SK278990B6 - Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazínové deriváty, - Google Patents

Description

Vynález sa týka pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazínových derivátov, spôsobov ich výroby a farmaceutických prostriedkov na ich báze.

Doterajší stav techniky

Najbližší doterajší stav techniky k nárokovanému predmetu vynálezu predstavuje EP 0 047 005 (Seiyaku Co. Ltd.). V tomto dokumente sú opísané deriváty 9-halogén-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de][l,4]benzoxazín-6-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca,

O

kde X predstavuje atóm halogénu, R predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu a Z predstavuje substituovanú aminoskupinu a ich farmaceutický vhodné soli, ktoré vykazujú antibakteriálnu účinnosť.

Od týchto zlúčenín sa zlúčeniny podľa vynálezu odlišujú tým, že ide o benzoxadiazepíny, ktoré obsahujú popri dusíkovom atóme chinolónového kruhu druhý atóm dusíka.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazínové deriváty, všeobecného vzorca (I), o

kde

R¹ predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkanoyloxyalkylskupinu alebo benzylskupinu;

R² predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu;

R³ a R⁴ predstavujú nezávisle vždy atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, ktorá j e prípadne substituovaná hydroxyskupinou, nesubstituovanou aminoskupinou alebo di(nižšou alkyljaminoskupinou, nižšou alkylaminoskupinou alebo nižšou cykloalkylaminoskupinou;

X predstavuje atóm halogénu;

R⁵ a R⁶ predstavuje nezávisle vždy atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, nižšou alkoxyskupinou, nesubstituovanou aminoskupinou alebo di(nižšou alkyljaminoskupinou, nižšiou alkylaminoskupinou alebo nižšou cykloalkylaminoskupinou alebo R⁵ a R⁶ dohromady, spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, vytvárajú päťaž sedemčlenný heterocyklický kruh, ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, viazanými k atómu alebo atómom uhlíka, zvolenými zo súboru zahrnujúceho hydroxy, nižší alkoxy, amino, nižší alkylamino, nižší cykloalkylamino, di(nižší alkyljamino, nižší alkanoylamino, benzyloxykarbonylamino, halogén, nižší alkyl, amino-nižší alkyl, nižší alkylamino-nižší alkyl, nižší cykloalkylamino nižší alkyl, di(nižší alkyl)amino-nižší alkyl, nižší alkanoylamino-nižší alkyl, hydroxy-nižší alkyl, fenyl, prípadne substituovaný amino, halogénom, hydroxy a/alebo nižšou alkoxyskupinou, heterocyklický kruh, benzylaminoskupinu, prípadne substituovanú nitro, amino, halogénom, hydroxy a/alebo nižšou alkoxyskupinou a skupinu všeobecného vzorca,

kde každý zo symbolov R⁵⁰ a R⁵¹ predstavuje nižší alkyl alebo spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, obidva tieto zvyšky dohromady vytvárajú päť- až osemčlenný nasýtený N-heterocyklus, pričom heterocyklický kruh vytvorený zo zvyšku R⁵, R⁶ a priľahlého atómu dusíka prípadne ďalej obsahuje skupinu vzorca -NR⁷-, -0-, -S-, -SO-, SO - alebo -NR⁷C0-, kde

R⁷ predstavuje atóm vodíka, nižší alkenyl, nižší alkyl, prípadne substituovaný hydroxy, nižší alkoxy, amino, nižší alkylamino, di(nižší alkyljamino, halogénom, karboxy a/alebo sulfoskupinou, benzylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná amino, nitronižší alkylamino, di(nižší alkyljamino, halogénom a/alebo nižšou alkoxyskupinou alebo skupinu všeobecného vzorca,

-(CH₂)„COR⁸ kde n predstavuje číslo od 0 do 4 a R⁸ predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkoxyskupinu, aminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižším alkylom a/alebo nižším cykloalkylom, nižšiu alkylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná karboxylom alebo nižším alkoxykarbonylom alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná halogénom, nižšou alkoxy, hydroxy, nitro a/alebo aminoskupinou;

pričom pod označením nižší sa vždy rozumejú príslušné skupiny obsahujúce až 7 atómov uhlíka a farmaceutický vhodné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) a hydráty alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (1) alebo ich solí.

Ďalej je predmetom vynálezu spôsob výroby pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ako tiež ich farmaceutický vhodných solí a hydrátov alebo solvátov zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich solí, ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (ΠΙ),

kde R¹, R², R³, R⁴ a X majú uvedený význam a X¹ predstavuje atóm halogénu, pričom prítomné aminoskupiny, hydroxyskupiny a/alebo karboxyskupiny sú prípadne chránené, nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca (IV),

(IV) kde R⁵ a R⁶ majú uvedený význam, potom sa prípadne odštiepia chrániace skupiny a prípadne sa produkt izoluje vo forme soli, hydrátu alebo solvátu alebo hydrátu alebo solvátu tejto soli.

Predmetom vynálezu je tiež spôsob výroby pyrido[3,2, l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ako tiež ich farmaceutický vhodných solí a hydrátov alebo solvátov zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich soli, ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (V),

kde R¹, R², R⁵, R⁶ a X majú uvedený význam, pričom prítomné aminoskupiny, hydroxyskupiny a/alebo karboxyskupiny sú prípadne chránené, nechá reagovať v rozpúšťadle pri teplote 20 až 150 °C s karbonylovou zlúčeninou všeobecného vzorca (VI),

kde R³ a R⁴ majú uvedený význam, alebo jej polymérom ako je paraformaldehyd, paraacetaldehyd alebo trioxán; acetalom, ako je dimetoxymetán, 1,1-dimetoxyetán, 1,3-dioxolán, dimetylacetal glykolaldehydu alebo dimetylacetal dimetylaminoacetaldehydu s ketalom, ako je 2,2-dimetoxypropán; alebo enoléterom, ako je 2-metoxypropén alebo 2-trimetylsilyloxypropén; potom sa prípadne odštiepia chrániace skupiny a prípadne sa produkt izoluje vo forme soli, hydrátu alebo solvátu alebo hydrátu alebo solvátu tejto soli.

Ďalej je predmetom vynálezu aj spôsob výroby soli pyrido[3,2,1 -ij J -1,3,4-benzoxadiazínových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kedy soli majú štruktúru zodpovedajúcu všeobecnému vzorcu (la), o

kde

A predstavuje anión farmaceutický vhodnej kyseliny zvolenej zo súboru zahrnujúceho halogénvodíkové kyseliny, kyselinu metánsulfónovú a kyselinu p-toluénsulfónovú,

R¹ predstavuje atóm vodíka alebo katión alkalického kovu, n predstavuje číslo 1, pokiaľ R¹ znamená vodík a číslo 0 pokiaľ R¹ znamená katión alkalického kovu,

R² predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka a

R⁵ a R⁶ dohromady, spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, vytvárajú päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh, ktorý je na atómu uhlíka prípadne substituovaný aminoskupinou pričom tento kruh prípadne ďalej obsahuje skupinu -O- alebo -NR⁷-, kde R⁷ predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná sulfoskupinou, ktorého podstata spočíva v tom, že sa kyselina všeobecného vzorca (II),

kde R², R⁵ a R⁶ majú uvedený význam, nechá reagovať s aspoň ekvivalentným množstvom farmaceutický vhodnej kyseliny zodpovedajúcej aniónu a/alebo bázou odvodenou od alkalického kovu a výsledná soľ sa prípadne izoluje vo forme svojho hydrátu alebo solvátu.

Konečne je predmetom vynálezu tiež farmaceutický prostriedok, ktorého podstata spočíva v tom, že okrem zvyčajných prísad ako účinnú zložku obsahuje definovaný pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazínový derivát všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ alebo hydrát alebo solvát tohto derivátu alebo soli.

Vysvetlenie významu symbolu R¹:

R¹ znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu karboxylovej skupiny, ktorou je nižšia alkylskupina, nižšia alkanoyloxyalkylskupina alebo benzylskupina, napríklad metyl, etyl, n-propyl a terc, butyl, acetoxymetyl, pivaloyloxymetyl, 1-acetoxyetyl a 1-pivaloyloxyetyl a benzyl. Ide o in vivo ľahko hydrolyzovateľné ochranné skupiny.

Vysvetlenie významu symbolu R²:

R² znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, prípadne substituovanú atómom halogénu.

Uvedená nižšia alkylová skupina výhodne obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ako najmä metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl a podobne, a atómom halogénu je atóm fluóru, chlóru alebo brómu, výhodne fluóru.

Vysvetlenie významu symbolov R³ a R⁴:

Každý zo symbolov R³ a R⁴ znamená nezávisle od druhého atómu vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná hydroxyskupinou alebo substituovanou alebo nesubstituovanou aminoskupinou.

Uvedené nižšie alkylové skupiny výhodne obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka, ako najmä metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl a podobne. Substituovanými aminoskupinami môžu byť di-nižšia alkylaminoskupina, ako je dimetylamino dietylamino alebo nižšia alkylaminoskupina, ako je metylamino, etylamino, alebo nižšia cykloalkylamino, ako je cyklopropylamino.

Vysvetlenie významu symbolov R⁵ a R⁶:

Každý zo symbolov R^s a R⁶ znamená nezávisle od druhého atómu vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná hydroxyskupinou, nižšou alkoxyskupinou alebo substituovanou alebo nesubstituovanou aminoskupinou alebo symboly R⁵ a R⁶ spoločne s atómom dusíka, na ktorej sú viazané, môžu tvoriť päť- až sedemčlenný heterocyklický kruh, ktorý môže byť substituovaný aspoň jedným substituentom na atóme alebo atómoch uhlíka a ktoiý môže ďalej obsahovať skupinu -NR⁷-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂- alebo -NR⁷-CO- [kde R⁷ znamená atóm vodíka, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkylovú alebo aralkylovú skupinu, ktoré môžu byť substituované alebo zvyšok všeobecného vzorca (II),

SK 278990 Β6

-(CH₂)_rCOR⁸ (II), (kde n znamená C až 4 a

R⁸ znamená atóm vodíka, nižšiu alkoxyskupinu, alebo aminoskupinu, nižšiu alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu, ktoré môžu byť substituované).

Uvedené skupiny a zvyšky budú ďalej podrobnejšie objasnené:

Uvedená nižšia alkylová skupina výhodne obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ako napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl a podobne. Nižšia alkoxyskupina výhodne obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ako napríklad metoxy, etoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy a podobne. Substituovanou aminoskupinou môže byť di-nižšia alkylaminoskupina, ako napríklad dimetylamino, dietylamino alebo etylmetylamino alebo nižšia alkylaminoskupina, ako je metylamino, etylamino, n-propylamino, izopropylamino alebo nižšia cykloalkylaminoskupina, ako je cyklopropylamino a podobne.

Uvedeným päť- až sedemčlenných heterocyklickým kruhom tvoreným substituentmi R⁵ a R⁶ môže byť piperazinylový, morfolinylový, tiomorfolinylový, piperidylový, homopiperazinylový, pyrolidinylový, pyrolinylový, pyrolylový, imidazolylový, triazolylový a podobný kruh. Príkladmi substituentov, viazaných na atóme (atómoch) uhlíka heterocyklického kruhu, sú hydroxyskupina, nižšia alkoxyskupina, ako je metoxy, etoxy, n-propoxyskupina, aminoskupina, nižšiu alkylaminoskupina ako je metylamino, etylamino, n-propylamino, izopropylamino, nižšia cykloalkylaminoskupina, ako je cyklopropylamino, di-nižšia alkylaminoskupina, ako je dimetyl-amino, dietylamino, etylmetylamino, nižšia alkanoylaminoskupina, ako je acetylamino, benzylaminoskupina prípadne substituovaná nitroskupinou, aminoskupinou, halogénom, hydroxyskupinou a/alebo nižšou alkoxyskupinou, ako je napríklad (4-aminobenzyl)-amino, skupina všeobecného vzorca:

v ktorom každý zo symbolov R⁵⁰ a R⁵¹ znamená nižšiu alkylovú skupinu, alebo obidva spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, znamenajú päť- až osemčlenný nasýtený N-heterocyklický kruh, ako, napríklad (dimetylamino)metylénamino, (hexahydro-1 H-azepín-1 -yl)-metylénaminobenzyloxykarbonylamino; halogén, ako je fluór, chlór, bróm; nižšiu alkylovú skupinu, ako je metyl, etyl, n-propyl, izopropyl; amino-nižšiu alkylovú skupinu; nižšiu alkylamino-nižšiu alkylovú skupinu; nižšiu cykloalkylamino-nižšiu alkylovú skupinu; di-nižšiu alkylamino-nižšiu alkylovú skupinu; nižšiu alkanoylamino nižšiu alkylovú skupinu, pričom príkladmi týchto substituentov sú aminometyl, (metylamino)metyl, (etylamino)metyl, (n-propylamino)metyl, (izopropylamino)metyl, (cyklopropylamino)metyl, (dimetylamino)metyl, (dietylamino)metyl, (etylmetylamino)metyl, acetylaminometyl, 2-aminoetyl, 2-(metylamino)-etyl, 2-(etylalmetylamino)etyl; hydroxy-(nižšiu alkylovú skupinu), ako je hydroxymetyl, 2-hydroxyetyl; fenylovú skupinu prípadne substituovanú aminoskupinou, halogénom, hydroxyskupinou a/alebo nižšou alkoxyskupinou, ako je 4-aminofenyl, 4-fluórfenyl, 4-chlórfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-metoxyfenyl; heterocyklický kruh, ako je pyrolylový 4-metyl-l-piperazinylový a podobný kruh.

Nižším alkenylovým zvyškom vo význame symbolu R⁷ je napríklad alyl, 3-metyl-2-butenyl, 2-butenyl, 1-metyl-2propenyl, 3-butenyl a podobne.

Substituovaným alkylovým zvyškom vo význame symbolu R⁷ je hydroxy-(nižší alkyl), ako je 2-hydroxyetyl, 3-hydroxybutyl; nižší alkoxy-nižší alkyl, ako jc 2-metoxyetyl, 2-etoxyetyl; amino-nižší alkyl, ako je 2-aminoetyl, 3-aminobutyl; nižší alkylamino-nižší alkyl, ako je 2-(metylamino)etyl, 2-(etylamino)etyl, 3-(metylaminobutyl, 3-(etylaminobutyl; di-nižší alkylamino-nižší alkyl, ako je 2-(dimetylamino)etyl, 2-(dietylamino)etyl, 3-(dimetylamino)butyl, 3-(dietylamino)butyl; halogén-nižší alkyl, ako je 2-fluóretyl, 3-fluór-n-butyl; karboxy-nižší alkyl, ako je karboxymetyl, 2-karboxyetyl; sulfón-nižši alkyl, ako je sulfometyl, 2-sulfoetyl a podobne.

Benzylový zvyšok vo význame R⁷ môže byť substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny zahrnujúcej amino, nitro, nižší alkylamino, di(nižší alkyl)amino, halogén a/alebo nižší alkoxy, ako je napríklad 4-aminobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-(dimetylamino)benzyl, 4-fluórbenzyl, 4-chlórbenzyl, 3-metoxybenzyl, 4-metoxybenzyl, 3,4-dimetoxybenzyl a podobne.

Aminoskupina vo význame R⁸ môže byť substituovaná nižšou alkylskupinou, ako je metylamino, dimetylamino alebo nižšou cykloalkylskupinou, ako je cyklopropylamino.

Nižšia alkylskupina vo význame R⁸ môže byť substituovaná karboxyskupinou alebo alkoxykarbonylskupinou, napríklad ide o 2-karboxyetyl, 3-karboxy-n-propyl, 2-metoxykarbonyletyl, 2-etoxykarbo-nyletyl, 3-metoxykarbonyl-n-propyl a podobne.

Fenylový zvyšok vo význame R⁸ môže byť substituovaný aspoň jedným substituentom zo súboru zahrnujúceho halogén, nižší alkoxy, hydroxy, nitro a/alebo amino, ide napríklad o 4-fluórfenyl, 4-chlórfenyl, 4-bróm-fenyl, 4-metoxyfenyl, 4-karboxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-nitrofenyl, 4-aminofenyl a podobne. Osobitne výhodné zvyšky vo význame

R⁷ sú vodík metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, 2-hydroxyetyl, 2-metoxyetyl, 2-aminoetyl, 3-amino-n-butyl,

2- (metylamino)etyl, 2-(etylamino)etyl, 2-fluóretyl, karboxymetyl, sulfometyl, alyl, 4-aminobenzyl, 4-fluórbenzyl, formyl, acetyl, propionyl, benzoyl, 4-aminobenzoyl, 2-oxo-n-propyl, 2-oxo-n-butyl, 3-oxo-n-butyl,

3- oxo-n-pentyl, 3-karboxypropionyl, 3-etoxykarbonylpropionyl, 4-karboxy-n-butyryl, fenacyl, 4'-aminofenacyl, etoxykarbonyl, metoxykarbonyl, karbamoyl a podobne.

Osobitne výhodné zvyšky, znázornené zoskupením R⁵R⁶N- vo vzorci (I), sú 1-piperazinyl, 4-metyl-l-piperazinyl, 3-metyl- 1-piperazinyl, 3-fenyl-l-piperazinyl, 3,4-dimetyl-1-piperazinyl, 4-etyl- 1-piperazinyl, 3-(4-aminofenyl)-l-piperazinyl, 4-n-propyl-1-piperazinyl, 4-(2-fluóretyl)-1-piperazinyl, 4-alyl-1-piperazinyl, 4-(2-oxo-n-propyl)-1 -piperazinyl, 4-(karboxymetyl)-1 -piperazinyl, 4-(3-oxo-n-butyl)-1-piperazinyl, 4-(sulfometyl)-l-piperazinyl, 4-(4-aminobenzyl)-1-piperazinyl, 4-(2-hydroxyetyl)-1-piperazinyl, 3-oxo-1-piperazinyl, 4-fenacyl- 1-piperazinyl, 4-(3-karboxypropionyl)-l-piperazinyl, 4-acetyl-1 -piperazinyl, 4-(4-nitrobenzyl)-1 -piperazinyl, morfolino, 2-metyl-4-morfolinyl, 2,6-dimetyl-4-morfolinyl, 4-tiomorfolinyl, l-oxid-4-tiomorfolinyl, 1,1-dioxid-4-tiomorfolinyl, 4(aminometyl)-l-piperidyl, 4-[(metylamino)metyl]-l-piperidyl, 4-metoxy-l-piperidyl, 4-hydroxy-l-piperidyl, 4-(l-pyrolyl)-l-piperidyl, 4-amino-l-piperidyl, 4-(metylamino)-l-piperidyl, 4-(etylamino)-l4

-piperidyl, 1-homopiperazinyl, 4-metyl-l-homopiperazinyl, 3-amino-l-pyrolidinyl, 3-(metylamino)-l-pyrolidinyl), 3-(etylamino)-l-pyrolidinyl, 3-(benzyloxykarbonylamino)-1 -pyrolidinyl, 3 -(aminomety 1)-1 -pyrolidiny 1, 3-amino-4-fenyl-1 -pyrolidiny 1, 3-amino-3-metyl-1 -pyrolidinyl, 3-amino-4-metyl-l-pyrolidinyl, 3-(4-aminobenzylamino)-1 -pyrolidinyl, 3 -(4-mety 1-1 -piperazinyl)-1 -pyrolidinyl, 3-[(dimetylamino)metylénamino]-l-pyrolidinyl, 3-[(metylamino)metyl]-l-pyrolidinyl, 3-[(metylamino)metyl-4-fenyl-l-pyrolidinyl, 3-metyl-3-[(metylamino)metyl]-1 -pyrolidinyl, 3-[(etylamino)metyl]-1 -pyrolidinyl, 3-(acetylaminometyl)-l-pyrolidinyl, 3-[(dimetylamino)metyl]-l-pyrolidinyl, 3-[(etylmetylamino)metyl]-l-pyrolidinyl, 3-amino-4-metoxy-l-pyrolidinyl, 3-metoxy-4-(metylamino)-1 -pyrolidinyl, 3-(etylamino)-4-metoxy-1 -pyrolidinyl, 3-amino-4-chlór-l-pyrolidinyl, 3-chlór-4-(metylamino)-1 -pyrolidinyl, 3-chlór-4-(etylamino)-l-pyrolidinyl, 3-amino-4-fluór-l-pyrolidinyl, 3-fluór-4-(metylamino)-l-pyrolidinyl, 3-(etylamino)-4-fluór-1 -pyrolidinyl, 3 -(aminometyl)-4-chlór-1 -pyrolidinyl, 3-chlór-4-[(metylamino)metyl]-l-pyrolidinyl, 3-chlór-4-[(etylamino)metyl]-l-pyrolidinyl, 3-(aminometyl)-4-fluór-1 -pyrolidinyl, 3-fluór-4-[(metylamino)metyl]-l -pyrolidinyl, 3-[(etylamino)metyl]-4-fluór-1 -pyrolidinyl, 3-(aminometyl)-4-metyl-l-pyrolidinyl, 3-metyl-4-[(metylamino)metylj-1 -pyrolidinyl, 3-[(etylamino)metyl]-4-metyl-1 -pyrolidinyl, 3 -hydroxy-1 -pyrolidinyl,

3-metoxy-I-pyrolidinyl, 3-chlór-l-pyrolidinyl, 3-fluór-l-pyrolidinyl, 3-hydroxy-4-metoxy-l-pyrolidinyl, 1-imidazolyl, 4-metyl-l-imidazolyl, 3-amino-4-hydroxy-l-pyrolidinyl, 3-(metylamino)-4-hydroxy-l-pyrolidinyl, 3-(etylamino)-4-hydroxy-1 -pyrolidinyl, 3-(dimetylamino)-4-hydroxy-1 -pyrolidinyl, [2-(dimety lamino)etyl]metylamino a podobne.

Vysvetlenie významu symbolu X:

X znamená atóm halogénu, ako je fluór, chlór alebo bróm, výhodne fluór alebo chlór.

Spôsob podľa vynálezu na výrobu nových derivátov pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazinu všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický vhodných solí a hydrátov alebo solvátov týchto zlúčenín a týchto solí sa vyznačuje tým, že:

(a) sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (πη,

v ktorom

R¹, R²; R³, R⁴ a X majú uvedený význam a

X' znamená halogén, pričom prítomné aminoskupiny, hydroxyskupiny a/alebo karboxyskupiny môžu byť chránené, s amínom všeobecného vzorca (IV), s prípadným následným odstránením ochranných skupín, alebo (b) sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (V),

v ktorom

R¹, R²; R⁵, R⁶ a X majú uvedený význam, pričom prítomné aminoskupiny, hydroxyskupiny a/alebo karboxyskupiny môžu byť chránené, s karbonylovou zlúčeninou všeobecného vzorca (VI),

(VI >

v ktorom

R³ a R⁴ majú uvedený význam, alebo s jej polymérom, acetalom, ketalom alebo enoléterom, s prípadným následným odstránením ochrannej skupiny.

Niektoré zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) je ďalej možné vyrobiť tak, že sa (c) na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R⁷ má iný význam ako vodík, sa nechá zlúčenina vzorca (I), v ktorom R⁷ znamená vodík, reagovať s činidlom poskytujúcim skupinu, kde R⁷⁰ má rovnaký význam ako R⁷ s výnimkou vodíka, alebo (d) na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R⁵ a alebo R⁶ znamenajú nižší alkyl (alebo obsahujú di-nižšiu alkylaminoskupinu alebo nižšiu alkoxyskupinu), sa alkyluje zlúčenina vzorca (I), v ktorom R⁵ a/alebo R⁶ znamenajú vodík alebo obsahujú aminoskupinu, nižšiu alkylaminoskupinu alebo hydroxyskupinu, alebo (e) na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom zoskupenie R⁵R⁶N- znamená päť- až sedemčlenný heterocyklický kruh obsahujúci skupinu -SO- alebo -SO₂-, sa príslušná zlúčenina, v ktorej uvedený heterocyklický kruh obsahuje skupinu -S-, podrobí oxidácii alebo (f) na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majúcej voľnú aminoskupinu, hydroxyskupinu a/alebo karboxyskupinu sa odštiepi ochranná skupina (skupiny) od príslušnej zlúčeniny vzorca (I) majúcej chránenú aminoskupinu, hydroxyskupinu a/alebo karboxyskupinu, alebo (g) na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujúcej atóm halogénu sa halogenuje príslušne hydroxylovou skupinou substituovaná zlúčenina vzorca (I), v ktorom R¹ znamená zvyšok chrániaci karboxylovú skupinu, a prípadne sa potom odštiepi zmienený ochranný zvyšok R¹, alebo (h) na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujúcej aminoskupinu sa zredukuje nitroskupina príslušne nitroskupinou substituovanej zlúčeniny vzorca (I), alebo (i) na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujúcej skupinu vzorca,

HN-R⁵ (IV)

v ktorom

R⁵ a R⁶ majú uvedený význam, v ktorom každý zo symbolov R⁵⁰ a R⁵¹ znamená nižšiu alkylovú skupinu alebo spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, znamenajú päť- až osemčlenný nasýtený N-heterocyklický kruh, sa nechá aminoskupina príslušne atninoskupinou substituovanej zlúčeniny vzorca (I) reagovať s reaktívnym derivátom derivátu formamidu všeobecného vzorca (VII), r⁵⁰\

J^N-CHO (VII) _r51^ v ktorom

R⁵⁰ a R⁵¹ majú uvedený význam, alebo (j) na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ znamená zvyšok chrániaci karboxylovú skupinu, sa príslušne esterifikuje karboxylová kyselina vzorca (I), alebo (k) na výrobu farmaceutický vhodných solí, hydrátov alebo solvátov zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo hydrátov alebo solvátov uvedených solí sa zlúčenina vzorca (I) premení na soľ, hydrát alebo solvát alebo na hydrát alebo solvát uvedenej soli.

Postup A:

Ako je to uvedené, pripravia sa požadované zlúčeniny reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (III),

(III>

v ktorom

R¹, R², R³, R⁴ a X majú uvedený význam a X' znamená atóm halogénu, pričom prítomná aminoskupina, hydroxyskupina a/alebo karboxylová skupina môže byť chránená s aminom všeobecného vzorca (IV),

HN-R⁵ (IV) v ktorom

R⁵ a R⁶ majú uvedený význam, s prípadným následným odstránením ochrannej skupiny.

Pri postupe A je zlúčenina všeobecného vzorca (III) použitá ako východisková zlúčenina, novou zlúčeninou, ktorá môže byť pripravená napríklad podľa uvedenej reakčnej schémy a) alebo b):

I II avinácia

-

<B|

pričom v týchto všeobecných vzorcoch

R², R³, R⁴, X a X' majú uvedený význam,

R' znamená ochrannú skupinu, ako je benzyl, metoxybenzyl, metoxymetyl, metoxyetoxymetyl, tetrahydropyranyl, alyl, terc.butyl, terc.butyldimetylsilyl, acetyl, benzoxyl a podobne.

R znamená ochrannú skupinu, ako je formyl, acetyl, trifluóracetyl, benzoyl, etoxykarbonyl, 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl a pod. a

R znamená atóm vodíka alebo etylovú skupinu.

Keď zlúčenina vzorca (I) obsahuje aminoskupinu alebo monoalkylaminoskupinu, môže byť táto skupina, keď je žiaduce, chránená ochrannou skupinou, ako je formyl, acetyl, trifluóracetyl, benzoyl, etoxykarbonyl, 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, terc, butoxykarbonyl a podobne.

Reakcia zlúčeniny vzorca (III) s amínom vzorca (IV) alebo s vhodne chráneným amínom sa môže, keď je to nutné, vykonávať v rozpúšťadle alebo bez neho, vhodne pri zvýšenej teplote po dostatočne dlhý čas, aby prebehla v podstate úplne. Vhodná reakčná teplota je v rozmedzí od asi 30 do asi 200 °C, výhodne od 80 do 150 °C, aby sa dosiahla dostatočne veľká reakčná rýchlosť.

Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti látky reagujúcej s kyselinou, ako je trietylamín, pyridín, pikolín, Ν,Ν-dimetylanilín, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-an, l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán, hydroxidy alkalických kovov, uhličitany alkalických kovov a podobne. Alternatívne je možné ako látku reagujúcu s kyselinou použiť nadbytok amínu vzorca (IV).

Vhodnými rozpúšťadlami pre túto reakciu sú nereaktívne rozpúšťadlá, ako sú acetonitril, alkoholy, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, dimetylacetamid, piridín, pikolín, lutidín, dimety loropylmočovina a podobne. Tiež je možné použiť zmes aspoň dvoch rozpúšťadiel.

Ochrannú skupinu je možné, keď je to žiaduce, odstrániť po uvedenej reakcii známymi postupmi. Tak napríklad, formylový zvyšok sa dá odstrániť kyslou alebo zásaditou hydrolýzou, výhodne zásaditou hydrolýzou a benzyloxykarbonylový zvyšok je možné odstrániť hydrogenolýzou.

Ako príklad východiskových látok všeobecného vzorca (III) je možné uviesť tieto zlúčeniny: kyselinu 9,10-difluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovú, kyselinu 9,10-dichlór-3 -metyl-7-oxo-2,3 -dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovú, kyselinu 9-chlór-10-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylovú, etylester kyseliny 9,10-difluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej, benzylester kyseliny 9,10-difluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazm-6-karboxylovej, kyselinu 9,10-difluór-3-(2-fluóretyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovú, kyselinu 9,10-difluór-2,3-dimetyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovú, kyselinu 9,10-difluór-2-(hydroxymetyl)-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovú, kyselinu 9,10-difluúr-2-[(dimetylamino)metyl]-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovú, kyselinu 9,10-difluór-2,2,3-trimetyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyridin[3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-ô-karboxylovú a pod.

Amínom vzorca (IV), použitým v uvedenej reakcii, je napríklad piperazín, 4-metylpiperazín, 3-metylpiperazín, 3-fenylpiperazín, 3-(4-aminofenyl)-piperazín, 3-(4-nitrofenyl)-piperazín, 4-(2-hydroxyetyl)-piperazín, morfolín, 2-metylmorfolín, 2,6-dimetylmorfolín, tiomorfolín, 4-(amino-metyl)-piperidín, 4-[(metylamino)metyl]-piperidín, 4-[(etylamino)metyl]-piperidín, 4-aminopiperidín, 4-(metylamino)-piperidin, 4-(etylamino)-piperidín, 4-(benzyloxykarbonylamino)-piperidín, 4-(benzyloxykarbonylmetylamino)-piperidín, 4-(benzyloxykarbonyletylamino)-piperidín, 4-hydroxypiperidín, 4-metoxypiperidín, 4-(l-pyroloyl)-piperidín, homopiperazin, 3-[(metylamino)metyl]-pyrolidín, 3-[(etylamino)metyl]-pyrolidín, 3-(acetylaminometyl)-pyrolidín, 3-hydroxypyro lidín, 3-metoxypyrolidín, 3-aminopyrolidín, 3-(benzyloxykarbonylamino)-pyrolidin, 3-(metylamino)-pyrolidín, 3-(benzyloxykarbonylmetylamino)-pyrolidín, 3-amino-4-fenylpyrolidín, 3-amino-3-metylpyrolidín, 3-amino-4-metylpyrolidín, 3-(4-aminobenzylamino)-pyrolidín, 3-(4-metyl-l-piperazinyl)-pyrolidín, 3-[(dimetylamino)metylénaminoj-pyrolidín, 3-[(metylamino)metyl]-4-fenylpyrolidín, 3-metyl-3-[(metylamino)metyl]-pyrolidín, 3-(etylamino)-pyrolidín, 3-(benzyloxykarbonyletylamino)-pyrolidín, 3-[(dimetylamino)metyl]-pyrolidín, 3-[(etylmetylamino)metylpyrolidín, 3-azido-4-metoxypyrolidín, 3-amino-4-metoxypyrolidín, 3-metoxy-4-(metylamino)-pyrolidín, 3-(etylamino)-4-metoxypyrolidín, 3-azido-4-hydroxypyrolidín, 3-amino-4-hydroxypyrolidín, 3-(metylamino)-4-hydroxypyrolidín, 3-(etylamino)-4-hydroxypyrolidín, 3-(aminometyl)-4-metylpyrolidín, 3-metyl-4-[(metylamino)metyl]-pyrolidín, 3-[(etylamino)metyl]-4-metylpyrolidín, 3-hydroxy-4-metoxypyrolidín, 3-(acetylaminometyl)-4-hydroxypyrolidín, imidazol, 4-metylimidazol, Ν,Ν,Ν'-trimetyletyléndiamín a podobne.

Postup B:

Zlúčeninu podľa vynálezu je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (V),

v ktorom

R¹, R², R⁵, R⁶ a X majú uvedený význam, pričom prítomné aminohydroxy- a/alebo karboxyskupiny môžu byť chránené, s karbonylovou zlúčeninou všeobecného vzorca (VI),

v ktorom

R³ a R⁴ majú uvedený význam, pričom prítomné aminoskupiny môžu byť chránené, alebo s jej polymérom, acetalom, ketalom alebo enoléterom, s prípadným následným odstránením ochranných skupín.

Pri postupe B je zlúčenina všeobecného vzorca (V), použitá ako východisková zlúčenina novou zlúčeninou a je možné ju pripraviť podľa uvedenej reakčnej schémy a) alebo b), alebo reakciou zlúčeniny (H) alebo (Va) s amínom všeobecného vzorca (IV).

Keď karbonylová zlúčenina všeobecného vzorca (VI) alebo jej polymér, acetal, ketal alebo enoléter obsahuje ako substituent aminoskupinu alebo monoalkylaminoskupinu, môže byť tento substituent prípadne chránený zvyškom, ako bol opísaný vo význame symbolu R vo vzorcoch (G) a (H).

Uvedená reakcia sa prípadne môže uskutočňovať v rozpúšťadle, ako je dioxán, tetrahydroforán, acetonitril, chloroform, dimetylformamid, dimety lsulfoxid, dimetylpropylmočovina, kyselina octová a podobne. Tiež je možné použiť zmes aspoň dvoch rozpúšťadiel.

SK 278990 Β6

Uvedená reakcia sa môže prípadne vykonávať v prítomnosti kyslého katalyzátora, ako je kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina metánsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, pyridínium-p-toluénsulfonát, chlorid železitý, chlorid zinočnatý, chlórtrimetylsilán, Nafion-H (perfluórovaná sulfónová kyselina, vzniknutá sulfonáciou živice, výrobok firmy Aldrich Chemical Co., Inc.), Amberlyst-15 (silne kyslá makroretikuláma živica, výrobok firmy Aldrich Chemical Co., Inc.) a podobne.

Reakčná teplota sa môže meniť v pomerne širokom rozmedzí. Spravidla sa reakcia uskutočňuje pri teplote 20 až 150 °C.

Pri výhodnom rozpracovaní spôsobu podľa vynálezu sa na 1 mol zlúčeniny vzorca (V) použije približne 1 mol alebo molámy nadbytok karbonylovej zlúčeniny vzorca (VI) alebo jej polyméru, acetalu, ketalu alebo enoléteru.

Ochranná skupina aminoskupiny alebo monoalkylaminoskupiny sa po reakcii môže prípadne odstrániť známymi postupmi. Napríklad formylová skupina sa môže odstrániť kyslou hydrolýzou alebo zásaditou hydrolýzou, výhodne zásaditou hydrolýzou, a benzyloxykarbonylová skupina sa môže odstrániť hydrogenolýzou.

Ako príklad východiskových látok všeobecného vzorca (V) je možné uviesť tieto zlúčeniny: kyselinu 6,7-difluór-8-hydroxy-1 -(metylamino)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolínkarboxylo vú, etylester kyseliny 6,7-difluór-8-hydroxy-l-(metylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovej, benzylester kyseliny 6,7-difluór-6-hydroxy-l-(metylamino)-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolínkarboxylovej, kyselinu 6,7-dichlór-8-hydroxy-l-(metylamino)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolínkarboxylo vú, kyselinu 6-chlór-7-fluór-8-hydroxy-l-(metylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-l-[(2-fluoretyl)amino]-8-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolínkarboxylovú, kyselinu 6-fluór-8-hydroxy-7-(l -imidazolyl)-1 -(metylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovú, etylester kyseliny 6-fluór-8-hydroxy-7-( 1 -imidazolyl)-1-(metylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovej, benzylester kyseliny 6-fluór-8-hydroxy-7-(l-imidazolyl)-1 -metylamino)-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolínkarboxylovej, kyselinu 6-fluór-1 -[(2-fluóretyl)amino]-8-hydroxy-7-( 1 -imidazolyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6-chlór-8-hydroxy-7-(l-imidazolyl)-l-(metylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6-fluór-8-hydroxy-1 -(metylamino)-7-(4-mety 1-1 -piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 7-(3,4-dimetyl-l-piperazinyl)-6-fluór-8-hydroxy-1 -(metylamino)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 7-[3-(benzyloxykarbonyletylamino)metyl]-1 -pyrolidiny l)-6-fluór-8-hydroxy-1 -(mety lamino)-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolínkarboxylovú, kyselinu 7-[3-(benzyloxykarbonylamino)-l-pyrolidinyl]-6-fluór-8-hydroxy-1 -(mety lamino)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 7-[3-[(benzyloxykarbonylmetylamino)metyl)-4-mety 1-1 -pyrolidinyl]-6-fluór-8-hydroxy-1 -(mety lamino)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 7-[3-[(benzyloxykarbonylamino)metyl]-4-chlór-1 -pyrolidinyl]-6-fluór-8-hydroxy-1 -(metylamino)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovú a podobne.

Príklady zlúčenín, ktoré je možné nechať reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (V), sú karbonylové zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), ako je napríklad formaldehyd, acetaldehyd, acetón, metyletylketón a podobne, ich polyméry, ako je paraformaldehyd, paracetaldehyd, trioxán a podobne, ich acetaly, ako je dimetoxymetán, 1,1-dimetoxyetán, 1,3-dioxolán, dimetylacetal glykolaldehydu, dimetylacetal dimetylaminoacetaldehydu a podobne, ich ketaly, ako je 2,2-dimetoxypropán a podobne a ich enolétery, ako je 2-metoxypropán, 2-trimetylsilyloxypropán a podobne.

Postup C:

Keď sa majú pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom zoskupenie R’R^N- znamená pätčlenný až sedemčlenný heterocyklický kruh obsahujúci skupinu -NR⁷- , kde R⁷ má iný význam ako vodík, ako je napríklad v skupine (VIII), __y- (vín) kde piperazinylový zvyšok môže byť substituovaný na atóme alebo atómoch uhlíka a R⁷ znamená nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkylovú alebo aralkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná alebo skupinou všeobecného vzorca (II),

-(CH₂)„COR^S (II) (kde n znamená 0 až 4 a R⁸ znamená atóm vodíka, nižšiu alkoxyskupinu alebo aminoskupinu, nižšiu alkylovú alebo arylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná), je možné požadovanú zlúčeninu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R⁷ znamená vodík, s činidlom poskytujúcim skupinu R⁷⁰. Túto reakciu, teda N-alkyláciu (respektíve N-acyláciu), je možné uskutočniť napríklad takto:

N-alkylácia:

Zlúčenina všeobecného vzorca (IX),

v ktorom

R¹, R², R³, R⁴ a X majú uvedený význam, pričom piperazinylový zvyšok môže byť substituovaný na atóme alebo atómoch uhlíka a prítomné aminoskupiny, hydroxyskupiny a/alebo karboxyskupiny môžu byť chránené, sa môže nechať reagovať (i) so zlúčeninou všeobecného vzorca (X),

R⁷⁰- Y (X) v ktorom

Y znamená odštiepieľnú skupinu a R⁷⁰ má uvedený význam, alebo na získanie zlúčenín, pri ktorých R⁷ znamená skupinu R⁹CO-CH₂-CH₂, (ii) s Michaelovvm akceptorom všeobecného vzorca (xi),

R'<CO-CH=CH, (XI) v ktorom

R⁹ znamená nižší alkylový zvyšok alebo nižšiu alkoxyskupinu, alebo na získanie zlúčenín, pri ktorých R⁷ znamená metylovú alebo sulfometylovú skupinu, (iii) s formaldehydom a kyselinou mravčou alebo hydrogensiričitanom alkalického kovu.

N-acylácia:

Zlúčenina uvedeného vzorca (IX) sa môže nechať reagovať s anhydridom všeobecného vzorca (XII),

Z \

Z ,c (XIII \ / ^xco v ktorom

Z znamená prípadne substituovaný alkylénový reťazec s 2 alebo 3 atómami uhlíka alebo arylénovú skupinu tak, aby vznikla zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R⁷ znamená skupinu HOOC-Z-CO-.

Po všetkých týchto reakciách nasleduje, keď je to potrebné, odštiepenie prípadnej ochrannej skupiny.

Požadovanú zlúčeninu je teda možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) so zlúčeninou všeobecného vzorca (X). Ako odštiepiteľnú skupinu je možné uviesť napríklad atómy halogénu, ako je chlór, bróm, jód, acyloxyskupiny, ako je acetoxyskupina, nižšie alkánsulfonyloxyskupiny, ako je metánsulfonyloxyskupina, arylsulfonyloxyskupiny, ako je p-toluénsulfonyloxyskupina, prípadne nitrované fenoxyskupiny, ako fenoxyskupina, 4-nitrofenoxyskupina alebo sukcínimidooxyskupina alebo ftalimidooxyskupina.

Keď zlúčenina všeobecného vzorca (X) obsahuje amínový alebo monoalkylamínový substituent, môže byť tento substituent prípadne chránený skupinou, ako bola uvedená vo význame symbolu R vo vzorcoch (G) a (H).

Uvedená reakcia sa môže prípadne vykonávať v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoxid, dimetyl-n-propylmočovina, dioxyn, tetrahydrofurán, pyridín a podobne. Tiež je možné použiť zmes aspoň dvoch rozpúšťadiel.

Uvedená reakcia sa výhodne vykonáva v prítomnosti akceptoru kyseliny, ako sú trietylamín, pyridín, N,N-dimetylanilín, l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktán, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-an, hydroxidy alkalických kovov, uhličitany alkalických kovov, hydrid sodíka a podobne.

Reakčná teplota sa môže meniť v pomerne širokých medziach. Spravidla sa táto reakcia vykonáva pri teplote 0 až 180 °C, výhodne 0 až 110 °C. Pri predvedení spôsobu podľa vynálezu sa na 1 mol zlúčeniny vzorca (IX) použijú 1 až 4 moly, výhodne 1 až 2 moly zlúčeniny vzorca (X).

Zlúčeninou vzorca (X), použitou pri spôsobe podľa vynálezu, môže byť jódmetán, jódetán, brómetán, 1-jódbután, 1-brómbután, 1-jódpropán, 2-jódpropán, 1-fluór-2-jódetán, l-jód-2-metoxyetán, N-(2-jódetyl)acetamid, N-(2-jódetyl)N-metylacetamid, kyselina brómoctová, alylbromid, 4-fluórbenzylbromid, zmiešaný anhydrid octový a mravčí, anhydrid octový, acetylchlorid, anhydrid propiónový, propionylchlorid, anhydrid benzoový, benzylchlorid, anhydrid 4-[(trifluóracetyl)amino]benzoový, chlóracetón, l-chlór-2-butanón, fenacylchlorid, 4-acetyl aminofenylchlórmetylketón, etylester kyseliny chlórmravčej, metylester kyseliny chlórmravčej, chlórmetyl-4-nitrofenylketón, 4-nitrobenzylbromid, dimetylkarbamoylchlorid a podobne.

Alternatívne je možné požadovanú zlúčeninou pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) s Michaelovým akceptorom všeobecného vzorca (XI).

Túto reakciu je možné prípadne vykonávať v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoxid, dioxán, tetrahydrofurán, metanol, etanol, propanol, glykolmonometyléter a podobne. Tiež je možné použiť zmes aspoň dvoch rozpúšťadiel.

Reakčná teplota sa môže meniť v pomerne širokom rozmedzí. Spravidla sa reakcia uskutočňuje pri teplote približne 30 až asi 170 °C, výhodne medzi 50 až 140 °C. Pri predvedení tohto postupu podľa vynálezu sa na 1 mol zlúčeniny vzorca (IX) používa výhodne 1 až 5 molov, najmä potom až 2 moly zlúčeniny vzorca (XI).

Michaelovým akceptorom používaným pri spôsobu podľa vynálezu je napríklad metylvinylketón, etylvinylketón a podobne.

Reakcia zlúčenín vzorca (IX) s formaldehydom a kyselinou mravčou alebo hydrogensiričitanom alkalického kovu (čím sa získajú zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R⁷ znamená metylovú alebo sulfometylovú skupinu) sa obyčajne vykonáva pri mierne zvýšenej teplote, napríklad pri asi +50 až+100 °C.

Okrem toho je možné požadovanú zlúčeninu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (IX) s anhydridom vzorca (ΧΠ).

Táto reakcia sa môže prípadne uskutočňovať v rozpúšťadle, ako je pyridín, dimetylformamid, dioxán, tetrahydrofurán a podobne. Tiež je možné použiť zmes aspoň dvoch rozpúšťadiel.

Reakcia sa výhodne vykonáva v prítomnosti akceptora kyseliny, ako je trietylamín, pyridín, N,N-dimetylanilín, l,4-dizabicyklo[2,2,2]oktán, hydroxidy alkalických kovov, uhličitany alkalických kovov a podobne.

Reakčná teplota sa môže meniť v pomerne širokom rozmedzí. Spravidla sa reakcia uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od asi 0 do 120 °C, výhodne medzi 0 a 100 “C.

Pri predvedení tohto postupu podľa vynálezu sa na 1 mol zlúčeniny vzorca (IX) použije výhodne 1 mol alebo nadbytok molov zlúčenín vzorca (XII).

Anhydridom použitým pri tomto postupe podľa vynálezu je napríklad anhydrid jantárový, anhydrid glutarový, anhydrid kyseliny N-benzyloxykarbonylaspa-rágovej, anhydrid kyseliny N-benzyloxykarbonyl-glutánovej, anhydrid fialový a podobne.

Ochrannú skupinu je možné, keď je to žiaduce, po vykonanej reakcii odstrániť známymi postupmi. Napríklad formylovú skupinu je možné odstrániť kyslou alebo zásaditou hydrolýzou, a výhodne zásaditou hydrolýzou; benzyloxykarbonylovú skupinu je možné odstrániť hydrogenolýzou.

Odstránenie ochrannej skupiny je možné vykonať buď pred, alebo po inštalovaní reakčného produktu.

Postup D:

Keď sa má vyrobiť zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R⁵ a/alebo R⁶ znamená nižšiu alkylovú skupinu (alebo obsahujú di-nižšiu alkylaminoskupinu alebo nižšiu alkoxyskupinu), je možné tieto zlúčeniny pripraviť alkyláciou príslušnej nealkylovanej zlúčeniny, totiž zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R‘ a/alebo R⁶ znamenajú vodík alebo obsahujú aminoskupinu, nižšiu alkylaminoskupinu alebo hydroxyskupinu. Túto Nalkyláciu je možné vykonať reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (ΧΙΠ),

R¹⁰-Y (XIII) v ktorom

R¹⁰ znamená nižšiu alkylovú skupinu a

Y znamená odštiepiteľnú skupinu.

Táto odštiepiteľnú skupina je rovnakého typu ako skupina použitá v zlúčeninách vzorca (X). Tiež reakciu je možné vykonať rovnakým spôsobom ako alkylačnú reakciu zlúčenín uvedeného vzorca (IX) pri použití zlúčenín vzorca (X). O-alkylácia sa vykonáva rovnako ako Nalkylácia, ale účelne sa pridáva akceptor protónu, ako je hydrid alkalického kovu, napríklad hydrid sodíka.

Postup E:

Keď sa má pripraviť zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom zoskupenie R^'Tí- znamená päťčlenný až sedemčlenný heterocyklický kruh obsahujúci skupinu -SO- alebo -SO₂-, je možné tieto zlúčeniny vyrobiť oxidáciou príslušných desoxyzlúčenín vzorca (I), teda zlúčenín obsahujúcich skupinu -S- v heterocyklickom kruhu.

Oxidácia sa vykonáva pri použití organického alebo anorganického oxidačného činidla. Ako oxidačné činidlo je možné použiť rôzne zlúčeniny, ktoré ľahko poskytujú kyslík, napríklad organické peroxidy, ako sú monosubstituované organické peroxidy (napríklad alkyl- alebo alkanoylhydroperoxidy s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je terc.butylhydroperoxid), kyseliny permravenčia a peroctová, ako tiež fenylom substituované deriváty týchto hydroperoxidov, ako sú hydroperoxid kumanu a kyselina perbenzoová. Na fenylový substituent môže prípadne byť viazaná ďalšia nižšia skupina (napríklad alkylová skupina alebo alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka), atóm halogénu alebo karboxylová skupina (napríklad kyseliny 4-metylperbenzoová, 4-metoxyperbenzoová, 3-chlórperbenzoová a monoperftalová). Ako oxidačné činidlo je ďalej možné použiť rôzne anorganické oxidačné činidlá, napríklad peroxid vodíka, ozón, manganistany ako je manganistan draselný alebo sodný, chlóman ako je chlóman sodný, draselný alebo amónny, kyselinu peroxymonosírovou a kyselinu peroxydisirovou. Výhodné je použitie kyseliny 3-chlórperbenzoovej. Oxidácia sa výhodné vykonáva v inertnom rozpúšťadle, napríklad v aprotickom inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, dioxán, metylénchlorid, chloroform alebo etylacetát. Oxidácia sa spravidla vykonáva pri teplote -20 až +50°C.

Keď sa oxidačné činidlo použije v ekvimolámom množstve alebo v miernom nadbytku vzhľadom na východiskovú zlúčeninu, získa sa hlavne príslušný sulfoxid, teda zlúčenina vzorca (I), v ktorej uvedený heterocyklický kruh obsahuje ako jeden člen skupinu -SO-. Keď sa množstvo oxidačného činidla zvýši na dvojnásobok stechiometrického množstva alebo viacej, získa sa príslušný sulfón, teda zlúčenina vzorca (1), v ktorej uvedený heterocyklický kruh obsahuje ako jeden člen skupinu -SO₂-. Tento sulfón je tiež možné pripraviť z príslušného sulfoxidu pôsobením ekvimolámeho alebo väčšieho množstva oxidačného činidla.

Postup F:

Keď sa má vyrobiť zlúčenina všeobecného vzorca (I) obsahujúca voľnú aminohydroxy a/alebo karboxyskupinu, je možné tieto zlúčeniny pripraviť z príslušných zlúčenín vzorca (I) obsahujúcich aspoň jednu amino-, hydroxy- a karboxyskupinu v chránenej forme.

Ochrannými skupinami aminoskupín sú napríklad nižšia alkanoylová skupina, ako je acetyl, benzoylová skupina, alkoxykarbonylovú skupina, ako je terc.butoxykarbonylová alebo etoxykarbonylová skupina, substituovaná alkoxykarbonylovú skupina, ako je trichlóretoxykarbonylová skupina, fenoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, aralkylová skupina, ako je tritylová alebo benzhydrylová skupina alebo halogénalkanoylová skupina, ako je trifluóracetyiová skupina.

Ochranné skupiny aminoskupín sa môžu odštiepiť kyslou hydrolýzou (napríklad terc.butoxykarbonylová alebo tritylová skupina) alebo zásaditou hydrolýzou (napríklad trifluóracetyiová skupina). Benzyloxykarbonylová a p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina sa odstráni hydrogenolýzou.

Ochranné skupiny aminoskupín, ktoré sú odštiepiteľné kyslou hydrolýzou, sa výhodne odstránia použitím nižšej alkánkarboxylovej kyseliny, ktorá môže byť halogénovaná. Najmä sa používa kyselina mravčia alebo kyselina trifluóroctová. Kyslá hydrolýza sa spravidla vykonáva pri teplote miestnosti, i keď sa môže uskutočňovať aj pri mierne vyššej alebo nižšej teplote (napríklad pri teplote od asi 0 do +40°C). Ochranné skupiny, ktoré sú odštiepitelné za zásaditých podmienok, sa obyčajne odstránia hydrolýzou zriedeným vodným alkalickým lúhom pri teplote 0 až 30 °C.

Ochrannými skupinami karboxylových skupín sú napríklad ochranné skupiny karboxylových skupín uvedené v odseku objasňujúcim význam symbolu R¹.

Odstránenie týchto ochranných skupín sa môže vykonávať známym postupom, napríklad hydrogenáciou (benzylová skupina) alebo kyslou alebo zásaditou hydrolýzou. Reakcia sa výhodne vykonáva v inertnom rozpúšťadle pri teplote od 0 °C do teploty miestnosti. Výhodné sú tiež špeciálne metódy, napríklad p-nitrobenzylová skupina sa odstráni hydrolýzou v prítomnosti simíka sodného pri teplote od asi 0 °C alebo nižšej až do teploty miestnosti v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid (vodný); terc, butylová skupina sa odstráni reakciou s kyselinou trifluóroctovou v prítomnosti anizolu pri teplote od asi 0 °C do teploty miestnosti, prípadne v prítomnosti ďalšieho rozpúšťadla, ako je metylénchlorid alebo alylová skupina sa odstráni transalkylačnou reakciou katalyzovanou kovovým paládiom (O) v prítomnosti sodnej alebo draselnej soli 2-etylhexánkyseliny, (pozri napríklad pojednáme v časopise J. Org. Chem., 1982, 47 str. 587).

Postup G:

Ked sa má vyrobiť zlúčenina všeobecného vzorca (I), obsahujúca atóm halogénu, ako je napríklad zlúčenina, pri ktorej zoskupenie R⁵R⁶N- znamená skupinu “Oje možné túto zlúčeninu pripraviť halogenáciou príslušnej zlúčeniny substituovanej hydroxylovou skupinou (napríklad zlúčeniny, pri ktorej zoskupenie R⁵,R^SNznamená skupinu

Halogenačným Činidlom je výhodne tionylhalogenid, najmä tionylchlorid alebo chlorid fosforitý, oxychlorid fosforečný alebo chlorid fosforečný. Reakčné teplota je výhodne v rozmedzí od asi 0 do 80 °C. Prítomné karboxylové skupiny sú výhodne chránené, napríklad benzylované, a následne sa, keď je to žiaduce, opäť uvoľnia, napríklad hydrogenáciou (odstránenie benzylovej skupiny).

Postup H:

Keď sa má vyrobiť zlúčenina všeobecného vzorca (I), obsahujúca aminoskupinu, ako je napríklad zlúčenina, pri ktorej zoskupení R⁵R⁶N- znamená skupinu

je možné túto zlúčeninu vyrobiť redukciou nitroskupín príslušne nitroskupinami substituovanej zlúčeniny vzorca (I). Redukciu je možné vykonať hydrogenáciou v prítomnosti katalyzátora tvoreného ušľachtilým kovom, napríklad aktívneho uhlia, obsahujúceho paládium. Reakcia sa vhodne vykonáva vo vode alebo v nižšom alkanole, napríklad v metanole alebo etanole, prípadne s prímesou iných, v reakčnej zmesi rozpustných rozpúšťadiel. Reakčná teplota je obyčajne v rozmedzí od asi 10 do asi 40 °C; výhodná j e teplota miestnosti.

Postup I:

Keď sa má vyrobiť zlúčenina všeobecného vzorca (I) obsahujúca skupinu vzorca

v ktorom

R⁵⁰ a R⁵¹ majú uvedený význam, ako je zlúčenina, pri ktorej zoskupenie R⁵R⁶N- znamená

Nskupinu, je možné túto zlúčeninu pripraviť reakciou aminoskupiny príslušnej zlúčeniny vzorca (I) substituovanej aminoskupinou (napríklad pri ktorej zoskupenie R^SR⁶Nznamená skupinu

s reaktívnym derivátom formamidového derivátu všeobecného vzorca (VII),

(VII) v ktorom

R⁵⁰ a R⁵¹ majú uvedený význam.

Ako reaktívny derivát zlúčeniny vzorca (VII) je možné použiť príslušné di-(nižší alkyljacetaly, ako sú príslušné dimetylacetaly. Reakcia sa výhodne vykonáva v inertnom rozpúšťadle, ako je dietyléter, dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid. Reakčnou teplotou je výhodne teplota miestnosti, ale táto teplota môže byť nižšia alebo vyššia ako teplota miestnosti, napríklad v rozmedzí od asiOdo 100 °C.

Postup J:

Prípravu esterov všeobecného vzorca (I), teda zlúčenín, pri ktorých R¹ znamená ochrannú skupinu karboxylovej skupiny, je možné uskutočniť tak, že sa nechá reagovať karboxylová kyselina vzorca (I) s príslušným halogenidom, výhodne jodidom alebo bromidom obsahujúcim požadovanú esterovú skupinu. Reakciu je možné urýchliť pomocou zásady, ako je hydroxid alkalického kovu, uhličitan alkalického kovu alebo organický amín, ako je trietylamín. Esterifikácia sa výhodne vykonáva v inertnom organickom rozpúšťadle, ak je dimetylacetamid, triamid kyseliny hexa-metylfosforečnej, dimetylsulfoxid alebo najmä dimetylformamid. Reakcia sa výhodne vykonáva pri teplote v rozmedzí od asi 0 do 40 °C.

Postup K:

Príprava farmaceutický vhodných solí zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo hydrátov alebo solvátov týchto solí sa môže vykonávať známymi postupmi: napríklad sa nechá karboxylová kyselina vzorca (I) reagovať s ekvivalentným množstvom požadovanej bázy alebo opačne sa volná zásada vzorca (I) nechá reagovať s organickou alebo anorganickou kyselinou. Reakcia sa vhodne vykonáva v rozpúšťadle, ako je voda alebo organické rozpúšťadlo, napríklad etanol, metanol, acetón a podobne.

Teplota, pri ktorej sa príprava solí uskutočňuje, nie je rozhodujúcim činiteľom. Tvorba solí sa spravidla vykonáva pri teplote miestnosti, je možné ju však uskutočniť aj pri teplote mierne vyššej alebo nižšej ako je teplota miestnosti, napríklad pri 0 až +50 °C.

Príklady terapeuticky vhodných kyselín, které je možné použiť na tvorbu solí uvedených zlúčenín, sú kyseliny chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, dusičná, mravčia, octová, propiónová, jantárová, glykolová, mliečna, jablčná, vínna, citrónová, askorbová, maleínová, hydroxymaleínová, fenyloctová benzoová, 4-aminobenzoová, antranilová, 4-hydroxybenzoová, salicylová, aminosalicylová, nikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, glukónová, glukurónová, galakturónová, asparágová a glutamová; metionín, tryptofán, lyzín, arginín a podobne.

Adičné soli s kyselinami je možné premeniť na voľnú kyselinu pôsobením zásady, ako hydroxidu kovu, amoniaku a podobne.

Soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) so zásadami je možné pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (I) a hydroxidom kovu alebo amínom, ako je napríklad hydroxid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, alebo organický amín. Príklady kovov použitých ako katióny sú sodík, draslík, horčík, vápnik a podobne. Príklady aminov sú dietanolamin, dibenzyletyléndiamín, cholín, etyléndiamín a podobne.

Adičné soli zlúčenín vzorca (I) kyselinami alebo zásadami sa odlišujú od príslušných voľných zlúčenín vzorca (1) istými fyzikálnymi vlastnostami, ako je rozpustnosť vo vode.

Zlúčeniny vzorca (I) a ich farmaceutický vhodné soli môžu existovať v nesolvátovanej ako tiež solvátovanej podobe, vrátane hydrátovanej. Hydratácia sa môže uskutočniť automaticky v priebehu výrobného postupu alebo môže k nej dôjsť postupne následkom hydroskopickosti pôvodne bezvodého produktu. K riadenej príprave hydrátu sa úplne alebo čiastočne bezvodý produkt môže vystaviť vlhkej atmosfére (napríklad pri teplote asi + 10 až +40 °C). Solváty s farmaceutický vhodnými roz púšťadlami, ako je etanol, sa môžu získať napríklad behom kryštalizácie.

Niektoré zlúčeniny vyrobené spôsobom podľa vynálezu majú asymetrické centrá. Do rozsahu vynálezu sú zahrnuté čistý D izomér, čistý L izomér ako tiež ich zmesi vrátane racemických zmesí.

Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú širokú antibakteriálnu účinnosť proti gram-pozitívnym a gram-negatívnym organizmom a mykoplazmám a môžu byť použité ako prostriedky na liečbu a profylaxiu nákazlivých chorôb. Baktericídna účinnosť zlúčenín podľa vynálezu in vitro a in vivo je doložená uvedenými výsledkami pokusov.

1. Antibakteriálna účinnost in vitro

Antibakteriálna účinnosť derivátov pyrido[3,2,1 -ij] 1,3,4-benzoxadiazínu, vyrobených spôsobom podľa vynálezu, bola skúmaná štandardnou metódou na agare s postupným zriedením (pozri Chemotherapy, 22, str. 1126 (1974)]. Minimálne inhibičné koncentrácie týchto zlúčenín (MIC, v gg.mľ¹) sú uvedené v tabuľkách I a II. Zlúčeniny použité v týchto testoch boli vyrobené postupmi podľa uvedených príkladov rozpracovania.

Tabuľka I - pokračovanie

AntibdkteriíLne ípaktwi KIC )

Ilíčaaiaa t príkladu č.

Aerobné likraorganlziy	22	2< 15	26	12	30
Craipciltívu baktérie ladUua «hrili. Kl 219	0,45	0,1)	1,70	1,71	4,3»	1,115
StaphylaenEevi ittei Ri 2012 X-l	0,10	1,5í	í,25	1,11	1,5í	0,05
Stapkylccocna atnuí ® 1955	1,35	(,B	12,5	1,9i	11,5	4,19
SUptyloMccm aunci Saitk	1,20	13«	1,5í	3,13	l,SÍ	4,05
SUpbybccccu ipUenidh,IM 12511	1/1’	J, 13	4,15	3,B	i,B	0,10
SUpbylococcM epideraidii n 1942	4,20	),u	í,l!	3,13	í,B	0,20
btacoeMcui faaealii n Bil	1,11	25	100	25	50	1,11
Grurjgatlwe baktlcia ilcalLpoti fatealis ΠΟ 13111	1,11	25	51	U,9	M	l.SÍ
CitioMctar tnoadii IM 12(91	1,11	1,9«	0,71	C,X	0,20	0,011
latembactar aerogetti R 2145	0,11	4,70	4,31	0,20	4,21	0,0033
totanbactar claeae Π 3544	0,10	1,13	0,11	OJÍ	0,79	0,013
tseberiekia csli KU X-2	0J0	1,5«	0,»	4,10	0,11	0,033
CKkcrickia coli B HM	»,«5	9,79	t, 3)	9,20		0,00«
(ltbilella pucmin TOk Kl (01	0,19	(.1!	J,U	1,11	1,13	0,10
SotdtCtlU bnockiicptíw Hcc 4411	1,5í	51	110	B,5	25	1,56
íttteu rtttprl ÍICC 14545	0,79	12,5	25	4,2í	11,9	0,11
Fnltai vnlyarii 0119 UCC (BI	0,0045	0,15	1.10	1,19	0,20	9,DM5
Fitodaacaai aingiuaa Λ3	1,54	3, U	1,13	«,15	3,11	1,05
hnfeMus atn^iteaa R 25«	4.2«	25	50	»	25	0.20
Hhúokui «tetzari IM 11(15	1,10		4,39	0,71	1,20	0,0013
Senitla Mraxa-u 2N 12(40	0,70	4,25	3,13	1,5«	3,1)	1,19
Salaooalla lyftiaarita ΣΗ 12515	0,14	1,71	1,10	4,1t	0,31	1,00(5

Tabuľka I - pokračovanie

Antibakteriilne ipeltna MIC Ι^,ιΓ¹)

Tabuľka I

Antibakteriálne tpciire MIC Igg.aľ') ll&čtniu i príkladu i.

kecoteí aikroorgaauay	5	(		t	í	ll	11
Crupotltírna baktirie
ladllu icbtília Kl H!	1,05	0,10	0,10	4,025	<0,0000	0,10	<0,0101
Stapiylococcu umu fO* 11»? X-l	4,B	0,35	0,35	0,31	0,1í	0,10	4,10
ttipkyloeocm· ucaui n 1155	«,21	3,B	1.5(	0,35	0,00(5	0,70	0,05
SUpkylocececi uceaa Saitk	0,21	4,31	0,20	0,20	4,0011	0,10	4,015
Stapkylacomi tpUeoúdii IM 111J1 9,35	1,5í	0,11	0,35	0,20	0,B	0,10
SUpkylococni tpideaUit n 2511	4, M	1»	0,71	0,35	4,00(5	0,35	0,15
tntacoccccea Utcalu n 1HJ	],ll	n,s	12,1	0,15	11,5	3,13	3,B
Ciuueqttint baktérie
Uuiipwi bralu iro um	í, 31	3,13	(, 25	0,70	i, 25	M	3,II
Citwhactet íraodli IM 1111]	0,017	0,011	0,05	0,025	0,B	0,»	0,3)
litirabaetír irrocaota n H45	0,017	0,013	0,05	0,025	0,00(5	0,20	1,11
Zatarobutac clMGaa M 15U	0,015	0,025	0,10	4,05	0,413	0,70	1,3»
lickKÍckú call HU JC-2	0,015	1,021	0,10	0,05	0,10	0,20	1,39
tactaickh coli M 2(10	0.D1J	1,025	0,015	0,013	<0,0001	0,10
XlateialU poaaaoaäa KM KI íll	0,10	0,10	0,1í	0,20	1,13	3,11	4.7«
lodatalla bmehuptla kKC 4(17	0,20	i, 21	J, 13	0,35	1.»	»,25	1,10
Frátra nttpei «a MMS	0,2í	í, M	0,71	0,37	1,»	12,5	í, M
tretru Tslyuia «15 *KC (151	0,413	0,013	0,015	0,021	<0,0001	0,10	1,05
liadaoau urogibcH il	4.»	0,10	0,20	Ú,B	í,25	0,1(	1,5i
hHdtaoui uragiam K 15«	0,70	i/!	3, U	J,U	12,1	12,5	(.15
Pindaoaai ititmi m 11(51	0,025	0,021	0,05	0,015	<0,1001		o,ii
tancia Bunicanc IM 12449	1,10	0,10	0,20	0,10	0,11	3, ll	0,11
SalMUlla typkiuwiua m 11515	0,025	0,11!	{,0!	0,015	0,0031	0,20	4,10

lláčenina 2 príkladu č.

Aerobné ikrooqaaitay	Jŕ	32	31	u	li	Jí
Graapojítírne baktérie
Sacllluj aubtilú Kl 219	1,05	9,05	1,20	0,05	0.05	9,425
Stapkylceocciu wrwi Πΐί 209? X-l	0,39	1,20	0,20	0,20	0,39	0,39
Stapäylccmu urtai K Itii	0,79	4,2?	1,»	2,14	J.5(	0,10
Suphylococaii urna Saitb	0,10	.4,10	4,20	0,21	o,»	0,10
Staphylccscc» cpldtnidu IN 12991	4,39	0,39	4,7t	0,79	0,71	0,20
StaphylKccai apUamdli n 2H1	»,»	0,39	0,71	0,7í	1,71	o,ip
Zntexocecou fatealii D 2943	12,5	í,19	1,11	4,25	4.25	3.13
CruM^atĹau baktérie
UealigtMa íaenlii Π0 13111	J.ll	1,5«	50	50	15	3,U
Citrotatar fnoadii IM 12(01	0,05	4,10	0,21	0,20	0,20	0,21
btirohctar atrogacti Kl 2945	0,425	9,025	0,05	0,19	0,10	0,05
latinbactar cLoaeaa n 214í	0,05	0,10	4,20	9,24	0,3»	0,14
bchacichia ccli HU X-2	0,05	0,10	4,20	0,24	0,11	0,14
Itdtedehia eeli n 2Í10	0,025	4,025	0,1)	0,10	4,1«	0.05
IlabiialU pctwiai KK Kí (02	0,20	0,39	0,79	0,71	1,5í	0,35
Iczdatallí brmckiiaptin KCC 4(17	1,0	I,«	25	li	32,5	9,39
Tzctaci «ttgiri 1KC 14505	0,19	1,5í	1.5í	3/11	3,1J	0,71
Xrotiii wlguii CX191KC (919	0,025	0,025	0,05	0,059	0,05	0,025
			4,21	0,71	1,S(	0,11
fttcdaiaeu aanfiacta n MO	2.9í	3,23	3,3i	«,25	11,9	i,25
FaacdaoMt itctzari (M 12(15	0,425	0,10				4,11
Sarratit uKtictu IM 12(49	0,20	0,39	9,70	0,1B	1,5í	0.»
SalsiMlU typhiMriu 170 12519	0,025	0,025	1,11	0,10	0,10	0,14

Tabuľka I - pokračovanie

Tabuľka I - pokračovanie

XnLlbikUriíláe (Mttjui χκ

AMibakLwiílre ifxklrua HtC (^.a)'¹)

IlireuM i príklade č.

Mrcboí eÍkroorgibiay	15	11	17	10	15	21
GtupoiitÍTM baktéria
Uci.Uu nbtilb (Cl 211	0,»	0,20	O.ílJ	0,013	4,45	»,Q1
Stapkylacecaa aurai FU 2115 X-!	l,)l	(,)!	0,05	0,05	0,31	0,31
SUpfylococre» autu B 2155	OJI	í, 15	0,2«	0,14	(,J1	í,M
SUpbylocxcu Btni (aitb	4,15	0,35	0,025	1,071	1,24	0,31
Stipbylocnmi apldeaiiii IM 12511	1,71	1,5í	0,21	0,1«	0,5)	4,3)
SUpbylococcea epUateldii n 2111	4,10	1,54	J»	1,14	0,1)	0,35
lataraoccu tuollí R 11(1	4,15	25	1,5i	1,5i	4,25	3,1J
OunagatlvM baktícle
Mcalijaau hacalLí DC 11111	1,13	5t	í,25	1,25	í,K	4,11
Citnbactu t r«udli. ifO 12(11	4,45	t,is	4,24	1.»	1,5í	4,7)
Mantactv aerepM K 2H5	0,05	4,05	0,05	0,05	l,SÍ	1,2)
OtunUeia cImoc IX 294í	0,10	4,11	I,1C	0,15	l,íí	¢,71
hetetidLi «11 ΠΙΤ X-l	0,10	0,20	0,10	1,05	1,5í	0,35
licbulcUa coli IIN			1,425	1,413	0,3»	1,20
IlebaUUa fMaaaiu HU K! (41	1.3»	l,W	1,10	0,3í	(.25	4,10
MctilU hnacbilcptici UCC (117	0,71	25	«<25	3,11	1,25	4,10
OnIho rettyerí MC ((545	i.n	(.5*	1,»	í,B	1. U	0,71
Frokra ralyuii «Β UCC II!·	Ml!	1,10	0,01)	1,015	0,»	4,05
haadaeua tangÍMta U	0,11	o.n	1.»	1,1)	í,15	1,5i
tindcaaau unyiaua n 1551	1,1)	(,u	4,15	4,15	15	3.11
hcidwMi ittturi IK 11(11	4.05	1,05	0,515	4,015	0,M	0,10
Sanatia aacucw in 1)1(1	0,39	0,15	0,71	1,»	3.12	o,w
talaoaaUa typhieatlta IM 11525	1,11	0,10	0,15	1,111	1,54	1.»

Zlúčenina z príklade č.

kŕrohré iikroorgrnÍ2af	31	39	39	40	41	42
Crupodtívae baktérie
Baciilu lubtills Kl 219	< 0,0001	a.oocj	0,015	0,10	1,13	0,05
SUpbylococns atirem MA 209? JC-l	0,041í	0.»	0,39	1,54	í,25	OJ’
SUpbyloccccui aarm n 1055	< D.N09	D,20	4,?0	0,10	i, 2$	0,3’
StiplfMeoeeta ivre» SKitk	<a,DMt	í,lí	í,»	4,78	(,H	0,H
Suphyloccccui apidaaidij IFO 12993	0,015	0,39	1,19	1,5í	i,H	0,3’
SUphylococcni tpidetiidii R 2142	< 0,0001	4,39	0,39	0,70	H.5	0,31
tatazoncciM iaacalia U 2913	3,B	12,5	12,5	12,5	10)	4,25
Craneyatírx baktérie
UealigtMt žaeealia IM 13111	12,5	(.25	«.25	(.25	5)	1,«
Citobactír freuodii IM 12(91	0.71	(,25	4,19	.0,20	4,19	0,05
IntircbutK aerogeíei n 2145	0,10	1,13	9,05	1,10	0,10	0,015
latuetutír ds® n 2Hí	0,20	4,25	ÍJ!	1,19	0,11	0,95
tietaridu coli 0I3J JC-2	0,10	í,25	4,10	I,»	0,11	0,05
liAiridia ccli n 2Í10	< 0,0009	4,39	0,025	(.20	o,ľ	0,025
Ilabliilla puiacÚM F0A ΚΙ M2	3,13	25	1,5í	1.5«	3,13	0,39
OcvdrtiDa brMchÍMptiea UCC 1017	1,5i	4,25	0,70	J.H	25	0,3’
Orataci rettgad MCC 14545	(.25	25	1.13	1.13	3,13	0,11
?rrtaus wlgaria 0X19 JffCC Í9K	< 0,0X0	1,13	0,03	4,10	1,5«	0,025
iMcdooui unqiaon 13	4.25	25	3,13	1,5«	343	0,31
btudenu unpiaoM Dl 2951	25	50	12,5	U,5	12,5	3,13
htudcMUi ituttid 173 12(95	0,011	4,15		-		0,10
Sarutia unictu Π012(49	0,70	11,5	1,5«	1,5«	1,11	0,10
Salioulla typkiairim 170 12521	0,10	í, 15	0,20	0,31	0,19	0,015

Tabuľka I - pokračovanie

Tabuľka II

Mitektani.ta iprttru. MC

taraW likiMtyuiiaf	41	‘4
Crupaltín· bakt<:ia
ladil*· ebtUia ΚΣ 11*	•4«
Rqj^loeoeai aut** MA 3ΜΓ JC·!	o,n	«,11
RqbflKaceu autu B 1155	í,n	Ο,Μ
mcm *dti	1,1»	0,1»
ft^lacscca* apUuaUh W 124*1	«,)»	ί,Μ
ftigttylccscca apíta*Hi> 1’U	»,31	0,11
Imi u ímc*Lm 1M1	1,31	ÍL*
Ctwwptín· tektlňa
UdlifaMi .lualil IN Bili	0,7t	1,51
CttnbacUr landii m IWI	«4«	•40
BMHbtftK MNfHU B 1*45	0,'.»	1,1!
KtnUetu eleo* R 31«	14«	4,N
bAuitUa alt IIH K-1	04«	«,«
bBarícUa «11 B II»	»,H	4,4!
DBiklla M Kt (U	0,31	0,)1
kzdaUÍU btwrtiuftif ICC 411’	»,J!	0,1i
Mu ntt*«il aa 1(545	V»	1,51
hatMi nlfuil «H «t (Hl	o,i>	(,U
hataau urifiMuU	i.n	i,’i
Itakeeu wnfiM·* n	1,11	1,11
lM^taau rtrtitfl W 1111$		»,M
tarntii mimoi VO 12141		1,»
tjftaati* VO 111»	*41	0.20

I titanu pitku* t.

C « 41

Antibakteriilne spektru» MIC (kig.al’^) Zlúčenina s príkladu č. 5 30
Bacteroides fragilie ATCC 23745	0,7B	0,20
Bacteroides fragille FR 2579	3,13	1,56
Bacteroidea fragilie FR 2582	0,78	0,39
Bacteroides fragilis NR 2583	C,39	0,10
Bacteroides fragilis NR 2584	0,78	0,7B
Bacteroides dlstascnis MR 2S78	0,78	0,78
Bacteroides thetalotankcrcn HR 2588	1,56	0,78
Bifidobaeteríu· adolescentis
ATCC 15703	0,39	0,10
ClosCrldiUD botulinua NR 2611	0,10	D,013
Clostridiua perfringens NR 2612	0,39	0,10
Clostridiun Bonillforne ATCC 25546	0,78	0,10
Fusobacteriun varlun ATCC 8501	12,5	-
Beptococcus prevotii ATCC 9321	1,56	0,39
Peptccoccua variabllis ATCC 14955	0,78	0,20
Peptcstreptococcus anaerobius
NR 2743	0,39	0,013
PropionibacteriUB acnea ATCC 11828	0,78	0,78
Mycoplasaa
Mycoplasaa hoainis NR 2952	0,10	0,10

Tabuľka I - pokračovanie kotibikUr.álM aptklne ItC (n-iľ¹) taroM «itroorjuiup llitaiii t frftlidu t.

!5 Si 51 53 5«

GrwpotllívM biktiri*

BuĽlu nAtilíi KI 11’ 0,034!

SUpbyloaeai n:ni fM lítt K-l 0,3>

Supkyloncni hihi R lt!5í, 3'

SUpkjloarai eiw Slitk!,ll

SUj*yl«oc«> «pUinUu W H»1C,35

SUfkyloaecu (pUanilii B 1*421,10 btuccocc*· (uctili B 1*413,1!

CrungiibM biktéúi

ΜμΗ,μμ tuaUi ΠΌ Ulll11,5

CitnfecUr (nudil QO 1)013,13 btuotacUt utqnit n JÍ45<,1t htarabutK cIhcm R 294(l,M bcberĹcil* ali IIU JC-11,14 tactenellt coli B MJO(,M

Kňbililla ptnmiu TO KI (Clí,15 lorítttili brwúiitptiu Ľtt (íl?3,13

Protw nttyiri ua 14505ÍJ5 fretMi valfirú «11 Ktt U1I0,3’

FinduMii uRfiMM U1,15 fittdoMu unfitou n 25 M25 liudacMi ititiKi iro 12(11

SimtU urcuau (TO 1Μ1Ι>,13

SilMullí lypiluri· UO 1252?0,11

0,10	•4»	•,«25	«,02$
1,1«	0,11	0,15	0,011
1,5«	3,11	1,10	0,3«
1,11	4,J1	0,0$	0,0»
0,1»	1,54	0,1»	440
J,11	1,5í	0,10	0,10
11,5	25	1,5i	t,M
3,13	11,5	1,13	0J5
0,025	0,025	t,10	0,10
0,125	1,02$	0,10	0,025
0,(5	0,05	1,20	0,10
0,1«	D,K	1,20	0,10
1,025	0,42$	l.is	0,(25
1,2!	0,2!	0,3)	0,70
l,5ť	í,25	0,11	3, B
«,20	«,10	1,«	0,10
0,01!	0.125	4,10	4.013
«,10	0,10	í,TI	0,20
1,5»	1,5«	11,5	l,5<
0,05	0,05	0,20	0,013
«,10	0,2«	OJI	o,i>
0,025	0,025	0,10	0,015

2. Terapeutická účinnost in vivo

Antibakteriálna účinnost derivátov pyrido[3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazínu in vivo, pripravených postupmi podľa ďalej uvedených príkladov 5, 30, 65 a 66, bola skúšaná proti letálnej infekcii baktériami Escherichia coli ML 4707, Pseudomonas aeruginosa 4au542 a Streptococcus pneumoniae 6-001. Myši 1CR s hmotnosťou približne 20 g sa infikujú intraperitoneálnou injekciou príslušnej bakteriálnej suspenzie. Testované zlúčeniny sa aplikujú orálne alebo subkutánne pri infikovaní. Mortalita sa sleduje počas 5 dní. Príslušná 50 % účinná dávka (ED₅₀, mg.kg'¹), ktorá chráni 50 % pokusných zvierat pred uhynutím spôsobeným infekciou, je uvedená v tabuľke 3.

Tabuľka 3

Tabuľka I - pokračovanie

Antibakteáilre ijektnn MIC (wq.sľ^]

Antibakteriálna účinnost in vivo voči systemickej infekcii u myši (ED₅₀, mg.kg^-1) ktrobftd ikroorganižay

Sbitttuni i príkladu č.

5Í 5‘ 13 i)

GrupMÍtívw baktérie

Bicillut mbtilU ?CI 219	4,20	0,0065
Stíphylocoecu* wxitw 2C9T JC-1	«,19	0,31
SUpbylocoecu* aonot 0 2855	0,78	0,10
Staplylomecno ajnos Siltb	9,19	0,05
Stoptylococcii «pldenidij IFO 11991	0,19	0,39
Stiphylococcui «pidtoidio R 2941	0,19	0,20
latorococCT* tucalis Dt 2941	U,5	3,11
GriMi^itívne baktérie
llealigmi ÍmcíLíí IN 13111	3.11	1,25
Citrobtóer ťmodii-lFO 11981	0,19	1,56
Snttrebut» i«rogtui D 2985	0,10	9,78
tateccbactír cImcm 0 29«	0,05	9,18
EicherieMa coli IIU JC-2	0,10	1,56
EscbetkbU coli R 2630	0,0«5	0,19
Iltbiiallo paeaaonla* ΚΛ KI (01	C, 39	3,11
Bcxdatalla broachlseptie* MCC 4(17	3,13	3,13
Pratrn rcttpri MCC 145C5	1,56	3.13
trate·· wl^ari» 0119 ÍSCC 6911	8,013	0,20
Psetdsweii aera^ibOM U	3,13	3,11
NM&aoui atngiaoia R 1550	6,25	25
ŕieudoBma* itutrari IFÚ 12695	9,0013	1,5í
Stcratia untsctoi IľO 12648	0,19	3,11
SalaouUa tyhpiBitLu IM 12529	0,95	1,56

0,78

9,78 i,ii o, H i,s<

0,78

100

0,7í

0,31

1,5í

1,5í

0,7«

6,25

LH

0,»

3,13

0,39

3,1) ¢,10

1,55

0,11 ),5í

I, 55

II, 5 ],1J

0,10

0,10

0,20

0,20

0,10

0,35

0,7!

OJI

0,05

0,79

5,25

0,20

0,20

0,10

Zlúčenina z príkladu č.	Baktéria
Escherichia coli ML 4707	Pseudomonas aeruginosa 4au54 2	Streptococcus pneumoniae 6-100
s.C.	p.o.	p.o.	p.D.
5	0,06	0,11	13,4	10,3
30	0,10	0,62	57,0	66,9
65	-	1,12	-	-
66	-	0,51	-	-

3. Akútna toxicita

Príslušné hodnoty LD_S() zlúčenín pripravených v uvedených príkladoch 5, 6, 7, 16, 17,18, 30, 36 a 56 sú väčšie ako 2 000 mg.kg ^_1. Akútna toxicita týchto zlúčenín sa stanoví po orálnej aplikácii myšiam ICR.

Zlúčeniny vyrobené spôsobom podľa vynálezu vykazujú široké antimikrobiálne spektrum proti grampozitívnym, gramnegatívnym baktériám a mykoplazmám, najmä proti tým, ktoré sú rezistentné k rôznym antibiotikám, ako sú penicilíny, cefalosporíny, aminoglykozidy, tetracyklíny a podobne.

Okrem toho majú zlúčeniny podľa vynálezu nízku toxicitu a mohutnú a širokú antimikrobiálnu účinnosť. Ochranné účinky zlúčenín podľa vynálezu proti systcmickým bakteriálnym infekciám pri myšiach sú väčšie než účinky komerčne dostupných syntetických antibakteriálnych prostriedkov. Preto je možné zlúčeniny podľa vynálezu účinne použiť na prevenciu alebo liečbu chorôb spôsobených ľuďom alebo zvieratám grampozitívnymi alebo gramnegatívnymi baktériami a baktoricídnymi mikroorganizmami.

Napríklad je možné liečiť a/alebo zabrániť chorobám vyvolaným uvedenými mikroorganizmami alebo ich zmesami: Staphylococcus, Streptococcus, Aerococcus, Enterococcus, Micrococcus, Lactobacilus, Bifidobacterium, Clostridium, Eubacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus, Propionibacterium, Excharichia, Citrobacter, Gampylobacter, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Serratia, Salmonella, Vibrio, Aeromonas, Haemophilus, Neisseria, Acinetobacter, Alcaligenes, Bocteroides, Fusobacterium, Mycoplasma a iné mikroorganizmy.

Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu vyrobenú spôsobom podľa vynálezu.

Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať ľuďom alebo zvieratám orálne alebo neorálne rôznymi bežnými aplikačnými metódami.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa používajú buď ako také alebo formulované s pomocnými látkami, kvapalnými riedidlami, spojivami, mazivami, zvlhčovadlami a pod., napríklad v podobe zvyčajných liečebných prostriedkov, ako sú tablety, granuly, tablety obsahujúce cukor, prášky, kapsuly, gély, bezvodé sirupy, sirupy, ampulky, suspenzie, kvapaliny, emulzie, maste, pasty, krémy, čapíky a podobne.

Tiež je možné ako prísady na formulovanie použiť činidlá spomaľujúce rozpúšťanie, činidlá urýchľujúce absorpciu povrchovoaktívnych látok a podobne, teda akékolvek formulovacie prísady, ktoré sú farmaceutický vhodné.

Zlúčeniny podľa vynálezu je možné použiť samotné alebo je možné použiť zmesi aspoň dvoch rôznych predstaviteľov týchto zlúčenín, ktorých množstvo robí približne 0,1 až 99,5 %, výhodne 0,5 až 95 %, vztiahnuté na hmotn. množstvo celého liečiva.

Liečivý prostriedok podľa vynálezu môže byť formulovaný ako kombinácia zlúčeniny podľa vynálezu alebo jej zmesi s inými vhodnými zlúčeninami, ktoré sú farmaceutický účinné.

Denná dávka novej zlúčeniny podľa vynálezu pacientovi môže kolísať v závislosti od individuálnej osoby, od druhu zvieraťa, ich hmotnosti a druhu ochorenia, ale spravidla sa pohybuje v rozmedzí 0,5 až 500 mg na 1 kg telesnej hmotnosti, výhodne asi 1 až 300 mg.

Spôsob výroby zlúčenín podľa vynálezu je bližšie objasnený ďalej uvedenými príkladmi.

Príprava východiskových látok

Porovnávací príklad

Príprava dictylesteru kyseliny N-(3,4-difluór-2-hydroxyfenyljaminometylénmalónovej (a) Roztok 500 mg 2,3-difluór-6-nitrofenolu v 7 ml metanolu sa hydrogenuje 6 hodín pri použití 60 mg aktívneho uhlia s obsahom 5 % paládia. Reakčná zmes sa potom sfiltruje v atmosfére dusíka a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa 414 mg surového 2-amino-5,6-difluórfenolu.

(b) Zmes 414 mg uvedeného aminofenolu s 618 mg dietylesteru kyseliny etoxymetylénmalónovrj sa zahrieva 5 minút pri teplote 130 °C v atmosfére dusíka. Získaný kryštalický zvyšok sa rozotrie s etanolom a prefiltruje, čím sa získa 590 mg dietylesteru kyseliny N-(3,4-difluór-2-hydroxyfenyl)aminometylénmalónovej s teplotou topenia 178 až 180 °C; MS m/z 315 (M⁺)· Ďalších 59 mg týchto kryštálov sa získa chromatografickým spracovaním materského lúhu na kolóne silikagélu pri použití zmesi chloroformu s acetónom (20 : 1) ako elučného činidla.

Príprava etylesteru kyseliny 8-benzyloxy-6,7-difluór4-hydroxy-3-chinolínkarboxylovej (postup 1) (c) K zmesi 80 mg dietylesteru kyseliny N-(3,4-difluór-2-hydroxyfenyljaminometylénmalónovej so 70 mg bezvodého uhličitanu draselného v 1,5 ml bezvodého dimetylformamidu sa pridá 30 μΐ benzylbromidu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Po odstránení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa zvyšok rozpustí v dichlórmetáne a nerozpustené podiely sa odfiltrujú. Filtrát sa premyje vodou, vysuší bczvodým síranom sodným a odparí. Kryštalický zvyšok sa premyje n-hexánom a prekryštalizuje z metanolu, čím sa získa 90 mg dietylesteru kyseliny N-(2-benzyloxy-3,4-difluórfenyl)-aminometylénmalónovej s teplotou topenia 87°C, MS m/z 405 (M⁺).

(d) Roztok 280 mg uvedeného malónanu v 2,8 ml difenyléteru sa zahrieva 30 minút pri teplote 250 °C v atmosfére dusíka. Po ochladení reakčnej zmesi sa pri zníženom tlaku odstráni z reakčného prostredia vzniknutý etanol. Tmavohnedý roztok sa vnesie na kolónu z 10 g silikagélu, potom nasleduje postupná elúcia benzénom, dichlórmetánom a zmesou dichlórmetánu a acetónu (30 : 1). Čisté frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím vznikne kryštalický zvyšok. Ten sa potom premyje zmesou n-hexánu s etylacetátom, čím sa získa 90 mg etylesteru kyseliny 8-benzyloxy-6,7-difluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylovej. Prekryštalizovaním z metanolu sa pripraví analytická vzorka s teplotou topenia 200 až 201 °C; MS m/z 359 (M¹).

Príprava etylesteru kyseliny 8-benzyloxy-6,7-difluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylovej (postup 2)

K roztoku 300 mg etylesteru kyseliny 6,7-difluór-4,8-dihydroxy-3-chinolínkarboxylovej v 6 ml bezvodého dimetylformamidu sa za miešania pridá 308 mg bezvodého uhličitanu draselného a potom 145 μΐ benzylchloridu. Zmes sa potom mieša 11 hodín pri teplote 55 až 65 °C. Potom sa reakčná zmes zriedi 30 ml vody a extrahuje chloroformom. Extrakt sa vysuší bezvodým síranom sodným a zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na 7 g silikagélu pri použití zmesi acetónu s chloroformom (1 : 20) ako elučného činidla, čím sa získa 113 mg etylesteru kyseliny 8-benzyloxy-6,7-difluór-4-hydroxy-3-chinolínkarboxylovej s teplotou topenia 200 až 201 °C; MS m/z 359 (M⁺), po prekryštalizovaní z metanolu.

Príprava etylesteru kyseliny 8-benzyloxy-6,7-difluór-l-(formylmetylamino)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovej (e) Zmes 410 mg etylesteru kyseliny 8-benzyloxy-6,7-difluór-4-hydroxy-3-chinolínkaboxylovej s 315 mg bezvodého uhličitanu draselného v 10 ml bezvodého dimetylformamidu sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, potom sa pridá 260 mg O-(2,4-dinitrofenyl)-hydroxylamínu. Potom sa zmes mieša pri teplote miestnosti počas ďalších 6,5 hodín. Po odstránení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa k zvyšku pridá 12 ml vody a zmes sa mieša hodiny pri teplote miestnosti. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a premyje najskôr studenou vodou a potom éterom, čím sa získa 405 mg etylesteru kyseliny 1-amino-8-benzyloxy-6,7-difluór-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovej. Prekryštalizovaním z metanolu sa získa analytická vzorka s teplotou topenia 143 až 144 °C; MS m/z 374 (M⁺).

(f) K 1,51 ml anhydridu octového sa pri teplote 0 °C pridá 0,60 ml 98 % kyseliny mravčej. Zmes sa mieša 15 minút pri teplote 0 °C, 15 minút pri teplote 50 °C a potom sa ochladí na teplotu 0 “C. K tomuto roztoku sa prikvapká roztok 400 mg uvedeného amínu v 2,1 ml 98 % kyseliny mravčej. Zmes sa mieša 2 dni pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes odparí pri zníženom tlaku, čím vznikne kryštalický zvyšok, ktorý sa prekryštalizuje z etanolu; tým sa získa 410 mg etylesteru kyseliny 8-benzyloxy-6,7-difluór-l-(formylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylovej s teplotou topenia 188 až 190 °C; MS m/z 402 (M⁺).

(g) Zmes 400 mg uvedeného formamidu, 275 mg bezvodého uhličitanu draselného a 17 ml bezvodého dimetylformamidu sa mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Po pridaní 0,19 ml metyljodidu k zmesi sa v miešaní pokračuje počas 2,6 hodiny. Potom sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi chloroform a vodu. Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom sodným a odparí do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizuje z etanolu, čím sa získa 335 mg etylesteru kyseliny 8-benzyloxy-6,7-difluór-1 -(formylmetylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylovej s teplotou topenia 180 až 181 °C; MS m/z 416 (M).

Príprava kyseliny 6,7-difluór-8-hydroxy-l-(metylamino)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylovej (h) 330 mg etylesteru kyseliny 8-benzyloxy-6,7-difluór-

-1 -(formylmetylamino)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovej sa hydrogenuje 4 hodiny pri použití 50 mg aktívneho uhlia s obsahom 5 % paládia ako katalyzátora v 14 ml chloroformu. Potom sa reakčná zmes zriedi 14 ml metanolu a prefiltruje. Filtračný koláč sa premyje zmesou chloroformu a metanolu (1:1). Spojené filtráty sa odparia a zvyšok sa prekryštalizuje z etanolu, čím sa získa 239 mg etylesteru kyseliny 6,7-difluór-l-(formylmetylamino)-8-hydroxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovej s teplotou topenia 221 až 225°C (za rozkladu); MS m/z 326 (M⁺).

(i) Zmes 210 mg uvedeného esteru s 5,2 ml 0,5 N roztoku hydroxidu sodného sa zahrieva 2 hodiny pri teplote 100 °C v atmosfére dusíka. Potom sa reakčná zmes okyslí 0,16 ml kyseliny octovej. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší pri zníženom tlaku, čim sa získa 168 mg kyseliny 6,7-difluór-8-hydroxy-l(metylamino)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovej. Prekryštalizovaním z etanolu sa získa analytická vzorka s teplotou topenia 248 až 250 °C (za rozkladu); MS m/z 270 (M⁺).

Príklad 1

Príprava kyseliny 9,10-difluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej

Zmes 105 mg kyseliny 6,7-difluór-8-hydroxy-l-(metylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovej, pripravenej v porovnávacom príklade (i), so 150 mg paraformaldehydu a 5 ml bezvodého dioxánu sa zahrieva 3 hodiny pri teplote 100 °C v atmosfére dusíka. Po odstránení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa k zvyšku pridá 20 ml dimetylformamidu a zmes sa mieša 20 minút, potom sa prefiltruje. Filtračný koláč sa premyje dimetylformamidom a spojené filtráty sa odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozotrie s vodou a po sfiltrovaní sa získa 97 mg kyseliny 9,10-difluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 - ij] -1,3,4-benzoxa-diazín-6karboxylovej. Prekryštalizovaním z dimetylfor-mamidu sa pripraví analytická vzorka s teplotou topenia 290 až 292°C (za rozkladu); MS m/z 282 (M⁴).

Príklad 2

Príprava kyseliny 9,10-difluór-2,3-dimetyl-7-oxo-2,3-dihy dro-7H-pyrido [3,2,1 -ij ]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej

Zmes 50 mg kyseliny 6,7-difluór-8-hydroxy-l-(metylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovej, pripravenej v porovnávacom príklade (i), 1 ml 90 % acetaldehydu a 5 ml dioxánu sa zahrieva 3 hodiny pri teplote 100 °C v atmosfére dusíka Potom sa reakčná zmes odparí pri zníženom tlaku, čím sa získajú 52 mg kyseliny 9,10-difluór-2,3-dimetyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia 285 až 289°C; MS m/z 296 (M+).

Príklad 3

Príprava kyseliny 9,10-difluór-2-(hydroxymetyl)-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej

Suspenzia 50 mg kyseliny 6,7-difluór-8-hydroxy-l-(metylamino)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovej, pripravenej v porovnávacom príklade (i), 45μ1 dietylacetalu glykolaldehydu a 7 mg pyridínium-p-toluénsulfonátu v 2 ml bezvodého dioxánu sa zahrieva 5 hodín pri teplote 110°C v atmosfére dusíka. Po odstránení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa kryštalický zvyšok premyje vodou a metanolom, čím sa získajú 52 mg kyseliny 9,10-difluór-2-(hydroxymetyl)-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia 254 až 258 °C (za rozkladu); MS m/z 312 (M⁺).

Príklad 4 Príprava p-toluénsulfónovej soli kyseliny 9,10-difluór-2-[(dimetylamino)metyl]-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxy lovej

Suspenzia 50 mg kyseliny 6,7-difluór-8-hydroxy-l-(metylamino)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovej, pripravenej v porovnávacom príklade (i), 37 mg dimetylacetalu dimetylaminoacctaldehydu a 53 mg monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej v 2 ml bezvodého dioxánu sa zahrieva 17 hodín pri teplote 110 °C v atmosfére dusíka. Po odstránení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa zvyšok prekryštalizuje z metanolu, čím sa získa 61 mg p-toluénsulfónovej soli kyseliny 9,10-difluór-2-[(dimetylamino)metyl]-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia 232 až 236 °C (za rozkladu); FAB-MS m/z 340 (MH⁺).

Príklad 5

Príprava kyseliny 9-fluór-3-metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej

Zmes 30 mg kyseliny 9,10-difluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6

-karboxylovej, prípravnej v príklade 1, so 47 μΐ N-metylpiperazínu a 3 ml bezvodého pyridínu sa zahrieva 9 hodín pri teplote 100 až 110°C v atmosfére dusíka. Pyridín sa potom odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa prekryštalizuje z metanolu, čím sa získa 23 mg kyseliny 9-fluór-3-metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia 268 až 269°C (za rozkladu); MS m/z 362 (MH⁺).

Postupom obdobným postupu opísanému v príklade 5 sa pripravia uvedené zlúčeniny:

Príklad R⁵R⁶N- Teplota č. topenia (’C)

Rozpúšťadlo MS m/z na prekryšta1izovanie

	ť*3
20	266 až 269
	(rozklad)

c₂h₅oh

21	o-	284 až 286	dimetyl-
		(rozklad)	formamid

c

280 až 284 CH₃OH/CHC1₃/ 345 (MH⁺)⁺⁾ (rozklad) CHjHgOH

Príklad R5R6N- č.	Teplota topenia CC)	Rozpúšťadlo na prekryštalizovanie	MS m/z
6	O	240 až 245 (rozklad)	metylalkohol	349
7	HN B. 3	127 až 239 (rozklad)	CHjCH/CflCl-j	362	|M+)
8	ľ? c6h5	256 až 259 (rozklad)	dimetyl- formamid	425	(ΜΗ*)*1
9	o	>300	C2H5CH/CHC13	349	(M*)
10	CH3	>300	dimetylformamid	377	(M+)
11	o-	>300 (rozklad)	dinetyl- fornanld	365	(H+>
12		238 až 242	ch3oh	377	W’l*'
13	B°—o	256 až 258	ch3oh	363	(MH+)+)
14	0-0	272 až 274	c2h5oh	413
15	270 až 275	h2o	393	(MH+)+1
16	HlCSu W	243 až 246	ch3oh/chi3	262	(M+)
17		242 aí 244 (rozklad)	dinetylformamid	377	(MH+)+)

251 až 252 (rozklad) c₂h₅°h

391 (MH⁺)^{+) +})FAB-MS

Príklad 24

Príprava kyseliny 9-fluór-3-metyl-7-oxo-10-(3-oxo-l-piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej

Zmes 40 mg kyseliny 9,10-difluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxydiazín-6-karboxylovej, pripravenej v príklade 1 a 31,1 mg 2-piperazinénu, 31,8 mg l,4-diazabicyklo[2.2.2]-oktánu a 1 ml bezvodého dimetylsulfoxidu sa zahrieva 28,5 hodiny pri teplote 130 °C v atmosfére dusíka. Rozpúšťadlo sa potom odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (silikagél; elučné činidlo - zmes CHC1₃/CH₃OH 10 : 1,5) a prekryštalizuje zo zmesi dichlórmetánu s metanolom, čím sa získa 6,3 mg kyseliny 9-fluór-3-metyl-7-oxo-10-(3-oxo-l -piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -i jj-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia nad 300 °C; FAB/MS m/z (MH⁺).

Zo zlúčenín opísaných v príkladoch 2, 3 a 4 sa postupom obdobným postupu z príkladu 5 pripravia tieto zlúčeniny:

239 až 241 (rozklad)

C₂H₅OH

405 (ΜΗ·*·) ^{+ )}

Príkl. R5R6N- r3	Teplota	Rozpúšťadlo	MS n/z
Č.	topenia	na prekryšta-
	( ’C)	lizovanie
25 y* ch3	240 až 242	ch3oh	362	(M+)
26 CH3	203 až 206	c2h5oh	376	(M+)
27 CH2OH	229 až 231	ch3oh	393	(MH+)+>
2 6 “Λ y* ch2n ( ch3 )	2 210 až 212	ch3oh	420	(MH+)+^

⁺)FAB-MS

SK 278990 Β6

Príklad 29

Príprava kyseliny 10-[3-(benzyloxykarbonylamino)-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej

Zmes 28 mg kyseliny 9,10-difluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij ] -1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej, pripravenej v príklade 1, s 94 mg 3-(benzyloxykarbonylaminojpyrolidínu a 3 ml bezvodého pyridínu sa zahrieva 3 hodiny pri teplote 100 °C v atmosfére dusíka. Potom sa pyridín odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa prekryštalizuje z metanolu, čím sa získa 36 mg kyseliny 10-[3-(benzyloxykarbonylamino)-l-pyrolidinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylovej s teplotou topenia 227 až 230 °C MS m/z 482 (M⁺).

Príklad 30

Príprava kyseliny 10-(3-amino)-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej mg kyseliny 10-[3-(benzyloxykarbonylamino)-l-pyrolidinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej, pripravenej v príklade 29, sa hydrogenuje pri použití 10 mg aktívneho uhlia obsahujúceho 5 % paládia ako katalyzátora v 2 ml dimetylformamidu počas 4,5 hodiny. Po odfiltrovaní katalyzátora sa filtrát zahusti pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizuje z metanolu, čím sa získa 16 mg kyseliny 10-(3-amino-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia 230 až 234 °C (za rozkladu); MS m/z 348; (M⁺).

Postupom obdobným postupu opísanému v príkladoch 29 a 30 sa pripravia tieto zlúčeniny:

o

Príklad R⁵R⁶N- Teplota

č. topenia

CC)

Rozpúšťadlo MS m/z na prekryšta1izovania «4

- J>

³³ v-CX

286 až 268 H₂O (rozklad)

269 až 273 CHjOH (rozklad)

240 až 245 CH-jOH (rozklad)

363 (MH⁺)⁺)

262 až 265 (rozklad) ⁺) FAB MS

Príklad 36

Príprava kyseliny 10-(3,4-dimetyl-l-piperazinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej

Zmes 60 mg kyseliny 9-íluór-3-metyl-10-(3-metyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido(3,2,l-ij]

-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej, pripraveneej v príklade 7, s 1 ml 98 % kyseliny mravčej a 1 ml 35 % formalínu sa mieša pri teplote 100 až 110°C. Po zahrievaní počas 2 hodín sa zmes odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí vo vode, zneutralizuje 1 N roztokom hydroxidu sodného a extrahuje chloroformom. Extrakt sa premyje vodou a vysuší bezvodým síranom sodným. Po odstránení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa kryštalický zvyšok prekryštalizuje z metanolu, čím sa získa 43 mg kyseliny 10-(3,4-dimetyl-l-piperazinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia 257 až 259 °C; FAB-MS m/z 377 (MH⁺).

Príklad 37

Príprava kyseliny 9-fluór-10-(3-metoxy-l-pyrolidinyl)-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej

K suspenzii 100 mg kyseliny 9-fluór-10-(3-hydroxy-l-pyrolidinyl)-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2, l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej, pripravenej v príklade 21, v 10 ml bezvodého dimetylformamidu sa pridá 30 mg olejového roztoku hydridu sodíka s koncentráciou 60 % a 40 μΐ metyljodidu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa pridá 30 mg 60 % olejového roztoku hydridu sodíka a 40 μΐ metyljodidu a vzniknutá zmes sa mieša ďalšie 3 hodiny pri teplote 45°C. Potom sa oddestiluje rozpúšťadlo pri zníženom tlaku. K zvyšku sa pridajú 2 ml studenej vody a 2,3 ml 0.5N roztoku hydroxidu sodného a vzniknutá suspenzia sa zahrieva 2 hodiny pri teplote 100 °C. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, zneutralizuje kyselinou octovou a zriedi vodou, potom sa extrahuje chloroformom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší bezvodým síranom sodným a zahustí pri zníženom tlaku, čím sa získa kryštalický zvyšok, ktorý sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi acetónu a chloroformu (1:9) ako elučného činidla. Po prekryštalizovaní z metanolu sa získajú 42 mg kyseliny 9-fluór-10-(3-metoxy-l-pyrolidinyl)-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovcj s teplotou topenia 233 až 234 °C; FAB-MS m/Z 364 (Mfť).

Príklad 38

Príprava kyseliny 9-fluór-10-(4-metoxy-l-pipcridyl)-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej

Postupom, obdobným postupu opísanému v príklade 37, sa z kyseliny 9-fluór-10-(4-hydroxy-l-piperidyl)-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej, pripravenej v príklade 13, získa kyselina 9-fluór-10-(4-metoxy-l-piperidyl)-3-metyl-7-oxo-2,3 -dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová v podobe kryštálov s teplotou topenia 229 až 233 °C (za rozkladu) po prekryštalizovaní zo zmesi chloroformu a n-hexánu; MS m/z 377 (M³).

Príklad 39

Príprava kyseliny 10-(l,l-dioxid-4-tiomorfolinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej

K suspenzii 50 mg kyseliny 9-fluór-3-metyl-7-oxo-10-(4-tiomorfolinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej, pripravenej v príklade 11, v 5 ml dichlórmetánu sa pridá 74 mg kyseliny m-chlórperbenzoovej s čistotou 70 %. Zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti, potom sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa premyje éterom, dichlórmetánom a zmesou chloroformu a metanolu a prekryštalizuje z dimetylformamidu, čím sa získa 22 mg kyseliny 10-(1, l-dioxid-4-tiomorfolinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij ] -1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia nad 300 °C; MS m/z 397 (M⁺).

Príklad 40

Príprava kyseliny 9-fluór-3-metyl-7-oxo-10-[4-(2-oxo-n-propyl)-1 -piperazinyl]-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej

Zmes 50 mg kyseliny 9-fluór-3-metyl-7-oxo-10-(l-piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej, pripravenej v príklade 6, so 17 μΐ chlóracetónu, 40 μΐ trietylamínu s 1 ml bezvodého dimetylformamidu sa zahrieva 3,5 hodiny pri teplote 80 °C. Prchavé zložky sa potom odstránia pri zníženom tlaku a zvyšok sa suspenduje vo vode. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a prekryštalizuje zo zmesi dichlórmetánu s metylalkoholom, čím sa získa 32 mg kyseliny 9-fluór-3-metyl-7-oxo-10-[4-(2-oxo-n-propyl)-1 -piperaziny 1] -2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia 225 až 229 °C (za rozkladu); FAB-MS m/z 405 (MH⁺).

Postupom, obdobným postupu opísanému v príklade 40, sa pripravia ďalej uvedené zlúčeniny:

o

Príklad R70 Teplota	Rozpúšťadlo na prekryštalizovanie	MS m/z
č.	topenia CC)
41	C0-Ca2- 223 až 226 (rozklad)	dimetylformamid	467	(HH+)
42	CH3CH2- 273 až 275 (rozklad)	ch5oh	377	(HB+)
43	CH3CH2CH2- 255 až 257 (rozklad)	c2H5OH	391	(MH+)
44	FCH2CH2- 257 až 259 (rozklad)	CjHgOH	395	(MH*)
45	HOOCCH2- 256 až 259 (rozklad)	h2°	407	(MH+)
46	CH2-CHCH2- 236 až 238 (rozklad)	ch3oh	389	(MH+>
47	275 ež 276 (rozklad)	c2h5oh	484	(MH+)

Príklad 48

Príprava kyseliny 10-[3-(etylmetylamino)metyl]-l-pyrolidinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej

Z kyseliny 9-fluór-3-metyl-10-[3-[(metylamino)metyl]-l-pyrolidinyl]-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l

-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej, pripravenej v príklade 17 a etyljodidu sa postupom, obdobným postupu opísanému v príklade 40, pripraví kyselina 10-[3-[(etylmetylamino)metyl]-l-pyrolidinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová v podobe kryštálov s teplotou topenia 210 až 225 °C po prekryštalizovaní zo zmesi chloroformu s metanolom a n-hexánom; FAB-MS m/z 405 (MH⁺).

Príklad 49

Príprava kyseliny 10-[4-(3-karboxypropinoyl)-l-piperazinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ijj-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej

Zmes 50 mg kyseliny 9-fluór-3-metyl-7-oxo-10-(1-p i pe raziny 1 )-2,3-dihy dro-7H-pyrido [3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej, získanej v príklade 6, s 21,6 mg anhydridu kyseliny jantárovej, 40 μΐ trietylamínu a 4 ml dimetylformamidu sa zahrieva 2 hodiny pri teplote 80 °C. Potom sa rozpúšťadlo oddestiluje pri zníženom tlaku a zvyšok sa suspenduje vo vode. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a prekryštalizuje zo zmesi dichlórmetánu a metanolu, čím sa získa 50 mg kyseliny 10-[4-(3-karboxypropionyl)-l-piperazinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia 257 až 259 °C (za rozkladu); FAB-MS m/z 449 (MH⁺).

Príklad 50

Príprava kyseliny 10-(4-acetyl-l-piperazinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej

Z kyseliny 9-íluór-3-metyl-7-oxo-10-(1 -piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej, pripravenej v príklade 6 a z anhydridu kyseliny octovej sa postupom, obdobným postupu z príkladu 49, pripraví kyselina 10-(4-acetyl-l-piperazinyl)-9-ťluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3-4-benzoxadiazín-6-karboxylová v podobe kryštálov s teplotou topenia 294 až 296 °C (za rozkladu) po prekryštalizovaní zo zmesi dichlórmetánu s metanolom; FAB-MS m/z 391 (MH⁺).

Príklad 51

Príprava kyseliny 9-fluór-3-metyl-7-oxo-10-[4-(3-oxo-n-butyl)-l-piperazinyl]-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej

Zmes 30 mg kyseliny 9-fluór-3-metyl-7-oxo-10-(1-piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylovej, pripravenej v príklade 6 a 36 μΐ metylvinylketónu a 1 ml etanolu sa zahrieva 12 hodín pod spätným chladičom, potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a prekryštalizuje z etanolu, čím sa získa 28 mg kyseliny 9-tluór-3-metyl-7-oxo-10-[4-(3-oxo-n-butyl)-l-piperazinyl]-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiaζίη-6-karboxylovej s teplotou topenia 187 až 189 °C (za rozkladu); FAB-MS m/z 419 (MH⁺)·

Príklad 52

Príprava dvojsodnej soli kyseliny 9-fluór-3-metyl-7-oxo-10-[4-(sulfonátometyl)-l-piperazinyl]-2,3-dihydro-7H-pyrido-[3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej Zmes 26 mg 35 % formalínu s 32 mg hydrogensiričitanu sodného a 0,5 ml vody sa zahrieva 30 minút pri teplote °C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti. K vzniknutému roztoku sa pridá 100 mg kyseliny 9-íluór-3-mety 1-7-oxo-10-( 1 -piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -i j]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylo vej, pripravenej v príklade 6, a 15 mg hydroxidu sodného. Potom sa zmes zahrieva 1 hodinu pri teplote 75 °C, potom sa pridajú 2 ml etanolu. Zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a prekryštalizuje zo zmesi vody s etanolom (1 : 2), čím sa získa dvojsodná soľ kyseliny 9-fluór-3-metyl-7-oxo-10[4-(sulfonátometyl)-l-piperazinyl]-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia 260 až 263 °C (za rozkladu); 'H NMR (D₂O) δ: 2,98 (3H,S), 3,05 (411,m), 3,39 (4H,m), 3,84 (2H,S), 5,18 (2H),S), 7,55 (1H, d, J = 13,4 Hz), 8,34 (1H,S).

Príklad 53

Príprava kyseliny 10-[4-(4-aminobenzyl)-l-piperazinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej

100 mg kyseliny 9-fluór-3-metyl-10-[4-(4-nitrobenzyl)-1 -piperazinyl]-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2.1 -ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej, pripravenej v príklade 47, sa hydrogenuje 2 hodiny v zmesi dichlórmetánu s metanolom (1 : 1) pri použití 10 mg aktívneho uhlia obsahujúceho 5 % paládia ako katalyzátora. Po odfiltrovaní katalyzátoru sa filtrát odparí do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizuje z etanolu, čím sa získa 69 mg kyseliny 10-[4-(4-aminobenzyl)-l-piperazínyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7II-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia 237 až 238 °C (za rozkladu); FAB-MS m/z 454 (MH⁺).

Príklad 54

Príprava kyseliny 10-[3-(aminometyl)-l-pyrolidinyl]-9-fluór-3 -metyl-7-oxo-2,3-d ihydro-7H-pyrido [3,2,1 -ij ] -1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovcj

Zmes 40 mg kyseliny 10-[3-(acetylaminometyl)-l-pyrolidinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1 -ij] -1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej, pripravenej v príklade 19, s 2,5 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného sa zahrieva 3 hodiny pri teplote 100 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes zneutralizuje kyselinou octovou a vylúčená zrazenina sa odfiltruje a prekryštalizuje z metanolu, čím sa získa 15 mg kyseliny 10-[3-(aminometyl)-l-pyrolidinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia 177 až 180 °C (za rozkladu); FAB-MS m/z 363 (MH⁴).

Príklad 55

Príprava kyseliny 6-fluór-8-hydroxy-7-(l-imidazolyl)-l-(metylamino)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovej

K roztoku 50 mg kyseliny 6,7-difluór-8-hydroxy-l-(metylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovej, pripravenej v porovnávacom príklade i, v 2 ml bezvodého dimetylformamidu sa za miešania pridá 32 mg karbonyldiimidazolu. V miešaní sa pokračuje najskôr 2 hodiny pri teplote miestnosti, potom 5 hodín pri teplote 80 °C. Potom sa odstráni rozpúšťadlo pri zníženom tlaku a zvyšok sa suspenduje vo vode, potom sa pridaním kyseliny octovej upraví pH na hodnotu 5. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a premyje metanolom, čím sa získa 35 mg kyseliny 6-fluór-8-hydroxy-7-(l-imidazolyl)-l-(metylamino)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolínkarboxylovej v podobe žltastého prášku; FAB-MS m/2 319 (MH⁺): 'H-NMR (d₆-dimetylsulfoxid) δ: 2,82 (3H, S), 7,10 (1H, d, J=10,7Hz) 7,61 (1H, d), 7,75 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,92 (1H, s), 15,33 (1H, br.s)

Príklad 56

Príprava kyseliny 9-fluór-10-(l-imidazolyl)-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiaζίη-6-karboxylovej

Suspenzia 15 mg kyseliny 6-fluór-8-hydroxy-7-(l-imidazolyl)-1 -(metylamino)-4-oxo-1,4-dihydro-3 -chinolinkarboxylovej, pripravenej v príklade 55, v zmesi 1 ml 35 % formalínu s 1 ml dioxánu sa zahrieva 1,5 hodiny pri teplote 100 až 110 °C v atmosfére dusíka. Potom sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku a kryštalický zvyšok sa premyje metanolom, čím sa získa 15 mg kyseliny 9-fluór-10-( 1 -imidazolyl)-3-metyl-7-oxo-2,3-dihyd-ro7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylo-vej v podobe ružovkastého prášku. Prekryštalizovaním z dimetylformamidu a éteru sa získa analytická vzorka s teplotou topenia nad 300 °C; FAB-MS m/s 331 (MH⁺).

Z kyseliny 9,10-difluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-5-karboxylovej a imidazolu sa v dimetylsulfoxide pripraví postupom obdobným postupu opísanému v príklade 5 tiež kyselina 9-fluór-10-( 1 -imidazolyl)-3-metyl-7-oxo-2,3,-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová.

Príklad 57

Príprava benzylesteru kyseliny 9-fluór-10-(3-hydroxy-1-pyrolidinyl)-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej

Zmes 10 mg kyseliny 9-fluór- 10-(3-hydroxy-l-pyrolidinyl)-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej, pripravenej v príklade 21 a 8 mg bezvodého uhličitanu draselného a 0,5 ml dimetylformamidu sa mieša pri teplote miestnosti 1,5 hodiny, potom sa pridá 10,8 mg benzylbromidu. Vzniknutá zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa odparí pri zníženom tlaku.

Zvyšok sa suspenduje vo vode a vzniknutá suspenzia sa extrahuje chloroformom. Extrakt sa odparí do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok po odparení sa rozotrie s éterom, čim sa získa 11 mg benzylesteru kyseliny 9-fluór-10-(3-hydroxy-l-pyrolidinyl)-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia 196 až 198 °C (za rozkladu): FAB-MS m/z 440 (MH⁺).

Príklad 58

Príprava benzylesteru kyseliny 10-(3-chlór-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-bcnzoxadiazín-6-karboxylovej mg benzylesteru kyseliny 9-fluór-10-(3-hydroxy-1-pyrolidinyl)-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej, pripraveného v príklade 57, sa rozpustí v 0,2 ml tionylchloridu a roztok sa mieša 15 minút pri teplote 60 °C. Reakčná zmes sa potom zriedi vodou a extrahuje chloroformom.

Extrakt sa zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na 2 g silikagélu s chloroformom ako elučného činidla, čím sa získa 2,8 mg benzylesteru kyseliny 10-(3-chlór-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6

-karboxylovej s teplotou topenia nad 300 °C; FAB-MS m/z 458 (MH⁺), 460 (MH+2)⁺.

Príklad 59

Príprava kyseliny 10-(3-chlór-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij ] -1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej

2,5 mg benzylesteru kyseliny 10-(3-chlór-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej, pripraveného v príklade 58, sa hydrogenuje v chloroforme pri použití 1 mg aktívneho uhlia s obsahom 5 % paládia ako katalyzátora.

Po odfiltrovaní katalyzátoru sa filtrát odparí do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizuje z etanolu, čím sa získa 1,0 mg kyseliny 10-(3-chlór-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia 269 až 272 °C (za rozkladu); FAB-MS m/z 368 (MH⁺), 370 (MH+2)⁺.

Príklad 60

Príprava kyseliny 9-fluór-3-metyl-I0-(4-metyl-I-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej postupom cez fluórboránový medziprodukt

a) Zmes 100 mg kyseliny 9,10-difluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij] -1,3,4-benzoxadiaζίη-6-karboxylovej, pripravenej v príklade 1, s 1 ml 60 % vodnej kyseliny fluoroboritej sa zahrieva 12 hodín pri teplote 90 °C. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu miestnosti sa vylúčená zrazenina odfiltruje, premyje metanolom a vysuší pri zníženom tlaku, čím sa získa 110 mg surového 9,10-difluór-6-[[(difluóroboryl)oxy)karbonyl]-3-metyl-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-7-onu; FAB-MS m/z 331 (MFT).

b) K roztoku 33 mg uvedeného boránového medziproduktu v 1 ml dimetylsulfoxidu sa za miešania pridá 15 μΐ N-metylpiperazínu a 20 μΐ trietylamínu. Zmes sa potom mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa lyofilizuje. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z metanolu, čím sa získa 28 mg 6-[[(difluóroboryl)-oxy]karbonyl]-9-fluór-3-metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-7-onu v podobe žltých kryštálov s teplotou topenia 228 až 230 °C (za rozkladu); FAB-MS m/z 411 (MH⁺).

c) K roztoku uvedeného boránového medziproduktu (5 mg) v 1 ml 95 % etanolu sa pridajú 3 μΐ trietylamínu. Zmes sa zahrieva 4 hodiny pod spätným chladičom, potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, čím sa získa kyselina 9-fluór-3-

-metyl-10-(4-metyl-1 -piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia 268 až 269 °C (za rozkladu).

Príklad 61

Príprava kyseliny 9-fluór-3-metyl-10-(4-metyl-l-piperazmyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej postupom cez acetoxyboránový medziprodukt

a) Zmes 100 mg kyseliny 9,10-difluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiaζίη-6-karboxylovej, pripravenej v príklade 1, s 1 ml anhydridu kyseliny octovej a 100 mg triacetoxyboránu sa zahrieva 15 minút pri teplote 140 °C. Reakčná zmes sa potom odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozotrie s acetónom a sfiltruje, čím sa získa 138 mg 6-[[(diacetoxyboryl)-oxy]karbonyl]-9,10-difluór-3-metyl-2,3-dihydro-7H-pyrida[3,2,1 -i j]-1,3,4-benzoxadiazín-7-onu; FAB-MS m/z 411 (MH⁺).

b) K roztoku 41 mg uvedeného boránového medziproduktu v 1 ml dimetylsulfoxidu sa pridá 15 μΐ N-metylpiperazinu a 20 μΐ trietylamínu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa lyofilizuje. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať zo zmesi metanolu s éterom, čím sa získa 34 mg 6-[[(diacetoxyboryl)oxy)karbonyl]-9-fluór-3-metyl-10-(4-metyl-1 -piperazinyl)-2,3 -dihydro-7H-pyrido [3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-7-onu v podobe kryštálov s teplotou topenia 156 až 157 °C (za rozkladu); FAB-MS m/z 491 ( MH⁺).

c) 5 mg uvedeného boránového medziproduktu sa suspenduje v 0,1 ml acetónu a k suspenzii sa pridá 2,5 μΐ koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa potom mieša 30 minút pri teplote miestnosti, potom sa ochladí v ľadovom kúpeli. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a rozpustí v 0,1 ml 95 % etanolu. K vzniknutému roztoku sa pridajú 2 μΐ trietylamínu a zmes sa zahrieva 1 hodinu pod spätným chladičom. Ochladením roztoku na teplotu miestnosti sa vylúči zrazenina, ktorá sa odfiltruje, čím sa získa kyselina 9-fluór-3 -metyl- 10-(4-metyl-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l,-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová s teplotou topenia 268 až 269 °C (za rozkladu).

Príklad 62

Príprava pivaloyloxymetylesteru kyseliny 10-[3-(benzyloxykarbonylamino)-1 -pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiaζίη-6-karboxylovej

Zmes 290 mg kyseliny 10-[3-(benzyloxykarbonylamino)-1 -pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej, pripravenej v príklade 29, so 130 μΐ pivaloyloxymetylchloridu, 166 mg bezvodého uhličitanu draselného a 10 ml bezvodého dimetylformamidu sa mieša 8 hodín pri teplote 45 °C. Potom sa odstráni rozpúšťadlo pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne. Dichlórmetánový roztok sa premyje vodou a vysuší bezvodym síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prekryštalizuje z etylacetátu, čím sa získa 325 mg pivaloyloxymetylesteru kyseliny 10-[3-(benzyloxykarbonylamino)-l-pyrolidinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia 185 až 188 °C; FAB-MS m/z 597 (MH⁺).

Príklad 63

Príprava pivaloyloxymetylesteru kyseliny 10-(3-amino-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadia7.ín-6-karboxylovej

Z 200 mg pivaloyloxymetylesteru kyseliny 10-[3-benzyloxykarbonylamino)-l-pyrolidinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej, pripraveného v príklade 62, sa postupom obdobným postupu opísanému v príklade 30 získa pivaloyloxymetylester kyseliny 10-(3-amino-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiamín-6-karboxylovej v podobe svetlohnedého prášku po vyzrážaní zo zmesi etylacetátu s n-hexánom. 'H NMR (CDC1₃) δ: 1,22 (9H,

s), 1,6-2,4 (2H, m) 2,99 (3H, s), 3,3-4,0 (5H, m), 4,98 (2H, S), 5,96 (2H, s), 7,64 (1H, d, J = 14,4 Hz), 8,37 (1H, s); FAB-MS m/z 463 (MH⁺)

Príklad 64

Príprava etylesteru kyseliny 10-[3-(benzyloxykarbonylamino)-1 -pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej

Zmes 337 mg kyseliny 10-[3-(benzyloxykarbonylamino)-1 -pyrolidinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej, pripravenej v príklade 29, s 84 μΐ etyljodidu, 193 mg bezvodého uhličitanu draselného a 12 ml bezvodého dimetylformamidu sa mieša 6 hodín pri teplote 45 ’C. Potom sa odstráni rozpúšťadlo pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne. Dichlórmetánový roztok sa premyje vodou, vysuší bezvodým síranom sodným a zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa potom vnesie na kolónu silikagélu a eluuje zmesou chloroformu s acetónom (20 : 1). Čisté frakcie sa spoja, odparia pri zníženom tlaku do sucha a zvyšok sa prekryštalizuje z etylacetátu, čím sa získa 271 mg etylesteru kyseliny 10-[3-(benzyloxykarbonylamino)-l-pyrolidinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij ] -1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia 204 až 207 °C, FAB-MS m/z 511 (MH⁺).

Príklad 65

Príprava etylesteru kyseliny 10-(3-amino-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxy lo vej

200 mg etylesteru kyseliny 10-[3-(benzyloxykarbonylamino)-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej, pripraveného v príklade 64, sa hydrogenuje v zmesi 25 ml chloroformu s 10 ml metanolu 23 hodín pri použití 120 mg aktívneho uhlia s obsahom 5 % paládia ako katalyzátora. Po odfiltrovaní katalyzátora sa filtrát zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vnesie na kolónu silikagélu a eluuje zmesou chloroformu a metanolu (4 : 1). Čisté frakcie sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok sa ešte prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (silikagél, elučné činidlo zmes chloroformu s metanolom 3 : 1) a prekryštalizuje z etanolu, čím sa získa 71 mg etylesteru kyseliny 10-(3-amino-1 -pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylovej s teplotou topenia 187 až 192 °C (za rozkladu); FAB-MS m/z 377 (MH⁺).

Príklad 66

Príprava hydrochloridu kyseliny 10-(3-amino-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej pH roztoku 20 mg kyseliny 10-(3-amino-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej, pripravenej v príklade 30, v 1 ml vody sa pridaním 6N kyseliny chlorovodíkovej upraví na hodnotu 1,0. Vzniknutý' číry roztok sa potom lyofilizuje a zvyšok sa nechá vykryštalizovať zo zmesi vody s etanolom (1 : 2), čím sa získa 19 mg hydrochloridu kyseliny 10-(3-amino-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia 226 až 228 °C (za rozkladu).

Príklad 67

Príprava hydrochloridu kyseliny 9-fluór-3-metyl-10-(4-metyl-1 -piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej

Postupom obdobných postupu z príkladu 66 sa pripraví hydrochlorid kyseliny 9-fluór-3-metyl-10-(4-metyl-1 -piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia 264 až 266 °C (za rozkladu).

Príklad 68

Príprava sodnej soli kyseliny 9-fluór-3-metyl-10-morfolino-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylovej mg kyseliny 9-fluór-3-metyl-10-morfolino-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej, pripravenej v príklade 9, sa suspenduje v 0,4 ml vody a k suspenzii sa za miešania pridá 40 μΐ IN roztoku hydroxidu sodného. Číry roztok sa lyofilizuje a zvyšok sa nechá vykryštalizovať zo zmesi vody s etanolom (1 : 4), čím sa získa 12 mg sodnej soli kyseliny 9-fluór-3-metyl-10-morfolino-7-oxo-2,3-dihydro-7II-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia nad 300 °C.

Príklad 69

Príprava kyseliny 9-fluór-3-(2-fluóretyl)-10-(4-metyH-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej

Z etylesteru kyseliny 6-benzyloxy-6,7-difluór-l-(formylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chmolínkarboxylovej, pripraveného v porovnávacom príklade (f) sa postupmi opísanými v porovnávacích príkladoch (g, h a i) pri použití l-bróm-2-fluóretánu namiesto metyljodidu (príklady 1 a 5) pripraví kyselina 9-fluór-3-(2-fluóretyl)-10-(4-metyl-1 -piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová v podobe kryštálov s teplotou topenia 220 až 224 °C po prekryštalizovaní z metanolu MS m/z 394 (M⁺).

Príklady 70 až 77

Zo zlúčeniny, pripravenej v príklade 1, sa postupom, obdobným postupu opísanému v príklade 5 alebo príkladoch 29/30, pripravia uvedené zlúčeniny:

o

Príklad	R5ReN-	Teplota	Rozpúšťadlo FAB-MS m/z
e.		topenia	na prekryšta-
		<'C)	lisovanie

432 (MH⁺>

262 (rozklad)

_a

240 až 245 (rozklad)

CjHgOH/C

365 (KH⁺)

SK 278990 Β6

Príklad	R5R6N-	Teplota	Rozpúšťadlo FAB-MS m/z
č.		topenia	na prekrysta-
		CC)	lizovanie

253 až 255 (rozklad)

CH₃0H/(C₂H₅)₂O 425 (MH⁺)

>300 (rozklad)

C₂H-OH/CHC1₃/ 363 (MH⁺) ^C6»14

453 (MH*)

211 až 214 (rozklad) c₂h₅ok/chci₃

391 (KH⁺)

Zo zlúčeniny, získanej v príklade 1, sa postupom obdobným postupu opísanému v príklade 5 alebo v príkladoch 29/30 pripravia tiež ďalej uvedené zlúčeniny: kyselina 10-[3-(aminometyl)-4-metyl-1 -pyrolidinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová, kyselina 10-[3-[(etylamino)metyl]-4-metyl-l-pyrolidinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová, kyselina 10-[3-(aminometyl)-4-chlór-l-pyrolidinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová, kyselina 10-[3-(aminometyl)-4-fluór-1 -pyrolidinyl] -9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylo vá, kyselina 10-[3-chlór-4-[(metylamino)metyl)-l-pyrolidinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij ] -1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxy lová, kyselina 9-fluór-10-[3 -fluór-4- [(metylamino)metyl]-1 -pyrolidinyl]-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová, kyselina 10-[3-chlór-4-[(etylamino)metyl-1 -pyrolidiny 1]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová, kyselina 10-[3-[(etylamino)metyl]-4-fluór-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-1,3,4-benzoxad iazín-6-karboxylová, kyselina 9-fluór-10-[3-mctoxy-4-(mety lamino)-1 -pyrolidinyl]-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová, kyselina 10-[3-(etylamino)-4-metoxy-l-pyrolidinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová, kyselina 9-fluór-10-(3-hydroxy-4-metoxy-1 -pyrolidinyl)-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová, kyselina 10-(3-amino-4-chlór-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová, kyselina 10-(3-amino-4-fluór-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová, kyselina 10-[3-chlór-4-(metylamino)-1 -pyrolidiny l)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová, kyselina 9-fluór-l 0-[3-fluór-4-tmetylamino)-1 -pyrolidinyl]-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová, kyselina 9-fluór-3-metyl-10-(l-oxid-4-tiomorfolinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiaζίη-6-karboxylová, kyselina 9-fluór-10-[3-hydroxy-4-(metylamino)-l-pyrolidinyl]-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová.

Príklad 78

Príprava kyseliny 10-[3-[(4-aminobenzyl)amino]-l-pyrolidinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej

Z kyseliny 10-(3-amino-l-pyrolidinyl)-9-íluór-3-mety l-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej, získanej v príklade 30, sa postupom obdobným postupu opísanému v príkladoch 47 a 53 pripraví kyselina 10-[3-[(4-aminobenzyl)amino]-1 -pyrolidinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová s teplotou topenia 180 až 182 °C (za rozkladu); FAB-MS m/z 453 (MH⁺).

Príklad 79

Príprava kyseliny 9-fluór-10-[3-[[(dimetylamino)metylén]amino]-l-pyrolidinyl-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej

Suspenzia 14 mg kyseliny 10-(3-amino-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej, získanej v príklade 30 a 6 μΐ dimetylacetalu N,N-dimetylformamidu v 0,5 ml bezvodého dimetylformamidu sa mieša 8,5 hodiny pri teplote miestnosti. Vylúčená zrazenina sa odfdtruje, premyje dimetylformamidom a éterom a prekryštalizuje z dimetylformamidu, čím sa získa 8 mg kyseliny 9-fluór-10-[3-[[(dimetylamino)metylén]amino]-1 -pyrolidinyl]-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej v podobe biede žltých kryštálov s teplotou topenia 218 až 220 °C (za rozkladu); FAB-MS m/z 404 (MH⁺).

Príklad 80

Príprava sodnej soli kyseliny 9-fluór-3-metyl-10-(4-metyl-1 -piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej

520 mg kyseliny 9-fluór-3-metyl-10-(4-metyl-l-pipcrazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej sa rozpustí v 2,88 ml 0,5N roztoku hydroxidu sodného. Vzniknutý číry roztok sa odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa 555 mg bledého žltého prášku, ktorý sa prekryštalizuje z etanolu, čím sa po sušení pri teplote 80 °C počas 2 dní pri zníženom tlaku získa 475 mg sodnej soli kyseliny 9-fluór-3-metyl10-(4-metyl-1 -piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej s teplotou topenia 252 až 254 °C (za rozkladu); FAB-MS m/z 385.

Ďalej sú uvedené príklady farmaceutických prostriedkov obsahujúcich zlúčeninu vyrobenú spôsobom podľa vynálezu:

Príklad A

Do seba zasunovateľné želatínové kapsuly, z ktorých každá obsahuje uvedené zložky, sa vyrobia obvyklým postupom:

kyselinu 9-fluór-3-mety 1-10-(4-metyl-1 -piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovú

Luvoskol (vodorozpustný polyvinylpyrolidón) mannitol mastenec stearát horečnatý

200 mg mg mg mg mg

257 mg

Príklad B

Tablety, z ktorých každá obsahuje uvedené zložky, sa vyrobia obvyklým postupom:

kyselinu 9-fluór-3 -metyl-10-(4-metyll-pipcrazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovú 200 mg škrob 44mg vápenatú soľ karboxymetylcelulózy 30mg kryštalickú celulózu 40mg stearát horečnatý6 mg

Claims (101)

1. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazínové deriváty všeobecného vzorca (I), o

R¹ predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkanoyloxyalkylskupinu alebo benzylskupinu;

R² predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu;

R³ a R⁴ predstavujú nezávisle vždy atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, nesubstituovanou aminoskupinou alebo di(nižšou alkyljaminoskupinou, nižšou alkylaminoskupinou alebo nižšou cykloalkylaminoskupinou;

X predstavuje atóm halogénu;

R⁵ a R⁶ predstavuje nezávisle vždy atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, nižšou alkoxyskupinou, nesubstituovanou aminoskupinou alebo di(nižšou alkyljaminoskupinou, nižšiou alkylaminoskupinou alebo nižšou cykloalkylaminoskupinou alebo R⁵ a R⁶ dohromady, spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, vytvárajú päť- až sedemčlenný heterocyklický kruh, ktorý· je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, viazanými k atómu alebo atómom uhlíka, zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxy, nižší alkoxy, amino, nižší alkylamino, nižší cykloalkylamino, di(nižší alkyljamino, nižší alkanoylamino, benzyloxykarbonylamino, halogén, nižší alkyl, amino-nižší alkyl, nižší alkylamino-nižší alkyl, nižší cykloalkylamino-nižší alkyl, di(nižší alkyljamino-nižší alkyl, nižší alkanoylamino-nižší alkyl, hydroxy-nižší alkyl, fenyl, prípadne substituovaný amino, halogénom, hydroxy a/alebo nižšou alkoxyskupinou, heterocyklický kruh, benzylaminoskupinu, prípadne substituovanú nitro, amino, halogénom, hydroxy a/alebo nižšou alkoxyskupinou a skupinu všeobecného vzorca,

R⁵⁰ kde každý zo symbolov R⁵⁰ a R⁵¹ predstavuje nižší alkyl alebo spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, obidva tieto zvyšky dohromady vytvárajú päť- až osemčlenný nasýtený N-heterocyklus, pričom heterocyklický kruh vytvorený zo zvyšku R⁵, R⁶ a priľahlého atómu dusíka prípadne ďalej obsahuje skupinu vzorca -NR⁷-, -O-, -S-, -SO-, SO - alebo -NR⁷CO-, kde

R⁷ predstavuje atóm vodíka, nižší alkenyl, nižší alkyl, prípadne substituovaný hydroxy, nižší alkoxy, amino, nižší alkylamino, di(nižší alkyljamino, halogénom, karboxy a/alebo sulfoskupinou, benzylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná amino, nitronižši alkylamino, di(nižší alkyljamino, halogénom a/alebo nižšou alkoxyskupinou alebo skupinu všeobecného vzorca,

-(CH₂)„COR⁸ kde n predstavuje číslo od 0 do 4 a R⁸ predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkoxyskupinu, aminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižším alkylom a/alebo nižším cykloalkylom, nižšiu alkylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná karboxylom alebo nižším alkoxykarbonylom alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná halogénom, nižšou alkoxy, hydroxy, nitro a/alebo aminoskupinou;

pričom pod označením nižší sa vždy rozumejú príslušné skupiny obsahujúce až 7 atómov uhlíka a farmaceutický vhodné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) a hydráty alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich solí.

2. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde X predstavuje fluór a ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 1.

3. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, kde R¹ predstavuje vodík a ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 1 alebo 2.

4. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R² predstavuje metylskupinu a ostatné symboly majú význam uvedený v nárokoch 1 až 3.

5. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínové deriváty všeobecného vzorca (1) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R³ predstavuje vodík a ostatné symboly majú význam uvedený v nárokoch 1 až 4.

6. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde R⁴ predstavuje vodík a ostatné symboly majú význam uvedený v nárokoch 1 až 5.

7. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kde skupina R⁵R⁶N- predstavuje skupinu vzorca εΗ,ιΧ ³ V_/ a ostatné symboly majú význam uvedený v nárokoch 1 až 6.

8. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kde skupina R⁵R⁶N-predstavuje skupinu vzorca h₂n a ostatné symboly majú význam uvedený v nárokoch 1 až 6.

9. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7fi-pyrido[3,2,l-ij]-

-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylo vá kyselina.

10. Pyrido[3,2,l-jj]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-7-oxo-10-(1 -piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

11. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podľanároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-10-(3-metyl-

-1 -piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij ] -l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

12. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľanároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-7-oxo-10-(3-fenyl-l-piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-

-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

13. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-10-morfolino-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

14. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľanároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-10-[3-[(metylamino)metyl]-l-pyrolidinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

15. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľanároku 1, ktorým je 10-[3-[(etylamino)metyl)-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

16. Pyrido(3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľanároku 1, ktorým je 10-(3-amino-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij]-

-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

17. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-10-[3-(metylamino)-l-pyrolidinyl]-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovákyselina.

18. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 10-(3-(etylamino)-l-pyrolidinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

19. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 10-(3,4-dimetyl-l-piperazinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

20. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-fluór-10-(3-metoxy-l-pyrolidinyl)-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

21. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľanároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-7-oxo-10-[4-(3-oxo-n-butyl)-l-piperazinyl]-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

22. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je dvojsodná soľ 9-fluór-3-metyl-7-oxo-10-[4-(sulfonatómetyl)-l-piperazinyl]-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej kyseliny.

23. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľanároku 1, ktorým je 10-[4-(4-aminobenzyl)-l-piperazinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

24. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 10-[3-(aminometyl)-l-pyrolidinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido- [3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

25. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-fluór-10-(1 -imidazolyl)-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

26. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľanároku 1, ktorým je 10-(4-etyl-l-piperazinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

27. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podľanároku 1, ktorým je 9-fluór-10-[4-(2-hydroxyetyl)-1 -piperaziny 1] -3 -metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

28. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľanároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-10-(4-metyl-1 -imidazolyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij ]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

29. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podľanároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-10-(3-metyl-4-[(metylamino)metyl]-1 -pyrolidinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

30. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľanároku 1, ktorým je 10-[3-(aminometyl)-4-metyl-

-1 -py rol id i ny 1] -9-fluór- 3 -metyl-7-oxo-2,3 -dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

31. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3.4-benzooxadiazínový derivát podľanároku 1, ktorým je 10-(3-[(etylamino)metyl]-4-metyl-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3dihydro-

-7H-pyrido[3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylo-vá kyselina.

32. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľanároku 1, ktorým je 10-[3-(aminometyl)-4-chlór-l-pyrolidinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

33. Pyrido[3,2,l-ij)-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľanároku 1, ktorým je 10-[3-(aminometyl)-4-fluór-l-pyrolidinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

34. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 10-[3-chlór-4-[(metylamino)metyl)-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

35. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-fluór-10-(3-fluór-4-[(metylamino)metyl]-l-pyrolidinyl)-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

36. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 10-(3-chlór-4-[(etylamino)metyl]-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

37. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 10-(3-[(etylamino)metyl]-4-fluór-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

38. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 10-(3-amino-4-metoxy-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido(3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

39. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-fluór-10-[3-metoxy-4-(metylamino)-l-pyrolidinyl]-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

40. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľanároku 1, ktorým je 10-[3-(etylamino)-4-metoxy-l-pyrolidinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

41. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľanároku 1, ktorým je 9-fluór-10-(3-hydroxy-4-metoxy-1 -pyrolidinyl)-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

42. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 10-(3-amino-4-chlór-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

43. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľanároku 1, ktorým je 10-(3-amino-4-fluór-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

44. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľanároku 1, ktorým je 10-[3-chlór-4-(metylamino)-l-pyrolidinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

45. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-fluór-10-[3-fluór-4-(metylamino)-l-pyrolidinyl]-3-mctyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

46. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 10-[4-(aminometyl)-l-piperidyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido(3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

47. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-fluór-10-(4-hydroxy-l-piperidyl)-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

48. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľanároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-7-oxo-10-[4-(1 -pyrolyl)-1 -piperidyl]-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

49. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-fluór-10-(1 -homopiperazinyl)-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

50. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľanároku 1, ktorým je 9-fluór-10-(3-hydroxy-l pyrolidinyl)-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2, l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

51. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-7-oxo-10-(4-n-propyl-l-piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

52. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľanároku 1, ktorým je 9-fluór-10-[4-(2-fluóretyl)-1-piperazinyl]-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido- [3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

53. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľanároku 1, ktorým je 10-[4-(karboxymetyl)-l-piperazinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

54. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľanároku 1, ktorým je 10-(4-alyl-l-piperazinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

55. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 10-(1,1 -dioxid-4-tiomorfolinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

56. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľanároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-10-(l-oxid-4-tiomorfolinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

57. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-7-oxo-10-[4-(2-oxo-n-propyl)-1 -piperazinyl]-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

58. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 10-(3-chlór-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3 -mety l-7-oxo-2,3 -d ihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij ]-

-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

59. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-fluór-3-(2-fluóretyl)-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovákyselina.

60. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľanároku 1, ktorým j e 10-(4-amino-l-piperidyl)-9-fluór-3-metyl-7 -oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij]-

-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

61. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-10-[4-(metylamino)-l-piperidyl]-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

62. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 10-[4-(etylamino)-l-piperidyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

63. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 10-[3-[(etvlmetylamino)metyl]-l-pyrolidinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

64. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľanároku 1, ktorým j e 10-(3-amino-4-hydroxy-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

65. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-fluór-10-[3-hydroxy-4-(metylamino)-l-pyrolidinyl]-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

SK 278990 Β6

66. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-7-oxo-10-(4-tiomorfoliny l)-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

67. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 10-(2,6-dimetyl-4-morfolinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

68. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým j e 10-[3-(acetylaminometyl)-l-pyrolidinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

69. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 10-([2-dimetylamino)etylmetylamino]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxy lová kyselina.

70. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-7-oxo-10-(3-oxo-l-piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

71. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-fluór-2-(hydroxymetyl)-3-metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadíazín-6-karboxylová kyselina.

72. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 2-[(dimetylamino)metyl]-9-fluór-3-metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

73. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 10-[3-(benzyloxykarbonylaminoj-1 -pyrolidinyl]-9-fluór-3-mctyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

74. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-7-oxo-10-(4-fenacyl-1 -piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

75. Pyrido[3,2, l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-10-[4-(4-nitrobenzyl)-1 -piperazinyl]-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij] -1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxy lová kyselina.

76. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 10-[4-(3-karboxypropionyl)-l-piperazinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

ΊΊ. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 10-(4-acetyl-l-piperazinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij] -l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxyiová kyselina.

78. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-fluór-10-(4-metoxy-l-piperidyl)-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

79. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-fluór-2,3-dimetyl-10-(4-metyl-1 -piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihvdro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

80. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-íluór-2,3-dimetyl-7-oxo-10-(l-piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

81. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podľa nároku 1, ktorým je etyl-10-[3-(benzyloxykarbonylamino)-l-pyrolidinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxydiazín-6-karboxylát.

82. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je etyl-10-(3-amino-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 ]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylát.

83. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je benzyl-9-fluór-10-(3-hydroxy-l-pyrolidinyl)-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylát.

84. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je benzyl-10-(3-chlór-1-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 ]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylát.

85. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je pivaloyloxymetyl-10-[3-(benzyloxykarbonyIamino)-l-pyrolidinyl]-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylát.

86. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je pivaloyloxymetyl-10-(3-amino-l-pyrolidinyi)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1 ]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylát.

87. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 10-[3-[(4-aminobenzyl)amino]-1-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazm-6-karboxylová kyselina.

88. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-fluór-10-(3-(([dimetylamino]metylén)amino)-l-pyrolidinyl)-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

89. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-10-[3-(4-metyl-l-piperazinyl)-l-pyrolidinyl]-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylo-vá kyselina.

90. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 10-(3-amino-3-mety 1-1 -pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

91. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 10-(trans-3-amino-4-metyl-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

92. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 10-(trans-3-amino-4-fenyl-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

93. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-10-(3-metyl-3-[(metylamino)metyl-l-pyrolidinyl]-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

94. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínoyý derivát podľa nároku 1, ktorým je 9-fluór-3-metyl-10-(trans-3-[(metylamino)metyl)-4-fenyl-l-pyrolidinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1 -ij ]-1,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

95. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým j e 10-(trans-3-amino-4-metoxy-

-1 -pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2, l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

96. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 10-(trans-3-amino-4-hydroxy-l-pyrolidinyl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylová kyselina.

97. Spôsob výroby pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ako tiež ich farmaceutický vhodných solí a hydrátov alebo solvátov zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich solí, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde R¹, R², R³, R⁴ a X majú význam uvedený v nároku 1 a X' predstavuje atóm halogénu, pričom prítomné aminoskupiny, hydroxyskupiny a/alebo karboxyskupiny sú prípadne chránené, nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca (IV),

HN-R⁵

I. (IV)

R⁶ kde R⁵ a R⁶ majú význam uvedený v nároku 1, potom sa prípadne odštiepia chrániace skupiny a prípadne sa produkt izoluje vo forme soli, hydrátu alebo solvátu alebo hydrátu alebo solvátu tejto soli.

98. Spôsob výroby pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazínových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ako tiež ich farmaceutický vhodných solí a hydrátov alebo solvátov zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich solí, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R¹, R², R⁵, R⁶ a X majú význam uvedený v nároku 1, pričom prítomné aminoskupiny, hydroxyskupiny a/alebo karboxyskupiny sú prípadne chránené, nechá reagovať v rozpúšťadle pri teplote 20 až 150 °C s karbonylovou zlúčeninou všeobecného vzorca (VI), a prípadne sa produkt izoluje vo forme soli, hydrátu alebo solvátu alebo hydrátu alebo solvátu tejto soli.

99. Spôsob výroby solí pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazínových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde soli majú štruktúru zodpovedajúcu všeobecnému vzorcu (la), o

kde

A predstavuje anión farmaceutický vhodnej kyseliny zvolenej zo súboru zahrnujúceho halogenovodíkové kyseliny, kyselinu metánsulfónovú a kyselinu p-toluénsulfónovú,

R¹ predstavuje atóm vodíka alebo katión alkalického kovu, n predstavuje číslo 1, pokiaľ R¹ znamená vodík a číslo 0 pokiaľ R¹ znamená katión alkalického kovu,

R² predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka a

R⁵ a R⁶ dohromady, spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, vytvárajú päťčlenný alebo šestčlenný heterocyklický kruh, ktorý je na atóme uhlíka prípadne substituovaný aminoskupinou, pričom tento kruh prípadne ďalej obsahuje skupinu -O- alebo -NR⁷-, kde R⁷ predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná sulfoskupinou, vyznačujúci sa t ý m , že sa kyselina všeobecného vzorca (II), (II >

kde R², R⁵ a R⁶ majú význam uvedený v nároku 1, nechá reagovať s aspoň ekvivalentným množstvom farmaceutický vhodnej kyseliny zodpovedajúcej aniónu a/alebo bázou odvodenou od alkalického kovu a výsledná soľ sa prípadne izoluje vo forme svojho hydrátu alebo solvátu.

100. Soľ pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazínového derivátu podľa nároku 1, ktorou je hydrochlorid 9-fluór-3-metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej kyseliny.

101. Soľ pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazínového derivátu podľa nároku 1, ktorou je sodná soľ 9-fluór-3-metyl-10-(4-metyl-1 -pipcrazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylovej kyseliny.

102. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že okrem obvyklých prísad ako účinnú zložku obsahuje pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazínový derivát všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ alebo hydrát alebo solvát tohto derivátu alebo soli podľa nároku 1.

kde R³ a R⁴ majú význam uvedený v nároku 1, alebo jej polymérom ako je paraformaldehyd alebo trioxán; acetalom, ako je dimetoxymetán, 1,1-dimetoxyetán, 1,3-dioxolán, dimetylacetal glykolaldehydu alebo dimetylacetal dimetylaminoacetaldehydu s ketalom, ako je 2,2-dimetoxypropán; alebo enoléterom, ako je 2-metoxypropén alebo 2-trimetylsilyloxypropén; potom sa prípadne odštiepia chrániace skupiny