PT85686B

PT85686B - Processo para a preparacao de novos derivados triciclicos da pirido {3,2,1-ij}-1,3,4-benzoxidiazina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT85686B
Application number: PT85686A
Authority: PT
Inventors: Kazuteru Yokose; Masahiro Aoki; Miyako Kamata; Tatsuo Ohtsuka; Nobuo Shimma
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1986-09-12
Filing date: 1987-09-11
Publication date: 1990-05-31
Also published as: NO873816D0; NO169125C; FI86428C; FI86428B; AU602534B2; FI873940A; HU199481B; HUT47294A; AT389119B; PT85686A; FI873940A0; JPH07138256A; JPS63132891A; ZA876636B; IE61624B1; IE872444L; CZ281195B6; KR880003954A; JPH0819120B2; NO873816L

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS TRICÍCLI COS DE PIRIDO /~3,2,1-i j__7-l,3,4-BENZOXADIAZINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

A presente invenção diz respeito a novos compoj3 tos tricíclicos, mais especialmente aos derivados da pirido-/’3,2,l-ij 7-1,3,4-benzoxadiazina, a um processo para a sua preparação, a composiçães farmacêuticas que os contêm e aos compostos intermédios úteis no processo citado antes.

Mais especialmente, a presente invenção diz re_s peito a novos derivados da pirido^”3,2,l-ij_7-l,3,^-benzoxadiazina de fórmula geral

na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo pro tector do radical carboxiloj representa um átomo de hidrogénio ou um grupo al1

quilo inferior tendo eventualmente como substituinte um átomo de halogéneo;

e representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior tendo eventualmente como substituinte um grupo hidroxi ou amino, eventualmente substituído;

X representa um átomo de halogéneo; e

e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior tendo eventualmente como substituinte um grupo hidroxi, alcoxi inferior ou amino eventualmente substituído; ou R^ e Rg considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados representam um núcleo heterocíclico pentagonal, hexagonal ou hepta gonal tendo, eventualmente, um ou mais substituintes no(s) átomo(s) de carbono e podendo ainda ter um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo -S0-,

-SOg- ou

-nr₇-conio ou um um grupo de fórmula geral -NR?- ou na qual R^ representa um átomo de hidrogégrupo alcenilõ inferior, alquilo inferior ou aralquilo substituído ou um grupo de fórmula geral -(CH₂)_nC0R_g (II) na qual n representa zero ou um número inteiro de a 4 e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um radical alcoxi inferior, amino, alquilo inferior ou arilo eventualmente substituído, bem como aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e aos hidrátos e produtos de solvatação de ambos, úteis ζ

como ingredientes activos quando incluídos em composições anti bacterianas.

Mais adiante explica-se pormenorizadamente os grupos definidos antes e correspondentes aos compostos de fórmula geral I; no que respeita ao termo inferior” significa uma cadeia de átomos de carbono com, de preferência, até 7 átomos de carbono, salvo indicação em contrário.

Interpretação do símbolo R^s representa um átomo de hidrogénio ou um gru po protector do radical carboxilo.

Já se referiu antes que grupo protector do radical carboxilo significa, por exemplo, um grupo alquilo inferior tal como um grupo metilo, etilo, n-propilo ou _t-butilo; outros significados são, por exemplo, grupos protectores dos radicais carboxilo facilmente hidrolisáveis in vivo tal como um grupo alcanoiloxialquilo inferior (por exemplo, um grupo acetoximetilo, pivaloiloximetilo, 1-acetoxietilo ou 1-pivaloiloxietilo); alcoxicarboniloxialquilo inferior (por exemplo um grupo metoxicarboniloximetilo, 1-etoxicarboniloxietilo ou 1-isopropoxicarboniloxietilo)j lactonilo (por exemplo, um grupo ftalidilo ou tioftalidilo); alcoximetilo inferior (por exemplo, um grupo metoximetilo); benziloximetilo; (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolil-4)-metiloj ou alcanoilaminometilo (por exemplo, acetamidometilo). Também se podem utilizar outras fun ções éster como, por exemplo, grupos benzilo, cianometilo, fenacilo, fenilo e outros similares.

Interpretação do símbolo Rgí representa um átomo de hidrogénio ou um gru po alquilo inferior que pode comportar como substituinte um átomo de halogéneo.

Já citámos antes que o grupo alquilo inferior tem, de preferência, 1 a 4 átomos de carbono, especialmente um grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo e outros similares e que o átomo de halogéneo é escolhido entre um átomo de flúor, cloro ou bromo, de preferência, um átomo de flúor.

Interpretação dos símbolos R

4^:

representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior que pode comportar como substituinte um grupo hidroxi ou um grupo amino eventualmente substituído.

Já citámos antes que os grupos alquilo inferior têm, de preferência, 1 a 4 átomos de carbono, especialmente um grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo e outros similares. Como grupos amino substituídos podemos citar os gru pos dialquil(inferior)-amino como, por exemplo, um grupo dimetilamino ou dietilamino; alquil(inferior)-amino como, por exemplo, um grupo metilamino ou etilamino; cicloalquil(inferior) -amino como, por exemplo, um grupo ciclopropilamino e outros similares.

/

te, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior que pode comportar como substituinte um grupo hidroxi,alcoxi infe.

rados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, representam um núcleo heterocíclico penta-, hexa- ou heptagonal tendo, eventualmente, um ou mais substituinte(s) no(s) átomo(s) de carbono e podendo ainda ter um átomo de oxigénio ou um grupo de fórou de enxofre, um grupo -SO- ou -SOg- ^{ou WB de for_} mula geral -NR?- ou -NR^-CO- na qual R? representa um áto mo de hidrogénio ou um grupo alcenilo inferior, alquilo inferior ou aralquilo eventualmente substituído ou um grupo de fórmula geral -(CH^J^ORg (li) na qual n representa zero ou um número inteiro de 1 a 4 e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um radical alcoxi inferior, amino, alquilo inferior ou arilo eventualmente substituído.

Os grupos citados antes podem interpretar-se ainda mais pormenorizadamente:

grupo alquilo inferior tem, de preferência, a 4 átomos de carbono tal como um grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo e outros similares. 0 grupo ajL coxi inferior tem, de preferência, 1 a 4 átomos de carbono como, por exemplo, um grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi e outros similares. 0 grupo amino substituído pode representar um grupo dialquil-(inferior)-amino tal como, um grupo dimetilamino, dietilamino ou etilmetilamino; alquil(inferior)-amino tal como, um grupo metilamino, etilamino, n-

-propilamino, isopropilamino; cicloalquil(inferior)-amino tal como, ciclopropilamino e outros semelhantes.

núcleo heterocíclico penta-, hexa- ou hepta gonal representado conjuntamente pelos símbolos R e Rg pode ser um grupo piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pipe ridilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirroli lo, imidazolilo, triazolilo e outros similares. Exemplos de grupos substituintes ligados ao(s) átomo(s) de carbono do núcleo heterocíclico sSo os átomos de halogéneo tal como átomos de flúor, cloro ou bromo ou grupos hidroxi, alcoxi inferior tal como um grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, amino; alquil(in ferior)-amino tal como um grupo metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino; cicloalquil(inferior)-amino tal como um grupo ciclopropilamino; dialquil(inferior)-amino tal como dimetilamino, dietilamino, etilmetilamino; alcanoil(inferior) -amino tal como acetilamino; benzilamino tendo eventualmente como substituinte um átomo de halogéneo ou um grupo nitro, amino, hidroxi e/ou alcoxi inferior tal como (4-amino benzil)-amino; um grupo de fórmula geral

na qual R^ e representam, cada um, um grupo alquilo inferior ou considerados conjuntamente com o átomo de azoto representam um grupo N-heterocíclico saturado penta-, hexa-, hepta- ou octagonal tal como um grupo (dimetilamino)-metileno amino, (hexahidro-lH-azepinil-l)-metilenoamino, benziloxicarbonilamino, alquilo inferior tal como um grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, amino-alquilo inferior, alquil (inferior) -amino-alquilo inferior, cicloalquil(inferior)-amino-alquilo inferior, dialquil(inferior)-amino-alquilo in ferior, alcanoil(inferior)amino-alquilo inferior, sendo exemplo destes substituintes um grupo aminometilo, (metilamino)-metilo, (etilamino)-metilo, (n-propilamino)-metilo, (isopro pilamino)-metilo, (ciclopropilamino)-metilo, (dimetilamino)-metilo, (dietilamino)-metilo, (etilmetilamino)-metilo, ace tilaminometilo, 2-aminometilo, 2-(metilamino)-etilo, 2-(6111^ amino)-etilo, 2-(dietilamino)-etilo, 2-(dimetilamino)-etilo, 2^etilmetilamino)-etilo; hidroxialquilo inferior tal como um grupo hidroximetilo, 2-hidroxietilo; fenilo tendo eventualmente como substituinte um átomo de halogéneo ou um grupo ami. no, hidroxi e/ou alcoxi inferior tal como 4-aminofenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo; ou um núcleo heterocíclico tal como um grupo pirrolilo, 4-metil-l-piperazinilo e outros similares.

grupo alcenilõ inferior representado pelo sím bolo Rj é, por exemplo, um grupo alilo, 3-metil-2-butenilo,

2-butenilo, l-metil-2-propenilo, 3-butenilo e outros similares.

Os grupos alquilo substituídos representados

pelo símbolo R?

são, por exemplo, um grupo hidroxialquilo in

ferior tal como um grupo 2-hidroxietilo ou 3-hidroxibutilo;

alcoxi(inferior)-alquilo inferior tal como um grupo 2-metoxi etilo ou 2-etoxietilo; amino-alquilo inferior tal como 2-ami noetilo ou 3-aminobutilo; alquil(inferior)-amino-alquilo in

ferior tal como um grupo 2-(metilamino)-etilo, 2-(etilamino)-etilo, 3-(n>etilamino)-butilo ou 3-(®tilamino)-butilo; dialquil(inferior)-amino-alquilo inferior tal como 2-(dimetilamino)-etilo, 2-(dietilamino)-etilo, 3-(dimetilamino)-butilo ou

3-(dietilamino)-butiloj halogenoalquilo inferior como, por exemplo, 2-fluoroetilo ou 3-fluoro- n-butilo; carboxi-alqui lo inferior tal como carboximetilo ou 2-carboxietilo; sulfoalquilo inferior tal como sulfometilo, 2-sulfoetilo e outros similares.

grupo aralquilo representado pelo símbolo R pode ser, por exemplo, um grupo benzilo tendo como substituin te(s) um ou mais átomos de halogéneo ou grupos amino, nitro, alquil(inferior)-amino, dialquil(inferior)-amino e/ou um ou mais grupo(s) alcoxi inferior como,por exemplo, 4-aminobenzilo,

4-nitrobenzilo, 4-(dimetilamino)-benzilo, 4-fluorobenzilo,

4-clorobenzilo, 3-metoxibenzilo, 4-metoxibenzilo, 3,4-dimeto xibenzilo ou outros similares.

grupo amino representado pelo símbolo Rg pode comportar, eventualmente, um grupo substituinte como, por exem pio, um grupo alquilo inferior tal como um grupo metilamino ou dimetilamino ou um grupo cicloalquilo inferior tal como um gru po ciclopropilamino*

Um grupo alquilo inferior representado pelo símbolo Rg pode do mesmo modo comportar um grupo substituinte. 0 grupo alquilo substituído representado pelo símbolo Rg pode comportar, por exemplo, um grupo carboxilo ou alcoxi(inferior)J¹” -carbonilo tal como um grupo 2-carboxietilo, 3-carboxipropilo, 2-metoxicarboniletilo, 2-etoxicarboniletilo, 3-metoxicarbonil-n-propilo ou outros similares.

grupo arilo representado pelo símbolo Rg é, de preferência, um grupo fenilo; um grupo arilo substituído comporta, de preferência, um ou mais átomo(s) de halogéneo ou grupo(s) alcoxi inferior, hidroxi, nitro e/ou um ou mais grupo (s) como, por exemplo, um grupo 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 2-carboxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-nitrofenilo, 4-aminofenilo ou outros similares.

Como átomos ou grupos representados pelo símbolo

preferem-se, e specialmente átomos de hidrogénio ou grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 2-hidroxietilo,

2-metoxietilo, 2-aminoetilo, 3-amino-n-but±lo, 2-(metilamino)-etilo, 2-(etilamino)-etilo, 2-fluoroetilo, carboximetilo, sul fometilo, alilo, 4-aminobenzilo, 4-fluorobenzilo, formilo, ace tilo, propionilo, benzoílo, 4-aminobenzoílo, 2-oxo-n-propilo,

2-oxo-n-buti.lo, 3-oxo-n-butilo, 3-oxo-n-pentilo, 3-carboxipropionilo, 3-etoxicarbonilpropionilo, 4-carboxi-n-butirilo, fenacilo, 4’-aminofenacilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, car bamoílo ou outros similares.

geral R^RgNComo grupos representados pelo grupo de fórmula na fórmula geral I preferem-se, especialmente, os grupos 1-piperazinilo, 4-metil-l-piperazinilo, 3-m®til-l

-piperazinilo, 3-fenil-l-piperazinilo, 3,4-dimetil-l-piperazinilo, 4-etil-l-piperazinilo, 3-(4-aminofenil)-l-piperazinilo, 4-propil-n-l-piperazinilo-4-(2-fluoroetil)-l-piperazinilo, 4-alil-l-piperazinilo, 4-(2-oxo-n-propil)-1-piperazinilo, 4-(carboxime til)-1-piperazinilo, 4-(3-oxo-n-butil)-l-piperazinilo, 4-(sulfometil)-1-piperazinilo, 4-(4-aminobenzil)-1-piperazinilo, 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilo, 3-oxo-10-/

-1-piperazinilo, 4-fenacil-l-piperazinilo, 4-(3-carboxipropionil)-1-piperazinilo, benzil)-1-piperazinilo,

-dimetil-4-morfolinilo,

4-acetil-l-piperazinilo, 4-(4-nitro morfolino, 2-metil-4-morfolinilo, 2,6

4-tiomorfolinilo, l-óxido-4-tiomorfo linilo, l,l-dióxido-4-tiomorfolinilo, 4-(aminometil)-1-piperji dilo, 4-^”(metilaniino)-metil7-l-pip®ridilo, 4-metoxi-l-piperi^ dilo, 4-hidroxi-l-piperidilo, 4-(l-pirrolil)-l-piperidilo, 4-amino-l-piperidilo, 4-(metilamino)-l-piperidilo, 4-(etil amino)-l-piperidilo, 1-homopiperazinilo, 4-metil-l-homopiperazinilo, 3-amino-l-pirrolidinilo, 3-(metilamino)-1-pirrolidinilo, 3-(etilamino)-l-pirrolidinilo, 3-(benziloxicarbonilamino)-l-pirrolidinilo, 3-(aminometil)-l-pirrolidinilo, 3-amino-4-fenil-l-pirrolidinilo, 3-amino-3-metil-l-pirrolidinilo, 3-amino-4-metil-l-pirrolidinilo, 3-(4-aminobenzilamino)-l-pirrolidinilo, 3-(4-metil-l-piperazinil)-l-pirrolidini1°» 3-^”(dimetilamino)-metilenoamino7-l-pirrolidinilo,

3-^”(metilamino) -me til7-l-pirrolidinilo, 3-^*(nietilamino)-metil7-4-fenil-l-pirrolidinilo, 3-n’etil-3-/”(metilamino)-metil7-1-pirrolidinilo, 3-_í/”(etilamino)-metil7-l-pirrolidinilo, 3-(acetilaminometil)-l-pirrolidinilo, 3-^”(dimetilamino)-metil7-l-pirrolidinilo, 3-/*’(etilmetilamino)-metil7-l-pirrolidinilo, 3-amino-4-metoxi-l-pirrolidinilo, 3-metoxi-4-(metilamino)-l-pirrolidinilo, 3-(etilamino)-4-metoxi-l-pirrolidinilo, 3-amino-4-cloro-l-pirrolidinilo, 3-cloro-4-(metilamino)-l-pirrolidinilo, 3-cloro-4-(etilamino)-l-pirrolidinilo, 3-amino-4-flúor-l-pirrolidinilo , 3-f'lúor-4-(me tilamino )-l-pirrolidinilo, 3-(etHamino)-4-flúor-l-pirrolidinilo, 3-(amipometil) -4-cloro-l-pirrolidinilo, 3-cloro-4-}/[metilamino ) me til7-1-pirro lidinilo, 3- cloro-4-^* ( e t ilamino ) me t il7-1

-pirrolidinilo, 3-(aminometil)-4-flúor-l-pirrolidinilo, 3-flúoro-4-/”(metilamino)-metil7-l-pirrolidinilo, 3-^(etilamino)metil/-^·-flúor-l-pirrolidinilo , 3-(aminometil) -4-metil-l-pirrolidinilo, 3-r^|ietil-4-^“(metilamino)-metil7-l-pirrolidinilo, 3-/^-(etilamino)-metil7-^-metil-l-pirrolidinilo, 3-hidroxi-l-pirrolidinilo, 3-metoxi-l-pirrolidinilo, 3-cloro-l-pirrolj. dinilo, 3-flúor-l-pirrolidinilo, 3-hidroxi-4-metoxi-l-pirro lidinil, 1-imidazolilo, 4-metil-l-imidazolilo, 3-amino-4-hidroxi-l-pirrolidinilo, 3-(metilamino)-4-hidroxi-l-pirrolidinilo, 3-(etilamino)-4-hidroxi-l-pirrolidinilo, 3-(dimetilamino)-4-hidroxi-l-pirrolidinilo, ^”2-(dimetilamino)-etil7-metilamino, ou outros similares.

Interpretação do símbolo X

X representa um átomo de halogeneo tal como, um átomo de flúor, cloro ou bromo, de preferência, um átomo de flúor ou cloro.

Os novos derivados da pirido^~3,2,l-ij7-l,3,^-benzoxadiazina de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e hidratos e produtos de solvatação de ambos preparam-se, de acordo com a presente invenção, mediante um processo que consiste

a) em fazer reagir um composto de fórmula geral

X’

na qual

R^, Kg* ^R3» ^R4 ^e t®^m ° ^siSⁿi^i^ca<^° definido antes e

X· representa um átomo de halogéneo; e os grupos amino, hidroxi e/ou carboxilo presentes estão eventualmente protegidos;

com uma amina de fórmula geral

HN - R

I ^r6 (IV) na qual ^r ₅ ^{e r}6 têm o significado definido antes, e em eliminar, eventualmente, um grupo protector; ou (b) em fazer reagir um composto de fórmula geral

000β_χ (V) na qual ^Rl* ^R2* ^R5* Rg e X têm ⁰ ^gnificado definido antes,e os grupos amino, hidroxi e/ou carboxilo presentes estão eventualmente protegidos, com um composto carbonílico de fórmula geral ^R3.

^C=0 (VI)

- 13 na qual ^r ₃ ^{e R}4 têm o significado definido antes, ou um seu éter polimérico, acetálico, cetálico ou enólico e em eliminar, eventualmente, um grupo protector, ou (c) em fazer reagir um composto de fórmula geral I, na qual

R? representa um átomo de hidrogénio, com um agente capaz de ceder um grupo representado pelo símbolo R^_Q que tem ficado definido antes para o símbolo R? mas não pode tar um átomo de hidrogénio para se obter um composto o signirepresen de fórmula geral I na qual R? não representa um átomo de hidrogénio j ou (d) em alquilar com radicais àquilo inferior um composto de fórmula geral I na qual R^ e/ou Rg representa um átomo de hidrogénio ou comportam um grupo amino, alquil(inferior)-amino ou hidroxi, para se obter um composto de fórmula geral I na qual e/ou Rg representam um grupo alquilo inferior ou com portam um grupo dialquil(inferior)-amino ou alcoxi inferior? ou (e) em oxidar um composto correspondente de fórmula geral I em que o núcleo heterocíclico comporta um átomo de enxofre, para se obter um composto de fórmula geral I na qual o grupo de fórmula geral penta-, hexa- ou

R^RgN- representa um núcleo heterocíclico heptagonal que comporta um grupo -S0- ou

-^S02-’ ou (f) em separar o(s) grupo(s) protector(s) dos radicais amino, hidroxi e/ou carboxilo contidos em um composto correspondente de fórmula geral I para se obter um composto de fórmula geral I comportando um grupo amino, hidroxi e/ou carboxilo

livres; ou (g) em halogenar um composto hidroxi-substituído correspondente de fórmula geral I na qual representa um grupo protector do radical carboxilo e, eventualmente, em separar esse grupo protector representado pelo símbolo R^ para se obter um compos to de fórmula geral I comportando um átomo de halogéneo; ou (h) em reduzir o grupo nitro de um composto nitro-substituído correspondente de fórmula geral I, para se obter um composto de fórmula geral I contendo um grupo amino; ou (i) em fazer reagir o grupo amino de um composto amino-substi tuído correspondente de fórmula geral I com um composto reacti.

vo derivado da formamida de fórmula geral R50

N-CHO (VII) ^R5Í na qual e R^ representam, cada um, um grupo alquilo inferior ou, conjuntamente com o átomo de azoto a que estão liga dos, um N-heterociclo saturado penta-, hexa-, hepta- ou octagonal, para se obter um composto de fórmula geral I comportando um grupo de fórmula geral ^R51 na qual ^R50 e R^, tem o significado definido antes; ou (J) em esterificar um ácido carboxílico de fórmula geral I para se obter um composto de fórmula geral I na qual R^ repre senta um grupo protector do radical carboxilo; ou

-15-/

(k) em converter um composto de fórmula geral I em um sal, hidrato ou produto de solvatação ou em um hidrato ou um produto de solvatação do referido sal para se obter sais, hidratos ou produtos de solvatação de compostos de fórmula geral I aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico ou hidratos ou produtos de solvatação dos sais citados antes.

Processo A:

Como citado antes os compostos pretendidos podem obter

-se fazendo reagir um composto de fórmula geral

(III) na qual R^, Rg, R^, R^ ® X têm o significado definido antes, e

X* representa um átomo de halogêneo e os grupos amino, hidroxi e/ou carboxilo presentes estão eventualmente protegidos;

com uma amina de fórmula geral

HN - R_ ^r6 na qual

R_ e Rg têm o significado defino antes, (IV) e em eliminar eventualmente um grupo protector

No processo A o composto de fórmula geral III que se utiliza como composto inicial é um composto novo que se pode preparar, por exemplo, de acordo com os esquemas reaccionais a) ou b) seguintes:

- 17 /

H₅C2^OCH=,C(^COOC2^H5L²

COOC2H5 alquilaçâo

COOC₂H₅aminação

OOC2H5

Hf desprotecção

.........—---->

ooc₂h₅ protecção de N

(Illa)

(Va) (Illa)

em que Rg, R^,	R;, X e X’ têm o significado defi-
nido antes; Γ<*	representa um grupo protector como,
por exemplo, um	grupo metoxibenzilo, metoximotilo,

metoxietoximetilo, tetra-hidropiranilo, atilo, t-butilo, i-butildimetilsililo, acetilo, benzoílo ou ou tros semelhantes; R” representa um grupo protector como, por exemplo, um grupo formilo, acetilo, trifluoroacetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloro etoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo ou outros similares e R”' represen_ ta um átomo de hidrogénio ou um grupo etilo.

Se o composto de fórmula geral IV comporta como substituinte um grupo amino ou monoalquilamino este pode eventualmente proteger-se utilizando um grupo protector dos radicais amino como, por exemplo, um grupo formilo, acetilo, trifluoroacetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxi. carbonilo, fenoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, Jt-butóxicarbonilo ou outros similares.

Eventualmente pode realizar-se a reacção entre um composto de fórmula geral III e unia amina de fórmula geral IV ou uma amina apropriadamente protegida, no seio de um dissolvente, de preferência a uma temperatura elevada que permita a realização total da reacção durante um jjeríodo suficiente. A temperatura de reacção conveniente está compreendida entre cerca de 30°C e cerca de 2.00°C, de preferência entre cerca de 80°C e cerca de 1.50°C, de modo a obter uma velocidade reaccio nal suficientemente rápida.

Esta reacção realiza-se de preferência na presen

-20-/ ça de um agente de fixação de ácido, como por exemplo, a trie tilamina, piridina, picolina, Ν,Ν-dimetilanilina, 1,8-diazabiciclo/~5.4.07-undeceno-7, 1,4-diazabiciclo/”2.2.27“OCtano, hidróxidos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos e outros similares. Em alternativa, pode utilizar-se como agen te de fixação de ácido, uma amina de fórmula geral IV em excesso .

Os dissolventes apropriados para utilizar nesta reacção são dissolventes não reactivos tal como, o acetonitrilo, álcoois, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dirnetilacetamida, piridina, picolina, lutidina, N,N-dimetilpropilenoureia ou outros similares. Também se podem utilizar misturas de dois ou mais dissolventes.

Uma vez concluída a reacção pode, eventualmente, eliminar-se o grupo protector utilizando técnicas convencionais. Por exemplo pode eliminar-se o grupo formilo mediante hidrólise ácida ou alcalina, de preferência, alcalina e o grupo benziloxicarbonilo mediante hidrogenólise.

Os exemplos seguintes são compostos iniciais de fórmula geral III:

ácido 9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/ 3,2,1- ij/-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ácido 9,10-dicloro-3-metil-7-oxO”2,3-dihidro-7H-pirido/ 3,2,1—ij 7-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxxlico ácido 9-cloro-10-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido-/”3,2,1-ij7-t,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico,

9,10-difluor-3-rneti 1-7-ΟΧΟ-2,3-dihidro-7II-pirido-/”3,2,1-χ j/-l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxilato de etilo,

9,lO-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihi<’ro-7H-pix'idio/ 3,2,l-ij7-l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxilato de benzilo, ácido 9,10-difluor-3-(2-fluoroetil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/^-3,2,1-1^7“!»3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ácido 9,10-difluor-2,3-dimetil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido-/3,2,l-ij7-l ,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ácido 9,10-difluor-2-(hidroximetil)-3-metil-7~oxo-2,3-dihidro-7Η-ρχΓχάο/·”3,2,1-ij7~1,3, 4-benzoxadiazina-6-carboxílico , ácldt 9,10-dif luor-2-/**( d ime tilanixno)-metil7-3-n‘etil-7-oxo-2,3-dihilro-7í^í-pi^i<--o/3,2,1-i j7-l, 3,4-benzoxadiazina-6-carboxxlico, ácido 9,10-difluor-2,2,3-trimetil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido-/”3,2,l-ij7-l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxxlico, ou outros similares .

Como amina de fórmula geral IV utilizada na reac ção citada antes pode utilizar-se, por exemplo, a piperazina, a 4-metilpiperazina, a 3-metilpiperazina, a 3-f^nilpiperazina, 3-(4-aminofenil)-piperazina, a 3-(4-nitrofenil)-piperazina, a 4-(2-hidroxietil)-piperazina, a morfolina, a 2-metilmorfolina, a 2,6-dimetilmorfolina, a tiomorfolina, a 4-(aminometil)-piperidina, 4-/“(metilamino)-metil7-piperazina, a 4-/”(etxlamino)-n!etil7-piperidina, a 4-aminopipcridina,

a 4-(metilamino)-piperidina, a 4-(etilamino)-piperidina,

4-(benziloxicarbonilami.no) -piperidina, 4-(benziloxicarbonil metilamino)-piperidina, a 4-(benziloxicarboniletilamino)-pi peridina, a 4-hidroxipiperidina, a 4-metoxipiperidina, a

4-(1-pirrolil)-piperidina, a homopiperidina, a 3-/ (metilamino)-metil7-pirrolidina, a 3-/ (3-etilamino)-metil7-pirrolidina, a 3-(acetilaminometil)-pirrolidina, a 3-hidroxipir rolidina, a 3-rnetoxipirroli<1 ina, a 3-aminopirrolidina, a

3- (benziloxicarbonilamino ) -pirrolidina, a 3-(metilami.no) -pirrolidina, a 3-(benziloxicarbonilmetilamino)-pirrolidina, a 3-amino-4-fenilpirrolidina, a 3-amino-3-metilpirrolidina, a 3-amino-4-metilpirrolidina, a 3-(4-aminobenzilamino)-pirrolidina, a 3-(4-metil-l-piperazinil)-pirrolidina, a 3-/*(dimetilamino)-metilenoamino7-pirrolidina, a 3-/ (metilaniino)-metil7~4-fenilpirrolidina , a 3-metil-3-/ (metilamino)-metil7-pi^rroliGina, a 3-(etilamino)-pirrolidina, a 3-(benziloxicarboniletilamino)-pirrolidina, a 3-/ (dimetilamino)-metil7-pirrolidina, a 3-/~(etilrnetilamino) -meti 17-pirrolidina, a 3-azido-4-inetoxipirrolidina, a 3-amino-4-metoxipirrolidina, a 3-metoxi-4-(metilamino)-pirrolidina, a 3-(etilamino) -4-metoxipirrolidina, a 3-azido-4-hidroxipirrolidina, a 3-amino-4-hidroxipirrolidina, a 3-(me tilamino )-4-liidroxipirrolidina, a 3-(etilamino)-4-hidroxipirroli.dina, a 3-(and nometil)-4-metilpirrolidina, a 3-metil-4-/ (metilamino)-metil7pi^rrolidina, a 3-/'’(etilamino)-metil7-4~metilpirrolidina, a 3-hidroxi-4-metoxipirrolidina, a 3-(acetilaminometil)-4-hidroxipirrolidir»a, a imidazol, a 4—metilimidazol, a Ν,Ν,Ν’-trimetiletilenoí-iarnina e outros similares.

Processo Β;

Pode obter-se o composto pretendido fazendo reagir um composto -e formula geral

(V) na qual

	j’% , R,,, Rj., e X têm o significado definido an- tes , e os grupos amino, hidroxi e/ou carboxilo presentes estão evertualmente protegidos,
com	um composto carbonílico de fórmula geral

na	qual
^K3	e R^ têm o significado definido antes, e
OS	grupos amino presentes estão ventualmente

protegidos, ou um seu éter polimérico, acetálico, cetálico ou enólico e

eliminando,

eventualtiienre, um grupo protector.

No Processo Έ o composto de fórmula geral V utilizado como composto inicial é uin composto novo que se pode preparar de acordo com os esquemas i’eaccionais a) ou

b) citados antes ou fazendo reagii’ um composto de fórmula geral (H) ou (Va) com uma atnina de fórmula geral IV.

Se um composto carbonílico de formula geral VI ou um seu éter polimérico, acetálico, cetálico ou enólico comporta como substituiute um grupo amino ou monoalquilamino pode, eventualmente, proteger-se esse substituinte utilizando um grupo como os representados pelo símbolo R nas fórmulas gerais (g) e (ll) .

Esta reacção pode realizar-se eventualmente no seio de um dissolvente tal como, o dioxano, tetra-hidrofurano, acetonitrilo, clorofórmio, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N,N’-dimetilpropilenoureia, ácido acético ou outros similares. Também se podem utilizar misturas de dois ou mais dissolventes.

Eventualmente pode realizar-se esta reacção na presença de um catalisador ácido tal como, ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfiírico, ácido raetano-sulfónico, ácido £-tolueno-sulfónico, jQ-tolueno-sulfonato de piridínio, cloreto férrico, cloreto de zinco, clorotrinetilsilano, Nafion-H (resina perfluorinada- ácido sulfónico, complexo produzido por Aldrich Chemical Co,, Inc.), Amberlyst-15 (resina macroreticular fortemente ácida preparada por \ldrxch Chemical Co., Inc,), ou outros semelhantes.

A temperatura de reacção pode variar entre limites relativamente afastados. De um modo geral a reacção reali-

ο ο za-se a uma temperatura compreendida entre 20 e 150'0

Neste processo de acordo com a presente invenção prefere-se utilizar 1 mole ou um excesso em moles de um composto carbonílico de fórmula geral VJ ou de um seu éter polimérico, acetálico, cetálico ou enólico por mole de um composto de fórmula geral V.

Utilizando técnicas convencionais pode eliminar -se, eventualmente, depois de concluída a reacção o grupo protector dos radicais amino ou monoalquilamino. lor exemplo o grupo formilo pode eliminar-se por hidrólise ácida ou alca lina, de preferência alcalina e o grupo beriziloxicarbonilo pode eliminar-se por hidrogenólise.

Os compostos seguintes são exemplos de compostos iniciais de fórmula geral V:

ácido 6,7-difluor-8-hidroxi-l-(metilam±no)-4-oxo-l,4-dlhidro-3-quinolinocarboxílico,

6,7-difluor-8-hidroxi-l-(metilamino)-4-oxo-l,4-dihidro-3-quinolinocarboxiLato de etilo,

6,7-difluor-8-hidroxi-l-(metilamino)-4-oxo-l,4-dihidro-3-quipolinocarboxilato de benzilo, ácido 6,7-dicl.oro-8-hidroxi-l- (metilami.no)-4-oxo-l,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico, ácido 6-cloro-7-fluor-8-hidroxi-l-(metilamino)-4-oxo-l,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico,

- 26 - / /

ácido 6,7-difluor-1-/”(2-fluoroetil)-amino7-8-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico, ácido 6-fluor-8-hidroxi-7-(l-iniit!azolil) -l-(metilaiiiino)-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico,

6-fluor-8-hidroxi-7-(l-in’idlazoli 1)-1-( me tilamino) -4-oxo-l, A-

-dihidro-3-quinolinocarboxilato de etilo,

6-fluor-8-hidroxi-7-(l-imidazolil)-l-(me tilamino)-H-oxo-l,4-

-dihidro-3-quin linocarboxilato de benzilo, ácido 6-fluor-l-/” (2-fluoroe til) -a!nino7-8-hidroxi-7-( 1-iinida zolil)-4-oxo-l,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico ácido 6-cloro-8-hidroxi-7-(l-imidazolil)-l-(metilamino)-^-oxo-1,A-dihidro-3-quinolinocarboxílico, ácido 6-fluor-8-hidroxi-l-(metilamino)-7-('-l-ínetil-l-piperazinil) -4-oxo-l, 4-dihidi’o-3-quinol3 no carboxílico, ácido 7-(3,^ít-dimetil-l-pix>erazinil)-6-fluoro-8-liidroxi-l-( me til amino )-4-oxo-l, 4-dihidro-3-quino.linocarboxílico, ácido 7^<-/*3-/’(benziloxicarboniletilainino)-metil7-l-[¹irrol±dinil7-6-fluoro-8-hidroxi-l-(nietilamino) -4-oxo-l ,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico, ácido 7-/”3-(benziloxicarbonilamino)-l-pirrolidinil7-6-f luoro-8-hidroxi-l-(nietilamino) -4-oxo-l, 4-dihidro-3-quinolinocarboxílico, ácido 7-/”3-/“(benziloxicarbonilmetilamino)-metil7-4-metil-

-l-pirrolidinil7-6-fluoro-8-hidroxi-l-(metilamino)-4-oxo-l, 4-dihidro-3-quinolinocarboxílico, ácido 7-/*3-/(benziloxicarbonilamino) -metil7-4-cloro-l-pirrolidinil7-6-fluor-8-hidroxi-l-(inetilaniino)-4-oxo-l ,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico, e outros similares.

Exemplos de compostos que se podem fazer reagir com um composto de fórmula geral V são os compostos carbonílicos de fórmula geral VI como, por exemplo, formaldeído, ace taldeído, acetona, metiletilcetona ou outros similares; os seus polímeros como, por exemplo, o paraformaldeído, o paraacetaldeído, o trioxano ou outros similares; os seus acetais como, por exemplo, dimetoximetano, 1^-dimetoxietano, 1,3dioxolano, glicoaldeído-dimetilacetal, diraetilaminoacetaldeído-dimetilacetal ou outros similares; os seus acetais como por exemplo, o 2,2-dimetoxipropar.o e outros semelhantes; e os seus éteres enólicos tal como 2-metoxipropeno, 2-trimetilsililoxipropeno ou outros similares.

Processo C

Quando se preparam, eventualmente, compostos de fórmula geral I na qual o grupo de fórmula geral repre senta um núcleo heterocíclico penta-, hexa- ou heptagonal comportando um grupo de fórmula geral

na qual não representa um átomo de hidrogénio tal como no composto de fórmula geral

(VTIl) na qual

o grupo piperazinilo tem, eventualrnente, substituin tes no(s) átomo(s) de carbono, e ^R70 representa uni grupo alcenilo inferior, alquilo ou aralquilo inferior eventualmente substituídos ou na um grupo de fórmula geral -(CH_O) CGRq (li)

A· XI V qual n representa zero ou uru número inteiro de a 4 e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi inferior ou um radical ar.iino, alquilo inferior ou arilo eventualrnente substituidos, faz-se reagir um composto de fórmula geral

Ϊ na qual senta um átomo de hidrogénio com um agente caoaz de renre i — ceder um xeir.plo, do seguinte modo í

N-alquilaçãoí

na qual

K_x, R₂, K₃, e X têm o significado definido antes,

o grupo piperazinilo pode ter eventualmente um ou mais substituinte(s) nos átomo(s) de carbono e os grupos amino, hidroxi e/ou carboxilo presentes estão eventualmente protegidos.

(i) com um composto de fórmula geral

na qual

Y representa um grupo eliminável, e ^R70 para se obter tem o significado definido antes, ou um composto em que representa um grupo de fórmula geral

R CO-CRgCHg-) (ii) com um reagente aceitador de ;· ichael de fórmula geral

R_q-CO-CH=CH₂ (XI) na qual

representa um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior, ou para se obter ura composto em que

representa metilo ou sulfometilo (iii) com formaldeído e ácido fármico ou com um bissulfito de um metal alcalino, para se obter um composto em que Ry representa um grupo metilo ou sulfometilo.

N-acilação:

Faz-se reagir um composto de fórmula geral IX com anidrido de fórmula geral

Z Ó (XIl) \ /

na qual

Z representa uma cadeia alquilénica com 2 ou 3 átomos cie carbono eventualaente substituída ou um grupo arileno para se obter um composto de fórmula geral I na qual ll„ representa um grupo de fórmula geral IIOCC-Z-CO-.

Todas estas reacçães podem sei’ seguidas, even tualrnente, da eliminação de um grupo protector presente.

) Assim, podem preparar-se os compostos pretendidos fazerldo reagir um composto de fórmula, geral IX com um composto de fórmula geral X. Como exemplo de um grupo eliminável representado pelo símbolo Y podemos citar, por exemplo, átomos de halogéneo tal como cloro, bromo ou iodo ou grupos aciloxi tal como acetoxi; alcano(inferior)-sulfoniloxi tal como um grupo metano-sulfoniloxi, arilsulfoniloxi tal como um grupo £-tolueno-sulfoniloxi; eventualmente grupos fenoxi nitrados tal como fenoxi ou 4-nitrofenoxi; ou succinimidoxi ou ftalimidoxi.

Se um composto de formula geral X comporta como substituinte um grupo amino ou monoalquilamino, esse substituinte pode ser protegido, eventualmente, utilizando um grupo escolhido entre os citados antes como representados pelo símbolo R nas fórmulas gerais (g) e (h).

Eventualmente pode realizar-se esta reacção no seio de um dissolvente como, por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, \ ’ -dirnetilpropilenoureias, dioxano, tetra-hidrofurano, piridina ou outros

similares. Também se podem utilizar misturas de dois ou mais dissolventes.

Esta reacção realiza-se, de preferência, na presença de um agente de fixação de ácido como, por exemplo, a trietilamina, piridina, Ν,Ν-dimetilanilina, 1,4-diazabiciclo/ 2« 2.27-octano, l,8-diazabiciclo/5.4.07-undeceno-7, hidreto de sódio, hidretos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos ou outros similares.

A temperatura da reacção pode variar entre limites relativamente afastados. De um modo geral esta reacção pode realizar-se a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e 180°C, de preferência, entre 0°C e 110°C. Para se realizar o processo de acordo com a presente invenção utilizando-se 1 a 4 moles, de preferência 1 a 2 moles de um composto de fórmula (X) para cada mole de um composto de fórmula geral IX.

De acordo com a presente invenção, pode utilizar-se como composto de fórmula geral X um composto excolhido entre: iodometano, iodoetano, iodoetano, bromoetano, 1-iodobutano, 1-bromobutano, 1-iodopropano, 2-iodopropano, l-fluor-2-iodoetano, l-iodo-2-metoxietano, N-(2-iodoetil)-acetamida, N-(2-iodoetil)-N-metilacetamida, ácido bromoacético, brometo brometo de alilo, brometo de 4-fluorobenzilo, anidrido fórmico, anidrido acético, cloreto de acetblo, anidrido propiónico, cloreto de propionilo, anidrido benzóico, cloreto de benzoílo, anidrido 4-/ (trifluoroacetil)-amino7-benzóico, cloroacetona, l-cloro-2-butanona, cloreto de fenacilo, 4-acetilaminofenil-clorometil-cetona, cloroforma to de etilo, cloroformato de metilo, clorometil-4-nitrofenil-cetonxa, brometo de 4-nitrobenzilo cloreto de di;netilcarbamoílo ou outros similares.

Como alternativa, pode preparar-se o composto pretendido fazendo reagir um composto de fórmula geral IX com um reagente aceitador de Michael de fórmula geral XI.

Eventualmente pode realizar-se esta reacção no seio de um dissolvente como, por exemplo, dimetilformamida, dirnetilacetamida, dimetilsulfóxido, dioxano, tetra-hidrofurano, metanol, etanol, propanol, éter glicolmonoraetílico ou outros similares. Também se podem utilizar misturas de dois ou mais dissolventes.

A temperatura da reacção pode variar entre limites relativamente afastados. De um modo geral a reacção realiza-se a uma temperatura compreendida entre cerca de 30°C e cerca de 170°C, de preferência entre 50° e lhO°C.

Neste processo de acordo com a presente invenção utilizam-se, de preferência, 1 a 5 moles, com maior preferência 1 a 2 moles de um composto de fórmula geral XI, para cada mole de um composto de fórmula geral IX.

Exemplo do reagente aceitador de Michael utilizado na presente invenção é a metilvinilcetona, a etilvinilcetona e outros similares.

Normalmente realiza-se a reacção de um composto de fórmula geral IX com forrualdeído e ácido fórmico ou com um bissulfito de um metal alcalino (pelo que se obtêm compostos de fórmula geral I na qual o símbolo representa um grupo í metilo ou sulfometilo) a urna temperatura ligeiramente elevada

O o como, por exemplo, compreendida entre cerca de 5θ e 100 C.

composto pretendido pode ainda preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral IX com um anidrido de fórmula geral XII.

Eventualmente, pode realizar-se esta reacção no seio de um di£ solvente como, por exemplo, piridina, dimetilformamida, dioxano, tetra -hidrofurano ou outros similares. Também se podem utilizar misturas de dois ou mais dissolventes.

Esta reacção realiza-se,de preferência, na presença de um agen te de fixação de ácido como, por exemplo, trietilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, 1,4-diazabiciclo/“2.2.27-octano, hidróxidos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos ou outros similares.

A temperatura de reacção pode variar entre limites relativamen te afastados. De um modo geral, esta reacção realiza-se a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e 120°C, de preferencia entre 0 e 100°C.

Λ

Na realização do processo, de acordo com a presente invenção utiliza-se, de preferência, 1 mole ou um excesso em moles de um compos^ to de fórmula geral XII por cada mole de um composto de fórmula geral IX.

Como anidrido, utiliza-se na presente invenção, por exemplo, o anidrido succínico, anidrido glutárico, anidrido de N-benziloxicarbonilaspártico, anidrido N-benziloxicarbonilglutâmico, anidrido ftálico ou outros similares.

Utilizando técnicas convencionais pode-se, eventualmente, eli. minar o grupo protector depois de concluída a reacção. Por exemplo, pode-se eliminar o grupo formilo mediante hidrólise ácida ou alcalina, de preferência alcalina e o grupo benziloxicarbonilo por hidrogenólise.

A eliminação de um grupo protector pode realizar-se antes ou depois de se isolar o composto.

Processo Dí

Quando se pretende preparar um composto de fórmula geral I na qual R^ e/ou Rg representam cada um, um grupo alquilo inferior (ou comportam cada um, um grupo dialquil(inferior)-amino ou alcoxi (inferior) submete-se a uma alquilação inferior, o composto correspondente não al_ quilado isto é, um composto de fórmula geral I na qual R^ e/ou Rg representam cada um, um átomo de hidrogénio ou comportam cada um, um gru po amino, alquil(inferior)-amino ou hidroxi. Realiza-se a N-alquilação mediante reacção com um composto de fórmula geral ^R10^Y (XIIl)

na qual

representa um grupo alquilo inferior, e

Y representa um grupo elirninável.

grupo elirninável é do mesmo tipo dos utiliza dos nos compostos de fórmula geral X, Também se pode realizar esta reacção utilizando a mesma técnica da reacção de alquilação, citada antes, entre os compostos de fórmulas gerais IX e X. A O-alquilação realiza-se como a N-alquilação; contudo, adiciona-se, por conveniência, um aceitador de protões como, por exemplo, um hidreto de metal alcalino tal como hidreto de sódio.

Processo Ej

Quando se pretende preparar um composto de fór mula geral I na qual o grupo de fórmula geral R^R^N- representa um núcleo haterocfclico penta-, hexa- ou hepragonal com portando um grupo -S0- oxi -S0_o-, oxida-se um composto desoxi correspondente de fórmula geral I, isto é, com um átomo de en xofre no núcleo heterociclico.

Esta oxidação realiza-se mediante tratamento com um agente de oxidação inorgânico ou orgânico. Como agente de oxidação, podem utilizar-se diversos compostos que facilmente libertam oxigénio como por exemplo, peróxidos orgânic.tal como os peróxidos orgânicos monossubstituídos (por exemplo, os alquil(C₄ j)- ou alcanoil-hidroperóxidos tal como t-butilhidroperóxido), o ácido perfórmico e o ácido peracético, bem como os derivados fenil-substituídos destes hidroperóxidos como, por exemplo, o cumeno-hidroperóxido e o ácido

perbenzóico. 0 substituinte do grupo fenilo pode, eventualmente, comportar ainda um átomo de halogéneo ou um grupo in-

coxi) ou carboxilo (por exemplo ácido 'l-wetilperbenzóico,

do monoperftálico) . ^boiiio agentes de oxidação, também se podem utilizar diversos agentes de oxidação inorgânicos como, por exemplo, o peróxido de hidrogénio, o ozono, pernangana» tos tais como o permanganato de potássio ou o permanganato de sódio, hipocloritos tais como o hipoclorito de amónio, o hipoclorito de potássio ou o hipoclorito de sódio, o ácido peroximonossulfúrico e o ácido peroxidissulfúrico. Prefere-se utilizar o ácido 3-cloroperbenzóico. fí vantajoso realizar a oxidação no seio de um dissolvente inerte como, por exemplo, no seio de um dissolvente inerte aprótico tal como tetra-hidrofurano, dioxano, cloreto de metileno, clorofórmio ou aceta. to de etilo. Na generalidade, a oxidação realiza-se a uma tem peratura compreendida entre -20° C e +50° C.

Quando, em relação ao composto inicial, se uti_ liza um agente de oxidação em quantidades equimolares ou ligei. ramente em excesso, obtém-se principalmente um sulfóxido correspondente, isto é, um composto de fórmula geral I na qual o núcleo heterocíclico comporta um grupo -30-* Quando se aumenta a quantidade de agente de oxidação para o dobro da proporção estequiométrica ou mais obtém-se uma sulfona correspondente, isto é, um composto de fórmula geral I na qual o núcleo heterocíclico comporta um .grupo -S0₉-, Também é possível obter es;

ta sulfona a partir de um sulfóxido mediante tratamento com uma quantidade equimolar ou superior de um agente de oxidação.

Processo F:

Podem preparar-se os compostos de fórmula geral I comportando um grupo amino, hidroxi e/ou carboxilo livre a partir de um composto correspondente de fórmula geral I, tendo um ou mais grupo(s) amino, hidroxi e carboxilo protegido(s).

São exemplo de grupos protectores do radical amino grupos alcanoílo inferior como, por exemplo, um grupo acetilo; benzoílo; alcoxicarbonilo como, por exemplo, um grupo t-butoxicarbonilo ou etoxicarbonilo; alcoxicarbonilo substituído como, por exemplo, um grupo tricloroetoxicarbonilo; fenoxicarboniloj benziloxicarbonilo; £-nitrobenziloxicarboni lo; aralquilo como, por exemplo, um grupo tritilo ou benzidr^t lo; ou halogenoalcanoílo como, por exemplo, um grupo trifluoroacetilo.

Os grupos protectores dos radicais amino podem separar-se por hidrólise ácida como, por exemplo, um grupo _t-butoxicarbonilo ou tritilo ou por hidrólise alcalina como, por exemplo, um grupo trifluoroacetilo. Os grupos benziloxicarbonilo e jj-nitrobenziloxicarbonilo eliminam-se por hidrogenólise.

Os grupos protectores dos radicais amino que se separam por hidrólise ácida eliminam-se, de preferência, com a ajuda de um ácido alcano(inferior)-carboxílico eventual.

mente halogenado. Utilizam-se especialmente o ácido fórmico ou o ácido trifluoroacético. Uma hidrólise ácida realiza-se de preferência, à temperatura ambiente embora se possa reali. zar a uma temperatura ligeiramente superior ou inferior como, por exemplo, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0° C e 40° C. Os grupos protectores que se separam em condi-

ções alcalinas hidrolizam-se, geralmente, por acção de uma solução aquosa diluída de um alcali cáustico a uma temperatu ra compreendida entre C° e 30° C.

Os grupos protectores dos radicais carboxilo são, por exemplo, os grupos protectores dos radicais carboxilo citados antes e representados pelo símbolo R^.

A eliminação destes grupos protectores pode realizar-se utilizando uma técnica convencional como, por exemplo, uma hidrogenação (benzilo) ou uma hidrólise ácida ou alcalina. Esta reacção realiza-se, de preferência, no seio de um dissolvente inerte a uma temperatura compreendida entre cerca de 0^o C e a temperatura ambiente. Também são úteis métodos específicos como, por exemplo, eliminação de um grupo j3—nitrobenzilo por hidrólise, na presença de sulfito de sódio a uma temperatura compreendida entre cerca de 0^o C ou mesmo inferior e a temperatura ambiente, no seio de um dissolvente como, por exemplo, dimetilformamida em solução aquosa; elimi nação de um grupo jt-butilo mediante reacção com ácido trifluo roacético, na presença de aniso.1, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0^o C e a temperatura ambiente e, eventual^ mente, na presença de um co-dissolvente como, por exemplo, cloreto de metileno; eliminação de um grupo alilo mediante uma reacção de transalilação catalisada por paládio (o) na presença de um sal sódico ou potássio do ácido 2-etil-hexanóico (consultar por exemplo J. Org. Chem. 1982, 4-7, 587).

Processo G:

Podem-se preparar compostos de fórmula geral I tendo um átomo de halogéneo tal como compostos de fórmula geral I na qual o grupo de fórmula geral RJVN- representa um grupo Cl mediante halogenação de um composto hidro.

xi-substituído correspondente em que, por exemplo, o grupo de fórmula geral R-R^N- representa um grupo HO·

rência, utiliza-se como agente de halogenação um halogeneto de tionilo, especialmente o cloreto de tionilo; ou o tricloreto de fósforo. De preferência, utiliza-se uma temperatura de reacção compreendida entre cerca de 0° C e 80° C. Os grupos car boxilo presentes são, de preferência, grupos protegidos como, por exemplo, um grupo benzilado que, eventualmente, se pode desproteger depois por hidrogenação (eliminação do grupo benzilo) .

Processo Hí

Podem-se preparar compostos de fórmula geral I comportando um grupo amino como, por exemplo, compostos de

fórmula geral I na qual o grupo de fórmula geral R^R^N- repre /=\ /~\ senta um grupo H_oN-<. \ -CH_O-N N - mediante redução dos grupos nitro de um composto nitro-substituído correspondente de fórmula geral I. Esta redução pode realizar-se por hidrogenação na presença de um metal nobre como catalisador, por exemplo, paládio sobre carvão. É conveniente realizar esta reac ção no seio de água ou de um alcanol inferior, como, por exemplo, metanol ou etanol, evcntualmente associados a outros dissolventes miscíveis. Geralmente utiliza-se uma temperatura de reacção compreendida entre cerca de 10° G e cerca de 40° C, de preferência, uma temperatura próxima da temperatura ambiente.

Processo Ií

Preparam-se compostos de fórmula geral I compor tando um grupo de fórmula geral na qual R^q e R^ têm o significado definido antes como, por exemplo, compostos de fórmula geral I na qual o grupo de fór-

N-, mula geral R^R^N- representa um grupo K-CH=N

fazendo reagir o grupo amino de ura composto amino-substituído

correspondente de fórmula geral I na qual, por exemplo po de fórmula geral representa um grupo H_ON com um derivado reactivo de um derivado de forinamida de fór mula geral

(VIl) na

têm o significado definido antes.

Como derivado reactivo de um composto de fórmula geral VII pode utilizar-se dialauil(inferior)-acetais como, por exemplo, dimetil-acetais. De preferência, realiza-se esta reacção no seio de um dissolvente inerte como, por exemplo, o éter etílico, a dimetilformaroida ou o dimetilsulfóxido. I tili. za-se, de preferência, uma temperatura próxima da temperatura ambiente, embora se possa utilizar uma temperatura inferior ou superior como, por exemplo, unia temperatura compreendida entre cerca de 0° e 100°C.

Processo Jt

A preparação de ésteres de fórmula geral I, isto é, de compostos de fórmula geral 1 na qual R^ representa um grupo protector dos radicais carboxilo, pode realizar-se fazendo reagir um ácido carboxílico de fórmula geral I com um halogeneto correspondente, de preferência um iodeto ou um bio meto comportando a função éster pretendida, rode aunicntar-se

- hl a velocidade destas reacçães adicionando urna base como, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino, ura carbonato de metal alcalino ou uma amina orgânica como, por exemplo, a trietilamina. A esterificação realiza-se, de preferência, no seio de um dissolvente orgânico inerte como por exemplo, dimetilacetamida, triamida do ácido hexanietilFosfórico, dimetilsulfóxido ou, especialmente, dimetilformamida. Esta reacção realiza-se, de preferência, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e 40°C.

►

Processo L:

Utilizando uma técnica convencional podem prepa rar-se sais de compostos de fórmula geral I aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico ou hidrntos ou produtos de solva tação destes sais, por exemplo, fazendo reagir um ácido carbo. xílico de fórmula geral I com uma quantidade equivalente da base pretendida ou, inversaaento, fazendo reagir uma base livre de fórmula geral I com um ácido orgânico ou inorgânico. Ú conveniente realizar esta reacção no seio de um dissolvente como por exemplo, água ou de un: dissolvente orgânico tal como, por exemplo, etanol, metanol, acetona ou outros similares* A temperatura de reacção utilizada para a formação do sal não é crítica. Na generalidade, prepara-se o sal a remoeratura amhi ente, embora se possa preparar a uma temperatura ligeiramerte superior ou inferior como, por exemplo, a uma temperatura com preendida entre 0°C e +50°C.

Lxeeiplos d.e ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e úteis no proces«o citado antes são, por ,¹· ο

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exemplo, o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácidc acético, »

ácido fosfóri co, ácido azótico, ácido fórmico, áci-c ácido propiónico ácido succínico, ácido glicólico, ti co, ácido moliço, ácido tartárico, ácido átricô, eido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido fenilacótico, ácido benzóico, ácido 4-aminobenzóico, ácido antranílico, áci do 4-hidroxibenzóico, ácido salicílico, ácido aminosalicílico, ácido nicotínico, ácido me tan o-sul fónico, 6 eido etano-sulf ó nico, ácido hidroxietano-sulfónico, ácido beuzeno-sulfónico, ácido jq- tolueno-sulfónico , ácido glucónico, ácido glucorónico, ácido nina, galacturónico, ácido aspártico e ácido triptofano, lisina, arginina ou outros

Hedlante tratamento con; uma base como, por exemplo, um hidróxido metálico, uma solução aquosa de amoníaco ou outros similares podem-se corr· ei ter estes sais de adição de áci. do em uma forma livre.

Os sais básicos dos compostos de fórmula geral I podem preparar-se fazendo readr um composto <’c fórmula geral I com uma amina ou base metálica como, por exemplo, u:n hidróxido de metal alcalino ou alcalino-terroso ou uma amina orgânica. Como exemplo destes metais utilizados como catiSes poderá citar -se o sódio, o potássio, o magnésio, o cálcio ou outros similares. Exemplos de aminas são a dietanolamina, N,N’-dibenziletile nodiamina, colina, etilenodiamina e outras similares.

Os sais de adição de ácido ou os sais básicos dos compostos de fórmula geral I diferem da foimia livre correspondente no que respeita a certas propriedades físicas como, por exemplo, a solubilidade na água.

Os compostos de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem existir, eventualmente, sob a forma de produtos de solvatação inclusive sob a forma hidratada.

A hidratação pode ocorrer automaticamente, durante a preparação, ou gradualmente, como uma consequência de propriedades higroscópicas de um produto inicialmente anidro. Para preparar de uma forma controlada um hidrato, expãe-se um produto total ou parcialmente anidro, a uma atmosfera húmida, a uma temperatura compreendida entre, por exemplo, 10° e 40°C. Os produtos de solvatação preparados com dissolventes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico como, por exemplo, o etanol, podem obter-se durante, por exemplo, a cristalização.

Alguns compostos de acordo com a presente inven ção exibem centros assimétricos. 0 isómero D puro, o isómero L puro bem como as suas misturas, incluindo as misturas racémicas estão também incluídas na presente invenção*

Os compostos de acordo com a presente invenção exibem uma ampla actividade anti-bacteriana contra organismos gram-positivos e gram-negativos e Mycoplasma e podem utilizar -se no tratamento e profilaxia de doenças infecciosas, A seguir demonstra-se a actividade antibacteriana in vitro e in vivo dos compostos de acordo com a presente invenção:

1* Acção antibacteriana in vitro

Utilizando uma técnica padrão de diluição em

agar ensaiou-se a acção antihacteriana in vitro dos derivados representativos da pirido/~3,2,1-ij4-benzoxadiazina de acordo com a presente invenção / consultar: Chetnotherapy_t 22, 1126 (1974)7· No Quadro 1 e no Xuadro 2 podem observar-se as suas concentrações de inibição mínimas (CIH om pg/nlj· Prepararam- se os compostos ensaiados seguindo as técnicas descritas rios Exemplos respectivos mencionados mais adiante.

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Espectro antimicrobiano CIM (jug/ml)

Composto (Exemplo No.)

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Quadro 2 /

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Espectro antibacteriano CIM (jug/ml)
Microrganismos anaeróbicos	Composto	(Exemplo No. )
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Bacteroides fragilis ATCC 237^-5	0,78	0,20
Bacteroides fragilis NR 2579	3,13	1,56
Bacteroides fragilis NR 2582	0,78	0,39
Bacteroides fragilis NR 2583	0,39	0,10
Bacteroides fragilis NR 2584	0,78	0,78
Bacteroides distasonis NR 2578	0,78	0,78
Bacteroides Thetaiotaomicron
NR 2588	1,56	0,78
Bifidobacterium adolescentis
ATCC 15703	0,39	0,10
Clostridiurti Botulinum NR 2611	0,10	0,013
Clostridium perfringens NR 2612	0,39	0,10
Clostridium moniliforme
ATCC 255^6	0,78	0,10
Fusobacterium varium ATCC 85OI	12,5	«w
Peptococcus prevotii ATCC 9321	1,56	0,39
Peptococcus variabilis ATCC 14955	0,78	0,20
Peptostreptococcus anaerobius
NR 2743	0,39	0,013
Propionibacterium acnes
ATCC 11828	0,78	0,78
Mycoplasma
Mycoplasma hominis NR 2952	0,10	0,10

- 50 - / /

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2. Eficácia terapêutica in vivo

Avaliaram-se as actividades antibacterianas in vivo dos derivados da pirido/~3,2,1-ij_7-l,3,4-benzoxadiazina preparados de acordo com as técnicas descritas nos Exemplos 5, 30, 65 e 66 que a seguir se mencionam, contra a infecção letal provocada por Escherichia coli ML 4707, Pseudomonas aeruginosa 4au542 e Streptococcus penumoniae 6-001. Mediante injecção intraperitoneal de uma suspensão bacteriana correspondente, infeç; taram-se murganhos ICR pesando cerca de 20 g. Simultaneamente com esta injecção, administraram-se por via oral ou subcutânea os compostos a ensaiar. D_urant_e 5 dias observou-se a mortalidade. A respectiva dose eficaz 50$ (ΏΕ^θ, mg/kg), que protege 50$ dos animais de morrerem dèvido a infecção, pode observar-se no Quadro 3·

Quadro 3

Actividades antibacterianas in vivo contra infecçães sistémicas nos murganhos (ΏΕ^θ, mg/kg) > ______________________________________________________________________________

Bactérias

Composto	Escherichia coli ML47O7	Pseudomonas aeruginosa 4au542	Streptococcus pneumoniae 6-001
s.c.	p.o.	p.o.	p.o.
Exemplo	5	0,06	0,11	13,4	10,3
Exemplo	30	0,10	0,62	57,0	65,9
Exemplo	65	-	1,12	-
Exemplo	66	-	0,51	-

respectivos valores de DL

3. Toxicidade aguda

Os obtidos nos Exemplos 5, 6, 7, nados a seguir são superiores cidade aguda destes compostos oral nos murganhos ICR.

Os compostos dos compostos

16, 17, 18, 30, 36 e 56 mencioa 2000 mg/kg. Avaliou-se a tox.i mediante administração por via preparados de acordo com a presente invenção exibem um amplo espectro antimicrobiano contra bactérias gram-positivas, gram-negativas e Mycoplasma, especi almente contra os microrganismos resistentes a diversos anti bióticos como, por exemplo, penicilinas, cefalosporinas, aminoglicósidos, tetraciclinas e outros similares.

Além do mais, os compostos preparados de acordo com a presente invenção exibem toxicidade diminuta e uma ampla e intensa eficácia antimicrobiana. A acção protectora dos compostos de acordo com a presente invenção sobre as infeçs çães sistémicas provocadas por bactérias nos murganhos é superior à provocada pelos agentes antibacterianos de síntese disponíveis no mercado. Consequentemente, podem utilizar-se, eficazmente, os compostos de acordo com a presente invenção na prevença ou no tratamento de doenças provocadas por bactérias gram-positivas e gram-negativas e por microrganismos a bactérias no homem ou nos animais.

Por exemplo, as doenças provocadas pelos microrganismos que a seguir se descrevem ou pelas suas associaÇães podem ser tratadas e/ou prevenidas: Staphylococcus, Strejj tococcus, Aerococcus, Enterococcus, Micrococcus, Lactobacil- 52 lus, Bifibobacterium, Clostridium, Eubacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus, Propionibacterium, Escherichia, Citrobacter, Campylobacter, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, PSBudomonas, Serratia, Salmonella, Shigella, Vibrio, Aeromonas, Haemophilus, Neisseria, Acinetobacter, Alcaligenes, Bordetella, Bacteroides, Fusobacterium, Mycoplasma e outros microrganismos.

A presente invenção diz ainda respeito a composições farmacêuticas que contêm um ou mais compostos de acordo com a mesma invenção.

Urilizando métodos de administração convencional, os compostos de acordo com a presente invenção podem administrar-se no homem ou nos animais, eventualmente, por via oral.

Além do mais, os compostos de acordo com a presente invenção podem utilizar-se individualmente ou em a£ sociação com agentes auxiliares, diluentes líquidos, aglutinantes, lubrificantes, humectan es, etc», por exemplo, sob a forma de composições farmacêuticas convencionais como, por exemplo, comprimidos, granulados, drageias, pó, cápsulas, ge les, xarope extemporâneo, xarope, ampolas, suspensão, líquido, emulsão, pomadas, pastas, cremes, supositórios ou outras similares.

Podem ainda utilizar-se na formulação, agen tes que retardam a dissolução, agentes que aceleram a absorção, agentes tensioactivos e outros similares utilizados como aditivos, isto é, pode utilizar-se qualquer forma acei»

- 53 -/ tável sob o ponto de vista farmacêutico.

Os compostos de acordo com a presente inven ção podem utilizar-se individualmente ou em mistura com duas ou mais espécies diferentes de compostos, estando a quantida de dos compostos compreendida entre cerca de 0,1 e 99,5 % do peso total da composição farmacêutica, de preferência entre 0,5 e 95

Uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode preparar-se associando um composto de acordo com a mesma ou uma sua mistura com outros compostos convencionais activos sob o ponto de vista farmacêutico.

A dose diária de um novo composto de acordo com a presente invenção administrada a um doente pode variar e está dependente do doente, da espécie animal, dos seus pesos e da situação a controlar, mas de um modo geral está com preendida entre 0,5 e 500 mg por kg de peso, de preferência entre 1 e 300 mg.

Os exemplos seguintes ilustram os métodos preferidos para a preparação dos compostos de acordo com a presente invenção.

Preparação de compostos iniciais

Exemplo de referência

Preparação de N-(3«4-difluor-2-hidroxifenil)-aminometilenomalonato de dietilo (a)

Hidrogenou-se durante 6 horas sobre 60 mg de

-5^paládio a 5 sobre carvão, uma solução de 5θθ ^mg de 2,3-difluor-6-nitrofenol em 7 ml de metanol. Sob atmosfera de azoto, filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se sob pressão redu zida obtendo-se 414 mg de 2-amino-5,6-difluorofenol bruto.

(b) Sob atmosfera de azoto, aqueceu-se durante 5 mi. nutos, a temperatura de 130°C, uma mistura de 414 mg de amina citada antes e 618 mg de etoximetilenomalonato de dietilo. Triturou-se com etanol o resíduo cristalino resultante e filtrou-se, obtendo-se 590 mg. de N-(3,^-difluor-2-hidroxifenil)-aminometilenomalonato de dietilo, P.F. 17θ°-180°0; E.M. m/z 315 (M⁺). Depois de se submeter o líquido-mãe a uma cromatografia em coluna, utilizando gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de clorofórmio/acetona (20:1) obtiveram-se mais 59 mg de cristais.

Preparação de 8-benziloxi-6.7-difluor-4-hidroxi-3-quinolinocarboxilato de etilo (técnica 1) (c) A uma mistura de 80 mg de N-(3,4-difluor-2-hidroxi-fenil)-aminometilenomalonato de dietilo e 70 mg de car bonato de potássio anidro em 1,5 ^ml de dimetilformamida anidra, adicionaram-se 30 /ul de brometo de benzilo. Agitou-se a mistura resultante durante 2 horas, à temperatura ambiente. Por evaporação sob pressão reduzida, evaporou-se o dissolven te, depois do que se dissolveu o resíduo resultante em diclcj rometano e se separou o precipitado por filtração. Lavou-se o precipitado com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se. Lavou-se o resíduo cristalino resultante com n-hexano e recristalizou-se no seio de metanol. Obtiveram-se 90 mg de N-(2-benziloxi-3,4-difluorofenil)-aminometi- 55 lenomalonato de dietiloj P.F. 87°C; E.M. m/z 405 (M⁺).

(d) Aqueceu-se sob atmosfera de azoto, durante 30 minutos a temperatura de 250°C uma solução contendo 280 mg do malonato citado antes em 2,8 ml de éter fenílico. Arrefeceu-se a mistura reaccional, depois do que se eliminou sob pressão reduzida o etanol produzido no meio reaccional. Cromatografou-se a solução castanha utilizando uma coluna contendo 10 g de gel de sílica e como agente de eluição sucessivamente benzeno, diclorometano e uma mistura de diclor^ metano/acetona (30íl). Reuniram-se as fracçães puras e eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Obteve-se um re síduo cristalino que se lavou com uma mistura de n-hexano e acetato de etilo. Obtiveram-se 90 mg de 8-benziloxi-6,7-difluor-4-hidroxi-3-quinolinocarboxilato de etilo. Preparou-se uma amestra analítica por recristalização no seio de metanol.

P.F. 200°-201°C; E.M. m/z 359 (M⁺).

Preparação de 8-benziloxi-6_t7-difluor-4-hidroxi-3-quinolinocarboxilato de etilo (Técnica 2)

A uma solução agitada de 300 mg de 6,7-difluor-4,8-dihidroxi-3-quinolinocarboxilato de etilo em 6 ml de dimetilformamida anidra adicionaram-se 308 mg de carbonato de potássio anidro e depois 145 /ul de cloreto de benzilo. Agitou -se a mistura resultante durante 11 horas, a uma temperatura compreendida entre 55°-65°θ· Diluiu-se a mistura reaccional com 30 ml de água e extraiu-se com clorofórmio. Secou-se o ex tracto sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob prejs são reduzida. Cromatografou-se o resíduo resultante, utilizan

- 56 do-se 7 g de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de acetona/clorofórmio (1í20). Obtiveram-se 113 mg de

8-benziloxi-6,7-difluor-4-hidroxi-3-quinolinocarboxilato de etilo. P.F. 200°-201°C; E.M. m/z 359 (M⁺), após recristaliza ção no seio de metanol.

Preparação de 8-benziloxi-6.7-difluor-l-(formilmetilamino)-4-oxo-l.4-dihidro-3-quinolinocarboxilatodeetilo.

(e) Agitou-se durante 3 horas, ã temperatura ambi- ente, uma mistura de 410 mg de 8-benziloxi-6,7-difluor-4-hidroxi-3-quinolinocarboxilato de etilo e 315 mg de carbonato de potássio anidro em 10 ml de dimetilformamida anidra, depois do que se adicionaram 2&0 mg de 0-(2,4-dinitrofenil)-hidroxilamina. Agitou-se a mistura durante mais 6 horas e meia, à temperatura ambiente. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida, depois do que se adicionaram 12 ml de água ao resíduo resultante. Agitou-se a mistura resultante durante 3 horas a temperatura ambiente. Separou-se o precipitado por fijL tração e lavou-se com água fria e depois com éter. Obtiveram-se 405 mg de l-amino-8-benziloxi-6,7-difluor*-4-oxo-l,4-dihidro-3-quinolinocarboxilato de etilo. Preparou-se uma amostra analítica por rectistalização no seio de metanol. P.F. 143°-144°C: EM m/z 374 (M⁺).

(f) λ temperatura de 0°C, adicionaram-se 0,60 ml de ácido fórmico a 9θ$, a 1,51 ml de anidrido acético. Agitou-se a mistura resultante durante 15 minutos à temperatura de 0°C, durante 15 minutos ã temperatura de 50°C e depois arrefeceu

-se até à temperatura de 0°C. A esta solução adicionou-se, gota a gota, uma outra contendo 400 mg da amina citada antes em 2,1 ml de ácido fórmico a 98 $. Agitou-se a mistura reaccional durante 2 dias, à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, obtendo-se um resíduo cristalino que se recristalizou no seio de etanol. Obtiveram-se 410 mg de 8-benziloxi-6,7-difluor-l-(formilamino)-4-oxo-l,4-dihidro-3-quinolinocarboxilato de etilo; P.F.188^o-190°C; B.M. m/z 402 (M⁺).

I (g) Agitou-se durante 90 minutos, à temperatura am biente, uma mistura de 400 mg da formamida citada antes, 275 mg de carbonato de potássio anidro e 17 ml de dimetilfor mamida anidra. Adicionou-se à mistura reaccional 0,19 ml de iodeto de metilo e continuou-se a agitação durante 2 horas e meia. Sob pressão reduzida, eliminou-se o dissolvente e partilhou-se o resíduo resultante entre clorofórmio e água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro e con centrou-se até secura sob pressão reduzida. Recristalizou-se os resíduos resultantes no seio de etanol, obtendo-se 335 mg de 8-benziloxi-6,7-difluor-l-(formilmetilamino)-4-oxo-l,4-dihidro-3-quinolinocarboxilato de etilo; P.F. 18O°-171°C; E.M. m/z 416 (M⁺).

Preparação de ácido 6,7-difluor-8-hidroxi-l-(metilamino)-4-dihidro-3-quinocarboxílico (h) Hidrogenou-se durante 4 horas 330 mg de 8-benziloxi-6,7-difluor-1-(formilmetilamino)-4-oxo-l,4-dihidro-3-quinolinocarboxilato de etilo sobre 50 mg de paládio a 5$

-58-/


sobre carvão	em 14 ml de clorofórmio. Diluiu-se a mistura rje
accional com	14 ml de etanol e filtrou-se. Lavou-se 0 resíduo
obtido sob a	forma de um halo com uma mistura de clorofórmio/

/metanol xljl). Evaporou-se o filtrado e recristalizou-se o resíduo resultante no seio de etanol. Obtiveram-se 239 mg de

6,7-difluor-1-(fenilme tilamino)-8-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidro-3-quinolinocarboxilato de etilo; P.F. 221°-225°C (com decomposição); EM m/z 326 (M⁺).

(i) Sob atmosfera de azoto aqueceu-se durante 2 ho- ras a temperatura de 100 C uma mistura de 210 mg do ester citado antes e 5,2 ml de hidróxido de sódio 0,5N. Acidificou-se a mistura reaccional com 0,16 ml de ácido acético. Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se com água e secou -se sob pressão reduzida. Obtiveram-se 168 mg de ácido 6,7-di -f luor-8-hidroxi-l- (meti xamino) -4-oxo-l, 4-dihidro-3-quinolin<> carboxílico. Preparou-se uma amostra analítica por recristal!, zação no seio de etanol; P.F. 248°-250°C (com decomposição); Espectro de massa m/z 270 (M⁺).

Exemplo 1

Preparação de ácido 9.10-difluor-3-metil-7-oxo-2.3-dihidro-7H-pirido/~3,2,1-ij7-l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico

Sob atmosfera de azoto, aqueceu-se durante 3 ho ras à temperatura de 100°C uma mistura de 105 mg de ácido 6,7-difluor-8-hidroxi-l-(metilamino)-4-oxo-l,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico obtido na alínea (i) do exemplo de referência, 105 mg de paraformaldeido e 5 ml de dioxano anidro. Sob pres

- 59 são reduzida, eliminou-se o dissolvente depois do que se adicionaram 20 ml de dimetilformamida ao resíduo resultante. Agi, tou-se a mistura durante 20 minutos e filtrou-se. Lavou-se o halo obtido por filtração com dimetilformamida e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. Triturou-se o resíduo resul tante com água e filtrou-se. Obtiveram-se 97 mg de ácido 9₁10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/~3,2,1-ij7“ -l,3,^-benzoxadiazina-6-carboxílico. Preparou-se uma amostra analítica por recristalização no seio de dimetilformamida;

) P.F. 290°-292°C (com decomposição); E.M. m/z 282 (M⁺).

Exemplo 2

Preparação de ácido 9.10-difiuor-2,3-dimetil-7-oxo-2.3-dihidro-7H-pirido/'3 »2,1-i j_7~l »3 > ^-benzoxadiazina-6-carboxílico

Sob atmosfera de azoto, aqueceu-se durante 3 horas, à temperatura de 100°C, uma mistura de 50 de ácido 6,7-difluor-8-hidroxi-l-(metilamino)-4-oxo-l,U-dihidro-3-quinolinocarboxílico obtido na alínea (i) do exemplo de referên| cia, 1 ml de acetaldeído a 90% e 5 ml de dioxano. Sob pressão reduzida, evaporou-se a mistura reaccional, obtendo-se 52 mg de ácido 9,10-difluor-2,3-dimetil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido-/”3,2,1-ij 7“l,3,^-benzoxadiazina-6-carboxílico; P.F. 285^o-289°C; E.M. m/z 296 (M⁺).

- 6θ Exemplo 3

Preparação de ácido 9.10-difluor-2-(hidroximetil)-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/'3,2,1-i j/·*! ,3,4 -benzoxadiazina-6-carboxílico

Sob atmosfera de azoto, aqueceu-se durante 5 horas, a temperatura de 110°C, uma suspensão de 50 mg de áci do 6,7-difluor-8-hidroxi-l-(metilamino)-4-oxo-l,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico obtido na alínea (i) do exemplo de refe> rência, 45 ul de glicolaldeído-dietilacetal e 7 mg de £-tolueno-sulfonato de piridínio em 2 ml de dioxano anidro. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida, depois do que se lja vou o resíduo cristalino com água e metanol. Obtiveram-se 52mg de ácido 9,10-difluor-2-(hidroximetil)-3-metil-7-oxo-2,3-dihldro-7H-pirido/~3,2,1-ij 7-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico;

P.F. 254°-258°C (em decomposição); E.M. m/z 312 (M⁺).

Exemplo 4

Preparação de p-tolueno-sulfonato de ácido 9,10-difluor-2-/”(dimetilamino)-metil7-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H“PiΓido/^,*^,3 , 2,1-i j_7‘~¹,3,4-benzoxadiazina-6-carboxí lico

Sob atmosfera de azoto, aqueceu-se durante 17 horas, à temperatura de 110°C, uma suspensão de 50 mg de ácido 6,7-difluor-8-hidroxi-l-(metilamino)-4-oxo-l,4-dihidro-3-quinolinocarboxilico, 37 mg de dimetilaminoacetaldeído-dimetilacetal e 53 mg de monohidrato de ácido g-tolueno-sulfónico em 2 ml de dioxano anidro. Eliminou-se o dissolvente sob pre_s são reduzida, depois do que se recristalizou o resíduo resultante no seio de metanol. Obtiveram-se 61 ing de ja-tolueno-sul.

fonato de ácido 9,10-difluor-2-/”(dimetilamino)-metil7-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido^3, 2,1-i j 7“1,3 ,4-benzoxadia zina-6-carboxílico; P.F. 232°-236°C (com decomposição)} FAB-E.M. m/z 3**0 (MH⁺).

Exemplo 5

Preparação de ácido 9-fluor-3-<netil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-OXO-2,3-dihidro-7H-pirido-/~3,2,l-ij_7-l_t3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico

Sob atmosfera de azoto, aqueceu-se durante 9 horas, a uma temperatura compreendida entre 100°-110°C, uma mistura de 30 mg de ácido 9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/“3,2,1-ij_7-l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico obtido no exemplo 1, 47 ul de N-metilpiperazina e 3 ml de piridina anidra. Eliminou-se a piridina sob pressão reduzida e recristalizou-se o resíduo resultante no seio de metanol. Obtiveram-se 23 mg de ácido 9“fluor-3-metil-10-(4— -me til-l-piperazinil) -7-odo-2,3-dihidro-7H-pirido^*3,2,1-i j7 -1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico; P. F. 268°-269°C (com dje composição); E.M. m/z 362 (M⁺).

Os compostos seguintes foram obtidos utilizando uma técnica semelhante à do Exemplo 5s

Exem pio No.

Ponto de

R_RxN5 6

Fusão °C

Dissolvente de recrista E.M. m/z lização

240% 245° (com dec.) MeOH

349 (MH⁺)*

237%239° (com dec.) MeOH/CHCl^ 362 (M⁺)

256%259° (com dec.) DMF 425 (MH⁺)m

9	0	>3000
10	^c ³>-\ 0 N. CH„^zX	>300°
11	V7-	>300° (com dec.)

EtOH/CHCl₃ 349 (M⁺)

DMF 377 (M⁺)

DMF 365 (M⁺)

238%242° (com dec.) MeOH

377 (MH⁺)* *FAB-EM

(Continuação)

Exem pio

No.

r₅r₆nPonto de Fusão °C

Dissolvente de recris- E.M. m/z talização

256°m258°

MeOH/CHCl₃ 363 (M⁺)

272% 274° (com dec.) EtOH

413 (MH*)*

20	CH_q CH„ \| 3 ^3xN^X/N- CH^	266% 268°
	ΓΆ
21	p- HO	284% 286°

		h₂o	393	(MH⁺)*
		MeOH/CHCl₃	362	(M⁺)
(com	dec.)	DMF	377	(MH⁺)*
(com	dec.)	EtOH	391	(MH⁺)*
( com	dec.)	EtOH	405	(MH⁺)*
(com	dec.)	EtOH	365	(MH⁺)*
(com	dec.)	DMF	350	(mh⁺)*

(com dec.) MeOH/CHClgEtgO 345 (MH⁺)* (com dec.) EtOH 391 (MH⁺)* *FAB-EM

Exemplo 24

Preparação de ácido 9-fluor-3-metil-7-oxo-10-(3-oxo-l-piperazinil)-2,3-dihidro-7H-pirido/“3,2,1-i j7-l, 3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico

Sob atmosfera de azoto, aqueceu-se durante 28 h<> ras e meia, à temperatura de 130° C, uma mistura de 40 mg de ácido 9,XO-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/ 3,2,1-ij/-l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico obtido no exemplo 1, 31,1 mg de 2-piperazinona, 31,8 mg de 1,4-diazabiciclo^ 2,2,2/octano e 1 ml de dimetilsulfóxido anidro.

Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida.

Purificou-se o resíduo resultante por cromatogra fia em camada fina, utilizando gel de sílica e uma mistura de clorofórmio/álcool metílico (10|l,5) como agente de eluição, Recristalizou-se em uma mistura de diclorometano e metanol, obtendo-se 6,3 mg de ácido 9-fluor-3-metil-7-oxo-10-(3-oxo-l-pip£ razinil) -2,3-dihidro-7H-pirido/’ 3,2, l-ij/-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílicoj P.F, 300° C; FAB-EM. m/z 363 (MH*).

Utilizando uma técnica análoga à do exemplo 5, preparam-se os compostos seguintes a partir dos compostos descritos nos exemplos 2, 3 e 4s

- 65 ,-

Exem R^RgNplo	^R3	Ponto de Fusão °C	Dissolvente de recris- E,M. m/z
Νδ.			talização

25	h/~N- \_y	CH₃ 240&242°(com dec.)	MeOH	362	(M⁺)
26	O	CH^ 203^206°	EtOH	376	(M⁺)
27	CfiLrç N— ³ \—/	CHgOH 229&231^Ο(com dec.)	MeOH	393	(MH⁺)*
28	r~\ CH„N N— ³ \_/	CH₂N(CH₃)₂ 210a212°	MeOH	420	(MH⁺)*

* FAB-ZM

Exemplo 29

Preparação de ácido 1O-2T~3“ (benziloxicarbonilamino)-l-pirro1idinií/-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido-/ 3,2, l-ij/-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico.

Sob atmosfera de azoto, aqueceu-se durante 3 horas à temperatura de 100° C, uma mistura de 28 mg de ácido 9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/”” 3,2,l-ij7“1,3,4-(ben- 66 c zoxadiazina)-6-carboxílico obtido no exemplo 1, 94 mg de 3-benziloxicarbonilamino)pirrolidina e 3 ml de piridina anidra. Eliminou-se a piridina sob pressão reduzida e recristalizou-se o resíduo resultante no eeio de metanol. Obtiveram-se 36 mg de ácido 10-/ 3-(benziloxicarbonilamino)-l-pirrolidinil7-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/”3,2,l-ij/”1 * 3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico; P.F. 227°-230° C; E.M. m/z 482 (m⁺) .

Exemplo 30

Preparação de ácido 10-(3-amino-l-pirrolidinil)-9-fluor-3-metil-7-OXO-2,3-dihidro-7H-pirido/ 3,2,l-i/7-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico

Hidrogenou-se durante 4 horas e meia 30 mg de ácido 10-/“3-(benziloxicarbonilamino) -l-pirrolidinil7-9-f' luor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/~3,2,l-ij7-l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico obtido no exemplo 29, sobre 10 mg de paládio a 5$ sobre carvão em 2 ml de dimetilformamida. Eliminou-se o catalisador por filtração e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Recristalizou-se o resíduo resultante no seio de metanol, obtendo-se 16 mg de ácido 10-(3-amino-l-pirrolidinil)-9-fluor-3-me til-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/“3,2,1 iJ-1,3,4-ben zoxadiazina-6-carboxílico; P.F. 23O°-234° C (com decomposição); E.M. m/z 348 (m⁺).

Utilizando-se técnicas semelhantes às dos exemplos 29 e 30, obtiveram-se os compostos seguintess

Exem· pio No.	- ^r ₅ ^r6^N-	Ponto de fusão °C	Dissolvente de recrista lização	EM m/z
31	J> CHoN^JH	286^288°(com dec. )	h₂o	363	(MH)
32	c₂hJ^ 2 5_h	2692273^o(com dec,)	MeOH	377	(MH)
33	Η₂Νθ_	24o8245⁰(com dec.)	MeOH	363	(MH)
34	H/ \	262^265°(com dec.)	MeOH	377	(MH)
35	víQ	2528*256° (com dec.)	EtOH	390	(M*)

FAB-EM

- 68 -j

Exemplo 36

Preparação de ácido 10-(3,4-dimetil-l-piperazinil)-9-fluor-3-me til-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/“3,2,1-ij/-!»3♦4-benzoxadiazi na-6-cafboxílico,

Agitou-se a uma temperatura compreendida entre 100°-110° C uma mistura de 60 mg de ácido 9“£ΊποΓ-3-ιηβΐϋ-10-(3 metil-l-piperazinil)-7-ΟΧΟ-2,3-dihidro-7H-pirido/~'3,2,l-ij7 -l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico obtido no exemplo 7* 1 ml de ácido fórmico a 98$ e 1 ml de formalina a 35$· Aqueceu-se durante 2 horas, depois do que se evaporou a mistura reaccional sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo resultante em água, neutralizou-se com hidróxido de sódio IN e extraíu-se com clorofórmio. Lavou-se o extracto com água e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida, de pois do que se recristalizou um resíduo cristalino no metanol. Obtiveram-se 43 mg de ácido 10-(3,4-dimetil-l-piperazinil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/“3,2,1-ijj-l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico; P.F. 257°-259° C; FAB-E.M. m/z 377 (MH⁺).

Exemplo 37

Preparação de ácido 9-í^,luor-10-(3-metoxi-l-pirrolidinil)-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/^_3,2,l-ij7-l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico.

A uma suspensão de 100 mg de ácido 9“fluor-10-(3-hidroxi-l-pirrolidinil)-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido-

/~3,2,l-ij7-l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico obtido no exemplo 21, em 10 ml de dimetilformamida anidra, adicionaram-se 30 mg de hidreto de sódio suspenso a 60% em um óleo e 40 pl de iodei to de metilo. Agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente depois do que se adicionaram mais 30 mg de hodreto de sódio a 60$ e 4θ μΐ de iodeto de metilo. Agitou-se a mistura resultante durante 3 horas à temperatura de 45° C. Eliminou-se depois o dissolvente sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante adicionaram-se 2 ml de água fria e 2,3 ml de hidróxido de sódio

O, 5 N. Aqueceu-se a suspensão resultante durante 2 horas, à tem peratura de 100° C. Arrefeceu-se depois a mistura reaccional até à temperatura ambiente, neutralizou-se com ácido acético e diluiu -se com água. Extraiu-se a mistura reaccional com clorofórmio e lavou-se o extracto com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida, obtendo-se um resí duo cristalino que se cromatografou utilizando gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de acetona/clorofórmio (ls9)· Mediante recristalização no seio de metanol obtiveram-se 42 ml de ácido 9~fluor-10-(3-metoxi-l-pirrolidinil)-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido2”3,2, l-ij/-1-,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico;

P. F. 233°-234° C; FAB-E.M. m/z 364 (MH⁺).

Exemplo 38

Preparação de ácido 9-fluor-10-(4-metoxi-l-piperidinil)-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/ 3,2,l-ij/“1♦3»4-benzoxadiazina-6-carboxílico.

Preparou-se a partir do ácido 9-fluor-10-(4-meto^ xi-l-piperidinil)-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/” 3,2,1-ij7”l»3,4-benzoxadiazina-ó-carboxílico obtido no exemplo 13 mediante uma técnica semelhante à do exemplo 37 um ácido 9-fluor-10-(4-hidroxi-l-piperidinil)-3-metil-7~oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/”3,2,1-127-1 ,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico que se obteve sob a forma de cristais depois de recristalização na mistura clorofórmio/n-hexano; P.F. 229°-233° C (com decomposição); E.M. m/z 377 (M*).

Exemplo 39

Preparação de ácido 10-(l,l-dióxido-4-tiomorfolinil)-9-fluoro-3-me til-7-ox:o~2,3-dihidro-7H-pirido7~ 3,2, l-ij/ — 1 , 3,4- benzoxadiazina-6-carboxílico.

A uma suspensão de 5θ mg de ácido 9-fluor-3-metil-7-oxo-10-(4-tiomorfolinil)-2,3-dihidro-7H-pirido/~3,2,l-ij7~ -l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, obtido no exemplo 11, em 5 ml de diclorometano, adicionaram-se 7^· mg de ácido m-cloroper benzóico com uma pureza de 7θ$· Agitou-se a mistura reaccional durante 18 horas à temperatura ambiente. Eliminou-se depois o dissolvente sob pressão reduzida. Lavou-se o resíduo resultante com éter, diclorometano e uma mistura de clorofórmio e metanol, e recristalizou-se em dimetilformamida, obtendo-se 22 mg de ácido 10-(1,l-diáxido-4-tiomorfolinil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/” 3,2,l-ij7'-1,3,4-benzoxadlazina-6-carboxílico. P.F. > 300° C; E.M. m/z 397 (M⁺).

Exemplo 40

Preparação de ácido 9-fluor-3-metil-7-oxo-10-_₍/ 4-(2-oxo-n-propil)-l-piperazinil7-2,3-dihidro-7H-pirido/”3,2,1-i ,3,^-benzoxadiazina-6-carboxílico

Aqueceu-se durante 3 horas e meia à temperatura de 80° C, uma mistura de 50 mg de ácido 9-fluor-3-metil-7-oxo—10—(1-piperazinil) -2,3-dihidro-7H-pirido/~3,2,1-1J/-1, 3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico obtido no exemplo 6, 17 yul de cloroacetona, 40 jul de trietilamina β 1 ml de dimetilformamida anidra. Sob pressão reduzida eliminaram-se os dissolventes voláteis e suspendeu-se o resíduo resultante em água. Separou-se por filtração o precipitado e recristalizou-se em uma mistura de diclo. rometano e metanol. Obtiveram-se 32 mg de ácido 9-fluor-3-metil-7-oxo-lO-£4-(2-oxo-n-propil)-l-piperazinij.7-2,3-dihidro-7H-pirido/”3,2,l-i_Jj7-l,3,^-benzoxadiazina-6-carboxílico; P.F. 225°-229° C (com decomposição). FAB - E.M. m/z 405 (MH⁺).

Utilizando uma técnica semelhante à do exemplo

40, obtiveram-se os compostos seguintess

Exem pio No.	^R70	Ponto de °C	fusão	Dissolven te de Recristalização	FAB-EM m/z
41	O^och2-	223% 226°	(com dec.)	DMF	467 (MH⁺)
42	CH₃CH₂-	273% 275°	(com dec.)	EtOH	377 (MH⁺)
43	CH₃CH₂CH₂-	255% 257°	(com dec.)	EtOH	391 (MH⁺)
44	FCH₂CH₂-	257% 259°	(com dec.)	EtOH	395 (mh⁺)
45	ho₂cch₂-	256%259°	(com dec.)	h₂o	407 (mh⁺)
46	CH₂=CHCH₂-	236%/238°	(com dec.)	MeOH	389 (MH⁺)
47	°2^NO- ^CH2-	275% 276^o	(com dec.)	EtOH	484 (MH⁺)

Exemplo 48

Preparação de ácido 10-/”3-/’(etilmetilamino)-metil7-l-pirrolidinil-9-f luor-3-me til-7-oxo-2,3-dihidro-.7H-pirido-/~3,2,1-ij7-l, 3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico

Utilizando uma técnica análoga à do Exemplo 4o, pre^

parou-se o ácido 10-/3-/”(etilmetilamino)-metil7-l-pirrolidinil7-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/“3»2,l-ij7” -l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, a partir do ácido 9-fluor-3-metil-lO-/'*?-/’’ (me tilamino) -me til7-l-pirrolidinil7-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido-^“3»2,1-ij7-l»3»4-benzoxadiazina-6-carboxílico obtido no Exemplo 17 θ de iodeto de metilo. Recristalizou-se o ácido resultante em uma mistura clorofórmio, metanol e n-hexano e obtiveram-se cristais; P.F. 210°-225°C (com decomposição); FAB-EM m/z 405 (MH⁺).

Exemplo 49

Preparação de ácido 10-/~4-(3-carboxipropionil)-l-piperazinil7-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/~3 » 2,1-ij7-l,3»^-benzoxadiazina-6-carboxílico

Aqueceu-se durante duas horas, ã temperatura de 80°C, uma mistura de 50 mg de ácido 0-fluor-3-metil-7-oxo-10-(l-piperazinil)-2,3-dihidro-7H-pirido/^-3₁2,21-ij7-l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico obtido no Exemplo 6, 21,6 mg de anidrido suc cínico, 40/til de trietilamina e 4 ml de dimetilformamida anidra. Eliminou-se depois o dissolvente sob pressão reduzida e suspendeu-se o resíduo resultante na água. Separou-se o precipitado por filtração e recristalizou-se em uma mistura de diclorometano e metanol, obtendo-se 50 mg de ácido 10-/“4-(3-carboxipropionil)_ -l-piperazinil7-9-f*luor-3-me til-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/5 »2,1-ij 7-l,3»²*-benzoxadiazina-6-carboxílico; P.F. 257°-259°C (com decomposição): FAB-E.M. m/z 449 (MH⁺).

Exemplo 50

Preparação de ácido 10-(4-acetil-l-piperazinil)-9-fluor-3-metil-

-7-οχο-2,3-dihidro-7H-pirido/~3,2,1-ij J-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico

Utilizando uma técnica semelhante à do Exemplo 49 preparou-se o ácido 10-(4-Acetil-l-piperazinil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido-/~3,2,1-i j 7“1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico a partir de ácido 9-fluor-3-metil-7-oxo-10-(1-pirazinil)-2,3-dihidro-7H-pirido/”3,2,1-ij_7-l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico obtido no Exemplo 6 e de anidrido acético. Recristalizou-se o ácido resultante em uma mistura de diclorometano/metanol obtendo-se cristais. P.F. 294°-296°C (com decomposição); FAB-E.M. m/z 391 (NH*).

Exemplo 51

Preparação de ácido 9-í'luor-3-metil-7-oxo-10-/“4-(3-oxo-n-butil)-l-piperazinil/-2,3-dihidro-7H-pirido/~3,2,1-ij_7-l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico

Aqueceu-se a refluxo durante 12 horas uma mistura de 30 mg de ácido 9-fluor-3-metil-7-oxo-10-(l-piperazinil)-2,3-dihidro-7H-pirido/”3,2,1-ij 7-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico obtido no Exemplo 6, 36>ul de metilvinilcetona e 1 ml de etanol, depois do que se arrefeceu à temperatura ambiente. Separou-se o precipitado por filtração e cristalizou-se no seio de etanol. Obtiveram-se 28 mg de ácido 9-fluor-3-metil-7-oxo-10-/'’4-(3-oxo-n-butil)-l-piperazinil_e7-2,3-dihidro-7H-pirido/”3,2,l-ij7-l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxilico; P.F. 1S7°-189°C (com decomposição); FAB-E.M. m/z 419 (MH⁺).

Exemplo 52

Preparação de 9-fluor-3-irietil-7-oxo-10-/~4-sulfonaton',etil)-1-piperazinil7-2,3-^,dihidro-7H-pirido/~‘3,2, l-i j _7~1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxilato dissódico

Aqueceu-se durante 30 minutos, à temperatura de 75°C, uma mistura de 26 mg de formalina a 35%, 32 mg de sulfito de hidrogénio e sódio e 0,5 ml de água, depois do que se ar refeceu à temperatura ambiente. A esta solução adicionaram-se | 100 mg de ácido 9-fluor-3-metil-7-oxo-10-(l-piperazinil)-2,3-dihidro-7H-pirido/“3,2,1-ij7“l»3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, obtido no Exemplo 6 e 15 mg de hidróxido de sódio. Aqueceu-se a mistura resultante durante 1 hora, ã temperatura de 75°C, depois do que adicionaram 2 ml de etanol. Arrefeceu-se depois a mistura reaccional até à temperatura ambiente. Separou-se o precipitado por filtração e recristalizou-se com uma mistura água/etanol (1:2). Obteve-se o 9-fluor-3-metil-7-oxo-10-/“4-(sulfonatometil)-l-piperazinil7-2,3-dihidro-7H-pirido/^_3,2,l-ij 7l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxilato dissódico;

) P.F. 26o°-263°C (com decomposição); RMN (DgO) ^{: 2}»9⁸ (3H, s), 3,05 (4H, m), 3,39 (4H, m), 3,84 (2H,S), 5,18(2H,s),

7,55 (lH,d,J=13,4 Hz), 8,34 (1H,S).

Exemplo 53

Prepara,ão de ácido 10-7~4-(4-aminobenzil)-l-piperazinil7-9-f luor-3-me til-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido^~'3,2,1-ij_7~l ,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico

Hidrogenou-se, durante 2 horas, 100 mg de ácido

9-f luor-3-me til-10-/'4-(4-nitrobenzil)-l-piperazinil7-7-oxo-

-2,3-dihidro-7H-pirido/”3, 2,1-ij7~l> 3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, obtido no Exemplo 47, sobre 10 mg de paládio a 5% sobre carvão em uma mistura de diclorometano/metanol (1:1). Depois de se eliminar o catalisador por filtração, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, até à secura. Recristalizou-se o r£ síduo resultante no seio de etanol, obtendo-se 69 mg, de ácido

10-/^-4-(4-aminobenzil)-l-piperazinil7-9-fluor-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/~3,2,1-ij7-1,3₁4-benzoxadiazina-6-carboxíÍleo; P.F. 237°-238°C (com decomposição); FAB-E.M. m/z 454 (NH⁺).

Exemplo 54

Preparação de ácido 10-/~3-(aminometil)-pirrolidinil7-9-fluor-3-me til-7-oxo-2 , 3-dihidro-7H-pirido/”3,2,1-i j’7-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico

Aqueceu-se durante 3 horas, à temperatura de 100°C, uma mistura de 40 mg de ácido 10-/”3-(acetilaminometil)-l-pirrolidinil7-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido-/”3j2,l-ij7-l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, obtido no Exem pio 19 e 2,5»! de hidróxido de sódio IN. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, depois do que se neu tralizou com ácido acético e se separou o precipitado resultante por filtração. Recristalizou-se no seio de metanol, obtendo-se 15 mg de ácido 10-^'”3-(aminometil)-l-pirx’olidinil7-9-f luor-3-me til-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/'~3 * 2,1-i j7^_1»3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico; P.F. 177°-18O°C (com decomposição); FAB-E.M. m/z 363 (MH⁺).

Exemplo 55

Preparação de ácido 6-fluor-8-hidroxi-7-(l-imidíazolil)-l-(nietil·amino)-4-oxo-l ,4-dihidro-3-quinoli:nocarboxílico.

A uma solução agitada de 50 mg de ácido 6,7-difluor -8-hidroxi-l-(metilamino)-4-oxo-l,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico obtido na alínea (i) do Exemplo de Referência em 2 ml de dimetilformamida anidra, adicionaram-se 3² mg de carbonildiimidazol. Continuou-se a agitação à temperatura ambiente durante 2 horas e depois durante 5 horas à temperatura de 80° C. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e suspendeu-se o resíduo resultante na água, ajustando-se o pH a 5 com ácido acético» Separou-se o precipitado por filtração e lavou-se com metanol. 0btiveram-se 35 mg de ácido 6-fluor-8-hidroxi-7-(l-imidazolil)-l-(metilamino)-4-oxo-l,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico sob a for ma de um pó amarelo. FAB-E.M. m/z 319 (MH⁺)$ RMN (dg-DMSO )á t

2,82 (3H, s), 7,10 (1H, d, J = 10,7 Hz), 7,61 (1H, d), 7,75 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,92 (1H, s), 15,33 (1H, largo s).

Exemplo 56

Preparação de ácido 9-fluor-10-(l-imidazolil)-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/” 3,2, l-ij.7-1,3, 4-benzoxadiazina-6-carboxí lico

Sob atmosfera de azoto aqueceu-se durante 1 hora e meia, a uma temperatura compreendida entre 100° e 110° C, uma suspensão de 15 mg de ácido 6-fluor~8-hidroxi-7-(l-imidazolil)-l-(metilamino)-4-oxo-l,4-dihidro-3-quinolinocarboxílico obtido no Exemplo 55 em uma mistura de 1 ml de formalina a 35% e 1 ml de dioxano.

- 78 f *»

Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e lavou-se o resíduo cristalino resultante com metanol. Obtiveram-se 15 mg de ácido 9-fluor-10-(l-imidazol)-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/~ 3,2,l-ij^-l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico sob a forma de um pó cor de rosa claro. Preparou-se uma amojs tra analítica por recristalização em dimetilformamida e éter; P.F. 300° C; FAB-E.M. m/z 331 (MH⁺).

Utilizando uma técnica análoga à do Exemplo 5 também se preparou o ácido 9-fluor-10-(l-imidazolil)-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/ 3,2,1-ij7-l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, a partir do ácido 9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/~ 3,2,1-i j/-l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico.

Exemplo 57

Preparação de 9-fluor-10-(3-hidroxi-l-pirrolidinil)-3-metil-7~ -oxo-2,3-dihidro-7H-pirido2~3,2,l-ij/-!,3,4-benzoxadiazina-6-carboxilato de benzilo.

Agitou-se durante 1 hora e meia, à temperatura ambiente, uma mistura de 10 mg de ácido 9“^f'luor-10-(3-hidroxi-1-pirrolidinil)-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/“3,2,1-137 -l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico obtido no Exemplo 21, 8 mg de carbonato de potássio anidro e 0,5 ml de dimetilformami da, do que se adicionaram 10,8 mg de brometo de benzilo. Agitou-se a mistura resultante durante 3 horas à temperatura ambi ente depois do que se evaporou sob pressão reduzida.

Suspendeu-se o resíduo resultante em água e extraiu-se com clorofórmio. Concentrou-se o extracto até a secu-79ra sob pressão reduzida Triturou-se o resíduo resultante com éter, obtendo-se 11 mg de 9-fluor-10-(3-hidroxi-l-pirrolidinil)-3-me til-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/**3, 2,1-ij_7-l, 3,4-benzoxadiazina-6-carboxilato de benzilo; P.F. 196°-198°C (com decomposição): FAB-MS m/z 44o (MH⁺).

Exemplo 58

Preparação de 10-(3-cloro-l-pirrolidinil)-9-f.luor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/^-3,2,1-i j 7-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxilato de benzilo

Dissolveram-se 8 mg de 9-fluor-10-(3-hidroxi-1-pirrolidinil)-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/”3,2,1—ij 7-l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxilato de benzilo, obtido no Exemplo 57, em 0,2 ml de cloreto de tionilo e agitou-se durante 15 minutos à temperatura de 6o°C.

Diluiu-se a mistura reaccional com água e extraiu-se com clorofórmio. Concentrou-se o extracto sob pressão reduzida. Cromatografou-se o resíduo resultante utilizando 2 g de gel de sílica e como agente de eluição clorofórmio. Obtiveram-se 2,8 mg de 10-(3~cloro-l-pirrolidinil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/”3,2,1-ij7“l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxilato de benzilo; P.F. 300°C; FAB-E.M. m/z 458 (MH⁺), 460 (MH+2)⁺.

Exemplo 59

Preparação de ácido 10-(3-cloro-l-pirrolidinil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/**3,2,1-i j_7-l, 3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico

Hidrogenaram-se 2,5 mg de 10-(3-cloro-l-pirroljL

-80dinil) ^9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/ 3,2, l-ij7” -1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxilato de benzilo, obtido no Exemplo 5θ, sobre 1 mg de paládio 95$ sobre carvão no seio de cloro fórmio.

Eliminou-se o catalisador por filtração, depois do que se concentrou o filtrado até à secura sob pressão reduzida, Recristalizou-se o resíduo resultante no seio de etanol, obtendo-se 1 mg de ácido 10-(3-cloro-l-pirrolidinil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/ 3,2, l-ij.7-1,3» 4-benzoxadiazina-6-carboxílico; P.F, 269°-272° C (com decomposição); FAB-E.M. m/z 368 (MH⁺), 370 (MH+2)⁺.

Exemplo 60

Preparação de ácido 9-fluor-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido^~3,2,l-ij/-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico utilizando como composto intermédio o fluorohorano.

(a) Aqueceu-se durante 12 horas, à temperatura de

90° C, uma mistura de 100 mg de ácido 9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/ 3,2,1-ÍJ/-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, obtido no Exemplo 1, e 1 ml de uma solução aquosa a 60$ de ácido fluorohórico. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, separou-se o precipitado por filtração, lavou-se com metanol e secou-se sob pressão reduzida. Obtiveram-se 110 mg de 9,10-difluor-6-/~/~(difluorohoril)-oxi7-carbonil7-3__Inetil-2,3-dihidro-7H-pirido/“ 3,2, 1-1 j7-l, 3,4-benzoxadiazinona-7; FAB-E.M. m/z 331 (MH⁺).

(b)

A uma solução agitada de 33 mg do composto borano intermédio citado antes em 1 ml de dimetilsulfóxido adicionaram-se 15 /ul de N-metilpiperazina e 20 /11 de trietilamina. Agitou-se a mistura reaccional durante 3 horas, à temperatura ambiente, depois do que se liofilizou. Cristalizou-se o resíduo no seio de metanol, obtendo-se 28 mg de ó-jjjldifluoroboril)-oxi7-carbonil7-9-f“luoro-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-2,3-dihidro-7H-pirido/~ 3,2,1-ÍJ/-1,3,4-benzoxadiazinona-7 sob a forma de cristais amarelos. P.F. 228°-230° C (com decomposição); FAB-E.M. m/z 411 (MH⁺).

(c) A uma solução de 5 ml de composto borano intermédio em 1 ml de etanol a 95$, adicionaram-se 3 /ul de trietilamina. Aqueceu-se a refluxo durante 4 horas a mistura reaccional, depois do que se arrefeceu até à temperatura ambiente. Separou-se o precipitado por filtração, obtendo-se o ácido 9-f*luor-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-OXO-2,3-dihidro-7H-pirido/~3,2,l-ij7-l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico; P.F. 268°-269°C (com decomposição).

Exemplo 61

Preparação de ácido 9-fluor-3-metil-lO-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/ 3,2,l-ij/-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico utilizando como composto intermédio um acetoxiborano.

(a) de 140° C, uma mistura de 100 mg de ácido 9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/“3,2,l-i/7-1,3,4-benzoxadiazina-6- 82

-carboxílico, obtido no Exemplo 1, 1 ml de anidrido acético e

100 mg de triacetoxiborano. Evaporou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida. Triturou-se o resíduo resultante com acje tona e filtrou-se. Obtiveram-se 138 mg de 6-/ Z~(diacetoxiboril)-oxi/-carbonil/-9,10-difluor-3-metil-2,3-dihidro-7H-piridoz“3.2,1-íj7-1,3,4 -benzoxadiazinona-7í FAB-E.M. m/z 411 (MH⁺).

(b) A uma solução de (41 mg) do composto intermédio borano citado antes em 1 ml de dimetilsulfóxido, adicionaram-se 15 /11 de N-metilpiperazina e 20 /11 de trietilamina, Agitou-se a mistura resultante durante 2 horas, à temperatura ambiente, depois do que se liofilizou. Cristalizou-se o resíduo em uma mistura metanol/éter, obtendo-se 34 mg de ô-^fZ^ídiacetoxiboril)-oxi7~carbonií7-9-fluor-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-2,3-dihidro-7H-piridoZ”3,2,l-ij7-1,3,4-benzoxadiazinona-7 sob a forma de cristais amarelos; P.F. 156°-157° C (com decomposição); FAB-E.M. m/z 491 (MH⁺).

(c) Suspendeu-se 5 mg do composto borano intermédio citado antes em 0,1 ml de acetona e adicionaram-se 2,5 /11 de ácido clorídrico concentrado. Agitou-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente, durante 30 minutos e arrefeceu-se num banho de gelo. Separou-se o precipitado por filtração e dissolveu-se em 0,1 ml de etanol a 95%* λ solução adicionaram-se 2 /11 de trietilamina e aqueceu-se a mistura reaccional a refluxo durante 1 hora. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambien te, depois do que se separou o precipitado por filtração. Obteve-se o ácido 9-fluor-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/ 3,2,l-ij/-l,3,4-benzoxadiazina-6-carbo-

xílico; P.F, 268°-269° C (com decomposição)

Exemplo 62

Preparação de 10-/ 3~(benziloxicarbonilamino)-l-pirrolidinil/-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/^_3,2,l-ij7-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxilato de pivaloiloximetilo.

* °

Agitou-se durante 8 horas, a temperatura de 45 C, uma mistura de 290 mg de ácido 10-^”3-benziloxicarbonilamino)-1-pirrolidinil7-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/3,2,1-ij 7“I>3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, obtido no Exemplo 29, 130 ul de cloreto de pivaloiloximetilo, 166 mg de carbonato de potássio anidro e 10 ml de dimetilformamida anidra. Evaporou-se depois o dissolvente sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo resultante em diclorometano. Lavou-se a solução de diclorometano com água e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Evaporou-se o dissolvente sob pressão reduzida e recristalizou-se o resíduo no seio de acetato de etilo. Obtiveram-se 325 mg de 10-/3-(benziloxicarbonilamino)-l-pirrolidinil7-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-7H-pirido/~3,2,l-ij 7-lj3,4-benzoxadiazina-6-carboxilato de pivaloiloximetilo; P.F. 185°-188^oC; FAB-E.N. m/z 597 (NH⁺).

Exemplo 63

Preparação de 10-(3-amino-l-pirrolidinil-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/”3,2,1-i j7“l, 3,4-benzoxadiazina-6-carbox_i lato de pivaloiloximetilo

Utilizando uma técnica semelhante à do Exemplo 30, preparou-se o 10-(3-amino-l-pirrolidinil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido_j/”3,2,1-i j _7-l, 3,4-benzoxadiazina-6-

-carboxilato de pivaloiloximetilo, a partir de 200 mg de 10-/~3-(benziloxicarbonilamino)-l-pirrolidinil7-9-fluor-3-metil-7-OXO-2,3-dihidro-7H-pirido/”3,2,1-i j'7-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxilato de pivaloiloximetilo, obtido no Exemplo 62. 0 carboxilato citado antes obteve-se sob a forma de um pó castanho claro por precipitação em uma mistura de acetato de etilo/n-hexano;

RMN (CDC1₃) J : 1,22 (9H, s), 1,6-2,4 (2H, m), 2,99 (3H, s),

3,3-4,0 (5H, m), 4,98 (211, s), 5,96 (2H, s), 7,64 (111, d,

J=14,4 Hz), 8,37 (1H, s); FAB-EM m/z 463 (MH⁺).

Exemplo 64

Preparação de 10-/^_3-(benziloxicarbonilamino)-l-pirrolidinil/-9-fluor-3-me til-7-oxo~2,3-dihidro-7H-pirido/“3,2,1-ij7-l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxilato de etilo

Agitou-se durante 6 horas, à temperatura de 45°C, uma mistura de 337 mg de ácido 10-/~3-(benziloxicarbonilamino)-l-pirrolidinil7-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/“3,2,l-ij7-l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico obtido no Exemplo 29, 84 >ul de iodeto de etilo, 193 mg de carbonato de potássio anidro e 12 ml de dimetilformamida anidra. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo resultante em diolorometano. Lavou-se a solução de diolorometano com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida. Cromatografou-se depois o resíduo, utilizando uma coluna de gel de silica e como agente de eluição uma mistura de clorofórmio e acetona (2Isl). Reuniram-se as fracções puras, concentraram-se até à secura sob pressão reduzida e recristalizou-se o resíduo resultante no seio de acetato de etilo. Obtiveram-se 271 mg de 10-/~3-(benziloxicarbonilamino)-

-1-ρ1ΓΓο1ϊάϊηί17-9-ίΊυοΓ-3-ιπβ til-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/“3,2,1-ij 7-l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxilato de etilo; P.F. 204°-207°C; FAB-E.M. m/z 511 (MH⁺).

Exemplo 65

Preparação de 10-(3-amino-l-pirrolidinil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/“3,2,1-ij7~l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxilato de etilo

Hidrogenaram-se durante 23 horas 200 mg de

I 10-/*3-(benziloxicarbonilamino)-l-pirrolidinil7-9-f luor-3«M “

-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/^_3,2,1-ij7“l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxilato de etilo, obtido no Exemplo 64, utilizando-se 120 mg de paládio a 5% sobre carbono em uma mistura de 25 ml de clorofórmio e 10 ml de metanol. Eliminou-se o ca talizador por filtração depois do que se concentrou o filtrado sob pressão reduzida. Cromatografou-se depois o resíduo, utilizando uma coluna de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de clorofórmio e metanol (4:1). Reuniram-se as fracçães puras e concentraram-se até à secura sob pressão reduzida. Purificou-se mais uma vez o resíduo resultante por Cromatografia em Camada Fina preparativa (CCF) utilizando gel de silica e uma mistura de clorofórmio/álcool metílico (3íl) como agente de eluição e recristalizou-se em etanol. Obtiveram-se 71 mg de 10-(3-amino-l-pirrolidinil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/~3,2,1-ij 7-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxilato de etilo; P.F. 187°-192°C (com decomposição); FAB-E.M. m/z 377 (MH⁺).

Exemplo 66

Preparação de cloridrato do ácido 10-( 3-amino-l-~pirrolidinil)-9-fluor-3-me til-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/3,2,1-ij7-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico

Mediante adição de ácido clorídrico 6N ajustou-se para 1,0 o valor do pH de uma solução de 20 mg de ácido 10-(3-amino-l-pirrolidinil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/^-”3,²,1-i j7“l,3,4-benzoxadxazxna-6-carboxílxco, obtido no Exemplo 30, em 1 ml de água. Liofilizou-se depois a solução límpida e recristalizou-se o resíduo em uma mistura de água/etja nol (lí2) obtendo-se 19 mg de cloridrato do ácido 10-(3-amino-l-pirrolidinil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/”3,2,1-ij7“l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico; P.F. 226°-228°C (com decomposição).

Preparação do cloridrato de ácido 9-fluor-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-2,3“dxhidro-7H-pirido/3,2,l-ij7-l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico

Utilizando uma técnica análoga á do Exemplo 66, obteve-se o cloridrato do ácido 9“í'luor-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pxrido/”3,2,1-ij7^-l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico; P.F. 264°-266°C (com decomposição).

Exemplo 68

Preparação de 9-fluor-3-metil-10-morfolino-7-oxo-2.3-dihidro-7H-pirido/”3,2,1-ij7-l, 3,4-benzoxadiazina-6-carboxilato de sódio

Suspenderam-se 14 mg de ácido 9-fluor-3-metil- 8₇ -10-morfolino-7-oxo~2,3-dihidro-7H-pirido/**3,2,1-i j7~l ,3,4benzoxadiazina-6-carboxílico, obtido no Exemplo 9, em 0,4 ml de água e adicionaram-se com agitação 4θ Λ11 de hidróxido de sódio IN. Liofilizou-se a solução límpida resultante e cristalizou-se o resíduo com uma. mistura de água/etanol (1:4), 0b tiveram-se 12 mg de 9-fluor-3-metil-10-morfolino-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/~3,2,1-ij7~l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxilato de sódio. P.F. >300°C.

Exemplo 69

Preparação de ácido 9-fluor-3-(2-fluoroetil)-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/~3,2,1-i j7-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico

Preparou-se o ácido 9-Fluor-3-(2-fluoroetil)-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/’3,2,l-ij7-l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico a partir do 8-benziloxi-6,7-difluoro-l-formilamino)-4-oxo-l,4-dihidro-3-quinolinocarboxilato de etilo obtido na alínea (f) do Exemplo de Referência, seguindo uma série de técnicas descritas nas alíneas g, h e i do Exemplo de Referência (utilizando l-bromo-2-fluoroetano em. vez de iodeto de metilo), Exemplo 1 e Exemplo 5, obteve-se o composto do título sob a forma de cristais, após recristalização no seio de metanol. P.F. 220°-224°Cj A.h. m/z 394 (M⁺).

Exemplos 70-77

Utilizando como composto inicial o composto obtido no Exemplo 1 e como técnica de preparação uma técnica análoga a descrita no Exemplo 5 ou nos Exemplos 29 e 30, obti- 88 veram-se os seguintes compostos:

Exem pio R-Rz-N- Ponto de Fusão

N? ⁵ °C

Dissolvente de

Recristã- FAB-EM m/z lização

262° (com dec.)

MeOH

432 (MH⁺)

221°-230° (com dec.)

EtOH/hexano

379 (MH⁺)

240^241¹

253°-255° (com dec.)

íieOH/ éter	425	(MH⁺)
Me OH	363	(MH⁺)

>300° (com dec.)

EtOH/CHCl^/ 363 (MH⁺) /hexano

Cont.

Exem pio NS ^r ₅ ^r6^N“

Ponto de Fusão

Dissolvente de Recris- FAB-EM m/z talização

220°-223° (com dec.) EtOH

453 (MH⁺)

211°-214° (com dec.)

EtOH/CHClg 391 (MH⁺)

Partindo do composto obtido no Exemplo 1 e utilizando uma técnica semelhante à do Exemplo 5 ou à dos Exemplos 29 e 30, obtêm-se também os compostos seguintes:

ácido 10-/3-(aminometil)-4-metil-l-pirrolidinil7-9-f'luor-3-metil-7-oxo-2,3“dihidro-7H-pirido/3,2,1-ij7^_1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ácido 10-/”3-(e tilamino)-me til7-4-me til-l-pirrolidinil7-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/”3,2,1-i j7-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ácido 10-/”3-(aminometil)-4-cloro-l-pirrolidinil7-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/”3,2,1-ij7^_l, 3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ácido 10-/~3-(aminoinetil)-4-fluor-l-pirrolidinil7-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/ 3,2,1-ij7“1»3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ácido 10-/^_3-cloro-4-/** (me tilamino) -me til7-l-pirrolidinil7-9-f luor-3-me til-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/’3,2,1-i j7“l ,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ácido 9-fluoro-10-/”3-fluor-4-/”(metilamino)-metil7-l-pirrolidinil7-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/~3,2,1-ij7~l,3,4benzoxadiazina-6-carboxílico, ácido 10-/’3-cloro-4-/“(etilamino)-metil7-l-pirrolidinil7-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido^ 3,2,1-i-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ácido 10-/^-3-/”(etilainino)-metil7-4-fluor-l-pirrolidinil791 -9-fAuor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/”3,2,1-iJ-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxxlico, ácido 9-fluor-10-/”3-metoxi-4-(metilamino)-l-pirrolidinil7-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/”3,2,1-ijfl,3,4-benzoxadiazina-6-carboxxlico, ácido 10-/*3-(etilamino )-4-me toxi-l-pirrolidxnil7-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/'3,2,1-i j7“l, 3,4-benzoxadiazina-6-carboxxlico, ácido 9-ίΊνοΓ-10-(3-Β1ΒΓοχχ-4-ηΐθΐοχί-1-ρχΓΓο1χύ1ηϋ)-3-πιβΐ11-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/”3,2,1-ij7“l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ácido 10-(3-amino-4-cloro-l-pirrolxdinil)-9-í'luor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/''3,2,1-i jf-l, 3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ácido 10-(3-amino-4-fluor-l-pirrolidinil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/”3,2,1-ij7-l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxxlico, ácido 10-/^_3-cloro-4-(metilamino)-l-pirrolidinil7-9“fluor-3-me til-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/“3,2,1-ij7-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxxlico, ácido 9-fluor-10-/“3-fluor-4-(me ti lamino)-l-pirrolid.inil7-3-me txl-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/”3,2,1-ij7-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxxlico, ácido 9“ίΊυοτ-3-πΐθΐχ1-1(·)- (l-óxido-4-tiomorfolinil) -7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/*3,2,1-1^7-¹,3,4-benzoxadiazina-6-carboxxlico,

- 92 ácido

9-fluor-10-/”3-hidroxi-4-(metilamino)-l-pirrolidinil7-

-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/ 3,2,1-ij7~l,3,4-benzoxa diazina-6-carboxílico.

Exemplo 78

Preparação de ácido 10-/^^3-/^-(4-aminobenzil)-amino7-l-pirrolidinil7-9-f luor-3-metil-7-oxo~2,3-dihidro-7H-pirido/*~3,2,1-i j7 -1,3» 4-benzoxadiazina-6-carboxílico

Utilizando técnicas semelhantes às dos Exemplos e 53 preparou-se o ácido 10-/”3-/(aminobenzil)-amino7-l-pirrolidinil7-9-fluor-3-metil-7“OXo-2,3-dihidro-7H-pirido/**3,2,l-ij7“l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico a partir do áci do 10-(3-amino-l-pirrolidinil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/~3,2,1-ij7-l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico que se obteve no Exemplo 30; P.F. 18o°-lS2°C (com decomposição), FAB-E.M. m/z 453 (MH⁺).

Exemplo 79

Preparação de ácido 9-flu.or-10-/~’3-/**/“^,(dimetilamino)-metileno7-amino7-l-PÍ*'rolidinil7-3--metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido—— --------- ...................—............. ........... . ... .........„ /“3,2,1-iJ7-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico

Agitou-se durante 8 horas e meia, à temperatura ambiente, uma suspensão de 14 mg de ácido 10-(3-amino-l-pirrolidinil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/~3,2,1-ij7-l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, obtido no Exemplo 30 e 6 /ui de Ν,Ν-dimetilformamida-dimetilacetal em (0,5 ml) de dimetilformamida anidra. Separou-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com dimetilformamida e éter e recris- 93 -

talizou-se em dimetilformaida. Obtiveram-se 8 mg de ácido

9-fluor-10-/”3-/”/(dimetilamino)-metileno7-amino7-l-pii’rolidinil7-3-metil-7-οχ©^ ,3-dihidro-7H-pirido/3,2,1-ij7~l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico sob a forma de cristais amare los cloros; P.F. 218°-220°C (com decomposição). FAB-E.M, m/z

404 (MH⁺).

Exemplo 80

Preparação de 9-fluor-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/^-3,2,1-ij7~1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxilato de sódio

Dissolveram-se 520 mg de ácido 9-fluor-3-metil10-(4-me til-l-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/ 3,2,1-ij7-l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico em 2,88 ml de hidróxido de sódio 0,5N« Evaporou-se a solução límpida resultante sob pressão reduzida. Obtiveram-se 555 mg de um pó amarelo elaro que se recristalizou no seio de etanol, depois do que se secou sob vazio durante 2 dias, à temperatura de 80°C. Obti. veram-se 475 mg de 9-fluor-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil-7-OXO-2,3-dihidro-7H-pirido/~3,2,1-1^7!,3,4-benzoxadiazina-6-carboxilato de sódio; P.F. 252°-254°C (com decomposição), FAB-E.M. m/z 385.

Os exemplos seguintes ilustram as composições farmacêuticas contendo um composto de acordo com a presente invenção:

Exemplo A

Utilizando uma técnica convencional, prepararam-se cápsulas de gelatina contendo os ingredientes seguin- ?4 /

tes:

Ácido 9-fluor-3-me til-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/“3,2,1-i jj-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico 200mg

Luviskol (polivinilpirrolidona solúvel em água 20mg

Manitol	20mg
Talco	15mg
Estearato de magnésio	2mg
	257mg

Exemplo B

Utilizando uma técnica convencional prepararam-se comprimidos contendo os seguintes ingredientes:

Ácido

9-fluor-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/”3,2,1-ii7-1> 3,4-benzoxadiazina-6

-carboxílico 200mg Amido 44mg Carboximetilcelulose de cálcio 30mg Celulose cristalina 40mg Estearato de magnésio 6mg

Claims

Reivindicações qual um átomo de hidrogénio ou um grupo protector representa do radical carboxilo;

um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo representa inferior tendo eventualmente como compostos tricíclicos de

COOR (I) de halogéneo, substituinte um átomo ^R3 e representam, cada um, independentemente, um átomo / -96- de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior tendo eventualmente como substituinte um grupo hidroxi ou amino eventualmente substituído;

X representa um ãtomo de halogéneo; e e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior tendo eventualmente como substituinte um grupo hidroxi, alcoxi in ferior ou amino eventualmente substituído; ou Rg e Rg considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados representam um núcleo heterocíclico penta gonal ou heptagonal tendo, eventualmente, um ou mais substituintes no(s) átomo(s) de carbono e podendo ainda comportar um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo -S0-, -S0₂- ou um grupo de fórmula geral -NR·?- ou -NR^-CO- em que R? representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcenilo inferior, alquilo inferior ou aralqui lo substituído ou um grupo de fórmula geral

-(CH₂)_nCORg (II) em que n representa zero ou um número inteiro de 1 a 4 e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um radical alcoxi inferior, amino, alquilo inferior ou arilo eventua^ mente substituído, dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e dos hidratos e produtos de solvatação de ambos, caracterizado pelo fa<

to (a) de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual

COOR₁ (III) e X têm o significado definido antes,

X' representa um átomo de halogéneo, e os grupos amino, hidroxi e/ou carboxilo presentes estão protegidos;

com uma amina de fórmula geral

HN - R_c (IV)

I ⁵ ^R6 na qual

Rg e Rg têm o significado definido antes, e de se eliminar, eventualmente, um grupo protector; ou (b) de se fazer reagir um composto de fórmula geral

COOR₁ (V) na qual r R₂, Rg, Rg e X têm o significado definido antes, e

-98os grupos amino, hidroxi e/ou carboxilo presentes estão protegidos, com um composto carbonílico de fórmula geral ^R3.

^0=0 (VI) na qual e R^ têm o significado definido antes, ou um seu éter polimérico, acetãlico, cetálico ou enólico e de se eliminar, eventualmente, um grupo protector;

ou (c) para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual R_, não representa um átomo de hidrogénio, de se fazer reagir um composto de fórmula geral I na qual R? representa um átomo de hidrogénio com um agente capaz de ceder um grupo representado pelo sím bolo R?g que tem o significado definido antes para o símbolo R^, mas não pode representar um átomo de hidrogénio;

ou (d) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg e/ou Rg representam, um grupo alquilo inferior ou comportam um gru po dialquil (inferior)-amino ou alcoxi inferior, de se alquilar com radicais alcano inferior um composto de fórmula geral I na qual Rg e/ou Rg representam, um átomo de hidrogénio ou comportam um grupo amino, alquil(inferior)-amino ou hidroxi;

ou

-99· (e) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o grupo de fórmula geral R^R^N- representa um núcleo heterocíclico pentagonal ou heptagonal que comporta um grupo -SO- ou de se oxidar um composto correspondente de fórmula geral I em que o núcleo heterocíclico comporta um átomo de enxofre;

ou (f) para a preparação de compostos de fórmula geral I comportando um grupo amino, hidroxi e/ou carboxilo livres de se separar o(s) grupo(s) protector(es) dos radicais amino, hidroxi e/ou carboxilo contidos em um composto correspondente de fórmula geral I;

ou (g) para a preparação de compostos de fórmula geral I contendo um átomo de halogéneo, de se halogenar um composto hidroxi-substituído correspondente de fórmula geral I na qual R^ representa um gru po protector do radical carboxilo e, eventualmente, de se separar esse grupo protector representado pelo _símbolo R^;

ou (h) para a preparação de compostos de fórmula geral I contendo um grupo amino, de se reduzir o grupo nitro de um composto nitro-subs tituído correspondente de fórmula geral I;

ou (i) para a preparação de compostos de fórmula geral I comportando um grupo de fórmula geral ^R50 ^N-CH=N-

100em que R^q e R^ representam, cada um, um grupo alquilo inferior ou conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados um N-heterociclo saturado pentagonal ou octagonal, de se fazer reagir o grupo amino de um composto amino-substituído correspondente de fór mula geral I com um composto reactivo derivado da formamida de fórmula geral

R

N-CHO (VII) em que Rç-θ e R^ têm o significado definido antes;

ou (j) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo protector do radical carboxilo, de.se esterificar um ãcido carboxílico de fórmula geral I;

ou (1) para a preparação de sais, hidrátos ou produtos de solvatação de compostos de fórmula geral I, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico ou hidrátos ou produtos de solvatação dos sais, citados antes, de se converter um composto de'fórmula geral I em um sal ou ambos em um hidrato ou um produto de solvatação.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa ração de compostos de fórmula geral I, caracterizado pelo facto de se realizar uma das alternativas (a) a (h), (j) e (1).
3.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, para a

-101 preparação de compostos de fórmula geral I, na qual Rg e/ou R^ representam um grupo amino substituído-alquilo inferior escolhido entre grupos dialquil(inferior)amino-alquilo inferior, alquil-(inferior) amino-alquilo inferior ou cicloalquil-(inferior) amino-alqu_i lo inferior, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4, - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações

1 a 3, para a preparação_de compostos de fórmula geral I, na qual Rg e/ou Rg representam um grupo amino substituído-alquilo inferior escolhido entre grupos dialquil(inferior)amino-alquilo inferior, alquil(inferior)amino-alquilo inferior ou cicloalquil(inferior)ami no-alquilo inferior, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações

1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg e Rg representam, conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, um grupo heterocíclico pentagonal ou heptagonal tendo no(s) átomo(s) de carbono um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo ou grupos hidroxi, alcoxi inferior, amino, alquil(inferior)amino, cicloalquil(inferior)amino, dialquil(in ferior)amino, alcanoíl(inferior)amino, benziloxicarbonilamino, alquilo inferior, amino-alquilo inferior, alquil(inferior)amino-alquilo inferior, cicloalquil(inferior)amino-alquilo inferior, dial-

-102 quil(inferior)amino-alquilo inferior, alcanoíl(inferior)amino-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior; fenilo tendo, eventualme te, como substituinte um átomo de halogéneo ou um grupo amino, hidroxi e/ou alcoxi inferior; ou um núcleo heterocíclico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondente mente substituídos.
6.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações

1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg e Rg representam, conjuntamente com o átomo de azoto a que estãc ligados, um grupo heterocíclico pentagonal ou heptagonal tendo no(s) átomo(s) de carbono um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre grupos benzilamino tendo, eventualmente, como substituinte(s) um átomo de halogéneo ou um grupo nitro, amino, hidroxi e/ou alcoxi inferior; ou um grupo de fórmula geral

N-CH=N- em que RgQ e Rg^ representam um grupo alquilo inferior ou, conjun tamente com o átomo de azoto, um N-heterociclo saturado pentagonal ou octagonal, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7.- Processo de acordo com uma,qualquer das reivindicações

1 a 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual

-103·

R^ representa um grupo alquilo inferior tendo como substituintes grupos escolhidos entre grupos hidroxi, alcoxi inferior., amino, alquil (inferior)-amino, dialquil (inferior)-amino, carboxilo e/ou átomos de enxofre e de halogéneo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações

1 a 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Ry representa um grupo aralquilo tendo um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre grupos amino, nitro, alquil(inferior)amino, dialquil(inferior)amino, alcoxi inferior e/ou átomos de halogéneo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corre£ pondentemente substituídos.
9. - Processo de acordo com a reivindicação 8, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o grupo aralquilo representa um grupo benzilo eventualmente substituído pelos radicais referidos na reivindicação 7, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações

1 a 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R_? representa um grupo de fórmula geral

-(CH₂)_nCOR_g (II) comportando um grupo amino que tem como substituinte(s) um grupo alquilo inferior e/ou cicloalquilo inferior, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
11. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual. Ry representa um grupo de fórmula geral

-(CH₂)_nCOR_g (II) comportando um grupo alquilo inferior que tem como substituinte um grupo carboxi ou alcoxi(inferior)-carbonilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos.iniciais correspondentemente substi tuídos.
12. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações

1 a 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo de fórmula geral

-(CH_) COR_fl (II)

Zn o comportando um grupo arilo que tem como substituinte(s) um ou mais ãtomos de halogéneo ou grupos alcoxi inferior, hidroxi, nitro e/ou amino, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. - Processo de acordo com a reivindicação 12, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o grupo arilo repre senta um grupo fenilo eventualmente substituído pelos radicais re/

-105' feridos na reivindicação 12, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações

1 a 13, jpara a preparação de compostos de fórmula qeral I na qual X representa um átomo de flúor, caracterizado pelo facto de se uti lizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações

1 a 14, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações

1 a 15, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R2 representa um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se uti lizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
17. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações

1 a 16, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
18. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações

1, 2 e 4 a 17, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R₄ representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo

-106' facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
19.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1, 3, 5 e 14 a 18. para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o grupo de fórmula geral R^R^N- representa um grupo CHgN^ \j-, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
20.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações

1, 3, 5 e 14 a 18, para a preparação de compostos de fórmula geral

I na qual o grupo R^R^N- representa um grupo H₂N

N-, caracterizado pele facto de se utilizar compostos iniciais corresponden temente substituídos.
21.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido-[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracteri zado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
22.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa

-107ração do ácido 9-fluoro-3-metil-7-oxo-10-(1-piperazinil)-2_z3-dihidro-7H-pirido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituí I dos.
23. - Processo de acordo com a reivindicação l,para a .preparação do ácido 9-fluoro-3-metil-10-(3-metil-l-piperazinil)-7-oxo-

2,3-dihidro-7H-pirido-[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

I
24. - Processo de acordo coma reivindicação 1, para a preparação do ácido 9-fluoro-3-metil-7-oxo-10-(3-fenil-l-piperazinil)-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
25.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 9-fluoro-3-metil-10-morfolino-7-oxc-2,3-dihidro-

-7H-pirido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidra to ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
26. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 9-fluoro-3-metil-10-[3-[(metilamino)-metil]-1-pirrolidinil]-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirído[3,2,1-ij1-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou.de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
27. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ãcido 10—[3—[(etilamino)—metil]—1—pirrolidinil]—9—

-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido-[3,2,1-i j]-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico,ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
28. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 10-(3-amino-l-pirrolidinil)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmaceu-

-109 tico ou de um hidrato ou .produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
29. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ãcido 9-fluoro-3-metil-10-[3-(metilamino)-l-pirrolidinil]-7-ΟΧΟ-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvataçao de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
30. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ãcido 10-[3-(etilamino)-1-pirrolidinil]-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvataçao de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
31. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 10-(3,4-dimetil-l-piperazinil)-9-fluoro-3-metil-7-ΟΧΟ-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazina-6-car boxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêu tico ou de um hidrato ou produto de solvataçao de ambos, caracte-

110rizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondente mente substituídos.
32. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 9-fluoro-10-(3-metoxi-l-pirrolidinil)-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,1-ijl-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmaceuti co ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracteriza do pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentement substituídos.
33. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 9-fluoro-3-metil-7-oxo-10-[4-(3-oxo-n-butil)-1-piperazinil]-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazina· -6-carboxílico , ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado.pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
34. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 9-fluoro-3-metil-7-oxo-10-[4-(sulfonatometil)-1-piperazinil] -2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxilato dissódico, ou de um hidrato ou produto de solvatação deste sal, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

-111-
35. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 10-[4-(4-aminobenzil)-1-piperazinil]-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-Dirido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
36. - Processo de acordo com a reivindicação 1., para a preparação do ácido 10-[3-(aminometil)-1-pirrolidinil]-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
37. - Processo de acordo com a reivindicação l,para a preparação do ácido 9-fluoro-10-(1-imidazolil)-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
38. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre-

-112 f / paração do ácido 10-(4-etil-l-piperazinil)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

I
39. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 9-fluoro-10-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

I
40. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-l-imidazolil)-7-oxo-

- 2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
41. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 9-fluoro-3-metil-10-[3-metil-4-[(metilamino)-me-

113 til]-1-pirrolidinil]-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

I
42, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 10-[3-(aminometil)-4-metil-l-pirrolidinil]-9-

-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
43, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 10-[3-[(etilamino)-metil]-4-metil-l-pirrolidinil]-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2, 1-ij]-l,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
44, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 10-[3-(aminoetil)-4-cloro-l-pirrolidinil]-9-

-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzo-

-114 xadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de amboscaracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
45. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 10-[3-(aminometil)-4-fluoro-l-pirrolidinil]-9-

-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,1-ij]-1,3 ,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
46. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 10-[3-cloro-4-[(metilamino)-metil]-1-pirrolidinil] -9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzc xadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
47. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 9-fluoro-10-[3-fluoro-4-[(metilamino)-metil]-1-pirrolidinil]-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[3,2,1-ij]-1,3, 4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvata .çao de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos ini ciais correspondentemente substituídos.
48. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ãcido 10-/ 3-cloro-4-/ (etilamino'í-metil J-l-pirrolidinil _7-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido./' 3,2,1-ij J-

-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
49, - Processo de acordo com a reivindicação l,_para a preparação do ãcido 10-/^3-/^- (etilamino)-metil í7-4-fluoro-l-pirrolidinil J^r-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7P-pirido/ 3 ,2 ,1-ij J-

1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solva tação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
50.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre- paração do ãcido 10-( 3-amino--4-m,etoxi-l-pirrolidinil)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirico/ 3 ,2 ,1-ij .7-1,3, 9-oenzoxadiaziou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista na-ô-carboxílico, ou oroduto de solva / ^--116f caraeterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
51. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração.do ãcido 9-fluoro-10-7 3-metoxi-4-(metilamino)-l-pirrolidi nil 7-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-t>irido7 3,2,1-ij 7-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de.solvatação de ambos, caraeterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
52. - Processo de acordo.com a reivindicação 1, para a pre paração do ãcido 10-7 3-(etilamino)-4-metoxi-l-pirrolidinil 7-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2, 3-dihidro-7H-pirido7 3,2 ,1-ij 7-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caraeterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
53. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 9-fluoro-10-(3-hidroxi-4-metoxi-l-pirrolidinil)-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro~7H-pirido/” 3,2,1-ij 7-1,3,u-benzoxaciazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caraeterizado pelo facto de se utilizar compostcs iniciais corres- pondentemente substituídos.
54. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 10 -<3-amino-4-cloro-l-pirrolidinil)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2, 3-dihidro-7H-piridoZ3,2,1-ij ./-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos , caracterizado jselo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
55, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 10 —(3-amino-4-fluoro-l-pirrolidinil)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido2“ 3,2,1-ij J-1^3,4-benzoxadiazina-ô-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

5ô_t- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 10-<f 3-cloro-4-(metilamino)-1-pirrolidinil 7-9-fluoro~3-metil-7-cxo-2,3-dihidro-7H-pirido/ 3,2,1-ij 7-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o por.to de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspor.dentemente substituídos.

-118·
57, - Processo de acordo com a reivindicação 1, .para a preparação do ãçido 9-fluoro-10-õ 3-fluoro-4-(metilamino)-l-pirrolidi nil _7-3-metil-7-oxo-2 ,.3-dihidro-7H-piridoZ~ 3,2,1-ij .7-1,3 , 4-benzox· diazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob ponto de vis· ta farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres- ' pondentemente substituídos.
58, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ãcido 10—/* 4-(aminometil)-1-piperidil _7-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-.7H-piridoZ 3,2,1-ij 7-1,3,4-benzoxadiazina-6-çarboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um_ hidrato ou produto de solvatação de ambos, carac terizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

►
59, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 9-fluoro-in-(4-hidroxi-l-piperidil)-3-metil-7-oxo-2, 3-dihidro-7H-piridoí 3,2,1-ij 7-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxíli co, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .

6C.- Processo de acorco com a reivindicação 1, para a pre•e·

-119 paração do ácido 9-fluoro-3-metil-7-oxo-10-Z 4-(l-pirrolil)-l-piperidil J-2 ,3-dihidro-7H-piridoZ 3,2 ,1-ij 7-1,3 ,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvataçao de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

6.1.Processo ..de acordo com a .reivindicação. _1.₃ .para .a. .preparação do ácido 9-fluoro-10-(l-homopiperazinil)-3_~metil~7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido7 3 ,2_xl-ij 7-1,3 ,4-behzoxadiazina-6-carboxílico ou de um seu sal aceitável sob.o ponto.de. vista farmacêutico.ou de um hidrato ou produto de solvataçao de ambos, çaracteriz_ado .pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .

.62,- Processo de acordo .com a reivindicação.!, para a preparação do ácido 9-fluoro-10-(3-hidroxi-l-pirrolidir.il)-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-piridoZ'3 ,2 ,1-ij 7-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvataçao de ambos , caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspon dentemente substituídos.
63,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 9-fluoro-3-metil-7-oxo-10-(4-propil-n-l-piperazi- nil)-2,3-dihidro-7H -pirido/^- 3,2, 1-i j 7-1 _s3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais, correspondeu, temente substituídos .
64.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a .preparação do ácido 9-fluoro-10-7 4-(2-fluoroetil)-1-piperazinil 7-3-metil-7-oxo-2, 3-dihidro-7H-pirido73,2,1-ij 7-1,3 ,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
65.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 10-7 4-(carboximet.il) -1-piperazinil 7-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro -7H-pirido7 3 ,2,1-ij 7-1,3 ,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos , caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

-ΙΣΙ-

Ο ο, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado .pelo facto de se. utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos
67_- Processo de acordo cqul a reivindicação 1, para a preparação do ãcido 1.0-(ljl-dioxido-4-tiomorfolinil)-9-fluoro-3-metil^ -7-OXO-2,3-dihidro-7H-_piridoZ 3,2 ,1-ij 7-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista far^ macêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caraoterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais o.orrespon dentemente. substituídos.
6 8.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido g-fluoro-S-metil-lO-d-õxido-u-tiomorfolinil)-7-oxo-2,3rdihidro-7H-piridof 3_»2 ,1-ij .7-1,3 ,4-benzoxadiazina-6-car boxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e de um hidrato ou procuto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondeu temente substituídos.
69,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 9-fluoro-3-metil-7-oxo-10-Z” 4-(2-oxo-propil-ng)-1-piperazinil J-2 ,3-dihidro-7n-pirido7 3,2,1-ij 7-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob c ponto de

-122vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
70. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ãcido 10-(3-cloro-l-pirrolidinil)-9-fluoro-3-Tneti 1-7-oxo-2,3 -dihidro-7H-piridoZ' 3,2., 1-i j ] -1,3 ,4 -benzoxadiazina-6 -carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêu tico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracteri zado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondenteme te substituídos.
71. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ãcido 9-fluoro-3-(2-fluoroetil)-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-2, 3-dihidro-7H-piridoZ 3,2 ,1-ij 7-1,3 ,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
72. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ãcido 10-(4-amino-l-piperidil)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-piridoZ7 3 ,2,1-ij /-1,3,U-benzoxadiazina-6-carboxil co, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado

-123 pelo facto de se utilizar compostos iniciais çorrespondentemente. substituídos.
73. - Processo de acordo com a reivindicação ], para a preparação do ácido 9-fluoro-3-metil-10-/“ 4-(metilamino)-l-píperidíl7-7-oxn-2.3-dihidro-7H-piridoZ’ 3_,2,1-ij J -1.3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspon dentemente substituídos.
74. - Processo de acordo com a reivindicação 1_Λ para a preparação do ácido 10-Z~4-(etilamino)-1-piperidil 7-9-fluoro-3-metil-7-OXO-2,3-dihidro-7H-pirido7 3 ,2jl-ij7-1-3 ,4-benzo.xadiazína-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou troduto de solvatação de ambos, caracterizado_pelo facto de se utilizar.compostos iniciais correspondentemente substituídos.
75. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 10-7 3-7 (etilmetilamino) -metil J-l-pirrolidinil/-9-fluoro-3-metil-7-oxo,2,3-dihidro-7H-pirido7’ 3,2 ,1-ij .7-1,3,4-benzoxadiazina-6-çarboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvata ção de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos

-124iniciais correspondentemente substituídos.
76, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ãcido 10-(3-amino-4-hidroxi-l-pirrolidinil)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihídro-7H-piridoZ' 3,2,1-ij J-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
77, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ãcido 9-fluoro-10-Z~ 3-hidroxi-<+-(metilamino)-l-pirrolidinil 7-3-metil-7-oxo-2, 3-dihidro-7H-pirido/“ 3,2,1-ij 7-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
78, - Prooesso de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ãcido 9-fluoro-3-metil-7-oxo-10-(ⁱ4-tiomorfolinil)-2 ,3-dihidro-7H-pirido£ 3 ,2,1-ij J-l,3,^-benzoxadiazina-S-carboxrlrco , ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
79. - Processo de acordo com a reivindicação 1₃ para a preparação do ãcido 10-(2 ,6-dimetil-4-morfolinil)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-piridozT 3,2 ,1-ij y-l_s3 ,4-benzoxadiazina-6-carbox/lico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemen te substituídos.
80. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ãcido 10-Z3-(acetilaminometil)-l-pirrolidinil_7-9-fluoro-3-metil£Z-oxo-2 _>3_rdihidro-7H-piridof 3.,2 ,1-ii 7-1,3..4-benzoxadia zina-8-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
81, - Processo de acordo _com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 10-ΖΓ C 2-(dimetilamino) -etil 7-metilamino 7-9-_ -fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido7 3,2 ,1-ij 7-1,3, 4-benzo xadiazina-5-carboxilico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de am bos , caracterizado pelo facto de se utilizar compostos_iniciais correspondentemente substituídos.
82, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre-

-126- paração do ácido 9-fluoro-3-metil-7-oxo-10₇(3-oxo-l-piperazinil)-2,3-dihidro-7H-pirido/ 3,2,1-ij .7-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

I
83. - Processo de acordo ccm a reivindicação 1, para a preparação do ãcido 9-fluoro-2-(hidroximetil)-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/^- 3,2,1-ij 7-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

►
84. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 2-Z (dimetilamino) -metil _7-9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-2, 3-dihidro-7H-piridoZ' 3,2,1-ij 7-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
85. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do acido 10-Z7 3-(benziloxicarbonilamino)-1-pirrolidinil j -

127-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido7 3,2 ,1-ij J-l ,3,4-ben zoxadiazijia-6-carboxílico, ou de um aeu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

I
86, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ãcido 9-fluoro-3-metil-7-oxo-10-(4-fenacil-l-piperazinil)-2 ,3-dihidro-7H-pirido7 3,2 ,1-ij 7-1,3 ,U-benzoxadiazina-6-carboxilico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemen te substituídos.
87, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ãcido 9-fluoro-3-metil-10-7 4-(U-nitrobenzil)-1-piperazinil 7-7-oxo-2 ,3-dihidro-7H-pirido7 3 ,2 ,1-ij 7 -1,3,4-benzcxadiazina-S-carboxilico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
88, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ãcido 10-7 4-(3-carboxipropicnil)-1-piperazinil 7-9- —f lu or c —3 -meti 1 —7 —oxo —2 , 3 — d chi drc — 7 H —p crcd c7 3,2,1—ij 7- —1»- > —ben—

-128- zoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
89. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ãcido lO-(U-acetil-l-piperazinil)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-piridoZ~ 3,2 ,l-ij..7-l, 3 ,4-benzoxadiazina-5-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêu tico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracteri zado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
90. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 9-fluoro-10-(4-metoxi-l-piperidil)-3-metil-7-oxo-2, 3-dihidro-7H-piridoZ” 3,2 ,1-ij 7-1,3 ,4-benzoxadiazina-6-carboxíli co, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
91. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 9-fluoro-2 ,3-dimeril-10-(^|4-metil-l-pipera.zinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-piridoZ~ 3,2,1-ij 7-1,3 ,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêu

-129- tico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracteri zado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
92. - Processo de acordo ecm a reivindicação 1, para a preparação do acido 9-fluoro-2,3-dimetil-7-oxo-10-(l-hiperazinil)-2,3-díhidro-7H-piridoZ3,2,1-ij J -1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente subs tituídos.
93, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a_pre paração do IO-/^- 3-(benziloxicarbonilamino) -1-pirrolidinil _7-9-fluoro-3-metil-7 -oxo-2,3-dihidro-7H-piridoA 3 ,2 ,1-ij 7-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxilato de etilo, ou de um seu hidrato ou produto de solvatação, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
94.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 10-(3-amino-l-pirrolicinil)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-piridof 3,2,1-ij 7-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxilato de etilo, ou de um seu hidrato ou produto de solvatação, caracterj. .zado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

-130-
95. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração do 9-fluoro-10-(3-hidroxi-l-pirrolidinil)-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido7 .3,2 ,1-ij 7-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxi lato de benzilo, ou de um seu hidrato ou produto de solvatação, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.

I
96. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 10-(3-cloro-l-pirrolidinil)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido7*3,2,1-ij 7“1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxilato de benzilo, ou de um seu hidrato ou produto de solvatação, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondei temente substituídos.
97. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 10-7 3-(benziloxicarbonilamino)-l-pirrolidinil 7“9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido7 3,2,1-ij 7-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxilato de pivaloíloximetilo, ou de um seu hidra to ou produto de solvatação, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

93.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 10-(3-amino-l-pirrolidinil)-9-fluorc-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido7 3,2,1-ij 7“1₅ 3,U-benzoxadiazina-6-carboxilato de pivaloíloximetilo, ou de um seu hidrato ou produto de solvata

-131- ção, caraeterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
99. - Processo de acordo com a reivindicação 1, nara a preparação do ãcido 10-7 3-714-aminobenzil)-amino _7-l~pirrolidinil J~ -9-fl.uoro-3-metil-7-oxo-2j3-dihidro-7H-pirido7 3,2 ,l-ii „7-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob p ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvata ção de ambos, caraeterizado pelo, facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
100. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração do ácido 9-fluoro-10-7 3-7 7(dimetilamino)-metileno 7-amino J-l-p.irrolidinil 7-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido7 3, 2,1-ij J-l,3,*+-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal acei. tável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caraeterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
101. - Processo de acordo com a reivindicação 1,.para a preparação do ácido 9-fluoro-3-metil-10-Z’ 3-(U-metil-l-piperazinil )-1-pirrolidinil J-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido7 3 ,2,1-ij 7-1,3 ,4-

-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvata ção de ambos, caraeterizado pelo facto de se utilizar compostos

-132- iniciais correspondentemente substituídos.
102. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 10-(3-amino-3-metil-l-pirrolidinil)-9“f¹uoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/ 3,2,1-ij .7-1,3,4-benzoxadiazina-5-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o Donto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
103. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração do ácido 10-(trans-3-amino-4-metil-l-pirrolidinil)-9-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-piridoZ 3,2,1-ij 7-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos-iniciais correspondentemente substituídos.
104. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração do ãcido 10-(trans-3-amino-4-fenil-l-pirrolidinil)-9-fluoro-3-meti1-7-oxo-2,3-dihidro-7H-piridoZ” 3,2,1-ij 7-1,3,4-benzoxadia zina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

133 /

/

.....
105Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre, paração do acido 9-fluoro-3-metil-10-Z~ 3-metil-3-/' (metilamino)-metil _<7-l-pirrolidinil_7-7-oxo-2..>3-dihidro-7H-piridoí^- 3,2,1-ij J-1,3_s4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos caracterizado pelo facto d.e se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

105.- Processo de .acordo com a reivindicação 1, para a pre paração do ácido 9-fluoro-3-metil-10-zf trans-3- Ç (metilamino.)-metil^-A-ienil-l-pirrolidinil J-7-oxo-2, 3-dihidro-.7H.-pirido2*3,2, 1-ij .7-1,3,4-benzoxadiazina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
107. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 10-(trans-3-amino-4-metoxi-l-pirrolidinil)-9-fluo ro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-piridoZ’ 3,2,1-ij J -1,3,4-benzoxadia zina-6-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
108. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre-

-134- paração do ácido 10-(trans-3-amino-4-hidroxi-l-pirrolidinil)-9-fluoro-3~metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/· 3,2,1-ij 7-1,3 ,U-benzoxadiazina-5-carboxílico, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um hidrato ou produto de solvatação de ambos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
109.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento e profilaxia de doenças infecciosas, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1 com um veiculo sólido ou líquido inerte e não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico_x