KR960002857B1 - 트리사이클릭 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 제제 - Google Patents

트리사이클릭 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 제제 Download PDF

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KR960002857B1
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
트리사이클릭 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 제제
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 신규한 트리사이클릭 화합물, 보다 특히 피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진 유도체, 이의 제조방법, 이들을 함유하는 약제학적 제제및 상기 방법에 사용되는 중간체에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 하기 일반식(1)의 신규한 피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진 유도체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염의 수화물 또는 용매화물에 관한 것이며, 이들은 항세균제중의 유효성분으로서 유용하다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1수소원자 또는 카복시-보호 라디칼이고 ; R2는 수소원자, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 라디칼이며 ; R3및 R4는 독립적으로 수소원자이거나 하이드록시 라디칼 또는 치환되거나 비치환된 아미노 라디칼로 치환될 수 있는 저급 알킬 라디칼이고 ; X는 할로겐 원자이며 ; R5및 R6은 독립적으로 수소원자이거나 하이드록시 라디칼, 저급 알콕시 라디칼 또는 치환되거나 비치환된 아미노 라디칼로 치환될 수 있는 저급 알킬 라디칼이거나 ; R5및 R6인접한 질소원자와 함께, 탄소원자(들)상에 하나 이상의 치환제로 치환될 수 있는 5 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며, 이러한 헤테로사이클릭 환은 주가로 -NR7, -O-,-S-,-SO-, -SO2- 또는 NR7-CO- 를 함유할 수 있고, 여기서, R7은 수소원자, 저급 알케닐 라디칼, 치환될 수 있는 저급 알킬 또는 아르알킬 라디칼이거나, 일반식 -
Figure kpo00002
의 라디칼이며, 여기서, n은 0 내지 4이고, R8은 수소원자, 저급 알콕시 라디칼이거나, 치환될 수 있는 아미노, 저급 알킬 또는 아릴 라디칼이다.
상기 정의한 일반식(I)의 각각의 라디칼은 하기에서 보다 상세히 설명하고 있다: "저급"이란 용어는, 다른 설명이 없는 경우에, 바람직하게는 7개 이하의 탄소원자를 함유하는 탄소 쇄를 의미한다.
R1의 설명:
R1은 수소원자이거나 카복시-보호 라디칼이다.
상기에서, 카복시-보호 라디칼은 예를 들어, 에틸, n-프로필, t-부틸과 같은 저급 알킬이고 ; 다른 의미로는 예를 들어, 저급 알카노일옥시알킬(예 : 아세톡시 메틸, 피발로일옥시메틸, 1-아세톡시에틸 및 1-피발로일옥시에틸) ; 저급 알콕시 카보닐옥시알킬(예 : 메톡시카보닐옥시메틸, 1-에톡시카보닐옥시에틸 및 1-이소프로폭시카보닐옥시에틸 ; 락토닐(예 : 프탈리딜 및 티오프탈리딜) ; 저급 알콕시메틸(예 : 메톡시메틸) ; 벤질옥시메틸; (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 ; 또는 저급 알카노일 아미노메틸(예 : 아세트아미도메틸)과 같은 생체내에서 용이하게 가수분해되는 카복시 -보호 라디칼이다. 다른 에스테르 그룹(예 : 벤질, 시아노메틸, 펜아실, 페닐 등)을 또한 사용할 수 있다.
R2의 설명:
R2는 수소원자이거나 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 라디칼이다.
상기에서, 저급 알킬 라디칼은 바람직하게는 1내지 4개의 탄소원자를 함유하며, 특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸 등이고, 할로겐 원자는 불소, 염소 또는 브롬이며, 바람직하게는 불소이다.
R3및 R4의 설명:
R3및 R4는 독립적으로 수소원자이거나, 하이드록시 라디칼 또는 치환되거나 비치환된 아미노 라디칼로 치환될 수 있는 저급 알킬 라디칼이다.
상기에서, 저급 알킬 라디칼은 바람직하게는 1내지 4개의 탄소원자를 함유하며, 특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸 등이다. 치환된 아미노 라디칼로는 디-저급 알킬아미노(예 : 디메틸아미노, 디에틸아미노); 저급 알킬아미노(예 : 메틸아미노, 에틸아미노) ; 저급 사이클로알킬 아미노(예 : 사이클로프로필 아미노) 등을 들 수 있다.
R5및 R6의 설명:
R5및 R6은 독립적으로 수소원자이거나 하이드록시 라디칼, 저급 알콕시 아디칼 또는 치환되거나 비치환된 아미노 라디칼로 치환될 수 있는 저급 알킬라디칼이거나 ; R5및 R6은 인접한 질소원자와 함께, 탄소 원자(들)상에서 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 5 내지 7원 헤테로사이클릭 환이며, 헤테로사이클릭 환은 추가로 -NR7-, -O-,-S-,-SO-, -SO2-, 또는 -NR7-CO- 를 함유할 수 있고, 여기서, R7은 수소원자, 저급 알케닐 라디칼, 치환될 수 있는 저급 알킬 또는 아르알킬 라디칼이거나, 일반식 -(CH2)nCOR8(Ⅱ)의 라디칼이며, 여기서 n은 0 내지 4이고, R8수소원자, 저급 알콕시 라디칼이거나, 치환될 수 있는 아미노, 저급 알킬 또는 아릴 라디칼이다.
상기 정의된 라디칼은 하기에서 보다 상세히 다시 설명될 것이다 : 저급 알킬 라디칼은 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸 등과 같은 1내지 4개의 탄소원자를 함유한다. 저급 알콕시 라디칼은 바람직하게는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소- 프로폭시,n-부톡시 등과 같은 1내지 4개의 탄소원자를 함유한다. 치환된 아미노 라디칼로는 디-저급 알킬아미노(예 : 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노) ; 저급 알킬아미노(예 : 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소-프로필아미노) ; 저급 사이클로알킬아미노(예 : 사이클로프로필아미노) 등을 들 수 있다.
R5및 R6에 의해 형성되는 5 내지 7원 헤테로사이클릭 환으로는 피레라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피레리딜, 호모피페라지닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 등을 들 수 있다. 헤테로사이클릭 환의 탄소원자(들)상에 존재하는 치환체의 예로는 하이드록시, 저급 알콕시(예 : 메톡시, 에톡시, n-프로폭시) ; 아미노 ; 저급 알킬 아미노(예 : 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소-프로필아미노) ; 저급 사이클로알킬 아미노(예 : 사이클로프로필아미노) ; 디-저급 알킬아미노(예 : 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노) ; 저급 알카노일아미노(예 : 아세틸아미노) ; 니트로, 아미노, 할로겐, 하이드록시 및/ 또는 저급 알콕시(예 :(4-아미노벤질)아미노)로 임의 치환된 벤질아미노 ; 일반식
Figure kpo00003
N-CH=N- 그룹 {여기서, R50및 R51은 저급 알킬이거나, 질소원자와 함께 5내지 8원의 포화된 N- 헤테로사이클[예 :(디메틸아미노)메틸렌 아미노, (헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸렌아미노]이다} ; 벤질옥시카보닐아미노 ; 할로겐(예 : 플루오로, 클로로, 브로모) ; 저급 알킬(예 : 메틸, 에틸 n-프로필, 이소-프로필) ; 아미노-저급 알킬, 저급 알킬아미노-저급 알킬, 저급 사이클로알킬아미노-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노- 저급 알킬, 저급 알카노일아미노-저급 알킬, [상기 치환체의 예 : 아미노-메틸, (메틸아미노)메틸, (에틸아미노)메틸, (n-프로필아미노)메틸, (이소-프로필아미노)메틸, (사이클로프로필아미노)메틸, (디메틸아미노)메틸, (디에틸아미노)메틸, (에틸메틸아미노)메틸, 아세틸아미노메틸, 2-아미노 에틸, 2-(메틸아미노)에틸, 2-(에틸아미노)-에틸, 2-(디에틸아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-(에틸메틸아미노)에틸] ; 하아드록시-(저급 알킬)(예 : 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸) ; 아미노, 할로겐, 하이드록시 및/또는 저급 알콕시로 임의 치환된 페닐(예 : 4-아미노페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-하이드록시페닐, 4-메톡시페닐) ; 헤테로사이클릭 환(예 : 피롤릴, 4-메틸-1-피레라지닐) 등이 있다.
R7로 표시되는 저급 알케닐 라디칼로는 예를 들어, 알릴, 3-메틸-2-부테닐, 2-부테닐, 1-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐이 있다.
R7로 표시되는 치환된 알킬 라디칼로는 예를 들어, 하이드록시-(저급 알킬)(예 : 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시부틸) ; 저급 알콕시-저급 알킬(예 : 2-메톡시 에틸, 2-에톡시 에틸) ; 아미노-저급 알킬(예 : 2-아미노에틸, 3-아미노부틸) ; 저급 알킬아미노-저급 알킬[예 : 2-(메틸아미노)에틸, 2-(에틸아미노)에틸, 3-(메틸아미노)부틸, 3-(에틸아미노)부틸] ; 디-저급 알킬아미노-저급 알킬[예 :2-(디메틸 아미노)에틸, 2-(디에틸아미노)에틸, 3-(디메틸아미노)부틸, 3-(디에틸아미노)부틸] ; 할로겐-저급 알킬(예 : 2-플루오로에틸, 3-플루오로-n-부틸) ; 카복시-저급 알킬(예 : 카복시에틸, 2-카복시에틸) ; 설포-저급 알킬(예 : 설포메틸, 2-설포에틸) 등이 있다.
치환될 수 있는 아르알킬 라디칼 R7로는 예를 들어, 벤질이 있고 하나 이상의 아미노, 니트로, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 할로겐 및/또는 저급 알콕시 그룹(들)으로 치환될 수 있다[예 : 4-아미노 벤질, 4-니트로벤질, 4-(디메틸아미노)벤질, 4-플루오로벤질, 4-클로로벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질 등).
아미노 라디칼 R8비치환되거나 예를 들어, 저급 알킬 또는 저급 사이클로알킬로 치환될 수 있다(예 : 메틸아미노, 디메틸아미노, 사이클로프로필아미노).
마찬가지로 저급 알킬 라디칼 R8비치환되거나 치환될 수 있다. R8로 표시되는 치환된 알킬 라디칼은 예를 들어, 카복시 또는 저급 알콕시카보닐 라디칼을 수반한다(예 : 2-카복시에틸, 3-카복시-n-프로필, 2-메톡시 카보닐에틸, 2-에톡시카보닐에틸, 3-메톡시카보닐-n-프로필 등).
R8로 표시되는 아릴 라디칼은 바람직하게는 페닐이다 : 치환된 아릴은 바람직하게는 하나 이상의 할로겐, 저급 알콕시, 하이드록시, 니트로 및/ 또는 아미노 그룹(들)을 수반한다(예 : 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2-카복시페닐, 4-하이드록시페닐, 4-니트로페닐, 4-아미노페닐 등).
R7로 표시되는 특히 바람직한 라디칼은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-아미노에틸, 3-아미노-n-부틸, 2-(메틸아미노)에틸, 2-(에틸아미노)에틸, 2-플로오로에틸, 카복시메틸, 설포메닐, 알릴, 4-아미노벤질, 4-플루오로벤질, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일, 4-아미노벤조일, 2-옥소-n-프로필, 2-옥소-n-부틸, 3-옥소-n-부틸, 3-옥소-n-펜틸, 3-카복시프로피오닐, 3-에톡시카보닐프로피오닐, 4-카복시-n-부티릴, 펜아실, 4'-아미노-펜아실, 에톡시카보닐, 메톡시카보닐, 카바모일 등이다.
일반식(I)에서 R5R6N-으로 표시되는 특히 바람직한 라디칼은 1-피페라지닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 3-메틸-1-피페라지닐, 3-페닐-1-피레라지닐, 3,4-디메틸-1-피페라지닐, 4-에틸-1-피페라지닐, 3-(4-아미노페닐)-1-피레라지닐, 4-n-프로필-1-피레라지닐, 4-(2-플루오로에틸)-1-피페라지닐, 4-알릴-1-피페라지닐, 4-(2-옥소-n-프로필)-1-피페라지닐, 4-(카복시메틸)-1-피페라지닐, 4-(3-옥소-n-부틸)-1-피페라지닐, 4-(설포메틸)-1-피페라지닐, 4-(4-아미노벤질)-1-피페라지닐, 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐, 3-옥소-1-피레라지닐, 4-펜아실-1-피페라지닐, 4-(3-카복시프로피오닐)-1-피페라지닐, 4-아세틸-1-피페라지닐, 4-(4-니트로벤질)-1-피페라지닐, 모르폴리노, 2-메틸-4-모르폴리닐, 2,6-디메틸-4-모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 1-옥사이드-4-티오모르폴리닐, 1,1-디옥사이드-4-티오모르폴리닐, 4-(아미노메틸)-1-피페리딜, 4-[(메틸아미노)메틸]-1-피페리딜, 4-메톡시-1-피페리딜, 4-하이드록시-1-피페리딜, 4-(1-피롤릴)-1-피페리딜, 4-아미노-1-피페리딜, 4-(메틸아미노)-1-피페리딜, 4-(에틸아미노)-1-피페리딜, 1-호모피페라지닐, 4-메틸-1-호모피페라지닐, 3-아미노-1-피롤리디닐, 3-(메틸아미노)-1-피롤리디닐, 3-(에틸아미노)-1-피롤리디닐, 3-(벤질옥시카보닐아미노)-1-피롤리디닐, 3-(아미노메틸)-1-피롤리디닐, 3-아미노-4-페닐-1-피롤리디닐, 3-아미노-3-메틸-1-피롤리디닐, 3-아미노-4-메틸-1-피롤리디닐, 3-(4-아미노벤질아미노)-1-피롤리디닐, 3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-피롤리디닐, 3-[(디메틸 아미노)메틸렌아미노]-1-피롤리디닐, 3-[(메틸아미노)에틸메틸]-1-피롤리디닐, 3-[(메틸아미노)메틸]-4-페닐-1-피롤리디닐, 3-메틸-3-[(메틸아미노)-메틸]-1-피롤리디닐, 3-[(에틸아미노)메틸]-1-피롤리디닐, 3-(아세틸아미노메틸)-1-피롤리디닐, 3-[(에틸메틸아미노)메틸)]-1-피롤리디닐, 3-[(디메틸아미노)메틸]-1-피롤리디닐, 3-아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐, 3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리디닐, 3-(에틸아미노)-4-메톡시-1-피롤리디닐, 3-아미노-4-클로로-1-피롤리디닐, 3-클로로-(4-메틸아미노)-1-피롤리디닐, 3-클로로-4-(에틸아미노)-1-피롤리디닐, 3-아미노-4-플루오로-1-피롤리디닐, 3-플루오로-4-(메틸아미노)-1-피롤리디닐, 3-(에틸아미노)-4-플루오로-1-피롤리디닐, 3-(아미노메틸)-4-클로로-1-피롤리디닐, 3-클로로-4-[(메틸아미노)메틸]-1-피롤리디닐, 3-클로로-4-[(에틸아미노)메틸]-1-피롤리디닐, 3-(아미노메틸)-4-플루오로-1-피롤리디닐, 3-플루오로-4-[(메틸아미노)메틸]-1-피롤리디닐, 3-[(에틸아미노)메틸]-4-플루오로-1-피롤리디닐, 3-(아미노메틸)-4-메틸-1-피롤리디닐, 3-메틸-4-[(메틸아미노)메틸]-1-피롤리디닐, 3-[(에틸아미노)메틸]-4-메틸-1-피롤리디닐, 3-하이드록시-1-피롤리디닐, 3-메톡시-1-피롤리디닐, 3-클로로-1-피롤리디닐, 3-플루오로-1-피롤리디닐, 3-하이드록시-4-메톡시-피롤리디닐,1-이미다졸릴, 4-메틸-1-이미다졸릴, 3-아미노-4-하이드록시-피롤리디닐, 3-(메틸아미노)-4-하이드록시-1-피롤리디닐, 3-(에틸아미노)-4-하이드록시-피롤리디닐, 3-(디메틸아미노)-4-하이드록시-1-피롤리디닐, [2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노 등이다.
X의 설명:
X는 불소, 염소 또는 브롬, 바람직하게는 불소 또는 염소와 같은 할로겐 원자이다.
일반식 (I)의 신규한 피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 일반식(I)의 화합물 및 이의 염의 수화물이나 용매화물은 본 발명에 따라 다음 방법으로 제조한다.
(a) 하기 일반식 (III)의 화합물(여기서, 존재하는 아미노, 하이드록시 및/또는 그룹은 보호될 수 있다)을 일반식(IV)의 아민과 반응시킨 다음, 필요에 따라 보호 라디칼을 제거하거나,
Figure kpo00004
(상기식에서, R1,R2,R3,R4,R5,R6및 X는 상기 정의한 바와 같으며, X'는 할로겐 원자이다) ;
(b) 일반식(V)의 화합물(여기서, 존재하는 아미노, 하이드록시 및/또는 카복시 그룹은 보호될 수 있다)을 일반식(VI)의 카보닐 화합물 또는 이의 중합체, 아세탈, 케탈 또는 에놀 에테르와 반응시킨 다음, 필요에 따라 보호 라디칼을 제거하거나,
Figure kpo00005
Figure kpo00006
(상기식에서, R1내지 R6및 X 는 상기 정의한 바와 같다);
(c) R7이 수소인 일반식(I)의 화합물을 R70(여기서, R70은 R7에 대하여 정의한 바와 같으나, 단 수소가 아니다)을 생성하는 시약과 반응시켜 R7이 수소가 아닌 일반식(I)의 화합물을 제조하거나;
(d) R5및/또는 R6이 수소이거나 아미노, 저급 알킬 아미노 또는 하이드록시 그룹을 함유하는 일반식(I)의 화합물을 저급알킬화시켜 R5및/또는 R6이 저급 알킬인(또는 디-저급알킬아미노 또는 저급 알콕시그룹을 함유하는) 일반식(I)의 화합물을 제조하거나;
(e) 헤테로사이클릭 환이 -S-를 함유하는 상응하는 화합물을 산화시켜 R5R6N-이 -SO- 또는 SO2-를 갖는 5내지 7원 헤테로사이클릭 환인 일반식(I)의 화합물을 제조하거나;
(f) 보호된 아미노, 하이드록시 및/또는 카복시 그룹(들)을 갖는 상응하는 일반식(I)의 화합물로부터 보호 그룹(들)을 제거하여 유리 아미노, 하이드록시 및/또는 카복시 그룹을 갖는 일반식(I)의 화합물을 제조하거나;
(g) R1카복시 - 보호 라디칼인 상응하게 하이드록시- 치환된 일반식(I)의 화합물을 할로겐화시키고, 경우에 따라, 보호 라디칼 R1을 제거하여 할로겐 원자를 함유하는 일반식(I)의 화합물을 제조하거나;
(h) 상응하는 니트로-치환된 일반식(I) 화합물의 니트로 그룹을 환원시켜 아미노 그룹을 함유하는 일반식(I)의 화합물을 제조하거나;
(i) 상응하게 아미노-치환된 일반식(I) 화합물의 아미노 그룹을 하기 일반식(VII)의 포름아미드 유도체의 반응성 유도체와 반응시켜 일반식
Figure kpo00007
그룹을 함유하는 일반식(I)의 화합물을 제조하거나,
Figure kpo00008
(상기식에서, R50및 R51은 저급 알킬이거나 질소원자와 함께 5내지 8원의 포화된 N-헤테로사이클을 나타낸다);
(j)일반식(I)의 카복실 산을 상응하게 에스테로화시켜 R1이 카복시-보호 라디칼인 일반식(I)의 화합물을 제조하거나;
(k) 일반식(I)의 화합물을 이의 염, 수화물 또는 용매화물로 전환시키거나 이의 염을 수화물 또는 용매화물로 전환시켜 일반식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물 또는 이러한 염의 수화물 또는 용매화물을 제조한다.
방법 A :
상시 언급한 바와 같이, 바람직한 화합물을 존재하는 아미노, 하이드록시 및/또는 카복시 그룹이 보호될 수 있는 하기의 일반식(III)의 화합물과 일반식(IV)의 아민을 반응시킨 다음, 경우에 따라, 보호 라디칼을 제거하여 수득할 수있다.
Figure kpo00009
상기식에서, R1내지 R6및 X는 상기 정의한 바와 같으며, X'는 할로겐 원자이다.
방법 A에서, 출발 화합물로서 사용되는 일반식(III)의 화합물은 신규한 화합물이며, 이는 예를 들어, 하기 반응도식(a) 또는 (b) 에 따라 제조할 수 있다.
Figure kpo00010
Figure kpo00011
상기식에서, R2, R3, R4, X 및 X' 는 상기 정의한 바와 같으며; R'는 벤질, 메톡시벤질, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, 알릴, t-부틸, t-부틸디메틸 실릴, 아세틸, 벤조일 등과 같은 보호 라디칼이고; R"는 포로밀, 에세틸, 트리풀루오로아세틸, 벤조일, 에톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 펜옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐 등과 같은 보호 라디칼이며; R"'는 수소 원자이거나 에틸 라디칼이다.
일반식(IV)의 화합물이 아미노 또는 모노알킬아미노 치환체를 함유할 경우에, 상기 치환체는, 경우에 따라, 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 에톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 펜옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐 등과 같은 아미노 보호 라디칼에 의해 보호될 수 있다.
일반식(III)의 화합물과 일반식(IV)의 아민 또는 적절히 보호된 아민 사이의 반응은, 경우에 따라서, 용매의 존재하에 또는 부재하에, 바람직하게는 승온에서 충분한 시간동안 수행할 수 있으며, 이로서 반응은 대체로 완결될 수 있다. 편리한 반응 온도는 충분히 빠른 반응 속도를 얻기 위해 약 30°C 내지 약 200°C의 범위이며, 바람직하게는 80°C 내지 150°C이다.
반응은 바람직하게는 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운덱-7-엔, 1,4-디아자비사이클로[2,2,2]옥탄, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리금속탄산염 등과 같은 산수용체의 존재하에서 수행한다. 선택적으로 과량의 일반식(IV)의 아민이 산 수용체로서 사용될 수 있다.
본 반응의 편리한 용매는 아세토니트릴, 알콜, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 피리딘, 피콜린, 루티딘, N, N'-디메틸프로필렌우레아 등과 같은 비-반응성 용매이다. 둘 이상의 용매의 혼합물을 또한 사용할 수 있다.
경우에 따라서, 보호 라디칼은 당해 분야의 전문가에게 공지된 방법으로 반응시킨 후 제거시킬 수 있다. 예를 들어, 포르밀 라디칼은 산 또는 염기 가수분해로 바람직하게는 염기 가수분해로 제거할 수 있고 벤질옥시카보닐 라디칼은 가수소분해로 제거할 수 있다.
일반식(III)으로 표시되는 출발물질은 하기와 같이 예시할 수 있다: 9,10-디플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산, 9,10-디클로로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산, 9-클로로-10-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산, 에틸 9,10-디플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도-[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실레이트, 벤질 9,10-디플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실레이트, 9,10-디플루오로-3-(2-플루오로에틸)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도-[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산, 9,10-디플루오로-2,3-디메틸-7-옥소-2,3-디아히드로-7H-피리도-[3,2,1,ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산, 9,10-디플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산, 9,10-디플루오로-2-[(디메틸아미노)메틸]-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진 -6-카복실산, 9,10-디플루오로-2,2,3-트리메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진 -6-카복실산 등.
상기 반응에 사용되는 일반식(IV)의 아민으로는, 예를 들어, 피페라진, 4-메틸피페라진, 3-메틸피페라진, 3-페닐피페라진, 3-(4-아미노페닐)피페라진, 3-(4-니트로페닐)피페라진, 4-(2-하이드록시에틸)피페라진, 모르플린, 2-메틸모르폴린, 2,6-디메틸모르폴린, 티오모르폴린, 4-(아미노메틸)피페리딘, 4-[(메틸아미노)메틸]피페리딘, 4-[(에틸아미노)메틸]피페리딘, 4-아미노피페리딘, 4-(메틸아미노)-피페리딘, 4-(에틸아미노)피페리딘, 4-(벤질옥시카보닐아미노)피페리딘, 4-(벤질옥시카보닐메틸아미노)피페리딘, 4-(벤질옥시카보닐에틸아미노)피페리딘, 4-하이드록시피페리딘,, 4-메톡시피페리딘, 4-(1-피롤릴)피페리딘, 호모피페라진, 3-[(메틸아미노)메틸]피롤리딘, 3-[(에틸아미노)메틸]-피롤리딘, 3-(아세틸아미노메틸)피롤리딘, 3-하이드록시피롤리딘, 3-메톡시피롤리딘, 3-아미노피롤리딘, 3-(벤질옥시카보닐아미노)피롤리딘, 3-(메틸아미노)피롤리딘, 3-(벤질옥시카보닐메틸아미노)피롤리딘, 3-아미노-4-페닐피롤리딘, 3-아미노-3-메틸피롤리딘, 3-아미노-4-메틸피롤리딘, 3-(4-아미노벤질아미노)피롤리딘, 3-(4-메틸-1-피페라지닐)피롤리딘, 3-[(디메틸아미노)메틸렌-아미노]피롤리딘, 3-[(메틸아미노)메틸]-4-페닐피롤리딘, 3-메틸-3-[(메틸아미노)메틸]피롤리딘, 3-(에틸아미노)피롤리딘, 3-(벤질옥시카보닐에틸아미노)피롤리딘, 3-[(디메틸아미노)메틸]피롤리딘, 3-(에틸메틸아미노)메틸]피롤리딘, 3-아지도-4-메톡시피롤리딘, 3-아미노-4-메톡시피롤리딘, 3-메톡시-4-하이드록시피롤리딘, 3-(에틸아미노)-4-메톡시피롤리딘, 3-아지도-4-하이드록시피롤리딘, 3-아미노-4-하이드록시피롤리딘, 3-(메틸아미노)-4-하이드록시피롤리딘, 3-(에틸아미노)-4-하이드록시피롤리딘, 3-(아미노메틸)-4-메틸피롤리딘, 3-메틸-4-[(메틸아미노)메틸]피롤리딘, 3-[(에틸아미노)메틸]-4-메틸피롤리딘, 3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘, 3-(에세틸아미노메틸)-4-하이드록시피롤리딘, 이미다졸, 4-메틸이미다졸, N, N, N'- 트리메틸에틸렐-디아민 등이다.
방법 B :
바람직한 화합물은 존재하는 아미노, 하이드록시 및/ 또는 카복시 그룹이 보호될 수있는 일반식(V)의 화합물을 존재하는 아미노 그룹이 보호될 수 있는 일반식(VI)의 카보닐 화합물 또는 이의 중합체, 아세탈, 케탈이나 에놀 에테르와 반응시킨 다음, 경우에 따라 보호 라디칼을 제거하여 수득할 수있다.
Figure kpo00012
상기식에서, R1내지 R6및 X 는 상기 정의한 바와 같다.
방법 B에서, 출발 화합물로서 사용되는 일반식(V)의 화합물은 신규한 화합물이며, 이는 상기 반응도식(a) 또는 (b)에 따르거나, 화합물(H) 또는 (Va)를 일반식(IV)의 아민과 반을시켜 제조할 수 있다.
일반식(VI)의 카보닐 화합물 또는 이의 중합체, 아세탈, 케탈이나 에놀 에테르가 아미노 또는 모노알킬아미노 치환체를 함유할 경우에, 상기 치환체는, 경우에 따라서, 일반식(G) 및 (H)에서 R"에 대해 상기 기술한 바와 같은 라디칼에 의해 보호될 수 있다.
경우에 따라서, 이 반응은 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 클로로포름, 디메틸포름아미드 디메틸설폭사이드, N, N'- 디메틸프로필렌우레아, 아세트산 등과 같은 용매중에서 수행될 수 있다. 둘 이상의 용매의 혼합물을 또한 사용할 수 있다.
반응은 경우에 따라서, 아세트산, 염산, 황산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트, 염화제이철, 염화아연, 클로로트리메틸실란, 나피온(Nafion)- H(과플로루오르화된 수지-설폰산 ; Aldrich Chemical Co., Inc), 앰버리스트(Amberlyst)-15(강산성, macroreticular 수지 ; Aldrich Chemical Co., Inc.) 등과 같은 산촉매의 존재하에 수행할 수 있다.
반응 온도는 상대적으로 넓은 범위내에서 변화할 수 있다. 일반적으로, 반응은 20°C 내지 150°C 의 온도에서 수행한다.
본 발명에 따라 제공된 방법의 바람직한 양태를 구체화시킬 때, 일반식(V)의 화합물 1몰당 일반식(VI)의 카보닐 화합물, 또는 이의 중합체, 아세탈, 케탈이나 에놀 에테르 약 1몰 또는 과량의 물을 사용한다.
아미노 또는 모노알킬아미노 보호 라디칼은, 경우에 따라서, 당해 분야의전문가들에게 공지된 방법으로 반응시킨 후 제거할 수 있다. 예를 들어, 포르밀 라디칼은 산 또는 염기 가수분해 바람직하게는 염기 가수분해로 제거할 수 있고 벤질옥시카보닐 라디칼은 가수소분해로 제거할 수 있다.
일반식(V)로 표시되는 출발물질은 하기와 같이 예시할 수 있다 : 6,7-디플루오로-8-하이드록시-1-(메틸아미노)-옥소-1, 4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산, 에틸 6,7-디플루오로-8-하이드록시-1-(메틸아미노)-4-옥소-1, 4-디하이드로-3-퀴놀린카복실레이트, 벤질 6,7-디플루오로-8-하이드록시-1-(메틸아미노)-4-옥소-1, 4-디하이드로-3-퀴놀린카복실레이트, 6,7-디클로로-8-하이드록시-1-(메틸아미노)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산, 6-클로로-7-플루오로-8-하이드록시-1-(메틸아미노)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산, 6,7-디플루오로-1-[(2-플루오로에틸)아미노]-8-하이드록시-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산, 6-플루오로-8-하이드록시-7-(1-이미다졸릴)-1-(메틸아미노)-4-옥소-1, 4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산, 에틸 6-플루오로-8-하이드록시-7-(1-이미다졸릴)-1-(메틸아미노)-4-옥소-1, 4-디하이드로-3-퀴놀린카복실레이트, 벤질 6-플루오로-8-하이드록시 -7-(1-이미다졸릴)-1-(메틸아미노)-4-옥소-1, 4-디하이드로-3-퀴놀린카복실레이트, 6-플루오로-1-[(2-플루오로에틸)아미노]-8-하이드록시-7-(이미다졸릴)-4-옥소-1, 4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산, 6-클로로-8-하이드록시-7-(1-이미다졸릴)-1-(메틸아미노)-4-옥소-1, 4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산, 6-플루오로-8-하이드록시-1-(메틸아미노)-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1, 4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산, 7-(3,4-디메틸-1-피페라지닐)-6-플루오로-8-하이드록시-1-(메틸아미노)-4-옥소-1, 4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산, 7-[3-[(벤질옥시카보닐에틸아미노)메틸]-1-피롤리디닐]-6-플루오로-8-하이드록시-1-(메틸아미노)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산, 7-[3-[(벤질옥시카보닐아미노)-1-피롤리디닐]-6-플루오로-8-하이드록시-1-(메틸아미노)-4-옥소-1, 4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산, 7-[3-[(벤질옥시카보닐에틸아미노)메틸]-4-메틸-1-피롤리디닐]-6-플루오로-8-하이드록시-1-(메틸아미노)-4-옥소-1, 4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산, 7-[3-[(벤질옥시카보닐아미노)메틸]-4-클로로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-8-하이드록시-1-(메틸아미노)-4-옥소-1, 4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산 등.
일반식(V)의 화합물과 반응할 수 있는 화합물의 예로는 일반식(VI)의 카보닐 화합물(예 : 포름알데히드, 아세트알데히드, 아세톤, 메틸에틸케톤 등 : 이들의 중합체(예 : 파라포름알데히드, 파라아세트알데히드, 트리옥산 등) ; 이들의 아세탈(예 : 디메톡시메탄, 1,1-디메톡시에탄, 1,3-디옥솔란, 글리콜알데히드 디메틸아세탈, 디메틸아미노 아세트알데히드 디메틸아세탈 등) ; 이들의 케탈(예 : 2,2-디메톡시프로판 등) ; 이들의 에놀 에테르 (예 : 2-메톡시 프로펜, 2-트리메틸실릴옥시프로펜 등)가 있다.
방법 C
라디칼 R5R6N-이 그룹 -NR7을 함유하는 5내지 7원 헤테로사이클릭 환인 일반식(I) 화합물을 제조하고자 할 경우에, 바람직한 화합물은 R"이 수소인 일반식(I) 화합물을 그룹 R70생성하는 시약과 반응시켜 제조할 수 있다[상기에서, R7수소 이외의 것이며, 일반식(VIII)과 같다.
Figure kpo00013
상기식에서, 피페라지닐 라디칼은 탄소원자상에서 치환될 수 있으며, R70은 저급 알케닐 라디칼, 치환될 수 있는 저급 알킬 또는 아르알킬 라디칼이거나, 하기 일반식(Ⅱ)의 라디칼이다.
Figure kpo00014
(여기서, n은 0 내지 4이고, R8은 수소원자, 저급 알콕시 라디칼이거나, 치환될 수 있는 아미노, 저급 알킬 또는 아릴 라디칼이다)].
본 반응, N-알킬화(또는 N-아실화)는 예를 들어, 하기와 같이 수행할 수 있다 :
N-알킬화 :
피페라지닐 라디칼이 탄소원자상에서 치환될 수 있고, 존재하는 아미노, 하이드록시 및/또는 카복시 그룹이 보호될 수 있는 일반식(IX)의 화합물을 (i) 일반식(X)의 화합물(R7이 그룹 R9CO -CH2CH2-인 화합물을 수득하기 위하여), (ii) 일반식(XI)의 미켈(Michael) 수용체(R7이 메틸 또는 설포 메틸인 화합물을 수득하기 위하여), 또는 (iii) 포름알데히드 및 포름산 또는 알칼리금속중 아황산염과 반응시킬 수 있다.
Figure kpo00015
상기식에서, R1, R2, R3, R4, R70및 X 는 상기 정의한 바와 같으며, Y는 이탈 그룹이고, R9는 저급 알킬 라디칼 또는 저급 알콕시 라디칼이다.
N-아실화 :
상기 일반식(IX)의 화합물을 일반식(XII)의 무수물과 반응시켜 R7이 HOOC-Z-CO-인 일반식(I)의 화합물을 형성할 수 있다.
Figure kpo00016
상기식에서, Z 는 탄소수 2또는 3의 임의 치환된 알킬렌 쇄 또는 아릴렌 라디칼이다.
경우에 따라, 상기 모든 반응은, 어디서, 보호 라디칼이 존재할 경우 제거시킨다.
따라서, 바람직한 화합물은 일반식(IX)의 화합물을 일반식(X)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 이탈 그룹 Y로서 예를 들어, 할로겐 원자(예 : 클로로, 브로모, 요오드), 아실옥시 라디칼(예 :아세톡시), 저급 알칸설포옥시 라디칼(예 : 메탄설포닐옥시), 아릴설포닐옥시 라디칼(예 : p-톨루엔설포닐옥시) ; 임의로 질산화된 펜옥시 라디칼(예 : 펜옥시, 4-니트로펜옥시) ; 숙신이미도옥시 또는 프탈이미도옥시를 언급할 수 있다.
일반식(X)의 화합물이 아미노 또는 모노알킬아미노 치환체를 함유할 경우에, 상기 치환체는, 경우에 따라서, 일반식(G) 및 (H)에서 R11에 대해 상술한 바와 같은 라디칼에 의해 보호될 수 있다.
경우에 따라서, 이 반응은 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, N, N'-디메틸프로필렌우레아, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 피리딘 등과 같은 용매중에서 수행할 수 있다. 둘 이상의 용매 혼합물을 또한 사용할 수 있다.
반응은 바람직하게는 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, 1,4-디아자비사이클로[2,2,2]옥탄, 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운댁-7-엔, 수소화나트륨 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염 등과 같은 산 수용체의 존재하에 수행한다.
반응 온도는 상대적으로 넓은 범위내에서 변화할 수 있다. 일반적으로, 반응은 0℃ 내지 110℃ 의 온도에서 수행한다. 본 발명에 따라 제공된 방법을 수행하는데 있어서, 일반식(IX)의 화합물 1몰을 기준을 하여, 일반식(X)의 화합물 1 내지 4몰, 바람직하게는 1내지 2몰이 사용된다.
본 발명에 사용되는 일반식(X)의 화합물로는 요오도메탄, 요오도에탄, 브로모에탄, 1-요오도부탄, 1-브로모부탄, 1-요오도프로판, 2-요오도프로판, 1-플루오로-2-요오도에탄, 1-요오도-2-메톡시에탄, N-(2-요오도에틸)아세트아미드, N-(2-요오드에틸)-N-메틸아세트아미드, 브로아세트산, 알릴 브로마이드, 4-플루오로벤질 브로마이드, 아세틸포름산 무수물, 아세트산 무수물, 아레틸 클로라이드, 프로피온산 무수물, 프로피오닐 클로라이드, 벤조산 무수물, 벤조일클로라이드, 4-[(트리플루오로아세틸)아미노]벤조산 무수물, 클로로아세톤, 1-클로로-2-부탄온, 펜아실 클로라이드, 4-아세틸아미노페닐 클로로메틸케톤, 에틸 클로로포르메이트, 메틸클로로포르메이트, 클로로메틸 4-니트로페닐케톤, 4-니트로벤질브로마이드, 디메틸 카바모일 클로라이드 등을 들 수 있다.
다른 방법으로, 바람직한 화합물은 일반식(IX)의 화합물을 일반식(XI)의 미켈 수용체와 반응시켜 제조할 수 있다.
본 반응은, 경우에 따라서, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 글리콜 모노메틸 에테르 등과 같은 용매중에서 수행한다. 둘 이상의 용매 혼합물을 또한 사용할 수 있다.
반응 온도는 상대적으로 넓은 범위내에서 변화할 수 있다. 일반적으로, 반응은 30℃ 내지 170℃, 바람직하게는 50℃ 내지 140℃의 온도에서 수행한다.
본 발명에 따라 제공된 공정을 수행하는데 있어서, 일반식(IX)의 화합물 1몰을 기준으로 하여, 일반식(XI)의 화합물을 바람직하게는 1내지 5몰, 보다 바람직하게는 1 내지 2몰 사용한다.
본 발명에 사용된 미켈 수용체의 예로는 메틸 비닐케톤, 에틸 비닐 케톤 등이 있다.
화합물(IX)의 포름알데히드 및 포름산 또는 알칼리 금속 중아황산염과의 반응[여기서 R7이 메틸 또는 설포메틸인 일반식(I)의 화합물이 수득된다]은 일반적으로 약간의 승온(예 : 약 +50℃ 내지 100℃)에서 수행한다.
더욱이, 바람직한 화합물은 일반식(IX)의 화합물과 일반식(XII)무수물을 반응시켜 제조할 수 있다.
반응은, 경우에 따라서, 피리딘, 디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등과 같은 용매중에서 수행한다. 둘 이상의 용매의 혼합물을 또한 사용할 수 있다.
반응은 바람직하게는 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아민린, 1,4-디아자비사이클로[2,2,2]옥탄, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리금속 탄산염 등과 같은 산수용체의 존재하에 수행한다.
반응 온도는 상대적으로 넓은 범위에서 변화할 수 있다. 일반적으로, 반응은 0℃ 내지 120℃, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행한다.
본 발명에 따른 제공된 방법을 수행하는데 있어서, 일반식(IX)의 화합물 1몰당 바람직하게는 일반식(XII)의 화합물을 1몰 또는 과량으로 사용한다.
본 발명에 사용되는 부수물은 예를들어, 숙신산 무수물, 글루타르산 무수물, N-벤질옥시카보닐아스피르트산 무수물, N-벤질옥시카보닐글루팀산 무수물, 프탈산 무수물 등이 있다.
보호 라디칼은 경우에 따라서, 당해 분야의 전문가에게 공지된 방법으로 반응시킨 후, 제거할 수 있다. 예를들어, 포르밀 라디칼은 산 또는 염기 가수분해, 바람직하게는 염기 가수분해로 제거시킬 수 있으며 벤질옥시카보닐라디칼은 가수분해로 제거시킬 수 있다.
보호 라디칼의 제거는 생성물을 분리시키기 전이나 후에 수행할 수 있다.
방법 D :
R5및/또는 R6이 저급 알킬(또는 디-저급 알킬 아미노 또는 저급 알콕시 그룹을 함유)인 일반식(I)의 화합물을 제조하고자 할 경우에, 상기 화합물은 상응하는 비-알킬화된 화합물, 즉 R5및/또는 R6이 수소이거나 아미노, 저급 알킬아미노 또는 하이드록시 그룹을 함유하는 일반식(I)의 화합물을 저급 알킬화시켜 제조할 수 있다. N-알킬화는 일반식(XIII)화합물과의 반응이 효과적일 수 있다.
R10Y (XIII)
(여기서, R10은 저급 알킬이고, Y는 이탈그룹이다) 이탈 그룹은 일반식(X)의 화합물에서 사용된 것과 동일한 형태이다. 또한, 반응은 상술한 화합물(IX)와 (X)과의 알킬화 반응과 동일한 방식으로 수행할 수 있다. O-알킬화는 N-알킬화와 마찬가지로 효과적이다 ; 그러나, 편의상 알칼리금속 수소화물(예 : 수소화나트륨)과 같은 양성자 수용체를 가한다.
방법 E :
R5R6N-이 -SO-또는 -SO2-원을 지닌 5내지 7원 헤테로사이클릭 환인 일반식(I)화합물을 제조하고자 할 경우에, 상기 화합물은 상응하는 일반식(I)의 데속시-화합물 즉, 헤테로사이클릭중의 -S-원으로 산화시켜 제조할 수 있다.
산화는 유기 또는 무기 산화제로 처리하여 수행한다.
용기하게 산소가 수득되는 다양한 화합물을 산화제로 사용할 수 있다 : 예를들어, 일치화된 유기 과산화물과 같은 유기 과산화물(예 : t-부틸하이드로퍼옥사이드와 같은 C1-C4-알킬- 또는 알카노일하이드로퍼옥사이드), 퍼포름산, 퍼아세트산 및 상기 하이드로퍼옥사이드의 페닐 치환된 유도체 (예 : 쿠멘 하이드로퍼옥사이드 및 퍼벤조산)가 있다. 경우에 따라서, 페닐 치환체는 다른 저급 그룹(예 : C1-C4-알킬 또는 알콕시 그룹), 할로겐 원자 또는 카복시 그룹(예 : 4-메틸퍼벤조산, 4-메톡시퍼벤조산, 3-클로로퍼벤조산 및 모노퍼프탈산)을 수반할 수 있다. 다양한 무기 산화제를 또한 산화제로서 사용할 수 있다: 예를들어, 과산화수소, 오존, 과망간산염(예 : 과망간산칼륨 또는 과망간산나트륨), 하이포클로라이트(예 : 나트륨, 칼륨, 또는 암모늄 하이포클로라이트), 퍼옥시모노설푸르산 및 퍼옥시디설푸르산이 있다. 3-클로로 퍼벤조산을 사용하는 것을 바람직하다. 산화는 유리하게는 불활성 용매, 예를들어 비양자성 불활성 용매(예 :테트라하이드로푸란, 디옥산, 메틸렌클로라이드, 클로로포름 또는 에틸아세테이트) 중에서 수행한다. 산화는 일반적으로 -20℃ 내지 +50℃의 온도에서 수행한다.
출발 물질에 대해 산화제를 등몰량 또는 약간 과량으로 사용할 경우에, 주로 상응하는 설폭사이드, 즉, 헤테로사이클릭이 -SO-원을 함유하는 일반식(I)의 화합물이 수득된다. 산화제의 양을 화학양론적 비의 2배 또는 그 이상으로 증가시킬 경우에, 상응하는 설폰, 즉, 헤테로사이클이 -SO2- 원을 함유하는 일반식(I)의 화합물이 수득된다. 또는 상응하는 설폭사이드를 등몰량 또는 그 이상의 산화제로 처리하여 설폰을 또한 수득 할 수 있다.
방법 F :
유리 아미노, 하이드록시 및/ 또는 카복시 그룹을 갖는 일반식(I)의 화합물을 제조하고자 할 경우에, 이들 화합물은 보호된 형태로 존재하는 특정의 아미노, 하이드록시 및 카복시그룹을 하나 이상 갖는 일반식(I)의 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있다.
아미노-보호 그룹으로는 예를들어, 저급 알카노일(예 : 아세틸) ; 벤조일 ; 알콕시카보닐 그룹(예 : t-부톡시카보닐 또는 에톡시카보닐) ; 치환된 알콕시카보닐 그룹(예 : 트리클로로에톡시 카보닐) ; 펜옥시카보닐 ; 벤질옥시카보닐 ; p-니트로벤질옥시카보닐 ; 아르알킬 그룹(예 : 트리틸 또는 벤즈하이드릴) ; 또는 할로겐-알카노일 그룹(예 : 트리풀루오로아세틸)이 있다.
아미노보호그룹은 산 가수분해(예 : t-부톡시 카보닐 또는 트리틸 그룹) 또는 염기성 가수분해(예 : 트리플루오로아세틸그룹)로 분리시킬 수 있다. 벤질옥시카보닐 및 p-니트로벤질옥시카보닐은 가수소분해로 제거한다.
산 가수분해로 분리된 아미노-보호그룹은 바람직하게는 할로겐화될 수 있는 저급 알콕시카복실산을 사용하여 제거한다. 특히, 포름산 또는 트리플루오르아세트산이 사용된다. 산 가수분해는 약간 높거나 약간 낮은 온도(예 : 약 0℃ 내지 +40℃ 범위의 온도)에서 수행할 수 있다해도, 일반적으로는 실온에서 수행한다. 염기성 조건하에 분리된 보호그룹은 일반적으로 0℃ 내지 30℃ 에서 묽은 수성의 가성 알칼리로 가수분해시킨다.
카복시-보호그룹으로는 예를들어, 상기 R1에 대해 기술한 카복시-보호 라디칼이 있다.
상기 보호그룹의 제거는 자체가 공지된 방법으로, 예를들어, 수소화(벤질) 또는 산성이나 염기성 가수분해로 수행할 수 있다. 반응은 바람직하게는 약 0℃ 내지 실온의 불활성 용매중에서 수행한다. 예를들어, 황화나트륨의 존재하에 약 0℃ 또는 그 이하 내지 실온의 불활성 용매중에서 수행한다. 예를들어, 황화나트륨의 존재하에 약 0℃ 또는 그 이하 내지 실온의용매[예 : 디메틸포름아미드(수성)]중에서 가수분해시켜 p-니트로벤질을 제거시키고 ; 아니졸의 존재하에 0℃ 내지 실온에서 공-용매(예 : 메틸렌클로라이드) 존재하 또는 부재하에 트리플루오로아세트산과 반응시켜 t-부틸을 제거시키거나; 2-에틸헥사노산의 나트륨 또는 칼륨염의 존재하에 팔라듐(o) 촉매로 트란스알릴화 반응으로 알릴을 제거시키는 것[참조 : J. Org. Chem. 1982, 47, 587.]과 같은 특정한 방법이 또한 유용하다.
방법 G :
R5R6N-이
Figure kpo00017
인 화합물과 같이, 할로겐 원자를 함유하는 일반식(I) 화합물을 제조하고자할 경우에, 상기 화합물은 상응하게 하이드록시-치환된 화합물(예 : R5R6N-이
Figure kpo00018
인 화합물)을 할로겐화시켜 제조할 수 있다. 할로겐화제로는 바람직하게는 티오닐할라이드, 특히, 티오닐클로라이드이거나; 삼염화인, 옥시염화인 또는 오염화인이 있다. 반응온도는 바람직하게는 약 0℃ 내지 80℃ 이다. 존재하는 카복시그룹은 바람직하게는 보호(예 : 벤질화시킴)되고, 경우에 따라, 연속해서 유리[예 : 수소화(벤질의 제거)]시킨다.
방법 H :
R5R6N-이
Figure kpo00019
이 화합물과 같은 아미노 그룹을 함유하는 일반식(I)의 화합물을 제조하고자 할 경우에, 이는 상응하게 니트로- 치환된 일반직(I)의 화합물의 니트로 그룹을 환원시켜 제조할 수 있다. 환원은 목탄상의 팔라듐과 같은 귀금속 촉매의 존재하에 수소화시켜 수행할 수 있다. 반응은 물 또는 저급 알칸올(예 :메탄올 또는 에탄올), 경우에 따라서 상기에 용해된 다른 용매와 혼합하여 적절히 수행한다. 반응온도는 정상적으로 약 10°C내지 약 40°C이며, 바람직하게는 약 실온이다.
방법 I :
R5R6N-이
Figure kpo00020
인 화합물과 같이 일반식
Figure kpo00021
(여기서, R50및R51은 상기 정의한 바와 같다)을 함유하는 일반식(I)의 화합물을 제조하고자할 경우에, 이 화합물은 상응하게 아미노 치환된 일반식(I)의 화합물(예 : R5R6N-이
Figure kpo00022
인 화합물)의 아미노 그룹을 일반식
Figure kpo00023
(여기서, R50및 R51)은 상기 정의한 바와 같다)의 포름아미드 유도체의 반응성 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(VII)화합물의 반응성 유도체로는 상응하는 디-(저급알킬)아세탈(예 : 디메틸아세탈)을 사용할 수 있다. 반응은 바람직하게는 불활성 용매(예 : 디에틸에테르, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드)중에서 수행된다. 온도는 바람직하게는 약 실온이지만 그 이상 또는 그 이하의 온도(예 : 약 0℃ 내지 100℃ 의 범위)일 수 있다.
방법 J :
R1카복시- 보호그룹인 일반식(I)의 에스테르의 제조는 일반식(I)의 카복실산을 원하는 에스테르 그룹을 함유하는 상응하는 할라이드, 바람직하게는 요오다이드 또는 브로마이드와 반응시켜 수행할 수 있다. 이 반응은 알칼리금속 수산화물, 알칼리금속 탄산염 또는 유기아민(예 : 트리에틸아민)과 같은 염기를 사용하여 가속화시킬 수 있다. 에스테르화는 바람직하게는 디메틸 아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드, 디메틸설폭사이드 또는, 특히, 디메틸포름아미드와 같은 불활성 유기용매중에서 수행한다. 반응은 바람직하게는 약 0℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 수행한다.
방법 K :
일반식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 상기 염의 수화물이나 용매화물의 제조는 자체가 공지된 방법으로 수행할 수 있다 ; 예를 들어, 일반식(I)의 카복실산을 등량의 원하는 염기와 반응시키거나, 역으로, 일반식(I)의 유리염기를 유기 또는 무기산과 반응시킨다. 반응은 편의상 물 또는 유기용매(예 : 에탄올, 메탄올, 아세톤 등)와 같은 용매중에서 수행한다. 염 형성을 수행하는 온도는 정해져 있지 않다.
염 형성은 일반적으로 실온에서 수행하지만, 실온보다 약간 이상 또는 약간 이하의 온도(예 : 0℃ 내지 +50℃의 범위)에서 수행될 수 있다.
상기 공정에서 사용되는 약제학적으로 허용되는 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타타르산, 시트로산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 벤조산, 4-아미노벤조산, 안트라닐산, 4-하이드록시벤조산, 살리실산, 아미노살리실산 니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨로엔설폰산, 글루콘산, 글루쿠론산, 갈락투론산, 아스파르트산 및 글루탐산; 메티오닌, 트립토판, 라이신, 아르기닌 등이 있다.
산 부가염은 금속 수산화물, 암모니아 등과 같은, 염기로 처리하여 유리형태로 전환시킬 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 염기성 염은 일반식(I)의 화합물을 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물과 같은 금속 염기나 아민, 또는 유기아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 양이온으로 사용되는 금속의 예로는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등이 있다. 아민의 에로는 디에탄올아민, N, N'- 디벤질에틸렌디아민, 콜린, 에틸렌디아민등이 있다.
일반식(I)의 화합물의 산 부가염 또는 염기성 염은 물에서의 가용성과 같은 특정한 물리적 특성에 있어서의 상응하는 유리 형태와 상이하다.
일반식(I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 수화형태를 포함하여, 비용매화 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 수화는 자동적으로 제조공정중에서 수행하거나 초기 무수 생성물의 흡습성의 결과로써 점차 진행될 수 있다. 조절된 수화물을 제조하기 위해 완전 무수이거나 부분적으로 무수인 생성물을 습한 대기(예 : 약 +10℃ 내지 +40℃)중에 노출시킬 수 있다. 에탄올과 같은 약제학적으로 허용되는 용매와의 용매화물은 예를들어, 결정화시키는 동안에 수득될 수 있다.
본 발명에 의해 제공된 특정 화합물은 비대칭 중심을 갖는다. 라세미체 혼합물을 포함한 순수한 D 이성체, 순수한 L 이성체 및 이의 혼합물도 또한 본 발명에 의해 시도되고 있다.
본 발명에 따라 제공된 화합물은 그램-양성 및 그램-음성 유기체 및 마이콜플라즈마(Mycoplasma) 에 대해 광범위한 항세균활성을 나타내며 감염된 질환의 치료 및 예방을 위한 제제로서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 시험관내 및 생체내의 항세균활성을 하기의 같이 제시하고 있다.
1. 시험관내의 항세균활성
본 발명의 대표적인 피리도[3,2,1-ig]-1,3,4-벤즈옥사디아진 유도체의 시험관내의 항세균 활성은 표준한천 희석방법[참조: Chemotherpy, 22 , 1126(1974)]으로 분석한다.
이들의 최소억제농도(MIC, ㎍/㎖)를 표 1 및 표 2에 제시하고 있다. 본 명세서에 사용된 화합물은 하기에 언급되는 각각의 실시예에 의해 생성된다.
[표 1a]
Figure kpo00024
[표 1b]
Figure kpo00025
[표 1c]
Figure kpo00026
[표 1d]
Figure kpo00027
**
그램-양성 세균(Gram-positive bacteria)
바실루스 서브틸리스(Bacillus subtilis) PCT 219
스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) FDA 209p JC-1
스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) NR 2855
스타필로코쿠스 아우레우스 스미스(Staphylococcus aureus Smith)
스타필로코쿠스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis) IFO 12993
스타필로코쿠스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis) NR 3942
엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis) NR 2943
그램-음성 세균(Gram-negative bacteria)
알칼리게네스 파에칼리스(Alcaligenes faecalis) IFO 13111
시트로박터 프레운디(Citrovacter freundii) IFO 12681
엔테로박터 에어로게네스(Enterobacter aerogenes) NR 2945
엔네로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae) NR 2946
에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) NIHJ JC-2
에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) NR 2630
클랩시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae) FDA PCI 602
보르데텔라 브론치셉티카(Bordetella bronchiseptica) ATT 4617
프로테우스 레트게리(Proteus rettgeri) ATCC 14505
프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris) OX19 ATCC 6898
슈도모나스 에어루기노사(Pseudomonas aeruginosa) A3
슈도모나스 에어루기노사(Pseudomonas aeruginosa) Nr 2950
슈도모나스 스투체리(Pseudomonas stutzeri) IFO 12695
세라티아 마르세첸스(Serratia marcescens) IFO 12648
살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium) IFO 12529
[표 2]
Figure kpo00028
2. 생체내의 치료학적 효능
하기 언급된 실시예 5, 실시예 30, 실시예 65 및 실시에 66에서 제조된 피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진 유도체의 생체내 항세균 활성을 에스케리키아 콜라이 ㎖4707,슈도모나스 에어루기노사 4au542 및 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 6-001의 치사 감염에 대해 시험한다. 중량이 약 20g인 ICR 마우스를 상응하는 세균 현탁액의 복강내 주로 감염시킨다. 시험 화합물을 주사시에 경구 또는 피하 투여한다. 치사율을 5일간 관찰한다. 감염에 의해 유발되는 치사율로부터 동물을 50% 보호하는 각각의 50% 유효용량(ED50, mg/㎏)이 표 3에 제시되어 있다.
[표 3]
Figure kpo00029
3. 급성 독성
하기 언급되는 실시예 5,6,7,16,17,18,30,36 및 56에서 수득한 화합물의 각각의 LD50값은 2000mg/㎏ 이상이다. 상기 화합물의 급성 특성은 ICR 마우스에게 경구 투여하여 시험한다.
본 발명에 따라 제공된 화합물은 그램-양성, 그램-음성세균 및 마이코플라즈마, 특히 다양한 항생물질(예 : 페니실린, 세팔로스포릴스, 아미노글리코사이드, 테트라 이클린 등)에 대해 내성인 미생물에 대해 폭넓은 항미생물 스펙트럼을 나타낸다.
더우기, 본 발명에 따라 제공된 화합물은 저독성 및 강력하고 폭넓은 향미생물의 효능을 갖는다. 마우스에 있어서, 전신적 세균 감염에 대한 본 발명의 화합물의 보호 효능은 시판되고 있는 합성 항세균제의 효능보다 크다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 사람 또는 동물에 있어서- 양성 및 그램- 음성 세균 및 세균과 같은 미생물체에 의해 유발되는 질병의 예방 또는 치료에 효과적으로 이용될 수 있다.
예를들어, 하기 미생물, 또는 하기 미생물의 혼합물에 의해 유발되는 질병은 치료되고/ 되거나 예방될 수 있다: 스타필로코쿠스, 스트렙토코쿠스, 에어로코쿠스, 엔테로코쿠스, 마이크로코쿠스, 락토바실루스, 비피도박테리움, 클로스트리디움, 유박테리움, 펩토코쿠스, 펩토스트랩코쿠스, 프로피오니박테리움, 에스케리키아, 시트로박터, 캄필로박터, 엔테로박터, 클랩시엘라, 프로테우스, 슈도모나스, 세라티아, 살모넬라, 시겔라, 비브리오, 에오로모나스, 하에모필루스, 네이세리아, 아시네토박터, 알칼리게네스, 보드데텔라, 박테로이데스, 푸조박테리움, 마이코플라즈마 및 기타 미생물.
본 발명은 또한 하나의 이상의 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 화합물은 사람 또는 동물에게 다양한 통상적인 투여방법으로 경구 또는 비-경구 투여할 수 있다.
더우기 본 발명에 따른 화합물은 예를들어, 일반적인 의약조성물의 형[예 : 정제, 입제, 당제피정제, 산제, 캡슐제, 겔제, 건조 시럽제, 시럽제, 앰풀제, 현탁제, 액제, 유제, 연고제, 페이스트제(paste), 크림제, 좌제등]에 있어 단독으로 사용되거나, 보조제, 액체 희석체, 결합제, 윤활제, 보습제등과 함께 제형화된다.
더우기, 제형화, 즉, 약제학적으로 허용되는 특정형태를 위해 다른 부가물이 사용될 수 있는 것처럼, 용해지연제, 흡수가속화제, 표면활성제등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 단독으로 또는 2개 이상의 상이한 종류의 화합물의 혼합물로서 사용될 수 있고 화합물의 양은 모든 의약 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 0.1 내지 99.5%이며, 바람직하게는 0.5 내지 95% 이다.
본 발명에 따른 의약 조성물은 본 발명의 화합물의 배합 또는 이의 혼합물에 있어서 약제학적으로 활성인 다른 통상적인 화합물과 함께 제형화될 수 있다.
본 발명에 따른 신규 화합물의 환자에 대한 하루용량은 개개인, 동물의 종류, 그의 체중 및 치료해아할 상태에 따라 변할 수 있지만, 일반적으로 체중 1㎏ 당 0.5 내지 500 mg, 바람직하게는 약 1내지 300mg이다.
하기 실시예에서 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 제조방법에 대해 기술한다.
출발물질의 제조
[참조실시예]
디에틸 N-(3,4-디플루오로-2-하이드록시페닐)-아미노 메틸렌말로네이트의 제조
(a) 메탄올(7㎖) 중의 2,3-디플루오로-6-니트로페놀(500mg) 용액을 5% pd/c(60mg) 상에서 6시간동안 수소화시킨다. 반응 혼합물을 질수 스트림하에서 여과시키고 여액을 감압하에서 증발시켜 414mg의조 2-아미노-5,6-디플루오로페놀을 수득한다.
(b) 상기 아민(414mg)과 디에틸 에톡시메틸렌 말로네이트(618mg)의 혼합물을 질소 대기하 130℃에서 5분간 가열시킨다. 생성된 결정성 잔사를 메탄올로 연마하고 여과하여 590mg의 디에틸 N-(3,4-디플루오로-2-하이드록시페닐) 아미노 메틸렌말로네이트를 수득한다[융점 178 내지 180℃ ; MS m/z 315 (M+)].
CHCl3/아세톤(20 : 1)을 용출제로서 사용하여 모액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래프한후 추가의 결정 59㎎을 수득한다.
에틸 8-벤질옥시-6,7-디플루오로-4-하이드록시-3-퀴놀린 카복실레이트의 제조(방법 1)
(c) 무수 디메틸포름아미드(1.5㎖)중의 디메틸 N-(3,4-디플루오로-2-하이드록시페닐) 아미노메틸렌 말로네이트(80mg)와 무수 탄산칼륨(70mg)의 혼합물에 벤질 브로마이드(30㎕)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거시킨 후, 잔사를 디클로로메틴중에 용해시키고 침전액을 여과제거한다. 여과액을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시킨다. 결정성 잔사를 n-헥산으로 세척하고 메탄올로부터 재결정화시켜 디에틸 N-(2-벤질옥시-3,4-디플루오로페닐) 아미노메틸렌말 로네이트(90mg)를 수득한다[융점 87°C ; MS m/z 405 (M+)].
(d) 디페닐 에테르 (2.8㎖)중의 상기 말로네이트(280mg) 용액을 질소대기하 250℃에서 30 분간 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시킨후, 반응매질중에 생긴 에탄올을 감압하에 제거한다.
암갈색 용액을 실리카겔(10g)의 컬럼상으로 도포하여, 벤젠, 디클로로메탄 및 디클로로메탄/ 아세톤(30 : 1)으로 연속 용출시킨다. 순수분획을 합하고 용매를 감압하에 제거시켜 결정성 잔사를 수득한다. 잔사를 n-헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물로 세척하여 90mg 의 에틸 8-벤질옥시-6,7-디플루오로-4-하이드록시-3-퀴놀린카복실레이트를 수득한다. 분석적 샘플[융점 200 내지 201℃ ; MS m/z 359 (M+)]은 메탄올로부터 재결정화하여 제조한다.
에틸 8-벤질옥시- 6,7-디플루오르-4-하이드록시-3-퀴놀린 카복실레이트의 제조(방법 2)
무수 디메틸포름아미드(6㎖)중의 에틸(6,7-디플루오로-4,8-디하이드록시-3-퀴놀린카복실레이트(300mg)의 교반 용액에 무수 탄산칼륨(300mg)을 첨가한 후 벤질 클로라이드(145㎕)을 첨가한다. 혼합물을 55내지 65℃에서 11시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물(30㎖)로 희석시키고 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축시킨다.
잔사는 아세톤/클로로포름(1 : 20)을 용출제로서 사용하여 실리카겔(7g)상에서 크로마토그래프시켜 메탄올로부터 재결정화시킨 후, 113mg의 에틸 8-벤질옥시-6,7-디플루오로-4-하이드록시-3-퀴놀린 카복실레이트를 수득한다[융점 200℃ 내지 201℃ ; MS m/z 359 (M+)].
에틸 8-벤질옥시-6,7-디플루오로-1-(포르밀메틸아미노)-4-옥시-1,4-디하이드로-3-퀴놀린 카복실레이트의 제조
(e) 무수 디메틸포름아미드(10㎖)중의 에틸 8-벤질옥시 -6,7-디플루오로-4-하이드록시-3- 퀴놀린 카복실레이트 (410mg)와 무수 탄산칼륨(315mg)의 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시킨후, O-(2,4- 디니트로페닐) 하이드록실아민(260mg)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 6.5시간동안 더 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거시킨 후, 물(121㎖)을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시킨다. 침전물을 여과로 수집하고 냉수로 세척한 수 에테르로 세척하여 405mg의 에틸 1-아미노-8-벤질옥시-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린 카복실레이트를 수득한다. 분석적 샘플 [융점 143 내지 144 ℃ ; MS m/z 374 (M+)]을 메탄올로부터 재결정화시켜 제조한다.
(f) 98% 포름산(0.60㎖)을 0℃에서 무수 아세트산(1.51㎖)에 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 15분간, 50℃ 에서 15분간 교반시킨후, 0℃로 냉각시킨다. 이 용액에 98% 포름산(2.1㎖)중의 상기 아민(400mg) 용액을 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 2일간 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 결정성 잔사를 수득하고, 에탄올로부터 재결정화시켜 410mg의 에틸 8-벤질옥시-6,7-디플로오르-1-(포르밀아미노)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린 카복실레이트 [융점 188 내지 190℃ ; MS m/z 402 (M+)]을 수득한다.
(g) 상기 포름아미드(400mg), 무수 탄산칼륨(275mg) 및 무수 디메틸포름아미드(17㎖)의 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반시킨다. 메틸 요오다이드(0.19㎖)를 이 혼합물에 첨가하고 2.5시간동안 계속 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거시키고 잔사를 클로로포름과 물사이에서 분배시킨다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 건조농축시킨다.
잔사를 에탄올로부터 재결정화시켜 335mg의 에틸 8-벤질옥시-6,7-디플루오로-1-(포르밀메틸아미노)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실레이트 [융점 180 내지 181℃ ; MS m/z 416 (M-)]를 수득한다.
6,7-디플루오로-8-하이드록시-1-(메틸아미노)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산의 제조
(h) 에틸 8-벤질옥시-6,7-디플루오로-1-(포르밀메틸아미노)-4-옥소-1, 4-디하이드로-3-퀴놀린카복실레이트(330mg)를 클로로포름(14㎖)중의 5% pd/c(50mg)상에서 4시간동안 수소화시킨다. 이 반응혼합물을 메탄올(14㎖)로 희석시키고 여과한다. 여과 케이크를 클로로포름/메탄올(1:1)로 세척한다. 이 합한 여액을을 증발시키고 잔사를 에탄올로부터 재결정화시켜 239mg의 에틸 6,7-디플루오로-1-(포르밀메틸아미노)-8-하이드록시-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실레이트[융점 221 내지 225℃(분해) ; MS m/z 326 (M+)]를 수득한다.
(i) 상기 에스테르(210mg)와 0.5N 수산화나트륨(5.2㎖)의 혼합물을 2시간동안 질소 대기하 100℃에서 가열시킨다. 이 반응 혼합물을 아세트산(0.16㎖)으로 산화시킨다. 분리된 침전액을 여과하고, 물로 세척하고 감압하에 건조시켜 168mg 의 6,7-디플르루오로-8-하이드록시-1-(메틸아미노)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린 카복실산을 수득한다. 분석적 샘플 [융점 248 내지 250℃(분해) ; MS m/z 270 (M+)]을 에탄올로부터 재결정화시켜 제조한다.
[실시예 1]
9,10-디플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤조옥사디아진 -7-카복실산의 제조
참조실시예(i)에서 수득한 6,7-디플루오로-8-하이드록시-1-(메틸아미노)-4-옥소-1, 4-디하이드로-3-퀴놀린 카복실산(105mg), 파라포름알데히드(150mg) 및 무수 디옥산(5㎖)의 혼합물을 질소 대기하에서 3시간동안 100℃에서 가열시킨다. 용매를 감압하에 제거시킨후 디메틸포름아미드(20㎖)를 잔사에 첨가하여 혼합물을 20분간 교반시킨후 여과한다. 여과 케이크를 디메틸 포름아미드로 세척하고 합한 여액을 감압하에 증발시킨다. 잔사를 물로 연마하고 여과시켜 97mg의 9,10-디플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산을 수득한다. 분석적 샘플[융점 290 내지 292℃(분해) ; MS m/z 282 (M+)]을 디메틸포름아미드로부터 재결정화시켜 제조한다.
[실시예2]
9,10-디플루오로-2, 3-디메틸-7-옥소-2, 3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진 -6-카복실산의 제조
참조실시예(i)에서 수득한 6,7-디플루오로-8-하이드록시-1-(메틸아미노)-4-옥소-1, 4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산(50mg), 90% 아세트알데히드(1㎖) 및 디옥산(5㎖)의 혼합물을 질소 대기하에서 3시간동안 100℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 52mg의 9,10-디플루오로-2,3-디메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산[융점 285 내지 289℃ ; MS m/z 296 (M+)]을 수득한다.
[실시예 3]
9,10-디플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-메틸-7-옥소-2, 3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진 -6-카복실산의 제조
무수 디옥산(2㎖)중의 참조실시에(i)에서 수득한 6, 7-디플루오로-8-하이드록시-1-(메틸아미노)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산(50mg), 글리콜알데히드 디에틸아세탈(45㎕)및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(7mg)의 현탁액을 질소 대기하에서 5시간동안 110℃에서 가열한다. 용매를 감압하에 제거시킨후, 결정성 잔사를 물 및 메탄올로 세척하여 52 mg 의 9,10-디플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진 -6-카복실산[융점 254 내지 258℃(분해) ; MS m/z 312 (M+)]을 수득한다.
[실시예4]
9,10-디플루오로-2-[(디메틸아미노)메틸]-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산 p-톨로엔설포네이트의 제조
무수 디옥산(2㎖)중의 참조실시예(i) 에서 수득한 6,7-디플루오로-8-하이드록시-1-(메틸아미노)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산(50mg), 디메틸아미노 아세트알데히드 디메틸아세탈(37mg) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(53mg)의 현탁액을 질소 대기하에 17시간동안 110℃에서 가열한다. 용매를 감압하에 제거시킨 후, 잔사를 메탄올로부터 재결정화시켜 61mg 의 9,10-디플루오로-2-[(디메틸아미노)메틸]-3-메틸-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij ]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산 p-톨루엔설포네이트[융점 232 내지 236 °C(분해) : FAB-MS m/z 340 (MH+)]을 수득한다.
[실시예5]
9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진 -6-카복실산의 제조
실시예 1에서 수득한 9, 10- 디플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산(30mg), N-메틸 피레라진(47㎕) 및 무수 피리딘(3㎖)의 혼합물을 질소 대기하에서 9시간동안 100 내지 110℃에서 가열한다. 피리딘을 감압하에 제거하고 잔사를 메탄올로부터 재결정화시켜 23mg의 9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피레라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산[융점 268 내지 268℃(분해) ; MS m/z 362 (M+)]를 수득한다.
다음의 화합물들은 실시예5의 방법과 유사한 방법으로 수득한다 :
Figure kpo00030
Figure kpo00031
*FAB-MS
[실시예 24]
9-플루오로-3-메틸-7-옥소-10-(3-옥소-1-피페라지닐)-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진 -6-카복실산의 제조
실시예 1에서 수득한 9,10-디플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산(40mg), 2-피페라지논(31.1mg), 1,4-디아자비사이클로[2,2,2]옥탄(31.8mg) 및 무수 디메틸설폭사이드(1㎖)의 혼합물을 질소 대기하에서 28.5시간 동안 130℃에서 가열한다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 예비 TLC(실리카겔: CHCl3/MeOH, 10 : 1.5)로 정제하고 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로부터 재결정화하여 6.3mg의 9-플루오로-3-메틸-7-옥소-10-(3-옥소-1-피페라지닐)-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진 -6-카복실산[융점 ＞300℃ : FAB-MS MS m/z 363 (MH+)]을 수득한다.
다음의 화합물들은 실시예5의 방법과 유사한 방법으로 실시예 2,3 및 4에서 기술된 화합물들로부터 제조한다.
Figure kpo00032
[실시예 29]
10-[3-(벤질옥시카보닐아미노)-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산의 제조
실시예 1에서 수득한 9,10- 디플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진 -6-카복실산(28mg), 3-(벤질옥시카보닐아미노)-피롤리딘(94mg) 및 무수피리딘(3 ㎖)의 혼합물을 질소 대기하에 3시간동안 100℃에서 가열한다. 피리딘을 감압하에 제거하고 잔사를 메탄올로부터 재결정화시켜 36mg의 10-[3-(벤질옥사카보닐아미노)-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈사디아진 -6-카복실산[융점 227 내지 230℃ : MS m/z 482 (M+)]을 수득한다.
[실시예 30]
10-[3-아미노-1-피롤리디닐]-9플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진 -6-카복실산의 제조
실시예 29에서 수득한 10-[3-(벤질옥사카보닐아미노)-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진 -6-카복실산(30mg)을 디메틸포름아미드(2㎖)중의 5% pd/c(10mg) 상에서 4,5시간동안 수소화시킨다. 여과하여 촉매를 제거한후 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 메탄올로부터 재결정화시켜 16mg의 10-[3-아미노-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진 -6-카복실산[융점 230 내지 234℃(분해) : MS m/z 348 (M+)]을 수득한다.
다음의 화합물은 실시예 29 및 30의 방법과 유사한 방법으로 수득한다.
Figure kpo00033
[실시예 36]
10-(3,4-디메틸-피페라지닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산의 제조
실시예 7에서 수득한 9-플루오로-3-메틸-10-(3-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산(60mg), 98% 포름산(1㎖) 및 35% 포르말린(1㎖)의 혼합물을 100 내지 110℃에서 교반시킨다. 2시간동안 가열시킨 후, 혼합물을 감압하에 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고, 1N 수산화나트륨으로 중화시켜 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거시킨 후 결정성 잔사를 메탄올로부터 재결정화하여 43mg의 10-(3,4-디메틸-1-피페라지닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산[융점 257 내지 259℃ : FAB-MS m/z 377(MH+)]을 수득한다.
[실시예 37]
9-플루오로-10-(3-메톡시-1-피롤리디닐)-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산의 제조
무수 디메틸포름아미드(10㎖)중의 실시예 21에서 수득한 9-플루오로-10-(3-하아드록시-1-피롤리디닐)-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산(100mg) 현탁액에 오일(30mg) 및 메틸요오다이드(40㎕)중의 60% 수소화나트륨을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨 다음, 추가로 60% 수소화나트륨(30mg) 및 메틸요오다이드(40㎕)를 가하고, 혼합물을 45℃에서 3시간동안 교반시킨다. 그 다음에 용매를 감압하에 제거한다. 잔사에 냉수(2㎖) 및 0.5N 수산화타트륨(2.3㎖)를 가하고, 생성된 현탁액을 100℃에서 2시간동안 가열한다. 그 다음에 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 아세트산으로 중화시켜 물로 희석한다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 물로 세척하여, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 결정성 잔사를 수득하여, 이는 아세톤/클로로포름(1 : 9)을 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피한다.
메탄올로부터 재결정화시켜 42mg의 9-플루오로-10-(3-메톡시-1-피롤리디닐)-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산[융점 233 내지 234°C : FAB-Ms m/z 364(MH+)]을 수득한다.
[실시예38]
9-플루오로-10-(4-메톡시-1-피페리딜)-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산의 제조
9-플루오로-10-(4-메톡시-1-피페리딜)-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산은 실시예 13에서 수득한 9-플루오로-10-(4-하이드록시-1-피페리딜)-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산으로부터 실시예 37과 유사한 방법으로 제조되며, 클로로포름/n - 헥산으로부터 재결정화시킨 후에, 결정 [융점, 229 내지 233℃(분해) : MS m/z 377(MH+)]으로 수득한다.
[실시예 39]
10-(1,1-디옥사이드-4-티오모르폴리닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산의 제조
디클로로메탄(5㎖)중의 실시예 11에서 수득한 9-플루오로-3-메틸-7-옥소-10-(4-티오모르폴리닐)-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산(50mg)의 현탁액에 m-클로로퍼벤조산(70% 순도, 74mg)을 가한다. 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반시킨다. 그 다음에 용매를 감압하에 제거시킨다. 잔사를 에테르, 디클로로메탄 및 클로로포름과 메탄올의 혼합물로 세척하고 디메틸포름아미드로부터 재결정화하여 22mg의 10-(1,1-디옥사이드-4-티오모르폴리닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산 [융점＞300℃ : MS m/z 397(MH+)]을 수득한다.
[실시예 40]
9-플루오로-3-메틸-7-옥소-10-[4-(2-옥소-n-프로필)-1-피페라지닐]-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산의 제조
실시예 6에서 수득한 9-플루오로-3-메틸-7-옥소-10-(1-피페라지닐)-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산(50mg), 클로로아세톤(17㎖), 트리에틸아민(40㎕) 및 무수 디메틸포름아미드(1㎖)의 혼합물을 80℃에서 3.5시간동안 가열한다. 그 다음에 휘발성 성분을 감압하에 제거하고 잔사를 물에 현탁시킨다. 침전을 여과하여 수거하고 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로부터 재결정화여 32mg의 9-플루오로-3-메틸-7-옥소-10-[4-(2-옥소-n-프로필)-1-피페라지닐]-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산[융점 225 내지 229℃(분해) : FAB- MS m/z (MH+)]을 수득한다.
다음의 화합물은 실시예 40과 유사한 방법으로 제조한다.
Figure kpo00034
Figure kpo00035
[실시예 48]
10-[3-[(에틸메틸아미노)메틸]-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산의 제조
10-[3-[(에틸 메틸 아미노)메틸]-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산은 실시예 17에서 수득한 -9-플루오로-3-메틸-10-[3-[(메틸아미노)메틸]-1-피롤리디닐]-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산 및 에틸 요오다이드로부터 실시예 40과 유사한 방법으로 제조하며, 클로로포름, 메탄올 및 n-헥산의 혼합물로부터 재결정화한 후 결정[융점,210 내지 225℃(분해) : FAB- MS m/z 405(MH+)]으로서 수득한다.
[실시예 49]
10-[4-(3-카복시프로피오닐)-1-피페라지닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산의 제조
실시예 6에서 수득한 9-플루오로-3-메틸-7-옥소-10-(1-피페라지닐)-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산(50mg), 숙신산 무수물(21.6mg), 트리에틸아민(40㎕ ) 및 무수 디메틸 포름아미드(4㎖)의 혼합물을 80℃에서 2시간동안 가열시킨다. 그 다음에 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 물에 현탁시킨다. 침전을 여과하여 수거하고 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로부터 재결정화하여 50mg의 10-[4-(3-카복시프로피오닐)-1-피페라지닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산[융점, 257 내지 259℃(분해) : FAB-MS m/z 449(MH+)]을 수득한다.
[실시예 50]
10-(4-아세틸-1-피페라지닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산의 제조
10-(4-아세틸-1-피페라지닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산은 실시예 6에서 수득한 9-플루오로-3-메틸-7-옥소-10-(1-피페라지닐)-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산 및 무수 아세트산으로부터 실시예 49와 유사한 방법으로 제조하며, 디클로로메탄/메탄올로부터 재결정화한 후, 결정[융점, 294내지 296℃(분해) : FAB-MS m/z 391(MH+)]으로서 수득한다.
[실시예 51]
9-플루오로-3-메틸-7-옥소-10[4-(3-옥소-n-부틸)-1-피페라지닐]-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산의 제조
실시예 6에서 수득한 9-플루오로-3-메틸-7-옥소-10-(1-피페라지닐)-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산(30mg), 메틸 비닐 케톤(36㎕) 및 에탄올(1㎖)의 혼합물을 12시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시킨다. 분리한 침전을 여과하여 수거하고 에탄올로부터 결정화하여 28mg의 9-플루오로-3-메틸-7-옥소-10-[4-(3-옥소-n-부틸)-1-피페라지닐]-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산[융점, 187 내지 189℃(분해) : FAB- MS m/z 419(MH+)]을 수득한다.
[실시예52]
이나트륨 9-플루오로-3-메틸-7-옥소-10-[4-(설포네이토메틸)-1-피페라지닐]-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실레이트의 제조
35% 포르말린(26mg), 아황산수소나트륨(32mg) 및 물(0.5㎖)의 혼합물을 75℃에서 30분간 가열시킨 다음 실온으로 냉각시킨다. 상기 용액에 실시예 6에서 수득한 9-플루오로-3-메틸-7-옥소-10-(1-피페라지닐)-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산(100mg) 및 수산화나트륨(15mg)을 가한다. 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 가열시킨 후, 에탄올(2㎖)을 가한다. 그 다음에 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 분리한 침전을 여과하여 수거하고 물/에탄올(1:2)로부터 재결정화하여 이나트륨 9-플루오로-3-메틸-7-옥소-10-[4-(설포네이토메틸)-1-피페라지닐]-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실레이트[융점, 260 내지 263℃(분해) ]를 수득한다.
1H NMR(D2O)δ: 2.98(3H,S), 3.05(4H,m), 3.39(4H,m), 3.84(2H,S), 5.18(2H,S), 7.55(1H,d,J=13.4Hz), 8.34(1H,S).
[실시예 53]
10-[4-(4-아미노벤질)-1-피페라지닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산의 제조
실시예 47에서 수득한 9-플루오로-3-메틸-10-[4-(4-니트로벤질)-1-피페라지닐]-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산(100mg)은 디클로로메탄/메탄올(1 : 1)중의 5% pd/c(10mg)상에서 2시간동안 수소화시킨다. 여과하여 촉매를 제거한 후에, 여액을 감압하에 농축건조시킨다. 잔사를 에탄올로부터 재결정화하여 69mg의 10-[4-(4-아미노벤질)-1-피레라지닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산[융점, 237 내지 238℃(분해) : FAB- MS m/z 454(MH+)]을 수득한다.
[실시예 54]
10-[3-(아미노메틸)-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산의 제조
실시예 19에서 수득한 10-[3-(아세틸아미노메틸)-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산(40mg) 및 1N 수산화나트륨(2.5㎖)의 혼합물을 100℃에서 3시간동안 가열시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 아세트산으로 중화시키고, 분리한 침전을 여과하여 수거하고 메탄올로부터 재결정화하여 15mg의 10-[3-(아미노메틸)-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산[융점, 177 내지 180℃(분해) ; FAB-MS m/z 363(MH+)을 수득한다.
[실시예 55]
6-플루오로-8-하이드록시-7-(1-이미다졸릴)-1-(메틸아미노)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산의 제조
카보닐디이미다졸(32mg)을 무수 디메틸포름아미드(2㎖)중의 참조실시예(i)에서 수득한 6,7-디플루오로-8-하이드록시-(메틸아미노)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산(50㎖)의 교반된 용액에 가한다. 실온에서 2시간동안 그 다음에는 80℃에서 5시간동안 계속해서 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 물에 현탁시켜 아세트산으로 pH를 pH5로 맞춘다. 분리한 침전을 여과하고 메탄올로 세척하여, 35mg의 담황색 분말의 분말의 6-플루오로-8-하이드록시-7-(1-이미다졸릴)-1-(메틸아미노)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산[FAB-MS m/z 319(MH+)]을 수득한다 :
1H-NMR(d6-DMSO) δ: 2.82(3H,s), 7.10(1H,d,J=10.7Hz), 7.61(1H,d), 7.75(1H,d), 8.62(1H,s), 8.92(1H,s), 15.33(1H,br,s)
[실시예 56]
9-플루오로-10-(1-이미다졸릴)-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산의 제조
35% 포르말린(1㎖) 및 디옥산(1㎖)의 혼합물중의 실시예 55에서 수득한 6-플루오로-8-하이드록시-7-(1-이미다졸릴)-1-(메틸아미노)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실산(15mg)의 현탁액을 질소 대기하의 100 내지 110℃에서 1.5시간동안 가열한다. 용매를 감압하에 제거하고 결정성 잔사는 메탄올로 세척하여 15mg의 엷은 분홍색 분말의 9-플루오로-10-(1-이미다졸릴)-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산을 수득한다. 분석적 샘플[융점, ＞ 300℃ : FAB-MS mz 331(MH+)]은 디메틸포름아미드 및 에테르로부터 재결정화하여 제조한다.
9-플루오로-10-(1-이미다졸릴)-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산은 또한 디메틸설폭사이드중의 9,10-디플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산 및 이미다졸로부터 실시예 5와 유사한 방법으로 제조한다.
[실시예 57]
벤질9-플루오로-10-(3-하이드록시-1-피롤리디닐)-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실레이트의 제조
실시예 21에서 수득한 9-플루오로-10-(3-하이드록시-1-피롤리디닐)-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산(10mg) 무수탄산칼륨(8mg) 및 디메틸포름아미드(0.5㎖) 의 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반시킨 다음 벤질브로마이드(10.8mg)를 가한다.
상기 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시키고 감압하에 증발시킨다.
잔사를 물에 현탁시키고 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 감압하에 농축건조시킨다. 잔사를 에테르로 연마하여, 11mg의 벤질 9-플루오로-10-(3-하이드록시-1-피롤리디닐)-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실레이트[융점, 196 내지 198℃(분해): FAB-MS mz 440(MH+)]를 수득한다.
[실시예 58]
벤질 10-(3-클로로-1-1-피롤리디닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실레이트의 제조
실시예 57에서 수득한 벤질 9-플루오로-10-(3-하이드록시-1-피롤리디닐)-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실레이트(8mg)를 티오닐클로라이드 0.2㎖에 용해시켜 60℃에서 15분간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 클로로포름으로 추출한다.
추출물을 감압하에 농축시킨다. 잔사는 클로로포름을 사용하여 실리카겔(2g)상에 크로마토그래피시켜 2.8mg의 벤질 10-(3-클로로-1-피롤리디닐)- 9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산[융점, ＞300℃: FAB-MS m/z 458(MH+),460(MH+2+)]를 수득한다.
[실시예 59]
10-(3-클로로-1-피롤리디닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산의 제조
실시예 58에서 수득한 벤질 10-(3-클로로-1-피롤리디닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실레이트(2.5mg)를 클로로포름중의 5% pd/c(1mg)상에서 수소화시킨다.
여과로 촉매를 제거한 후에, 여액을 감압하에 농축 건조시킨다. 잔사를 에탄올로부터 재결정화하여 1.0mg의 10-(3-클로로-1-피롤리디닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산[융점, 269 내지 272℃(분해) : FAB-MS m/z 368(MH+),370(MH+2)+]를 수득한다.
[실시예 60]
플루오로보란 중간체를 통한 9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산의 제조
(a) 실시예 1에서 수득한 9,10-디플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산(100mg) 및 60% 수성 플루오보르산(1㎖)의 혼합물을 90℃에서 12시간동안 가열시킨다. 반을 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 침전을 여과하여 수거하고, 메탄올을 세척하여 감압하에 건조시켜 110mg의 조-9,10-디플루오로-6-[[(디-플루오로보릴)옥시]카보닐]-3-메틸-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-7-온[FAB-MS m/z 331(MH+)]을 수득한다.
(b) 디메틸설폭사이드(1㎖)중의 상기 보란중간체(33mg)의 교반된 용액에 N-메틸-피페라진(15㎕) 및 트리에틸아민(20μ)을 가한다. 실온에서 3시간동안 교반시킨 후에 반응 혼합물을 동결건조시킨다. 잔사를 메탄올로부터 결정화하여 28mg의 황색 결정6-[[(디플루오로보릴)옥시]카보닐]-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페리지닐)-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-7-온[융점 228 내지 230℃(분해 : FAB-MS m/z 411(MH+)]을 수득한다.
(c) 95% 에타올(1㎖)중의 상기 보란 중간체(5mg)의 용액에 트리에틸아민(3μ1)을 가한다. 환류하에 4시간 동안 가열시킨 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 분리한 침전물을 여과로 수거하여 9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산[융점 : 268 내지 269°C(분해)]을 수득한다.
[실시예 61]
아세톡시보란 중간체를 통한 9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산의 제조
(a) 실시예 1에서 수득한 9,10-디플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산(100mg), 아세트산 무수물(1㎖) 및 트리아세톡시보란(100mg)의 혼합물을 140℃에서 15분간 가열시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시킨다. 잔사를 아세톤으로 연마하고 여과하여 138mg의 5-[[(디아세톡시보릴)옥시]카보닐]-9,10-디플루오로-3-메틸-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-7-온[FAB-MS m/s 411(MH+)]을 수득한다.
(b) 디메틸설폭사이드(1㎖)중의 상기 보란 중간체(41mg)의 용액에 N-메틸피페라진(15μ1) 및 트리에틸아민(20μ1)을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 동결건조시킨다. 잔사를 메탄올/에테트로부터 결정화하여 34mg의 황색 결정 6-[[(디아세록시보릴)옥시]카보닐]-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페리지닐)-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-7-온[융점 : 156 내지 157℃(분해): FAB-MS m/s 491(MH+)]을 수득한다.
(c) 상기 보란 중간체(5mg)를 아세톤(0.1㎖)에 현탁시키고 진한 염산(2.5㎖)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반시키고 빙욕중에서 냉각시킨다. 분리한 침전을 여과하여 수거하고 침전물을 95% 에탄올(0.1㎖)에 용해시킨다. 상기 용액에 트리에틸아민(2μ1)을 가하고 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 상기 용액을 실온으로 냉각시킨 후에, 분리한 침전을 여과하여 수거하고 9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산[융점 : 268 내지 269°C(분해)]을 수득한다.
[실시예62]
피발로일옥시메틸 10-[3-(벤질옥시카보닐아미노)-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실레이트의 제조
실시예 29에서 수득한 10-[3-(벤질옥시카보닐아미노)-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-10-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산(290mg), 피발로일옥시메틸 클로라이드(130μ1), 무수 탄산칼륨(166mg) 및 무수 디메틸포름아미드(10㎖)의 혼합물을 45℃에서 8시간동안 교반시킨다. 그 다음에 용매를 감압하에 제거시킨다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시킨다. 디클로메탄 용액을 물로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 에틸아세테이트로부터 재결정화하여 325mg의 피발로일옥시메틸 10-(3-벤질옥시카보닐아미노)-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실레이트[융점 : 185 내지 188℃; FAB-MS m/z 597(MH+)]를 수득한다.
[실시예 63]
피발로일옥시메틸 10-(3-아미노-1-피롤리디닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실레이트의 제조
피발로일옥시메틸 10-(3-아미노-1-피롤리디닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실레이트는 실시예 62에서 수득한 피발로일옥시메틸 10-[3-(벤질옥시카보닐아미노)-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실레이트(200mg)으로부터, 실시예 30과 유사한 방법으로 제조하며, 에틸아세테이트 및 n-헥산의 혼합물로부터 침전시켜 후에 담갈색 분말로서 수득된다 :
1H NMR(CDCl3) δ:1.22(9H,s), 1.6-2.4(2H,m), 2.99(4H,m), 3.3-4.0(5H,s), 4.98(2H,S), 5.96(2H,s), 7.64(1H,d,J=14.4Hz), 8.37(1H,S) ; FAB-MS m/z 463(MH+).
[실시예64]
에틸 10-[3-(벤질옥시카보닐아미노)-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실레이트의 제조
실시예 29에서 수득한 10-[3-(벤질옥시카보닐아미노)-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산(337mg)의에틸 요오다이다(84μ1), 무수 탄산칼륨(193mg) 및 무수 디메틸 포름아미드(12㎖)의 혼합물을 45℃에서 6시간 동안 교반시킨다. 그 다음에 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 디클로로메탄에 용해시킨다. 디클로로메탄 용액을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜 감압하에 농축시킨다. 그 다음에 잔사를 실리카 겔 컬럼상에 적용시키고 클로로포름 및 아세톤(20 : 1)의 혼합물로 용출시킨다. 순수한 분획을 합하고, 감압하에 농축건조시켜 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 271mg의 에틸 10-[3-(벤질옥시카보닐아미노)-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실레이트[융점 : 204 내지 207℃ : FAB-MS mz 511(MH+)]를 수득한다.
[실시예 65]
에틸 10-(3-아미노-1-피롤리디닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실레이트의 제조
실시예 64에서 수득한 에틸 10-[3-(벤질옥시카보닐아미노)-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실레이트(200mg)를 클로로포름(25㎖) 및 메탄올(10㎖)의 혼합물중의 5% Pd/C(120mg) 상에서 23시간 동안 수소화시킨다. 여과하여 촉매를 제거한 후에 여액을 감압하에 농축시킨다. 그 다음에 잔사를 실리카 겔 컬럼상에 적용시키고, 클로로포름 및 메탄올(4:1)의 혼합물로 용출시킨다. 순수한 분획을 합하고, 감압하에 농축건조시킨다. 잔사를 예비 TLC(실리카 겔: CHCl3/MeOH, 3:1)로 다시 정제하고 에탄올로부터 재결정화하여 71mg의 에틸 10-(3-아미노-1-피롤리디닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실레이트[융점 : 187 내지 192℃(분해) : FAB-MS m/z 377(MH+)]를 수득한다.
[실시예 66]
10-(3-아미노-1-피롤리디닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산 하이드로클로라이드의 제조
물(1㎖)중의 실시예 30에서 수득한 10-(3-아미노-1-피롤리디닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산(20mg) 용액의 pH 를 6N-HCl 을 사용하여 1.0으로 맞춘다. 그 다음에 맑은 용액을 동결건조시켜 잔사를 물/에탄올(1:2)로부터 결정화하여 19mg의 10-(3-아미노-1-피롤리디닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산 하이드로콜로라이드[융점, 226 내지 228℃(분해) ]를 수득한다.
[실시예 67]
9-플루오로-3-메틸-(4-메틸-1-피페리지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산 하이드로클로라이드의 제조
9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산 하이드로클로라이드[융점, 264 내지 266℃(분해) ]는 실시예 66과 유사한 방법으로 수득한다.
[실시예 68]
나트륨 9-플루오로-3-메틸-10-모르폴리노-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실레이트의 제조.
실시예 9에서 수득한 9-플루오로-3-메틸-10-모르폴리노-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산(14mg)을 물(0.4㎖)에 현탁시키고, 1N 수산화 나트륨(40μ1))을 교반하에 가한다. 맑은 용액을 동결 건조시키고 잔사를 물/에탄올(1:4)로부터 결정화시켜 12mg의 나트륨 9-플루오르-3-메틸-10-모르폴리노-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실레이트(융점＞300℃)를 수득한다.
[실시예 69]
9-플루오로-3-(2-플루오로에틸)-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산의 제조
9-플루오로-3-(2-플루오로에틸)-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산은 참조 실시예(f)에서 수득한 에틸 8-벤질옥시-6,7-디플루오로-1-(포르밀아미노)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복실레이트로부터, 일련의 참조 실시예(g,h 및 I)(메틸요오다이드 대신에 1-브로모-2-플루오로 에탄을 사용함), 실시예 1 및 실시예 5의 방법으로 제조하며, 메탄올로부터 재결정화시킨 후에 결정으로 수득한다[융점: 220 내지 224℃ : MS m/z 394(MH+)].
[실시예 70 내지 77]
실시예 1에서 수득한 화합물로 출발로 실시예 5 또는 실시예 29/30 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 수득한다.
Figure kpo00036
또한 실시예 1에서 수득한 화합물을 출발로 실시예 5 또는 실시예 29/30과 유사한 방법으로 하기 화합물들을 수득한다.
10-[3-(아미노메틸)-4-메틸-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
10-[3-(에틸아미노)메틸)-4-메틸-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
10-[3-(아미노메틸)-4-클로로-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
10-[3-(아미노메틸)-4-플루오로-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
10-[3-클로로-4-[(메틸아미노)메틸]-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
9-플루오로-10-[3-플루오로-4-[(메틸아미노)메틸]-1-피롤리디닐]-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
10-[3-클로로-4-[(에틸아미노)메틸-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
10-[3-[(에틸아미노)메틸]-4-플루오로-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
9-플루오로-10-[3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
10-[3-(에틸아미노)-4-메톡시-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
9-플루오로-10-(3-하이드록시-4-메톡시-1-피롤리디닐]-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
10-(3-아미노-4-클로로-1-피롤리디닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
10-[3-아미노-4-플루오로-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
10-[3-클로로-4-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
9-플루오로-10-[3-플루오로-4-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
9-플루오로-3-메틸-10-(1-옥시드-4-티오모르폴리닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
9-플루오로-10-[3-하이드록시-4-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
[실시예 78]
10-[3-[(4-아미노벤질)아미노]-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산의 제조
10-[3-[(4-아미노벤질)아미노]-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산은 실시예 30에서 수득한 10-(3-아미노-1-피롤리디닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산[융점 : 180 내지 182℃(분해): FAB-MS m/z 453(MH+)]을 출발로, 실시예 47 및 53에 기술된 방법과 유사하게 제조한다.
[실시예 79]
9-플루오로-10-[3-[[(디메틸아미노)메틸렌]아미노]-1-피롤리디닐]-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산의제조
무수 DMF(0.5㎖)중의 실시예 30에서 수득한 10-(3-아미노-1-피롤리디닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산(14mg) 및 N, N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(6
Figure kpo00037
의 현탁액을 실온에서 8.5시간 동안 교반시킨다. 침전물은 여과하여 수거하고 DMF 및 에테르로 세척하여 DMF로부터 재결정화하여 8mg의 담황색 결정 9-플루오로-10-[3-[[(디메틸아미노)메틸렌]아미노]-1-피롤리디닐]-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산[융점 : 218 내지 220℃(분해): FAB-MS m/z 404(MH+)]을 수득한다.
[실시예 80]
나트륨 9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실레이트의 제조
9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산(520mg)을 0.5N 수산화나트륨(2.88㎖)에 용해시킨다. 맑은 용액을 감압하에 증발시켜 담황색 분말 555 mg 을 수득하며, 이를 에탄올로부터 재결정화하여, 80℃의 진공하에 2일간 건조시킨 후, 427mg의 나트륨 9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실레이트[융점 : 252 내지 254℃(분해) : FAB-MS m/z 385]를 수득한다.
하기 실시예는 본 발명에 의해 제공되는 화합물을 함유하는 약제학적 제제에 대해 기술한 것이다.
[실시예 A]
하기 성분들을 함유하는 각각의 연동된 젤라틴 캡슐은 자체가 통상적인 방법으로 제조된다 :
9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소
-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산
Figure kpo00038
[실시예 b]
하기 성분들을 함유하는 각각의 정제들은 자체가 통상적인 방법으로 제조된다 :
9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로 200mg
-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산
Figure kpo00039

Claims (32)

  1. 일반식(I)의 트리사이클릴 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
    Figure kpo00040
    상기식에서, R1은 수소 원자 또는 카복시-보호 라디칼이고 ; R2는 수소 원자이거나, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 라디칼이며 ; R3및 R4는 독립적으로 수소 원자이거나 하이드록시 라디칼 또는 치환되거나 비치환된 아미노 라디칼로 치환될 수 있는 저급 알킬 라디칼이고 ; X는 할로겐 원자이며; R5및 R6는 독립적으로 수소 원자이거나 하이드록시 라디칼, 저급 알콕시 라디칼 또는 치환되거나 비치환된 아미노 카디칼로 치환될 수 있는 저급 알킬 라디칼이거나 ; R5및 R6은 인접한 질소 원자와 함께, 탄소 원자(들)상에서 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 5내지 7원 헤테로 사이클릭 환을 형성할 수 있으며, 이러한 헤테로 사이클릭 환은 추가로-NR7-, -O -, -S-,-SO-,-SO2- 또는 -NR7-CO-를 함유할 수 있고, 여기서, R7은 수소 원자, 저급 알케닐 라디칼, 치환될 수 있는 저급 알킬 또는 아르알킬 라디칼이거나, 일반식 -(CH2)nCOR8(II)의 라디칼이며, 여기서, n은 0 내지 4이고, R8은 수소 원자 또는 저급 알콕시 라디칼이거나, 치환될 수 있는 아미노,저급 알킬 또는 아릴 라디칼이다.
  2. 제1항에 있어서, R3,R4또는 이들 모두가 치환된 아미노-저급 알킬 라디칼인 경우 디-저급 알킬아미노-저급 알킬, 저급 알킬아미노-저급 알킬 또는 사이클로알킬아미노-저급 알킬인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5및 R6또는 이들 모두가 치환된 아미노-저급 알킬 라디칼인 경우 디-저급 알킬아미노-저급 알킬, 저급 알킬아미노-저급 알킬 또는 저급 사이클로알킬아미노-저급 알킬인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5및 R6가 인접한 질소 원자와 함께 탄소 원자(들)상에서 하나 이상의 치환체로 치환된 5 내지 7원 헤테로 사이클인 경우 이러한 탄소 원자(들)상의 치환체가 하이드록시; 저급 알콕시; 아미노; 저급 알킬아미노; 저급 사이클로알킬아미노 ; 디-저급 알킬아미노 ; 저급 알카노일아미노; 벤질옥시카보닐아미노; 할로겐; 저급 알킬; 아미노-저급 알킬; 저급 알킬아미노-저급 알킬; 하이드록시-저급 알킬; 페닐; 아미노, 할로겐; 하이드록시 및 저급 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 이상에 의해 치환된 페닐; 및 헤테로사이클릭 환 중에서 선택되는 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5및 R6가 인접한 질소 원자와 함께 탄소 원자(들)상의 하나 이상 치환체로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클인 경우 이러한 탄소 원자(들)상의 치환체가 벤질아미노 ; 니트로, 아미노, 할로겐, 하이드록시 및 저급알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 하나 이상에 의해 치환된 벤질아미노 ; 및 일반식
    Figure kpo00041
    (여기서, R50및 R51은 저급 알킬이거나 질소 원자와 함께 5 내지 8원의 포화된 N-헤테로사이클을 나타낸다)중에서 선택되는 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R7이 치환된 저급 알킬 라디칼인 경우 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 할로겐, 카복시 및 설포로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체 하나 이상에 의해 치환된 라디칼인 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R7이 치환된 아르알킬 라디칼인 경우 아미노, 니트로, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 할로겐 및 저급 알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체 하나 이상에 의해 치환된 라디칼인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 아르알킬 라디칼이 아미노, 니트로, 저급 알킬 아미노, 디-저급 알킬 아미노, 할로겐 및 저급 알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체 하나 이상에 의해 치환된 벤질인 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, R7이 치환된 아미노 라디칼을 갖는 일반식(II)의 라디칼인 경우 저급알킬, 저급 사이클로알킬 또는 이들 모두에 의해 치환된 아미노 라디칼을 갖는 라디칼인 화합물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, R7이 치환된 저급 알킬 라디칼을 갖는 일반식 (II)의 라디칼인 경우 카복시, 저급 알콕시카보닐 또는 이들 모두에 의해 치환된 저급 알킬 라디칼을 갖는 라디칼인 화합물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, R7이 치환된 아릴 라디칼을 갖는 일반식 (II)의 라디칼인 경우 할로겐, 저급 알콕시, 하이드록시, 니트로 및 아미노로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체 하나 이상에 의해 치환된 아릴 라디칼을 갖는 라디칼인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 아릴 라디칼이 할로겐, 저급 알콕시, 하이드록시, 니트로 및 아미노로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체 하나 이상에 의해 치환된 페닐인 화합물.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 불소인 화합물.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 메틸인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R3가 수소인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R4가 수소인 화합물.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, 그룹 R5R6N-이
    Figure kpo00042
    인 화합물.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서, 그룹 R5R6N-이
    Figure kpo00043
    인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
  21. 제1항에 있어서, 9-플루오로-3-메틸-7-옥소-10-(1-피페라지닐)-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
  22. 제1항에 있어서, 9-플루오로-3-메틸-10-(3-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
  23. 제1항에 있어서, 9-플루오로-3-메틸-7-옥소-10-(3-페닐-1-피페라지닐)-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
  24. 제1항에 있어서, 9-플루오로-3-메틸-10-모르폴리노-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    9-플루오로-3-메틸-10-[3-[(메틸아미노)메틸]-1-피롤리디닐]-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    10-[3-(에틸아미노)-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    10-(3,4-디메틸-1-피페라지닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    9-플루오로-10-(3-메톡시-1-피롤리디닐)-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    9-플루오로-3-메틸-7-옥소-10-[4-(3-옥소-n-부틸)-1-피페라지닐]-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    이나트륨 9-플루오로-3-메틸-7-옥소-10-[4-(설포네이토메틸)-1-피페라지닐]-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실레이트,
    10-[3-(아미노메틸-1-피롤리디닐)]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    9-플루오로-10-(1-이미다졸릴)-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    10-(4-에틸-1-피페라지닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    9-플루오로-10-[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐]-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-이미다졸릴)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    9-플루오로-3-메틸-10-[3-메틸-4-[(메틸아미노)메틸]-1-피롤리디닐]-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    10-[3-(아미노메틸)-4-메틸-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    10-[3-(에틸아미노)메틸]-4-메틸-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    10-[3-(아미노메틸)-4-클로로-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    10-[3-(아미노메틸)-4-플루오로-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    10-[3-클로로-4-[(메틸아미노)메틸]-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    9-플루오로-10-[3-플루오로-4-[(메틸아미노)메틸]-1-피롤리디닐]-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    10-[3-클로로-4-[(에틸아미노)메틸]-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    10-[3-[(에틸아미노)메틸]-4-플루오로-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    10-(3-아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    9-플루오로-10-[3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    10-[3-(에틸아미노)-4-메톡시-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    9-플루오로-10-(3-하이드록시-4-메톡시-1-피롤리디닐)-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    10-(3-아미노-4-클로로-1-피롤리디닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    10-(3-아미노-4-플루오로-1-피롤리디닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    10-[3-클로로-4-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    9-플루오로-10-[3-플루오로-4-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    10-[4-(아미노메틸)-1-피페리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    9-플루오로-10-(4-하이드록시-1-피페리딜)-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    9-플루오로-3-메틸-7-옥소-10-[4-(1-피롤릴)-1-피페리딜]-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    9-플루오로-10-(1-호모피페라지닐)-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    9-플루오로-10-(3-하이드록시-1-피롤리디닐)-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    9-플루오로-3-메틸-7-옥소-10-(4-n-프로필-1-피페라지닐)-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    9-플루오로-10-[4-(2-플루오로에틸)-1-피페라지닐]-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    10-[4-(카복시메틸)-1-피페라지닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    10-(4-알릴-1-피페라지닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    10-(1,1-디옥사이드-4-티오모르폴리닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    9-플루오로-3-메틸-10-(1-옥사이드-4-티오모르폴리닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    9-플루오로-3-메틸-7-옥소-10-[4-(2-옥소-n-프로필)-1-피페라지닐]-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    10-(3-클로로-1-피롤리디닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    9-플루오로-3-(2-플루오로에틸)-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    10-(4-아미노-1-피페리딜)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    9-플루오로-3-메틸-10-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    10-(4-(에틸아미노)-1-피페리딜]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    10-[3-[(에틸메틸아미노)메틸]-1-피페리디딜]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    10-(3-아미노-4-하이드록시-1-피롤리디닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    9-플루오로-10-[3-하이드록시-4-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    9-플루오로-3-메틸-7-옥소-10-(4-티오모르폴리닐)-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    10-(2,6-디메틸-4-모르폴리닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    10-[3-(아세틸아미노메틸)-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    10-[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    9-플루오로-3-메틸-7-옥소-10-(3-옥소-1-피페라지닐)-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    9-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    2-[(디메틸아미노)메틸]-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    10-[3-(벤질옥시카보닐아미노)-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    9-플루오로-3-메틸-7-옥소-10-(4-펜아실-1-피페라지닐)-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    9-플루오로-3-메틸-10-[4-(4-니트로벤질)-1-피페라지닐]-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    10-[4-(3-카복시프로피오닐)-1-피페라지닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    10-(4-아세틸-1-피페라지닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    9-플루오로-10-(4-메톡시-1-피페리딜)-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    9-플루오로-2,3-디메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    9-플루오로-2,3-메틸-7-옥소-10-(1-피페라지닐)-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    에틸 10-[3-(벤질옥시카보닐아미노)-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    에틸 10-(3-아미노-1-피롤리디닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실레이트
    벤질 9-플루오로-10-(3-하이드록시-1-피롤리디닐)-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실레이트,
    벤질 10-(3-클로로-1-피롤리디닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실레이트,
    피발로일옥시메틸 10-[3-벤질옥시카보닐아미노)-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실레이트,
    피발로일옥시메틸 10-(3-아미노-1-피롤리디닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실레이트,
    10-[3-[(4-아미노벤질)아미노]-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    9-플루오로-10-[3-[[(디메틸아미노)메틸렌]아미노]-1-피롤리디닐]-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    9-플루오로-3-메틸-10-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-피롤리디닐]-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    10-(3-아미노-3-메틸-1-피롤리디닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    10-(트란스-3-아미노-4-페닐-1-피롤리디닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    9-플루오로-3-메틸-10-[3-메틸-3-[(메틸아미노)메틸]-1-피롤리디닐]-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산,
    9-플루오로-3-메틸-10-[트란스-3-[(메틸아미노)메틸]-4-페닐-1-피롤리디닐]-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산, 및
    10-(트란스-3-아미노-4-하이드록시-1-피롤리디닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산 중에서 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
  25. 제1항에 있어서, 10-[3-[(에틸아미노)메틸]-1-피롤리디닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
  26. 제1항에 있어서, 10-(3-아미노-1-피롤리디닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
  27. 제1항에 있어서, 9-플루오로-3-메틸-10-[3-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
  28. 제1항에 있어서, 10-[4-(4-아미노벤질)-1-피페라지닐]-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
  29. 제1항에 있어서, 10-(트란스-3-아미노-4-메틸-1-피페라지닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
  30. 제1항에 있어서, 10-(트란스-3-아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[3,2,1-ij]-1,3,4-벤즈옥사디아진-6-카복실산인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
  31. 일반식(III)의 화합물.
    Figure kpo00044
    상기식에서, R1은 수소 원자 또는 카복시-보호 라디칼이고 ; R2는 수소 원자이거나 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 라디칼이며 ; R5및 R4는 독립적으로 수소 원자이거나 하이드록시 라디칼 또는 치환되거나 비치환된 아미노 라디칼로 치환될 수 있는 저급 알킬 라디칼이고 ; X 는 X'는 동일하거나 상이하며, 할로겐 원자이다.
  32. 그램-양성 세균 또는 그램-음성 세균 및 마이코플라즈마에 의해 유발된 감염성 질환의 치료 및 예방을 위한, 제1항 내지 제30항중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 약제학적 제제.
KR1019870010082A 1986-09-12 1987-09-11 트리사이클릭 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 제제 KR960002857B1 (ko)

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EP86112619.1 1986-09-12
EP86112619 1986-09-12

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