胺和9.09克（0.09摩尔）的三乙胺被加入到由N-（3-氟-2-甲磺酰基氧丙基）-N-（2-甲磺酰基氧乙基）苯甲胺〔如在上述步骤（b）中制备的〕溶解在200毫升乙醇中形成的溶液中。对此混合物在回流下加热2小时，然后通过减压蒸发浓缩。100毫升的乙醇和40毫升2N的氢氧化钠水溶液加入到此残余液中，然后通过减压蒸发浓缩此混合物。将残余物同乙酸乙酯相混合，而不溶物质经过滤除去。此滤液通过减压蒸发除去溶剂，将残余液采用柱型色谱法通过硅胶，用9∶1体积比的甲苯和乙酸乙酯的混合液作为洗提液进行提纯，则得到3.60克的1，4-二苄基-2-氟甲基哌嗪，是一种黄色油。
质谱（CI）：299（M++1）。
22（d）二盐酸2-氟甲基哌嗪
将一由23.85克（0.08摩尔）的1，4-二苄基-2-氟甲基哌嗪〔如在上述步骤（c）中制备的〕溶解在500毫升的甲 醇中的溶液同33毫升的浓盐酸水溶液形成的混合液在室温下，在氢气气氛中并在有1.0克的20%（重量比）的附着在碳上的钯条件下剧烈地搅拌1小时。在这段时间结束后，通过过滤除去催化剂，并用水洗涤。对滤液和洗提液进行减压蒸发浓缩，然后将残余液溶解在200毫升的水中。对所得到的水溶液用乙酸乙酯剧烈地洗涤，并且进行分离。此水层通过减压蒸发浓缩，残余液用乙醇洗涤，则得到13.76克的二盐酸2-氟代甲氧基哌嗪，是一种无色粉末，在205-218℃熔化。
质谱（CI）：m/e119（M++1）。
元素分析：
按C5H13Cl2FN2计算的：
C，31.43%;H，6.86%;N，14.66%。
得到的：C，31.42%;H，6.81%;N，14.71%。
制备23
二盐酸（2S）-甲基高哌嗪
23（a）N-氰乙基-L-丙氨酸乙酯
将由15.3克（0.131摩尔）的L-丙氨酸乙酯，7.0克（0.132摩尔）的丙烯腈和1.0克（0.018摩尔）的甲醇钠溶解在150毫升的乙醇中形成的溶液在回流下加热7小时。在溶液已经冷下来后，通过减压蒸发浓缩此反应混合物，对残余液用柱型色谱法通过硅胶，用4∶1体积比的甲苯和乙酸乙酯作为洗提液进行提纯，则得到12.5克的N-氰乙基-L-丙氨酸乙酯，是一种 无色油。
质谱（CI）：m/e171（M++1）。
23（b）（3S）-甲基-2-氧代高哌嗪
将由9.8克（0.057摩尔）的N-氰乙基-L-丙氨酸乙酯〔如在上述步骤（a）中制备的〕，70克的含有4%（重量比）的氨水的乙醇和1.79克的阮内镍组成的混合物放到一高压釜中，然后在90℃，氢气压力为60Kg/Cm2条件下对其搅拌3小时。在此混合物冷却后，过滤除去催化剂，并通过减压蒸发浓缩此滤液。残余物同200毫升的二甲苯和1.4克的二丁基氧化锡相混合，然后将此混合物在回流下加热10小时。在反应过程中形成含有乙醇的部分从此反应系统中除去。接着，即反应混合物经减压蒸发浓缩，残余物用柱型色谱法穿过硅胶，用9∶1体积比的氯仿和甲醇组成的混合液作为洗提液，这样则制得5.3克的（3S）-甲基-2-氧代高哌嗪，是浅棕色晶体。
质谱（CI）：m/e 129（M++1）。
23（c）二盐酸（2S）-甲基高哌嗪
将4.92克（0.038摩尔）的（3S）-甲基-2-氧代高哌嗪〔如在上述的步骤（b）中制备的〕溶解在60毫升的四氢呋喃中所形成的混合液在冰冷却条件下滴加到由2.91克（0.077摩尔）的氢化锂铝在60毫升的四氢呋喃中所形成的悬浮液中，且此混合物在回流下加热5小时。当反应混合物冷却后，将少量的水加入其中，同时用冰冷却，用以分解任何过量的还原剂。然后过滤反应混 合物，并将20毫升浓盐酸加入到此滤液中，接着此滤液减压蒸发至干燥。将残余物用乙醇研制，则得到5.93克的二盐酸（2S）-甲基高哌嗪。是无色晶体，在211-220℃熔化。
质谱（CI）：m/e 115（M++1）。
制备24
盐酸2，6-双（氟代甲基）哌嗪
24（a）N，N-双（3-氟-2-羟丙基）苯甲胺
将27.28克（0.359摩尔）的表氟代醇和19.20克（0.1795摩尔）的苯甲胺溶于200毫升的乙醇中形成的溶液在回流下加热4小时。然后将此反应混合物通过减压蒸发浓缩，则得到46.6克的N，N-双（3-氟-2-羟丙基）苯甲胺，是一种无色油。
质谱（CI）：m/e 260（M++1）。
24（b）1，4-二苄基-2，6-双（氟甲基）哌嗪
将28.89克（0.286摩尔）的三乙胺加入到由33.67克（0.13摩尔）的N，N-双（3-氟-2-羟丙基）苯甲胺〔如在上述步骤（a）中制备的〕溶于300毫升的四氢呋喃所形成的溶液中。然后将32.76克（0.286摩尔）的甲磺酰氯滴加到此混合物中，同时用冰冷却。将此混合物在室温下搅拌6小时，再将39.40克（0.39摩尔）的三乙胺，20.87克（0.195摩尔）的苯甲胺和300毫升的乙醇加入到其中，接着在回流下对其 加热3小时。在这段时间结束后，对反应混合物减压蒸发浓缩，又将300毫升的含有30克氢氧化钠的水溶液加入到此残余液中。由此得到的含水混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤此有机萃取液，在无水硫酸钠上干燥并通过减压蒸发浓缩。使用柱型色谱法，穿过硅胶，用体积比为20∶1的甲苯和乙酸乙酯的混合液作为洗提液，对残余物进行提纯，由此得到1，4-二苄基-2，6-双（氟甲基）哌嗪，它包括6.29克的异构体A和6.6克的异构体B，是无色晶体。
异构体A的Rf值：0.7
异构体B的Rf值：0.5
（薄层片，硅胶F254，Merck;展开溶剂：体积比为9∶1的甲苯和乙酸乙酯的混合物。）
异构体（A）和（B）的质谱（CI）：m/e331（M++1）。
24（c）二盐酸2，6-双（氟甲基）哌嗪
将5.03克（0.015摩尔）的1，4-二苄基-2，6-双（氟甲基）哌嗪异构体B〔如在上述步骤（b）中制备的〕在130毫升甲醇中形成的悬浮液和6毫升的浓盐酸所组成的混合液在室温下有氢气流和有0.6克的20%（重量比）的附着在碳上的钯的条件下，剧烈地搅拌1小时，在这段时间结束后，催化剂通过过滤去除，而滤液通过减压蒸发浓缩。将残余液同50毫升水相混合，得到的不溶性物质过滤去除，此滤液经减压蒸发浓缩，残余物用乙醇洗涤，则得到3.10克的二盐酸2，6-双（氟甲基）哌嗪（异构体B），是一种无色粉末，在207-225℃熔化。
质谱（CI）：m/e 151（M++1）。
元素分析：
按C6H14Cl2F2N2计算的：
C，32.30%;H，6.32%;N，12.56%;
得到的：C，32.38%;H，6.26%;N，12.60%。
重复上述步骤，不同的是用1，4-二苄基-2，6-双（氟代甲基）哌嗪（异构体A），得到二盐酸2，6-双（氟代甲基）哌嗪（异构体A），是一种无色粉末。
质谱（CI）：m/e 151（M++1）。
元素分析：
按C6H14Cl2F2N2·1/2H2O计算的：
C，31.04%;H，6.51%;N，12.07%;
得到的：C，30.66%;H，6.22%;N，11.78%。
实施例1
1-环丙基-8-二氟代甲氧基-6-氟-7-（3-甲基哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将1.63克（0.016摩尔）的2-甲基哌嗪加入到由2.58克（0.0068摩尔）的1-环丙基-8-二氟代甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟化硼螯合物（如在制备8中所述制备的）溶解在20毫升的二甲亚砜形成的溶液中，然后让此混合物在室温下静置一夜。接着将此反应混合物倒入到100毫升的水中，且将沉淀出的结晶体通过过滤来收集，并用水洗涤晶体，继而将此结晶体溶解在500毫升的80%（体积比）的含15毫升三乙胺的甲醇水溶液中，然后此溶液在回流下加热三小时。在这段时间结束后，通过减压蒸发去除溶剂，又用乙醇洗涤残余物，则最终得到2.30克的一种浅黄色粉末。将全部粉末溶解在50毫升水中，不溶性物质通过过滤去除，而将滤液通过添加1N的氢氧化钠水溶液调节PH值在7.5。 沉淀出的晶体按顺序通过过滤收集，用水和用乙醇洗涤，则得到1.74克的标题化合物，是细小的浅黄色针状物，在223-225℃熔化。
质谱（CI）：m/e 412（M++1）。
元素分析：
按C19H20F3N3O4·H2O计算的：
C，53.14%;H，5.17%;N，9.79%;
得到的：C，53.44%;H，4.93%;N，9.77%。
实施例2
二盐酸1-环丙基-8-二氟代甲氧基-6-氟-7-（3-甲基哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将240毫升（0.0024摩尔）的1N盐酸水溶液加入到由1.00克（0.0024摩尔）的1-环丙基-8-二氟代甲氧基-6-氟-7-（3-甲基哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（如上述实施例1制备的）溶于50毫升的乙醇形成的悬浮液中，得到一透明溶液。此溶液经减压蒸发浓缩，残余液用乙醇洗涤，则得到0.97克的标题化合物（氢氯化物），是一种无色粉末，于277-287℃熔化（伴随分解）。
元素分析：
按C19H21ClF3N3O4计算的：
C，50.95%;H，4.73%;N，9.38%;
得到的：C，50.84%;H，4.44%;N，9.29%。
实施例3
1-环丙基-8-二氟代甲氧基-6-氟-7-（3-甲基哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲磺酸盐
将0.093克（0.00097摩尔）的甲磺酸加入到由0.40克的1-环丙基-8-二氟代甲氧基-6-氟-7-（3- 甲基哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（如上述实施例1中制备的）溶解在50毫升的甲醇而形成的悬浮液中，则得到一透明溶液。它经减压蒸发浓缩，而残余物用乙醇洗涤，最后得到0.47克的标题化合物（甲磺酸盐），是一种无色粉末，在289-292℃熔化（伴有分解）。
元素分析：
按C20H24F3N3O7S·1/2H2O计算的：
C，46.51%;H，4.88%;N，8.14%。
得到的：C，46.44%;H，4.65%;N，7.97%。
实施例4-29
按照类似于在实施例1，2或3中叙述的步骤，制备下述化合物。
表3
实施例    化合物    水合物，盐等    熔点
编号    编号    （℃）
4    34    水合物    220-221
5    34    氢氯化物，倍半水合物    218-224
6    34    甲磺酸盐    282-284
（分解）
7    5    氢氯化物，倍半水合物    247-251
8    43    水合物    187-188
顺式
9    39    氢氯化物    249-253
10    3    水合物    240-241
表3（续）
实施例    化合物    水合物，盐等    熔点
编号    编号    （℃）
顺式
11    3    氢氯化物，水合物    ＞300
顺式    （从295℃逐渐分解）
12    3    甲磺酸盐    ＞300
顺式
13    32    氢氯化物，二水合物    213-217
14    45    倍半水合物    167-170
15    1    水合物    265-268
（分解）
16    179    水合物    251-253
（分解）
17    148    水合物    232-237
18    152    -    226-229
19    188    倍半水合物    241-245
顺式    （分解）
20    149    -    237-241
顺式
21    147    水合物    249-251
22    72    氢氯化物，倍半水合物    230-235
23    59    氢氯化物，半水合物    252-255
表3（续）
实施例    化合物    水合物，盐等    熔点
编号    编号    （℃）
24    73    氢氯化物    228-235
（分解）
25    46    水合物    269-271
（分解）
26    48    水合物    160-163
27    2    氢氯化物    283-289
（哌嗪基的3-碳原子是处于R构型中）    （分解）
28    2    氢氯化物    283-286
（哌嗪基的3-碳原子是处于S构型中）    （分解）
29    56    氢氯化物，倍半水合物    270-275
（分解）
实施例30
5-氨基-1-环丙基-8-二氟代甲氧基-6-氟-7-（3-甲基哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将1.30克（0.013摩尔）的2-甲基哌嗪加入到由0.90克（0.0026摩尔）的5-氨基-1-环丙基-8-二氟代甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（如上述制备11中制备的）在8毫升吡啶中形成的溶液中，在105-110℃对此混合物搅拌2小时。在这段时间结束后，通过减压蒸馏去除溶剂。将水加入到此残余物中，且所得到的溶液通过添 加乙酸而得以中和（到大约PH为7）;然后此混合物用三氯甲烷萃取。萃取物用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并使用减压蒸发浓缩。所得到的残余液用乙醇洗涤，则得到0.72克的5-氨基-1-环丙基-8-二氟代甲氧基-6-氟-7-（3-甲基哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，是一种黄色粉末，在283-286℃熔化。
元素分析：
按C19H21F3N4O4计算的：
C，53.52%;H，4.96%;N，13.14%。
得到的：C，53.35%;H，4.93%;N，13.00%。
实施例31至60
用类似于上述实施例30的工艺制备下列化合物。
表4
实施例    化合物    水合物，盐等    熔点
编号    编号    （℃）
31    107    半水合物    242-245
32    74    半水合物    282-283
33    78    半水合物    ＞300
34    76    二水合物    297-300
顺式
35    116    -    244-245
顺式
36    76    氢氯化物    ＞300
表4（续）
实施例    化合物    水合物，盐等    熔点
编号    编号    （℃）
顺式
37    75    氢氯化物，半水合物    296-298
（分解）
38    75    半水合物    278-281
（哌嗪基的3-碳原子是在R的构型中）
39    75    倍半水合物    278-281
（哌嗪基的3-碳原子在S构型中）
40    129    -    275-280
（分解）
41    93    水合物    264-266
（分解）
42    94    -    274-275
（分解）
43    139    -    270-273
（分解）
44    129    二水合物    270-275
（哌嗪基的3-碳原子在S构型中）    （分解）
45    109    氢氯化物，半水合物    257-259
46    82    -    273-274
（分解）
表4（续）
实施例    化合物    水合物，盐等    熔点
编号    编号    （℃）
47    130    -    285-291
（分解）
48    134    氢氯化物    255-259
（分解）
49    144    半水合物    252-256
（二吖庚因基的3-碳原子在S构型中）
50    131    -    264-267
（哌嗪基的3-碳原子在S构型中）
51    90    -    254-257
（分解）
52    143    -    217-221
（分解）
53    107    -    234-238
（哌嗪基的3-碳原子是处于S构型中）
54    79    -    291-294
（分解）
55    141    -    239-242
（分解）
56    133    -    242-246
（分解）
表4（续）
实施例    化合物    水合物，盐等    熔点
编号    编号    （℃）
57    137    -    271-273
（分解）
58    136    -    253-257
（分解）
59    142    -    263-265
（分解）
60    284    -    252-253
（分解）
实施例61
〔5-氨基-1-环丙基-8-二氟代甲氧基-6-氟-7-（3-甲基哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸〕镁
将0.1N的氢氧化钠水溶液23毫升（0.0023摩尔）加入到1.00克（0.00234摩尔）的5-氨基-1-环丙基-8-二氟代甲氧基-6-氟-7-（3-甲基哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（如上述实施例30中制备的）中，又将生成的不溶性物质通过过滤去除。将0.11克（0.00115摩尔）的无水氯化镁加入到此滤液中，将此混合物在室温下搅拌90分钟。在这段时间结束后，将所生成的沉淀通过过滤收集并用水洗涤，则得到0.91克的〔5-氨基-1-环丙基-8-二氟代甲氧基-6-氟-7-（3-甲基哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉- 3-羧酸〕镁，是一种黄色粉末，在291-293℃熔化（伴随分解）。
元素分析：
按C38H40F6N8O8Mg·2H2O计算的：
C，50.09%;H，4.86%;N，12.29%;
得到的：C，50.13%;H，4.75%;N，12.19%。
生物活性
对本发明的许多化合物的抗菌活性的调查表明，这些化合物能抗种类繁多的细菌，既有革兰氏阳性的，也有革兰氏阴性的，结果根据它们的最小抑制浓度（微克/毫升）列在下面的表5和表6中。
为便于比较，也给出了已知化合物Norfloxatin的结果，为简便起见，此化合物在表中标明为“化合物A”。本发明的各种化合物都按前述说明其制备方法的实施例的编号标明。
表5
实施例中化合物的编号
微生物    1    5    30    31    39    A
金黄色葡萄球菌
209P    0.05    ＜0.01    ＜0.01    ＜0.01    ＜0.01    0.2
56    0.05    ＜0.01    ＜0.01    ＜0.01    ＜0.01    0.4
535    0.2    ＜0.01    0.02    0.02    ＜0.01    6.2
类肠球菌
681    0.2    0.05    0.05    0.05    0.05    3.1
大肠埃希杆菌
NIHJ    ＜0.01    ＜0.01    0.02    ＜0.01    ＜0.01    0.2
609    0.4    0.4    0.2    0.2    0.05    3.1
肠类沙门菌
＜0.01    ≤0.01    ≤0.01    ≤0.01    ≤0.01    0.1
肺类杆菌
806    0.05    ≤0.01    0.05    0.02    0.02    0.4
846    0.02    ≤0.01    0.02    ≤0.01    ≤0.01    0.4
阴沟肠菌
963    0.1    0.02    0.1    0.05    0.05    0.4
表5（续）
实施例中化合物的编号
微生物
1    5    30    31    39    A
灵杆菌
1184    0.4    0.1    0.4    0.2    0.2    0.2
普通变形杆菌
1420    ≤0.01    ≤0.01    ≤0.01    ≤0.01    ≤0.01    0.02
摩氏摩根菌
1510    0.1    0.02    0.2    0.1    0.2    0.05
绿脓假单胞菌
1001    0.4    0.4    0.4    0.4    0.2    0.8

Claims (16)

1、一种制备以下所示的式(Ⅰ)化合物或者它的一种药理上可接受的盐的方法；
Figure 891070443_IMG2
其中：
R1代表一个具有至少一个氟取代基的甲氧基；
R2代表下列基团之一：
(i)式(Ⅱ)的基团：
Figure 891070443_IMG3
其中：
R4代表一个氢原子；一个羟基；一个C1-C4的烷基；具有至少一个下面定义的取代基(a)的被取代的C1-C4烷基；或一个C1-C4脂族酰基；
R5代表一个氢原子，一个C1-C6的烷基，或一个具有至少
一个下面定义的取代基(b)的被取代的C1-C6的烷基；
A代表一个1，2-亚乙基，一个1，3-亚丙基；和
m表示1或2；
(ii)式(Ⅲ)的基团：
Figure 891070443_IMG4
其中：
R6代表一个氢原子；一个具有至少一个下面定义的取代基(b)的被取代的C1-C4的烷基；一个C1-C4烷氧基；或一个具有至少一个氟取代基的C1-C4烷氧基；
R7代表一个化学式为R8R9N-(CH2)q-的基团，其中R8和R9可相同也可不同，且各自代表一个氢原子，一个C1-C6的烷基，而q代表0或1；B代表一个亚甲基，一个1，2-亚乙基；且
n表示1或2；
R3代表一个氢原子或一个氨基；
取代基（a):
羟基和C1－C2的脂族酰基
取代基（b):
C1-C4的烷氧基，和卤原子；
该方法包括下面步骤：
将一个式(Ⅵ)的化合物或者它的一种活性衍生物同一个化学式(Ⅶ)的化合物或它的一种活性衍生物进行反应，其中：
式(Ⅵ)为：
Figure 891070443_IMG5
其中：
R1和R3均如前述定义；X代表一个囟素原子；R13代表一个氢原子或一个羧基保护基团，
式(Ⅶ)为：
R2-H (Ⅶ)
其中，R2的定义如前，
并且，如果必要，可使产物进行一个或更多的反应：脱保护反应和成盐反应。
2、根据权利要求1的方法，其中R2代表一个上述的式（Ⅱ）的基团。
3、根据权利要求1的方法，其中R2代表一个式（Ⅲb）的基团：
Figure 891070443_IMG6
其中R6、R8、R9、n和q的定义与在权利要求1中所定义的相同，B′的定义与权利要求1中的B的定义相同。
4、根据前面任何一个权利要求的方法，其中R1代表一个二氟甲氧基或一个三氟甲氧基。
5、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-（1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，或者制备一种它们的药理上可接受的盐。
6、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，或是它的一种药理上可接受的盐。
7、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-（3.5-二甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，或是它的一种药理上可接受的盐。
8、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，或是它的一种药理上可接受的盐。
9、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备5-氨基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-（1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，或是它的一种药理上可接受的盐。
10、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备5-氨基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，或是它的一种药理上可接受的盐。
11、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备5-氨基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-（3，5-二甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸或是它的一种药理上可接受的盐。
12、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备5-氨基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸或是它的一种药理上可接受的盐。
13、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备5-氨基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-（1-高哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸或是它的一种药理上可接受的盐。
14、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备5-氨基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸或是它的一种药理上可接受的盐。
15、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备5-氨基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-（3-氟甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸或是它的一种药理上可接受的盐。
16、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备5-氨基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-（3-甲基-1-高哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸或是它的一种药理上可接受的盐。
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