CZ281195B6 - Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazinové deriváty, způsoby jejich výroby a farmaceutické prostředky na jejich bázi - Google Patents

Abstract

Řešení se týká pyrido|3,2,1-ij|-1,3,4-benzoxadiazinových derivátů obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají specifický význam, způsobů jejich výroby a farmaceutických prostředků na jejich bázi. Výše uvedené deriváty vykazují antibakteriální účinnost.ŕ

Description

Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazinové deriváty, způsoby jejich výroby a farmaceutické prostředky na jejich bázi

Oblast techniky o

Vynález se týká pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazinových derivátů, způsobů jejich výroby a farmaceutických prostředků na jejich bázi.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiázinové deriváty obecného vzorce I

(I) kde

R¹ představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkanoyloxyalkylskupinu nebo benzylskupinu,;

R² představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu;

R³ a R⁴ představují nezávisle vždy atom vodíku, nižší alkylskupinu, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, nesubstituovanou aminoskupinou nebo di(nižší alkyl)aminoskupinou, nižší alkylaminoskupinou nebo nižší cykloalkylaminoskupinou;

X představuje atom halogenu;

R⁵ a R⁶ představuje nezávisle vždy atom vodíku nebo nižší alkylskupinu, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nesubstituovanou aminoskupinou nebo

-1CZ 281195 B6 di(nižší alkyl)aminoskupinou, nižší alkylaminoskupinou nebo nižší cykloalkylaminoskupinou nebo R⁵ a R⁶ dohromady, spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, vytvářejí pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh, který je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty, vázanými k atomu nebo atomům uhlíku, zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxy, nižší alkoxy, amino, nižší alkylamino, nižší cykloalkylamino, di(nižší alkyl)amino, nižší alkanoylamino, benzyloxykarbonylamino, halogen, nižší alkyl, amino-nižší alkyl, nižší alkylamino-nižší alkyl, nižší cykloalkylamino-nižší alkyl, di(nižší alkyl)amino-nižší alkyl, nižší alkanoylamino-nižší alkyl, hydroxy-nižší alkyl, fenyl, popřípadě substituovaný amino, halogenem, hydroxy á/nebo nižší alkoxyskupinou, heterocyklický kruh, benzylaminoskupinu, popřípadě substituovanou nitro, amino, halogenem, hydroxy a/nebo nižší alkoxyskupinou, a skupinu obecného vzorce

kde každý ze symbolů R⁵⁰ a R⁵¹ představuje nižší alkyl nebo společně s atomem dusíku, k němuž jsou vázány, oba tyto zbytky dohromady vytvářejí pěti až osmičlenný nasycený N-heterocyklus, přičemž heterocyklický kruh vytvořený ze zbytku R⁵, R⁶ a přilehlého atomu dusíku popřípadě dále obsahuje skupinu vzorce -NR⁷-, -0-, -S-, -S0-, S0₂- nebo -NR⁷CO-, kde

R⁷ představuje atom vodíku, nižší alkenyl, nižší alkyl, popřípadě substituovaný hydroxy, nižší alkoxy, amino, nižší alkylamino, di(nižší alkyl)-amino, halogenem, karboxy a/nebo sulfoskupinou, benzylskupinu, která je popřípadě substituována amino, nitronižší alkylamino, di(nižší alkyl)-amino, halogenem a/nebo nižší alkoxyskupinou nebo skupinu obecného vzorce (CH₂)_nCOR⁸ kde n představuje číslo od O do 4 a R⁸ představuje atom vodíku, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu, která je popřípadě substi

-2CZ 281195 B6 tuována nižším alkylem a/nebo nižším cykloalkylem, nižší alkylskupinu, která je popřípadě substituována karboxylem nebo nižším alkoxykarbonylem nebo fenylskupinu, která je popřípadě substituována halogenem, nižší alkoxy, hydroxy, nitro a /nebo aminoskupinou;

přičemž pod označením nižší se vždy rozumějí příslušné skupiny obsahující až 7 atomů uhlíku; ^r a farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I a hydráty nebo solváty sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí.

Dále je předmětem vynálezu způsob výroby pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, jakož i jejich farmaceuticky vhodných solí a hydrátů nebo solvátů sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce III

kde R¹, R², R³, R⁴ a X mají shora uvedený význam a X' představuje atom halogenu, přičemž přítomné aminoskupiny, hydroxyskupiny a/nebo karboxyskupiny jsou popřípadě chráněny, nechá reagovat s aminem obecného vzorce IV

HN-R⁵ (IV)

I

R⁶ kde R⁵ a R⁶ mají shora uvedený význam, potom se popřípadě odštěpí chránící skupiny a popřípadě se produkt izoluje ve formě soli, hydrátu nebo solvátu nebo hydrátu nebo solvátu této soli.

-3CZ 281195 B6

Předmětem vynálezu je i způsob výroby pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, jakož i jejich farmaceuticky vhodných solí a hydrátů nebo solvátů sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce V

R¹ (V) kde R¹, R², R⁵, R⁶ a X mají shora uvedený význam, přičemž přítomné aminoskupiny, hydroxyskupiny a/nebo karboxyskupiny jsou popřípadě chráněny, nechá reagovat v rozpouštědle při teplotě 20 až 150 ’C s karbonylovou sloučeninou obecného vzorce VI

(VI) kde R³ a R⁴ mají shora uvedený význam, nebo jejím polymerem jako je paraformaldehyd, paraacetaldehyd nebo trioxan; acetalem, jako je dimethoxymethan, 1,1-dimethoxyethan, 1,3-dioxolan, dimethylacetal glykolaldehydu nebo dimethylacetal dimethylaminoacetaldehydu; ketalem, jako je 2,2-dimethoxypropan; nebo enoletherem, jako je 2-methoxypropen nebo 2-trimethylsilyloxypropen; potom se popřípadě odštěpí chránící skupiny a popřípadě se produkt izoluje ve formě soli, hydrátu nebo solvátu nebo hydrátu nebo solvátu této soli.

Dále je předmětem vynálezu i způsob výroby soli pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, kdy soli mají strukturu odpovídající obecnému vzorci Ia

-4CZ 281195 B6

(la) kde

A představuje anion farmaceuticky vhodné kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího halogenvodíkové kyseliny, kyselinu methansulfonovou a kyselinu p-toluensulfonovou,

R¹ představuje atom vodíku nebo kation alkalického kovu, n představuje číslo 1, pokud R¹ znamená vodík a číslo 0 pokud R¹ znamená kation alkalického kovu,

R² představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a

R⁵ a R⁶ dohromady, spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, vytvářejí pétičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh, který je na atomu uhlíku popřípadě substituován aminoskupinou přičemž tento kruh popřípadě dále obsahuje skupinu -O- nebo -NR⁷-, kde R⁷ představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována sulfoskupinou, jehož podstata spočívá v tom, že se kyselina obecného vzorce II

(II) kde R², R⁵ a R⁶ mají shora uvedený význam, nechá reagovat s alespoň ekvivalentním množstvím farmaceuticky vhodné kyseliny odpovídající aniontu a nebo bází odvozenou od alkalického kovu a vý

-5CZ 281195 B6 sledná sůl se popřípadě izoluje ve formě svého hydrátu nebo solvátu.

Konečně je předmětem vynálezu také farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že kromě obvyklých přísad jako účinnou složku obsahuje výše definovaný pyrido[3,2,1-ij]-l,3-4-benzoxadiazinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl nebo hydrát nebo solvát tohoto derivátu nebo soli.

Vysvětlení významu symbolu R¹:

R¹ znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu karboxylové skupiny, kterou je nižší alkylskupina, nižší alkanoyloxyalkylskupina nebo benzylskupina, například methyl, ethyl, n-propyl a terč, butyl, acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, 1-acetoxyethyl a 1-pivaloyloxyethyl a benzyl. Jedná se o in vivo snadno hydrolyzovatělně ochranné skupiny.

Vysvětlení významu symbolu R²:

R² znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu.

Shora zmíněna nižší alkylová skupina výhodně obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, jako zejména methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl a podobně, a atomem halogenu je atom fluóru, chlóru nebo brómu, s výhodou fluóru.

Vysvětlení významu symbolů R³ a R⁴:

Každý ze symbolů R³ a R⁴ znamená nezávisle na druhém atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, která může být substituována hydroxyskupinou nebo substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinou.

Shora zmíněné nižší alkylové skupiny výhodně obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, jako zejména methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl a podobně. Substituovanými aminoskupinami mohou být

-6CZ 281195 B6 di-nižší, alkylaminoskupina, jako je dimethylamino, diethylamino, nebo nižší alkylaminoskupina, jako je methylamino, ethylamino, nebo nižší cykloalkylamino, jako je cyklopropylamino.

Vysvětlení významu symbolů R-⁵ a R⁶:

Každý ze symbolů R⁵ a R⁶ znamená nezávisle na druhém atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, která může být substituována hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinou; nebo symboly R⁵ a R⁶ společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, mohou tvořit pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh, který může být substituován alespoň jedním substituentem na atomu nebo atomech uhlíku a který může dále obsahovat skupinu -NR⁷-, -0-, -S-, -S0-, -S0₂~, nebo -NR₇-CO-[kde R⁷ znamená atom vodíku, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkylovou nebo aralkylovou skupinu, které mohou být substituovány, nebo zbytek obecného vzorce II

-(CH₂)_nCOR⁸ (II), (kde n znamená C až 4 a

R⁸ znamená atom vodíku, nižší alkoxyskupinu, nebo aminoskupinu, nižší alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, které mohou být substituovány)].

Shora zmíněné skupiny a zbytky budou níže podrobněji objasněny:

Uvedená nižší alkylová skupina výhodné obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl a podobné. Nižší alkoxyskupina výhodně obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy a podobné. Substituovanou aminoskupinou může být di-nižší alkylaminoskupina, jako například dimethylamino, diethylamino nebo ethylmethylamino, nebo nižší alkylaminoskupina, jako je methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, nebo nižší cykloalkylaminoskupina, jako je cyklopropylamino a podobně .

-7CZ 281195 B6

Zmíněným pěti- až sedmičlenných heterocyklickým kruhem tvořeným substituenty R⁵ a R⁶ může být piperazinylový, morfolinylový, thiomorfolinylový, piperidylový, homopiperazinylový, pyrrolidinylový, pyrrolínylovy, pyrrolylový, imidazolylový, triazolylový a podobně kruh. Příklady substituentů, vázaných na atomu (atomech) uhlíku heterocyklického kruhu, jsou hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina, jako je methoxy, ethoxy, n-propoxyskupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina jako je methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, nižší cykloalkylaminoskupina, jako je cyklopropylamino, di-nižší alkylaminoskupina, jako je dimethylamino, diethylamino, ethylmethylamino, nižší alkanoylaminoskupina, jako je acetylamino, benzylaminoskupina popřípadě substituovaná nitroskupinou, aminoskupinou, halogenem, hydroxyskupinou a/nebo nižší alkoxyskupinou, jako je například (4-aminobenzyl)-amino, skupina obecného vzorce:

ve kterém každý ze symbolů R^° a R^¹ znamená nižší alkylovou skupinu, nebo oba společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, znamenají pěti- až osmičlenný nasycený N-heterocyklický kruh, jako, například (dimethylamino)methylenamino, (hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methylenamino; benzyloxykarbonylamino; halogen, jako je fluór, chlór, bróm; nižší alkylovou skupinu, jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl; amino-nižší alkylovou skupinu; nižší alkylamino-nižší alkylovou skupinu; nižší cykloalkylamino-nižší alkylovou skupinu; di-nižší alkylamino-nižší alkylovou skupinu; nižší alkanoylamino-nižší alkylovou skupinu, přičemž příklady těchto substituentů jsou aminomethyl, (methylamino)methyl, (ethylamino)methyl, (n-propylamino)methyl, (isopropylamino)methyl, (cyklopropylamino)methyl, (dimethylamino)methyl, (diethylamino)methyl, (ethylmethylamino)methyl, acetylaminomethyl, 2-aminoethyl,

2-(methylamino)-ethyl, 2-(ethylalmethylamino)ethyl; hydroxy-

-(nižší alkylovou skupinu), jako je hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl; fenylovou skupinu popřípadě substituovanou aminoskupinou, halogenem, hydroxyskupinou a/nebo nižší alkoxyskupinou, jako je 4-aminofenyl, 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-hydroxyfenyl,

-8CZ 281195 B6

4-methoxyfenyl; heterocyklický kruh, jako je pyrrolylový, 4-methyl-l-piperazinylový a podobný kruh.

Nižším alkenylovým zbytkem ve významu symbolu R⁷ je například allyl, 3-methyl-2-butenyl, 2-butenyl, 1-methyl-2-propeny1,

3-butenyl a podobné.

Substituovaným alkylovým zbytkem ve významu symbolu R⁷ je hydroxy-(nižší alkyl), jako je 2-hydroxyethyl, 3-hydroxybutyl; nižší alkoxy-nižší alkyl, jako je 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl; amino-nižší alkyl, jako je 2-aminoethyl, 3-aminobutyl; nižší alkylamino-nižší alkyl, jako je 2-(methylamino)ethyl, 2-(ethylamino)ethyl, 3-(methylaminobutyl, 3-(ethylaminobutyl; di-nižší alkylamino-nižší alkyl, jako je 2-(dimethylamino)ethyl,

2—(diethylamino)ethyl, 3-(dimethylamino)butyl, 3-(diethylamino)- butyl; halogen-nižší alkyl, jako je 2-fluorethyl, 3-fluor-n-butyl; karboxy-nižší alkyl, jako je karboxymethyl, 2-karboxyethyl; sulfonižší alkyl, jako je sulfomethyl, 2-sulfoethyl a podobné

Benzylový zbytek ve významu R⁷ může být substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny zahrnující amino, nitro, nižší alkylamino, di(nižší alkyl) amino, halogen a/nebo nižší alkoxy, jako je například 4-aminobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-(dimethylamino) benzyl, 4-fluorbenzyl, 4-chlorbenzyl, 3-methoxybenzyl, 4-methoxy benzyl, 3,4-dimethoxybenzyl a podobně.

Aminoskupina ve významu R⁸ může být substituována nižší alkylskupinou, jako je methylamino, dimethylamino, nebo nižší cykloalkylskupinou, jako je cyklopropylamino.

Nižší alkylskupina ve významu R⁸ může být substituována karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylskupinou, například se jedná o 2-karboxyethyl, 3-karboxy-n-propyl, 2-methoxykarbonylethyl,

2-ethoxykarbonylethyl, 3-methoxykarbonyl-n-propyl a podobné.

Fenylový zbytek ve významu R⁸ může být substituován alespoň jedním substituentem ze souboru zahrnujícího halogen, nižší alkoxy, hydroxy, nitro a/nebo amino, jedná se například o 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-bromfenyl, 4-methoxyfeny1, 4-karboxyfenyl,

-9CZ 281195 B6

4-hydroxyfenyl, 4-nitrofenyl, 4-aminofenyl a podobně. Obzvláště výhodnými zbytky ve významu R⁷ jsou vodík methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-aminoethyl,

3- amino-n-butyl, 2-(methylamino)ethyl, 2-(ethylamino)ethyl,

2-fluorethyl, karboxymethyl, sulfomethyl, allyl, 4-aminobenzyl,

4- fluorbenzyl, formyl, acetyl, propionylp benzoyl, 4-aminobenzoyl,

2- oxo-n-propyl, 2-oxo-n-butyl, 3-oxo-n-butyl, 3-oxo-n-pentyl,

3- karboxypropionyl, 3-ethoxykarbonylpropionyl, 4-karboxy-n-butyryl, fenacyl, 4'-aminofenacyl, ethoxykarbonyl, methoxykarbonyl, karbamoyl a podobně.

Obzvláště výhodnými zbytky, znázorněnými seskupením R⁵ R⁶Nve vzorci I, jsou 1-piperazinyl, 4-methyl-l-piperazinyl,

3-methyl-l-piperazinyl, 3-fenyl-l-piperazinyl, 3,4-dimethyl-l-

-piperazinyl, -piperazinyl, -piperazinyl,

4-ethyl-l-piperazinyl,

4-n-propyl-1-piperazinyl,

4-allyl-l-piperazinyl,

3- (4-aminofenyl)-1-

4- (2-fluorethyl)-1-

4-(2-oxo-n-propyl)-1-piperazinyl, 4-(karboxymethyl)-1-piperazinyl, 4-(3-oxo-n-butyl)-1-piperazinyl, 4-(sulfomethyl)-1-piperazinyl, 4-(4-aminobenzyl)-1-piperazinyl, 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl, 3-oxo-l-piperazinyl, -piperazinyl, -piperazinyl, -morfolinyl,

4-fenacyl-l-piperazinyl, 4-(3-karboxypropionyl)-14-acetyl-l-piperazinyl, 4-(4-nitrobenzyl)-1morfolino, 2-methyl-4-morfolinyl, 2,6-dimethyl-44-thiomorfolinyl, l-oxid-4-thiomorfolinyl, 1,1

-dioxid-4-thiomorfolinyl, 4(aminomethyl)-l-piperidyl, 4-[(methylamino)methyl]-l-piperidyl, 4-methoxy-l-piperidyl, 4-hydroxy-l-piperidyl, 4-(l-pyrrolyl)-l-piperidyl, 4-amino-l-piperidyl, 4-(methylamino)-1-piperidyl, 4-(ethylamino)-1-piperidyl,

1-homopiperazinyl, 4-methyl-l-homopiperazinyl, 3-amino-l-

-pyrrolidinyl, 3-(methylamino)-l-pyrrolidinyl), 3-(ethylamino)-l-pyrrolidinyl,

3-(benzyloxykarbonylamino)-1-pyrrolidinyl,

3-(aminomethyl)-1-pyrrolidinyl, 3-amino-4-fenyl-l-pyrrolidinyl,

3-amino-3-methyl-l-pyrrolidinyl, 3-amino-4-methyl-l-pyrrolidinyl, 3-(4-aminobenzylamino)-1-pyrrolidinyl, 3-(4-methyl-l-piperazinyl)-1-pyrrolidinyl, 3-[(dimethylamino)methylenamino]-1-pyrrolidinyl, 3-[(methylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl, 3-[(methylamino)methyl-4-fenyl-l-pyrrolidinyl, 3-methyl-3-[(methylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl, 3-[(ethylamino)-methyl]-l-pyrrolidinyl, 3-(acetylaminomethyl)-1-pyrrolidinyl,

-10CZ 281195 B6

3-[(dimethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl, 3-[(ethylmethylamino)-methyl]-1-pyrrolidinyl, 3-amino-4-methoxy-l-pyrrolidinyl,

3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl, 3-(ethylamino)-4-methoxy-l-pyrrolidinyl, 3-amino-4-chlor-l-pyrrolidinyl, 3-chlor-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl, 3-chlor-4-(ethylamino)-1-pyrrolidinyl, 3-amino-4-fluor-l-pyrrolidinyl, 3-fluor-4-(methylamino )-1-pyrrolidinyl, 3-(ethylamino)-4-fluor-l-pyrrolidinyl,

3-(aminomethyl)-4-chlor-l-pyrrolidinyl, 3-chlor-4-[(methylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl, 3-chlor-4-[(ethylamino)methyl]-l-pyrrolidinyl, 3-(aminomethyl)-4-fluor-l-pyrrolidinyl, 3-fluor-4-[(methylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl, 3-[(ethylamino)methyl]-4-fluor-l-pyrrolidinyl, 3-(aminomethyl)-4-methyl-l-pyrrolidinyl, 3-methyl-4-[(methylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl, 3-[(ethylamino)methyl]-4-methyl-l-pyrrolidinyl, 3-hydroxy-l-pyrrolidinyl,

3- methoxy-l-pyrrolidinyl, 3-chlor-l-pyrrolidinyl, 3-fluor-l-

-pyrrolidinyl, 3-hydroxy-4-methoxy-l-pyrrolidinyl, 1-imidazolyl,

4- methyl-l-imidazolyl, 3-amino-4-hydroxy-l-pyrrolidinyl,

3-(methylamino)-4-hydroxy-l-pyrolidinyl, 3-(ethylamino)-4-hydroxy-1-pyrrolidinyl, 3-(dimethylamino)-4-hydroxy-l-pyrrolidinyl, [2-(dimethylamino)ethyl]methylamino a podobné

Vysvětlení významu symbolu X:

X znamená atom halogenu, jako je fluor, chlor nebo brom, s výhodou fluor nebo chlor.

Způsob podle vynálezu k výrobě nových derivátů pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazinu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí a hydrátů nebo solvátů těchto sloučenin a těchto solí se vyznačuje tím, že (a) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III

-11CZ 281195 B6 (III),

ve kterém

R¹, R², R³, R⁴ a X mají shora uvedený význam, a

X* znamená halogen, přičemž přítomné aminoskupiny, hydroxyskupiny a/nebo karboxyskupiny mohou být chráněny, s aminem obecného vzorce IV

HN-R⁵ (IV) ve kterém

R⁵a R⁶ mají shora uvedený význam, s případným následným odstraněním ochranných skupin, nebo (b) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V

C003¹ (V),

-12CZ 281195 B6 ve kterém

R¹, R², R⁵, R⁶ a X mají shora uvedený význam, přičemž přítomné aminoskupiny, hydroxyskupiny a/nebo karboxyskupiny mohou být chráněny, s karbonylovou sloučeninou obecného vzorce VI

(VI), ve kterém

R³ a R⁴ mají shora uvedený význam, nebo s jejím polymerem, acetalem, ketalem nebo enoletherem, s případným následným odstraněním ochranné skupiny.

Některé ze sloučenin obecného vzorce I je dále možno vyrobit tak, že se (c) k výrobě sloučeniny obecného vzorce I, v němž R⁷ má jiný význam než vodík, se nechá sloučenina vzorce I, ve kterém R⁷ známená vodík, reagovat s činidlem skýtajícím skupinu kde R má stejný význam jako R⁷ s výjimkou vodíku, nebo (d) k výrobě sloučeniny obecného vzorce I, v němž R⁵ a nebo R⁶ znamenají nižší alkyl (nebo obsahují di-nižší alkylaminoskupinu nebo nižší alkoxyskupinu), se alkyluje sloučenina vzorce I, ve kterém R⁵ a/nebo R⁶ znamenají vodík nebo obsahují aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo hydroxyskupinu, nebo (e) k výrobě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém seskupení R⁵R⁶N- znamená pěti-až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující skupinu -S0- nebo -SO₂-, se příslušná sloučenina, v níž zmíněný heterocyklický kruh obsahuje skupinu -S-, podrobí oxidaci nebo (f) k výrobě sloučeniny obecného vzorce I mající volnou aminoskupinu, hydroxyskupinu a/nebo karboxyskupinu se odštěpí ochranná skupina (skupiny) od příslušné sloučeniny vzorce I mající chráněnou aminoskupinu, hydroxyskupinu a/nebo karboxyskupinu, nebo

13CZ 281195 B6 (g) k výrobě sloučeniny obecného vzorce I obsahující atom halogenu se halogenuje příslušné hydroxylovou skupinou substituovaná sloučenina vzorce I, ve kterém R¹ znamená zbytek chránící karboxylovou skupinu, a popřípadě se potom odštěpí zmíněný ochranný zbytek R¹, nebo (h) k výrobě sloučeniny obecného vzorce I obsahující aminoskupinu se zredukuje nitroskupina příslušné nitroskupinou substituované sloučeniny vzorce I, nebo (i) k výrobě sloučeniny obecného vzorce I obsahující skupinu vzorce

N-CH = N ve kterém každý ze symbolů R⁵⁰ a R ⁵¹ znamená nižší alkylovou skupinu nebo společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, znamenají pěti- až osmičlenný nasycený N-heterocyklický kruh, se nechá aminoskupina příslušně aminoskupinou substituované sloučeniny vzorce I reagovat s reaktivním derivátem derivátu formamidu obecného vzorce VII

(VII) ve kterém

R⁵⁰ a R⁵¹ mají shora uvedený význam nebo (j) k výrobě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R¹ znamená zbytek chránící karboxylovou skupinu, se příslušné esterifikuje karboxylové kyselina vzorce I, nebo

-14CZ 281195 B6 (k) k výrobě farmaceuticky vhodných solí, hydrátů nebo solvátů sloučeniny obecného vzorce I nebo hydrátů nebo solvátů uvedených solí se sloučenina vzorce I přemění v sůl, hydrát nebo solvát nebo v hydrát nebo solvát zmíněné sole.

Postup A:

Jak shora uvedeno, připraví se požadované sloučeniny reakcí sloučeniny obecného vzorce III

(III), ve kterém

R¹, R², R³, R⁴ a X mají shora uvedený význam a

X* znamená atom halogenu, přičemž přítomná aminoskupina, hydroxyskupina a/nebo karboxylové skupina může být chráněna, s aminem obecného vzorce IV

HN-R⁵ (IV), ve kterém

R⁵ R⁶ mají shora uvedený význam, s případným následným odstraněním ochranné skupiny.

Při postupu A je sloučenina obecného vzorce III, použitá jako výchozí sloučenina, novou sloučeninou, která může být připravena například podle níže uvedeného reakčního schéma

a) nebo b):

-15CZ 281195 B6

a)

(C)

coocyi₅ cyklizace.

0000^5 ochrana aminoskupiny

(G)

0
	1		COOCgHj
Til		ll	odštěpení.
		Π	ochranné skupiny
X*			B'a B
<3R'	1	r -	R2
	1	i*

(H)

-16CZ 281195 B6

(lila) (Va)

-17CZ 281195 B6

(Va) (lila) přičemž v těchto obecných vzorcích

R², R³, R⁴, X a X' mají shora uvedený význam,

R' znamená ochrannou skupinu, jako je benzyl, methoxybenzyl, methoxymethyl, methoxyethoxymethyl, tetrahydropyranyl, allyl, terč, butyl, terč, butyldimethylsilyl, acetyl, benzoxyl a podobně .

R'' znamená ochranou skupinu, jako je formyl, acetyl, trifluoracetyl, benzoyl, ethoxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, terč, butoxykarbonyl a podobně , a

R'*' znamená atom vodíku nebo ethylovou skupinu.

Jestliže sloučenina vzorce I obsahuje aminoskupinu nebo monoalkylaminoskupinu, může být tato skupina, je-li to žádoucí, chráněna ochrannou skupinou, jako je formyl, acetyl, trifluoracetyl, benzoyl, ethoxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, terč, butoxykarbonyl a podobně.

Reakce sloučeniny vzorce III s aminem vzorce IV nebo s vhodně chráněným aminem se může, je-li to nutné, provádět v rozpouštědle nebo bez něho, vhodně při zvýšené teplotě po dostatečně dlouhou dobu, aby proběhla v podstatě úplné. Vhodná reakční teplota je v rozmezí od asi 30 do asi 200 *C, s výhodou od 80 do 150 ’C, aby se dosáhlo dostatečně velké reakční rychlosti.

Reakce se výhodně provádí v přítomnosti látky reagující s kyselinou, jako je triethylamin, pyridin, pikolin, N,N-18CZ 281195 B6

-dimethylanilín, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-an, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů a podobné. Alternativně je možno jako látky reagující s kyselinou použít nadbytku aminu vzorce IV.

Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou nereaktivní rozpouštědla, jako jsou acetonitril, alkoholy, dimethylsulfoxid, dimethy lformamid, dimethylacetamid, pyridin, pikolin, lutidin, dimethyloropylmočovina a podobně. Také je možno použít směsí alespoň dvou rozpouštědel.

Ochrannou skupinu je možno, je-li to žádoucí, odstranit po uvedené reakci známými postupy. Tak například, formylový zbytek lze odstranit kyselou nebo zásaditou hydrolýzou, výhodně zásaditou hydrolýzou, a benzyloxykarbonylový zbytek je možno odstranit hydrogenolýzou.

Jako příklad výchozích látek obecného vzorce III je možno uvést tyto sloučeniny:

Kyselina 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylovou, kyselinu 9,10-dichlor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylovou, kyselinu 9-chlor-10-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7-Hpyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylovou, ethylester kyseliny 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové, benzylester kyseliny 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové, kyselinu 9,10-difluor-3-(2-fluorethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylovou, kyselinu 9,10-difluor-2,3-dimethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7Hpyrido[3,2,1-ij]-l,3-4-benzoxadiazin-6-karboxylovou,

-19CZ 281195 B6 kyselinu 9,10-difluor-2-(hydroxymethyl)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylovou, kyselinu 9,10-difluor-2-[(dimethylamino)methyl]-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-i j]-1,3,4-benzoxadiazin-6karboxylovou, kyselinu 9,10-difluor-2,2,3-trimethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyridin[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylovou, a pod.

, 4-(22-methylmorfolin, 2,64-(amino-methyl)-piperidin, 4-[(ethylamino)methyl]4-(methylamino)-piperidin,

Aminem vzorce IV, použitým ve zmíněné reakci, je například piperazin, 4-methylpiperazin, 3-methyIpiperazin, 3-fenylpiperazin,

3- (4-aminofenyl)-piperazin, 3-(4-nitrofenyl)-piperazin

-hydroxyethyl)-piperazin, morfolin, -dimethylmorfolin, thiomorfolin,

4- [(methylamino)methyl]-piperidin,

-piperidin, 4-aminopiperidin,

4-(ethylamino)-piperidin, 4-(benzyloxykarbonylamino)-piperidin,

4-(benzyloxykarbonylmethylamino)-piperidin, 4-(benzyloxykarbonylethylamino)-piperidin, 4-hydroxypiperidin, 4-methoxypiperidin, 4-(1-pyrroloyl)-piperidin, homopiperazin, 3-[(-methylamino)methyl]-pyrrolidin, 3-[(ethylamino)methyl]-pyrrolidin, 3-(acetylaminomethyl)-pyrrolidin, 3-hydroxypyrrolidin, 3-methoxypyrrolidin, 3-aminopyrrolidin, 3-(benzyloxykarbonylamino)-pyrrolidin,

3-(methylamino)-pyrrolidin, 3-(benzyloxykarbonylmethylamino)-pyrrolidin, 3-amino-4-fenylpyrrolidin, 3-amino-3-methylpyrrolidin, 3-amino-4-methylpyrrolidin, 3-(4-aminobenzylamino)-pyrrolidin, 3-(4-methyl-l-piperazinyl)-pyrrolidin, 3-[(dimethylamino)methylenamino]-pyrrolidin, 3-[(methylamino)methyl]-4-fenylpyrrolidin, 3-methyl-3-[(methylamino)methyl]pyrrolidin, 3-(ethylamino)-pyrrolidin, 3-(benzyloxykarbonylethylamino)-pyrrolidin,

3-[(dimethylamino)methyl]-pyrrolidin, 3-[(ethylmethylamino)methy1-pyrrolidin, 3-azido-4-methoxypyrrolidin, 3-amino-4-methoxypyrrolidin, 3-methoxy-4-(methylamino)-pyrrolidin, 3-(ethylamino)-4-methoxypyrrolidin, -hydroxypyrrolidin,

3-(ethylamino)-4-hydroxypyrrolidin, pyrrolidin,

3-[(ethylamino)methyl]-4-methylpyrrolidin,

3-azido-4-hydroxypyrrolidin, 3-amino-43-(methylamino)-4-hydroxypyrrolidin,

3-(aminomethyl)-4-methyl3-methyl-4-[(methylamino)methyl]-pyrrolidin, 3-hydroxy-4-methoxy-20CZ 281195 B6 pyrrolidin, 3-(acetylaminomethyl)-4-hydroxypyrrolidin, imidazol, 4-methylimidazol, Ν,Ν,Ν’-trimethylethylendiamin a podobně.

Postup B:

Sloučenina podle vynálezu	je možno připravit	reakcí slouče-
niny obecného vzorce V		0
K	Ή	COOR1	(V),
R - H Z	T OH	i Q
Ik R5	NH-R^

ve kterém

R¹, R², R⁵, R⁶ a X mají shora uvedený význam, přičemž přítomné amino-hydroxy- a/nebo karboxyskupiny mohou být chráněny, s karbonylovou sloučeninou obecného vzorce VI

(VI), ve kterém

R³ a R⁴ mají uvedený význam, přičemž přítomné aminoskupiny mohou být chráněny, nebo s jejím polymerem, acetalem, ketalem nebo enoletherem, s případným následným odstraněním ochranných skupin.

U postupu B je sloučenina obecného vzorce V, použitá jako výchozí sloučenina, novou sloučeninou, a lze ji připravit podle shora uvedeného reakčního schéma a) nebo b), nebo reakcí sloučeniny (H) nebo (Va) s aminem obecného vzorce IV.

-21CZ 281195 B6

Jestliže karbonylová sloučenina obecného vzorce VI nebo její polymer, acetal, ketal nebo enolether obsahuje jako substituent aminoskupinu nebo monoalkylaminoskupinu, může být tento substituent popřípadě chráněn zbytkem, jak byl popsán ve významu symbolu R ve vzorcích (G) a (H).

Uvedená reakce se popřípadě může provádět v rozpouštědle, jako je dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril, chloroform, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, dimethylpropylmočovina, kyselina octová a podobně. Také je možno použít směsi alespoň dvou rozpouštědel.

Uvedená reakce se může popřípadě provádět v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako je kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina methansulfonové, kyselina p-toluensulfonová, pyridinium-p-toluensulfonát, chlorid železitý, chlorid zinečnatý, chlortrimethylasilan, Nafion-H (perfluorovaná sulfonová kyselina, vzniklá sulfonací pryskyřice, výrobek firmy Aldrich Chemical Co., Inc.), Amberlyst-15 (silně kyselá makroretikulární pryskyřice, výrobek firmy Aldrich Chemical Co., Inc.), a podobně.

Reakční teplota se může měnit v poměrně širokém rozmezí. Zpravidla se reakce provádí při teplotě 20 až 150 ’C.

Při výhodném provádění způsobu podle vynálezu se na 1 mol sloučeniny vzorce V použije přibližné 1 molu nebo molárního nadbytku karbonylové sloučeniny vzorce VI nebo jejího polymeru, acetalu, ketalu nebo enoletheru.

Ochranná skupina aminoskupiny nebo monoalkylaminoskupiny se po reakci může popřípadě odstranit známými postupy. Na příklad formylová skupina se může odstranit kyselou hydrolýzou nebo zásaditou hydrolýzou, výhodné zásaditou hydrolýzou, a benzyloxykarbonylová skupina se může odstranit hydrogenolýzou.

Jako příklad výchozích látek obecného vzorce V je možno uvést tyto sloučeniny:

-22CZ 281195 B6

Kyselinu 6,7-difluor-8-hydroxy-l-(methylamino)-4-oxo-l,4dihydro-3-chinolinkarboxylovou, ethylester kyseliny 6,7-difluor-8-hydroxy-l-(methylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové, benzylester kyseliny 6,7-difluor-6-hydroxy-l-(methylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové, kyselinu 6,7-dichlor-8-hydroxy-l-(methylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 6-chlor-7-fluor-8-hydroxy-l-(methylamino)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 6,7-difluor-1-[(2-fluorethyl)amino]-8-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 6-fluor-8-hydroxy-7-(1-imidazolyl)-1-(methylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylovou, ethylester kyseliny 6-fluor-8-hydroxy-7-(1-imidazolyl)-l-(methylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové, benzylester kyseliny 6-fluor-8-hydroxy-7-(1-imidazolyl)-l-(methylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové, kyselinu 6-fluor-1-[(2-fluorethyl)amino]-8-hydroxy-7-(1-imidazolyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 6-chlor-8-hydroxy-7-(1-imidazolyl)-1-(methylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 6-fluor-8-hydroxy-l-(methylamino)-7-(4-methyl-lpiperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 7-( 3,4-dimethyl-l-piperazinyl )-6-f.luor-8-hydroxy-l-(methylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylovou,

-23CZ 281195 B6 kyselinu 7-(3-(benzyloxykarbonylethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-8-hydroxy-l-(methylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 7-(3-(benzyloxykarbonylamino)-l-pyrrolidinyl]-6-fluor-8-hydroxy-l-(methylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 7-(3-((benzyloxykarbonylmethylamino)methyl]-4-methyl-l-pyrrolidinyl]-6-fluor-8-hydroxy-l-(methylamino)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 7-(3-((benzyloxykarbonylamino)methyl]-4-chlor-l-pyrrolidinyl]-6-fluor-8-hydroxy-l-(methylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylovou, a podobné.

Příklady sloučenin, které je možno nechat reagovat se sloučeninou obecného vzorce V, jsou karbonylové sloučeniny obecného vzorce VI, jako je například formaldehyd, acetaldehyd, aceton, methylethylketon a podobné, jejich polymery, jako je paraformaldehyd, paracetaldehyd, trioxan a podobně, jejich acetaly, jako je dimethoxymethan, 1,1-dimethoxyethan, 1,3-dioxolan, dimethylacetal glykolaldehydu, dimethylacetal dimethylaminoacetaldehydu, a podobně, jejich ketaly, jako je 2,2-dimethoxypropan, a podobně a jejich enolethery, jako je 2-methoxypropan, 2-trimethylsilyloxypropan, a podobné.

Postup C:

Jestliže se mají připravit sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém seskupení R⁵R⁶N- znamená pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující skupinu -NR⁷- , kde R⁷ má jiný význam než vodík, jako je například ve skupině VIII

B (VIII),

-24CZ 281195 B6 kde piperazinylový zbytek může být substituován na atomu nebo atomech uhlíku a R⁷⁰ znamená nižší alkenylovou skupinu, nižší alkylovou nebo aralkylovou skupinu, která může být substituována, nebo skupinou obecného vzorce II

-(CH₂)_nCOR⁸ (li), (kde n znamená 0 až 4 a R⁸ znamená atom vodíku, nižší alkoxyskupinu nebo aminoskupinu, nižší alkylovou nebo arylovou skupinu, která může být substituována), je možno požadovanou sloučeninu připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R⁷ znamená vodík, s činidlem skýtajícím skupinu R⁷⁰. Tuto reakci, tedy N-alkylaci (respektive N-acylací), je možno provést například takto:

N-alkylace:

Sloučenina obecného vzorce IX

(IX)/ ve kterém

R¹, R², R³, R⁴ a X mají shora uvedený význam, přičemž piperazinylový zbytek může být substituován na atomu nebo atomech uhlíku, a přítomné aminoskupiny, hydroxyskupiny a/nebo karboxyskupiny mohou být chráněny, se může nechat reagovat (i) se sloučeninou obecného vzorce X

R⁷⁰ - Y (X)

-25CZ 281195 B6 ve kterém

Y znamená odštěpitelnou skupinu a

R⁷⁰ má shora uvedený význam, nebo k získání sloučenin, u nichž R⁷ znamená skupinu R⁹CO-CH₂-CH₂, (ii) s Michaelovým akceptorem obecného vzorce XI ·

R⁹-CO-CH=CH₂ (XI), ve kterém

R⁹ znamená nižší alkylový zbytek nebo nižší alkoxyskupinu, nebo k získání sloučenin, u nichž R⁷ znamená methylovou nebo sulfomethylovou skupinu, (iii) s formaldehydem a kyselinou mravenčí nebo hydrogensiřičitanem alkalického kovu.

N-acylace:

Sloučenina výše uvedeného vzorce IX se může nechat reagovat s anhydridem obecného vzorce XII

(XII), ve kterém

Z znamená popřípadě substituovaný alkylenový řetězec se 2 nebo 3 atomy uhlíku, nebo arylenovou skupinu, tak, aby vznikla sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R⁷ znamená skupinu HOOC-Z-CO-.

Po všech těchto reakcích následuje, je-li to zapotřebí, odštěpení případné ochranné skupiny.

-26CZ 281195 B6

Požadovanou sloučeninu je tedy možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce IX se sloučeninou obecného vzorce X. Jako odštěpitelnou skupinu je možno uvést například atomy halogenu, jako je chlor, brom, jód, acyloxyskupiny, jako je acetoxyskupina, nižší alkansulfonyloxyskupiny, jako je methansulfonyloxyskupinu, arylsulfonyloxyskupiny, jako je p-toluensulfonyloxyskupina, popřípadě nitrované fenoxyskupiny, jako fenoxyskupina, 4-nitrofenoxyskupina nebo sukcinimidooxyskupina nebo ftalimidooxyskupina.

Jestliže sloučenina obecného vzorce X obsahuje aminový nebo monoalkylaminový substituent, může být tento substituent popřípadě chráněn skupinou, jak byla shora uvedena ve významu symbolu R ve vzorcích (G) a (H).

Uvedená reakce se může popřípadě provádět v rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, dimethyl-n-propylmočovina, dioxyn, tetrahydrofuran, pyridin a podobně. Také je možno použít směsí alespoň dvou rozpouštědel.

Uvedená reakce se výhodně provádí v přítomnosti akceptoru kyseliny, jako jsou triethylamin, pyridin, N,N-dimethylanilin,

1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-an, hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů, hydrid sodíku a podobně.

Reakční teplota se může měnit v poměrně širokých mezích. Zpravidla se tato reakce provádí při teplotě o až 180 °C, s výhodou 0 až 110 *C. Při provádění způsobu podle vynálezu se na 1 mol sloučeniny vzorce IX použije 1 až 4 moly, výhodně 1 až 2 moly sloučeniny vzorce X.

Sloučeninou vzorce X, použitou při způsobu podle vynálezu, může být jodmethan, jodethan, bromethan, 1-jodbutan, 1-brombutan,

1-jodpropan, 2-jodpropan, 1-fluor-2-jodethan, 1-jod-2-methoxyethan, N-(2-jodethyl)acetamid, N-(2-jodethyl)-N-methylacetamid, kyselina bromoctová, allylbromid, 4-fluorbenzylbromid, smíšený anhydrid octový a mravenčí, anhydrid octový, acetylchlorid, anhydrid propionový, propionylchlorid, anhydrid benzoový, benzyl

-27CZ 281195 B6 chlorid, anhydrid 4-[(trifluoracetyl)amino]benzoový, chloraceton, l-chlor-2-butanon, fenacylchlorid, 4-acetylaminofenylchlormethylketon, ethylester kyseliny chlormravenči, methylester kyseliny chlormravenčí, chlormethyl-4-nitrofenylketon, 4-nitrobenzylbromid, dimethylkarbamoylchlorid a podobně.

Alternativně je možno požadovanou sloučeninou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce IX s Michaelovým akceptorem obecného vzorce XI.

Tuto reakci je možno popřípadě provádět v rozpouštědle, jako dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, dioxan, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, propanol, glykolmonomethylether a podobně. Také je možno použít směsí alespoň dvou rozpouštědle.

Reakční teplota se může měnit v poměrně širokém rozmezí. Zpravidla se reakce provádí při teplotě přibližné 30 až asi 170 ‘C, s výhodou mezi 50 až 140 ’C.

Při provádění tohoto postupu podle vynálezu se na 1 mol sloučeniny vzorce IX používá výhodné 1 až 5 molů, zejména potom až 2 molů sloučeniny vzorce XI.

Michaelovým akceptorem používaným při způsobu podle vynálezu je například methylvinylketon, ethylvinylketon a podobně.

Reakce sloučenin vzorce IX s formaldehydem a kyselinou mravenčí nebo hydrogensiřičitanem alkalického kovu (čímž se získají sloučeniny vzorce I, ve kterém R⁷ znamená methylovou nebo sulfomethylovou skupinu) se obvykle provádí při mírně zvýšené teplotě, například při asi +50 až +100 ’C.

Kromě toho lze požadovanou sloučeninu připravit reakcí sloučeniny vzorce IX s anhydridem vzorce XII.

Tato reakce se může popřípadě provádět v rozpouštědle, jako je pyridin, dimethylformamid, dioxan, tetrahydrofuran a podobné. Také je možno použít směsí alespoň dvou rozpouštědel.

Reakce se výhodné provádí v přítomnosti akceptoru kyseliny, jako je triethylamin, pyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, 1,4-dizabicyklo[2,2,2]oktan, hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů a podobné.

Reakční teplota se může měnit v poměrně širokém rozmezí. Zpravidla se reakce provádí při teplotě v rozmezí od asi 0 do 120 ’C, s výhodou mezi 0 a 100 ’C.

Při provádění tohoto postupu podle vynálezu se na 1 mol sloučeniny vzorce IX použije výhodně 1 molu nebo nadbytku molů sloučenin vzorce XII.

Anhydridem použitým při tomto postupu podle vynálezu je například anhydrid jantarový, anhydrid glutarový, anhydrid kyseliny N-benzyloxykarbonylasparagové, anhydrid kyseliny N-benzyloxykarbonylglutanové, anhydrid ftalový a podobně.

Ochranou skupinu je možno, je-li to žádoucí, po provedené reakci odstranit známými postupy. Například formylovou skupinou je možno odstranit kyselou nebo zásaditou hydrolýzou, a výhodou zásaditou hydrolýzou; benzyloxykarbonylovou skupinu je možno odstranit hydrogenolýzou.

Odstranění ochranné skupiny je možno provést buď před, nebo po instalování reakčního produktu.

Postup D:

Má-li se vyrobit sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R⁵ a/nebo R⁶ znamená nižší alkylovou skupinu (nebo obsahují di-nižší alkylaminoskupinu nebo nižší alkoxyskupinu), je možno tyto sloučeniny připravit alkylací příslušné nealkylované sloučeniny, totiž sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R⁵ a/nebo R⁶ znamenají vodík nebo obsahují aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo hydroxyskupinu. Tuto N-alkylaci je možno provést reakcí se sloučeninou obecného vzorce XIII.

R¹⁰-Y (XIII),

-29CZ 281195 B6 ve kterém

R¹⁰ znamená nižší alkylovou skupinu a

Y znamená odštěpítelnou skupinu.

Tato odštěpitelná skupina je téhož typu jako skupina použitá ve sloučeninách vzorce X. Také reakci je možno provést týmž způsobem jako alkylační reakci sloučenin shora uvedeného vzorce IX za použití sloučenin vzorce X. O-alkylace se provádí stejně jako N-alkylace, avšak účelné se přidává akceptor protonu, jako je hydrid alkalického kovu, například hydrid sodíku.

Postup E:

Má-li se připravit sloučenina obecného vzorce I, ve kterém seskupení R⁵R⁶N- znamená pétičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující skupinu -S0- nebo -S0₂-, je možno tyto sloučeniny vyrobit oxidací příslušných desoxysloučenin vzorce I, tedy sloučenin obsahujících skupinu -S- v heterocyklickém kruhu.

Oxidace se provádí za použití organického nebo anorganického oxidačního činidla. Jako oxidačního činidla je možno použít různých sloučenin, které snadno skýtají kyslík, například organických peroxidů, jako jsou monosubstituované organické peroxidy (například alkyl- nebo alkanoylhydroperoxidy s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je terč, butylhydroperoxid), kyseliny permravenčí a peroctová, jakož i fenylem substituovaných derivátů těchto hydroperoxidů, jako jsou hydroperoxid kumanu a kyselina perbenzoová. Na fenylový substituent může popřípadě být vázána další nižší skupina (například alkylová skupina nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku), atom halogenu nebo karboxylová skupina (například kyseliny 4-methylperbenzoová, 4-methoxyperbenzoová, 3-chlorperbenzoová a monoperftalová). Jako oxidačního činidla je dále možno použít různých anorganických oxidačních činidel, například peroxidu vodíku, ozonu, -manganistanů jako je manganistan draselný nebo sodný, chlornan jako je chlornan sodný, draselný nebo amonný, kyseliny peroxymonosírové a kyseliny peroxydisírové. Výhodné je použití kyseliny 3-chlorperbenzoové. Oxidace se výhodně provádí v inertním rozpouštědle, například v aprotickém inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dioxan, methylenchlorid, chloro-30 form nebo ethylacetát. Oxidace se zpravidla provádí při teplotě -20 až + 50 C.

Jestliže se oxidačního činidla použije a ekvimolárním množství nebo v mírném nadbytku vzhledem k výchozí sloučenině, získá se hlavně příslušný sulfoxid, tedy sloučenina vzorce I, v níž uvedený heterocyklický kruh obsahuje jako jeden člen skupinu -S0-. Jestliže se množství oxidačního činidla zvýší na dvojnásobek stechiometrického množství nebo více, získá se příslušný sulfon, tedy sloučenina vzorce I, v níž uvedený heterocyklický kruh obsahuje jako jeden člen skupinu -SO₂~. Tento sulfon je také možno připravit z příslušného sulfoxidu působením ekvimolárního nebo většího množství oxidačního činidla.

Postup F:

Jestliže se má vyrobit sloučenina obecného vzorce I obsahující volnou amino- hydroxy a/nebo karboxyskupinu, je možno tyto sloučeniny připravit z příslušných sloučenin vzorce I obsahujících alespoň jednu amino-, hydroxy a karboxyskupinu v chráněné formě.

Ochrannými skupinami aminoskupin jsou například nižší alkanoylová skupina, jako je acetyl, benzoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, jako je terč, butoxykarbonylová nebo ethoxykarbonylová skupina, substituovaná alkoxykarbonylová skupina, jako je trichlorethoxykarbonylová skupina, fenoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, aralkylová skupina, jako je tritylová nebo benzhydrylová skupina, nebo halogenalkanoylová skupina, jako je trifluoracetylová skupina.

Ochranné skupiny aminoskupin se mohou odštěpit kyselou hydrolýzou (na příklad terč, butoxykarbonylová nebo tritylová skupina) nebo zásaditou hydrolýzou (například trifluoracetylová skupina ). Benzyloxykarbonylová a p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina se odstraní hydrogenolýzou.

-31CZ 281195 B6

Ochranné skupiny aminoskupin, které jsou odštépitelné kyselou hydrolýzou, se výhodně odstraní použitím nižší alkankarboxylové kyseliny, která může být halogenována. Zejména se používá kyseliny mravenčí nebo kyseliny trifluoroctové. Kyselá hydrolýza se zpravidla provádí při-teploté místnosti, ačkoliv se může provádět i při mírně vyšší nebo nižší teplotě (například při teplotě od asi 0 do +40 *C). Ochranné skupiny, které jsou odštépitelné za zásaditých podmínek, se obvykle odstraní hydrolýzou zředěným vodným alkalickým louhem při teplotě 0 až 30 ’C.

Ochrannými skupinami karboxylových skupin jsou například ochranné skupiny karboxylových skupin uvedené v odstavci objasňujícím význam symbolu R¹.

Odstranění těchto ochranných skupin se může provádět známým postupem, například hydrogenací (benzylová skupina) nebo kyselou nebo zásaditou hydrolýzou. Reakce se výhodně provádí v inertním rozpouštědle při teplotě od 0 C do teploty místnosti. Výhodné jsou také speciální metody, například p-nitrobenzylová skupina se odstraní hydrolýzou v přítomnosti sirníku sodného při teplotě od asi 0 C nebo nižší až do teploty místnosti v rozpouštědle, jako je dimethylformamid (vodný); terč, butylová skupina se odstraní reakcí s kyselinou trifluoroctovou v přítomnosti anisolu při teplotě od asi 0 C do teploty místnosti, popřípadě v přítomnosti dalšího rozpouštědla, jako je methylenchlorid, nebo allylová skupina se odstraní transalkylační reakcí katalyzovanou kovovým palladiem (O) v přítomnosti sodné nebo draselné sole 2-ethylhexankyseliny, viz například pojednání v časopisu J. Org.Chem., 1982, 47 str. 587.

Postup G:

Jestliže se má vyrobit sloučenina obecného vzorce I obsahující atom halogenu, jako je například sloučenina, u níž seskupení

R⁵R⁶N- znamená skupinu^, možno tuto sloučeninu připravit halogenací příslušné sloučeniny substituované hydroxylovou skupinou (například sloučeniny, u níž seskupení R⁵,R⁶N-znamená skupinu

-32CZ 281195 B6

N- ). Halogenačním činidlem je výhodné thionylhalogenid, zejména thionylchlorid, nebo chlorid fosforitý, oxychlorid fosforečný nebo chlorid fosforečný. Reakční teplota je výhodné v rozmezí od asi 0 do 80 ’C. Přítomné karboxylové skupiny jsou s výhodou chráněny, například benzylovány, a následné se, je-li to žádoucí, opět uvolní, například hydrogenací (odstranění benzylové skupiny).

Postup H:

Jestliže se má vyrobit sloučenina obecného vzorce I obsahující aminoskupinu, jako je například sloučenina, u níž seskupení

R⁵R⁶N- znamená skupinu ^2^*' možno tuto sloučeninu vyrobit redukcí nitroskupin příslušně nitroskupinami substituované sloučeniny vzorce I. Redukci je možno provést hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru tvořeného ušlechtilým kovem, například aktivního uhlí obsahujícího palladium. Reakce se vhodné provádí ve vodě nebo v nižším alkanolu, například v methanolu nebo ethanolu, popřípadě s příměsí jiných, v reakční směsi rozpustných rozpouštědel. Reakční teplota je obvykle v rozmezí od asi 10 do asi 40 'C; výhodná je teplota místnosti.

Postup I:

Má-li se vyrobit sloučenina obecného vzorce I obsahující skupinu vzorce

R ve kterém

R⁵⁰ a R⁵¹ mají shora uvedený význam,

-33CZ 281195 B6 jako je sloučenina u níž seskupení R⁵R⁶N- znamená skupinu (CHj)£Ν-0Η-Ν·^^Ν~ je možno tuto sloučeninu připravit reakcí aminoskupiny příslušné sloučeniny vzorce I substituované aminoskupinou (například u níž seskupení R°R°N- znamená skupinu ) s reaktivním derivátem formamidového derivátu obecného vzorce VII

N-CHO (VII), ve kterém

R⁵⁰ a R⁵¹ mají shora uvedený význam.

Jako reaktivního derivátu sloučeniny vzorce VII je možno použít příslušných di-(nižší alkyl) acetalů, jako jsou příslušné dimethylacetaly. Reakce se výhodně provádí v inertním rozpouštědle, jako je diethylether, dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. Reakční teplotou je výhodné teplota místnosti, avšak tato teplota může být nižší nebo vyšší než teplota místnosti, například v rozmezí od asi 0 do 100 ‘C.

Postup J:

Přípravu esterů obecného vzorce I, tedy sloučenin, u nichž R¹ znamená ochrannou skupinu karboxylové skupiny, je možno provést tak, že se nechá reagovat karboxylová kyselina vzorce I s příslušným halogenidem, s výhodou jodidem nebo bromidem obsahujícím požadovanou esterovou skupinu. Reakci lze urychlit pomocí zásady, jako je hydroxid alkalického kovu, uhličitan alkalického kovu nebo organický amin, jako je triethylamin. Esterifikace se výhodně provádí v inertním organickém rozpouštědle, jak je dimethylacetamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, dimethylsulfoxid nebo zejména dimethylformamid. Reakce se s výhodou provádí při teplotě v rozmezí od asi 0 do 40 °C.

-34CZ 281195 B6

Postup K:

Příprava farmaceuticky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I nebo hydrátů nebo solvátů těchto solí se může provádět známými-postupy; například se nechá karboxylová kyselina vzorce I reagovat s ekvivalentním množstvím požadované báze nebo opačné se volná zásada vzorce I nechá reagovat s organickou nebo anorganickou kyselinou. Reakce se vhodné provádí v rozpouštědle, jako je voda nebo organické rozpouštědlo, například ethanol, methanol, aceton a podobně. Teplota, při níž se příprava solí provádí, není rozhodujícím činitelem. Tvorba solí se zpravidla provádí při teplotě místnosti, lze jí však uskutečnit i při teplotě mírně vyšší nebo nižší než je teplota místnosti, například při o až +50 °C.

Příklady terapeuticky vhodných kyselin, jichž lze použít k tvorbě solí uvedených sloučenin, jsou kyseliny chlorovodíková, bromovodiková, sírová, fosforečná, dusičná, mravenčí, octová, propionová, jantarová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, maleinová, hydroxymaleinová, fenyloctová benzoová, 4-aminobenzoová, anthranilová, 4-hydroxybenzoová, salicylová, aminosalicylová, nikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensolfonová, glukonová, glukonová, glukuronová, galakturonová, asparagová a glutamová; methionin, tryptofan, lysin, arginin a podobné.

Adiční sole s kyselinami je možno přeměnit ve volnou kyselinu působením zásady, jako hydroxid kovu, amoniak a podobné.

Sole sloučenin obecného vzorce I se zásadami je možno připravit reakcí sloučeniny vzorce I a hydroxidem kovu nebo aminem, jako je například hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, nebo organický amin. Příklady kovů použitých jako kationty jsou sodík, draslík, hořčík, vápník a podobné. Příklady aminů jsou diethanolamin, dibenzylethylendiamin, cholin, ethylendiamin a podobné.

Adiční sole sloučenin vzorce I a kyselinami nebo zásadami se liší od příslušných volných sloučenin vzorce I jistými fyzikálními vlastnostmi, jako je rozpustnost ve vodě.

-35CZ 281195 B6

Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné sole mohou existovat v nesolvátované jakož i solvátované podobě, včetně hydratované. Hydratáce se může uskutečnit automaticky v průběhu výrobního postupu nebo může k ní dojít postupně následkem hydroskopičnosti původně bezvodého produktu. K řízené přípravě hydrátu se úplně nebo částečně bezvodý produkt může vystavit vlhké atmosféře (například při teplotě asi + 10 až +40 ’C). Solváty s farmaceuticky vhodnými rozpouštědly, jako je ethanol, se mohou získat například během krystalizace.

Některé sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu mají asymetrická centra. Do rozsahu vynálezu jsou zahrnuty čistý D isomer, čistý L isomer jakož i jejich směsi včetně racemických směsí.

Sloučeniny podle vynálezu vykazují širokou protibakteriální účinnost proti gram-pozitivním a gram-negativním organismům a mykoplasmatům a mohou být použity jako prostředky pro léčeni a profylaxi nakažlivých nemoci. Baktericidní účinnost sloučenin podle vynálezu in vitro a in vivo je doložena níže uvedenými výsledky pokusů;

1. Antibakteriální účinnost in vitro

Antibakteriální účinnost derivátů pyrido[3,2,l-ij]1,3,4-benzoxadiazinu, vyrobených způsobem podle vynálezu, byla zkoumána standardní metodou na agaru s postupným zředěním (viz Chemotherapy, 22, str. 1126 (1974)]. Minimální inhibiční koncentrace těchto sloučenin (MIC, v μg.ml“¹) jsou uvedeny v tabulkách I a II. Sloučeniny použité v těchto testech byly vyrobeny postupy podle dále uvedených příkladů provedení.

-36CZ 281195 B6

Tabulka I

Antibakteriální spektrum MIC (pg.ml^-1)

Sloučenina z příkladu č.

Aerobní mikroorganismy	5	6	7	8	9	12	13
Grampczitivní bakterie
Bacillus subtilis PCI 219	0,05	0,10	0,10	0,025	<0,0008	0,10	<0,0008
Staphylococcus aureus FDA 209P JC-1	0,39	0,39	0,39	0,39	0,20	0,10	0,10
Staphylococcus aureus NR 2855	0,20	3,13	1,56	0,39	0,0065	0,78	0,05
Staphylococcus aureus Smith	0,20	0,39	0,20	0,20	0,0033	0,10	0,025
Staphylococcus epidermidis IFO 12993 0,39	1,56	0,78	0,39	0,20	0,39	0,10
Staphylococcus epidermidis NR 2942	0,39	1,56	0,78	0,39	0,0065	0,39	0,05
Enterococcus faecalis NR 2943	3,13	12,5	12,5	6,25	12,5	3,13	3,13
Gramnegativní bakterie
Alcaligenes faecalis IFO 13111	0,39	3,13	6,25	0,78	6,25	50	3,13
Citrobacter freundii IFO 12681	0,013	0,013	0,05	0,025	0,39	0,78	0,39
Enterobacter sarogenes NR 2945	0,013 .	0,013	0,05	0,025	0,0065	0,20	0,20
Enterobacter cloacae NR 2946	0,025	0,025	0,10	0,05	0,013	0,78	0,39
Escherichia coli NIHJ JC-2	0,025	0,025	0,10	0,05	0,10	0,20	0,39
Escherichia coli NR 2630	0,013	0,025	0,025	0,013	<0,0008	0,10	-
Klebsialla pneumoniae FDA PCI 602	0,10	0,10	0,39	0,20	3,13	3,13	0,78
Bordetalla bronchiseptica ATCC 4617	0,20	6,25	3,13	0,39	1,56	6,25	0,78
Próteus rettgeri ATCC 14505	0,20	0,10	0,78	0,39	1,56	12,5	0,78
Próteus vulgaris 0X19 ATCC 6898	0,013	0,013	0,025	0,025	<0,0008	0,10	0,05
Psedanonas aeroginosa A3	0,20	0,10	0,20	0,39	6,25	0,78	1,56
Pseudomonas aeruginosa NR 2950	0,78	0,78	3,13	3,13	12,5	12,5	6,25
Pseudamonas stutzeri IFO 12695	0,025	0,025	0,05	0,025	<0,0008	-	0,10
Serratia marcescens IFO 12648	0,10	0,10	0,20	0,10	0,78	3,13	0,39
Salmonella typhimurium IFO 12529	0,025	0,013	0,05	0,025	0,0033	0,20	0,10

37CZ 281195 B6

Tabulka I - pokračování

Antibakteriální^-spektrum MIC (μς.ιΓ^)

Sloučenina z příkladu č.

Aerobní mikroorganismy	15	16	17	18	19	21
Grampozitivní bakterie
Bacillus subtilis OCI 219	0,05	0,20	0,013	0,013	0,05	0,05
Staphylococcus aureus FDA 209P JC-1	0,78	0,39	0,05	0,05	0,39	0,39
Staphylococcus aureus NR 2855	0,78	6,25	0,20	0,10	0,39	0,20
Staphylococcus aureus Smith	0,39	0,39	0,025	0,025	0,20	0,39
Staphylococcus epidermidis IFO 12993	0,78	1,56	0,20	0,10	0,39	0,39
Staphylococcus epidermidis NR 2942	0,78	1,56	0,10	0,10	0,39	0,39
Enterococcus faecalis NR 2943	6,25	25	1,56	1,56	6,25	3,13
Gramnegativní bakterie
Alcaligenas faecalis EFC 13111	3,13	50	6,25	6,25	6,25	0,78
Citrobacter freundii IFO 12681	0,05	0,10	0,20	0,10	1,56	0,78
Emterobacter aerogenes NR 2945	0,05	0,05	0,05	0,05	1,56	0,20
Enterobacter cloacae NR 2946	0,10	0,10	0,10 ’	0,05	1,56	0,78
Escherichia colí NIHJ JC-2	0,10	0,20	0,10	0,05	1,56	0,39
Escherichia coli NR 2630	-	-	0,025	0,013	0,39	0,20
Klebsialla pneumoniae FDA PCI 602	0,39	1,56	0,78	0,39	6,25	0,78
Bordetella bronchiseptica ATCC 4617	0,78	25	6,25	3,13	6,25	0,78
Próteus rettgeri ATCC 14505	0,78	1,56	1,56	0,39	3,13	0,78
Próteus vulgaris 0X19 ATCC 6898	0,025	0,10	0,025	0,025	0,39	0,05
Pseudomonas aeruginosa A3	0,78	0,39	0,39	0,78	6,25	1,56
Pseudomonas aeruginosa NR 2950	3,13	6,25	6,25	6,25	25	3,13
pseudomonas stutzeri IFO 12695	0,05	0,05	0,025	0,025	0,39	0,20
Serratia macescens IFO 13648	0,39	0,39	0,78	0,39	3,13	0,39
Salmonella typhimurium IFO 12529	0,05	0,10	0,05	0,025	1,56	0,39

-38CZ 281195 B6

Tabulka I - pokračování

Antibakteriální spektrum NIC (gg.ml^-1)

Sloučenina z příklad č.

Aerobní mikroorganismy	22	24	25	26	27	30
Grampozitivní bakterie
Bacillus subtilis PCI 219	0,05	0,39	0,78	0,78	0,39	0,025
Staphylococcus aureus FDA 209P JC-1	0,20	1,56	6,25	3,13	1,56	0,05
Staphylococcus aureus NR 2855	0,39	6,25	12,5	1,56	12,5	0,39
Staphylococcus aureus Smith	0,20	1,56	1,56	3,13	1,56	0,05
Staphylococcus epidermidis,IFO 12993	0,39	3,13	6,25	3,13	6,25	0,20
Staphylococcus epidermidis NR 2942	0,20	3,13	6,25	3,13	6,25	0,20
Enterococcus faecalis NR 2943	3,13	25	100	25	50	3,13
Gramnegativní bakterie
Alcaligenes faecalis IFO 13111	3,13	25	50	12,5	50	1,56
Citrobacter freundii IFO 12681	0,10	1,56	0,78	0,78	0,20	0,013
Enterobacter aerogenes NR 2945	0,10	0,78	0,39	0,20	0,20	0,0033
Enterobacter cloacae NR 2946	0,10	3,13	0,78	0,78	0,78	0,013
Escherichia coli NIHJ JC-2	0,10	1,56	0,78	0,78	0,78	0,013
Escherichia coli NR 2630	0,025	0,78	0,39	0,20	-	0,0065
Klebsiella pneumoniae FDA PCI 602	0,39	6,25	3,13	3,13	3,13	0,10
Bordetella bronchiseptica ATCC 4617	1,56	50	100	12,5	25	1,56
Próteus rettgeri ATCC 14505	0,78	12,5	25	6,25	12,5	0,10
Próteus vulgaris 0X19 ATCC 6898	0,0065	0,39	0,10	0,39	0,20	0,0065
Pseudooonas aeruginosa A3	1,56	3,13	3,13	6,25	3,13	0,05
Pseudooonas aeruginosa NR 2950	6,25	25	50	50	25	0,20
Pseudcoonas stutzeri IFO 12695	0,10	-	0,39	0,78	0,20	0,0033
Serratia marcesce-ns IFO 12648	0,78	6,25	3,13	1,56	3,13	0,05
Salmonella typhimurium IFO 12529	0,10	0,78	0,20	0,78	0,39	0,0065

-39CZ 281195 B6

Tabulka I - pokračování

Antibakteriální spektrum MÍC (pg.ml^)

Sloučenina z příkladu č.

Aerobní mikroorganismy	31	32	33	34	35	36
Grampozitivní bakterie
Bacillus subtilis PCI 219	0,05	0,05	0,20	0,05	0,05	0,025
Staphylococcus aureus FDA 209P JC-1	0,39	0,20	0,20	0,20	0,39	0,39
Staphylococcus aureus NR 2855	0,78	0,39	1,56	1,56	1,56	0,10
Staphylococcus aureus Smith	0,20	0,10	0,20	0,20	0,39	0,10
Staphylococcus epidermidis IFO 12993	0,39	0,39	0,78	0,78	0,78	0,20
Staphylococcus epidermidis NR 2942	0,39	0,39	0,78	0,78	0,78	0,20
Enterococcus faecalis NR 2943	12,5	6,25	3,13	6,25	6,25	3,13
Gramnegativní bakterie
Alcaligenes faecalis IFO 13111	3,13	1,56	50	50	25	3,13
Citrobacter freundii IFO 12681	0,05	0,10	0,20	0,20	0,20	0,20
Enterobacter aerogenes NR 2945	0,025	0,025	0,05	0,10	0,10	0,05
Enterobacter cloacae NR 2946	0,05	0,10	0,20	0,20	0,39	0,10
Escherichia coli NIHJ JC-2	0,05	0,10	0,20	0,20	0,10	0,10
Escherichia coli NR 2630	0,025	0,025	0,10	0,10	0,10	0,05
Klebsiella pneumonias FDA PCI 602	0,20	0,39	0,78	0,78	1,56	0,39
Bordetella bronchiseptica ATCC 4617	3,13	1,56	25	25	12,5	0,39
Próteus rettgeri ATCC 14505	0,39	1,56	1,56	3,13	3,13	0,78
Próteus vulgaris CX19 ATCC 6898	0,025	0,025	0,05	0,059	0,05	0,025
Pseudomonas aeruginosa A3	0,20	0,39	0,39	0,78	1,56	0,78
Pseudomonas aeruginosa NR 2950	1,56	3,13	6,25	6,25	12,5	6,25
Pseudomonas stutzeri IFO 12695	0,025	0,10	-	-	-	0,10
Serratis marcescens IFO 12648	0,20	0,39	0,78	0,78	1,56	0,39
Salmonella typhimurium IFO 12529	0,025	0,025	0,10	0,10	0,10	0,10

-40CZ 281195 B6

Tabulka I - pokračování

Antibakteriální spektrum NIC (pg.ml*^)

Sloučenina z příkladu č.

Aerobní mikroorganismy	37	38	39	40	41	42
Grampozitivní bakterie
Bacillus subtilis PCI 219	< 0,0008	0,0008	0,025	0,10	3,13	0,05
Staphylococcus aureus FDA 209P JC-1	0,0016	0,39	0,39	1,56	6,25	0,39
Staphylococcus aureus NR 2855	< 0,0008	0,20	0,78	0,78	6,25	0,39
Staphylococcus aureus Smith	< 0,0008	0,10	0,39	0,78	6,25	0,39
Staphylococcus epidermidis IFO 12993	0,025	0,39	0,39	1,56	6,25	0,39
Staphylococcus epidermidis NR 2942	< 0,0008	0,39	0,39	0,78	12,5	0,39
Enterococcus faecalis NR 2943	3,13	12,5	12,5	12,5	100	6,25
Gramnegativní bakterie
Alcaligenes faecalis IFO 13111	12,5	6,25	6,25	6,25	50	1,56
Citobacter freundii IFO 12681	0,78	6,25	0,78	0,20	0,39	0,05
Enterobacter aerogenes NR 2945	0,10	3,13	0,05	0,10	0,10	0,025
Enterobacter cloacae NR 2946	0,20	6,25	0,78	0,39	0,78	0,05
Escharichia coli NIHJ JC-2	0,10	6,25	0,78	0,39	0,78	0,05
Escherichia coli NR 2630	< 0,0008	0,39	0,025	0,20	0,39	0,025
Klebsiella pneumoniae FDA PCI 602	3,13	25	1,56	1,56	3,13	0,39
Bordetella bronchiseptica ATCC 4617	1,56	6,25	0,78	1,56	25	0,39
Próteus rettgeri ATCC 14505	6,25	25	3,13	3,13	3,13	0,39
Próteus vulgaris 0X19 ATCC 6898	< 0,0008	3,13	0,05	0,20	1,56	0,025
Pseudomonas aeruginosa A3	6,25	25	3,13	1,56	3,13	0,39
Pseudomonas aeruginosa NR 2950	25	50	12,5	12,5	12,5	3,13
Pseudomonas stutzeri IFO 12695	0,013	6,25	-	-	-	0,10
Sarratia marescens IFO 12648	0,78	12,5	1,56	1,56	3,13	0,10
Salmonella typhimurium IFO 12529	0,20	6,25	0,20	0,39	0,78	0,025

-41CZ 281195 B6

Tabulka I - pokračování

Antibakteriální spektrum NIC

Sloučenina z příkladu č.

Aerobní mikroorganismy	43	44	45	46	48	49
Grampozitivní bakterie
Bacillus aubtilis PCI 219	0,10	0,05	0,39	0,05	0,05	3,13
Staphylococcus aureus FDA 209P JC-1	0,78	0,78	1,56	0,78	0,39	6,25
Staphylococcus aureus NR 2855	0,78	0,39	3,13	0,39	0,39	12,5
Staphylococcus aureus Smith	0,39	0,39	0,78	0,39	0,20	6,25
Staphylococcus epidarmidis IFO 12993	0,39	0,78	3,13	0,78	0,39	12,5
Staphylococcus epidermidis NR 2942	0,39	0,39	3,13	0,39	0,78	12,5
Enterococcus faecalis NR 2943	6,25	12,5	50	6,25	6,25	100
Gramnegativní bakterie
Alcaligenes-faecalis IFO 13111	0,78	1,56	12,5	1,56	3,13	100
Citrobacter freundii IFO 12681	0,10	0,20	0,10	0,10	0,39	0,39
Enterobacter aerogenes NR 2945	0,10 ’	0,10	0,05	0,10	0,39	0,39
Enterobacter cloacae NR 2946	0,10	0,20	0,20	0,20	0,39	0,78
Escherichie coli NIHJ JC-2	0,10	0,20	0,20	0,10	0,39	1,56
Escherichia coli NR 2630	0,05	0,05	0,10	0,05	0,10	0,39
Klebsiella pneumoniae FDA PCI 602	0,39	0,39	0,39	0,78	1,56	1,56
Bordatella bronchiseptice ATCC 4617	0,39	0,39	12,5	0,39	6,25	50
Próteus rettgeri ATCC 14505	0,78	1,56	0,78	1,56	3,13	3,13
Próteus vulgaris 0X19 ATCC 6898	0,10	0,10	0,10	0,05	0,39	0,78
Pseudomonas aeruginosa A3	0,78	0,78	0,78	1,56	3,13	3,13
Pseudomonas aeruginosa NR	6,25	6,25	6,25	6,25	50	50
Pseudomonas stutzeri IFO 12695	-	0,20	0,05	-	1,56	-
Serratia marescens IFO 12648	0,20	0,39	0,78	0,39	1,56	3,13
Salmonella typhimurium IFO 12529	0,10	0,20	0,10	0,10	0,39	0,39

-42CZ 281195 B6

Tabulka I - pokračování

Antibakteriální spektrum NIC (pg-ml^-^)

Sloučenina z příkladu č.

Aerobní mikroorganismy	50	51	52	53	54
Grampozitivní bakterie
Bacillus subtilis PCI 219	0,0065	0,10	0,20	0,025	0,025
Staphylococcus aureus FDA 209P JC-1	0,39	0,20	0,39	0,10	0,013
Staphylococcus aureus NR 2855	0,39	1,56	3,13	0,10	0,20
Staphylococcus aureus Smith	0,10 ’	0,39	0,39	0,05	0,025
Staphylococcus epidermidis IFO 12993	0,39	0,78	1,56	0,10	0,10
Staphylococcus epidermidis NR 2942	0,20	0,78	1,56	0,10	0,10
Enterococcus faecalis NR 2943	3,13	12,5	25	1,56	1,56
Gramnegativní bakterie
Alcaligenes faecalis IFO 13111	12,5	3,13	12,5	3,13	6,25
Citrobacter freundii IFO 12681	3,13	0,025	0,025	0,10	0,10
Enterobacter aerogenes NR 2945	0,78	0,025	0,025	0,10	0,025
Enterobacter cloacae NR 2946	1,56	0,05	0,05	0,20	0,10
Escherichia coli NIHJ JC-2	1,56	0,10	0,05	0,20	0,10
Escherichia coli NR 2630	0,20	0,025	0,025	0,05	0,025
Klebsiella pneumoniae FDA PGI 602	6,25	0,20	0,20	0,39	0,78
Bordatella bronchiseptica ATCC 4617	3,13	1,56	6,25	0,78	3,13
Próteus rettgeri ATCC 14505	6,25	0,20	0,20	1,56	0,78
Próteus vulgaris 0X19 ATCC 6898	0,39	0,025	0,025	0,10	0,013
Pseudcmonas aeruginosa A3	6,25	0,10	0,20	0,78	0,20
Pseudcmonas aeruginosa NR 2950	25	1,56	1,56	12,5	1,56
Pseudcmonas stutzeri IFO 12694	-	0,05	0,05	0,20	0,013
Serratia marcescens IFO 12648	3,13	0,10	0,20	0,78	0,39
Salmonella typhimurium IFO 12529	0,78	0,025	0,025	0,10	0,025

-43CZ 281195 B6

Tabulka I - pokračování

Antibakteriální spektrum MIC (pg.ml*^)

Sloučenina z přikladu č.

Aerobní mikroorganismy	56	59	63	69
Grampozitivní bakterie
Bacillus subtilis PCI 219	0,20	0,0065	0,78	0,20
Staphylococcus aureus FDA 209P JC-1	0,39	0,39	0,78	1,56
Staphylococcus aureus NR 2855	0,78	0,10	3,13	1,56
Staphylococcus aureus Smith	0,39	0,05	0,39	0,78
Staphylococcus epidermidis IFO 12993	0,39	0,39	1,56	1,56
Staphylococcus epidermidis NR 2942	0,39	0,20	0,78	1,56
Entorococcus faecalis NR 2943	12,5	3,13	25	12,5
Gramnegativní bakterie
Alcaligenes faecalis IFO 13111	3,13	6,25	100	3,13
Citrobacter freundii IFO 12681	0,10	1,56	0,78	0,10
Enterobacter aerogenes NR 2945	0,10	0,78	0,39	0,10
Enterobacter cloacae NR 2946	0,05	0,78	1,56	0,20
Escherichia coli NIHJ JC-2	0,10 .	1,56	1,56	0,20
Escherichia coli NR 2630	0,0065	0,39	0,78	0,10
Klebsiella pneumoniae FDA PCI 602	0,39	3,13	6,25	0,39
Bordetalla bronchiseptice ATCC 4617	3,13	3,13	50	0,78
Próteus rettgeri ATCC 14505	1,56	3,13	6,25	0,78
Próteus vulgaris 0X19 ATCC 6898	0,013	0,20	0,39	0,05
Pseudomonas aeruginosa A3	3,13	3,13	3,13	0,78
Pseudomonas aeruginosa NR 2950	6,25	25	25	6,25
Pseudomonas stutzeri IFO 12695	0,0033	1,56	0,39	0,20
Serratia marcescens IFO 12648	0,78	3,13	3,13	0,20
Salmonella tyhpimurium IFO 12529	0,05	1,56	0,78	0,10

-44CZ 281195 B6

Tabulka II

Antibakteriálni spektrum MIC ^g.ml-1)
	Sloučenina z příkladu č.
5	30
Bacteroides fragilis ATCC 23745	0,78	0,20
Bacteroides fragilis NR 2579	3,13	1,56
Bacteroides fragilis NR 2582	0,78	0,39
Bacteroides fragilis NR 2583	0,39	0,10
Bacteroides fragilis NR 2584	0,78	0,78 .
Bacteroides distasonis NR 2578	0,78	0,78
Bacteroides thetaiotamicron NR 2588	1,56	0,78
Bifidobacterium adolescentis
ATCC 15703	0,39	0,10
Clostridium botulinum NR 2611	0,10	0,013
Clostridium perfringens NR 2612	0,39	0,10
Clostridium moniliforme ATCC 25546	0,78	0,10
Fusobacterium varium ATCC 8501	12,5	-
Peptococcus prevotii ATCC 9321	1,56	0,39
Peptococcus variabilis ATCC 14955	0,78	0,20
Peptostreptococcus anaerobius
NR 2743	0,39	0,013
Propionibacterium acnes ATCC 11828	0,78	0,78
Mycoplasma
Mycoplasma hominis NR 2952	0,10	0,10

2. Therapeutická účinnost in vivo

Antibakteriálni účinnost derivátů pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazinu in vivo, připravených postupy podle níže uvedených příkladů 5, 30, 65 a 66, byla zkoušena proti lethální infekci bakteriemi Escherichia coli ML 4707, Pseudomonas aeruginosa 4au542 a Streptococcus pneumoniae 6-001. Myši ICR o hmotnosti přibližné 20 g se infikují intraperitoneální injekcí příslušné

-45CZ 281195 B6 bakteriální suspenze. Testované sloučeniny se aplikují orálně nebo subkutánně při infikování. Mortalita se sleduje po dobu 5 dnů. Příslušná 50% účinná dávka (ED₅₀, mg.kg”¹), která chrání 50 % pokusných zvířat před uhynutím způsobeným infekcí, je uvedena v tabulce 3.

Tabulka 3

Antibakteriální účinnost in vivo proti systemické infekci u myši (ED₅₀, mg.kg¹)

Sloučenina	Bakterie
4
č.	Escherichia coli ML 4707	Pseudomonas aeruginosa 4au542	Streptococcus pneumoniae 6-100
	s.c.	p.o.	p.o	p.o
5	0,06	0,11	13,4	10,3
30	0,10	0,62	57,0	65,9
65	-	1,12	-	-
66	-	0,51	-	-

3. Akutní toxicita

Příslušné hodnoty LD₅₀ sloučenin připravených v dále uvedených příkladech 5, 6, 7, 16, 17, 18, 30, 36 a 56 jsou větší než 2 000 mg.kg¹. Akutní toxicita těchto sloučenin se stanoví po orální aplikaci myším ICR.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu vykazují široké antimikrobiální spektrum proti grampozitivním, gramnegativním bakteriím a mycoplasmatům, zejména proti těm, které jsou resistentní či různým antibiotikům, jako jsou peniciliny, Cefalosporiny, aminoglykosidy, tetracykliny a podobné.

-46CZ 281195 B6

Kromě toho mají sloučeniny podle vynálezu nízkou toxicitu a mohutnou a širokou antimikrobiální účinnost. Ochranné účinky sloučenin podle vynálezu vůči systemickým bakteriálním infekcím u myší jsou větší než účinky komerčně dostupných syntetických antibakteriálních prostředků. Proto je možno sloučenin podle vynálezu účinné použít pro prevenci neUo léčení nemocí způsobených lidem nebo zvířatům grampozitivními nebo gramnegativnimi bakteriemi a baktericidními mikroorganismy.

Například je možno léčit a/nebo zabránit nemocem vyvolaným níže uvedenými mikroorganismy nebo jejich směsmi: Staphylococcus, Streptococcus, Aerococcus, Enterococcus, Mickrococcus, Lacto.bacillus, Bifidobacterium, Clostridium, Eubacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus, Propionibacterium, Excharichia, Citrobacter, Gampylobacter, Enterobacter, Klebsiella, Próteus, Pseudomonas, Serratia, Salmonella, Vibrio, Aeromonas, Haemophílus, Neísseria, Acinetobacter, Alcaligenes, Bocteroides, Fusobacterium, Mycoplasme a jiné mikroorganismy.

Vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednou sloučenou vyrobenou způsobem podle vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat lidem nebo zvířatům orálně nebo neorálně různými běžnými aplikačními metodami.

Sloučenin podle vynálezu se používá bud; jako takových, nebo formulovaných s pomocnými látkami, kapalnými ředidly, pojivý, mazivy, zvlhčovadly atd., například v podobě obvyklých léčebných prostředků, jako jsou tablety, granule, tablety obsahující cukr, prášky, tobolky, gely, bezvodé sirupy, sirupy, ampulky, suspenze, kapaliny, emulze, masti, pasty, krémy, čípky a podobně.

Také je možno jako přísad pro formulování použít činidel zpomalujících rozpouštění, činidel urychlujících absorpci povrchové aktivních látek a podobné, tedy jakýchkoliv formulovacích přísad, které jsou farmaceuticky vhodné.

Sloučenin podle vynálezu je možno použít samotných nebo je možno použít směsí alespoň dvou různých představitelů těchto

-47CZ 281195 B6 sloučenin, jejichž množství činí přibližné 0,1 až 99,5 %, výhodné 0,5 až 95 %, vztaženo na hmot, množství celého léčiva.

Léčivý prostředek podle vynálezu může být formulován jako kombinace sloučeniny podle vynálezu nebo její směsi a jinými vhodnými sloučeninami, které jsou farmaceuticky účinné.

Denní dávka nové sloučeniny podle vynálezu pacientovi může kolísat v závislosti na individuální osobě, na druhu zvířete, jejich hmotnosti a druhu onemocnění, avšak zpravidla bývá v rozmezí 0,5 až 500 mg na 1 kg tělesné hmotnosti, s výhodou asi 1 až 3 0 0 mg.

Způsob výroby sloučenin podle vynálezu je blíže objasněn dále uvedenými příklady.

Příprava výchozích látek

Srovnávací příklad

Příprava diethylesteru kyseliny N-(3,4-difluor-2-hydroxyfenyl)aminomethylenmalonové (a) Roztok 500 mg 2,3-difluor-6-nitrofenolu v 7 ml methanolu se hydrogenuje 6 hodin za použití 60 mg aktivního uhlí s obsahem 5 % palladia. Reakční směs se potom zfiltruje v atmosféře dusíku a filtrát se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 414 mg surového 2-amino-5,6-difluorfenolu.

(b) Směs 414 mg shora uvedeného aminofenolu s 618 mg diethylesteru kyseliny ethoxymethylenmalonové se zahřívá 5 minut při teplotě 130 *C v atmosféře dusíku. Získaný krystalický zbytek se rozetře s ethanolem a zfiltruje, čímž se získá 590 mg diethylesteru kyseliny N-(3,4-difluor-2-hydroxyfenyl)-aminomethylenmalonové o teplotě táni 178 až 180 *C; MS m/z 315 (M⁺). Dalších 59 mg těchto krystalů se získá chromatografickým zpracováním matečného louhu na koloně silikagelu za použití směsi chroloroformu s acetonem (20 : 1) jakožto elučního činidla.

-48CZ 281195 B6

Příprava ethylesteru kyseliny 8-benzyloxy-6,7-difluro-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylové (postup 1) (c) Ke směsi 80 mg diethylesteru kyseliny N-(3,4-difluor-2-hydroxyfenyl)aminomethylenmalonové se 70 mg bezvodého uhličitanu draselného v 1,5 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 30 μΐ benzylbromidu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek rozpustí v dichlormethanu a nerozpuštěné podíly se odfiltrují. Filtrát se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří. Krystalický zbytek se promyje n-hexanem a překrystaluje z methanolu, čímž se získá 90 mg diethylesteru kyseliny N-(2-benzyloxy-3.,4-difluorfenyl)aminomethylenmalonové o teplotě tání 87 °C, MS m/z 405 (M⁺).

(d) Roztok 280 mg shora uvedeného malonanu ve 2,8 ml difenyletheru se zahřívá 30 minut při teplotě 250 C v atmosféře dusíku. Po ochlazení reakční směsi se za sníženého tlaku odstraní z reakční ho prostředí vzniklý ethanol, Tmavě hnědý roztok se vnese na kolonu z 10 g silikagelu, potom následují postupná eluce benzenem, dichlormethanem a směsí dichlormethanu a acetonem (30:1). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž vznikne krystalický zbytek. Ten se potom promyje směsí n-hexanu s ethylacetátem, čímž se získá 90 mg ethyl esteru kyseliny 8-benzyloxy-6,7-difluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylové. Překrystalováním z methanolu se připraví analytický vzorek o teplotě tání 200 až 201 ’C; MS m/z 359 (M⁺).

Příprava ethylesteru kyseliny 8-benzyloxy-6,7-difluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylové (postup 2)

K roztoku 300 mg ethylesteru kyseliny 6,7-difluor-4,8-dihydroxy-3-chinolinkarboxylové v 6 ml bezvodého dimethylformamidu se za mícháni přidá 308 mg bezvodého uhličitanu draselného a potom 145 μΐ benzylchloridu. Směs se potom míchá 11 hodin při teplotě 55 až 65 *C. Potom se reakční směs zředí 30 ml vody a extrahuje chloroformem. Extrakt se vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na 7 g silikagelu za použití směsi acetonu s chloroformem (1:20) ja-49CZ 281195 B6 kožto elučního činidla, čímž se získá 113 mg ethylesteru kyseliny

8-benzyloxy-6,7-difluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylové o teplotě tání 200 až 201 °C; MS m/z 359 (M⁺), po překrystalování z methanolu.

Příprava ethylesteru kyseliny 8-benzyloxy-6,7-difluor-1-(formylmethylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové (e) Směs 410 mg ethylesteru kyseliny 8-benzyloxy-6,7-difluor-4-

-hydroxy-3-chinolinkaboxylové s 315 mg bezvodého uhličitanu draselného v 10 ml bezvodého dimethylformamidu se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, potom se přidá 260 mg 0-(2,4-dinitrofenyl)-hydroxyaminu. Potom se směs míchá při teplotě místnosti po dalších 6,5 hodiny. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se ke zbytku přidá 12 ml vody a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje nejprve studenou vodou a potom etherem, čímž se získá 405 mg ethylesteru kyseliny l-amino-8-benzyloxy-6,7-difluor-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové. Překrystalováním z methanolu se získá analytický vzorek o teplotě tání 143 až 144 ’C; MS m/z 374 (M⁺).

(f) K 1,51 ml anhydridu octového se při teplotě 0 *C přidá 0,60 ml 98% kyseliny mravenčí. Směs se míchá 15 minut při teplotě 0 ’C, 15 minut při teplotě 50 C a potom se ochladí na teplotu 0 °C. K tomuto roztoku se přikape roztok 400 mg shora uvedeného aminu ve 2,1 ml 98% kyseliny mravenčí. Směs se míchá 2 dny při teplotě místnosti. Potom se reakční směs odpaří za sníženého tlaku, čímž vznikne krystalický zbytek, který se překrystaluje z ethanolu; tím se získá 410 mg ethylesteru kyseliny 8-benzyloxy-6,7-difluor-1-(formylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkaboxylové o teplotě tání 188 až 190 °C; MS m/z 402 (M⁺).

(g) Směs 400 mg shora uvedeného formamidu, 275 mg bezvodého uhličitanu draselného a 17 ml bezvodého dimethylformamidu se míchá

1,5 hodiny při teplotě místnosti. Po přidání 0,19 ml methyljodidu ke směsi se v míchání pokračuje po 2,6 hodiny. Potom se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi chloroform a vodu. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří do sucha ze sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje

-50CZ 281195 B6 z ethanolu, čímž se získá 335 mg ethylesteru kyseliny 8-benzyloxy-6,7-difluor-1-(formylmethylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové o teplotě tání 180 až 181 °C; MS m/z 416 (M⁺).

Příprava kyseliny 6,7-difluor-8-hydroxy-l-(methylamino)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové (h) 330 mg ethylesteru kyseliny 8-benzyloxy-6,7-difluor-1-(formylmethylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové se hydrogenuje 4 hodiny za použití 50 mg aktivního uhlí s obsahem 5 % palladia jakožto katalyzátoru ve 14 ml chloroformu. Potom se reakční směs zředí 14 ml methanolu a zfiltruje. Filtrační koláč se promyje směsi chloroformu a methanolu (1:1). Spojené filtráty se odpaří a zbytek se překrystaluje z ethanolu, čímž se získá 239 mg ethylesteru kyseliny 6,7-difluor-1-(formylmethylamino)-8-hydroxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové o teplotě tání 221 až 225 *C (za rozkladu); MS m/z 326 (M⁺).

(i) Směs 210 mg shora uvedeného esteru s 5,2 ml 0,5 N roztoku hydroxidu sodného se zahřívá 2 hodiny při teplotě 100 ’C v atmosféře dusíku. Potom se reakční směs okyselí 0,16 ml kyseliny octové. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší za sníženého tlaku, čímž se získá 168 mg kyseliny 6,7-difluor-8-hydroxy-1-(methylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové. Překrystalováním z ethanolu se získá analytický vzorek o teplotě tání 248 až 250 ’C (za rozkladu); MS m/z 270 (M⁺).

Příklad 1

Příprava kyseliny

9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové

Směs 105 mg kyseliny 6,7-difluor-8-hydroxy-l-(methylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové, připravené ve srovnávacím příkladu (i), se 150 mg paraformaldehydu a 5 ml bezvodého dioxanu se zahřívá 3 hodiny při teplotě 100 ’C v atmosféře dusí

-51CZ 281195 B6 ku. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se ke zbytku přidá 20 ml dimethylformamidu a směs se míchá 20 minut, potom se zfiltruje. Filtrační koláč se promyje dimethylformamidem a spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozetře s vodou a po zfiltrování se získá 97 mg kyseliny 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové. Překrystalováním z dimethylformamidu se připraví analytický vzorek o teplotě tání 290 až 292 ^eC (za rozkladu); MS m/z 282 (M⁺).

Příklad 2

Příprava kyseliny

9.10- difluor-2,3-dimethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové

Směs 50 mg kyseliny 6,7-difluor-8-hydroxy-l-(methylamino)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové, připravené ve srovnávacím příkladu (i), 1 ml 90 % acetaldehydu a 5 ml dioxanu se zahřívá 3 hodiny při teplotě 100 ’C v atmosféře dusíku. Potom se reakční směs odpaří za sníženého tlaku, čímž se získají 52 mg kyseliny

9.10- difluor-2,3-dimethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij ] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové o teplotě tání 285 až 289 °C; MS m/z 296 (M⁺).

Příklad 3

Příprava kyseliny 9,10-difluor-2-(hydroxymethyl)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové

Suspenze 50 mg kyseliny 6,7-difluor-8-hydroxy-l-(methylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové, připravené ve srovnávacím příkladu (i), 45 μΐ diethylacetalu glykolaldehydu a 7 mg pyridinium-p-toluensulfonátu ve 2 ml bezvodého dioxanu se zahřívá 5 hodin při teplotě 110 °C v atmosféře dusíku.

-52CZ 281195 B6

PO odstraněni rozpouštědla za sníženého tlaku se krystalický zbytek promyje vodou a methanolem, čímž se získají 52 mg kyseliny

9,10-difluor-2-(hydroxymethy1)-3-methy1-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ijJ-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové o teplotě tání 254 až 258 °C (za .rozkladu); MS m/z 312 (M⁺).

Příklad 4

Příprava p-toluensulfonové sole kyseliny 9,10-difluor-2-[ (dimethylamino)methyl]-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové

Suspenze 50 mg kyseliny 6,7-difluor-8-hydroxy-l-(methylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové, připravené ve srovnávacím příkladu (i), 37 mg dimethylacetalu dimethylaminoacetaldehydu a 53 mg monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové ve 2 ml bezvodého dioxanu se zahřívá 17 hodin při teplotě 110 ’C v atmosféře dusíku. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek překrystaluje z méthanolu, čímž se získá 61 mg p-toluensulfonové sole kyseliny 9,10-difluor-2-[(dimethylamino)methyl]-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové o teplotě tání 232 až 236 ’C (za rozkladu); FAB-MS m/z 340 (MH⁺).

Přiklad 5

Příprava kyseliny 9-fluor-3-methyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)—7—oxo—2,3—dihydro—7H—pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové

Směs 30 mg kyseliny 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové, přípravné v přikladu 1, se 47 μ,Ι N-methylpiperazinu a 3 ml bezvodého pyridinu se zahřívá 9 hodin při teplotě 100 až 110 ’C v atmosféře dusíku. Pyridin se potom odstraní za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z méthanolu, čímž se získá 23 mg kyseliny

9-fluor-3-methyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-53CZ 281195 B6

-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové o teplotě tání 268 až 269 ’C (za rozkladu); MS m/z 362 (M⁺).

Postupem obdobným postupu popsanému v příkladu 5 se připraví níže uvedené sloučeniny:

Příklad č.

r⁵r⁶n-

⁷

Ca-.

Teplota rozpouštědlo MS m/z tání ’C pro překrystalování

240 až 245 (rozkl.)

127 až 239 (rozkl.) methylalko- 349 (MH⁺)⁺^ hol ch₃ch/chci₃

362 (M⁺)

256 až 259	dimethyl-	425 (MH+)+)
(rozkl.)	formamid

> 300 c₂h₅ch/chci₃

349 (M⁺)

-54CZ 281195 B6

Příklad

č.

R⁵R⁶NTeplota rozpouštědlo MS m/z tání *C pro překrystalování

300 dimethylformamid

377 (M⁺)

	r\	-L. .
11		> 300 (rozkl.)	dimethylformamid	365 (M)

12		238	až	242	ch3oh	377	(MH+)+)
13	HO----	256	až	258	ch3oh/chci3	363	(M+)
14	D-O	272 až 274 (rozklad)	c2h5oh	413	(MH+)+)

270 až 275 H₂O

393 (MH⁺)⁺)‘

-55CZ 281195 B6

Příklad R⁵R⁶NČ.

Teplota rozpouštědlo MS m/z tání ’C pro překrystalování

243 až 246

CH₃OH/CHC1₃ 262 (M⁺) ®₃\J>

242 až 244 (rozkl.) dimethylformamid

251 až 252 (rozkl.) c₂h₅oh

391 (MH⁺)⁺)

239 až 241 (rozkl.)

266 až 268 (rozkl.)

284 až 286 (rozkl.)

c2h5oh	405	(MH+)+)
c2h5oh	365	(MH+)+)
dimethyl-	350	(MH+)+
formamid

280 až 284 (rozkl.) ch₃oh/chci₃/c₂h₅oh

345 (MH⁺)⁺⁾

-56CZ 281195 B6

Příklad R5R6N- č.	Teplota tání ’C	rozpouštědlo MS m/z pro překrystalování
O> -r	220 až 220 (rozkl.)	C2H5OH 391 (MH+)+)

⁺>FAB-MS

Příklad 24

Příprava kyseliny 9-fluor-3-methyl-7-oxo-10-(3-oxo-l-piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-i j]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové

Směs 40 mg kyseliny 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-i j]-1,3,4-benzoxydiazin-6-karboxylové, připravené v příkladu 1, a 31,1 mg 2-piperazinenu, 31,8 mg 1,4-diazabicyklo[2.2.2]-oktanu a 1 ml bezvodého dimethylsulfoxidu se zahřívá

28,5 hodiny při teplotě 130 *C v atmosféře dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (silikagel; eluční činidlo = směs CHC1₃/CH₃OH 10:1,5) a překrystaluje ze směsi dichlormethanu s methanolem, čímž se získá 6,3 mg kyseliny 9-fluor-3-methyl-7-oxo-10-(3-oxo-l-piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové o teplotě tání nad 300 ’C; FAB/MS m/z (MH⁺).

Ze sloučenin popsaných v příkladech 2,3 a 4 se postupem obdobným postupu z příkladu 5 připraví tyto sloučeniny:

-57CZ 281195 B6

O

příklad č. R5R6N- R3	teplota tání *C	rozpouštědlo pro překrystalování	MS m/z
25	O ch3	240 až 242 (rozkl.)	CH30H	362	(M+)
26	“ίΌ*’ CH3	203 až 206	c2h5oh	376	(M+)
27	®3ΜνΖ)** ch2oh	229 až 231 (rozkl.)	ch3oh	393	(MH+)+)
28	ch2n(ch3)2	210 až 212	ch3oh	420	(MH+)+>

⁺)FAB-MS

-58CZ 281195 B6

Příklad 29

Přípravy kyseliny 10-[3-(benzyloxykarbonylamino)-l-pyrrolidinyl]—9-fluor-3-methyl-7-oxo-2₁3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové

Směs 28 mg kyseliny 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro»-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové, připravené v příkladu 1, s 94 mg 3-(benzyloxykarbonylamino)pyrrolidinu a 3 ml bezvodého pyridinu se zahřívá 3 hodiny při teplotě 100 ’C v atmosféře dusíku. Potom se pyridin odstraní za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z methanolu, čímž se získá 36 mg kyseliny 10-[ 3- (benzyloxykarbonylamino)-1-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové o teplotě tání 227 až 230 *C MS m/z 482 (M⁺).

Příklad 30

Příprava kyseliny 10-(3-amino)-1-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-OXO-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové mg kyseliny 10-[3-(benzyloxykarbonylamino)-l-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij)-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové, připravené v příkladu 29, se hydrogenuje za použití 10 mg aktivního uhlí obsahujícího 5 % palladia jakožto katalyzátoru ve 2 ml dimethylformamidu po dobu 4,5 hodiny. Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z methanolu, čímž se získá 16 mg kyseliny 10-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-OXO-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové o teplotě tání 230 až 234 ”C (za rozkladu); MS m/z 348 (M⁺).

Postupem obdobným postupu popsanému v příkladech 29 a 30 se připraví tyto sloučeniny:

-59CZ 281195 B6

příklad R⁵R⁶N- teplota tání rozpouštědlo

č. *C pro překrysta- MS m/z lování

286 až 288 (rozkl.)

269 až 273 (rozkl.)

240 až 245 (rozkl.)

262 až 265 (rozkl.) h₂° ch₃oh ch₃oh ch₃oh

363 (NH⁺)⁺)

377 (MH⁺)⁺)

363 (MH⁺)⁺)

377 (MH⁺)⁺⁾

-60CZ 281195 B6

příklad R5R6N- č.	teplota tání •c	rozpouštědlo pro překrysta- MS m/z lování
35 w-o	252 až 256 (rozkl.)	G2H5OH 390 (M+)

^{+ í} FAB MS

Příklad 36

Příprava kyseliny 10-(3,4-dimethyl-l-piperazinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové

Směs 60 mg kyseliny 9-fluor-3-methyl-10-(3-methyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové, připravené v příkladu 7, s 1 ml 98% kyseliny mravenčí a 1 ml 35% formalinu se míchá při teplotě 100 až 110 *C. Po zahřívání po dobu 2 hodin se směs odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve vodě, zneutralizuje 1 N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje chloroformem. Extrakt se promyje vodou a vysuší bezvodým síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se krystalický zbytek překrystaluje z methanolu, čímž se získá 43 mg kyseliny 10-(3,4-dimethyl-1-piperazinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové o teplotě tání 257 až 259 ’C; FAB-MS m/z 377 (MH⁺).

-61CZ 281195 B6

Příklad 37

Příprava kyseliny 9-fluor-10-(3-methoxy-l-pyrrolidinyl)-3-methyl-7—oxo—2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-i j]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové

K suspenzi 100 mg kyseliny 9-fluor-10-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové, připravené v příkladu 21, v 10 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 30 mg olejového roztoku hydridu sodíku o koncentraci 60 % a 40 μΐ methyljodidu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, potom se přidá 30 mg 60% olejového roztoku hydridu sodíku a 40 μί methyljodidu a vzniklá směs se míchá další 3 hodiny při teplotě 45 *c. Potóm se oddestiluje rozpouštědlo za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidají 2 ml studené vody a 2,3 ml 0,5 N roztoku hydroxidu sodného a vzniklá suspenze se zahřívá 2 hodiny při teplotě 100 °C. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zneutralizuje kyselinou octovou a zředí vodou, potom se extrahuje chloroformem. Extrakt se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá krystalický zbytek, který se chromátografuje na silikagelu za použití směsi acetonu a chloroformem (1:9) jakožto elučního činidla. Po překrystalování z methanolu se získají 42 mg kyseliny 9-fluor-10-(3-methoxy-l-pyrrolidinyl)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové o teplotě tání 233 až 234 ’C; FAB-MS rn/z 364 (MH⁺).

Příklad 38

Příprava kyseliny 9-fluor-10-(4-methoxy-l-piperidyl)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové.

Postupem, obdobným postupu popsanému v příkladu 37, se z kyseliny 9-fluor-10-(4-hydroxy-1-piperidyl)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové, připravené v příkladu 13, získá kyselina 9-fluor-10-(4-methoxy-l-62CZ 281195 B6

-piperidyl)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová v podobě krystalů o teplotě tání

229 až 233 ’C (za rozkladu) po překrystalování ze směsi chloroformu a n-hexanem; MS m/z 377 (M⁺).

Příklad 39

Příprava kyseliny 10-(l,l-dioxid-4-thiomorfolinyl)-9-fluor-3-meth<'l-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-i j ] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové

K suspenzi 50 mg kyseliny 9-fluor-3-methyl-7-oxo-10-(4-thiomorfolinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové, připravené v příkladu 11, v 5 ml dichlormethanu se přidají 74 mg kyseliny m-chlorperbenzoové o čistotě 70 %. Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, potom se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se promyje etherem, dichlormethanem a směsí chloroformu a methanolem a překrystaluje z dimethylformamidu, čímž se získá 22 mg kyseliny 10-(1,1-dioxid-4-thiomorfolinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové o teplotě tání nad 300 ’C; MS m/z 397 (M⁺).

Příklad 40

Příprava kyseliny 9-fluor-3-methyl-7-oxo-10-[4-(2-oxo-n-propyl)-1-piperazinyl]-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové.

Směs 50 mg kyseliny 9-fluor-3-methyl-7-oxo-10-(1-piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové, připravené v příkladu 6, se 17 μΐ chloracetonu, 40 μ.1 triethylaminu s 1 ml bezvodého dimethylformamidu se zahřívá

3,5 hodiny při teplotě 80 *C. Těkavé složky se potom odstraní za sníženého tlaku a zbytek se suspenduje ve vodě. Vzniklá sraženina se odfiltruje a překrystaluje ze směsi dichlormethanu s methyl-63CZ 281195 B6 alkoholem, čímž se získají 32 mg kyseliny 9-fluor-3-methyl-7-oxo-10-[4-(2-oxo-n-propyl)-1-piperazinyl]-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové o teplotě tání 225 až 229 °C (za rozkladu); FAB-MS m/z 405 (MH⁺).

Postupem, obdobným postupu popsanému praví dále uvedené sloučeniny:

v příkladu 40, se při-

příklad č.	R70	teplota tání •c	rozpouštědlo pro překrystalování	FAB-MS m/z
41		Hco-ch2-	223 až 226 (rozkl.)	dimethylformamid	467	(MH+)
42		ch3ch2-	273 až 275 (rozkl.)	CHgOH	377	(MH+)
43		ch3ch2ch2-	255 až 257 (rozkl.)	c2h5oh	391	(MH+)
44		fch2ch2-	257 až 259 (rozkl.)	c2h5oh	395	(MH+)
45		hoocch2-	256 až 259 (rozkl.)	h2o	407	(MH+)

-64CZ 281195 B6

příklad č. R70	teplota tání •c	rozpouštědlo pro překrystalování	FAB-MS m/z
46	ch2=chch^-	236 až 238 (rozkl.)	ch3oh	389	(MH+)
47		275 až 276 (rozkl.)	c2h5oh	484	(MH+)

Příklad 48

Příprava kyseliny 10-[ 3- (ethylmethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij)-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové

Z kyseliny 9-fluor-3-methyl-10-[3-[(methylamino)-methyl)-l-pyrrolidinyl]-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij)-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové, připravené v příkladu 17, a ethyljodidu se postupem, obdobným postupu popsanému v příkladu 40, připraví kyselina 10-[3-[(ethylmethylamino)methyl]-l-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij)-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová v podobě krystalů o teplotě tání 210 až 225 *C po překrystalování ze směsi chloroformu s methanolem a n-hexanem; FAB-MS m/z 405 (MH⁺).

Příklad 49

Příprava kyseliny 10-[4-(3-karboxypropinoyl)-1-piperazinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij)-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové.

-65CZ 281195 B6

Směs 50 mg kyseliny 9-fluor-3-methyl-7-oxo-10-(1-piperazinyl) -2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové, získané v příkladu 6, s 21,6 mg anhydridu kyseliny jantarové, 40 μΐ triethylaminu a 4 ml dimethylformamidu se zahřívá 2 hodiny při teplotě 80 ’C. Potom se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se suspenduje ve vodě. Vzniklá sraženina se ofiltruje a překrystaluje ze směsi dichlormethanu a methanolem, čímž se získá 50 mg kyseliny 10-[4-(3-karboxypropionyl)-1-piperazinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové o teplotě tání 257 až 259 *C (za rozkladu); FAB-MS m/z 449 (MH⁺).

Příklad 50

Příprava kyseliny 10-(4-acetyl-l-piperazinyl)-9-fluor-3-methyl—7—oxo—2,3—dihydro—7H—pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové

Z kyseliny 9-fluor-3-methyl-7-oxo-10-(1-piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové, připravené v příkladu 6 a z anhydridu kyseliny octové se postupem, obdobným postupu z příkladu 49, připraví kyselina 10-(4-acetyl-l-piperazinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3-4-benzoxadiazin-6-karboxylová v podobě krystalů o teplotě tání 294 až 296 *c (za rozkladu) po překrystalování ze směsi dichlormethanu s methanolem; FAB-MS m/z 391 (MH⁺).

Příklad 51

Příprava kyseliny 9-fluor-3-methyl-7-oxo-10-[4-(3-oxo-n-butyl)- . -1-piperazinyl]-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij)-1,3,4-benzoxadia z in-6-karboxylové

Směs 30 mg kyseliny 9-fluor-3-methyl-7-oxo-10-(1-piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové, připravené v příkladu 6 a 36 μΐ methylvinylketonu a 1 ml ethanolu se zahřívá 12 hodin pod zpětným chladičem, potom

-66CZ 281195 B6 se ochladí na teplotu místnosti. Vyloučená sraženina se odfiltruje a překrystaluje z ethanolu, čímž se získá 28 mg kyseliny

9-fluor-3-methyl-7-oxo-10-[4-(3-oxo-n-butyl)-1-piperazinyl]-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové o teplotě-tání 187 až 189 ’C (za rozkladu); FAB-MS m/z 419 (MH⁺).

Příklad 52

Příprava dvojsodné sole kyseliny 9-fluor-3-methyl-7-oxo-10-[4-(sulfonátomethyl)-1-piperazinyl]-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij ] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové

Směs 26 mg 35% formalinu se 32 mg hydrogensiřičitého sodného a 0,5 ml vody se zahřívá 30 minut při teplotě 75 ’C, potom se ochladí na teplotu místnosti. Ke vzniklému roztoku se přidá 100 mg kyseliny 9-fluor-3-methyl-7-oxo-10-(1-piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové, připravené v příkladu 6, a 15 mg hydroxidu sodného. Potom se směs zahřívá 1 hodinu při teplotě 75 °C, potom se přidají 2 ml ethanolu. Směs se potom ochladí na teplotu místnosti. Vyloučená sraženina se odfiltruje a překrystaluje ze směsi vody s ethanolem (1:2), čímž se získá dvojsodná sůl kyseliny 9-fluor-3-methyl-7-oxo-10[4-(sulfonátomethyl)-1-piperazinyl]-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1—ij]-1,3,4-benzoxadiazin—6-karboxylové o teplotě tání 260 až 263 ’C (za rozkladu); ¹H NMR (D₂0) δ : 2,98 (3H,S), 3,05 (4H, m), 3,39 (4H,m), 3,84 (2H,S), 5,18 (2H),S), 7,55 (1H, d, J=

13,4 Hz), 8,34 (1H,S).

Příklad 53

Příprava kyseliny 10-[4-(4-aminobenzyl)-1-piperazinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové

100 mg kyseliny 9-fluor-3-methyl-10-[4-(4-nitrobenzyl)-l-piperazinyl]-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové, připravené v příkladu 47, se hydro

-67CZ 281195 B6 genuje 2 hodiny ve směsi dichlormethanu s methanolem (1:1) za použití 10 mg aktivního uhlí obsahujícího 5 % palladia jakožto katalyzátoru. Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z ethanolu, čímž se získá 69 mg kyseliny 10-[4-(4-aminobenzyl)-l-piperazinyl]—9—fluor—3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové o teplotě tání 237 až 238 ’C (za rozkladu); FAB-MS m/z 454 (MH⁺).

Příklad 54

Příprava kyseliny 10-(3-(aminomethyl)-1-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové

Směs 40 mg kyseliny 10-[3-(acetylaminomethyl)-l-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové, připravené v příkladu 19, se 2,5 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného se zahřívá 3 hodiny při teplotě 100 *C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zneutralizuje kyselinou octovou a vyloučená sraženina se odfiltruje a překrystaluje z methanolu, čímž se získá 15 mg kyseliny 10-[3-(aminomethyl)-1-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové o teplotě tání 177 až 180 C (za rozkladu); FAB-MS m/z 363 (MH⁺).

Příklad 55

Příprava kyseliny 6-fluor-8-hydroxy-7-(l-imidazolyl)-l-(methylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové

K roztoku 50 mg kyseliny 6,7-difluor-8-hydroxy-l-(methylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové, připravené ve srovnávacím příkladu (i), ve 2 ml bezvodého dimethylformamidu se za míchání přidají 32 mg karbonyldiimidazolu. V míchání se pokračuje nejprve 2 hodiny při teplotě místnosti po

-68CZ 281195 B6 tom. 5 hodin při teplotě 80 *C. Potom se odstraní rozpouštědlo za sníženého tlaku a zbytek se suspenduje ve vodě, potom se přidáním kyseliny octové upraví pH na hodnotu 5. Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje methanolem, čímž se získá 35 mg kyseliny

6-fluor-8-hydroxy-7-(1-imidazolyl)-1-(methylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-karboxylové v podobně nažloutlého prášku; FAB-MS m/z 319 (MH⁺);

^H-NMR (dg-dimethylsulfoxid) δ;2,82 (3H, S), 7,10 (1H, d, □=10,7 HZ) 7,61 (1H, d), 7,75 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,92 (1H,

S), 15,33 (1H, br.s)

Přiklad 56 *

Příprava kyseliny 9-fluor-10-(1-imidazolyl)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové

Suspenze 15 mg kyseliny 6-fluor-8-hydroxy-7-(1-imidazolyl)-1-(methylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové, připravené v příkladu 55, ve směsi 1 ml 35% formalinu s 1 ml dioxanu se zahřívá i,5 hodiny při teplotě 100 až 110 °C v atmosféře, dusíku. Potom se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a krystalický zbytek se promyje methanolem, čímž se získá 15 mg kyseliny

9-fluor-10-(1-imidazolyl)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové v podobě narůžovělého prášku. Překrystalováním z dimethylformamidu a etheru se získá analytický vzorek o teplotě tání než 300 °C; FAB-MS m/s 331 (MH⁺).

Z kyseliny 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-5-karboxylové a imidazolu se v dimethylsulfoxidu připraví postupem obdobným postupu popsanému v příkladu 5 také kyselina 9-fluor-10-(l-imidazolyl)-3-methyl-7-oxo-2,3,-dihydro-7H-pyrido-[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová.

-69CZ 281195 B6

Příklad 57

Příprava benzylesteru kyseliny 9-fluor-10-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-i j]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové

Směs 10 mg kyseliny 9-fluor-10-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové, připravené v příkladu 21, a 8 mg bezvodého uhličitanu draselného a 0,5 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místiftjsti 1,5 hodiny, potom se přidá 10,8 mg benzylbromidu. Vzniklá směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a potom, se odpaří za sníženého tlaku.

Zbytek se suspenduje ve vodě a vzniklá suspenze se extrahuje chloroformem. Extrakt se«odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se rozetře s etherem, čímž se získá 11 mg benzylesteru kyseliny 9-fluor-10-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové o teplotě tání 196 až 198 *C (za rozkladu); FAB-MS m/z 440 (MH⁺).

Příklad 58

Příprava benzylesteru kyseliny 10-(3-chlor-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové.

mg benzylesteru kyseliny 9-fluor-10-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové, připraveného v příkladu 57, se rozpustí v 0,2 ml thionylchloridu a roztok se míchá 15 minut při teplotě 60 °C. Reakční směs se potom zředí vodou a extrahuje chloroformem.

Extrakt se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na 2 g silikagelu s chloroformem jakožto elučním činidlem, čímž se získá 2,8 mg benzylesteru kyseliny 10-(3-chlor-l-70CZ 281195 B6

-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido—[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové o teplotě tání nad 300 ‘C; FAB-MS m/z 458 (MH⁺), 460 (MH+2)⁺.

Příklad 59

Příprava kyseliny 10-(3-chlor-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl—7—oxo—2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové.

2,5 mg benzylesteru kyseliny 10-(3-chlor-l-pyrrolidinyl)-r9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3, 4-benzoxadiazin-6-karboxylové, připraveného v příkladě 58, se hydrogenuje v chloroformu za použití 1 mg aktivního uhlí s obsahem 5 % palladia jakožto katalyzátoru.

Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z ethanolu, čímž se získá 1,0 mg kyseliny 10-(3-chlor-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové o teplotě tání 269 až 272 *C (za rozkladu); FAB-MS m/z 368 (MH⁺), 370 (MH+2)⁺.

Příklad 60

Příprava kyseliny 9-fluor-3-methyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové postupem přes fluorboranový meziprodukt

a) směs 100 mg kyseliny 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové, připravené v příkladu 1, s 1 ml 60% vodné kyseliny fluoroborité se zahřívá 12 hodin při teplotě 90 *C. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se vyloučená sraženina odfiltruje, promyje methanolem a vysuší za sníženého tlaku, čímž se získá 110 mg surového 9,10-difluor-6-[[(difluoroboryl)oxy)karbonyl]-3-methyl-2,3-71-

-dihydro-7H-pyrido-[3,2,1-i j]-1,3,4-benzoxadiazin-7-onu; FAB-MS m/z 331 (MH⁺).

b) K roztoku 33 mg shora uvedeného boranového meziproduktu v 1 ml dimethylsulfoxidu se za mícháni přidá 15 μΐ N-methylpiperazinu a 20 μΐ triethylaminu. Směs se potom míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, potom se lyofilizuje. Zbytek se nechá vykrystalovat z methanolu, čímž se získá 28 mg 6-[[(difluoroboryl)-oxy]karbonyl]-9-fluor-3-methyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-7-onu v podobě žlutých krystalů o teplotě tání 228 až 230 °C (za rozkladu); FAB-MS m/z 411 (MH⁺).

c) K roztoku shora uvedeného boranového meziproduktu (5 mg) v 1 ml 95% ethanolu se přidají 3 μΐ triethylaminu. Směs se zahřívá 4 hodiny pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti. Vyloučená sraženina se odfiltruje, čímž se získá kyselina 9-fluor-3-methyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové o teplotě tání 268 až 269 ’C (za rozkladu).

Příklad 61

Příprava kyseliny

9-fluor-3-methyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové postupem přes acetoxyboranový meziprodukt

a) Směs 100 mg kyseliny 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové, připravené v příkladu 1, s 1 ml anhydridu kyseliny octové a 100 mg triacetoxyboranu se zahřívá 15 minut při teplotě 140 *C. Reakční směs se potom odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozetře s acetonem a zfiltruje, čímž se získá 138 mg

6-[[(diacetoxyboryl)-oxy]karbonyl]-9,10-difluor-3-methyl-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-7-onu; FAB-MS m/z 411 (MH⁺).

-72CZ 281195 B6

b) K roztoku 41 mg shora uvedeného boranového meziproduktu v 1 ml dimethylsulfoxidu se přidá 15 μΐ N-methylpiperazinu a 20 μΐ triethylaminu. Smés se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, potom se lyofilizuje. Zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi methanolu s etherem, čímž se získá 34 mg 6-[[(diacetoxyboryl)oxy]karbonyl]-9-fluor-3-methyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-7-onu v podobě krystalů o teplotě tání 156 až 157 ’C (za rozkladu); FAB-MS m/z 491 (MH⁺).

c) 5 mg shora uvedeného boranového meziproduktu se suspenduje v 0,1 ml acetonu a k suspenzi se přidá 2,5 μΐ koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se potom míchá 30 minut při teplotě místnosti, potom se ochladí v ledové lázni. Vyloučená sraženina se odfiltruje a rozpustí v 0,1 ml 95% ethanolu. Ke vzniklému roztoku se přidají 2 μΐ triethylaminu a směs se zahřívá 1 hodinu pod zpětný chladičem. Ochlazením roztoku na teplotu místnosti se vyloučí sraženina, která se odfiltruje, čímž se získá kyselina 9-fluor-3-methyl-10-(4-methyl-piperazinyl)-7-oxo—2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1,-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová o teplotě tání 268 až 269 “C (za rozkladu).

Příklad 62

Příprava pivaloyloxymethylesteru kyseliny 10-[3-(benzyloxykarbonylamino)-1-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové

Smés 290 mg kyseliny 10-[3-(benzyloxykarbonylamino)-l-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové, připravené v příkladu 29, se 130 μΐ pivaloyloxymethylchloridu, 166 mg bezvodého uhličitanu draselného a 10 ml bezvodého dimethylformamidu se míchá 8 hodin při teplotě 45 *C. Potom se odstraní rozpouštědlo za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Dichlormethanový roztok se promyje vodou a vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 325 mg pivaloyloxymethylesteru ky

-73CZ 281195 B6 seliny 10- [3-(benzyloxykarbonylamino)-1-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-i j] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové o teplotě tání 185 až 188 ’C; FAB-MS m/z 597 (MH⁺).

Příklad 63

Příprava pivaloyloxymethylesteru kyseliny 10-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové.

Ze 200 mg pivaloyloxymethylesteru kyseliny 10-[3-benzyloxykarbonylamino) -1-pyrrolidinyl ] -9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové, připraveného v příkladu 62, se postupem obdobným postupu popsanému v příkladu 30 získá pivaloyloxymethylester kyseliny 10-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiamin-6-karboxylové v podobě světle hnědého prášku po vysrážení ze směsi ethylacetátu s n-hexanem. ^XH NMR (CDC1₃) 5:1,22 (9H, s), 1,6-2,4 (2H,m) 2,99 (3H,s),

3,3-4,0 (5H, m), 4,98 (2H, s), 5,96 (2H, s), 7,64 (1H, d, J =

14,4 Hz), 8,37 (1H, s); FAB-MS m/z 463 (MH⁺)

Příklad 64

Příprava ethylesteru kyseliny 10-[3-(benzyloxykarbonylamino)-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové

Směs 337 mg kyseliny 10-[3-(benzyloxykarbonylamino)-l-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové, připravené v příkladu 29, s 84 μΐ ethyljodidu, 193 mg bezvodého uhličitanu draselného a 12 ml bezvodého dimethylformamidu se míchá 6 hodin při teplotě 45 °C. Potom se odstraní rozpouštědlo za snížené tlaku a zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Dichlormetanový roztok se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí za sníže

-74CZ 281195 B6 ného tlaku. Zbytek se potom vnese na kolonu silikagelu a eluuje směsí chloroformu s acetonem (20:1). Čisté frakce se spojí, odpaří za sníženého tlaku do sucha a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 271 mg ethylesteru kyseliny 10-[3-(benzyloxykarbonylamino)-1-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové o teplotě tání 204 až 207 'C; FAB-MS m/z 511 (MH⁺).

Příklad 65

Příprava ethylesteru kyseliny 10-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiaz in-6-karboxylové

200 mg ethylesteru kyseliny 10-[3-(benzyloxykarbonylamino)-l-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové, připraveného v příkladu 64, se hydrogenuje ve směsi 25 ml chloroformu s 10 ml methanolu 23 hodiny za použití 120 mg aktivního uhlí s obsahem 5 % palladia jakožto katalyzátoru. Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vnese na kolonu silikagelu a eluuje směsí chloroformu a methanolem (4:1). Čisté frakce se spojí a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se ještě přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (silikagel, eluční činidlo = směs chloroformu s methanolem 3:1) a překrystaluje z ethanolu, čímž se získá 71 mg ethylesteru kyseliny 10-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové o teplotě tání 187 až 192 *C (za rozkladu); FAB-MS m/z 377 (MH⁺).

Přiklad 66

Příprava hydrochloridu kyseliny 10-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové

-75CZ 281195 B6 pH roztoku 20 mg kyseliny 10-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-i j)-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové, připravené v přikladu 30, v 1 ml vody se přidáním 6 N kyseliny chlorovodíkové upraví na hodnotu 1,0. Vzniklý čirý roztok se potom lyofilizuje a zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi vody s ethanolem (1:2), čímž se získá 19 mg hydrochloridu kyseliny 10-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij)-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové o teplotě tání 226 až 228 *C (za rozkladu).

Příklad 67 *

Příprava hydrochloridu kyseliny 9-fluor-3-methyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij)-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové

Postupem obdobných postupu z přikladu 66 se připraví hydrochlorid kyseliny 9-fluor-3-methyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-i j)-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové o teplotě tání 264 až 266 ’C (za rozkladu).

Příklad 68

Příprava sodné sole kyseliny 9-fluor-3-methyl-10-morfolino-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij)-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové mg kyseliny 9-fluor-3-methyl-10-morfolino-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij)-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové, připravené v příkladu 9, se suspenduje v 0,4 ml vody a k suspenzi se za míchání přidá 40 μΐ 1 N roztoku hydroxidu sodného. Čirý roztok se lyofilizuje a zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi vody s ethanolem (1:4), čímž se získá 12 mg sodné sole kyseliny

9-fluor-3-methyl-10-morfolino-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[3,2,1-ij)-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové o teplotě táni nad 300 C.

-76CZ 281195 B6

Příklad 69

Příprava kyseliny 9-fluor-3-(2-fluorethyl)-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové

Z ethylesteru kyseliny 8-benzyloxy-6,7-difluor-l-(formylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové, připraveného ve srovnávacím příkladu (f) příkladech (g, h a i) methyljodidu (příklady 1 se postupy popsanými ve srovnávacích za použití l-brom-2-fluoretanu místo a 5) připraví kyselina 9-fluor-3-(2fluorethyl)-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H

-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová v podobě krystalů o teplotě tání 220 až 224 ’C po překrystalování z methanolu; MS m/z 394 (M⁺).

Příklady 70 až 77

Ze sloučeniny, připravené v příkladu 1, se postupem, obdobným postupu popsanému v příkladu 5 nebo příkladech 29/30, připraví níže uvedené sloučeniny:

-77CZ 281195 B6

Příklad

č.

R⁵R⁶NTeplota tání ’C rozpouštědlo pro překrystalování

FAB-MS m/z

CH₃OH

432 (MH⁺)

221 až 230 C₂H₅OH/C₆H₁₄ (rozkl.)

379 (MH⁺)

240 až 245 C₂H₅OH/C₆H₁₄ (rozkl.)

253 až 255 CH₃OH/(C₂H₅)₂O (rozkl.)

240 až 241 ch₃oh

365 (MH⁺)

425 (MH⁺)

363 (MH⁺)

78CZ 281195 B6

Příklad

č.

R⁵R⁶NTeplota tání ’C rozpouštědlo pro překrysta1ování

FAB-MS m/z

> 300 (rozkl.)

C₂H₅OH/CHC1₃/C₆H₁₄ 363 (MH⁺)

220 až 223 C₂H₅OH (rozkl.)

453 (MH⁺)

c₂h₅oh/chci₃

391 (MH⁺)

Ze sloučeniny, získané v příkladu 1, se postupem obdobným postupu popsanému v příkladu 5 nebo v příkladech 29/30 připraví také níže uvedené sloučeniny:

kyselina 10-[3-(aminomethyl)-4-methyl-l-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij1-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová, kyselina 10-(3-((ethylamino)methyl]-4-methyl-l-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová, kyselina 10-[3-(aminomethyl)-4-chlor-l-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová,

-79CZ 281195 B6 kyselina 10-[3-(aminomethyl)-4-fluor-l-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-ben z oxad i a z in-6-karboxy1ová, kyselina 10-[3-chlor-4-[(methylamino)methyl]-l-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2, 3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové, kyselina 9-fluor-10[3-fluor-4-[(methylamino)methyl]-l-pyrrolidinyl]-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]- . -1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová, kyselina 10-[3-chlor-4-[(ethylamino)methyl-l-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová, kyselina 10—[3—[(ethylamino)methyl]-4-fluor-l-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová, ~ kyselina 9-fluor-10-[3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová, kyselina 10-[3-(ethylamino)-4-methoxy-l-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová, kyselina 9-fluor-10-(3-hydroxy-4-methoxy-l-pyrrolidinyl)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová, kyselina 10-(3-amino-4-chlor-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová, kyselina 10-(3-amino-4-fluor-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové,

-80CZ 281195 B6 kyselina 10-[3-chlor-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové, kyselina 9-fluor-10-[3-fluor-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-3-methyl-7-o»-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-ij ]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová, kyselina 9-fluor-3-methyl-10-(l-oxid-4-thiomorfolinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina 9-fluor-10-[3-hydroxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová.

Příklad 78

Příprava kyseliny 10-[3-[(4-aminobenzyl)amino]-l-pyrrolidinyl]-9-fIuor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové

Z kyseliny 10-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové, získané v příkladu 30, se postupem obdobným postupu popsanému v příkladech 47 a 53 připraví kyselina 10-[3-[(4-aminobenzyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová o teplotě tání 180 až 182 *C (za rozkladu); FAB-MS m/z 453 (MH⁺).

Příklad 79

Příprava kyseliny 9-fluor-10-[3-[[(dimethylamino)methylen]amino]-l-pyrrolidinyl-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové.

-81CZ 281195 B6

Suspenze 14 mg kyseliny 10-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové, získané v příkladu 30, a 6 μ,Ι dimethylacetalu Ν,Ν-dimethylformamidu v 0,5 ml bezvodého dimethylformamidu se míchá 8,5 hodiny -při teplotě místnosti. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje dimethylformamidem a etherem a překrystaluje z dimethylformamidu, čímž se získá 8 mg kyseliny 9-fluor-10-[3-[[(dimethylamino)methylen]amino]-1-pyrrolidinyl]-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové v podob bleděžlutých krystalů o teplotě tání 218 až 220 ’C (za rozkladu); FAB-MS m/z 404 (MH⁺).

Příklad 80

Příprava sodné sole kyseliny 9-fluor-3-methyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové

520 mg kyseliny 9-fluor-3-methyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-7-OXO-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové se rozpustí ve 2,88 ml 0,5 N roztoku hydroxidu sodného. Vzniklý čirý roztok se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 555 mg bledéžlutého prášku, který se překrystaluje z ethanolu, čímž se po sušení při teplotě 80 *C po dobu 2 dnů za sníženého tlaku získá 475 mg sodné sole kyseliny 9-fluor-3-methyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij ] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové o teplotě tání 252 až 254 ’C (za rozkladu); FAB-MS m/z 385.

Dále jsou uvedeny příklady farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu vyrobenou způsobem podle vynálezu:

Příklad A

Do sebe zasunovatelné želatinové tobolky, z nichž každá obsahuje níže uvedené složky, se vyrobí obvyklým postupem:

-82CZ 281195 B6 kyselinu 9-fluor-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6

-karboxylovou 200 mg

Luvoskol (vodorozpustný polyvinylpyrrolidon) 20mg mannitol20 mg mastek 15mg stearát horečnatý 2mg

257 mg

Příklad B

Tablety z nichž každá obsahuje níže uvedené složky, se vyrobí obvyklým postupem:

kyselinu 9-fluor-3-methyl-10-(4-methyl-l -piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyridoí 3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-

-6-karboxylovou	200 mg
škrob	44 mg
vápenatou sůl karboxymethylcelulózy	30 mg
krystalickou celulózu	40 mg
stearát hořečnatý	6 mg

20 mg

Claims (102)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinové vzorce I deriváty obecného (I) kde

   R¹ představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkanoyloxyalkylskupinu nebo benzylskupinu,

   R² představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu,

   R³ a R⁴ představují nezávisle vždy atom vodíku, nižší alkylskupinu, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, nesubstituovanou aminoskupinou nebo di(nižší alkyl)aminoskupinou, nižší alkylaminoskupinou nebo nižší cykloalkylaminoskupinou,

   X představuje atom halogenu,

   R⁵ a R⁶ představuje nezávisle vždy atom vodíku nebo nižší alkylskupinu, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nesubstituovanou aminoskupinou nebo di(nižší alkyl)aminoskupinou, nižší alkylaminoskupinou nebo nižší cykloalkylaminoskupinou nebo R⁵ a R⁶ dohromady, spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, vytvářejí pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh, který je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty, vázanými

   -84CZ 281195 B6 k atomu nebo atomům uhlíku, zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxy, nižší alkoxy, amino, nižší alkylamino, nižší cykloalkylamino, di(nižší alkyl)amino, nižší alkanoylamino, benzyloxykarbonylamino, halogen, nižší alkyl, amino-nižší alkyl, nižší alkylamino-nižší alkyl, nižší cykloalkylamino-nižší alkyl, di(nižší alkyl)amino-nižší alkyl, nižší alkanoylamino-nižší alkyl, hydroxy-nižší alkyl, fenyl, popřípadě substituovaný amino, halogenem, hydroxy a/nebo nižší alkoxyskupinou, heterocyklický kruh, benzylaminoskupinu, popřípadě substituovanou nitro, amino, halogenem, hydroxy a/nebo nižší alkoxyskupinou a skupinu obecného vzorce _r50. « ^N-CH=N_r5Íx^ kde každý ze symbolů R⁵⁰ a R⁵¹ představuje nižší alkyl nebo společně s atomem dusíku, k němuž jsou vázány, oba tyto zbytky dohromady vytvářejí pěti- až osmičlenný nasycený N-heterocyklus, přičemž heterocyklický kruh vytvořený ze zbytku R5, Rg a přilehlého atomu dusíku popřípadě dále obsahuje skupinu vzorce -NR⁷-, -0-, -S-, -S0-, -S02- nebo

   -NR⁷CO-, kde

   R⁷ představuje atom vodíku, nižší alkenyl, nižší alkyl, popřípadě substituovaný hydroxy, nižší alkoxy, amino, nižší alkylamino, di(nižší alkyl)amino, halogenem, karboxy a/nebo sulfoskupinou, benzylskupinu, která, je popřípadě substituována amino, nitro, nižší alkylamino, di(nižší alkyl)amino, halogenem a/nebo nižší alkoxyskupinou nebo skupinu obecného vzorce.

   -(CH₂)_nCOR⁸ kde n představuje číslo od 0 do 4 a R® představuje atom vodíku, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu, která je popřípadě substituována nižším alkylem a/nebo nižším cykloalkylem, nižší alkylskupinu, která je popřípadě substituována karboxylem nebo nižším alkoxykarbonylem nebo fenylskupinu, která

   -85CZ 281195 B6 je popřípadě substituována halogenem, nižší alkoxy, hydroxy, nitro a/nebo aminoskupinou;

   přičemž pod označením nižší se vždy rozumějí příslušné skupiny obsahující až 7 atomů uhlíku;

   a farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I a hydráty nebo solváty sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí.
2. 2. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,^-benzooxadiazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde X představuje fluor a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1.
3. 3. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, kde R¹ představuje vodík a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1 nebo 2.
4. 4. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků laž 3, kde R² představuje methylskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v nárocích 1 až 3.
5. 5. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde R² představuje vodík a ostatní symboly mají význam uvedený v nárocích 1 až

   4.
6. 6. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde R⁴ představuje vodík a ostatní symboly mají význam uvedený v nárocích 1 až

   5.
7. 7. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, kde skupina R⁵R⁶N- představuje skupinu vzorce a ostatní symboly mají význam uvedený v nárocích 1 až 6.
8. 8. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, kde skupina R⁵R⁶Npředstavuje skupinu vzorce

   H_N N² a ostatní symboly mají význam uvedený v nárocích 1 až 6.
9. 9. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
10. 10. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-7-oxo-10-(1-piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
11. 11. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-10-(3-methyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
12. 12. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-7-oxo-10-(3-fenyl-l-piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

    -87CZ 281195 B6
13. 13. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-10-morfolino-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
14. 14. Pyrido[3,2 ^1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-10-[3-[(methylamino)methyl]-l-pyrrolidinyl]-7-oxo-2,3rdihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
15. 15. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-[3-[(ethylamino)methyl]-l-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
16. 16. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
17. 17. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-10-[3-(methylamino)-l-pyrrolidinyl]-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
18. 18. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-[3-(ethylamino)-l-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
19. 19. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-(3,4-dimethyl-l-piperazinyl)-9-fluor-3-methyl-7-ΟΧΟ-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
20. 20. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-10-(3-methoxy-l-pyrrolidinyl)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

    -88CZ 281195 B6
21. 21. Pyrido[3,2,l-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-7-oxo-10-[4-(3-oxo-n-butyl)-i-piperazinyl]-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
22. 22. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je dvojsodná sůl 9-fluor-3-methyl-7-oxo-10-[4-(sulfonatomethyl)-l-piperazinyl]-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové kyseliny.
23. 23. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-[4-(4-aminobenzyl)-l-piperazinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
24. 24. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-[3-(aminomethyl)-l-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
25. 25. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-10-(l-imidazolyl)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
26. 26. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-(4-ethyl-l-piperazinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
27. 27. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-10-[4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl]-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
28. 28. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-10-(4-methyl-l-imidazolyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

    -89CZ 281195 B6
29. 29. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinovy derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-10-(3-methyl-4-[(methylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
30. 30. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-[3-(aminomethyl)-4-methyl-l-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
31. 31. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-(3-[(ethylamino)methyl]-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
32. 32. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-[3-(aminomethyl)-4-chlor-l-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l, 3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
33. 33. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-[3-(aminomethyl)-4-fluor-l-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
34. 34. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku

    1, kterým je 10-[3-chlor-4-[(methylamino)methyl]-l-

    -pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
35. 35. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-10-(3-fluor-4-[(methylamino)methyl]-l-pyrrolidinyl)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij ] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
36. 36. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku

    1, kterým je 10-(3-chlor-4-[(ethylamino)methyl]-l-

    -pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

    -90CZ 281195 B6
37. 37. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku

    1, kterým je 10-(3-[(ethylamino)methyl]-4-fluor-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
38. 38. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-(3-amino-4-methoxy-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
39. 39. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-10-[3-methoxy-4-(methylamino)-l-pyrrolidinyl]-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]— -1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
40. 40. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-[3-(ethylamino)-4-methoxy-l-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
41. 41. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-10-(3-hydroxy-4-methoxy-l-pyrrolidinyl)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
42. 42. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-(3-amino-4-chlor-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
43. 43. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-(3-amino-4-fluor-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
44. 44. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-[3-chlor-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

    -91CZ 281195 B6
45. 45. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku

    1, kterým je 9-fluor-10-[3-fluor-4-(methylamino)-l-pyrrolidinyl]-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
46. 46. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-[4-(aminomethyl)-1-piperidyl]-9-fluor-3-methyl-7-OXO-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
47. 47. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-10-(4-hydroxy-l-piperidyl)-3-methyl-7-.oxo~ —2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadftazin-6-karboxylová kyselina.
48. 48. Pyrido[3,2,l-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-7-oxo-10-[4-(l-pyrrolyl)-l-piperidyl]-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
49. 49. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-10-(l-homopiperazinyl)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
50. 50. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-10-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
51. 51. Pyrido[3,2,l-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku

    1, kterým je 9-fluor-3-methyl-7-oxo-10-(4-n-propyl-l-piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
52. 52. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-10-[4-(2-fluorethyl)-1-piperazinyl]-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

    -92CZ 281195 B6
53. 53. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-[4-(karboxymethyl)-1-piperazinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
54. 54. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-(4-allyl-l-piperazinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
55. 55. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-(l,l-dioxid-4-thiomorfolinyl)-9-fluor-3-methyl“ -7-OXO-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
56. 56. Pyrido[3,2,l-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-10-(l-oxid-4-thiomorfolinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
57. 57. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-7-oxo-10-[4-(2-oxo-n-propyl)-l-piperazinyl]-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
58. 58. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-(3-chlor-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
59. 59. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku

    1, kterým je 9-fluor-3-(2-fluorethyl)-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
60. 60. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-(4-amino-l-piperidyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

    -93CZ 281195 B6
61. 61. Pyrido[3,2,1-ij)-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-10-[4-(methylamino)-l-piperidyl]-7-ΟΧΟ-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij)-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
62. 62. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-[4-(ethylamino)-l-piperidyl)-9-fluor-3-methyl—7—oxo—2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij)-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
63. 63. Pyrido[3,2,1-ij)-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-[3-[(ethylmethylamino)methyl]-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl—7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij)-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
64. 64. Pyrido[3,2,1-ij)-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-(3-amino-4-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij)-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
65. 65. Pyrido[3,2,1-ij)-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-10-[3-hydroxy-4-(methylamino)-l-pyrrolidinyl]-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij ) -1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
66. 66. Pyrido[3,2,l-ij)-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-7-oxo-10-(4-thiomorfolinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij)-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
67. 67. Pyrido[3,2,1-ij)-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-(2,6-dimethyl-4-morfolinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij)-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
68. 68. Pyrido[3,2,1-ij)-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-[3-(acetylaminomethyl)-l-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij)-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

    94CZ 281195 B6
69. 69. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-([2-dimethylamino)ethylmethylamino]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
70. 70. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-7-oxo-10-(3-oxo-l-piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
71. 71. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový%erivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-2-(hydroxymethyl)-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
72. 72. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 2-[(dimethylamino)methyl]-9-fluor-3-methyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
73. 73. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-[3-(benzyloxykarbonylamino)-l-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
74. 74. Pyrido[3,2,1-ij]—1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-7-oxo-10-(4-fenacyl-l-piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
75. 75. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-10-[4-(4-nitrobenzyl)-l-piperazinyl]-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
76. 76. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-[4-(3-karboxypropionyl)-l-piperazinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

    -95CZ 281195 B6
77. 77. Pyrido[3,2,1-ij)-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-(4-acetyl-l-piperazinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij)-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
78. 78. Pyrido[3,2,1-ij)-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-10-(4-methoxy-l-piperidyl)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij)-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
79. 79. Pyrido[3,2,l-ij)-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-2,3-dimethyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-7-OXO-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
80. 80. Pyrido[3,2,l-ij)-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-2,3-dimethyl-7-oxo-10-(l-piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij)-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina
81. 81. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je ethyl-10-[3-(benzyloxykarbonylamino)-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij)-1,3,4-benzoxydiazin-6-karboxylát.
82. 82. Pyrido[3,2,l-ij)-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je ethyl-10-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1)-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylát.
83. 83. Pyrido[3,2,1-ij)-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je benzyl-9-fluor-10-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1)-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylát.
84. 84. Pyrido[3,2,1-ij)-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je benzyl-10-(3-chlor-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1)-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylát.

    -96CZ 281195 B6
85. 85. Pyrido[3,2,l-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je pivaloyloxymethyl-10-[3-(benzyloxykarbonylamino)-l-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylát.
86. 86. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je pivaloyloxymethyl-10-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1)-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylát.
87. 87. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-[3-[(4-aminobenzyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij)-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
88. 88. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-10-(3-(([dimethylamino]methylen)amino)-l-pyrrolidinyl)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij ] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
89. 89. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-10-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)-1-pyrrolidinyl]-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij)-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
90. 90. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-(3-amino-3-methyl-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
91. 91. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-(trans-3-amino-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij)-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
92. 92. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-(trans-3-amino-4-fenyl-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij)-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

    -97CZ 281195 B6
93. 93. Pyrido[3,2,1-ij]-ι,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-10-(3-methyl-3-[(methylamino)methyl-l-pyrrolidinyl]-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina’.
94. 94. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-10-(trans-3-[(methylamino)methyl)-4-fenyl-l-pyrrolidinyl]-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido- [3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
95. 95. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-(trans-3-amino-4-methoxy-l-pyrrolidinyl).-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
96. 96. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-(trans-3-amino-4-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.
97. 97. Způsob výroby pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, jakož i jejich farmaceuticky vhodných solí a hydrátů nebo solvátů sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III

    1 00R (III) kde R¹, R², R³, R⁴ a X ma j i význam uvedený v nároku 1 a X' představuje atom halogenu, přičemž přítomné aminoskupiny, hydroxyskupiny a/nebo karboxyskupiny jsou popřípadě chráněny, nechá reagovat s aminem obecného vzorce IV.

    -98CZ 281195 B6

    HN-R⁵

    I

    R⁶ (IV) kde R⁵ a R⁶ mají význam uvedený v nároku 1, potom se popřípadě odštěpí chránící skupiny a popřípadě se produkt izoluje ve formě soli, hydrátu nebo solvátu nebo hydrátu nebo solvátu této soli.
98. 98.Způsob výroby pyrido[3,2,1-ij]-Γ, 3,4-benzooxadiazinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, jakož ceuticky vhodných solí a hydrátů nebo solvátů ného vzorce I nebo jejich solí, vyznač tím, že se sloučenina obecného vzorce V jejich (V) kde R¹, R², R⁵, R⁶ a X mají význam uvedený v nároku 1, přičemž přítomné aminoskupiny, hydroxyskupiny a/nebo karboxyskupiny jsou popřípadě chráněny, nechá reagovat v rozpouštědle při teplotě 20 až 150 ’C s karbonylovou sloučeninou obecného vzorce VI ^R3\ r⁴^

    (.VI) kde R³ a R⁴ mají význam uvedený v nároku 1, nebo jejím polymerem, jako je paraformaldehyd, nebo trioxan; acetalem, jako je dimethoxymethan, 1,1-dimethoxyethan, 1,3-dioxolan, dimethylacetal glykolaldehydu nebo dimethylacetal dimethylaminoacetaldehydu; ketalem, jako je 2,2-dimethoxypropan; nebo enoletherem, jako je 2-methoxypropen nebo 2-trimethylsilyloxy

    -99CZ 281195 B6 propen; potom se popřípadě odštěpí chránící skupiny a popřípadě se produkt izoluje ve formě soli, hydrátu nebo solvátu nebo hydrátu nebo solvátu této soli.
99. 99.Způsob výroby solí pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, kde soli maj í strukturu odpovídající obecnému vzorci Ia (Ia) (Ia) kde

    A představuje anion farmaceuticky vhodné kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího halogenovodíkové kyseliny, kyselinu methansulfonovou a kyselinu p-toluensulfonovou,

    R¹ představuje atom vodíku nebo kation alkalického kovu, n představuje číslo 1, pokud R¹ znamená vodík a číslo o, pokud R¹ znamená kation alkalického kovu,

    R² představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a

    R⁵ a R⁶ dohromady, spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, vytvářejí pétičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh, který je na atomu uhlíku popřípadě substituován aminoskupinou, přičemž tento kruh popřípadě dále obsahuje skupinu -O- nebo -NR⁷-, kde R⁷ představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována sulfoskupinou, vyznačující se tím, že se kyselina obecného vzorce II

    -100CZ 281195 B6 (II)

    O

    R^é-t

    F ,COOH kde R², R⁵ a R⁶ mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat s alespoň ekvivalentním množstvím farmaceuticky vhodné kyseliny odpovídající aniontu A nebo bází odvozenou od alkalického kovu a výsledná sůl se popřípadě izoluje ve formě svého hydrátu nebo solvátu.
100. 100.Sůl pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazinového derivátu podle nároku 1, kterou je hydrochlorid 9-fluor-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové kyseliny.
101. 101.Sůl pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazinového derivátu podle nároku 1, kterou je sodná sůl 9-fluor-3-methyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij)-1,3,4-benzoxadxazin-6-karboxylové kyseliny.
102. 102.Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že kromě obvyklých přísad jako účinnou složku obsahuje pyrido[3,2,l-ij)-1,3,4-benzoxadiazinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl nebo hydrát nebo solvát tohoto derivátu nebo soli podle nároku 1.