CN87106838A

CN87106838A - 三环化合物

Info

Publication number: CN87106838A
Application number: CN87106838.9A
Authority: CN
Inventors: 青木雅弘; ∴田美也子; 大塚逹男; 新間信夫; 横濑一辉
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1986-09-12
Filing date: 1987-09-12
Publication date: 1988-05-11
Also published as: AU7811487A; DK173330B1; PH23930A; JPH0696578B2; NO873816D0; CZ281195B6; MX8302A; NO169125C; IE61624B1; CA1336905C; JPH0826030B2; FI86428B; IL83814A; DK477287D0; JPH07138256A; DZ1124A1; NZ221681A; ZA876636B; DK477287A; FI86428C

Abstract

本发明涉及到通式(I)表示的三环化合物，及其可供药用的盐，以及式(I)的化合物或其盐的水合物或溶剂化物，

本发明也包括这些化合物、含有这些化合物的药物制剂的制备方法及在上述方法中有用的中间体的制备方法，终产物具有抗菌活性。

Description

本发明涉及到一个新颖的三环化合物，具体说是吡啶并〔3，2，1-iJ〕-1，3，4-苯并噁二嗪衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物制剂及在所述的方法中的有用中间体。

更具体地说，本发明涉及到通式Ⅰ所代表的新颖的吡啶并〔3，2，1-iJ〕-1，3，4-苯并噁二嗪衍生物以及它们的可供药用的盐，以及具有式（1）的化合物或它们的盐的水合物或溶剂化物，它们都是抗菌剂中的有效组分。

其中R¹为氢原子或羧酸-保护基，R²是氢原子或低级烷基，后者可被卤素取代;R³和R⁴分别独立地为氢原子或低级烷基，后者亦可被羟基或被取代了的或未被取代的氨基所取代;X为一卤原子;R⁵和R⁶分别独立的为氢原子或可被羟基，低级烷氧基，取代的或非取代的氨基取代的低级烷基;或者，R⁵和R⁶一起和相邻的氮形成一个5到7元杂环，这个杂环可以被一个或更多的取代基在碳原子上所取代，杂环可以进一步地含有-NR⁷-，-O-，-S-，-SO-，-SO₂-，或-NR⁷-CO-〔R⁷是氢原子、低级链烯基、低级烷基或芳烷基，它们亦可被取代，或用通式Ⅱ表示的基团：

（其中，n是从0到4，R⁸是一个氢原子，一个低级烷氧基，或氨基、低级烷基或芳基，它们亦可被取代）。

上述所定义的式（Ⅰ）的相应的基团详细介绍如下：术语“低级”是指碳链最好含有高达7个并包括7个碳原子，除非另有说明。

R¹的解释：

R¹是氢原子或羧基保护基。

在上面，羧基保护基是指，如，低级烷基诸如甲基、乙基、正丙基、叔丁基;其它的意义还有，例如在体内易于水解的羧基保护基，诸如低级的烷酰氧烷基（如乙酰氧甲基、新戊酰氧甲基，1-乙酰氧乙基，及1-新戊酰氧乙基）;低级烷氧羰基氧烷基（如甲氧羰基氧甲基、1-乙氧羰基氧乙基及1-异丙氧羰基氧乙基）;内酯基（如2-苯并〔C〕呋喃酮基及硫代2-苯并〔C〕呋喃酮基）;低级烷氧甲基（如甲氧甲基）;苄氧甲基;（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基）甲基;或低级链烷酰氨基甲基（如乙酰氨基甲基）。也可用其它酯基如苄基、氰甲基、苯甲酰甲基，苯基等。

R²的解释：

R²为氢原子或低级烷基，后者可被卤原子取代。

在上面，低级烷基最好是含1到4个碳原子，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等，卤原子是氟，氯或溴，最好为氟。

R³和R⁴的解释：

R³和R⁴可分别独立为氢原子或低级烷基，后者可被羟基或者取代的或非取代的氨基所取代。

在上面，低级烷基最好含1到4个碳原子，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等。取代的氨基可以是二低级烷基氨基诸如二甲氨基、二乙氨基;低级烷基氨基诸如甲氨基、乙氨基;低级环烷氨基如环丙氨基等。

R⁵和R⁶的解释：

R⁵和R⁶分别独立的是一个氢原子或一个可被羟基、低级烷氧基或者一个取代了的或非取代的氨基取代的低级烷基;或者R⁵和R⁶与相邻的氮原子一起形成5到7元杂环，此杂环可被一个或多个取代基在碳原子上取代，杂环可进一步含有-NR⁷-，-O-，-S-，-SO-，-SO₂-或-NR⁷-CO-〔其中，R⁷是氢原子，低级链烯基，低级烷基或芳烷基，它们亦可被取代;或者为具有通式（Ⅱ）所表示的基团，

（其中，n是0到4，R⁸是氢原子，低级烷氧基，或氨基，低级烷基或芳基，它们亦可被取代）〕。

上面定义的基团将进一步详细解释如下：

低级烷基最好是含1到4个碳原子，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等。低级烷氧基最好是含有1到4个碳原子，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等。取代的氨基可以是二-低级烷基氨基，诸如二甲氨基、二乙氨基、乙基甲基氨基;低级烷基氨基诸如甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基;低级环烷氨基如环丙氨基等。

由R⁵和R⁶形成的5至7元杂环，可以是哌嗪基、吗啡啉基、硫代吗啡啉基、哌啶基、高哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑基、三唑基等。在杂环上的碳原子上取代基的例子有羟基、低级烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基;氨基;低级烷基氨基诸如甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基;低级环烷氨基诸如环丙氨基;双-低级烷基氨基诸如二甲氨基、二乙氨基、乙基甲基氨基;低级链烷酰氨基诸如乙酰氨基;可被硝基、氨基、卤素、羟基和/或低级烷氧基取代的苄氨基，如（4-氨基苄基）氨基;一组通式为：

的基团

其中，R⁵⁰和R⁵¹是低级烷基或与氮原子-同代表一个5至8元的饱和氮杂环，如（二甲氨基）亚甲氨基，（六氢-1H-氮杂 -1-基）亚甲氨基;苄氧羰酰氨基;卤素，诸如氟、氯、溴;低级烷基诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基;氨基-低级烷基，低级烷基氨基-低级烷基，低级环烷氨基-低级烷基，双-低级烷氨基-低级烷基，低级链烷酰氨基-低级烷基，这些取代基的例子是：氨甲基、（甲氨基）甲基，（乙氨基）甲基、（正丙氨基）甲基，（异丙氨基）甲基、（环丙氨基）甲基、（二甲氨基）甲基、（二乙氨基）甲基、（乙基甲基氨基）甲基、乙酰氨基甲基、2-氨基乙基、2-（甲基氨基）乙基、2-（乙基氨基）乙基、2-（二乙氨基）乙基、2-（二甲氨基）乙基、2-（乙基甲基氨基）乙基;羟基-（低级烷基）诸如羟甲基、2-羟乙基;苯基，它亦可被氨基、卤素、羟基和/或低级烷氧基所取代。诸如4-氨基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-羟苯基、4-甲氧苯基;一个杂环诸如吡咯基，4-甲基-1-哌嗪基等。

R⁷代表的低级链烯基例如是烯丙基，3-甲基-2-丁烯基，2-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基，3-丁烯基等。

由R⁷代表的取代的烷基为，例如，羟基-（低级烷基），诸如2-羟乙基，3-羟丁基;低级烷氧-低级烷基，诸如2-甲氧乙基，2-乙氧乙基;氨基-低级烷基，诸如2-氨基乙基，3-氨基丁基;低级烷基氨基-低级烷基，诸如2-（甲氨基）乙基，2-（乙氨基）乙基，3-（甲氨基）丁基，3-（乙氨基）丁基;双-低级烷基氨基-低级烷基，诸如2-（二甲氨基）乙基，2-（二乙氨基）乙基，3-（二甲氨基）丁基，3-（二乙氨基）丁基;卤素-低级烷基，诸如2-氟乙基、3-氟-正丁基;羧基-低级烷基，诸如羧甲基、2-羧乙基;磺基-低级烷基诸如磺甲基、2-磺基乙基等。

可被取代的芳烷基R⁷例如是苄基并且可以被一个或多个下述基团取代的苄基，这些基团有氨基，硝基，低级烷基氨基、双-低级烷基氨基，卤素和/或低级烷氧基如4-氨基苄基，4-硝基苄基，4-（二甲氨基）苄基，4-氟苄基，4-氯苄基、3-甲氧苄基、4-甲氧苄基，3，4-二甲氧苄基等。

氨基R⁸可以是未取代的，或是被如低级烷基取代的，如甲氨基，二甲氨基，或是被低级环烷基取代的，如环丙氨基。

低级烷基R⁸可以同样为取代或未取代的。由R⁸代表的取代的烷基是，例如，带有羧基或低级烷氧羰基，诸如2-羧乙基、3-羧-正丙基、2-甲氧羰基乙基，2-乙氧羰基乙基、3-甲氧羰基正丙基等等。

由R⁸代表的芳基最好是苯基;取代的芳基最好是带有一个或多个卤素、低级烷氧基、羟基、硝基和/或氨基，诸如4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧苯基、2-羧苯基、4-羟基苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基等等。

由R⁷代表的基团最好的是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-羟乙基、2-甲氧乙基、2-氨基乙基，3-氨基正丁基、2-（甲氨基）乙基、2-（乙氨基）乙基、2-氟乙基、羧甲基、磺甲基、烯丙基、4-氨基苄基、4-氟苄基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、4-氨基苯甲酰基、2-氧代-正丙基，2-氧代-正丁基，3-氧代-正丁基、3-氧代-正戊基、3-羧基丙酰基、3-乙氧基羰基丙酰基、4-羧基-正丁酰基，苄甲酰甲基，4′-氨基苯甲酰甲基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、氨基甲酰基等等。

在式（Ⅰ）中由R⁵R⁶N-表示的基团最好是：1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、3-甲基-1-哌嗪基、3-苯基-1-哌嗪基、3，4-二甲基-1-哌嗪基、4-乙基-1-哌嗪基、3-（4-氨苯基）-1-哌嗪基、4-正丙基-1-哌嗪基、4-（2-氟乙基）-1-哌嗪基、4-烯丙基-1-哌嗪基、4-（2-氧代-正丙基）-1-哌嗪基、4-（羧甲基）-1-哌嗪基、4-（3-氧代-正丁基）-1-哌嗪基、4-（磺甲基）-1-哌嗪基、4-（4-氨基（苄基）-1-哌嗪基、4-（2-羟乙基）-1-哌嗪基、3-氧代-1-哌嗪基、4-苯甲酰甲基-1-哌嗪基、4-（3-羧基丙酰基）-1-哌嗪基、4-乙酰基-1-哌嗪基、4-（4-硝基苄基）-1-哌嗪基、吗啉代、2-甲基-4-吗啉基、2，6-二甲基-4-吗啉基、4-硫赶吗啉基、1-氧化物-4-硫赶吗啉基、1，1-二氧化物-4-硫赶吗啉基、4-（氨甲基）-1-哌啶基、4-〔（甲氨基）甲基〕-1-哌啶基、4-甲氧基-1-哌啶基、4-羟基-1-哌啶基、4-（1-吡咯基）-1-哌啶基、4-氨基-1-哌啶基、4-（甲氨基）-1-哌啶基、4-（乙氨基）-1-哌啶基、1-高哌嗪基、4-甲基-1-高哌嗪基、3-氨基-1-吡咯烷基、3-（甲氨基）-1-吡咯烷基、3-（乙氨基）-1-吡咯烷基、3-（苄氧羰酰氨基）-1-吡咯烷基、3-（氨甲基）-1-吡咯烷基、3-氨基-4-苯基-1-吡咯烷基、3-氨基-3-甲基-1-吡咯烷基、3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基、3-（4-氨基苄氨基）-1-吡咯烷基、3-（4-甲基-1-哌嗪基）-1-吡咯烷基、3-〔（二甲氨基）亚甲氨基〕-1-吡咯烷基、3-〔（甲氨基）甲基〕-1-吡咯烷基、3-〔（甲氨基）甲基〕-4-苯基-1-吡咯烷基、3-甲基-3-〔（甲氨基）甲基〕-1-吡咯烷基、3-〔（乙氨基）甲基〕-1-吡咯烷基、3-（乙酰氨基甲基）-1-吡咯烷基、3-〔（二甲氨基）甲基〕-1-吡咯烷基、3-〔（乙基甲基氨基）甲基〕-1-吡咯烷基、3-氨基-4-甲氧基-1-吡咯烷基、3-甲氧基-4-（甲氨基）-1-吡咯烷基、3-（乙氨基）-4-甲氧基-1-吡咯烷基、3-氨基-4-氯-1-吡咯烷基、3-氯-4-（甲氨基）-1-吡咯烷基、3-氯-4-（乙氨基）-1-吡咯烷基、3-氨基-4-氟-1-吡咯烷基、3-氟-4-（甲氨基）-1-吡咯烷基、3-（乙氨基）-4-氟-1-吡咯烷基、3-（氨甲基）-4-氯-1-吡咯烷基、3-氯-4-〔（甲氨基）甲基〕-1-吡咯烷基、3-氯-4-〔（乙氨基）甲基〕-1-吡咯烷基、3-（氨甲基）-4-氟-1-吡咯烷基、3-氟-4-〔（甲氨基）甲基〕-1-吡咯烷基、3-〔（乙氨基）甲基〕-4-氟-1-吡咯烷基、3-（氨甲基）-4-甲基-1-吡咯烷基、3-甲基-4-〔（甲氨基）甲基〕-1-吡咯烷基、3-〔（乙氨基）甲基〕-4-甲基-1-吡咯烷基、3-羟基-1-吡咯烷基、3-甲氧基-1-吡咯烷基、3-氯-1-吡咯烷基、3-氟-1-吡咯烷基、3-羟基-4-甲氧基-1-吡咯烷基、1-咪唑基、4-甲基-1-咪唑基、3-氨基-4-羟基-1-吡咯烷基、3-（甲氨基）-4-羟基-1-吡咯烷基、3-（乙氨基）-4-羟基-1-吡咯烷基、3-（二甲氨基）-4-羟基-1-吡咯烷基、〔2-（二甲氨基）乙基〕甲氨基，等等。

X的解释：

X是一卤素原子，如氟、氯或溴，最好是氟或氯。

式（Ⅰ）的新颖吡啶并〔3，2，1-iJ〕-1，3，4-苯并噁二嗪衍生物和它们的可供药用的盐和它们的水合物或溶剂化物以及这些盐的水合物或溶剂化物可按本发明的方法来制备。它包括：

（a）将通式（Ⅲ）所代表的化合物与通式为（Ⅳ）的胺反应，随后，如果需要，再将保护基除去。

其中，R¹、R²、R³、R⁴和X与前述定义相同;X′是卤素原子，存在的氨基、羟基和/或羧基基团可以被保护。

其中，R⁵和R⁶的定义如前，或者

（b）将通式（Ⅴ）所表示的化合物和通式（Ⅵ）所表示的羰基化合物，或者它的聚合物，缩醛、缩酮或烯醇醚反应，然后，如果必要，再除去保护基。

其中，R¹、R²、R⁵、R⁶和X与前述定义相同;存在的氨基、羟基和/或羧基可以被保护，

其中，R³和R⁴与前述定义相同，或者

（c）为制备R⁷不是氢的式（Ⅰ）的化合物，可将R⁷是氢的式（Ⅰ）的化合物与一个能生成R⁷⁰的基团的试剂反应，此基团R⁷⁰与R⁷同，但不是氢，或者

（d）欲制备式（Ⅰ）的化合物，其中R⁵和/或R⁶是低级烷基（或者含有一个二-低级烷基氨基或低级烷氧基），可将通式（Ⅰ）的化合物（其中R⁵和/或R⁶是氢或含一氨基，低级烷基氨基或羟基）进行低级烷基化，或者

（e）为制备式（Ⅰ）的化合物，其中R⁵R⁶N-是带有-SO-或-SO₂-的5至7元杂环，则可将相应化合物（其中杂环含有-S-）进行氧化，或者

（f）为制备含有游离氨基、羟基，和/或羧基的式（Ⅰ）化合物，可将其具有被护的氨基、羟基和/或羧基的相应的式（Ⅰ）化合物脱去保护基，或者，

（g）为制备含卤素的式（Ⅰ）的化合物，可将相应的羟基一取代的式（Ⅰ）化合物（其中R¹为羧基保护基）进行卤化。并且，如果需要，再将所说的保护基团R¹裂解除去，或者

（h）为制备含有氨基的式（Ⅰ）化合物，可将相应的硝基取代的式（Ⅰ）化合物的硝基还原，或者

（i）为制备含有基团

的式（Ⅰ）化合物，其中R⁵⁰和R⁵¹是低级烷基或与氮原子一起代表5至8元饱和N-杂环，可将相应的氨基取代式（Ⅰ）化合物中的氨基与通式（Ⅶ）的化合物的甲酰胺衍生物的活性衍生物反应，

其中R⁵⁰和R⁵¹定义如前，或者

（j）为制备式（Ⅰ）的化合物，其中R¹是羧基保护基，可将式（Ⅰ）的羧酸进行相应的酯化，或者

（k）为制备式（Ⅰ）的化合物的可供药用的盐，水合物或溶剂化合物，或者所说的盐的溶剂化物或水合物，可将式（Ⅰ）的化合物转变为盐、水合物或溶剂化物，或者转变为所说的盐的水合物或溶剂化物。

方法A：

如上所述，所需的化合物能通过用通式（Ⅲ）表示的化合物，与通式（Ⅳ）表示的胺反应获得，

其中，R¹、R²、R³、R⁴和X与上面定义的相同，X′是一卤素原子，存在的氨基、羟基和/或羧基可以是被保护了的。

其中，R⁵和R⁶与上面定义的相同，随后，若有必要，可把保护基团去掉。

在方法A中，式（Ⅲ）表示的用于起始物的化合物是一新颖化合物，它可按照，例如下列反应图（a）或（b），来制备。

a）

b）

其中，R²、R³、R⁴、X和X′与前面定义的相同;R′是一保护基团，如苄基、甲氧苄基、甲氧甲基、甲氧乙氧甲基、四氢吡喃基、烯丙基、叔丁基、叔丁基二甲基硅烷基、乙酰基、苯甲酰基等等;R″是一保护基团，如甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、苯氧羰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基等等;R″′是一氢原子或一乙基。

如果式（Ⅳ）的化合物含有一个氨基或单烷基氨基取代基，则所述取代基，如果需要的话，可被一氨基保护基团保护，如甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、苯氧羰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基等。

式（Ⅲ）的化合物与式（Ⅳ）的胺或适当保护了的胺之间的反应，如果需要的话，可在有溶剂或无溶剂的情况下进行。最好在高温下反应足够的时间以使反应基本完全，适宜温度范围是在约30℃到200℃范围内，最好是从80℃到150℃，以得到足够快的反应速度。

反应最好在有酸接受体的存在下进行，如三乙胺、吡啶，甲基吡啶，N，N-二甲基苯胺，1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕十一烯-〔7〕，1，4-二氮杂双环〔2，2，2〕辛烷、碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐等等。另外，亦可用过量的式（Ⅳ）的胺作酸接受体。

该反应的适宜溶剂是无反应活性的溶剂，如乙腈、醇、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、二甲基丙基脲等等。两种或多种溶剂的混合物亦可使用。

需要的话，保护基团在反应结束后可被除去，除去的方法对合成工作熟悉的人是已知的，如，甲酰基可用酸或碱水解，最好是用碱水解来除去，苄氧羰基则可由氢解除去。

式（Ⅲ）表示的起始原料可如下示例：

9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9，10-二氯-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9-氯-10-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸乙酯，

9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸苄酯，

9，10-二氟-3-（2-氟乙基）-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9，10-二氟-2，3-二甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9，10-二氟-2-（羟甲基）-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9，10-二氟-2-〔（二甲基氨基）甲基〕-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9，10-二氟-2，2，3-三甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸等等。

在上述反应中应用的式（Ⅳ）的胺为，例如，哌嗪、4-甲基-哌嗪、3-甲基哌嗪、3-苯基哌嗪、3-（4-氨基苯基）-哌嗪、3-（4-硝基苯基）哌嗪、4-（2-羟乙基）哌嗪、吗啉、2-甲基吗啉、2，6-二甲基吗啉、硫代吗啉、4-（氨乙基）哌啶、4-〔（甲氨基）甲基〕哌啶、4-〔（乙氨基）甲基〕哌啶、4-氨基哌啶、4-（甲氨基）哌啶、4-（乙氨基）哌啶、4-（苄氧羰酰氨基）哌啶、4-（苄氧羰基甲氨基）哌啶、4-（苄氧羰基乙氨基）哌啶、4-羟基哌啶、4-甲氧基哌啶、4-（1-吡咯基）哌啶、高哌嗪、3-〔（甲氨基）甲基〕吡咯烷、3-〔（乙氨基）甲基〕吡咯烷、3-（乙酰氨甲基）吡咯烷、3-羟基吡咯烷、3-甲氧基吡咯烷、3-氨基吡吡烷、3-（苄氧羰酰氨基）吡咯烷、3-（甲氨基）吡咯烷、3-（苄氧羰甲氨基）吡咯烷、3-氨基-4-苯基吡咯烷、3-氨基-3-甲基-吡咯烷、3-氨基-4-甲基吡咯烷、3-（4-氨基苄基氨基）吡咯烷、3-（4-甲基-1-哌嗪基）吡咯烷、3-〔（二甲氨基）亚甲基氨基〕吡咯烷、3-〔（甲氨基）甲基〕-4-苯基吡咯烷、3-甲基-3-〔（甲氨基）甲基〕吡咯烷、3-（乙氨基）吡咯烷、3-（苄氧羰基乙氨基〕吡咯烷、3-〔（二甲氨基）甲基〕吡咯烷、3-〔（乙基甲基氨基）甲基〕吡咯烷、3-叠氮基-4-甲氧基吡咯烷、3-氨基-4-甲氧基吡咯烷、3-甲氧基-4-（甲氨基）吡咯烷、3-（乙氨基）-4-甲氧基吡咯烷、3-叠氮基-4-羟基吡咯烷、3-氨基-4-羟基吡咯烷、3-（甲氨基）-4-羟基吡咯烷、3-（乙氨基）-4-羟基吡咯烷、3-（氨甲基）-4-甲基吡咯烷、3-甲基-4-〔（甲氨基）甲基〕吡咯烷、3-〔（乙氨基）甲基〕-4-甲基吡咯烷、3-羟基-4-甲氧基吡咯烷、3-（乙酰氨基甲基）-4-羟基吡咯烷、咪唑、4-甲基咪唑、N，N，N′-三甲基亚乙基二胺等等。

方法B：

所需化合物可由式（Ⅴ）表示的化合物与通式（Ⅵ）表示的羰基化合物或它的聚合物、缩醛、缩酮或烯醇醚反应得到，随后，如果必要，再除去保护基，

式Ⅴ中，R¹、R²、R⁵、R⁶和X与前面定义相同;存在的氨基、羟基和/或羧基可以被保护。

式Ⅵ中，R³和R⁴与前面定义的相同，存在的氨基可被保护。

方法B中，式（Ⅴ）表示的作为起始物的化合物是一新颖化合物，这一化合物可按上列反应路线图a）或b）来制备，或将化合物（H）或（Ⅴa）与式（Ⅳ）的胺反应来制备。

如果式（Ⅵ）的羰基化合物，或它的聚合物、缩醛、缩酮或烯醇醚含有一个氨基或单烷基氨基取代基，需要的话，所述的取代基可用前面描述的在式（G）和式（H）中R″项下的基团来保护。

如果需要，反应可在溶剂中进行，如二噁烷、四氢呋喃、乙腈、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基丙基脲、醋酸等等。也能使用两种或多种溶剂的混合物。

如果需要，反应可在酸催化剂下进行。酸催化剂如醋酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸的吡啶鎓盐、氯化铁、氯化锌、氯代三甲基硅烷、Nafion-H（全氟化树脂-磺酸;Aldrich化学公司出品）、Amberlyst-15（强酸型粗网状结构树脂;Aldrich化学公司出品）等等。

反应温度可在一相对宽的范围内变化。一般地说，反应在20℃到150℃之间的反应温度下进行。

按本发明提供的方法的最好实例是：每摩尔式（Ⅴ）化合物使用约1摩尔或过量摩尔数的式（Ⅵ）羰基化合物，或它的聚合物、缩醛、缩酮或烯醇醚。

氨基或单烷基氨基保护基，如果需要，可在反应后被除去。除去的步骤是那些熟悉合成工作的人知道的，例如，甲酰基可用酸或碱水解除去，最好是用碱水解除去，苄氧羰基可用氢解除去。

式（Ⅴ）表示的起始物可如下示例：

6，7-二氟-8-羟基-1-（甲氨基）-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉酸，

6，7-二氟-8-羟基-1-（甲氨基）-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉酸乙酯，

6，7-二氟-8-羟基-1-（甲氨基）-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉酸苄酯，

6，7-二氯-8-羟基-1-（甲氨基）-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉酸，

6-氯-7-氟-8-羟基-1-（甲氨基）-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉酸，

6，7-二氟-1-〔（2-氟乙基）氨基〕-8-羟基-4-氧代-1.4-二氢-3-喹啉酸，

6-氟-8-羟基-7-（1-咪唑基）-1-（甲氨基）-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉酸，

6-氟-8-羟基-7-（1-咪唑基）-1-（甲氨基）-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉酸乙酯，

6-氟-8-羟基-7-（1-咪唑基）-1-（甲氨基）-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉酸苄酯，

6-氟-1-〔（2-氟乙基）氨基〕-8-羟基-7-（1-咪唑基）-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉酸，

6-氯-8-羟基-7-（1-咪唑基）-1-（甲氨基）-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉酸，

6-氟-8-羟基-1-（甲氨基）-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉酸，

7-（3，4-二甲基-1-哌嗪基）-6-氟-8-羟基-1-（甲氨基）-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉酸，

7-〔3-〔（苄氧羰基乙基氨基）甲基〕-1-吡咯烷基〕-6-氟-8-羟基-1-（甲氨基）-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉酸，

7-〔3-（苄氧羰基氨基）-1-吡咯烷基〕-6-氟-8-羟基-1-（甲氨基）-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉酸，

7-〔3-〔（苄氧羰基甲基氨基）甲基〕-4-甲基-1-吡咯烷基〕-6-氟-8-羟基-1-（甲氨基）-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉酸，

7-〔3-〔（苄氧羰基氨基）甲基〕-4-氯-1-吡咯烷基〕-6-氟-8-羟基-1-（甲氨基）-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉酸，等等。

可与式（Ⅴ）化合物反应的化合物的例子是式（Ⅵ）的羰基化合物，如甲醛、乙醛、丙酮、甲基乙基酮等等;它们的聚合物如多聚甲醛、多聚乙醛、三噁烷等等;它们的缩醛如二甲氧基甲烷、1，1-二甲氧基乙烷、1，3-二氧戊环、乙醇醛缩二甲醇、二甲基氨基乙醛缩二甲醇等等;它们的缩酮如2，2-二甲氧基丙烷等;以及它们的烯醇醚如2-甲氧基丙烯、2-三甲基甲硅烷氧基丙烯等等。

方法C：

当需要制备式（Ⅰ）的化合物（其中基团R⁵R⁶N-为一含基团-NR⁷的5至7元杂环，而R⁷不是氢，例如（Ⅷ）式所示基团）时，则所需化合物可由式（Ⅰ）的化合物（其中R⁷是氢）与可产生R⁷⁰基团的试剂反应制得。

其中，哌嗪基可在其碳原子上被取代，并且R⁷⁰是低级链烯基，低级烷基或芳烷基（它们亦可被取代），或通式（Ⅱ）表示的基团，

（其中n是从0到4，R⁸是一氢原子，一低级烷氧基或一氨基、低级烷基或芳基，它们亦可被取代）。

该反应，即N-烷基化（或N-酰化），可按如下路线来完成：

N-烷基化：

通式（Ⅸ）的化合物

（其中R²、R³、R⁴和X与前面定义的相同，哌嗪基可在碳原子上被取代，并且存在的氨基、羟基和/或羧基可被保护）可以与

（1）与通式（Ⅹ）表示的化合物反应

其中，Y是一离去基团，R⁷⁰与前面定义的相同，

或者，（为了得到R⁷为R⁹CO-CH₂CH₂-的化合物）

（2）与通式（Ⅺ）的迈克尔接受体反应

其中，R⁹是一低级烷基或一低级烷氧基，

或者，（为了得到R⁷为甲基或磺甲基的化合物）

（3）与甲醛和甲酸或一碱金属亚硫酸氢盐反应。

N-酰化

上述式（Ⅸ）的化合物可与通式（Ⅻ）的酸酐反应，以形成式（Ⅰ）化合物，其中R⁷为HOOC-Z-CO-

式Ⅻ中，Z为含有2-3个碳原子的可具取代的链亚烃基，或者是亚芳烃基。

所有这些反应，如果需要，可随后再除去保护基（如果存在保护基的话）。

所以，所需化合物可以通过将式（Ⅸ）所代表的化合物与式（Ⅹ）所代表的化合物反应。作为离去基团Y可以提及的有，例如，卤素原子诸如氯、溴、碘;酰氧基诸如乙酰氧基;低级烷基磺酰氧基诸如甲磺酰氧基;芳基磺酰氧基诸如对甲苯磺酰氧基;可任意硝化的苯氧基诸如苯氧基、4-硝基苯氧基;或者丁二酰亚胺氧基或邻苯二甲酰亚胺氧基。

如果式（Ⅹ）的化合物含有氨基或单烷基氨基取代基，则，如果需要，所述取代基可以被一基团，诸如上述在式（G）和（H）中R″项下的基团所保护。

如果需要，反应可在一种溶剂中进行，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二甲基正丙基脲、二噁烷、四氢呋喃、吡啶等等。也可以用二种或多种溶剂的混合物。

反应最好在酸性接受体的存在下进行，如三乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、1，4-二氮杂双环〔2，2，2〕辛烷、1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕-+-碳烯-〔7〕，氢化钠、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐等等。

反应温度可以在相对较宽范围内变动。一般来说，反应在大约0℃到180℃之间进行，最好是在0℃到110℃之间。按本发明提供的方法，每1摩尔的式（Ⅸ）的化合物可用1至4摩尔，最好是1至2摩尔的式（Ⅹ）的化合物来进行反应。

用于本发明的式（Ⅹ）的化合物可以是：碘甲烷、碘乙烷、溴乙烷、1-碘丁烷、1-溴丁烷、1-碘丙烷、2-碘丙烷、1-氟-2-碘乙烷、1-碘-2-甲氧基乙烷、N-（2-碘乙基）乙酰胺、N-（2-碘乙基）-N-甲基乙酰胺、溴乙酸、烯丙基溴、4-氟苄基溴、乙酸甲酸酐、乙酸酐、乙酰氯、丙酸酐、丙酰氯、苯甲酸酐、苯甲酰氯、4-〔（三氟乙酰基）氨基〕苯甲酸酐、氯丙酮、1-氯-2-丁酮、苯甲酰甲基氯、4-乙酰氨基苯基-氯甲基酮、氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲基-4-硝基苯基酮、4-硝基苄基溴、二甲氨基甲酰氯等等。

或者，所需化合物亦可通过将式（Ⅸ）的化合物与式（Ⅺ）的迈克尔接受体反应而制得。

如果需要，该反应可以在一种溶剂中反应，如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二噁烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇单甲醚等等。亦可用两种或多种溶剂的混合物。

反应温度可以在相对较宽范围内变动。一般来说，反应在约30℃至170℃之间进行，最好是在50℃至140℃之间。

按本发明提供的方法，每1摩尔的式（Ⅸ）的化合物较好是与1-5摩尔，最好是用1-2摩尔的式（Ⅺ）的化合物反应。

本发明所用的迈克尔接受体可以是，例如，甲基乙烯基酮、乙基乙烯基酮等等。

式（Ⅸ）的化合物与甲酸及甲醛或者一碱金属亚硫酸氢盐的反应（获得其中R⁷为甲基或磺甲基的式Ⅰ化合物）通常是在略高的温度下进行，如，在大约+50℃到+100℃之间。

而且，所需化合物还可通过将式（Ⅸ）的化合物与式（Ⅻ）的酸酐反应而制得。

如果必要，反应可在一种溶剂中进行，如吡啶、二甲基甲酰胺、二噁烷、四氢呋喃等等。亦可使用二种或更多的溶剂的混合物。

反应最好在酸性接受体的存在下进行，如三乙基胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、1，4-二氮杂双环〔2，2，2〕辛烷、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐等等。

反应温度可以在相对较宽范围内变动。一般来说，反应可以在大约0℃到120℃之间的温度进行，最好是在0℃到100℃之间。

按本发明提供的方法进行反应时，每摩尔式（Ⅸ）的化合物最好用1摩尔或过量的式（Ⅻ）的化合物。

本发明中所用的酸酐，例如，丁二酸酐、戊二酸酐、N-苄氧羰基-天冬氨酸酐、N-苄氧羰基谷氨酸酐、邻苯二甲酸酐等。

如果需要，保护基团可以在反应后通过一些精通合成的人们熟悉的方法来除去。例如，甲酰基可以通过酸水解或碱水解，最好是碱水解来除去，苄氧羰基可以用氢解方法除去。

保护基的除去可以在分离出产物之前或之后来完成。

方法D：

当需要制备式（Ⅰ）的化合物〔其中，R⁵和/或R⁶为低级烷基、（或含有一个二低级烷基氨基或低级烷氧基）〕时，这些化合物可以通过将相应的非烷基化的化合物（即在式（Ⅰ）中，R⁵和/或R⁶是氢或含有一氨基、低级烷基氨基或羟基）进行低级烷基化而制得。N-烷基化反应可以通过与通式（ⅩⅢ）的化合物反应来进行。

其中，R¹⁰是低级烷基，Y是一离去基团。此离去基团与在式（Ⅹ）化合物中应用的类型相同。而且反应可按前述的用（Ⅹ）对化合物（Ⅸ）烷基化的反应相同的方式进行。O-烷基化可以象N-烷基化一样进行;然而，需要适当地加入质子接受体如碱金属氢化物，如氢化钠。

方法E：

当需要制备在式（Ⅰ）中R⁵R⁶N-为-含-SO-或-SO₂-的5至7元杂环化合物时，这些化合物可以通过氧化相应的式（Ⅰ）的无氧化合物，即在杂环中带有-S-部分的无氧物来制得。

氧化可以通过用无机的或有机氧化剂处理来进行。各种很易于产生氧的化合物可以用作氧化剂;例如：有机过氧化物，诸如单取代的有机过氧化物（如，C₁-C₄-烷基-或烷酰基-氢过氧化物，诸如叔丁基氢过氧化物）;过甲酸和过乙酸，以及这些氢过氧化物的苯基取代衍生物，诸如枯烯氢过氧化物及过氧苯甲酸。如果需要，苯基取代基可带有一更低级的基团（如一个C₁-C₄烷基或烷氧基），一卤原子或一羧基（如，4-甲基-过氧苯甲酸、4-甲氧基-过氧苯甲酸、3-氯过氧苯甲酸及单过氧邻苯二甲酸）。各种无机氧化剂也可以用于用作氧化试剂;例如，过氧化氢、臭氧、高锰酸盐诸如高锰酸钾或高锰酸钠，次氯酸盐诸如次氯酸的钠盐、钾盐或铵盐，过氧单硫酸和过氧焦硫酸。用3-氯过氧苯甲酸是优选的。氧化在惰性溶剂中进行有利。例如，在非质子性惰性溶剂中，诸如四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。氧化反应一般在-20℃到+50℃这个温度范围内进行。

当氧化剂与起始物相比以等摩尔量或稍过量来反应时，主要得到相应的亚砜，即，在式（Ⅰ）中，含-SO-的杂环。当氧化剂的量增加到化学计量比的2倍或更多时，得到相应的砜，即在式（Ⅰ）中，带有-SO₂-的杂环。也有可能从相应的亚砜通过用等量或过量的氧化剂处理来制备砜。

方法F：

当欲制备式（Ⅰ）中含有游离氨基、羟基和/或羧基的化合物时，这些化合物可以从相应的式Ⅰ的含有一个或多个任一以保护形式存在的氨基、羟基和/或羧基的化合物来制备。

氨基保护基是，例如，低级烷酰基，诸如乙酰基;苯甲酰基;一烷氧羰基，如叔丁氧羰基、或乙氧羰基;一取代的烷氧羰基，如三氯乙氧羰基;苯氧羰基;苄氧羰基;对-硝基苄氧羰基;一芳烷基，如三苯甲基、二苯甲基;或者卤素-烷酰基，如三氟乙酰基。

氨基保护基的除去可用酸水解（如叔丁氧羰基或三苯甲基）或用碱水解（如三氟乙酰基）除去。苄氧羰基和对-硝基苄氧羰基可用氢解法除去。

可被酸水解法裂解除去的氨基保护基最好是在低级烷基羧酸的帮助下除去。该羧酸可以被卤化。最好使用甲酸或三氟乙酸。酸水解一般是在室温下进行，尽管也可在稍高或稍低温度下进行（如温度范围大约0℃至+40℃）。在碱性条件下可被裂解掉的保护基团一般用稀苛性碱水液在0℃到30℃水解。

羧基保护基是，例如前面的在R¹项下讨论的羧基保护基。

除去这些保护基可以用已知的方法，如氢化（苄基）或酸水解、碱水解。反应最好在惰性溶剂中，温度大约0℃至室温之间进行。特异专一性的方法也是有用的，如，对一硝基苄基，在亚硫酸钠存在下，于大约或低于0℃到室温，在溶剂诸如二甲基甲酰胺（水溶液）的条件下水解除去;叔丁基可通过在苯甲醚存在下，在大约0℃到室温，用或不用共溶剂（如二氯甲烷）的条件下与三氟乙酸反应来除去;或者，烯丙基可以通过钯催化的在2-乙基己酸钠或其钾盐存在下的烯丙基转移反应来除去。参见《有机化学杂志》1982，47，587的例子。

方法G：

当欲制备含有卤原子的式（Ⅰ）化合物时（如，其中R⁵R⁶N-是

），该化合物可通过将相应的羟基取代化合物（如，其中R⁵R⁶N-为

）卤化来制得。卤化试剂最好是亚硫酰卤，特别是亚硫酰氯;或三氯化磷、磷酰氯或五氯化磷。反应温度最好在大约0℃至80℃之间。存在的羧基最好是保护了的，例如苄基化的。然后，如果需要，再通过例如氢化（除去苄基）使其游离出来。

方法H：

当欲制备含有一个氨基的式（Ⅰ）化合物（诸如在化合物中R⁵R⁶N-是

）时，该化合物可以通过将相应的硝基取代的式（Ⅰ）化合物的硝基还原。还原反应可用贵金属催化剂如钯炭催化下氢化来进行。反应可以较好地在水和低级醇如甲醇或乙醇中进行，如果需要，也可用其它在此溶媒中可溶的溶剂组成的混合物。反应温度通常在约10℃至40℃之间，最好大约室温。

方法Ⅰ：

当欲制备含有基团的式（Ⅰ）化合物（其中R⁵⁰、R⁵¹与前相同），例如当R⁵R⁶N-是（CH₃）₂N-CH＝

）化合物，该化合物可以通过下面这个方法来制得：将相应式（Ⅰ）的氨基取代的化合物（如其中R⁵R⁶N-为

）的氨基与通式（Ⅶ）的甲酰胺衍生物的活性衍生物形式反应

其中，R⁵⁰和R⁵¹如上所述。

作为式Ⅶ的化合物的活化衍生物可以使用相应的醛缩二（低级烷基）醇形式，如醛缩二甲醇。反应最好是在惰性溶剂如二乙基醚、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中进行。反应温度最好是在大约室温，但也可高些或低些，如温度范围可为大约0℃到100℃。

方法J：

制备式（Ⅰ）的酯，即其中R¹是一羧基保护基，可以通过将式（Ⅰ）的酸与相应的卤化物，最好是碘化物或溴化物（它含有所需的酯基部分）反应来制得。反应可在碱的帮助下加速，碱可为例如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或有机胺如三乙基胺。酯化最好在惰性有机溶剂中，如二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、二甲基亚砜，或特别是在二甲基甲酰胺中进行。反应温度最好是在大约0℃至40℃这个范围内。

方法K：

制备式（Ⅰ）的化合物的可供药用的盐或所说的盐的水合物或溶剂化物，可以用已知的方法进行，如将式（Ⅰ）中的羧基与等量的所需的碱反应，或反之，将式（Ⅰ）的游离碱与有机或无机酸反应。反应可以很方便地在溶剂中如水或有机溶剂中（如乙醇、甲醇、丙醇等）进行。盐生成的反应温度并不严格，一般在室温下即可成盐，也可在稍高或稍低于室温下进行，如温度范围可以是0℃至+50℃。

在上述步骤中有用的可用于治疗的酸的例子有：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、4-氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、水杨酸、氨基水杨酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、葡糖酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、天门冬氨酸和谷氨酸;蛋氨酸、色氨酸、赖氨酸、精氨酸等。

酸加成的盐可以通过用碱（诸如金属氢氧化物、氨等）处理转化成游离形式。

式（Ⅰ）的化合物的碱盐可通过将式（Ⅰ）化合物与一金属碱或胺，如碱金属或碱土金属氢氧化物或一有机胺反应而制得。作为阳离子使用的金属，例子有钠、钾、镁、钙等。胺的例子有：二乙醇胺、二苄基亚乙基二胺、胆碱、1，2-乙二胺等。

式（Ⅰ）的化合物的酸加成盐或碱盐在一些物理性质上如水中溶解度方面不同于其相应的游离形式。

式（Ⅰ）的化合物及它们的可供药用的盐可以以溶剂化了的或未溶剂化的形式，包括水合的形式存在。水合可以在制备过程中自动发生，或作为起始的无水化合物的吸湿性质的结果逐渐发生。为有控制地制备水合物，可将完全无水的或部分无水的化合物暴露在潮湿大气中（如大约+10℃至+40℃）。与可供药用的溶剂如乙醇形成的溶剂化物可在进行如结晶过程时得到。

由本发明提供的某些化合物具有非对称中心。纯的D异构体、纯的L异构体以及其混合物（包括外消旋混合物）也在本发明的考虑之中。

根据本发明所提供的化合物，显示了广泛的对格兰氏阳性菌、格兰氏阴性菌及支原菌的抗菌活性，因而可以用作治疗及预防感染性疾病的试剂。本发明的这些化合物的体内及体外抗菌活性如下所示：

1、体外抗菌活性：

本发明代表物吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪衍生物的体外抗菌活性是用标准的琼脂稀释法进行测定的。〔参见Chemotherapy，22 1126（1974）〕。它们的最小抑制浓度（MIC，用微克/毫升表示）见于表1及表2。这里所用的化合物是在下面分别提到的例子中制备的。

表2

抗菌谱MIC（微克/毫升）

化合物（例号）

5 30

脆性类菌体 ATCC 23745 0.78 0.20

脆性类菌体 NR 2579 3.13 1.56

脆性类菌体 NR 2582 0.78 0.39

脆性类菌体 NR 2583 0.39 0.10

脆性类菌体 NR 2584 0.78 0.78

Bacteroides distasonis NR2578 0.78 0.78

Bacteroides thetaiotaomicron

NR 2588 1.56 0.78

青春期对裂菌

ATCC 15703 0.39 0.10

肉毒梭菌 NR 2611 0.10 0.013

产气英膜杆菌 NR 2612 0.39 0.10

念珠形梭状芽胞杆菌

ATCC 25546 0.78 0.10

变体梭形杆菌 ATCC 8501 12.5 -

Peptococcus prevotii ATCC 9321 1.56 0.39

胨球菌变体

ATCC 14955 0.78 0.20

peptostreptococcus anaerobius

NR 2743 0.39 0.013

痤疮丙酸菌

ATCC 11828 0.78 0.78

支原菌属

人体支原菌 NR 2952 0.10 0.10

2、体内治疗效果

下面例5、例30、例65及例66制得的吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪衍生物的体内抗菌活性是用大肠杆菌ML4707，缘脓杆菌4au542和肺炎链球菌6-001引起的致死感染来测定的。ICR小鼠重约20克、腹膜内注射相应的细菌悬浮液以造成感染。将待测化合物口服或皮下注射给药。观察5天的死亡数。各化合物的半数致死量（ED₅₀，毫克/公斤），即保护一半动物免于因感染死亡的剂量分别列于表3。

表3

对小鼠全身感染的体内抗菌活性（ED₅₀毫克/公斤）

细菌

化合物大肠杆菌ML4707绿脓杆菌4au572肺炎链球菌6-001

皮下口服口服口服

例5 0.06 0.11 13.4 10.3

例30 0.10 0.62 57.0 65.9

例65 - 1.12 - -

例66 - 0.51 - -

3、急性毒性

下面提到的从例5、6、7、16、17、18、30、36及56中得到的化合物的各自的LD₅₀值均大于2000毫克/公斤。这些化合物的急性毒性是通过对ICR小鼠口服给药来测定的。

本发明提供的这些化合物显示了对格兰氏阳性菌、格兰氏阴性菌以及支原体的广谱抗菌活性。特别是对那些已对各种抗菌素，如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖甙类、四环素类等，发生耐药的细菌也有抗菌活性。

此外，本发明提供的化合物具有低毒、强效和广谱抗微生物效果。本发明的化合物的对小鼠全身细菌感染的保护作用要比那些在市场上可购得的合成抗菌剂更好。因此，本发明的化合物可以有效的用来预防或治疗在人体或动物体内的格氏阳性菌、格氏阴性菌及细菌样微生物引起的疾病。

例如，可以治疗和/或预防由于下述微生物或它们的混合体引起的疾病：葡萄球菌、链球菌、需氧球菌（AeroCoccus）、肠球菌、细球菌、乳酸杆菌、对裂菌、梭状芽胞杆菌、真菌、胨球菌（Peptococcus）、胨链球菌、丙酸菌、大肠杆菌、Citrobacter，Campylobacter、肠菌、克雷白氏杆菌、变形杆菌、假单胞菌、沙雷氏菌、沙门氏菌、志贺氏杆菌、弧菌、Aeromonas，嗜血杆菌、奈瑟氏菌、Acinebacter，产碱杆菌、博代氏杆菌、类杆菌、梭形杆菌、支原体及其它微生物。

本发明进一步涉及到含有一个或几个本发明中的化合物的药物组合物。

本发明的化合物对人或动物可以通过各种方便的药方式口服或非口服给药。

而且，根据本发明，化合物可以单独使用或与辅助剂、液体稀释剂、结合剂、润滑剂、湿润剂等组成配方使用，如以一般的药物组合物的形式，诸如片剂，颗粒剂、糖衣片剂、粉剂、胶囊剂、凝胶剂、干糖浆剂、糖浆剂、安瓿、悬浮剂、溶液剂、乳剂、油膏剂、糊剂、霜剂、栓剂等。

此外，溶解延迟剂、促吸收剂、表面活性剂等也可用作配方中的其它添加剂，即，可以使用任何可供药用的剂型。

根据本发明的化合物可以单独使用，或者作为两种或多种不同种类化合物的混合物使用，化合物的量大约占全部药物组合物重量的0.1%至99.5%，最好是0.5%至95%。

据本发明的药物组合物可以调配成本发明的化合物的复合配方，或与其它适宜的有药物活性的化合物配制而成混合物。

本发明的该新化合物对每个病人的每天剂量可根据个体情况、动物种类、体重、及欲治疗状况的不同而改变，但一般是在0.5至500毫克/公斤重量范围内，最好是大约在1至300毫克。

如下的例子具体说明了制备本发明中的化合物的最好的方法。

起始原料的制备

参考例子

N-（3，4）-二氟-2-羟基苯基）氨基亚甲基丙二酸二乙酯的制备。

（a）将500毫克2，3-二氟-6-硝基苯酚溶于7毫升甲醇中，于60毫克5%Pd/C上氢化还原6小时。将反应混合物在氮气流下过滤，滤液于减压下蒸发，得414毫克粗2-氨基-5，6-二氟苯酚。

（b）将上述胺（414毫克）和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯（618毫克）的混合物在氮气中于130℃加热5分钟，生成的结晶状残余物用乙醇研磨，过滤，即得590毫克N-（3，4-二氟-2-羟基苯基）氨基亚甲基丙二酸二乙酯。熔点178-180℃;质谱m/z 315（M⁺）。母液用硅胶行柱层析，以氯仿/丙酮（20∶1）作洗脱剂，可得到附加的59毫克结晶。

8-苄氧基-6，7-二氟-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯的制备（路线1）

（c）于N-（3，4-二氟-2-羟基苯基）氨基亚甲基丙二酸二乙酯（80毫克）和无水碳酸钾（70毫克）及干燥二甲基甲酰胺（1.5毫升）的混合物中，加入苄基溴（30微升）。将此混合物于室温下搅拌2小时，减压蒸去溶剂后，将残留物溶于二氯甲烷中，过滤掉沉淀，滤液用水洗，再用无水硫酸钠干燥，然后蒸发。结晶状残余物用正己烷洗涤，用甲醇重结晶，得N-（2-苄氧基-3，4-二氟苯基）-氨基亚甲基丙二酸二乙酯（90毫克）。熔点87℃;质谱m/z 405（M⁺）。

（d）将上述丙二酸酯（280毫克）在二苯醚（2.8毫升）中的溶液在氮气氛中，于250℃加热30分钟。冷却反应混合物后，于减压下蒸去在反应介质中产生的乙醇。得到的黑棕色溶液装入硅胶柱（10克），然后分别用苯、二氯甲烷及二氯甲烷/丙酮（30∶1）逐次洗脱。合并纯的组分，减压蒸去溶剂，得到结晶残余物。将此残余物用正己烷和乙酸乙酯的混合溶液洗涤，得90毫克8-苄氧基-6，7-二氟-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯。用甲醇重结晶可制得-分析样品，熔点200～201℃;质谱m/z 359（M⁺）。

8-苄氧基-6，7-二氟-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯的制备（路线2）

于300毫克6，7-二氟-4，8-二羟基-3-喹啉羧酸乙酯在6毫升二甲基甲酰胺的搅拌溶液中，依次加入308毫克无水碳酸钾和145微升苄基氯。混合液在55～65℃搅拌11小时。然后将反应混合物用30毫升水稀释并用氯仿萃取。提取液用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。残留物用硅胶（7克）柱层析，以丙酮/氯仿（1∶20）作洗脱剂，得113毫克8-苄氧基-6，7-二氟-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯。用甲醇重结晶可制得一分析样品。熔点200～201℃;质谱m/z 359（M⁺）。

8-苄氧基-6，7-二氟-1-（甲酰-甲氨基）-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯的制备

（e）将410毫克8-苄氧基-6，7-二氟-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯和315毫克无水碳酸钾在10毫升干燥二甲基甲酰胺中的混合物于室温下搅拌3小时后，加入260毫克O-（2，4-二硝基苯基）羟胺。将混合物在室温再搅拌6.5小时。减压蒸除溶剂后，于残留物中加入12毫升水，再将混合液于室温下搅拌3小时。过滤收集沉淀物，先后用冷水和乙醚洗沉淀，得405毫克1-氨基-8-苄氧基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯。用甲醇重结晶可制得分析样品，熔点143-144℃;质谱m/z 374（M⁺）。

（f）将0.60毫升98%的甲酸在0℃下加入到1.51毫升醋酐中，将混合物于0℃搅拌15分钟，再在50℃下搅拌15分钟，然后冷至0℃。将上述胺（400毫克）在2.1毫升98%的甲酸溶液滴入到该溶液中。将混合液于室温搅拌2天，然后将此反应混合液进行减压蒸发，得一结晶残留物，用乙醇重结晶后，得到410毫克8-苄氧基-6，7-二氟-1-（甲酰胺基）-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯。熔点188～190℃;质谱m/z 402（M⁺）。

（g）将上述甲酰胺（400毫克）、无水碳酸钾（275毫克）和无水二甲基甲酰胺（17毫升）组成的混合物于室温搅拌1.5小时。将0.19毫升碘甲烷加入到该混合液中，并再搅拌2.5小时，减压蒸除溶剂，残留物在氯仿和水二相之间进行分配。有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩至干。残留物用乙醇重结晶，得335毫克8-苄氧基-6，7-二氟-1-（甲酰甲氨基）-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯。熔点180～181℃;质谱m/z416（M⁺）。

6，7-二氟-8-羟基-1-（甲氨基）-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸的制备

（h）330毫克8-苄氧基-6，7-二氟-1-（甲酰甲氨基）-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯在14毫升氯仿中，于50毫克5%Pd/C中氢化4小时。反应混合液用14毫升甲醇稀释，然后过滤。滤饼用甲醇/氯仿（1∶1）洗涤。合并滤液并蒸发，残留物用乙醇重结晶，得239毫克6，7-二氟-1-（甲酰甲氨基）-8-羟基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯。熔点221～225℃（分解）;质谱m/z 326（M⁺）。

（ⅰ）将上述酯（210毫克）与5.2毫升0.5N氢氧化钠的混合液在氮气氛中于100℃加热2小时。反应混合液用0.16毫升醋酸酸化，将析出的沉淀过滤、水洗并于减压下干燥，得到168毫克6，7-二氟-8-羟基-1-（甲氨基）-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸。经乙醇重结晶可得分析样品，熔点248～250℃（分解），质谱m/z 270（M⁺）。

实例1

9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸的制备

将在参考例子i中制得的6，7-二氟-8-羟-1-（甲氨基）-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸（105毫克）、多聚甲醛（150毫克）及干燥二噁烷（5毫升）的混合物在氮气氛下于100℃加热3小时。减压蒸去溶剂后，残留物中加入20毫升二甲基甲酰胺并将混合物搅拌20分钟而后过滤。将滤饼用二甲基甲酰胺洗涤，合并的滤液进行减压蒸发，残留物用水研磨，然后过滤，得97毫克9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸。用二甲基甲酰胺进行重结晶可得分析样品。熔点290～292℃（分解）;质谱m/z282（M⁺）。

实例2

9，10-二氟-2，3-二甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸的制备

将参考例ⅰ中制得的6，7-二氟-8-羟基-1-（甲氨基）-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸（50毫克）、90%乙醛（1毫升）及二噁烷（5毫升）组成的混合液在氮气氛下于100℃加热3小时，于减压下蒸发反应混合物，即得52毫克9，10-二氟-2，3-二甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸。熔点285～289℃;质谱m/z296（M⁺）。

实例3

9，10-二氟-2-（羟甲基）-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸的制备

将参考例ⅰ中制得的50毫克6，7-二氟-8-羟基-1-（甲氨基）-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸、45微升的乙醇醛缩二乙醇及7毫克对-甲苯磺酸的吡啶鎓盐在2毫升干燥二噁烷中所形成的悬浮液在氮气氛下于110℃加热5小时。减压蒸除溶剂，晶状残余物分别用水和甲醇洗涤，得52毫克9，10-二氟-2-（羟甲基）-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸。熔点254～258℃（分解）;质谱m/z 312（M⁺）。

实例4

9，10-二氟-2-〔（二甲氨基）甲基〕-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸对甲苯磺酸盐的制备

将参考例ⅰ中制得的50毫克的6，7-二氟-8-羟基-1-（甲氨基）-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸、37毫克二甲氨基乙醛缩二甲醇及53毫克对甲苯磺酸一水合物在2毫升二噁烷中形成的悬浮液在氮气氛下于110℃加热17小时。减压蒸去溶剂，残留物用甲醇重结晶，得61毫克的9，10-二氟-2-〔（二甲氨基）-甲基〕-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸对-甲苯磺酸盐。熔点232～236℃（分解）;快原子轰击一质谱m/z 340（MH⁺）。

实例5

9-氟-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸的制备

将例1中制得的30毫克9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸、47微升N-甲基哌嗪及3毫升干燥吡啶组成的混合物在氮气流下于100～110℃加热9小时。减压蒸去吡啶，残留物用甲醇重结晶，得23毫克9-氟-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸。熔点268～269℃（分解）;质谱m/z 362（M⁺）。

按照与例5相似的方法可制得下列化合物：

例号 R⁵R⁶N- 熔点℃ 重结晶溶剂质谱m/z

6

240～245（分解） MeOH 349（MH⁺）^＊

7

237～239（分解） MeOH/CHCl₃362（M⁺）

8

256～259（分解）二甲基甲酰胺 425（MH⁺）^＊

9

＞300 EtOH/CHCl₃349（M⁺）

10

＞300 二甲基甲酰胺 377（M⁺）

11

＞300（分解）二甲基甲酰胺 365（M⁺）

12

238～242（分解） MeOH 377（MH⁺）^＊

13

256～258 MeOH/CHCl₃363（M⁺）

14 272～274（分解） EtOH 413（MH⁺）^＊

＊快原子轰击-质谱

例号 R⁵R⁶N- 熔点℃ 重结晶溶剂质谱m/z

15 270～275 H₂O 393（MH⁺）^＊

16

243～246 MeOH/CHCl₃362（M⁺）

17

242～244（分解）二甲基甲酰胺 377（MH⁺）^＊

18

251～252（分解） EtOH 391（MH⁺）^＊

19

239～241（分解） EtOH 405（MH⁺）^＊

20

266～268（分解） EtOH 365（MH⁺）^＊

21 284～286（分解）二甲基甲酰胺 350（MH⁺）^＊

22

280～284（分解） MeOH/CHCl₃/Et₂O 345（MH⁺）^＊

23

220～222（分解） EtOH 391（MH⁺）^＊

＊快原子轰击-质谱

实例24

9-氟-3-甲基-7-氧代-10-（3-氧代-1-哌嗪基）-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸的制备

将实例1中制得的40毫克9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸、31.1毫克2-哌嗪酮、31.8毫克1，4-二氮杂双环-〔2.2.2〕辛烷及1毫升干燥二甲基亚砜组成的混合物在氮气流下于130℃加热28.5小时。减压蒸去溶剂。残留物用制备薄层层析纯制（硅胶∶氯仿/甲醇10∶1.5），再经二氯甲烷和甲醇混合溶剂重结晶，得6.3毫克9-氟-3-甲基-7-氧代-10-（3-氧代-1-哌嗪基）-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸。熔点＞300℃;快原子轰击-质谱m/z 363（MH⁺）。

下列几种化合物可以由例2、3和4中所述的化合物开始，按照与例5相似的方法制得：

例号 R⁵R⁶N- R₃熔点℃ 重结晶溶剂质谱m/z

25

CH₃240～242（分解） MeOH 362（M⁺）

26 CH₃203～206 EtOH 376（M⁺）

27

CH₂OH 229～231（分解） MeOH 393（MH⁺）^＊

28

CH₂N（CH₃）₂210～212 MeOH 420（MH⁺）^＊

＊快原子轰击-质谱

实例29

10-〔3-（苄氧羰基氨基）-1-吡咯烷基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸的制备

将例1中制得的9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸（28毫克）、94毫克3-（苄氧羰基氨基）-四氢吡咯及3毫升干燥吡啶组成的混合物在氮气流下于100℃加热3小时。减压蒸除吡啶，残留物用甲醇重结晶，得36毫克10-〔3-（苄氧羰基氨基）-1-吡咯烷基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸。熔点227～230℃;质谱m/z482（M⁺）。

实例30

10-（3-氨基-1-吡咯烷基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸的制备。

将实例29中所得的10-〔3-（苄氧羰基氨基）-1-吡咯烷基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸（30毫克）在2毫升二甲基甲酰胺中，于10毫克5%Pd/C上氢化4.5小时。过滤滤除催化剂，滤液减压浓缩，残留物用甲醇重结晶，得16毫克10-（3-氨基-1-吡咯烷基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸。熔点230～234℃（分解）;质谱m/z 348（M⁺）。

下列化合物可按与实例29和30相似的方法制得：

例号 R⁵R⁶N- 熔点℃ 重结晶溶剂质谱m/z

31

286～288（分解） H₂O 363（MH⁺）^＊

32 269～273（分解） MeOH 377（MH⁺）^＊

33

240～245（分解） MeOH 363（MH⁺）^＊

34

262～265（分解） MeOH 377（MH⁺）^＊

35

252～256（分解） EtOH 390（M⁺）

＊快原子轰击-质谱

实例36

10-（3，4-二甲基-1-哌嗪基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸的制备

将例7中所得的9-氟-3-甲基-10-（3-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸（60毫克）、98%甲酸（1毫升）及35%甲醛（1毫升）组成的混合液在100～110℃之间搅拌。加热2小时后，将混合液减压蒸发，残留物溶于水中，用1N氢氧化钠中和并用氯仿提取。提取液用水洗，再用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂后，将结晶残留物用甲醇重结晶，得43毫克10-（3，4-二甲基-1-哌嗪基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸。熔点257～259℃;快原子轰击-质谱m/z 377（MH⁺）。

实例37

9-氟-10-（3-甲氧基-1-吡咯烷基）-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸的制备

于实例21中制得的9-氟-10-（3-羟基-1-吡咯烷基）-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸（100毫克）和10毫升干燥二甲基甲酰胺的悬浮液中加入30毫克含60%氢化钠的油和40微升碘甲烷。室温搅拌2小时后，再加入30毫克60%氢化钠和40微升碘甲烷，混合液在45℃搅拌3小时，然后，减压蒸除溶剂。于残留物中加入2毫升冷水和2.3毫升0.5N氢氧化钠，将得到的悬浮液于100℃加热2小时。然后将混合液冷至室温，用醋酸中和，再用水稀释。混合液用氯仿提取，得到的提取液用水洗、无水硫酸钠干燥，然后经减压浓缩，得一结晶残余物。此残余物用硅胶色谱分离，以丙酮/氯仿（1∶9）作洗脱剂。产物经甲醇重结晶得42毫克9-氟-10-（3-甲氧基-1-吡咯烷基）-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸。熔点233～234℃;快原子轰击-质谱m/z 364（MH⁺）。

实例38

9-氟-10-（4-甲氧基-1-哌啶基）-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸的制备

9-氟-10-（4-甲氧基-1-哌啶基）-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸可用实例13中制得的9-氟-10-（4-羟基-1-哌啶基）-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，经与例37相似的方法制得。用氯仿/正己烷重结晶后得到其结晶。熔点229～233℃（分解）;质谱m/z 377（M⁺）。

实例39

10-（1，1-二氧化物-4-硫代吗啉基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸的制备

在例11中制得的50毫克9-氟-3-甲基-7-氧代-10-（4-硫代吗啉基）-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸和5毫升二氯甲烷形成的悬浮液中加入74毫克纯度为70%的间氯代过苯甲酸。混合液于室温下搅拌18小时，然后减压蒸去溶剂，残留物分别用乙醚、二氯甲烷及氯仿和甲醇的混合液洗涤，用二甲基甲酰胺重结晶，得22毫克10-（1，1-二氧化物-4-硫代吗啉基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸。熔点＞300℃;质谱m/z 397（M⁺）。

实例40

9-氟-3-甲基-7-氧代-10-〔4-（2-氧代-正丙基）-1-哌嗪基〕-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸的制备

将例6中制得的50毫克9-氟-3-甲基-7-氧代-10-（1-哌嗪基）-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸、17微升氯代丙酮、40微升三乙胺及1毫升干燥二甲基甲酰胺组成的混合液于80℃加热3.5小时，然后减压下蒸去挥发性组分。残留液悬浮于水中。过滤收集沉淀。用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂重结晶，得32毫克9-氟-3-甲基-7-氧代-10-〔4-（2-氧代-正丙基）-1-哌嗪基〕-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸。熔点225～229℃（分解）;快原子轰击-质谱m/z 405（MH⁺）。

按照与例40相似的方法可制得下列化合物：

例号 R⁷⁰熔点℃ 重结晶快原子

溶剂轰击质谱^m/z

41

223～226（分解）二甲基甲酰胺 467（MH⁺）

42 CH₃CH₂- 273～275（分解） EtOH 377（MH⁺）

43 CH₃CH₂CH₂- 255～257（分解） EtOH 391（MH⁺）

44 FCH₂CH₂- 257～259（分解） EtOH 395（MH⁺）

45 HO₂CCH₂- 256～259（分解） H₂O 407（MH⁺）

46 CH₂＝CHCH₂- 236～238（分解） MeOH 389（MH⁺）

47

275～276（分解） EtOH 484（MH⁺）

实例48

10-〔3-〔（乙基甲氨基）甲基〕-1-吡咯烷基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸的制备

10-〔3-〔（乙基甲氨基）甲基〕-1-吡咯烷基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸可用例17中制得的9-氟-3-甲基-10-〔3-〔（甲氨基）甲基〕-1-吡咯烷基〕-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸和碘乙烷，按与例40类似的方法制得。经氯仿、甲醇和正己烷的混合溶剂重结晶后，可得结晶。熔点210～225℃（分解）;快原子轰击-质谱m/z 405（MH⁺）。

实例49

10-〔4-（3-羧基丙酰基）-1-哌嗪基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸的制备。

将例6中制得的50毫克9-氟-3-甲基-7-氧代-10-（1-哌嗪基）-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸、21.6毫克琥珀酸酐、40微升三乙胺及4毫升干燥二甲基甲酰胺组成的混合物于80℃加热2小时，然后减压蒸去溶剂，使残留物悬浮于水中。过滤收集沉淀，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂重结晶，得50毫克10-〔4-（3-羧基丙酰基）-1-哌嗪基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸。熔点257～259℃（分解）;快原子轰击-质谱m/z 449（MH⁺）。

实例50

10-（4-乙酰基-1-哌嗪基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸的制备

10-（4-乙酰基-1-哌嗪基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸可自例6中制得的9-氟-3-甲基-7-氧代-10-（1-哌嗪基）-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸和醋酸酐，按与例49相类似的方法制得。用二氯甲烷/甲醇重结晶后，得其结晶。熔点294～296℃（分解）;快原子轰击-质谱m/z 391（MH⁺）。

实例51

9-氟-3-甲基-7-氧代-10-〔4-（3-氧代正丁基）-1-哌嗪基〕-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸的制备

将例6中制得的30毫克9-氟-3-甲基-7-氧代-10-（1-哌嗪基〕-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸、36微升甲基乙烯基酮和1毫升乙醇组成的混合物回流12小时，然后冷至室温。过滤收集析出的沉淀，用乙醇结晶之，得28毫克9-氟-3-甲基-7-氧代-10-〔4-（3-氧代-正丁基）-1-哌嗪基〕-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸。熔点187～189℃（分解）快原子轰击-质谱m/z 419（MH⁺）。

实例52

9-氟-3-甲基-7-氧代-10-〔4-（磺酸（Sulfonato）甲基）-1-哌嗪基〕-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸二钠盐的制备

将26毫克35%甲醛水溶液、32毫克亚硫酸氢钠和0.5毫升水组成的混合液于75℃加热30分钟，然后冷至室温。在此溶液中加入例6中制得的9-氟-3-甲基-7-氧代-10-（1-哌嗪基）-2，3-二氢-7H-吡啶并-〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸（100毫克）和氢氧化钠（15毫克）。混合物于75℃加热1小时后，加入2毫升乙醇，然后将混合物冷至室温。过滤收集析出的沉淀。用水/乙醇（1∶2）重结晶。得9-氟-3-甲基-7-氧代-10-〔4-（磺酸甲基）-1-哌嗪基〕-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸二钠盐。熔点260～263℃（分解）;H-核磁共振谱（D₂O）δ：2.98（3H，S），3.05（4H，m），3.39（4H，m），3.84（2H，S），5.18（2H，S），7.55（1H，d，J＝13.4Hz），8.34（1H，S）。

实例53

10-〔4-（4-氨基苄基）-1-哌嗪基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸的制备

例47中制得的9-氟-3-甲基-10-〔4-（4-硝基苄基）-1-哌嗪基〕-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸（100毫克）在二氯甲烷/甲醇（1∶1）中于10毫克5%Pd/c上氢化2小时。过滤除去催化剂后，将滤液在减压下浓缩至干，残留物用乙醇重结晶，得69毫克10-〔4-（4-氨基苄基）-1-哌嗪基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸。熔点237～238℃（分解）;快原子轰击-质谱m/z454（MH⁺）。

实例54

10-〔3-（氨基甲基）-1-吡咯烷基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸的制备

将例19中制得的10-〔3-（乙酰基氨基甲基）-1-吡咯烷基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸（40毫克）与1N氢氧化钠（2.5毫升）组成的混合物于100℃加热3小时，冷至室温后，反应混合液用醋酸中和。过滤收集析出的沉淀，用甲醇重结晶，得15毫克10-〔3-（氨基甲基）-1-吡咯烷基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸。熔点177～180℃（分解）;快原子轰击-质谱m/z 363（MH⁺）。

实例55

6-氟-8-羟基-7-（1-咪唑基）-1-（甲氨基）-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸的制备

将羰酰二咪唑（32毫克）加入到搅拌着的参考例ⅰ中制得的6，7-二氟-8-羟基-1-（甲氨基）-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸（50毫克）的干燥二甲基甲酰胺（2毫升）溶液中。室温下继续搅拌2小时，然后于80℃再搅拌5小时。减压蒸去溶剂，将残余物悬浮于水中，用醋酸调节PH值至5。过滤析出的沉淀，用甲醇洗沉淀，得35毫克6-氟-8-羟基-7-（1-咪唑基）-1-（甲氨基）-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸的浅黄色粉末。快原子轰击-质谱m/z 319（MH⁺）;¹H-核磁共振谱（d₆-DMSO）δ：2.82（3H，S），7.10（1H，d，J＝10.7Hz），7.61（1H，d），7.75（1H，d），8.62（1H，S），8.92（1H，S），15.33（1H，br.S）。

实例56

9-氟-10-（1-咪唑基）-3-甲基-7-氧代-2.3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸的制备

将例55中制得的6-氟-8-羟基-7-（1-咪唑基）-1-（甲氨基）-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸（15毫克）在35%甲醛水溶液（1毫升）和二噁烷（1毫升）混合溶剂中的悬浮液在氮气氛下于100～110℃加热1.5小时。减压蒸去溶剂，结晶残留物用甲醇洗涤，得15毫克9-氟-10-（1-咪唑基）-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸的浅粉红色粉末。经二甲基甲酰胺和乙醚重结晶，可制得分析样品。熔点＞300℃;快原子轰击-质谱m/z 331（MH⁺）。

9-氟-10-（1-咪唑基）-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸也可用9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸和咪唑在二甲基亚砜中，按类似于例5的方法制得。

实例57

9-氟-10-（3-羟基-1-吡咯烷基）-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸苄酯的制备

将例21中制得的9-氟-10-（3-羟基-1-吡咯烷基）-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸（10毫克）、无水碳酸钾（8毫克）及二甲基甲酰胺（0.5毫升）组成的混合液于室温搅拌1.5小时，然后加入10.8毫克苄基溴。混合物于室温搅拌3小时，然后减压下蒸发。

将残留物悬浮于水中，用氯仿提取。提取液减压下浓缩至干。残留物用乙醚研磨，得11毫克9-氟-10-（3-羟基-1-吡咯烷基）-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸苄酯。熔点196～198℃（分解）;快原子轰击-质谱m/z 440（MH⁺）。

实例58

10-（3-氯-1-吡吡烷基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸苄酯的制备

将实例57中制得的9-氟-10-（3-羟基-1-吡咯烷基）-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸苄酯（8毫克）溶于0.2毫升亚硫酰氯中，于60℃搅拌15分钟，反应混合物用水稀释并用氯仿提取。

提取液于减压下浓缩，残留物在硅胶（2克）上进行色谱法分析，用氯仿洗脱，得到2.8毫克10-（3-氯-1-吡咯烷基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3，-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸苄酯。熔点＞300℃;快原子轰击-质谱m/z458（MH⁺），460（MH+2）⁺。

实例59

10-（3-氯-1-吡咯烷基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸的制备

例58中制得的2.5毫克10-（3-氯-1-吡咯烷基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸苄酯在1毫克5%Pd/c上于氯仿中氢化。

过滤除去催化剂后，滤液在减压下浓缩至干。残留物用乙醇重结晶，得1.0毫克10-（3-氯-1-吡咯烷基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸。熔点269～272℃（分解）;快原子轰击-质谱m/z 368（MH⁺），370（MH+2）⁺。

实例60

经中间体氟代甲硼烷，制备9-氟-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸

（a）将例1中制得的9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸（100毫克）与1毫升60%氟硼酸水液的混合物于90℃加热12小时。反应混合物冷至室温后，过滤收集析出的沉淀，用甲醇洗，然后在减压下干燥，得110毫克粗9，10-二氟-6-〔〔（二氟代硼烷基）氧〕羰基〕-3-甲基-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-7-酮;快原子轰击-质谱m/z 331（MH⁺）。

（b）将15微升N-甲基哌嗪和20微升三乙胺加入到搅拌着的上述甲硼烷中间体（33毫克）的二甲基亚砜（1毫升）溶液中。室温搅拌3小时后，将反应混合液冷冻干燥。残留物用甲醇结晶，得28毫克6-〔〔（二氟代硼烷基）氧〕羰基〕-9-氟-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-7-酮的黄色结晶。熔点228～230℃（分解）;快原子轰击-质谱m/z 411（MH⁺）。

（c）将3微升三乙胺加入到上述硼烷中间体（5毫克）的95%乙醇（1毫升）溶液中。迴流加热4小时后，将反应混合液冷至室温。过滤收集析出的沉淀，得9-氟-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸。熔点268～269℃（分解）。

实例61

经乙酰氧基甲硼烷中间体制备9-氟-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸

（a）将例1中制得的9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸（100毫克）、醋酸酐（1毫升）及三乙酰氧基甲硼烷（100毫克）组成的混合液于140℃加热15分钟。将反应混合物减压下蒸发。残留物用丙酮研磨，然后过滤，得138毫克6-〔〔（二乙酰氧基硼烷基）氧基〕羰基〕-9，10-二氟-3-甲基-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-7-酮。快原子轰击-质谱m/z411（MH⁺）。

（b）将15微升N-甲基哌嗪和20微升三乙胺加入到上述甲硼烷中间体（41毫克）的二甲亚砜（1毫升）溶液中。混合物于室温搅拌2小时后，将反应混合液冷冻干燥。残留物用甲醇/乙醚重结晶，得34毫克6-〔〔（二乙酰氧基硼（烷）基）氧基〕羰基〕-9-氟-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-7-酮的黄色结晶;熔点156～157℃（分解）;快原子轰击-质谱m/z 491（MH⁺）。

（c）将上述甲硼烷中间体（5毫克）悬浮于0.1毫升丙酮中，加入2.5微升浓盐酸。反应混合液于室温下搅拌30分钟，然后冰浴中冷却。过滤收集析出的沉淀。将沉淀溶于0.1毫升95%乙醇中，于此溶液中加入2微升三乙胺，而后回流该混合物1小时。在溶液冷至室温后，过滤收集析出的沉淀，得9-氟-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸。熔点268～269℃（分解）。

实例62

10-〔3-（苄氧基羰基氨基）-1-吡咯烷基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸新戊酰氧基甲酯的制备。

将例29中制得的10-〔3-（苄氧基羰基氨基）-1-吡咯烷基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸（290毫克）、新戊酰氧基甲基氯（130微升）、无水碳酸钾（166毫克）及干燥二甲基甲酰胺（10毫升）组成的混合液于45℃搅拌8小时。然后减压蒸去溶剂，残留物溶于二氯甲烷中。将此二氯甲烷溶液用水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压下蒸发溶剂，残留物用乙酸乙酯重结晶，得325毫克10-〔3-（苄氧基羰基氨基）-1-吡咯烷基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸新戊酰氧基甲酯。熔点185～188℃;快原子轰击-质谱m/z597（MH⁺）。

实例63

10-（3-氨基-1-吡咯烷基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸新戊酰氧基甲酯的制备。

10-（3-氨基-1-吡咯烷基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸新戊酰氧基甲酯可用例62中制得的10-〔3-（苄氧基羰基氨基）-1-吡咯烷基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸新戊酰氧基甲酯（200毫克），按与例30相似的方法制得。从乙酸乙酯和正己烷的混合溶液中析出后，得一浅棕色粉末：H-核磁共振谱（CDCL₃）δ：1.22（9H，S），1.6-2.4（2H，m），2.99（3H，s），3.3-4.0（5H，m），4.98（2H，S），5.96（2H，S），7.64（1H，d，J＝14.4Hz），8.37（1H，s）;快原子轰击-质谱m/z463（MH⁺）。

实例64

10-〔3-（苄氧基羰基氨基）-1-吡咯烷基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸乙酯的制备。

将例29中制得的10-〔3-（苄氧基羰基氨基）-1-吡咯烷基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸（337毫克）、碘乙烷（84微升）、无水碳酸钾（193毫克）及干燥二甲基甲酰胺（12毫升）组成的混合液于45℃搅拌6小时。减压蒸去溶剂，残留物溶于二氯甲烷中。此二氯甲烷溶液用水洗涤。用无水硫酸钠干燥，然后减压下浓缩。残留物装入硅胶柱，用氯仿/丙酮（20∶1）的混合溶剂洗脱，将纯的组分合并，并在减压下浓缩至干，残留物用乙酸乙酯重结晶，得271毫克10-〔3-（苄氧基羰基氨基）-1-吡咯烷基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸乙酯。熔点204～207℃;快原子轰击-质谱m/z 511（MH⁺）。

实例65

10-（3-氨基-1-吡咯烷基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸乙酯的制备

将例64中制得的10-〔3-（苄氧基羰基氨基）-1-吡咯烷基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸乙酯（200毫克）在5% pd/c（120毫克）上，于氯仿（25毫升）和甲醇（10毫升）的混合溶剂中氢化23小时。过滤除去催化剂后，滤液减压下浓缩，然后将残留物装入硅胶柱，用氯仿和甲醇（4∶1）的混合溶剂洗脱，合并纯的组分，并在减压下浓缩至干。残留物用制备薄层层析（硅胶;CHCl₃/MeOH，3∶1）作进一步纯化，用乙醇重结晶，得71毫克10-（3-氨基-1-吡咯烷基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸乙酯。熔点187-192℃（分解）;快原子轰击-质谱m/z377（MH⁺）。

实例66

10-（3-氨基-1-吡咯烷基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸盐酸化物的制备。

将例30中制得的10-（3-氨基-1-吡咯烷基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸（20毫克）的水（1毫升）溶液的PH值用6N-HCI调至1.0，然后将此澄清的溶液冻干。残留物用水/乙醇（1∶2）结晶，得19毫克10-（3-氨基-1-吡咯烷基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸盐酸化物。熔点226-228℃（分解）。

实例67

9-氟-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸盐酸化物的制备。

9-氟-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸的盐酸化物可按照与例66相类似的方法制得。熔点264-266℃（分解）。

实例68

9-氟-3-甲基-10-吗啉代-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸钠盐的制备

将例9中制得的9-氟-3-甲基-10-吗啉代-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸（14毫克）悬浮于0.4毫升水中，在搅拌下加入40微升1N氢氧化钠，将此澄清的溶液冷冻干燥，残留物用水/乙醇（1∶4）结晶，得12毫克9-氟-3-甲基-10-吗啉代-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸钠盐。熔点＞300℃。

实例69

9-氟-3-（2-氟代乙基）-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸的制备

9-氟-3-（2-氟代乙基）-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸可用参考例f中制得的8-苄氧基-6，7-二氟-1-（甲酰氨基）-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯、按照一系列参考例（g、h和i）（用1-溴-2-氟乙烷代替碘甲烷）及例1和例5的操作，再经甲醇重结晶后，制得其结晶。熔点220～224℃;质谱m/Z394（M⁺）。

实例70～77

从例1中制得的化合物始，用与例5或例29/30所述的相类似的方法，可制得下列化合物：

例号 R⁵R⁶N- 熔点℃ 重结晶溶剂快原子轰m/Z

击-质谱

70

262（分解） MeOH 432（MH⁺）

71

221-230（分解） EtOH/己烷 379（MH⁺）

72

240-245（分解） EtOH/己烷 365（MH⁺）

73

253-255（分解） MeOH/乙醚 425（MH⁺）

74

240-241 MeOH 363（MH⁺）

75

＞300（分解） EtOH/CHCl₃/己烷 363（MH⁺）

76 220-223（分解） EtOH 453（MH⁺）

77

211-214（分解） EtOH/CHCl₃391（MH⁺）

从例1中制得的化合物开始，按照与例5或例29/30相类似的方法，也可制得下列化合物：10-〔3-（氨甲基）-4-甲基-1-吡咯烷基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

10-〔3-〔（乙氨基）甲基〕-4-甲基-1-吡咯烷基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

10-〔3-（氨甲基）-4-氯-1-吡咯烷基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

10-〔3-（氨甲基）-4-氟-1-吡咯烷基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

10-〔3-氯-4-〔（甲氨基）甲基〕-1-吡咯烷基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9-氟-10-〔3-氟-4-〔（甲氨基）甲基〕-1-吡咯烷基〕-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

10-〔3-氯-4-〔（乙氨基）甲基〕-1-吡咯烷基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

10-〔3-〔（乙氨基）甲基〕-4-氟-1-吡咯烷基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9-氟-10-〔3-甲氧基-4-（甲氨基）-1-吡咯烷基〕-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

10-〔3-（乙氨基）-4-甲氧基-1-吡咯烷基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9-氟-10-（3-羟基-4-甲氧基-1-吡咯烷基）-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

10-（3-氨基-4-氯-1-吡咯烷基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

10-（3-氨基-4-氟-1-吡咯烷基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

10-〔3-氯-4-（甲氨基）-1-吡咯烷基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9-氟-10-〔3-氟-4-（甲氨基）-1-吡咯烷基〕-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9-氟-3-甲基-10-（1-氧化-4-硫代吗啉基）-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9-氟-10-〔3-羟基-4-（甲氨基）-1-吡咯烷基〕-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸。

实例78

10-〔3-〔（4-氨苄基）氨基〕-1-吡咯烷基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸的制备

10-〔3-〔（4-氨基苄基）氨基〕-1-吡咯烷基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸可以按照类似于例47和53中所描述的方法，从例30中制得的10-（3-氨基-1-吡咯烷基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羰酸始而制得。熔点180-182℃（分解）;快原子轰击-质谱m/z453（MH⁺）。

实例79

9-氟-10-〔3-〔〔（二甲基氨基）亚甲基〕-氨基〕-1-吡咯烷基〕-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸的制备

将例30中制得的10-（3-氨基-1-吡咯烷基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸（14毫克）与N，N-二甲基甲酰胺醛缩二甲醇（6微升）在0.5毫升干燥二甲基甲酰胺中形成的悬浮液于室温下搅拌8.5小时。过滤收集沉淀，分别用二甲基甲酰胺和乙醚洗涤，再用二甲基甲酰胺重结晶，得8毫克9-氟-10-〔3-〔〔（二甲基氨基）亚甲基〕氨基〕-1-吡咯烷基〕-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸的浅黄色结晶。熔点218～220℃（分解）;快原子轰击-质谱m/z 404（MH⁺）。

实例80

9-氟-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸钠盐的制备

将520毫克9-氟-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸溶于2.88毫升0.5N氢氧化钠溶液中。将此澄清的溶液于减压下蒸发，得555毫克浅黄色粉末，用乙醇重结晶，于80℃真空干燥二天，得475毫克9-氟-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸钠。熔点252～254℃（分解）;快原子轰击-质谱m/z 385。

下列实例说明了含有本发明所提供的化合物的药物制剂：

实例A

按常规方法制备各含下列组份的闭锁明胶胶囊：

9-氟-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-

氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-

苯并噁二嗪-6-羧酸 200毫克

Luviskol（水溶性聚乙烯基吡咯烷酮） 20毫克

甘露糖醇 20毫克

滑石 15毫克

硬脂酸镁 2毫克

257毫克

实例B

按常规方法制备各含有下列组分的片剂

9-氟-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-

氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-

苯并噁二嗪-6-羧酸 200毫克

淀粉 44毫克

羧甲基纤维素钙 30毫克

结晶纤维素 40毫克

硬脂酸镁 6毫克

320毫克

勘误表

Claims

1、通式I的三环化合物及其可供药用的盐以及式I化合物或它们的盐的水合物或溶剂化物的制备方法，

其中，R¹是氢原子或羧酸保护基；R²是氢原子或可被卤素取代的低级烷基；R³和R⁴分别独立地为氢原子或低级烷基，后者亦可被羟基或取代的或非取代的氨基所取代；X为卤原子；R⁵和R⁶分别为氢原子或可被羟基、低级烷氧基、取代的或非取代的氨基取代的低级烷基；或者，R⁵和R⁶一起与相邻的氮原子形成一个五至七元的，在其碳原子上可被一个或多个取代基取代的杂环，该杂环可进一步含有-NR⁷-，-O-，-S-，-SO-，-SO₂-，或-NR⁷-CO-，[R⁷是一氢原子，一低级链烯基、低级烷基或芳烷基，它们亦可被取代，或用通式(Ⅱ)表示的基团

(其中，n是从0到4，R⁸是一氢原子、低级烷氧基，或一氨基，低级烷基或芳基，它们亦可被取代)]，该方法包括：

(a)将通式(Ⅲ)代表的化合物与通式(IV)代表的胺反应，随后，如果需要，再将保护基除去，

(Ⅲ)式中，R¹、R²、R³、R⁴及X与前述定义相同，X¹是一卤原子；存在的氨基、羟基和/或羧基可被保护，

(Ⅳ)式中，R⁵和R⁶的定义如前，或者

(b)将通式(Ⅴ)代表的化合物和通式(Ⅵ)代表的羰基化合物，或它的聚合物、缩醛、缩酮或烯醇醚反应，然后，如果必要，再将保护基除去，

其中，R¹、R²、R⁵、R⁶和X与前述定义相同；存在的氨基、羟基和/或羧基可被保护，

其中，R³和R⁴与前述定义相同，或者

(c)为制备R⁷不是氢原子的式I化合物，可将R⁷是氢的式I化合物与一个能生成R⁷⁰基团的试剂反应(此基团R⁷⁰与R⁷相同，但不是氢)，或者

(d)为制备式I的化合物，其中，R⁵和/或R⁶是低级烷基(或含有一个二一低级烷基氨基或低级烷氧基)，可将其R⁵和/或R⁶为氢(或含一氨基、低级烷氨基或羟基)的式I化合物进行低级烷基化，或者

(e)为制备式I化合物，其中R⁵R⁶N-是含有-SO-或-SO₂-的5至7元杂环，则可将杂环上含有-S-的相应化合物进行氧化，或者

(f)为制备含有游离氨基、羟基和/或羧基的式I化合物，可将具有被护的氨基、羟基和/羧基的相应的式I化合物脱去保护基，或者

(g)为制备含卤素的式I化合物，可将相应的羟基取代的式I化合物(其中R¹是羧基保护基)卤化；并且，如果需要，再将所说的保护基团R¹裂解除去，或者

(h)为制备含氨基的式I化合物，可将相应的硝基取代的式I化合物的硝基还原，或者

(i)为制备含有基团的式I化合物，其中R⁵⁰和R⁵¹是低级烷基或与氮原子一起表示一5至8元饱和的N-杂环，可将相应的氨基取代的式I化合物的氨基与通式(Ⅶ)的甲酰胺衍生物的活性衍生物反应，

其中，R⁵⁰和R⁵¹如前，或者

(j)为制备其中R¹是羧基保护基的式I化合物，可将式I的羧酸进行相应的酯化，或者

(k)为制备式I的化合物的可供药用的盐、水合物或溶剂化物，或者所说的盐的水合物或溶剂化物，可将式I化合物转变为盐、水合物或溶剂化物，或者转变为所说的盐的水合物或溶剂化物。

2、根据权利要求1的方法，其特征是按照（a）-（h），（j）和（k）中之一的方法进行反应。

3、根据权利要求1或2中的化合物的制备方法，其中，当R³和/或R⁴为一取代的氨基一低级烷基时，它为二-低级烷氨基一低级烷基，低级烷氨基一低级烷基或低级环烷氨基-低级烷基，该方法的特征在于应用了相应取代的起始原料。

4、根据权利要求1-3中之一的化合物的制备方法，其中，当R⁵和/或R⁶为一取代的氨基-低级烷基时，它为二-低级烷氨基一低级烷基，低级烷氨基-低级烷基或低级环烷氨基-低级烷基，该方法的特征在于应用了相应取代的起始原料。

5、根据权利要求1-3中之一的化合物的制备方法，其中当R⁵和R⁶（与相邻氮原子一起）为一个5至7元的并在其碳上带一个或多个取代基的杂环时，在所说的碳原子上，它们可具有选自下述的基团：羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷氨基、低级环烷氨基、二-低级烷氨基、低级烷酰氨基、苄氧羰基氨基、卤素、低级烷基、氨基一低级烷基、低级烷氨基-低级烷基、低级环烷氨基-低级烷基、二-低级烷氨基-低级烷基、低级烷酰氨基-低级烷基、羟基-低级烷基;苯基（可被氨基、卤素、羟基和/或低级烷氧基取代）以及一杂环;该方法的特征在于应用了相应取代的起始原料。

6、根据权利要求1-3中之一的化合物的制备方法，其中，当R⁵和R⁶（与相邻氮原子一起）为-5至7元的，并在其碳原子上带一个或多个取代基的杂环时，在所说的碳上所具有的取代基为选自可被硝基、氨基、卤素、羟基和/或低级烷氧基取代的苄氨基;以及通式为

的基团，其中，R⁵⁰和R⁵¹是低级烷基或与氮原子一起代表一饱和的5至8元氮杂环;该方法的特征在于应用了相应取代的起始原料。

7、根据权利要求1-6中之一的化合物的制备方法，其中当R⁷为一取代的低级烷基时，它被羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷氨基、二-低级烷氨基、卤素、羧基和/或磺基所取代;该方法的特征在于应用了相应取代的起始原料。

8、根据权利要求1-6中之一的化合物的制备方法，其中，当R⁷为一取代的芳烷基时，它被一个或多个氨基、硝基、低级烷氨基、二-低级烷氨基、卤素和/或低级烷氧基所取代;该方法的特征在于应用了相应取代的起始原料。

9、根据权利要求8的化合物的制备方法，其中，芳烷基是可按权利要求7中限定的方式取代的苄基;该方法的特征在于应用了相应取代的起始原料。

10、根据权利要求1-6中之一的化合物的制备方法，其中，当R⁷为带一取代的氨基的通式（Ⅱ）基团时，所带有的氨基可被低级烷基和/或低级环烷基取代;该方法的特征在于应用了相应取代的起始原料。

11、根据权利要求1-6中之一的化合物的制备方法，其中，当R⁷为带有一个取代的低级烷基的通式（Ⅱ）的基团时，该低级烷基被低级烷氧羰基的羧基取代;该方法的特征在于应用了相应取代的起始原料。

12、根据权利要求1-6中之一的化合物的制备方法，其中，R⁷为带有一取代的芳基的式（Ⅱ）基团时，该芳基被一个或多个卤素、低级烷氧基、羟基、硝基和/或氨基取代;该方法的特征在于应用了相应取代的起始原料。

13、根据权利要求12中的化合物的制备方法，其中，芳基是如同权利要求12中定义的那样可被取代的苯基;该方法的特征在于应用了相应取代的起始原料。

14、根据权利要求1-13中之一的化合物的制备方法，其中，X是氟;该方法的特征在于应用了相应取代的起始原料。

15、根据权利要求1-14中之一的化合物的制备方法，其中，R¹是氢;该方法的特征在于应用了相应取代的起始原料。

16、根据权利要求1-15中之一的化合物的制备方法，其中R²为甲基;该方法的特征在于应用了相应取代的起始原料。

17、根据权利要求1-16中之一的化合物的制备方法，其中R³为氢;该方法的特征在于应用了相应取代的起始原料。

18、根据权利要求1、2和4-17中之一的化合物的制备方法，其中R⁴为氢;该方法的特征在于应用了相应取代的起始原料。

19、根据权利要求1，3，5及14-18中之一的化合物的制备方法，其中R⁵R⁶N-为CH₃-

;该方法的特征在于应用了相应取代的起始原料。

20、根据权利要求1，3，5及14-18中之一的化合物的制备方法，其中R⁵R⁶N-是H₂N

;该方法的特征在于应用了相应取代的起始原料。

21、根据权利要求1的化合物的制备方法，该化合物为9-氟-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，或者它的可供药用的盐，或该化合物及所说的盐的水合物或溶剂化物;该方法的特征在于应用了相应取代的起始原料。

22、根据权利要求1的化合物的制备方法，该化合物为9-氟-3-甲基-7-氧代-10-（1-哌嗪基）-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，或者它的可供药用的盐，或该化合物及所说的盐的水合物或溶剂化物;该方法的特征在于应用了相应取代的起始原料。

23、根据权利要求1的化合物的制备方法，该化合物为9-氟-3-甲基-10-（3-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，或者它的可供药用的盐，或该化合物及所说的盐的水合物或溶剂化物;该方法的特征在于应用了相应取代的起始原料。

24、根据权利要求1的化合物的制备方法，该化合物为9-氟-3-甲基-7-氧代-10-（3-苯基-1-哌嗪基）-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，或者它的可供药用的盐，或该化合物及所说的盐的水合物或溶剂化物;该方法的特征在于应用了相应取代的起始原料。

25、根据权利要求1的化合物的制备方法，该化合物选自下列化合物：9-氟-3-甲基-10-吗啉代-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9-氟-3-甲基-10-〔3-〔（甲氨基）-甲基）〕-1-吡咯烷基〕-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

10-〔3-（乙氨基）-1-吡咯烷基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

10-（3，4-二甲基-1-哌嗪基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9-氟-10-（3-甲氧基-1-吡咯烷基）-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9-氟-3-甲基-7-氧代-10-〔4-（3-氧代-正丁基）-1-哌嗪基〕-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9-氟-3-甲基-7-氧代-10-（4-（磺酸酯甲基（Sulfonatomethyl））-1-哌嗪基）-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

10-〔3-（氨甲基）-1-吡咯烷基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9-氟-10-（1-咪唑基）-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

10-（4-乙基-1-哌嗪基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9-氟-10-〔4-（2-羟乙基）-1-哌嗪基〕-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9-氟-3-甲基-10-（4-甲基-1-咪唑基）-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9-氟-3-甲基-10-〔3-甲基-4-〔（甲氨基）甲基〕-1-吡咯烷基〕-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

10-〔3-（氨甲基）-4-甲基-1-吡咯烷基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

10-〔3-（乙氨基）甲基-4-甲基-1-吡咯烷基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

10-〔3-氯-4-（甲氨基）甲基-1-吡咯烷基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

10-（3-氨基-4-甲氧基-1-吡咯烷基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9-氟-10-〔3-甲氧基-4-（甲氨基）-1-吡咯烷基〕-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

10-（3-氯-4-（甲氨基）-1-吡咯烷基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

10-〔4-（氨甲基）-1-哌啶基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9-氟-10-（4-羟基-1-哌啶基）-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9-氟-3-甲基-7-氧代-10-〔4-（1-吡咯基）-1-哌啶基〕-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9-氟-10-（1-高碳哌嗪基）-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9-氟-10-（3-羟基-1-吡咯烷基）-3-甲基-7-氧代-2，3，二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9-氟-3-甲基-7-氧代-10（4-正丙基-1-哌嗪基）-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9-氟-10-〔4-（2-氟乙基）-1-哌嗪基〕-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

10-〔4-羧甲基）-1-哌嗪基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

10-（4-烯丙基-1-哌嗪基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

10-（1，1-二氧化物-4-硫代吗啉基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9-氟-3-甲基-10-（1-氧化物-4-硫代吗啉基）-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9-氟-3-甲基-7-氧代-10-〔4-（2-氧代-正丙基）-1-哌嗪基〕-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

10-（3-氯-1-吡咯烷基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9-氟-3-（2-氟乙基）-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

10-（4-氨基-1-哌啶基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9-氟-3-甲基-10-〔4-（甲氨基）-1-哌啶基〕-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

10-〔4-（乙氨基）-1-哌啶基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

10-〔3-〔（乙基甲基氨基）甲基〕-1-吡咯烷基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

10-（3-氨基-4-羟基-1-吡咯烷基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9-氟-10-〔3-羟基-4-（甲氨基）-1-吡咯烷基〕-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9-氟-3-甲基-7-氧代-10-（4-硫代吗啉基）-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

10-（2，6-二甲基-4-吗啉基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

10-〔3-（乙酰氨基）-1-吡咯烷基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

10-｛〔2-（二甲氨基）乙基〕甲氨基｝-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9-氟-3-甲基-7-氧代-10-（3-氧代-1-哌嗪基）-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9-氟-2-（羟甲基）-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

2-〔（二甲氨基）甲基〕-9-氟-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

10-〔3-（苄氧羰基氨基）-1-吡咯烷基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9-氟-3-甲基-7-氧代-10-（4-苯甲酰甲基-1-哌嗪基）-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9-氟-3-甲基-10-〔4-（4-硝基苄基）-1-哌嗪基〕-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

10-〔4-（3-羧基丙酰基）-1-哌嗪基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧基，

10-（4-乙酰基-1-哌嗪基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9-氟-10-（4-甲氧基-1-哌啶基）-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9-氟-2，3-二甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9-氟-2，3-二甲基-7-氧代-10-（1-哌嗪基）-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

10-〔3-（苄氧羰基氨基）-1-吡咯烷基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸乙酯，

10-（3-氨基-1-吡咯烷基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸乙酯，

9-氟-10-（3-羟基-1-吡咯烷基）-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸苄酯，

10-（3-氯-1-吡咯烷基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸苄酯，

10-〔3-（苄氧羰基氨基）-1-吡咯烷基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-5-羧酸新戊酰氧甲酯，

10-（3-氨基-1-吡咯烷基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸新戊酰氧甲酯，

10-〔3-〔（4-氨苄基）氨基〕-1-吡咯烷基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9-氟-10-〔3-〔〔（二甲氨基）亚甲基〕氨基〕-1-吡咯烷基〕-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9-氟-3-甲基-10-〔3-（4-甲基-1-哌嗪基）-1-吡咯烷基〕-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

10-（3-氨基-3-甲基-1-吡咯烷基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

10-（反式-3-氨基-4-苯基-1-吡咯烷基）-9-氟-2-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9-氟-3-甲基-10-〔3-甲基-3-〔（甲氨基）甲基〕1-吡咯烷基〕-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

9-氟-3-甲基-10-〔反式-3-〔（甲氨基）甲基〕-4-苯基-1-吡咯烷基〕-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，

10-（反式-3-氨基-4-羟基-1-吡咯烷基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，及它们的可供药用的盐，这些化合物或它们的盐的水合物或溶剂化物;该方法的特征在于应用了相应取代的起始原料。

26、根据权利要求1的化合物的制备方法，该化合物为：10--〔3-〔（乙氨基）甲基〕-1-吡咯烷基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，或者它的可供药用的盐，或者该化合物或所说的盐的水合物或溶剂化物;该方法的特征在于应用了相应取代的起始原料。

27、根据权利要求1的化合物的制备方法，该化合物为：10-（3-氨基-1-吡咯烷基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，或者它的可供药用的盐，或者该化合物或所说的盐的水合物或溶剂化物;该方法的特征在于应用了相应取代的起始原料。

28、根据权利要求1的化合物的制备方法，该化合物为9-氟-3-甲基-10-〔3-（甲氨基）-1-吡咯烷基〕-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，或者，它的可供药用的盐，或者该化合物或所说的盐的水合物或溶剂化物;该方法的特征在于应用了相应取代的起始原料。

29、根据权利要求1的化合物的制备方法，该化合物为10-〔4-（4-氨苄基）-1-哌嗪基〕-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，或者该化合物的可供药用的盐，或者该化合物或所说的盐的水合物或溶剂化物;该方法的特征在于应用了相应取代的起始原料。

30、根据权利要求1的化合物的制备方法，该化合物为10-（反式-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，或者它的可供药用的盐，或者该化合物或所说的盐的水合物或溶剂化物;该方法的特征在于应用了相应取代的起始原料。

31、根据权利要求1的化合物的制备方法，该化合物为10-（反式-3-氨基-4-甲氧基-1-吡咯烷基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3，-二氢-7H-吡啶并〔3，2，1-ij〕-1，3，4-苯并噁二嗪-6-羧酸，或者它的可供药用的盐，或者该化合物或所说的盐的水合物或溶剂化物;该方法的特征在于应用了相应取代的起始原料。

32、一种制备药物制剂的方法，该方法包括将权利要求1所述的一种终产物作为活性组分与无毒的、惰性的、治疗学上适合的固体或液体载体和/或在这种制剂中常用的赋形剂混合起来。

33、含有权利要求1-31中之一所述的终产物的药物制剂。

34、含有权利要求1-31中之一的终产物，用于治疗和预防传染性疾病的药物制剂。

35、权利要求1-31中之一所述的终产物，在治疗和预防疾病中的应用。

36、权利要求1-31中之一所述的终产物在治疗和预防传染性疾病中的应用。

37、权利要求1-31中之一所述的终产物在制备治疗和预防传染性疾病的药物中的应用。

38、根据权利要求1或2中所述的方法或其化学上明显等同的方法制备的权利要求1-31中之一所述的化合物。

39、基本上如上面所述的新的化合物，制剂工艺和方法。

40、通式（Ⅲ）表示的化合物

其中R¹是一氢原子或一羧基保护基;R²是一氢原子或一可被卤原子取代的低级烷基;R³和R⁴分别独立为一氢原子或一可被羟基或取代的或非取代的氨基取代的低级烷基;X和X′为卤原子，可相同或不同。

41、通式（Ⅴ）表示的化合物：

其中，R¹是一氢原子或一羧基保护基;R²是一氢原子或一可被卤原子取代的低级烷基;X是一卤原子;R⁵和R⁶各自独立表示一氢原子或一可被羟基、低级烷氧基或取代的或非取代的氨基取代的低级烷基;或者，R⁵和R⁶与相邻氮原子共同形成5-7元的，在其碳原子上可被一个或多个取代基取代的杂环，该杂环可进一步含有-NR⁷-，-O-，-S-，-SO-，-SO₂-或-NR⁷-CO-基团〔R⁷是一氢原子，一低级链烯基，低级烷基或芳烷基，它们亦可被取代，或由通式（Ⅱ）表示的基团

（其中，n从0至4，R⁸是一氢原子，一低级烷氧基，或一氨基、低级烷基或芳基，它们亦可被取代）〕。