FI86428C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 10-substituerad-9-fluor-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido -/3,2,1-ij/-1,3,4-bensoxadiazin-6-karboxylsyraderivat. - Google Patents

Description

1 86428

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 10-substituoitu-9-fluori-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido-[3,2,1-ij]-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi 5

Keksintö koskee menetelmää uusien "trisyklisten yhdisteiden", tarkemmin sanottuna pyrido(3,2,1-ij)-l,3,4-bentsoksadiatsiinijohdannaisten valmistamiseksi. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää antibakteerisina aineosina 10 farmaseuttisissa valmisteissa.

Niinpä keksintö koskee menetelmää uusien 10-subs-tituoitu-9-fluori-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido-[3,2,1- ij]-l,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava 15 0 f R6-N — 20 R5 I | (I> ^R3 25 jossa R1 on vetyatomi tai karboksiryhmän suojaradikaali, joka voi olla alempi alkyyli, bentsyyli tai alempi alkanoyyli-oksialkyyli; R2 on fluoriatomilla mahdollisesti substituoitu alempi 30 alkyyliradikaali; R3 on vetyatomi tai mahdollisesti hydroksi- tai di(alempi alkyyli)aminoradikaalilla substituoitu alempi alkyyliradikaali; R5 on alempi alkyyliradikaali; ja 35 R6 on di(alempi alkyyli)aminosubstituoitu alempi alkyyli radikaali; tai 2 86428 R5 ja R6 yhdessä viereisen typpiatomin kanssa muodostavat piperatsiinirenkaan, joka voi olla C-substituoitu alempi alkyyli-, okso- ja/tai fenyyliryhmällä ja/tai N-substitu-oitu alempi alkyyli-, alempi sulfonaattoalkyyli-, nitro-5 bentsyyli-, aminobentsyyli-, alempi hydroksialkyyli-, alempi halogeenialkyyli-, alempi karboksialkyyli- ja/tai alempi alkenyyliryhmällä ja/tai ryhmällä, jolla on yleinen kaava 10 - (CH2) nC0R8 (jossa n on 0 - 2 ja R0 on fenyyli tai alempi alkyylira-dikaali, joka on mahdollisesti substituoitu karboksi- tai fenyyliryhmällä); morfolinorengas, joka on mahdollisesti 15 substituoitu alempi alkyyliryhmällä; tiomorfolino- tai 1,1-dioksiditiomorfolinorengas; pyrrolidiinirengas, joka on mahdollisesti substituoitu amino-, alempi alkyyliami-no-, alempi alkoksi-, alempi aminoalkyyli-, alempi alkyy li-, hydroksi-, halogeeni-, bentsyylioksikarbonyyliami-20 no-, alempi alkyylipiperatsinyyli-, fenyyli-, alempi al-kyyliamino(alempi alkyyli)- ja/tai aminobentsyyliamino-ryhmällä ja/tai ryhmällä, jolla on yleinen kaava R50 ; 25 N-CH=N- jossa R50 ja R51 ovat kumpikin alempi alkyyli; imidatsoli-rengas, joka on mahdollisesti substituoitu alempi alkyy-30 liryhmällä; piperidiinirengas, joka on mahdollisesti substituoitu alempi aminoalkyyli-, hydroksi-, pyrrolyy-li-, amino-, alempi alkyyliamino- ja/tai alempi alkoksi-ryhmällä; tai heksahydro-1,4-diatsepiinirengas; sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja kaavan I 35 mukaisten yhdisteiden tai niiden suolojen hydraattien tai solvaattien valmistamiseksi, jossa menetelmässä 3 86428 a) yhdiste, jolla on yleinen kaava 0

Jrxjr'"" i\ J. (III) X r2 10 jossa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä ja X' on halogeeniatomi ja läsnäolevat amino-, hydroksi- ja/tai karboksiryhmät voivat olla suojattuja, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on yleinen kaava 15 HN - R5 (IV) R6 jossa R5 ja R6 merkitsevät samaa kuin edellä, ja sen jälkeen tarvittaessa poistetaan suojaradikaali; tai 20 b) yhdiste, jolla on yleinen kaava

O

FC00r1 25 ^ (V)

R6—vr | N

i5 0H 2 R NHR^ 30 jossa R1, R2, R5 ja R6 merkitsevät samaa kuin edellä ja läsnä olevat amino-, hydroksi- ja/tai karboksiryhmät voivat olla suojattuja, saatetaan reagoimaan aldehydin kanssa, jolla on yleinen kaava 35 R3 - CHO (VI) 4 86428 jossa R3 merkitsee samaa kuin edellä, tai sen polymeerin, asetaalin tai enolieetterin kanssa ja sen jälkeen tarvittaessa poistetaan suojaradikaali, tai c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 5 jossa R5R6N- on piperatsiinirengas, joka on N-substituoi-tu edellä määritellysti, saatetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R5R6N- on N-substituoimaton piperatsinyyli, reagoimaan (cl) yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava 10 R70Y (X) jossa Y on poistuva ryhmä ja R70 on ryhmä -(CH2)nCOR8, alempi alkyyli, nitrobentsyyli, alempi hydroksialkyyli, 15 alempi halogeenialkyyli tai alempi alkenyyli, tai (c2) Michael-akseptorin kanssa, jolla on yleinen kaava R9-CO-CH=CH2 (XI) 20 jossa R9 on alempi alkyyliradikaali, tai (c3) formaldehydin ja muurahaishapon tai alkalimetallibi-sulfiitin kanssa tai (c4) aldehydin kanssa, jolla on yleinen kaava

^CO

25 Z N° (XII) 1— jossa Z on C2.3-alkyleeni, tai d) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R5R6N- on 1,1-dioksiditiomorfolino, hapetetaan vas- 30 taava yhdiste, jossa R5R6N- on tiomorfolino; tai e) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R5R6N- on pyrrolidiini- tai piperidiinirengas, joka on substituoitu amino- ja/tai hydroksiryhmällä, lohkaistaan suojaryhmä(t) pois vastaavasta yhdisteestä, jossa on 35 suojattu amino- tai aminometyyliryhmä, hydraamalla kata- li 5 86428 lyyttisesti bentsyylioksikarbonyyliamino- tai bentsyyli-oksikarbonyyliaminometyyliyhdiste; tai f) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R5R6N- on halogeenipyrrolidiinirengas, halogenoi- 5 daan vastaava kaavan I mukainen hydroksipyrrolidiiniyh-diste, jossa R1 on edellä määritelty karboksiryhmän suo-jaradikaali, ja haluttaessa lohkaistaan pois mainittu suojaradikaali R1, tai g) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 10 jossa R5R6N- on aminobentsyylipiperatsiinirengas, pelkis tetään vastaava kaavan I mukainen nitrobentsyylipiperat-siiniyhdiste katalyyttisesti hydraamalla, tai h) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R5R6N- on pyrrolidiinirengas, joka on substituoitu 15 ryhmällä, jolla on kaava R50 N-CH=N- R51 20 jossa R50 ja R51 ovat kumpikin alempi alkyyliryhmiä, saatetaan vastaavan kaavan I mukaisen aminopyrrolidiiniyh-disteen aminoryhmä reagoimaan N,N-(di-alempi alkyyli)-formamidimetyyliasetaalin kanssa, tai 25 i) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on karboksiryhmän suojaradikaali, esteröidään vastaava kaavan I mukainen karboksyylihappo, ja haluttaessa j) kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti 30 hyväksyttävien suolojen, hydraattien tai solvaattien valmistamiseksi tai mainittujen suolojen hydraattien tai solvaattien valmistamiseksi, muutetaan kaavan I mukainen yhdiste suolaksi, hydraatiksi tai solvaatiksi tai mainittu suola hydraatiksi tai solvaatiksi.

35 Tässä käytettynä termillä "alempi" tarkoitetaan hiiliketjua, joka edullisesti sisältää hiiliatomeita aina 6 86428 seitsemään saakka se mukaan lukien, vielä edullisemmin 1-4 hiiliatomia.

R*:n merkityksissä mainittu karboksisuojaradikaa-li, kun se on alempi alkyyli, tarkoittaa esim. metyyliä, 5 etyyliä, n-propyyliä tai t-butyyliä, ja kun se on alempi alkanoyylioksialkyyli, esim. asetoksimetyyliä, pivaloyy-lioksimetyyliä, 1-asetoksietyyliä ja 1-pivaloyylioksi-etyyliä.

Menetelmävaihtoehdossa a) kaavan III mukainen yh-10 diste, jota käytetään lähtöyhdisteenä, on uusi yhdiste ja se voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavan reaktiokaavion a) tai b) mukaisesti.

ii 7 86428

Reaktiokaavio a)

5 Λ ?elklStyS> X'^X.H2 H,C2°CH.C1C00C2H5^ OH OH

(A) (B)

1° H5C2OOC. H5C2OOC

V^COOC2H5 x^>. y-cooc.Hs χ. AjAN-* -2Sl^0jaUS > χ,ΧΑΝΙ syklisoänti,,»

OH H OR' H

(C) (D) XVyVCOOC2H5 XW\^0°c2H5 kv 11 Λ aminointi [ N-suojaus ---> OR' OR' nh2 20 (E) (F) 0 0 xvVVCOOC2H5 cooc2h5 X alkylointi^ suojauksen poisto^

OR' NHR" ^ N-R

25 (G) (H) R" 30 syklisointi OH NHR2 Ο Ϊ ·: V%2 (Va) (Ilia) 8 86423

Reaktiokaavio b)

h5c2ooc Cooc2h5 QH

xxkX xxxVCOOC2H5 Λ I H syklisointi OH-suojaus OH -> I ->

OH

(C) (J) ?H 0 Xv^>sJ^Ss^COOC2H5 XV^S^S^OOC2H^ aminointi N-suojaus ^ OR' * OR' NH2 ^ (E) (F) xYrYOOC2H5 xWyc00C2H5 alkylointi suojauksen poistg..

0R' "HR" X L 1-R2 i- (G) (H) xrrVC00R"' xnrVC00R" syklisointi 0H NHR2 N^R2 R3 : (Va) (Ilia) ii g 86423 joissa R2, R3, ja X' ovat samoja kuin edellä määriteltiin; X on fluori, R' on suojaradikaali, kuten bentsyyli, metoksibentsyyli, metoksimetyyli, metoksietoksimetyyli, tetrahydropyranyyli, allyyli, t-butyyli, t-butyylidime-5 tyylisilyyli, asetyyli, bentsoyyli tai vastaava; R" on suojaradikaali, kuten formyyli, asetyyli, trifluoriase-tyyli, bentsoyyli, etoksikarbonyyli, 2,2,2-trikloorietok-sikarbonyyli, fenoksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli, t-butoksikarbonyyli tai vastaava ja R''' on vetyatomi tai 10 etyyliradikaali.

Jos kaavan IV mukainen yhdiste sisältää amino- tai monoalkyyliaminosubstituentin, mainittu substituentti voidaan haluttaessa suojata aminosuojaradikaalilla, kuten formyyli-, asetyyli-, trifluoriasetyyli-, bentsoyyli-, 15 etoksikarbonyyli-, 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-, fe noksikarbonyyli-, bentsyylioksikarbonyyli- tai t-butoksi-karbonyyliryhmällä tai vastaavalla ryhmällä.

Reaktio kaavan III mukaisen yhdisteen ja kaavan IV mukaisen amiinin tai sopivasti suojatun amiinin välillä 20 voidaan tarvittaessa suorittaa liuottimen kanssa tai ilman sitä, edullisesti kohotetussa lämpötilassa riittävän ajan niin, että reaktio voi täysin tapahtua. Sopiva reak-tiolämpötila on noin 30 - 200 °C, edullisesti 80 -150 °C, tarkoituksena saada riittävän suuri reaktiono-25 peus.

Reaktio suoritetaan edullisesti happoakseptorin, kuten trietyyliamiinin, pyridiinin, pikoliinin, N,N-di-metyylianiliinin, 1,8-diatsabisyklo[5.5.0]undek-7-eenin, 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaanin, alkalimetallihydroksi-30 dien, alkalimetallikarbonaattien tai vastaavien läsnä ol lessa. Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan IV mukaisen amiinin ylimäärää käyttää happoakseptorina.

Sopivia liuottimia tähän reaktioon ovat ei-reak-tiiviset liuottimet, kuten asetonitriili, alkoholit, di-35 metyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi, dimetyyliasetami- di, pyridiini, pikoliini, lutidiini, N,N'-dimetyylipro- 10 86 4 28 pyyliurea ja vastaavat. Voidaan myös käyttää kahden tai useamman liuottimen seoksia.

Suojaradikaali voidaan haluttaessa poistaa reaktion jälkeen alan ammattimiesten tuntemilla menetelmillä. 5 Esimerkiksi formyyliradikaali voidaan poistaa happo- tai emäshydrolyysillä, edullisesti emäshydrolyysillä, ja bentsyylioksikarbonyyliradikaali voidaan poistaa hydroge-nolyysillä.

Esimerkkejä kaavan III mukaisista lähtöaineista 10 ovat seuraavat: 9.10- difluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido-[3,2,1-ij]-l,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihappo, etyyli-9,10-difluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-py-rido[3,2,l-ij]-l,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksylaatti, 15 bentsyyli-9,10-difluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H- pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksylaat-ti, 9.10- difluori-3-(2-fluorietyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyyli- 20 happo, 9.10- difluori-2,3-dimetyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyri-do[3,2,1-ij]-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihappo, 9.10- difluori-2-(hydroksimetyyli)-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6- 25 karboksyylihappo, 9.10- difluori-2-[(dimetyyliamino)metyyli]-3-metyyli-7-ok-so-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-bentsoksadiat-siini-6-karboksyylihappo, 9.10- difluori-2,2,3-trimetyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-py- 30 rido[3,2,1-ij]-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihap- po ja vastaavat.

Esimerkkejä edellä olevaan reaktioon käytettävistä amiineista löytyy jäljempänä esitetyistä sovellutusesimerkeistä.

35 Menetelmävaihtoehdossa b) kaavan V esittämä yhdis te lähtöyhdisteenä on uusi yhdiste ja tämä yhdiste voi- li 11 86428 daan valmistaa edellä olevan reaktiokaavion a) tai b) mukaisesti tai saattamalla yhdiste H tai Va reagoimaan kaavan IV mukaisen amiinin kanssa.

Jos kaavan VI mukainen karbonyyliyhdiste tai sen 5 polymeeri, asetaali tai enolieetteri sisältää amino- tai monoalkyyliaminosubstituentin, mainittu substituentti voi haluttaessa olla suojattu sellaisella radikaalilla kuin edellä kuvattiin R":lle kaavoissa G ja H.

Reaktio voidaan haluttaessa suorittaa liuottimes-10 sa, kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, asetonit-riilissä, kloroformissa, dimetyyliformamidissa, dimetyy-lisulfoksidissa, N,N'-di-metyylipropyyliureassa, etikka-hapossa tai vastaavassa. Voidaan myös käyttää kahden tai useamman liuottimen seoksia.

15 Reaktio voidaan tarpeen vaatiessa suorittaa happo- katalyytin, kuten etikkahapon, vetykloridihapon, rikkihapon, metaanisulfonihapon, p-tolueenisulfonihapon, pyri-diini-p-tolueenisulfonaatin, rauta(lii)kloridin, sinkki-kloridin, klooritrimetyylisilaanin, Nafion-H:n (perfluo-20 rattu hartsisulfonihappo; Aldrich Chemical Co., Inc.), Amberlyst 15:n (voimakkaasti hapan, makroretikulaarinen hartsi; Aldrich Chemical Co., Inc.) tai vastaavien läsnäollessa.

Reaktiolämpötila voi vaihdella suhteellisen laa-25 jalla alueella. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötilassa 20 - 150 eC.

Edullisessa tämän keksinnön mukaisessa toteutus-muodossa käytetään noin yhtä moolia tai ylimäärää kaavan VI mukaista karbonyyliyhdistettä tai sen polymeeriä, ase-30 taalla tai enolieetteriä moolia kohti kaavan V mukaista yhdistettä.

Amino- tai monoalkyyliaminosuojaradikaali voidaan haluttaessa poistaa reaktion jälkeen alan ammattimiesten tuntemilla menetelmillä. Esimerkiksi formyyliradikaali 35 voidaan poistaa happo- tai emäshydrolyysillä, edullisesti i2 86 428 emäshydrolyysillä, ja bentsyylioksikarbonyyliradikaali voidaan poistaa hydrogenolyysillä.

Kaavan V mukaisista lähtöaineista voidaan esittää esimerkit: 5 6,7-difluori-8-hydroksi-l-(metyyliamino)-4-okso-l,4-di- hydro-3-kinoliinikarboksyylihappo, etyy1i-6,7-difluori-8-hydroksi-1-(metyy1iamino)-4-okso- 1.4- dihydro-3-kinoliinikarboksylaatti, bentsyyli-6,7-difluori-8-hydroksi-l-(metyyliamino)-4-ok-10 so-1,4-dihydro-3-kinoliinikarboksylaatti, 6,7-dikloori-8-hydroksi-l-(metyyliamino)-4-okso-l,4-di-hydro-3-kinoliinikarboksyylihappo, 6-kloori-7-fluori-8-hydroksi-l-(metyyliamino)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinoliinikarboksyylihappo, 15 6,7-difluori-1-[2-fluorietyyli)amino]-8-hydroksi-4-okso- 1.4- dihydro-3-kinoliinikarboksyylihappo, 6-fluori-8-hydroksi-7-(1-imidatsolyyli)-l-(metyy1iamino)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinoliinikarboksyylihappo, etyyli-6-fluori-8-hydroksi-7-(1-imidatsolyyli)-l-(metyy-20 liamino)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinoliinikarboksylaatti, bentsyyli-6-fluori-8-hydroksi-7-(1-imidatsolyyli)-l-(me-tyyliamino)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinoliinikarboksylaatti, 6-fluori-l-[(2-fluorietyyli)amino]-8-hydroksi-7-(1-imidatsolyyli )-4-okso-l,4-dihydro-3-kinoliinikarboksyylihap-25 po, 6-kloori-8-hydroksi-7-(1-imidatsolyyli)-1-(metyyliamino)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinoliinikarboksyylihappo, 6- fluori-8-hydroksi-l-(metyyliamino)-7-(4-metyyli-l-pipe-ratsinyyli)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinoliinikarboksyylihap- 30 po, 7- (3,4-dimetyyli-l-piperatsinyyli)-6-fluori-8-hydroksi-1-(metyyliamino)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinoliinikarboksyy-lihappo, 7-[(3-[(bentsyylioksikarbonyylietyyliamino)metyyli]-1-35 pyrrolidinyyli]-6-fluori+8-hydroksi-l-(metyyliamino)-4- okso-1,4-dihydro-3-kinoliinikarboksyylihappo, l! i3 86 428 7-[3-(bentsyylioksikarbonyyliamino)-1-pyrrolidinyyli]-6-f luori-8-hydroksi-l-( metyyliami.no )-4-okso-l, 4-dihydro-3-kinoliinikarboksyylihappo, 7-[3-[(bentsyylioksikarbonyylimetyyliamino)metyyli]-4-me-5 tyyli-l-pyrrolidinyyli]-6-fluori-8-hydroksi-l-(metyyli-amino)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinoliinikarboksyylihappo, 7-[3-[(bentsyylioksikarbonyyliamino)metyyli]-4-kloori-1-pyrrolidinyyli]-6-fluori-8-hydroksi-l-(metyyliamino)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinoliinikarboksyylihappo ja vastaa-10 vat.

Esimerkkejä yhdisteistä, jotka voidaan saattaa reagoimaan kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa, ovat kaavan VI mukaiset karbonyyliyhdisteet, kuten formaldehydi, asetaldehydi, asetoni, metyylietyyliketoni tai vastaavat; 15 niiden polymeerit, kuten paraformaldehydi, parasetaldehy- di, trioksaani tai vastaavat; niiden asetaalit, kuten di-metoksimetaani, 1,1-dimetoksietaani, 1,3-dioksaani, gly-kolaldehydimetyyliasetaali, dimetyyliaminoasetaldehydidi-metyyliasetaali tai vastaavat; ja niiden enolieetteri, 20 kuten 2-metoksipropeeni, 2-trimetyylisilyylioksipropeeni tai vastaavat.

Menetelmävaihtoehdossa cl) poistuva ryhmä Y voi olla esim. halogeeniatomi, kuten kloori, bromi tai jodi, asyylioksiradikaali, kuten asetoksi, alempi alkaanisulfo-25 nyylioksiradikaali, kuten metaanisulfonyylioksi, aryyli- sulfonyylioksiradikaali, kuten p-tolueenisulfonyylioksi; valinnaisesti nitrattu fenoksiradikaali, kuten fenoksi tai 4-nitrofenoksi; tai sukkinimido-oksi tai ftaali-imi-do-oksi.

30 Reaktio voidaan tarpeen vaatiessa suorittaa liuot- timessa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetami-dissa, dimetyylisulfoksidissa, N,N'-dimetyylipropyyli-ureassa, dioksaanissa tetrahydrofuraanissa, pyridiinissa tai vastaavassa. Kahden tai useamman liuottimen seoksia 35 voidaan myös käyttää.

i4 8 6 4 2 8

Reaktio suoritetaan edullisesti happoakseptorin, kuten trietyyliamiinin, pyridiinin, N,N-dimetyylianilii-nin, 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaanin, 1,8-diatsabisyklo- [5.4.0]/undek-7-eenin, natriumhydridin, alkalimetallihyd-5 roksidien, aikaiimetallikarbonaattien tai vastaavien läsnä ollessa.

Reaktiolämpötila voi vaihdella suhteellisen laajalla alueella. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 0 - 180 eC, edullisesti 0-11 °C:ssa. Reaktiossa 10 käytetään 1-4 moolia, edullisesti 1-2 moolia kaavan X mukaista yhdistettä perustuen yhteen mooliin toista läh-töyhdistettä.

Kaavan X mukainen yhdiste, jota tässä keksinnössä on käytetty, voi olla jodimetaani, jodietaani, bromietaa-15 ni, 1-jodibutaani, 1-bromibutaani, 1-jodipropaani, 2-jo-dipropaani, l-fluori-2-jodietaani, 1-jodi-2-metoksietaa-ni, N-(2-jodietyyli)asetamidi, N-(2-jodietyyli)-N-metyy-liasetamidi, bromietikkahappo, allyylibormidi, 4-fluori-bentsyylibromidi, etikkaformanhydridi, etikkahappoanhyd-20 ridi, asetyylikloridi, propionihappoanhydridi, propionyy- likloridi, bentsoehappoanhydridi, bentsoyylikloridi, 4-[(trifluoriasetyyli)amino]bentsoehappoanhydridi, kloori-asetoni, l-kloori-2-butanoni, fenasyylikloridi, 4-asetyy-liaminofenyylikloorimetyyliketoni, etyyliklooriformiaat-25 ti, metyyliklooriformiaatti, kloorimetyyli-4-nitrofenyy- liketoni, 4-nitrobentsyylibromidi, dimetyylikarbamoyyli-kloridi tai vastaava.

Menetelmävaihtoehdon c2) mukainen reaktio voidaan haluttaessa suorittaa liuottimessa, kuten dimetyyliform-30 amidissa, dimetyyliasetamidissa, dimetyylisulfoksidissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, metanolissa, etanolissa, propanolissa, glykolimonometyylieetterissä tai vastaavissa liuottimissa. Voidaan myös käyttää seoksia kahdesta tai useammasta liuottimesta.

35 Reaktiolämpötila voi vaihdella suhteellisen laajalla alueella. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 30 - 170 °C, edullisesti 50 - 140 °C:ssa.

15 86428

Reaktiossa käytetään edullisesti 1-5 moolia, edullisemmin 1-2 moolia kaavan XI mukaista yhdistettä moolia kohti toista lähtöyhdistettä.

Keksinnössä käytetty Michael-akseptori on esim.

5 metyylivinyyliketoni, etyylivinyyliketoni tai vastaava.

Yhdisteiden IX reaktio formaldehydin ja muurahaishapon tai alkalimetallibisulfiitin kanssa (menetelmävaih-toehto c3) suoritetaan tavallisesti hiukan korotetussa lämpötilassa, esim. noin 50 - 100 °C:ssa.

10 Menetelmävaihtoehdon c4) mukainen reaktio voidaan tarpeen vaatiessa suorittaa liuottimessa, kuten pyridii-nissä, dimetyyliformamidissa, dioksaanissa, tetrahydrofu-raanissa tai vastaavissa. Voidaan myös käyttää seoksia kahdesta tai useammasta liuottimesta.

15 Reaktio suoritetaan edullisesti happoakseptorin, kuten trietyyliamiinin, pyridiinin, N,N-dimetyylianilii-nin, l,4-diatsabisyklo[2.2.29oktaanin, alkalimetallihyd-roksidien, alkalimetallikarbonaattien tai vastaavien läsnä ollessa.

20 Reaktiolämpötila voi vaihdella suhteellisen laa jalla alueella. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 0 - 120 eC, edullisesti 0 - 100 °C:ssa.

Reaktiossa käytetään edullisesti yhtä moolia tai ylimäärää mooleja kaavan XII mukaista yhdistettä moolia 25 kohden toista lähtöyhdistettä.

Keksinnössä käytetty anhydridi on esim. sukkinan-hydridi, glutaranhydridi, N-bentsyylioksikarbonyyliaspa-ragiinihappoanhydridi, N-bentsyylioksikarbonyyliglutamii-nihappoanhydridi, ftaalianhydridi tai vastaavat.

30 Suojaradikaali voidaan haluttaessa poistaa reak tion jälkeen alan ammattimiesten tuntemilla menetelmillä. Esimerkiksi formyyliradikaali voidaan poistaa happo- tai emäshydrolyysillä, edullisesti emäshydrolyysillä, ja bentsyylioksikarbonyyliradikaali voidaan poistaa hydro-35 genolyysillä. Suojaradikaalin poistovoidaan suorittaa jo ko ennen tuotteen eristämistä tai sen jälkeen.

ie 86428

Menetelmävaihtoehdon d) mukainen hapetus suoritetaan käsittelemällä orgaanisella tai epäorgaanisella ha-pettimella. Erilaisia yhdisteitä, joista helposti irtoaa happea, voidaan käyttää hapettimena, esimerkiksi orgaani-5 siä peroksideja, kuten monosubstituoituja orgaanisia per-oksideja (esim. C^-alkyyli- tai alkanoyylihydroperoksi-dit, kuten t-butyylihydroperoksidi), permuurahaishappoa ja peretikkahappoa, sekä näiden hydroperoksidien fenyyli-substituoituja johdannaisia, kuten kumeenihydroperoksidia 10 ja perbentsoehappoa. Fenyylisubstituentissa voi haluttaessa olla lisäksi alempi ryhmä (esim. C1.4-alkyyli- tai alkoksiryhmä), halogeeniatomi tai karboksiryhmä (esim. 4-metyyliperbentsoehappo, 4-metoksiperbentsoehappo, 3-kloo-riperbentsoehappo ja monoperftaalihappo). Erilaisia epä-15 orgaanisia hapettimia voidaan myös käyttää hapettimina, esimerkiksi vetyperoksidia, otsonia, permanganaatteja, kuten kalium- tai natriumpermanganaattia, hypokloriitteja, kuten natrium-, kalium- tai ammoniumhypokloriittia, peroksimonorikkihappoa ja peroksidirikkihappoa, 3-kloori-20 perbentsoehapon käyttäminen on edullista. Hapetus suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa, esimerkiksi aproottisessa inertissä liuottimessa, kuten tetrahydro-furaanissa, dioksaanissa, metyleenikloridissa, kloroformissa tai etyyliasetaatissa. Hapetus suoritetaan yleensä 25 lämpötila-alueella -20 - 50 °C.

Kun hapetinta käytetään ekvimolaarinen määrä tai pieni ylimäärä suhteessa lähtöaineeseen, saadaan pääasiassa vastaava sulfoksidi, s.o. kaavan I yhdiste, jossa heterosykli sisältää jäsenenä ryhmän -S0-. Kun hapettimen 30 määrää lisätään kaksinkertaiseen stökiömetriseen suhteeseen tai enemmän, saadaan vastaava sulfoni, s.o. kaavan I yhdiste, jossa heterosykli sisältää jäsenenä ryhmän -S02-. On myös mahdollista saada sulfoni vastaavasta sul-foksidista käsittelemällä ekvimolaarisella tai suuremmal-35 la määrällä hapetinta.

Il i7 B 6 4 2 8

Menetelmävaihtoehdossa e) aminosuojaryhmiä ovat esim. alempi alkanoyyli, kuten asetyyli; bentsoyyli; al-koksikarbonyyliryhmä, esim. t-butoksikarbonyyli tai etok-sikarbonyyli; substituoitu alkoksikarbonyyliryhmä, esim.

5 trikloorietoksikarbonyyli; fenoksikarbonyyli; bentsyyli- oksikarbonyyli; p-nitrobentsyylioksikarbonyyli; aralkyy-liryhmä, kuten trityyli tai bentshydryyli; tai halogeeni-alkanoyyliryhmä, kuten trifluoriasetyyli.

Aminosuojaryhmät voidaan lohkaista pois happohyd-10 rolyysillä (esim. t-butoksikarbonyyli- tai trityyliryhmä) tai emäshydrolyysillä (esim. trifluoriasetyyliryhmä). Bentsyylioksikarbonyyli ja p-nitrobentsyylioksikarbonyyli poistetaan hydrogenolyysillä.

Aminosuojaryhmät, jotka ovat lohkaistavissa happo-15 hydrolyysillä, poistetaan edullisesti alempi alkaanikar- boksyylihapon avulla, joka voi olla halogenoitu. Erityisesti käytetään muurahaishappoa tai trifluorietikkahap-poa. Happohydrolyysi suoritetaan yleensä huoneenlämmössä, vaikka se voidaan suorittaa hiukan korkeammassa tai hiu-20 kan matalammassa lämpötilassakin (esim. lämpötila-alueella noin 0 - 40 °C. Suojaryhmät, jota ovat lohkaistavissa emäksissä olosuhteissa, hydrolysoidaan yleensä laimealla kaustisen emäksen vesiliuoksella lämpötilassa 0-30 °C.

Karboksisuojaryhmiä ovat esim. ne karboksisuoja-25 radikaalit, joista puhuttiin R^ssä edellä.

Näiden suojaryhmien poisto voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. hydraamalla (bentsyyli) tai happamalla tai emäksisellä hydrolyysillä. Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa lämpötila-30 alueella noin 0 °C - huoneenlämpö. Spesifiset menetelmät ovat myös käyttökelpoisia, esim. p-nitrobentsyylin poistaminen hydrolyysillä natriumsulfidin läsnäollessa noin 0 °C:ssa (tai hiukan alle) - huoneenlämpötilassa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa (vesiliuos); t-butyy-35 Iin poistaminen reaktiolla trifluorietikkahapolla aniso- ie 8 6 428

Iin läsnä ollessa lämpötilassa noin 0 °C - huoneenlämpö toisen liuottimen, kuten metyleenikloridin kanssa tai ilman sitä; tai allyylin poistaminen palladiumin (0) katalysoimalla transallylointireaktiolla 2-etyyliheksaaniha-5 pon natrium- tai kaliumsuolan läsnäollessa, katso esimerkiksi J. Org. Chem. 47 (1982) 587.

Menetelmävaihtoehdossa f) käytettävä halogenoiva aine on edullisesti tionyylihalogenidi, erityisesti tio-nyylikloridi, tai fosfonitrikloridi, fosforioksikloridi 10 tai fosforipentakloridi. Reaktiolämpötila on edullisesti noin 0 - 80 °C. Läsnä olevat karboksiryhmät ovat edullisesti suojattuja, esim. bentsyloituja, ja myöhemmin ne haluttaessa vapautetaan esim. hydraamalla (bentsyylin poisto).

15 Menetelmävaihtoehdon g) mukainen pelkistys voidaan suorittaa hydraamalla jalometallikatalyytin, kuten palla-diumhiilen läsnä ollessa. Reaktio suoritetaan sopivasti vedessä tai alemmassa alkanolissa, esim. metanolissa tai etanolissa, haluttaessa seoksena muiden niihin liukoisten 20 liuottimen kanssa. Reaktiolämpötila on normaalisti noin 10 - 40 eC, edullisesti huoneenlämpötila.

Menetelmävaihtoehdossa h) kaavan VII mukaisen yhdisteen reaktiivisena johdannaisena voidaan käyttää vastaavia di-(alempi alkyyli)asetaaleja, kuten dimetyyliase-25 taalia. Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuot-timessa, kuten dietyylieetterissä, dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulfoksidissa. Lämpötila on edullisesti noin huoneenlämpötila, mutta voi hyvin olla sen alle tai ylikin, esim. noin 0 - 100 °C.

30 Menetelmävaihtoehdon i) mukainen kaavan I mukaisen esterin valmistus, s.o. niiden, joissa R1 on karboksisuo-jaryhmä, voidaan suorittaa saattamalla kaavan I mukainen karboksyylihappo reagoimaan vastaavan halogenidin, edullisesti jodidin tai bromidin kanssa, joka sisältää halu-35 tun esteriryhmän. Reaktioita voidaan kiihdyttää käyttä- i9 8 6 428 mällä emästä, kuten alkalimetallihydroksidia, alkalime-tallikarbonaattia tai orgaanista amiinia, kuten trietyy-liamiinia. Esteröinti suoritetaan edullisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyyliasetamidissa, 5 heksametyylifosforihappotriamidissa, dimetyylisulfoksi- dissa tai erityisesti dimetyyliformamidissa. Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötila-alueella noin 0 oC -40 eC.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti 10 sopivien suolojen tai mainittujen suolojen hydraattien tai solvaattien valmistus voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi saattamalla kaavan I mukainen karboksyylihappo reagoimaan ekvivalenttisen määrän kanssa haluttua emästä tai, päinvastoin, kaavan I mukai-15 nen emäs reagoimaan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa. Reaktio suoritetaan mukavasti liuottimessa, kuten vedessä tai orgaanisessa liuottimessa (esim. etanolissa, metanolissa, asetonissa tai vastaavissa). Lämpötila, jossa suolanmuodostus suoritetaan, ei ole kriittinen. Suo-20 lanmuodostus suoritetaan yleensä huoneenlämmössä, mutta voidaan myös suorittaa lämpötiloissa hiukan yli ja alle huoneenlämmön, esimerkiksi 0-50 °C:ssa.

Esimerkkejä farmaseuttisesti sopivista hapoista, joita voidaan käyttää edellä olevassa menetelmässä, ovat 25 vetykloridi-, vetybromidi-, rikki-, fosfori-, typpi-, muurahais-, etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, mai-to-, omena-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, maleii-ni-, hydroksimaleiini-, fenyylietikka-, bentsoe-, 4-ami-nobentsoe-, antraniili-, 4-hydroksibentsoe-, salisyyli-, 30 aminosalisyyli-, nikotiini-, metaanisulfoni-, etaanisul- foni-, hydroksietaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, p-to-lueenisulfoni-, glukoni-, glukuroni-, galakturoni-, aspa-ragiini- ja glutamiinihappo; metioniini, tryptofaani, ly-siini, arginiini ja vastaavat.

35 Happoadditiosuolat voidaan muuttaa vapaaseen muo toon käsittelemällä emäksellä, kuten metallihydroksidil-lä, ammoniakilla tai vastaavilla.

20 8 6 42 8

Kaavan I mukaisten yhdisteiden emäksiset suolat voidaan valmistaa saattamalla kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan metalliemäksen, kuten alkali- tai maa-alkali-metallihydroksidin, amiinin tai orgaanisen amiinin kans-5 sa. Esimerkkejä kationina käytetyistä metalleista ovat natrium, kalium, magnesium, kalsium ja vastaavat. Esimerkkejä amiineista ovat dietanoliamiini, N,N'-dibentsyy-lietyleenidiamiini, koliini, etyleenidiamiini ja vastaa vat.

10 Kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat tai emäksiset suolat eroavat vastaavasta vapaasta muodosta tietyissä fysikaalisissa ominaisuuksissa, kuten vesi-liuokoisuudessa.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseutti-15 sesti sopivat suolat voivat esiintyä solvatoitumattomina sekä solvaatteina mukaan luettuna hydraattimuodot. Hyd-raatio voidaan saada aikaan automaattisesti valmistusprosessin kulun aikana tai se voi tapahtua vaiheittain tuloksena alunperin vedettömän tuotteen hygroskooppisista 20 ominaisuuksista. Hydraatin kontrolloitua valmistusta varten täysin tai osittain vedetön tuote voidaan asettaa kosteaan ilmakehään (esim. lämpötilassa noin 10 - 40 °C). Solvaatteja farmaseuttisesti sopivien liuottimien, kuten etanolin kanssa, voidaan saada esim. kiteytyksen aikana. 25 Tietyillä keksinnön mukaisesti valmistetuilla yh disteillä on asymmetriakeskuksia. Puhdas D-isomeeri, puhdas L-isomeeri sekä niiden seokset mukaan luettuna rasee-miset seokset sisältyvät myös tähän keksintöön.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on laaja antibak-. 30 teerinen vaikutus gram-politiivisia ja gramnegatiivisia organismeja sekä Mycoplasmaa vastaan ja niitä voidaan käyttää infektiosairauksien hoitoon ja ennaltaehkäisyys. Yhdisteiden in vitro- ja in vivo -antibakteeriset aktiivisuudet on esitetty seuraavassa: 35 1. In vitro -antibakteeriset aktiivisuudet

Keksinnön mukaisesti valmistettujen pyrido-[3,2,1-ij]-1,3,4-bentsoksadiatsiinijohdannaisten antibak- 2i 8 6 428 teerisia aktiivisuuksia in vitro tutkittiin standardikäy-tössä olevalla agarlaimennusmenetelmällä, katso: Chemotherapy 22 (1974) 1126. Niiden minimiestokonsentraatiot (MIC, yksikössä pg/l) on esitetty taulukossa 1 ja taulu-5 kossa 2. Tässä käytetyt yhdisteet valmistettiin vastaavissa esimerkeissä, kuten jäljempänä on mainittu.

22 86423 m σν Ο σν 9t ^ m «»ooOvOeaeintOmoO'O' ·— o m rc m ο η ·— r^r^fNr^f^ir><r'r*r'Owi»-fv4<->rn nC * »* r »> κ *» », r> r <~ r. r' rsfsr'r.r'rN»»,^^ ο ο ο ο ο ο π οοοσσσοοοο—-mooo tn σν σν ο σι σν tn ν>σ««β«βο«ΐΛνιη9ν> λ η w σ' Ο Η Π Ν r> r> Ν ΙΝιηΐηιΛν'ΠΙΝΜοΠΝ Π ^ Λ Ρ“ » r> Ζ' r ► » », »>·.» O O O O O O Ό ιβ,.^,.^Ο'βνηΟ'βΙΟΟ^'·

M

n »n n mmm

^ m o cc o o to inoininm^^nANaiONvtN

«O O O ·- O p- p- tn rCP-OOOOmp-r-tOf'-fCOmO

f p- «~ Γ- C- p. r Ο Γ· ΓΝ r- ►, r r Γ' i r r-, K

o o o o o o r· <βοσοοοοηοοο«βοοο n m V) m tn

^ tO O C4 O O V mOIOOONau)ieN9ttO(NOtO

f- O O Γ4 o N <· V) ΝΝ0»·»·0^Ν1Λ0ΠΓ(0Γ*0 ^ ^ l1- r r r f »> P'nC'P'P'-i-p P'p |- r »-* I. i.

O O O O O O «- teoooooote^-ootoooo ^7 o σν tn σν vo vo o m o o ό ό o σν tn m σν o " n n n n tn tn p· o ^ n «λ m r- n m o n >- E VO » Γ Γ Γ p ► p Γ r- Γ' I P~ * r *- ·. , ..

\ «— σ o ό o p- «- tn o o o o o ρ-ιπρ-οοόοοο CT1 γμ m »n O.

rv 10 U tn co es σν <o co m m in «n o o ovcocomommmm w *-% m o r* c* m r» r· cc p- o o p- *- mr-r-©r»^omo 2 0^ » P r- T> n » f r. r r r »* I •'Γγ-Γ'ΓΓ'ρ.Γ-ρ- ki o o o o o o *o »n o o o o ooooomooo c 0 •f“» ·.<$ 0 U 4-> o tn •h in o o tn cc o tn m m σν o σν σν aoocomvomocvo ^ ·Η n o p- o O *— o r- r- n ft n n r»r«r«otnnip»n»· y ^ K f p· r m » «. C~ fN Γ" P» r» I ►.«-•r-K.rr.p-r., c ^ o o o o o o n n o o o o oooo*-voooo 01 Q) v

C E

Ή ·Η vjrn o o » o σν σν m eo o co o o m m o co m o gj Φ cc p- p- r- p- m m p- rorcr-rcppppccmp-r^m — n Φ ' o o o o o o »n oooooontoftooN n o lj -U tn «- p- π M Q) <0 4->

Ojd tn

Zj^j a tn m m tn co co ® n S>Tjrrt o vo n to to m © o Of» ft *r x o o o o o o tnotop-oofttovootn o a o V CJ-σ» o fN o O <n o tn ccmoop-op-mmoccmoc·© Γ < >t P f r r· p p p. rr.nrrrrvr.nrr.s^i-r.

J_j o o * O O O O (N VO o o o o o. m·-·- O, VOCCOOO

| 1 v| «- V | vl p- N, I

D

m mm n tn tn m

r . rc <n σν o σν σν m cDrcrcmm*-oov<7vccovmrco<N

t-1 o o n n rt n n rt f»ooooof4nnon*-o»*o —> r· +. r· tr- m ·* f't-rr'rrrprrrrf f r' O O O O O O to ooooooooooomooo m m O <f vo o «o o tnninoorocnortonmoin r-fi*nrcc»p«.tn ccoop-p-omp-cpoccp-orno oo^ooocc tooooooomooomooo • - - n n m m m mmm o σν m cc vo to n.-»-fNrMfNoinop-o®c40·— p- n p- m m m m ^ooooo»-rc»— Or-C'O — o - · to ► r f P *» r ►

O O n O p- p· N mOOOOOOtOOOOOOOO

n n in m n mmm

m σν o o σν σ» m cvp-p-rcccp-ooop<-oco(NO<N

tn o m cc cc m m *- mooooop-fN<Norcr»o«-o o o o o o o m ooooooooooooooo m f o> r* » σν cc p.

,. y cc ·» Cl to ^ ^ σν o *> ov 4-J -H cc 4-) vo e m •H 0* O Ή p- ^ m u cv om m

Sqj o»tn 6cg:.m>H*-<D* ►O o m σν « im tna» om wz*· φ ^ to σν to U H to σν to «c ~ .Ti rc®Ä σν q> m cm rc v a. < m ccccvo

^ ^ Νϋ««ΝΠ-'· σν cc ου p- cc O

5 ^ i * ** m r; « cc i 4 4 m u m a£ _ u.

2. fOf-OpSBOOOS^OOZ UOQ U'»H<ZO M

CTtXincfc«ztn-pc-PCz « ·-> m U. m - < ΪμΟ

Vc 6 B -Q M M fj Z to *J 4 4 M bu 6 O pMilflfJlcCe o t-)CC«a(JCVMM M § • ifljUasaoom+jcn^cBx 4 « u *- o o -h ί

' rti-H-Ht>4M|K^ciiHXCCUOU

p 2 MUH-c--»4SmOnvyzZC^<0-H Hec3

^•^«saaaau^ocoB o x: tr <r #c · I

^>«C4B4B4lttf|U9U0-4<^EU'ptM934iU'H -h m o^BtiBPHp^P^acu-HUicnvif tl rH-pCWftf»0fI*4 H4M4UOOOOOUe*|*j|iQ.

*> 4J 3 3 P P ? HtwtM l><JCH0t44440*H

.t .-ooGuGuci*) leu a n u o> u a, u, 3UUUgU9a1flU«BB4 *J m «· * « - “ "OOOOOU λ, V Φ U u * Hl 444944434 ^ UUUUUMVlCUOUr£mmi4>ce2 m •h Qi«iooooao^«iu44yu'-tm o o o 4 £} I 3 -· -C -« ~t U Cot4aA-pC p4«4l«1V»ee6-p4tt

0 gm ><>«>·>·>·ρ I'HÄ00Uuh*j33000*JC

I. Em0Ufcc0VMOO0O'9,O4O

CU ^0444444·* pU*JWCJUOtJU00*IO4IU~t <04iJ4>AiAiAJ C ^m^lC CWjij!!ouU*»CI«l«4 o tn m tn tn «o u 0<<UMuw[i]K®ouo.cwa><v(nm

II

23 86 423 tn . · · m

m Ot o o O o n no<noomet0«eNiov>O9O

vo o n ^ ^ n n ^ »-nO'*'‘onnr*of'M*-r''' « -Λ'· ^ »-N »s, rx K r\rx»\t\ ·>,·», ·» ^r>r> r r> r -Τ' ° o o o e o n nooooooooooseooo vt « to a· e « m o o os o o to n «n vp «oo o n to n r» r* « ^^η^»-ιηΐΛ»-οίΠΐη , *λ »· ΙΛ rs ·χ v, *^ *> *· ^. r\r\r\*x^v,rrN^.*x»x *~χ k η © ο ο ο ο α mooQOO<*Nno*·^ »* o «N - ·" m o to O « o tn 000000 rs tn e m ao o n « n h h n « » n n f r' r· o r* n . *-* — ·> *x »» »x (> r« K r\ fv rx *t Γ. rs ^ « o o ^ o o o w oooooootnrtooso 00 m rt ^ o o te o o 0 n o tn o o o o to m o m coo e rt n tn rt f- r- ^ n o n n ^ r» tn o rt rt . r* «Γ n k *s ·> k ·> ►» rv r. ^ r- f rs r* r r· r *~· 7> n ° O ^ O O O n OOOOOOOVf)r-OOVe o o O' tn m

X

e. tn »n «n »n w ΙΟ O A o A A ΙΟ βΟΝΟΟΜΑνβνΟΝΑΠΟΑΜ ^ M o (N n r* n n n mr.or-r.onminon^r-no V-i © o o o"' o o «Γ f-oooooo*»*-oonooo

C

O

T? 5 tn m m tn tn M *r 10 a a o a a ntnrtinrt<N©rtosrto»ortort •n w ^ o n n n n n A ^οοοοον^αοναομο Λ *H Π *χ r. *χ r* ^ r'k.r'rxnKK» »sr r* t~ r- r f .sr1 © o o o o o rt nooo©oOrt©o©*-©oo CU - 0) Φ

— C E

23 -H -H r> tn m rt tn 3 U V> tn n ns rt rt to 0 rt te ΦΟΟ n «n os tn o o «n se*.©r-*-ooaoort©©rto φ ^ n o n o n n ^ tnooooo*-tn^-o^ ©^ o 0^ o 4J ^ hj o o o «Τ' o o' n' »-oooooor-ooooooo <Ö o £ •1—. -Q m il -h -h « « ie m n o o «o cd n on ono w i> »n rt m rt tn rt rt n n n n 1 «- a n 1- n — rt eri"* * r\ ♦> »-, r* k. f» ·*· * ^ 1 ·« ****** rs »s r, < 7* N o ^ «g (0 Q OOOOO ΛΑΝΟηΑΟηΟ ^ >* ·- tn tn rt — rt O m n to n m rt e o e e o n tn os tn totoa ^ r· »- tn r- r- «- inf-rtr'.r*rt*-rtntrtrt r- rt r» k_v rt o ri^ p· r>" rn~ tn rt O* O © © © rs rt »O © *e © o ~* © hh rt Ψ- *- tn

D

I- OVI te tn rt O A O O OS rt ori OS rt o tJ r» rt tn tn rt rt r rt r r. n »· ·“ *- n*-rt tn IS t. rx 1« *X rv K r »S r. r r r r r ^ rt o te rt o te te o oooooortotnorioorto

Eh ·- O rt O rt rt 01 to rt to rt n ve a ri te a m a n tno m rt rt tn m r* »· « r rt tn rt *- rtr- V »v »s r» *χ r. *-χ v »s »s k *s »s ►· r r· ·' ·— rt OrtSD*-rtrttn m«-ort*-oseortOrtrt to o rt rt tn w rt tn tn te rt m o A o A o n rtoooortotsoootetnooo rt 0 rt rt rt m rt ·- ^»*-«~r*^-orttnr»ortrt^-r·»- p. *> rv *-«. r* k λ r r r» r r r r. r r r. rs ·— r-

O O O o O O rt rtOOOOOOrtOOrtOOOO

rt r A r 1 o rt r U rt . tr rt to prj^Otij O ^ O» xH rt 2j *e a rt v, O* o Γ; tn O os o tn tn •H ” OS rt £ oi rt rl ·- a » HU O rt ot a rt

Sr o m w z (D^voostc UH te os ve v ·- tn ^ rt a ti os d) n n n t a. < rt rt rt ve

4J rttiNflrt ^Jrr os rt o U *- rt O

r- λ; ffi < -^t <H K rt 1 < « tn u rt CC *- u*

Jrt ^r-O«B*OO0CmOOZ u©ou*h<«zo M

•°nrtfc.*a-*t-*tz « *-> rt U· ή 1- < (m O

θ' M Ββ ^ n w · Z to *i « « m I* 6 h^honaCmn · Hrteauosnn m d O ‘ruflSfleeH-Pn-Hc·* « » u *- o o h -h 1 ^cueoeOOH a)-t-t®OMci:-(«Hxccuwu o <° u kt it -h ή e tnHOD»uzze«t<o-*tHec3 v,-H*333aao -H«co« o £ tr tr n e a fl >-t**0··· sU3U0-t-teU -t«33t>O-t *5 -h h * .iLctee^^^ac u-tuua^-c '2 ^<hcimaa«h ^««Meoooeoehtcietjea E^J*J333p3 HiMtM UUCUOiD«<««U>· ^jQUUUUUn4-> U U O. Λ tJ CT u tJ^SUOUUUSlTJMUOOeiq tJ~t«««4 * a)U)moooooUD'*e*J^-HH««a»3<Q<«e« m o yuoot)Umctjyy££rtntu>dcc -· liOiWOOOOOOrCIOtCSOOrt-i 000*-« T: I 3 nt rt ^ ^ U , o> a λ j5 h -»t · e n m e 6 β 9

-9 Hrt>«>.>>>*>*p '-HOOOitu-tttgaoOOUC

O ^HÄJsrÄXSt Extouu«eMee«OOOO0 ‘ · · ^«3-Hoaoaa»iT}ieitc»«»££JQT3*iwa33ue n> V4g«ee«e^ uOtitJuoo«uoo«eeu-t «f O'ftJ^tJ^^C frj-tstCCWWntQUUAAAC·^

** a ia tn tn m tn u u^uuuiiiui<at.aiAB<».AA

24 86 428 η w o> φ β « a «β non n <r* *· μ ίο μ ιλ m n n m n o — »— »· π . . .

»s *. k »« ·% k r ·< r> «k n vs Irv »v« ♦ n O N VO « N O OOOOvO^OnonO n O .

* »· ^ o o m m m φ φ ο φ ο ο ηοισνονφοοοηοιη ιο ο φ " o n n in n h» n r*nnnn*-mr<r*nr· m η π ^ r ^ ^ i, ►, r r rsrf\ri^rr*^h, ·Ν r r\ 000000« ηοοοοο»-ΐ0ηοηο·“ν·ο in tn ο φ φ ο φ in νοοοοο'φοφνοιηνοιη φ o * .

w o f> π n h fi n io^r*n4f-oh>ninoinc4 n «· ^ ί' v> rs v* «s v, v.r-r-r'r r*r*r #-s vs 0 0 0 0 0 0 « cOOOOOOOfO^VO o o -

V

φ ό π o n n o m o o o φ 4 o v m in e o ri m *- r* v tnvOfNfNvriinr^r-MiNor»^»' in r» o o fs n r· rsrsrsrsfsr-rsr^rsr r> r vs.- j ♦ o ^ n o n n o ινοοοοοοινοοο«οοο B " \ ' * O' n in o φ φ o φ ιοοοοοΦΦΦίοοΦίηοΦο ''

o r- n m r» m tn tniN·— niNoriminr-r-tNfNrirN

» «S r. rs n rs Γ ♦> r.r>rsr rsrsrs»s*s»s»> rs*. v »s, y » O O O O O O IN V-OOOOOO O *“ o o to o o o...

H .—s

SO

u * f· o β β φ φ φ in οοοοοοΦΦβοοιη o o* n "* v p* r* n n n m orinr-v-r-iN n *. < · »J Π r» *-« r>· o #* n ·* n rs r rs o r> r r r r· r« v. I rs «s T ** * 000000« 00000000000« oo

U <M

•h en

.* -H

_ v tn tn tn tn ^ c*T; in φ φ φ φ φ in νβιηηιηιηΝΦΦΦΝΦηοοΝ r< r ^ n o n n n n n n ιηοοοοοηηηοη^>-*-ο n EE 000000« v-oooooooooontooo

Γ> -H

M tn 2is?i ri tn m tn tn φ o α ο φ n n te m m en (¾ ^ «n rs* rs* in m m — r* r- m v- *- tn vi v- r* *Γ™| Φ « n 10 m ie i« n o oooooontnnv-ntN no . . β 4J v- o tn oi «- n en *- Ή Ή w 4J Ό C ϋΐ O « <D 0O « « ιηοοΦΦθ«<οηο*0 «e» < >4 - uv ps (> m r. m MM^nnrttnm»-Mtnvn tnr> U ♦ O — O O t- O IN >0OOOOO»-^nOvM ^ o «

K

O tn tn * , Ί in ot eo ot oi et tncotnoort«arttnn. «o rj 01 o»nr*nnnin csr^or-r-otnr^^o^tn tn in Π rl r rs r> fs Γ r. K,rsr-srs»-,rsrsr« t~ rs r- »~.l f> «s o o o o o o n «ooQOOrononn r- o

EH

o o o Φ o o φ Φ tn tn n tn m oi tn m tn m «o o n in r- n n m n n «· n n n in *- n in n Π I. r. rs r< «· rs r r~ Vs rs. rs rs rs vs rs rs rs rs O o o o o o in ««n««otn«tnmtno«<N« ^ I ^ ΓΊ in in tn *- o « o o to eo o o r- o o tn o o o n o o o o cn o n «oooooritotnotn ·- ο o

Is o o o o o o ·- tnr^v-rNvo^-tniNoiN o r- in

n r> r r r rs Γ r r<r.r>r.rsr.rsrsrsrsrs r- r-s «-S

O. O o. O O O rl INOOOOOriv«0«tnOOO

»I »I »I »| S- »| s I rs n 7 et r- I et IN «- ,. O n tr m « *” *“> «- Ot 0·ν <Λ 4J ·Η ΓΝ Ί-1 «Ο *Ν •H ^ O* Ο ·Ή r r* tn u σ« o tn tn p <D ovtn h« as rt Vi f- » 4· mo a> tn o» eo in oi fl) OIn MZ^ai**toot« UH « et « ^ — ,j π n β £ φ n) n n in » et <( m inin«

μ Ti fNumeiccij^^ Ot CM O o v-INO

~ m f? -h m -h T, as in 1 < ϋ tn cj n ce «-U.

^ ^ — OflSeOOOS^OOZ UOQ U ▼ H < Z O t-t

tJ>XtlNU.Z(nM-v4Z^U«U« OS *3 rt U« -r* — < tn Q

Vt Β β λ3>-«μ«ζ « ±j 4 4 m b* g Q4.iM«)n«UUM « r,rs»4JQ.UovW« M3 7 c u 3 3 3 V O m 4J«MC®X n « u ·- o O -H ^ ^ο<««ι«·σ'Ό-ι 0)M H«i0Mes wMHxccu«ii4 t . uMUM-H«tf)M<atruzzeM<OMM«c9 ^ £*3330.0.0^4004 oä tr v> n « e

X >H444V««J rUSUOMMgUMVIgsAiO M

• H Ή —i 4^4V4M«H~H3Ct4-«4h4U3VI.C

E HMnmnnnM -H^uioooovovkittBiAJttCL· b> 3 P 3 3 3 -H M «M (JUCUO>«i«4«lU:*

jj.T^iSOUUUUn^j U U CL Ώ U (? u C

t> £3000003 ^wu··** b» m « « n « ft £«000000 & ··**>·Μ·Η44«3444β4 w g υυυυυυ^. cwoo.n.c-i-iu>ccc m -h U<«OO0OOO^a>O44UO-i-4 0 0 0 4-1

X] 1 3 —4 —1 ^ ^ -H O ^OtfO-OA-rC-viVVMWSee^M

O £M>«>,>«>»>uO ImOO O U U m U 3 30 00*J C

u E-tpuuvanvOMOOTlteo n, u-HaaattO· 134^44.0^.0^^^333^6 < 0*W4j±jAJWC,”MMCC4WMg^W«*tlll4*4 a ι/t t/i i/t t/ι <n ui vj<uuu(iata>tfAa*Bbfc^^vi« li 25 8 6 428 2 *1 ** O © C* *"> m ^ to Orir^rir-*,-,.^ ^ Η Γν*νπνιΓοΟΛ.ΛΓ7 ^ ^ ·η _·* ~ ~ ^°ooo225S«°'"fiovl Ξ .Ξ ° ο ο ο ο ο ο ο β· · " ·-- .. - U-l ·Η

O W

o te « β « « nooooootcotnemooo ot in m «n r< m «n tn o«-^o*-*-r« neoooooooooteooo d o n ot ie e o et to to o m m (h n 0t « e ^ Γ» «- n tfl r* r> n m m r· μ η π ^ m »- r* rt ^ r. k ^ r k r. ,v ^ »s r» r- Γ> »o o o rt o ~ o m ooo*>^ot0o«onmono

N Ο ΙΛ N

^ « C «o ^ w o oi o tn ot o n nioeetooinnmon to π to > «λ ο π »· o n ts <- iNinr-r-mm^-r-r-nir- m *· m O' ^ Λ r> r\ is r r« »s r. r ^ r< r> rt ,N r% X O o O O O O rt tofoo^onnnortin^n»-

—' N

o ? "n “* ri Σ 0 to rt m U to o ot e o« ot οι rtoortoo0intof-nv)oert C m n n r» η π π in r-^-r-or-or-ir-tnor-cNOP-o λ f ^ is r r« r> i« r· ►. r. «—s ►> rs I' r«, . rs r» |v r\ I» „q oooooor* noooooenf-orttoooe •H « ^ n n tn «rt m η λ in

,—_ CLl IN ^ o N O O to inOfNOONCOPte^OlO^OtM

. iiint^ o o (N o *· *> tn n^o^'-or'^NONtnOrtO

3 ® 2 <n - ~ >s ss >s -s -

^ Ufc: O o o O O O ·- VPOOOOOonoOOi-OOO

pj Ή -rA

tv* U Cfl .x Φ Q> 4-) <d w *rt TL jj IN o O 0t O O to nooootnoietooe o e o fU TL *n o r- m r-r-r-fNfNonr^m^r-tnrNf'··'-

.r—t ~ ^ m ·* #k ·«, Λ Λ Λ, ·* ^ ^ *S ^ I' ♦> ^^rv^K^f-FNS

II 5 4J oooooo** rtoooooeo^ooroooo w- Λ W .

•Η Ή «Μ Ό H S £ mm m tn m

"· ^ o ot n ot to to NNinin(No«no«NOtovtoiN

,pn in n ·- n tn m μοοοοοινινινοινιποινο QJ «rt rs n n »> l> r- rs »* r* ».

lv o e m o ^ p in nooooootoooor-ooo

Ph n ,-

D

. η m tn tn m «rt h o o to ot · e n<NMtnoNoi0oiNOtoinon p~> r- ^ «n m n Γ' r* tn *r©oo*-orNmr*©r-tn©·-© O o r· o O O N rtÖOOOOO^OOOr-OO θ'

Eh m «o o ot ot o 0t o n n o to to o m m m ot «n n eo O O n rt ^ π γν r· ιη*·ιχιηιηηΐΝ'*·ΐΝΐ*ιΐΝ ^ r»

Irt n n n n *s n r> « r. r »» r rs *· r· r rs rs | r, »-» O o O O O O m (Nrto^^otorttootom n o f ro m *- et r.

Ot IN —

i ΰ N » PN «O

*5 ^ CU . o » Ot

4-> Ή ΓΝ J «Ο β PN

• · - *hm S-* P _ _ .H *" r ^ O et o m m EO) £5 u* « n ki »- eo » HU o m ot ω in 5) fl) ’ ° 2 „ H * ^ Q) r· to Ot to y £ to Ot to <v ~ _J ij M 2 *£ - .. £ qj <rt n <n £ < m in n to T: jj *- *- «I N o u r- ro o - E * Pt < h H rl K IM I < O m O «rt 00 ^ J*.

10 li 7_ p K BOOK C O O Z U O Q U^H<ZO H

CJt *£ (Z, b K rt li, rl r< < ImO

U _ RJI^Ämm** to *J O « M U. B

• . OnJi^SSSSB·* · f3PN«auotww m a i gj y 2 S 2 f i ^ ^juHcea; « · y «- o o ^

O «jH^O^HOS^Wt-KCCWeU

2^-¾¾¾¾.^.¾ «H*2JTOÄ*C-H<0^«-#C3

- . W-HW333Q,O,O.OCÖi0 O £ o* O N · B

... X>— *««··«^031<0-, ΗΕ0— Baa*JO — E vH-HMMOIMOItM ^MUOOOOoOOUOOIJJfllQ· v«aaaRF, -Ίν*4^. ϋο·ίο·35·ΐί5>:

ji.^OUUUOOfJ b M CL· J3 AJ Cn u AJ

^ a 0UUUU9 « « w · · « « *J Jh n% m m *

A) ^«OOOOOO rriOV4J4J*H s«4i0i«os«o«aM

w O υυυυυυ £c*»uo.c.cwr*n>ec2B«3 •h αηοοοοοο ^βυοβυυ-*-* o o o « Ξ Λ|3-,---,-,«εο>5Λ3·Η-···«Βββ'· O £=h>.>,>*>.>,0 i-H-DOouu-riiJsaooo^c X »H£££sC£U £HOMU«o«)«m«,o>n<nao

ä ä i } i i J Ϊ ! SSäSSSSS^SSSSS SJS

^ 2wv>MV)v!äo<uä2uiuKa!ol££££'J!j{ 26 86428 TAULUKKO 2

Anaerobiset Antibakteerinen kirjo MIC (pg/ml) mikro-organismit Yhdiste (Esimerkistä nro) 5 __5_30_

Bacteroides fragilis ATCC 23745 0,78 0,20

Bacteroides fragilis NR 2579 3,13 1,56

Bacteroides fragilis NR 2582 0,78 0,39

Bacteroides fragilis NR 2583 0,39 0il0 10 Bacteroides fragilis NR 2584 0,78 0,78

Bacteroides distasonis NR 2578 0,78 0,78

Bacteroides thetaiotaomicron NR 2588 1,56 0,78

Bifidobacterium adolescentis 15 ATCC 15703 0,39 0,10

Clostridium botulinum NR 2611 0,10 0,013

Clostridium perfringens NR 2612 0,39 0,10

Clostridium moniliforme ATCC 25546 0,78 0,10 20 Fusobacterium varium ATCC 8501 12,5

Peptococcus prevotii ATCC 9321 1,56 0,39

Peptococcus variabilis ATCC 14955 0,78 0,20 .···. Peptostreptococcus anaerobius 25 NR 2743 0,39 0,013

Propionibacterium acnes ATCC 11828 0,78 0,78

Mycoplasma 30 _

Mycoplasma horainis NR 2952 0,10 0,10 l! 27 86 42 8 2. In vivo -terapeuttinen vaikutus Jäljempänä olevien esimerkkien 5, 30, 65 ja 66 mukaan valmistettujen pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-bentoksadiat-siinijohdannaisten antibakteerisia aktiivisuuksi in vivo 5 tutkittiin Eschericia coli ML4707:n, Pseudomonas aeruginosa 4au542:n ja Streptococcus pneumoniae 6-001:n aiheuttamaa kuoleman aiheuttavaa infektiota vastaan. ICR-hii-ret, jotka painoivat noin 20 g, tartutettiin vatsaontelon sisäisellä injektiolla vastaavalla bakteerisuspensiolla.

10 Koeyhdisteet annettiin oraalisesti viiden päivän aikana. Vastaava 50-%:isesti tehoava annos (ED50, mg/kg), joka suojaa 50 % eläimistä tartunnan aiheuttamalta kuolemalta, on esitetty taulukossa 3.

Taulukko 3 15 Antibakteeriset aktiivisuudet in vivo systeemistä infektiota vastaan hiirissä (ED50, mg/kg)

Bakteeri 20 Escherichia Pseudomonas Streptococcus coli aeruginosa pneumoniae

Yhdiste ML4707 4au542 6-001 s · c · p · O · p · o · p · O · 25 -

Esimerkki 5 0,06 0,11 13,4 10,3

Esimerkki 30 0,10 0,62 57,0 65,9

Esimerkki 65 1,12

Esimerkki 66-0,51 30 - 3. Akuutti myrkyllisyys Jäljempänä esimerkeissä 5, 6, 7, 16, 17, 18, 30, 36 ja 56 saatujen yhdisteiden vastaavat LD50-arvot ovat 35 enemmän kuin 2 000 mg/kg. Näiden yhdisteiden akuutti myrkyllisyys tutkittiin antamalla niitä oraalisesti ICR-hii-rille.

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on laaja antimikrobinen kirjo gram-positiivisia ja gram-ne- 40 gatiivisia bakteereita sekä Mycoplasmaa vastaan, erityisesti niitä vastaan, jotka ovat resistenttejä erilaisille 28 86423 antibiooteille, kuten penisilliineille, kefalosporiineil-le, aminoglykosideille, tetrasykliineille ja vastaaville.

Lisäksi keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on alhainen myrkyllisyys ja voimakas ja laaja an-5 timikrobinen vaikutus. Yhdisteiden suojavaikutukset systeemisiin bakteeri-infektioihin hiirissä ovat suuremmat kuin synteettisillä antibakteerisilla aineilla, jotka ovat kaupallisesti saatavissa. Siksi näitä yhdisteitä voidaan tehokkaasti käyttää hyväksi ehkäistäessä tai hoi-10 dettaessa gram-positiivisten ja gram-negatiivisten bakteerien ja bakteeriperäisten mikro-organismien aiheuttamia sairauksia ihmisissä ja eläimissä.

Esimerkiksi seuraavien mikro-organismien tai seu-raavien mikro-organismien seosten aiheuttamia sairauksia 15 voidaan hoitaa ja/tai ehkäistä: Staphylococcus, Streptococcus, Aerococcus, Enterococcus, Micrococcus, Lactaba-cillus, Bifidobacterium, Clostridium, Eubacterium, Pepto-coccus, Peptostreptococcus, Propionibacterium, Escherichia, Citrobacter, Campylobacter, Enterobacter, Kleb-20 siellä, Proteus, Pseudomonas, Serratia, Salmonella, Shigella, Vibrio, Aeromonas, Haemophilus, Neisseria, Acine-tobacter, Alcaligenes, Bordetella, Bacteroides, Fusobac-terium, Mycoplasma ja muut mikro-organismit.

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet muis-25 tuttavat rakenteeltaan hyvin tunnettua, kaupallisesti saatavissa olevaa lääkeainetta, ofloksasiinia (katso FI-patentti 71155) Kuitenkin rakenteellinen ero, kaksi vierekkäistä typpiatomia kolmirenkaassa, joka muodostaa py-rido[3,2,1-ij]-1,3,4-bentsoksadiatsiinirenkaan verrattuna 30 yhteen typpiatomiin ofloksasiinin pyrido[1,2,3-de]-1,4- bentsoksadiatsiinirenkaassa, johti yllättäen (katso taulukko 1) suurempaan antibioottiseen aktiivisuuteen kaavan I mukaisilla yhdisteillä, joilla on erinomainen antimi-krobinen aktiivisuus laajaa mikro-organismikirjoa vas-35 taan.

li 29 86 428

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa oraalisesti tai ei-oraalisesti ihmisille tai eläimille erilaisilla tavanomaisilla antomenetelmillä.

Lisäksi tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja 5 yhdisteitä käytetään yksinään tai koostumuksina apuaineiden, nestemäisten laimennusaineiden, sideaineiden, liu-kastusaineiden, kostutusaineiden jne. kanssa, esimerkiksi yleisten farmaseuttisten koostumusten, kuten tablettien, rakeiden, sokeripäällysteisten tablettien, jauheen, kap-10 seleiden, geelien, kuivasiirapin, siirapin, ampullien, suspension, nesteen, emulsion, voiteiden, pastan, kree-min, peräpuikkojen ja vastaavien muodossa. Edelleen voidaan käyttää liukenemista auttavia aineita, imeytymistä nopeuttavia aineita, pinta-aktiivisia aineita ja vastaa-15 via sekä muita muotoilemiseen tarvittavia lisäaineita, s.o. mitä tahansa farmaseuttisesti sopivia muotoja.

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää yksinään tai seoksena kahdesta tai useammasta erilaisesta yhdisteestä ja yhdisteiden määrä on noin 20 0,1 -99,5 %, edullisesti 0,5 - 95 % perustuen koko farma seuttisen koostumuksen painoon.

Keksinnön mukaisesti valmistetun uuden yhdisteen päiväannostus potilaalle voi vaihdella riippuen yksittäisestä henkilöstä, eläinlajista, painosta ja hoidettavasta 25 tilasta, mutta yleensä 0,5 - 500 mg päivässä painokiloa kohti, edullisesti noin 1 - 300 mg.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Lähtöaineen valmistus

Viite-esimerkki 30 Dietyyli-N-(3,4-difluori-2-hydroksifenyyli)amino- metyleenimalonaatin valmistus (a) Liuosta, jossa oli 2,3-difluori-6-nitrofenolia (500 mg) metanolissa (7 ml), hydrattiin 5 % Pd/C:n yllä (60 mg) 6 tuntia. Reaktioseos suodatettiin typpivirrassa 35 ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 414 mg epäpuhdasta 2-amino-5,6-difluorifenolia.

3o 86428 (b) Edellä olevan amiinin (414 mg) ja dietyyli-etoksimetyleenimalonaatin (618 mg) seosta kuumennettiin 130 °C:ssa typpiatmosfäärissä 5 minuuttia. Saatua kiteistä jäännöstä trituroitiin etanolin kanssa ja suodatettiin, 5 jolloin saatiin 590 mg dietyyli-N-(3,4-difluori-2-hydrok-sifenyyli)aminometyleenimalonaattia, sp. 178-180 °C; MS m/z 315 (M+). Suorittamalla emäliuokselle silikageeli-pylväskromatografia käyttäen eluenttina CHCl^/asetonia (20:1) saatiin vielä 59 mg kiteitä.

1 o Etyyli-8-bentsyylioksi-6,7-difluori-4-hydroksi- 3-kinoliinikarboksylaatti (tapa 1)__ (c) Seokseen, jossa oli dietyyli-N-(3,4-difluori- 2-hydroksifenyyli)aminometyleenimalonaattia (80 mg) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (70 mg) kuivassa dimetyyli- 15 formamidissa (1,5 ml), lisättiin bentsyylibromidia (30 μΐ). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tuntia. Liuottimen poiston jälkeen alipaineessa jäännös liuotettiin dikloori-metaaniin ja sakka suodatettiin pois. Suodos pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja 20 haihdutettiin. Kiteinen jäännös pestiin n-heksaanilla ja uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin dietyyli-N- (2-bentsyylioksi-3,4-difluorifenyyli)aminometylee-nimalonaatti (90 mg), sp. 87 °C; MS m/z 405 (M+) .

(d) Edellisen malonaatin (280 mg) liuosta difenyyli-25 eetterissä (2,8 ml) kuumennettiin 250 °C:ssa 30 minuuttia '·' typpiatmosfäärissä. Reaktioseoksen jäähdytyksen jälkeen reaktioväliaineessa syntynyt etanoli poistettiin alipaineessa. Tummanruskealle liuokselle suoritettiin pylväs-‘ silikageelikromatografia (10 g) eluoiden peräkkäin bent- 30 seenillä, dikloorimetaanilla ja dikloorimetaani/asetonilla ; (30:1). Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja liuotin poistet- tiin alipaineessa, jolloin saatiin kiteinen jäännös.

Jäännös pestiin n-heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella, jolloin saatiin 90 mg etyyli-8-bentsyylioksi-6,7-difluori-35 4-hydroksi-3-kinoliinikarboksylaattia. Analyyttinen näyte.

31 86428 sp. 200-201 °C; MS m/z 359 (M+), valmistettiin uudelleen-kiteyttämällä metanolista.

Etyyli-8-bentsyylioksi-6,7-difluori-4-hydroksi-3- kinoliinikarboksylaatin valmistus (tapa 2)_ 5 Etyyli-6,7-difluori-4 ,8-dihydroksi-3-kinoliini- karboksylaatin (300 mg) sekoitettuun liuokseen kuivassa dimetyyliformamidissa (6 ml) lisättiin vedetöntä kalium-karbonaattia (308 mg) ja sitten bentsyylikloridia (145 μΐ). Seosta sekoitettiin 55-65 °C:ssa 11 tuntia. Reaktioseos 10 laimennettiin vedellä (30 ml) ja uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa. Jäännös kromatografioitiin silika-geelillä (7 g) käyttäen asetoni/kloroformia (1:20) eluent-tina, jolloin saatiin 113 mg etyyli-8-bentsyylioksi-6,7-15 difluori-4-hydroksi-3-kinoliinikarboksylaattia; sp. 200-201 °C; MS m/z 359 (M+), uudelleenkiteytyksen jälkeen metanolissa.

Etyyli-8-bentsyylioksi-6,7-difluori-1-(formyyli-metyyliamino)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinoliinikarboksylaatin 20 valmistus_ (e) Kun etyyli-8-bentsyylioksi-6,7-difluori-4-hydroksi-3-kinoliinikarboksylaatin (410 mg) ja vedettömän ***: kaliumkarbonaatin (315 mg) seosta kuivassa dimetyyliform- ·; amidissa (10 mg) oli sekoitettu huoneenlämmössä 3 tuntia, 25 lisättiin 0-(2,4-dinitrofenyyli)hydroksyyliamiinia (260 mg). :·.· Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä vielä 6,5 tuntia.

Liuottimen poistamisen jälkeen alipaineessa lisättiin jäännökseen vettä (12 ml) ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 3 tuntia. Sakka kerättiin suodattamalla ja pestiin kyl-30 mällä vedellä ja sitten eetterillä, jolloin saatiin 405 mg : etyyli-1-amino-8-bentsyylioksi-6,7-dif luori-4-okso-1,4- dihydro-3-kinoliinikarboksylaattia. Analyyttinen näyte, sp. 143-144 °C; MS m/z 374 (M+) , valmistettiin uudelleenkiteyt-tämällä metanolista.

32 86428 (f) 98-%:ista muurahaishappoa (0,60 ml) lisättiin etikkahappoanhydridiin (1,51 ml) 0°C:ssa. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 15 minuuttia, 50 °C:ssa 15 minuuttia ja jäähdytettiin sitten 0 °C:seen. Tähän liuokseen lisättiin 5 tipoittain edellä olevan amiinin (400 mg) liuos 98-%:issa muurahaishapossa (2,1 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 päivää. Reaktioseos haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin kiteinen jäännös, joka uudelleenkitey-tettiin etanolista, jolloin saatiin 410 mg etyyli-8- 10 bentsyylioksi-6,7-difluori-1-(formyyliamino)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinoliinikarboksylaattia, sp. 188-190 °C; MS m/z 402 (M+).

(g) Edellä olevan formamidin (400 mg), vedettömän kaliumkarbonaatin (275 mg) ja vedettömän dimetyyliformami- 15 din (17 ml) seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 1,5 tuntia. Metyylijodidia (0,19 ml) lisättiin seokseen ja sekoittamista jatkettiin 2,5 tuntia. Liuotin poistettiin alipaineessa ja jäännös jaettiin kloroformiin ja veteen. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla 20 ja konsentroitiin kuiviin alipaineessa. Jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 335 mg etyyli-8-bentsyyli-oksi-6,7-difluori-1-(formyylimetyyliamino)-4-okso-1,4-.***. dihydro-3-kinoliinikarboksylaattia, sp. 180-181 °C; MS m/z 416 (M+) .

25 6,7-difluori-8-hydroksi-1-(metyyliamino)-4-okso- 1,4-dihydro-3-kinoliinikarboksyylihapon valmistus (kaavan V mukainen lähtöaine)_ (h) Etyyli-8-bentsyylioksi-6,7-difluori-1-(formyyli- • · metyyliamino)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinoliinikarboksylaattia 30 (330 mg) hydrattiin 5 % Pd/C:n yllä (50 mg) kloroformissa (14 ml) 4 tuntia. Reaktioseos laimennettiin metanolissa (14 ml) ja suodatettiin. Suodatinkakku pestiin kloroformi/ metanolilla (1:1). Yhdistetty suodos haihdutettiin ja jäännös uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 35 239 mg etyyli-6,7-difluori-1-(formyylimetyyliamino)-8-hydroksi-4-okso-1,4-dihydro-3-kinoliinikarboksylaattia, sp- 221-225 °C (haj.); MS m/z 326 (M+) .

Il 33 8 6 423 (i) Edellä olevan esterin (210 mg) ja 0,5 N natriumhydroksidin (5,2 ml) seosta kuumennettiin 100 °C:ssa 2 tuntia typpiatmosfäärissä. Reaktioseos tehtiin happamaksi etikkahapolla (0,16 ml). Erottunut sakka suodatettiin, 5 pestiin vedellä ja kuivattiin alipaineessa, jolloin saatiin 168 mg 6,7-difluori-8-hydroksi-1-(metyyliamino)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinoliinikarboksyylihappoa. Analyyttinen näyte, sp. 248-250 °C (haj.); MS m/z 270 (M+), valmistettiin uudcllccnkiteyttämällä etanolista.

10 Esimerkki 1 9,10-difluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-12/-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihapon valmistus (kaavan III mukainen välituote)_

Viite-esimerkissä (i) saadun 6,7-difluori-8-hydroksi-15 1 -(metyyliamino)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinoliinikarboksyyli- hapon (105 mg), paraformaldehydin (150 mg) ja kuivan di-oksaanin (5 ml) seosta kuumennettiin 100 °C:ssa 3 tuntia alipaineessa typpiatmosfäärissä. Liuottimen poiston jälkeen alipaineessa lisättiin dimetyyliformamidia (20 ml) 20 jäännökseen ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia ja suodatettiin sitten. Suodatinkakku pestiin dimetyyliformamidilla ja yhdistetty suodos haihdutettiin alipaineessa. Jäännös .··. trituroitiin veden kanssa ja suodatettiin, jolloin saatiin 97 mg 9,1 0-dif luori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-25 pyrido/3,2,1-ij/-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihap-poa. Analyyttinen näyte, sp. 290-292 °C (haj.); MS m/z 282 (M+), valmistettiin uudelleenkiteyttämällä dimetyyli-formamidista.

Esimerkki 2 30 9,10-difluori-2,3-dimetyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H- pyrido/3,2,1-ij7-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyyli-hapon valmistus (kaavan III mukainen välituote)_

Viite-esimerkissä (i) saadun 6,7-difluori-8-hydroksi-1 -(metyyliamino)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinoliinikarboksyyli-';· 35 hapon (50 mg), 90-% : isen asetaldehydin (1 ml) j a dioksaanin (5 ml) 34 86 423 seosta kuumennettiin 100 °C:ssa 3 tuntia typpiatmosfäärissä. Reaktioseos haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 52 mg 9,10-difluori-2,3-dimetyyli-7-okso-2/3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-ij7-1/3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyyli-5 happoa, sp. 285-289 °C; MS m/z 296 (M+).

Esimerkki 3 9.10- difluori-2-(hydroksimetyyli)-3-metyyli-7-okso-2 , 3-di hydro- 7 H-pyri do/3,2, l-ij.7-1, 3, 4-bentsoksadiatsiini-O-karboksyvlihupon valmistus (kaavan 111 mukainen välituote) 10 Viite-esimerkissä (i) saadun 6,7-difluori-8- hydroksi-1-(metyyliamino)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinoliini-karboksyylihapon (50 mg), glykolaldehydidietyyliasetaalin (45 μΐ) ja pyridinium-p-tolueenisulfonaatin (7 mg) suspensiota kuivassa dioksaanissa (2 ml) kuumennettiin 110 °C:ssa 15 5 tuntia typpiatmosfäärissä. Kun liuotin oli poistettu alipaineessa, kiteinen jäännös pestiin vedellä ja metano-lilla, jolloin saatiin 52 mg 9,10-difluori-2-(hydroksimetyyli ) -3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7ll-pyrido/3, 2,1-ij7-1 , 3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihappoa, sp. 254-20 258 °C (haj.); MS m/z 312 (M+).

Esimerkki 4 9.10- difluori-2-/Tdimetyyliamino)metyyli7-3-metyyli- 7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1 —ij_7~ 1 , 3,4-bentsoksadiat-siini-6-karboksyylihappo-p-tolueenisulfonaatin valmistus 25 (kaavan IIII mukainen välituote)__

Viite-esimerkissä (i) saadun 6,7-difluori-8-hydrok-si-1-(metyyliamino)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinoliinikar-boksyylihapon (50 mg) dimetyyliaminoasetaldehydidimetyyli-asetaalin (37 mg) ja p-tolueenisulfonihappomonohydraatin 30 (53 mg) suspensiota kuivassa dioksaanissa (2 ml) kuumen nettiin 110 °C:ssa 17 tuntia typpiatmosfäärissä. Kun liuotin oli poistettu alipaineessa, jäännös uudelleenkitey-tettiin metanolista, jolloin saatiin 61 mg 9,10-difluori-2-/(dimetyyliamino)metyyli7-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-35 7H-pyrido/3,2,1-ij7-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyyli-happo-p-tolueenisulfonaattia, sp. 232-236 °C (haj.); FAB-MS m/z 340 (MH+).

li 35 86423

Esimerkki 5 9-fluori-3-metyyli-1O-(4-metyyli-1-piperatsinyyli)- 7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1/3,4-bentsoksadiat- siini-6-karboksyylihapon valmistus_ 5 Esimerkissä 1 saadun 9,1O-difluori-3-metyyli-7-okso- 2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-ij7~1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihapon (30 mg), N-metyylipiperatsiinin (47 pl) ja kuivan pyridiinin (3 ml) seosta kuumennettiin 100-110 °C:ssa 9 tuntia typpiatmosfäärissä. Pyridiini poistettiin alipai- 10 neessa ja jäännös uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 23 mg 9-fluori-3-metyyli-10-(4-metyyli-1-piperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-ij/- 1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihappoa, sp. 268-269 °C (haj.); MS m/z 362 (M+).

15 Seuraavat yhdisteet saatiin esimerkin 5 kanssa ana logisella tavalla: 0

FyYV°2H

20 R5R6N«^Y^N-^ 0νχΝ*ΐΗ3

Uudelleen-

Esim. 5R6 Sulamispiste kiteytys- 25 n£2_I_fc_liuotin MS m/z 6 H0- 240*245 (hajj MeOH 349 (MH+)* 7 ηΓ> 237**239 (haj.) MeOH/CHC13 362 (M+) 30 8 HlTji” 256^259 ^aj.) DMF 425 (MH+)*

PH

9 >300 EtOH/CHCT 3 349 (M*) ch3 10 (T~y >300 DMF 377 (M+) 35 36 86 423

Uudelleen-

Esim. 56 Sulamispiste kiteytys- nro_ °C_ liuotin_MS m/z 5 11 ¢/- >30° (haj.) DMF 365 (M+) 12 H2N\x^D“ 238~242 (haj.) MeOH 377 (MH+)* 13 HO—(31" 256^258 MeOH/CHCl3 363 (M+) 10 14 DO- 272~274 (haj .) EtOH 413 (MH+)* 15 270^275 H20 393 (MH+)* 15 16 H Q- 243^246 MeOH/CHCl3 362 (M+) 17 CHJJJ3” 242^244 (haj.) DMF 377 (MH+)* 18 rut! 25K252 (haj.) EtOH 391 (MH+)* 20 c2H5N\>^ 19 AcNX-J—),“ 239^241 (haj) EtOH 405 (MH+)* 20 266^268 (hai ·) EtOH 365 (MH+)* CHf 2 5 " 21 ΓΛ- 284^286 (haj.) DMF 350 (MH+)* H0^ ' 22 CH3TV 280^284 (haj.) MeOH/CHCl3/Et20 345 (MH+)* 30 23 CH3!T[>- 220^222 (haj.) EtOH 391 (MH+)* ch3·*'

* FAB-MS

i< 37 86428

Esimerkki 24 9-fluori-3-metyyli-7-okso-1O-(3-okso-1-piperatsinyy-li) -2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1 -ij_7-1 /3, 4-bentsoksadiat- siini-6-karboksyylihapon valmistus_ 5 Esimerkissä 1 saadun 9,10-difluori-3-metyyli-7- okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-ij7~1,3,4-bentsoksa-diatsiini-6-karboksyylihapon (40 mg), 2-piperatsinonin (31,1 mg), 1,4-diatsabisyklo/2.2.27oktaanin (31,8 mg) ja kuivan dimetyylisulfoksidin (1 ml) seosta kuumennettiin 10 130 °C:ssa 28,5 tuntia typpiatmosfäärissä. Liuotin pois tettiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin preparatiivi-sella TLCrllä (silikageeli: CHCl^/MeOH, 10:1,5) ja uudelleenkiteytettiin dikloorimetaanin ja metanolin seoksesta, jolloin saatiin 6,3 mg 9-fluori-3-metyyli-7-okso-15 10-(3-okso-1-piperatsinyyli)-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1- ij/-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihappoa, sp.

>300 °C; FAB-MS m/z 363 (MH+).

Seuraavatyhdisteet valmistettiin esimerkeissä 2, 3 ja 4 kuvatuista yhdisteistä tavalla, joka oli analoginen 20 esimerkissä 5 käytetyn tavan kanssa: 38 8 6 423

FfYYC02H

R5R6N

> X»»

Uudelleen-

Esim. 5 g Sulamispiste kiteytys- 1 o nro R R N- R3__°C_liuotin_MS m/z 2£ H(Qn- CH3 240^242 (haj.) MeOH 362 (M4) 26 CH3f(]^N- CH3 203^206 EtOH 376 (M+) 15 27 CH3^N- CH20H 229^231 (haj.) MeOH 393 (MH4)* 1 2 3 CH3fT~)l- CH2N(CH3)2 210^212 MeOH 420 (MH4)* 20 ____

* FAB-MS

Esimerkki 29 10-/3-(bentsyylioksikarbonyyliamino)-1-pyrrolidi-nyyli7~9-fluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido-25 /3,2,1-ij/-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihapon valmistus__

Esimerkissä 1 saadun 9,10-difluori-3-metyyli-7-·.. okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1 -i j7**1 ,3,4-bentsoksadiat- 2 siini-6-karboksyylihapon (28 mg), 3-(bentsyylioksi- 3 karbonyyliamino)pyrrolidiinin (94 mg) ja kuivan pyridii-. . nin (3 ml) seosta kuumennettiin 100 °C:ssa 3 tuntia typpi- atmosfäärissä. Pyridiini poistettiin alipaineessa ja jäännös uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saa-' - tiin 36 mg 1C-/3-(bentsyylioksikarbonyyliamino)-1-pyrro- • 35 lidinyyli7-9-fluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-2,3- 39 86 428 dihydro-7H-pyrido/3,2,1-ij/-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihappoa, sp. 227-230 °C; MS m/z 482 (M+).

Esimerkki 30 10-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-9-fluori-3-metyyli-7-5 okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-ijy-1,3,4-bentsoksadiat-siini-6-karboksyylihapon valmistus_

Esimerkissä 29 saatua 10-/3-(bentsyylioksikarbonyyli-amino)-1-pyrrolidinyyli7~9-fluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro- 7H-pyrido/ 3 ,2,1-ij7-1/3,4-bentsoksadiatsiini-6-10 karboksyylihappoa (30 mg) hydrattiin 5 % Pd/C:n (10 mg) yllä dimetyyliformamidissa (2 ml) 4,5 tuntia. Katalyytin poistamisen jälkeen suodattamalla suodos konsentroitiin alipaineessa. Jäännös uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 16 mg 10-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-9-15 fluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-ij/~ 1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihappoa, sp. 230-234 °C (haj.); MS m/z 348 (M+).

Seuraavat yhdisteet saatiin esimerkeissä 29 ja 30 käytetyn tavan kanssa analogisesti: 4o 86428 oV" rVii-Vt 0-^n'-CH3 5

Uudelleen-

Esim. Sulamispiste kiteytys- nro_R~*R N-_C_ liuotin_MS m/z 31 286^288 (haj.) HgO 363 (MH+)* 32 ΓΛ- 269^273 (haj.) MeOH 377 (MH+)* c2h5n>^ 15 33 H2N-Qn- 240^245 (haj.) MeOH 363 (MH+)* 34 CH3B-Q1- 262^265 (haj.) MeOH 37; (MH+)* 20 35 C2H5il-^N_ 252^256 (haj.) EtOH 390 (M+)

*FAB-MS

Esimerkki 36 ...’ 10-(3,4-dimetyyli-1-piperatsinyyli) -9-f luori-3- 25 metyyli-7-okso-2,3-dihvdro-7H-pyrido/3,2,1-ij/-1,3,4- bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihapon valmistus_

Esimerkissä 7 saadun 9-fluori-3-metyyli-10-(3-metyyli-1-piperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido-/3,2,1-ij7-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksvylihapon 30 (60 mg), 98-% : isen muurahaishapon (1ml) ja 35-%:isen formalii- .·. ; nin (1ml) seosta sekoitettiin 100-110 °C: ssa. 2 tunnin kuu- mennuksen jälkeen seos haihdutettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin veteen, neutraloitiin 1 N natriumhydroksidil-la ja uutettiin kloroformilla. Uute pestiin vedellä ja : : 35 kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kun liuotin 4i 86 423 oli poistettu alipaineessa, kiteinen jäännös uudelleen-kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 43 mg 10-(3,4-dimetyyli-1-piperatsinyyli)-9-fluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-ij/-1,3,4-bentsoksadiatsiini-5 6-karboksyylihappoa, sp. 257-259 °C; FAB-MS m/z 377 (MH+).

Esimerkki 37 9-fluori-10 — (3-metoksi-1-pyrrolidinyyli)-3-metyyli- 7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1 -ij_/-1 , 3,4-bentsoksadiat- siini-6-karboksyylihapon valmistus_ 10 Esimerkissä 21 saadun 9-fluori-10-(3-hydroksi-1- pyrrolidinyyli)-3-metyyli-7-okso-2, S-dihydro^H-pyrido-ZS^^-ijy-l ,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihapon (100 mg) suspensioon kuivassa dimetyyliformamidissa (10 ml) lisättiin 60-%: ista natriumhydridiä öljyssä (30 mg) jametyyli-15 jodidia (40 jul) . Kun seosta oli sekoitettu huoneenlämmössä 2 tuntia, lisättiin vielä 60-%: ista natriumhydridiä (30 mg) ja metyylijodidia (40 pl), ja seosta sekoitettiin 45 uC:ssa 3 tuntia. Liuotin poistettiin sitten alipaineessa. Jäännökseen lisättiin kylmää vettä (2 ml) ja 0,5 N natriumhydrok- 20 sidia (2,3 ml) ja saatua suspensiota kuumennettiin 100 °C:ssa 2 tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, neutraloitiin etikkahapolla ja laimennettiin vedellä. Seos uutettiin kloroformilla ja uute pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatil-25 la ja konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin kiteinen jäännös, joka kromatografioitiin silikageelillä käyttäen asetoni/kloroformia (1:9) eluenttina. Uudelleen-kiteytyksen jälkeen metanolista saatiin 42 mg 9-fluori-10-(3-metoksi-1-pyrrolidinyyli)-3-metyyli-7-okso-2,3-di-30 hydro-7H-pyrido/3,2,1-1^7-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-• karboksyylihappoa, sp 233-234 °C; FAB-MS m/z 364 (MH+).

42 86428

Esimerkki 38 9-fluori-1O-(4-metoksi-1-piperidyyli)-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-ij7-1,3,4-bentsoksadi- atsiini-6-karboksyylihapon valmistus_ 5 9-fluori-1O-(4-metoksi-1-piperidyyli)-3-metyyli-7- okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1 —i^7 — 1, 3,4-bentsoksadiat-siini-6-karboksyylihappo valmistettiin esimerkissä 13 saadusta 9-fluori-1O-(4-hydroksi-1-piperidyyli)-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1 -ij/-1 ,3,4-bentsoksadiat-10 siini-6-karboksyylihaposta analogisesti esimerkin 37 kanssa ja saatiin kiteinä, sp. 229-233 °C (haj.)? MS m/z 377 (M+), kun oli uudelleenkiteytetty kloroformi/heksaa-nista.

Esimerkki 39 15 10-(1,1-dioksidi-4-tiomorfolinyyli)-9-fluori-3- metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3, 2,1 -i jy-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihapon valmistus_

Esimerkissä 11 saadun 9-fluori-3-metyyli-7-okso-10-(4-tiomorfolinyyli)-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-i}7-1,3,4-20 bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihapon (50 mg) suspensioon dikloorimetaanissa (5 ml) lisättiin m-klooriperbentsoehap-poa (70 %:n puhtaus, 74 mg). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 18 tuntia. Liuotin poistettiin sitten alipainees-• ' sa. Jäännös pestiin eetterillä, dikloorimetaanilla ja 25 kloroformin ja metanolin seoksella ja uudelleenkiteytet-tiin dimetyyliformamidista, jolloin saatiin 22 mg 10-(1,1-dioksidi-4-tiomorfolinyyli)-9-fluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1 —i j7—1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihappoa, sp. >300 °C; MS m/z 397 (M+).

30 Esimerkki 40 9-fluori-3-metyyli-7-okso-10-/4 -(2-okso-n-propyyli)-1-piperatsinyyli7-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-ij7-1 ,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihapon valmistus_

Esimerkissä 6 saadun 9-fluori-3-metyyli-7-okso-10-35 (1-piperatsinyyli)-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-1^7-1 ,3,4- li 43 86428 bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihapon (50 mg), kloori-asetonin (17 μΐ) , trietyyliamiinin (40 μΐ) ja kuivan di-metyyliformamidin (1 ml) seosta kuumennettiin 80 °C:ssa 3,5 tuntia. Haihtuvat komponentit poistettiin sitten 5 alipaineessa ja jäännös suspendoitiin veteen. Sakka kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin dikloori-metaanin ja metanolin seoksesta, jolloin saatiin 32 mg 9-fluori-3-metyyli-7-okso-10/4-(2-okso-n-propyyli)-1 -piperatsinyyli7~2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-ij/-1,3,4-10 bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihappoa, sp. 225-229 °C (haj.), FAB-MS m/z 405 (MH+).

Seuraavat yhdisteet saatiin esimerkin 40 kanssa analogisella tavalla.

rXÖ“!" 20---—

Uudelleen-

Esim. 70 Sulamispiste kiteytys- nro_2__liuotin_FAB-MS m/z 41 C0CH2" 223^226 (haj.) DMF 467 (MH+) 25 42 CH3CH2- 273^275 (haj.) EtOH 377 (MH+) 43 CH3CH2CH2- 255^257 (haj.) EtOH 391 (MH+) 44 FCH?CHp- 257^259 (haj.) EtOH 395 (MH+) 30 cc 45 H02CCH2- 256λ.259 (haj.) H20 407 (MH+) 46 CH2*CHCH2- 236^238 (haj.) MeOH 389 (MH+) 47 02N-Q-CH2- 27^276 (haj.) EtOH 484 (MH+) 35 44 86428

Esimerkki 48 10-/3-/(etyylimetyyliamino)metyyli/-!-pyrrolidi-nyyli7-9-flu°ri-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido-/3,2,1-i2?“1/3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihapon 5 valmistus_ 10-/3-/Tetyylimetyyliamino)metyyli7-1-pyrrolidi-nyyli7~9-fluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido-/3,2,1 -ij_7”1 ,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihappo valmistettiin 9-fluori-3-metyyli-10-/3-/7metyyliamino)-10 metyyli7~1-pyrrolidinyyli7~7-okso-2, 3-dihydro-7lI-pyrido-/3,2,1-ij7~1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihaposta, joka oli saatu esimerkissä 17 ja etyylijodidista analogisesti esimerkin 40 kanssa ja saatiin kiteinä, sp. 210— 225 °C (haj.); FAB-MS m/z 405 (MH+); uudelleenkiteytyksen 15 jälkeen kloroformin, metanolin ja n-heksaanin seoksesta.

Esimerkki 49 10-/4-(3-karboksipropionyyli)-1-piperatsinyyli7-9-fluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-i jy~ 1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihapon valmistus_ 20 Esimerkistä 6 saadun 9-fluori-3-metyyli-7-okso-10- (1-piperatsinyyli)-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-ij7_1 ,3,4-bentsodiatsiini-6-karboksyylihapon (50 mg), sukkinanhyd-ridin (21,6 mg), trietyyliamiinin (40 ui) ja kuivan di-metyyliformamidin (4 ml) seosta kuumennettiin 80 °C:ssa 25 2 tuntia. Liuotin poistettiin sitten alipaineessa ja jään nös suspendoitiin veteen. Sakka kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin dikloorimetaanin ja metanolin seoksesta, jolloin saatiin 50 mg 10-/4-(3-karboksipro-' pionyyli)-1-piperatsinyyli7-9-fluori-3-metyyli-7-okso- 30 2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1 -ij_7-1 , 3,4-bentsoksadiatsiini- : 6-karboksyylihappoa, sp. 257-259 °C (haj.); FAB-MS m/z 449 (M+).

45 86423

Esimerkki 50 10-(4-asetyyli-1-piperatsinyyli)-9-fluori-3-metyyli-7-okso-2/3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-i jy-1»3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihapon valmistus 5 10-(4-asetyyli-1-piperatsinyyli)-9-fluori-3- metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3, 2,1 -ijy-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihappo valmistettiin esimerkissä 6 saadusta 9-fluori-3-metyyli-7-okso-10-(1 -piperatsinyyli)-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-ij/-1,3,4-10 bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihaposta ja etikkahappo-anhydridistä analogisesti esimerkin 49 kanssa ja saatiin kiteinä, sp. 294-296 °C (haj.); FAB-MS m/z 391 (MH+); uudelleenkiteytyksen jälkeen dikloorimetaani/metanolista.

Esimerkki 51 15 9-fluori-3-metyyli-7-okso-10-/4-(3-okso-n-butyyli)- 1-piperatsinyyli7~2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-ij7-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihapon valmistus_

Esimerkissä 6 saadun 9-fluori-3-metyyli-7-okso-10-(1-piperatsinyyli)-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-i j/-1,3,4-20 bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihapon (30 mg), metyyli- vinyyliketonin (36 yul) ja etanolin (1 ml) seosta palautus-jäähdytettiin 12 tuntia ja jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan. Erottunut sakka kerättiin suodattamalla ja kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 28 mg 9-fluori-25 3-metyyli-7-okso-10-/4-(3-okso-n-butyyli)-1-piperatsi- nyyli7-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-i}7-1,3,4-bentsoksadiat-siini-6-karboksyylihappoa, sp. 187-189 °C (haj.); FAB-MS m/z 419 (MH+).

Esimerkki 52 30 Dinatrium-9-fluori-3-metyyli-7-okso-10-/4-(sulfonaatto- metyyli)-1-piperatsinyyli7~2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-1^7- 1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksylaatin valmistus_

Seosta, jossa oli 35-%:ista formaliinia (26 mg), natrium-vetysulfiittia (32 mg) ja vettä (0,5 ml), kuumennettiin 35 75 °C:ssa 30 minuuttia ja jäähdytettiin sitten huoneenläm- 46 86428 pöön. Tähän liuokseen lisättiin esimerkissä 6 saatua 9- fluori-3-metyyli-7-okso-10-(1-piperatsinyyli)-2,3-dihydro- 7H-pyrido/3,2,1-ij/-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyyli- happoa (100 mg) ja natriumhydroksidia (15 mg). Kun seosta 5 oli kuumennettu 75 °C:ssa 1 tunti, lisättiin etanolia (2 ml). Seos jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan.

Erottunut sakka kerättiin suodattamalla ja uudelleenkitey- tettiin vesi/etanolista (1:2), jolloin saatiin dinatrium- 9-fluori-3-metyyli-7-okso-10-/4-(sulfonaattometyyli)-1-pipe- 1 0 ratsinyyli/-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-ij/-1,3,4-bentsoksa- o diatsiini-6-karboksylaattia, sp. 260-263 C (haj.); 1H-NMR (D20) 6: 2,98 (3H, S), 3,05 (4H, m), 3,39 (4H, m), 3,84 (2H, S), 5,18 (2H, S), 7,55 (1H, d, J = 13,4 Hz), 8,34 (1 H, S) .

1 5 Esimerkki 53 10-/4-(4-aminobentsyyli)-1-piperatsinyyli/-9-fluori- 3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1 - i j_7~1 ,3,4- bentsoksadiatsin-6-karboksyylihapon valmistus_

Esimerkissä 47 saatua 9-fluori-3-metyyli-10-/4-(4-20 nitrobentsyyli)-1-piperatsinyyli7-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-ij7_1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyyli-happoa (100 mg) hydrattiin 5 % Pd/C:n (10 mg) yllä di-kloorimetaani/metanolissa (1:1) 2 tuntia. Katalyytin poiston jälkeen suodattamalla konsentroitiin suodos kuiviin 25 alipaineessa. Jäännös uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 69 mg 10-/4-(4-aminobentsyyli)-1-piperatsi-nyyli7-9-fluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido-/3,2,1-ij7-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihappoa, sp. 237-238 °C (haj.); FAB-MS m/z 454 (MH+).

30 Esimerkki 54 . . 10-/3-(aminometyyli)-1-pyrrolidinyyli7~9-fluori-3- ;metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1 -ijy-l ,3,4- bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihapon valmistus_

Esimerkissä 19 saadun 10-/3-(asetyyliaminometyyli)-35 1-pyrrolidinyyli7~9-fluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro- li 47 86428 7H, pyrido/3,2,1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karbok-syylihapon (40 mg) ja 1 N natriumhydroksidin (2,5 ml) seosta kuumennettiin 100 °C:ssa 3 tuntia. Huoneenlämpöön jäähdytyksen jälkeen reaktioseos neutraloitiin etikka-5 hapolla ja erottunut sakka kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 15 mg 10-/3-(aminometyyli)-1-pyrrolidinyyli7~9-fluori-3-metyyli- 7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1 —ij7—1/3,4-bentsoksa-diatsiini-6-karboksyylihappoa, sp. 1 77-180 °C (haj .) ; 10 FAB-MS m/z 363 (MH+).

Esimerkki 55 6-fluori-8-hydroksi-7-(1-imidatsolyyli)-1 -(metyyli-amino)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinoliinikarboksyylihapon valmistus (kaavan V mukainen lähtöaine)_ 15 Karbonyyli-imidatsolia (32 mg) lisättiin sekoitet tuun liuokseen, joka sisälsi viite-esimerkissä (i) saatua 6,7-difluori-8-hydroksi-1-(metyyliamino)-4-okso-1,4-di-hydro-3-kinoliinikarboksyylihappoa (50 mg) kuivassa di-metyyliformamidissa (2 ml). Sekoittamista jatkettiin huo-20 neenlämmössä 2 tuntia ja sitten 80 °C:ssa 5 tuntia. Liuotin poistettiin alipaineessa ja jäännös suspendoitiin veteen ja pH säädettiin 5:een etikkahapolla. Erottunut sakka suodatettiin ja pestiin metanolilla, jolloin saatiin 35 mg 6-fluori-8-hydroksi-7-(1-imidatsolyyli)-1-(metyyliamino)-25 4-okso-1,4-dihydro-3-kinoliinikarboksyylihappoa vaaleankeltaisena jauheena, FAB-MS m/z 319 (MH+); 1NMR (d^DMSO) 6 2,82 (3H, s), 7,10 (1H, d, J=10,7 Hz), 7,61 (1H, d) , 7,75 (1H, d) , 8,62 (1H, s), 8,92 (1H, s), 15,33 (1H, br.s).

Esimerkki 56 30 9-fluori-10-(1-imidatsolyyli)-3-metyyli-7-okso-2,3- dihydro-7H-pyrido/3,2,1-ij/-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihapon valmistus_

Esimerkissä 55 saadun 6-fluori-8-hydroksi-7-(1 -imidatsolyyli)-1-(metyyliamino)-4-okso-1,4-dihydro-3-35 kinoliinikarboksyylihapon (15 mg) suspensiota 35-% risen

48 8642G

formaliinin (1 ml) ja dioksaanin (1 ml) seoksessa kuumennettiin 100-110 °C:ssa 1,5 tuntia typpiatmosfäärissä. Liuotin poistettiin alipaineessa ja kiteinen jäännös pestiin metanolilla, jolloin saatiin 15 mg 9-fluori-10-(1 -5 imidatsolyyli)-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido-/3,2,1 — i ΐ 7—1/3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihappoa vaalean punaisena jauheena. Analyyttinen näyte, sp.

>300 °C; FAB-MS m/z 331 (MH+), valmistettiin uudelleen-kiteyttämällä dimetyyliformamidista ja eetteristä.

10 9-fluori-10-(1-imidatsolyyli)-3-metyyli-7-okso- 2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1 -ij.7-1 ,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihappo valmistettiin myös 9,10-difluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-ij/-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihaposta ja imidatsolista 15 dimetyylisulfoksidissa analogisesti esimerkin 5 kanssa.

Esimerkki 57

Bentsyyli-9-fluori-10-(3-hydroksi-1-pyrrolidinyyli)- 3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-ij/-1,3,4- bentsoksadiatsiini-6-karboksylaatin valmistus_ 20 Esimerkissä 21 saadun 9-fluori-10-(3-hydroksi-1- pyrrolidinyyli)-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido-/3,2,1-ijy-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihapon (10 mg) vedettömän kaliumkarbonaatin (8 mg) ja dimetyyli-formamidin (0,5 ml) seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 25 1,5 tuntia ja sitten lisättiin bentsyylibromidia (10,8 mg).

Tätä seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 3 tuntia ja haihdutettiin alipaineessa.

Jäännös suspendoitiin veteen ja uutettiin kloroformilla. Uute konsentroitiin kuiviin alipaineessa. Jään-30 nöstä trituroitiin eetterin kanssa, jolloin saatiin 11 mg bentsyyli-9-fluori-10-(3-hydroksi-1-pyrrolidinyyli)-3-·;·. metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-i j_7-1 ,3,4- bentsoksadiatsiini-6-karboksylaattia, sp. 196-198 °C (haj.); FAB-MS m/z 440 (MH+).

li 49 86423

Esimerkki 58

Bentsyyli-1O-(3-kloori-1-pyrrolidinyyli)-9-fluori- 3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-ij7~1,3,4- bentsoksadiatsiini-6-karboksylaatin valmistus_ 5 Esimerkissä 57 saatu bentsyyli-9-fluori-10-(3- hydroksi-1-pyrrolidinyyli)-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1 -ij_7-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksy-laatti (8 mg) liuotettiin 0,2 mlraan tionyylikloridia ja sekoitettiin 60 °C:ssa 15 minuuttia. Reaktioseos laimen-10 nettiin vedellä ja uutettiin kloroformilla.

Uute konsentroitiin alipaineessa. Jäännös kromato-grafioitiin silikageelillä (2 g) kloroformilla, jolloin saatiin 2,8 mg bentsyyli-10-(3-kloori-1-pyrrolidinyyli)-9-fluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-i j/-15 1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksylaattia , sp. >300 °C; FAB-MS m/z 458 (MH+), 460 (MH+2)+.

Esimerkki 59 10-(3-kloori-1-pyrrolidinyyli)-9-fluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-i jy-1,3,4-bentsoksadiat-20 siini-6-karboksyylihapon valmistus_

Esimerkissä 58 saatua bentsyyli-10-(3-kloori-1-pyrrolidinyyli)-9-fluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-ijy-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksy-laattia (2,5 mg) hydrattiin 5 % Pd/C:n (1 mg) yllä kloro-25 formissa.

Kun katalyytti oli poistettu suodattamalla, suodos konsentroitiin kuiviin alipaineessa. Jäännös uudelleen-kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 1,0 g 10-(3-kloori-1-pyrrolidinyyli)-9-fluori-3-metyyli-7-okso-2#3-dihydro-30 7H-pyrido/3,2,1-1^7-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyyli-.·. : happoa, sp. 269-272 °C (haj.); FAB-MS m/z 368 (MH + ) , . 370 (MH + 2) + .

so 86 423

Esimerkki 60 9-fluori-3-metyyli-10-(4-metyyli-1-piperatsinyyli)- 7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-i j/-1,3,4-bentsoksa-diatsiini-6-karboksyylihapon valmistus fluoriboraani-5 välituotteen kautta_ (a) Esimerkissä 1 saadun 9,10-difluori-3-metyyli- 7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-ij/-1,3,4-bentsoksadiat-siini-6-karboksyylihapon (lOOmg) ja60-%:isen fluoriboorihapon vesiliuoksen (1 ml) seosta kuumennettiin 90 °C:ssa 12 tun- 10 tia. Kun reaktioseos oli jäähdytetty huoneenlämpöön, sakka kerättiin suodattamalla, pestiin metanolilla ja kuivattiin alipaineessa, jolloin saatiin 110 mg epäpuhdasta 9,10-di-fluori-6-//7difluoriboryyli)oksi7karbonyyli7~3-metyyli- 2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-ij7~1,3,4-bentsoksadiatsin- 15 7-onia; FAB-MS m/z 331 (MH+).

(b) Yllä olevan boraanivälituotteen (33 mg) sekoitettuun liuokseen dimetyylisulfoksidissa (1 ml) lisättiin N-metyylipiperatsiinia (15 pl) ja trietyyliamiinia (20 pl). Kun oli sekoitettu huoneenlämmössä 3 tuntia, seos lyofili- 20 soitiin. Jäännös kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 28 mg 6-//7dif luoriboryyli) oksi7karbonyyli7-9-f luori-3-metyyli-10-(4-metyyli-1-piperatsinyyli)-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-ij7~1,3,4-bentsoksadiatsin-7-onia keltaisina kiteinä, sp. 228-230 °C (haj.); FAB-MS m/z 411 (MH+).

25 (c) Yllä olevan boraanivälituotteen (5 mg) liuok- : seen 95-%:isessa etanolissa (Imi) lisättiin trietyyliamiinia (3 yul) . Kun oli palautusjäähdytetty 4 tuntia, reaktio-seos jäähdytettiin huoneenlämpöön. Erottunut sakka kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 9-fluori-3-metyyli-10- 30 (4-metyyli-1-piperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido- . . /3,2,1-ij7-1/3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihappoa, sp. 268-269 °C (haj.).

I: 51 86428

Esimerkki 61 9-fluori-3-metyyli-1O-(4-metyyli-1-piperatsinyyli)- 7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2, 1 -i j/-1 /3,4-bentsoksadiat-siini-6-karboksyylihapon valmistus asetoksiboraaniväli-5 tuotteen kautta_ (a) Esimerkissä 1 saadun 9,10-difluori-3-metyyli- 7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1 -i j_7-1 , 3 ,4-bentsoksadiat-siini-6-karboksyylihapon (100 mg), etikkahappoanhydridin (Imi) ja triasetoksiboraanin (100 mg) seosta kuumennettiin 10 140 °C:ssa 15 minuuttia. Reaktioseos haihdutettiin ali paineessa. Jäännöstä trituroitiin asetonin kanssa ja suodatettiin, jolloin saatiin 138 mg 6-//Tdiasetoksiboryyli)-oksi7karbonyyli7~9,10-difluori-3-metyyli-2,3-dihydro-7H-pyrido73,2,1-ij/-1 ,3,4-bentsoksadiatsin-7-onia; FAB-MS 1 5 m//. 41 1 (MH +) .

(b) Yllä olevan boraanivälituotteen (41 mg) liuokseen dimetyylisulfoksidissa (1 ml) lisättiin N-metyyli-piperatsiinia (15 jul) ja trietyyliamiinia (20 pl) . Kun seosta oli sekoitettu huoneenlämmössä 2 tuntia, reaktio- 20 seos lyofilisoitiin. Jäännös kiteytettiin metanoli/eette-ristä, jolloin saatiin 34 mg 6-//Tdiasetoksiboryyli)oksi7-karbonyyli7“9-fluori-3-metyyli-10-(4-metyyli-1-piperatsinyyli) -2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1 -ij_7-1 ,3,4-bentsoksadiat-sin-7-onia keltaisina kiteinä; sp. 156-157 °C (haj.); FAB-25 MS m/z 491 (MH+).

(c) Yllä olevaa boraanivälituotetta (5 mg) suspen-doitiin asetoniin (0,1 ml) ja lisättiin kons. HCl (2,5 pl) . Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuuttia ja jäähdytettiin jäähauteessa. Erottunut sakka kerättiin suo- 30 dattamalla ja sakka liuotettiin 95-%;iseen etanoliin (0,1 ml).

' Liuokseen lisättiin trietyyliamiinia (2 pl) ja seosta pa lautus jäähdytettiin 1 tunti. Kun liuos oli jäähdytetty huoneenlämpöön, erottunut sakka kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 9-fluori-3-metyyli-10-(4-metyyli-1-piper-35 atsinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-1^7-1/3,4- bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihappoa, sp. 268-269 °C (haj.).

52 86428

Esimerkki 62

Pivaloyylioksimetyyli-10-/3-(bentsyylioksikarbonyy-liamino)-1-pyrrolidinyyli7-9-fluori-3-metyyli-7-okso-2, 3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1 -i j_/-1 ,3,4-bentsoksadiatsiini-6 -5 karboksyylihapon valmistus_

Esimerkissä 29 saadun 10-/(3-(bentsyylioksikar-bonyyliamino)-1-pyrrolidinyyli/-9-fluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-ijy-1/3, 4-bentsoksadiat-siini-6-karboksyylihapon (290 mg), pivaloyylioksimetyyli-10 kloridin (130 yul), vedettömän kaliumkarbonaatin (166 mg) ja kuivan dimetyyliformamidin (10 ml) seosta sekoitettiin 45 °C:ssa 8 tuntia. Liuotin poistettiin sitten alipaineessa. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin. Dikloorimetaani-liuos pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natrium-15 sulfaatilla. Liuotin haihdutettiin pois alipaineessa ja jäännös uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 325 mg pivaloyylioksimetyyli-10/3-(bentsyylioksi-karbonyyliamino)-1-pyrrolidinyyli7-9-fluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-1^7-1,3,4-bentsoksadiat-20 siini-6-karboksylaattia; sp. 185-188 °C; FAB-MS m/z 597 (MH+).

Esimerkki 63

Pivaloyylioksimetyyli-10-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-9-fluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-ij/-25 1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksylaatin valmistus_

Pivaloyylioksimetyyli-10-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-9-fluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-ij7~ 1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksylaatti valmistettiin pivaloyylioksimetyyli-10-/3-(bentsyylioksikarbonyyliamino)-: 30 1-pyrrolidinyyli-9-fluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro- 7H-pyrido/3,2,1-1^7-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksy-laatista (200 mg), joka saatiin esimerkissä 62, analogises-ti esimerkin 30 kanssa, ja saatiin vaaleanruskeana jauheen saostuksen jälkeen etyyliasetaatin ja n-heksaanin seokses-35 ta: 1H NMR (CDCl3) S : 1,22 (9H, s), 1,6-2,4 (2H, m), li 2,99 (3H, s), 3,3-4,0 (5H, m), 4,98 (2H, s), 5,96 (2H, s), 7,64 (1H, d, J=14,4 Hz), 8,37 (1H, s); FAB-MS m/z 463 (MH+).

53 86428

Esimerkki 64 5 Etyyli-10-/3-(bentsyylioksikarbonyyliamino)-1 - pyrrolidinyyli/-9-fluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-1^/-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksylaa-tin valmistus_

Esimerkissä 29 saadun 10-/3-(bentsyylioksikarbonyyli-10 amino)-1-pyrrolidinyyli/-9-fluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-ij7-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihapon (337 mg), etyylijodidin (84 ui), vedettömän kaliumkarbonaatin (193 mg) ja kuivan dimetyyliform-amidin (12 ml) seosta sekoitettiin 45 °C:ssa 6 tuntia.

15 Liuotin poistettiin alipaineessa ja jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin. Dikloorimetaaniliuos pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa. Jäännös pantiin sitten silikageeli-pylvääseen ja eluoitiin kloroformin ja asetonin seoksella 20 (20:1). Puhtaat fraktiot yhdistettiin, konsentroitiin kui viin alipaineessa ja jäännös uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 271 mg etyyli-10-/3-(bentsyylioksikarbonyyliamino) -1-pyrrolidinyyli/-9-fluori-3-metyyli- 7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1 -ij_7~1 ,3,4-bentsoksa-25 diatsiini-6-karboksylaattia, sp. 204-207 °C; FAB/MS m/z 511 (MH+).

Esimerkki 65

Etyyli-10-(3-amino-1-pyrrolidinyyli-9-fluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1 -i j_7~1 ,3,4-30 bentsoksadiatsiini-6-karboksylaatin valmistus_

Esimerkissä 64 saatua etyyli-10-/3-(bentsyylioksikarbonyyliamino) -1-pyrrolidinyyli/-9-fluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-1^7-1,3,4-bentsoksadiat-siini-6-karboksylaattia (200 mg) hydrattiin 5 % Pd/C:n 35 (120 mg) yllä kloroformin (25 ml) ja metanolin (10 ml) 54 86428 seoksessa 23 tuntia. Kun katalyytti oli poistettu suodattamalla, suodos konsentroitiin alipaineessa. Jäännös pantiin sitten silikageelipylvääseen ja eluoitiin kloroformin ja metanolin seoksella (4:1). Puhtaat fraktiot 5 yhdistettiin ja konsentroitiin kuiviin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin vielä preparatiivisella TLCrllä (silika-geeli; CHCl^MeOH, 3:1) ja uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 71 mg etyyli-10-(3-amino-1-pyrrolidi-nyyli)-9-fluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido-10 ^3,2,1-12/-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksylaattia, sp. 187-192 °C (haj .) ; FAB-MS m/z 377 (MH + ) .

Esimerkki 66 10-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-9-fluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1 -ij7-1 # 3,4-bentsoksadiatsii- 15 ni-6-karboksyylihappohydrokloridin valmistus_

Esimerkissä 30 saadun 10-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)- 9- fluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-i j7-

1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihapon (20 mg) vedessä (1 ml) olevan liuoksen pH säädettiin arvoon 1,0 6 N

20 HCl:llä. Kirkas liuos lyofilisoitiin sitten ja jäännös kiteytettiin vesi/etanolista (1:2), jolloin saaliin 19 mg 10- (3-amino-1-pyrrolidinyyli)-9-fluori-3-metyyli-7-okso- 2,3-dihydro-7H-pyridi/3,2,1-ij[7-1 ,3,4-bentsoksadiatsiini- 6- karboksyylihappohydrokloridia, sp. 226-228 °C (haj.).

25 Esimerkki 67 9-fluori-3-metyyli-10-(4-metyyli-1-piperatsinyyli)- 7- okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1 -ij.7-1 ,3,4-bentsoksadiat- : siini-6-karboksyylihappohydrokloridi_ 9-fluori-3-metyyli-10-(4-metyyli-1-piperatsinyyli)-30 7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1 -ij_/-1 ,3,4-bentsoksadiat-siini-6-karboksyylihappohydrokloridi saatiin analogisesti esimerkin 66 kanssa, sp. 264-266 °C (haj.).

li 55 86428

Esimerkki 68

Natrium-9-fluori-3-metyyli-10-morfolino-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3, 2,1 -i jy-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6- karboksylaatin valmistus_ 5 9-fluori-3-metyyli-l0-morfolino-7-okso-2,3-dihydro- 7H-pyrido/3,2,1 -ij/-1, 3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyyli-happoa (14 mg), joka saatiin esimerkissä 9, suspendoitiin veteen (0,4 ml) ja 1 N natriumhydroksidia (40 yul) lisättiin sekoittaen. Kirkas liuos lyofilisoitiin ja jäännös 10 kiteytettiin vesi/etanolista (1:4), jolloin saatiin 12 mg natrium-9-fluori-3-metyyli-10-morfolino-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-ij7-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksy-laattia, sp. >300 °C.

Esimerkki 69 15 9-fluori-3-(2-fluorietyyli)-10-(4-metyyli-1-piperat- sinyyli) -7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2, 1 -i j_7-1 ,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihapon valmistus_ 9-fluori-3-(2-fluorietyyli)-10-(4-metyyli-1-piper-atsinyyli) -7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1 -i jy-1 ,3,4-20 bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihappo valmistettiin etyyli- 8-bentsyylioksi-6,7-difluori-1-(formyyliamino)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinoliinikarboksylaatista, joka saatiin viite-esimerkissä (f), seuraten viite-esimerkin (g, h ja i) (käyttäen 1-bromi-2-fluorietaania metyylijodidin sijasta), 25 esimerkin 1 ja esimerkin 5 menetelmäsarjaa ja saatiin kiteinä, sp. 220-224 °C; MS m/z 394 (M+), uudelleenkitey-tyksen jälkeen metanolista.

Esimerkit 70-77

Seuraavat yhdisteet saatiin lähtien esimerkissä 1 30 saadusta yhdisteestä käyttäen menetelmää, joka oli analoginen esimerkin 5 tai esimerkkien 29/30 menetelmien kanssa.

56 86423 o

F v^^Js^CO 2 H

r5r6n^V^n^

5 ON

^ ^CH,

Uudelleen-

Esim. 5D6 Sulamispiste kiteytys-

nro R R N oc liuotin FAB-MS m/Z

Ί 0 - 70 CK.Q-C 2$2 (haj.) MeOH 432 (MH+) CH|0

V

71 f)" 221-230(haj.) EtOH/hek saani 379 (MH+)

Hi N

15 ‘oh H,N D- 240-245 (ha j .) EtOH/heksaani 355 (MH*^)

Ph'* 73 H1h»J_vN 253-255 (haj.) MeOH/eottorj 425 (MH+) 20 CH,v 74 H|NJD- 240-241 MeOH 363 (MH+) 25 75 >300 (haj.) EtOH/CHClj/ieksaani 363 (MH+) 76 -H ΓΛ_ 220-223 (haj.) EtOH 453 (MH+) ch.n \J 1 77 211-214 (haj.) Et0H/CHCl3 391 (MH+) 57 86428

Esimerkki 78 10-/3-/j4-aminobentsyyli) amino7_1 -pyrrolidinyyli.7- 9-fluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-i\}- 1.3.4- bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihapon valmistus_ 5 10-/3-/(4-aminobentsyyli)amino7~1-pyrrolidinyyli7_ 9-fluori-3-mctyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-ij7- 1.3.4- bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihappo valmistettiin analogisesti niiden menetelmien kanssa, jotka kuvattiin esimerkeissä 47 ja 53, lähtien 10-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)- 10 9-f luori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2, 1 -ij_7- 1.3.4- bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihaposta, joka oli saatu esimerkissä 30; sp. 180-182 °C (haj.), FAB-MS m/z (MH+).

Esimerkki 79 15 9-fluori-10-/3-//7dimetyyliamino)metyleeni7amino7~ 1~pyrrolidinyyli7-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido-/3,2,1-1^7-1#3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihapon valmistus_

Esimerkissä 30 saadun 10-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-20 9-fluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-ij7~ 1.3.4- bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihapon (14 mg) ja N,N-dimetyyliformamididimetyyliasetaalin (6 pl) suspensiota kuivassa DMF:ssä (0,5 ml) sekoitettiin huoneenlämmössä 8,5 tuntia. Sakka kerättiin suodattamalla, pestiin DMF:llä 25 ja eetterillä, ja uudelleenkiteytettiin DMF:stä, jolloin saatiin 8 mg 9-fluori-10/3-//7dimetyyliamino)metyleeni7-amino7~1-pyrrolidinyyli7_3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-1^7-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyyli-happoa vaaleankeltaisina kiteinä;sp. 218-220 °C (haj.), : 30 FAB-MS m/z 404 (MH + ) .

58 86423

Esimerkki 80

Natrium-9-fluori-3-metyyli-1O-(4-metyyli-1-piperat-sinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2, 1 -i j/-1,3,4- bentsoksadiatsiini-6-karboksylaatin valmistus_ 5 9-fluori-3-metyyli-1O-(4-metyyli-1-piperatsinyyli)- 7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1-ij?-1,3, 4-bentsoksadiat-siini-6-karboksyylihappoa (520 mg) liuotettiin 0,5 N nat-riumhydroksidiin (2,88 ml). Kirkas liuos haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 555 mg vaaleankeltaista jau-10 hetta, joka uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 475 mg natrium-9-fluori-3-metyyli-10-(4-metyyli-1 -piperatsinyyli) -7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/3,2,1 -ij_7- 1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksylaattia , kun oli kuivatettu vakuumissa 80 °C:ssa 2 päivää; sp.252-254 °C 15 (haj.) , FAB-MS m/z 385 .

Claims (13)

59 86 428

1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 10-subs-tituoitu-9-fluori-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido-[3,2,1-5 ij]-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihappojohdan- naisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava 0 R5 | (I) (X \ 'X. R2

15 Xr3 jossa R1 on vetyatomi tai karboksiryhmän suojaradikaali, joka voi olla alempi alkyyli, bentsyyli tai alempi alkanoyyli-20 oksialkyyli; R2 on fluoriatomilla mahdollisesti substituoitu alempi alkyyliradikaali; R3 on vetyatomi tai mahdollisesti hydroksi- tai di(alempi alkyyli)aminoradikaalilla substituoitu alempi alkyylira-25 dikaali; R5 on alempi alkyyliradikaali; ja R6 on di(alempi alkyyli)aminosubstituoitu alempi alkyyli- . . radikaali; tai R5 ja R6 yhdessä viereisen typpiatomin kanssa muodostavat 30 piperatsiinirenkaan, joka voi olla C-substituoitu alempi alkyyli-, okso- ja/tai fenyyliryhmällä ja/tai N-substitu-oitu alempi alkyyli-, alempi sulfonaattoalkyyli-, nitro-bentsyyli-, aminobentsyyli-, alempi hydroksialkyyli-, alempi halogeenialkyyli-, alempi karboksialkyyli- ja/tai 35 alempi alkenyyliryhraällä ja/tai ryhmällä, jolla on ylei nen kaava 60 86423 - ( CH2 )nCOR8 (jossa n on 0 - 2 ja R8 on fenyyli tai alempi alkyylira-5 dikaali, joka on mahdollisesti substituoitu karboksi- tai fenyyliryhmällä); morfolinorengas, joka on mahdollisesti substituoitu alempi alkyyliryhmällä; tiomorfolino- tai 1,1-dioksiditiomorfolinorengas; pyrrolidiinirengas, joka on mahdollisesti substituoitu amino-, alempi alkyyliami-10 no-, alempi alkoksi-, alempi aminoalkyyli-, alempi alkyy- li-, hydroksi-, halogeeni-, bentsyylioksikarbonyyliami-no-, alempi alkyylipiperatsinyyli-, fenyyli-, alempi al-kyyliamino(alempi alkyyli)- ja/tai aminobentsyyliamino-ryhmällä ja/tai ryhmällä, jolla on yleinen kaava 15 R50^^ N-CH=N- R51 20 jossa R50 ja R51 ovat kumpikin alempi alkyyli; imidatsoli-rengas, joka on mahdollisesti substituoitu alempi alkyyliryhmällä; piperidiinirengas, joka on mahdollisesti substituoitu alempi aminoalkyyli-, hydroksi-, pyrrolyy- li-, amino-, alempi alkyyliamino- ja/tai alempi alkoksi-25 ryhmällä; tai heksahydro-1,4-diatsepiinirengas; sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja kaavan I mukaisten yhdisteiden tai niiden suolojen hydraattien tai solvaattien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 30 a) yhdiste, jolla on yleinen kaava O C00R1 ' 35 r'VX"^ A\J\ (III) \r3 »2 ei 86428 jossa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä ja X' on halogeeniatomi ja läsnäolevat amino-, hydroksi- ja/tai karboksiryhmät voivat olla suojattuja, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on yleinen kaava 5 HN - R5 (IV) jossa R5 ja R6 merkitsevät samaa kuin edellä, ja sen jäl-10 keen tarvittaessa poistetaan suojaradikaali; tai b) yhdiste, jolla on yleinen kaava O C00r1

15. X y (v) i* oh L 20 jossa R1, R2, R5 ja R6 merkitsevät samaa kuin edellä ja läsnä olevat amino-, hydroksi- ja/tai karboksiryhmät voivat olla suojattuja, saatetaan reagoimaan aldehydin kanssa, jolla on yleinen kaava 25 R3 - CHO (VI) jossa R3 merkitsee samaa kuin edellä, tai sen polymeerin, asetaalin tai enolieetterin kanssa ja sen jälkeen tarvit-30 taessa poistetaan suojaradikaali, tai c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R5R6N- on piperatsiinirengas, joka on N-substituoi-tu edellä määritellysti, saatetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R5R6N- on N-substituoimaton piperatsinyyli, 35 reagoimaan 62 86428 (cl) yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava R70Y (X) 5 jossa Y on poistuva ryhmä ja R70 on ryhmä -(CH2)nCOR8, alempi alkyyli, nitrobentsyyli, alempi hydroksialkyyli, alempi halogeenialkyyli tai alempi alkenyyli, tai (c2) Michael-akseptorin kanssa, jolla on yleinen kaava

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suoritetaan jokin menetelmä-vaihtoehdoista a) - g), i) ja j).

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 9-fluori-3-me-tyyli-10-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyy-lihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai ... 35 tämän yhdisteen tai sen suolan hydraatti tai solvaatti. 64 8 6 42-8

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 9-fluori-3-me-tyyli-7-okso-10-(1-piperatsinyyli)-2,3-dihydro-7H-pyrido-[3,2,1-ij]-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihappo 5 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai tämän yhdisteen tai sen suolan hydraatti tai solvaatti.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 9-fluori-3-me-tyyli-10-(3-metyyli-l-piperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihydro- 10 7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyy- lihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai tämän yhdisteen tai sen suolan hydraatti tai solvaatti.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 9-fluori-3-me- 15 tyyli-7-okso-10-(3-fenyyli-l-piperatsinyyli)-2,3-dihydro- 7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyy-lihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai tämän yhdisteen tai sen suolan hydraatti tai solvaatti.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että valmistetaan 9-fluori-3-me- tyyli-10-morfolino-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai tämän yhdisteen tai sen suolan hydraatti tai solvaatti.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 10-{3-[(etyyli-amino)metyyli]-l-pyrrolidinyyli}-9-fluori-3-metyyli-7-ok-so-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-bentsoksadiat-siini-6-karboksyylihappo tai sen farmaseuttisesti hyväk- 30 syttävä suola tai tämän yhdisteen tai sen suolan hydraatti tai solvaatti.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 10-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-9-fluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H- 35 pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyyli- 65 86428 happo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai tämän yhdisteen tai sen suolan hydraatti tai solvaatti.

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 9-fluori-3-me-5 tyyli-10-[3-(metyyliamino)-l-pyrrolidinyyli]-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai tämän yhdisteen tai sen suolan hydraatti tai solvaatti.

10 N-CH=N- R51 jossa R50 ja R51 ovat kumpikin alempi alkyyliryhmiä, saatetaan vastaavan kaavan I mukaisen aminopyrrolidiiniyh- 15 disteen aminoryhmä reagoimaan N,N-(di-alempi alkyyli)- formamidimetyyliasetaalin kanssa, tai i) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on karboksiryhmän suojaradikaali, esteröidään vastaava kaavan I mukainen karboksyylihappo, ja halut- 20 taessa j) kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen, hydraattien tai solvaattien valmistamiseksi tai mainittujen suolojen hydraattien tai solvaattien valmistamiseksi, muutetaan kaavan I mukainen 25 yhdiste suolaksi, hydraatiksi tai solvaatiksi tai mainittu suola hydraatiksi tai solvaatiksi.

10 R9-CO-CH=CH2 (XI) jossa R9 on alempi alkyyliradikaali, tai (c3) formaldehydin ja muurahaishapon tai alkalimetallibi-sulfiitin kanssa tai 15 (c4) aldehydin kanssa, jolla on yleinen kaava <XII> jossa Z on C2_3-alkyleeni, tai 20 d) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R5R6N- on 1,1-dioksiditiomorfolino, hapetetaan vastaava yhdiste, jossa R5R6N- on tiomorfolino; tai e) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R5R6N- on pyrrolidiini- tai piperidiinirengas, joka 25 on substituoitu amino- ja/tai hydroksiryhmällä, lohkais taan suojaryhmä(t) pois vastaavasta yhdisteestä, jossa on suojattu amino- tai aminometyyliryhmä, hydraamalla kata-lyyttisesti bentsyylioksikarbonyyliamino- tai bentsyyli-oksikarbonyyliaminometyyliyhdiste; tai 30 f) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R5R6N- on halogeenipyrrolidiinirengas, halogenoi-daan vastaava kaavan I mukainen hydroksipyrrolidiiniyh-diste, jossa R1 on edellä määritelty karboksiryhmän suo-jaradikaali, ja haluttaessa lohkaistaan pois mainittu 35 suojaradikaali R1, tai 63 86428 g) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R5R6N- on aminobentsyylipiperatsiinirengas, pelkistetään vastaava kaavan I mukainen nitrobentsyylipiperat-siiniyhdiste katalyyttisesti hydraamalla, tai 5 h) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R5R6N- on pyrrolidiinirengas, joka on substituoitu ryhmällä, jolla on kaava R50

11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 10-[4-(4-amino-bentsyyli)-l-piperatsinyyli]-9-fluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-bentsoksadiatsiini-6-karboksyylihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä 15 suola tai tämän yhdisteen tai sen suolan hydraatti tai solvaatti.

12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 10-(trans-3-amino-4-metyyli-l-pyrrolidinyyli)-9-fluori-3-metyyli-7- 20 okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-bentsoksadiat- siini-6-karboksyylihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai tämän yhdisteen tai sen suolan hydraatti tai solvaatti.

13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että valmistetaan 10-(trans-3- amino-4-metoksi-l-pyrrolidinyyli)-9-fluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-bentsoksadiat-siini-6-karboksyylihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai tämän yhdisteen tai sen suolan hydraat-30 ti tai solvaatti. 66 8 6 428