KR940008420B1 - 신규한 퀴놀론계 화합물과 그 제조 방법 - Google Patents

신규한 퀴놀론계 화합물과 그 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR940008420B1
KR940008420B1 KR1019910025396A KR910025396A KR940008420B1 KR 940008420 B1 KR940008420 B1 KR 940008420B1 KR 1019910025396 A KR1019910025396 A KR 1019910025396A KR 910025396 A KR910025396 A KR 910025396A KR 940008420 B1 KR940008420 B1 KR 940008420B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
carbon atoms
diazabicyclo
hexane
compound
salt
Prior art date
Application number
KR1019910025396A
Other languages
English (en)
Other versions
KR930012777A (ko
Inventor
문순구
이관순
류의상
장영길
천종필
고준형
길영환
Original Assignee
한미약품공업 주식회사
임성기
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한미약품공업 주식회사, 임성기 filed Critical 한미약품공업 주식회사
Priority to KR1019910025396A priority Critical patent/KR940008420B1/ko
Priority to EP92902142A priority patent/EP0571400A1/en
Priority to JP4502607A priority patent/JPH06509792A/ja
Priority to PCT/KR1992/000003 priority patent/WO1992012155A1/en
Priority to AU11614/92A priority patent/AU1161492A/en
Priority to CA002100242A priority patent/CA2100242A1/en
Publication of KR930012777A publication Critical patent/KR930012777A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR940008420B1 publication Critical patent/KR940008420B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

신규한 퀴놀론계 화합물과 그 제조 방법
본 발명은 그람양성균 및 그람음성균에 대하여 극히 우수한 항균활성을 갖는 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 퀴놀론계 화합물과 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 수소 또는 보호기이고,
R2는 수소, 아미노, 탄소수 1~4의 알킬아미노, 히드록시, 탄소수 1~4의 알콕시, 머캅토, 탄소수 1~4의 알킬티오기 또는 할로겐이고,
R3는 탄소수 1~4의 알킬, 탄소수 2~4의 알케닐, 탄소수 3~6의 시클로알킬, 할로알킬, 탄소수 2~4의 히드록시알킬, 메톡시, 아미노, 탄소수 1~2의 알킬아미노, 또는 하나 이상의 할로겐이나 탄소수 1~3의 알킬에 의해 임의로 치환되는 페닐기이고,
Z는 다음 구조식의 아민 화합물기이고,(여기서, R4는 수소 또는 탄소수 1~4의 알킬기, R5및 R7는 서로 동일 또는 상이한 탄소수 1~2의 알킬기이다.)
X는 N 또는 C-R6이다. (여기서, R6은 수소, 히드록시, 메틸, 시아노, 니트로, 메톡시기, 또는 할로겐이거나 R3와 함께 -NHCH2-CH-CH3, -O-CH2-CH-CH3, -S-CH2-CH-CH3, 또는 -CH2-CH2-CH-CH3의 구조식을 갖는 다리를 형성할 수 있다.)
종래의 공지된 퀴놀론계 항균제, 예를 들면 노플록사신, 페플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 스파플록사신등은 그람음성균에 대하여는 우수한 항균활성을 보여주는데 반하여 그람양성균에 대해서는 비교적 낮은 항균활성을 갖고 있으며, 특히 이들 종래의 퀴놀론계 항균제에 대한 내성균주가 발현되는 등의 문제점을 갖고 있다.
근래들어 퀴놀론계 항균제의 7-위치 치환체로서 다양한 디아자비시클로 아민 화합물들이 연구 보고 되었는바, 공지된 이들 화합물들의 예를 들어 보면 다음과 같다.
유럽특허출원 제215,650-A2호에서는 다음 구조식의 화합물이 예시되어 있다.
상기 구조식에서는 R2는 다음 구조식으로부터 선택되는 디아자비시클로알킬기이다.
(상기 구조식에서 n은 1, 2 또는 3, m은 1 또는 2, P는 0 또는 1이며 Q는 수소 또는 (C1~C3)알킬기이다.)
유럽 특허출원 제266,576-A2호에서는 다음 구조식의 화합물이 예시되어 있다.
상기 구조식에서 R1은 치환 또는 비치환된 tert-알킬기이며 Z는 다음 구조식으로부터 선택되는 N-헤테로 고리 화합물이다.
(상기 구조식에서 R2는 수소, 알킬기를 나타내며 n은 0 내지 3의 정수이다.)
그러나 상기한 디아자비시클로 아민 유도체를 역시 항균력 면에서 종래의 화합물들에 비해 개선된 특성을 나타내지 못하였다.
따라서 본 발명은 상기한 바와 같은 종래의 퀴놀론계 항균제가 갖는 문제점을 해결하기 위해 그람음성균 뿐 아니라 그람양성균에 대해서도 우수한 항균활성을 가지면서 항균력도 개선된 특성을 갖는 신규한 퀴놀론계 화합물을 제공하는데 그 목적이 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 상기 일반식(Ⅰ)의 신규한 퀴놀론계 화합물에 관한 것으로서, 특히 퀴놀론모핵의 C7위치에 피롤린딘환과 아지리딘환이 접합된 신규한 아민 화합물(ZH)을 도입한 것을 그 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 다음 일반식(Ⅱ)로 표시되는 3-퀴놀린카르복실산 유도체와 다음 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산 유도체를 용매 존재하에 혹은 용매를 사용하지 않고 15~200℃의 온도로 반응시켜 상기 일반식(Ⅰ)을 제조하는 방법을 포함한다.
상기식들 중에서, R1, R2, R3, Z 및 X는 각각 상기 정의된 바와 같고, Y는 할로겐이다.
또한, 본 발명은 활성물질로서 상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 퀴놀론계 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 적어도 1종 이상 함유하는 항균제 조성물을 포함한다.
이와 같은 본 발명은 그 제조방법과 활성효과를 중심으로 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 신규한 화합물인 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음과 같이 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 아민 화합물과 반응시켜 쉽게 제조할 수 있다.
(상기식에서, R1, R2, R3, Z, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.)
상기 일반식(Ⅱ)의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 공지된 방법을 응용하여 제조할 수 있는데, 예를 들면, Chem. Pharm, Bull. 34(10), 4098-4102(1986) 또는 J. Med. Chem. 30(3), 504-509(1987)의 문헌이나 미국특허 제4,885,386호, 유럽특허 공고 제235,762호, 일본특허 공고 제7203085호 또는 영국특허 제2,057,440호등에 공지되어 있다.
한편, 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 아민 화합물은 문헌에 발표된 바가 없는 신규 화합물로서, 다음에 예시하는 제조방법에 따라 각각 제조될 수 있다.
상기식에서, R은 산 또는 염기 가수분해나 가수소분해에 의해 제거될 수 있는 아미노 보호기이고, R'은 탄소수 1~4의 알킬 또는 아미노 보호기이며, R4, R5및 R7는 상기 정의된 바와 같다.
상기 방법에서는 출발물질인 무수 말레산 화합물(Ⅲ-1)을 벤질아민이나 그의 치환된 유도체와 반응시켜 말레아민산 화합물을 제조하고, 한 용기내 반응으로 비스벤질암모늄 설페이트로 폐환 반응시켜 말레이미드화합물(Ⅲ-2)을 제조한 후, 1, 3-쌍극성 고리형성(1, 3-dipolar cycloaddition) 반응을 통하여 아자이드 화합물(R'-N3)과 반응시켜 트리아졸린 화합물(Ⅲ-3)을 얻는다.
이어서 광분해 반응이나 열분해 반응으로써 아지리딘환이 피롤리딘환과 접합된 화합물(Ⅲ-4)을 제조하고, 수소화 알루미늄리튬(Lithium Aluminium Hydride ; LAH)등과 같은 환원제를 사용하여 이미드가 환원된 화합물(Ⅲ-5)을 얻은 후 가수분해(hydrolysis) 또는 가수소분해(hydrogenolysis) 반응으로써 보호기를 제거하여 목적한 일반식(Ⅲ)의 신규 아민 화합물을 제조한다.
그런 다음, 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물을 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는데, 이때 적당한 용매로는 테트라히드로퓨란, 디메틸술폭시드, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 아세토니트릴, 물, 알코올(예를들면, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올), 글리콜모노메틸에테르, 피리딘 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
또한, 본 반응은 용매를 사용하지 않고서 행할 수도 있지만, 용매가 염기성 용매(예 ; 피리딘)가 아닌 경우, 반응혼합물에 염기를 가하는 것이 바람직하다. 염기는 반응에서 생성되는 할로겐화 수소와 반응함으로써 반응의 완결을 촉진시킨다.
이때 염기로는 통상의 무기 또는 유기염기를 사용할 수 있는바, 알카리금속 수산화물, 알카리금속 탄산염, 유기아민 및 아미딘이 포함되며, 특히 트리에틸아민, 1, 4-디아자비시클로[2, 2, 2]옥탄(DABCO), 1, 8-디아자비시클로[5, 4, 0]운데-7-센(DBU), 1, 5-디아자비시클로(4, 3, 0) 논-5-엔(DBN), 또는 과량의 일반식(Ⅲ)의 아민 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
반응은 15℃ 내지 200℃의 온도에서 행하며 60℃ 내지 120℃의 온도 또는 사용되는 용매의 환류온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
반응은 수일간 시킬수도 있으나, 1 내지 24시간이 바람직하며, 통상적으로 반응온도가 높으면 반응시간이 짧아진다.
아민 화합물(Ⅲ)은 무기 또는 유기산염의 형태로 반응에 사용될 수 있으며, 무기산 또는 유기산염의 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 포름산염, 초산염, 옥살산염 등을 들 수 있다. 또한, 아민 화합물(Ⅲ)을 퀴놀린카르복실산 유도체(Ⅱ)에 대하여 1 내지 6당량비로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음의 시험관내 시험(in vitro)에서 입증된 바와 같이 그람양성균 및 그람음성균에 대하여 강력한 항균효과를 나타내며, 광범위한 항균활성을 갖는다.
그러므로 본 발명의 화합물은 인간과 동물 모두에 있어서의 감수성 세균감염의 항생물적 치료에 유용하며, 이외에도 접촉면 상에서 세균성장의 표면억제를 위한 세척용액 등으로 사용할 수 있다.
감수성 균주에는 일반적으로 본발명의 화합물로써 성장이 억제되는 그람양성 및 그람음성의 호기성 및 혐기성 균주가 포함되는데, 예를들면 스타필로코쿠스(Staphylococcus), 락토바실루스(Lactobacillus), 스트렙토코쿠스(Streptococcus), 사르키나(Sarcina), 에쉐리키아(Escherichia), 엔테로박터(Enterobacter), 클렙시엘라(Klebsiella), 슈도모나스(Pseudomonas), 아키네토박터(Acinetobacter), 프로테우수(Proteus), 시트로박터(Citrobacter), 나이제리아(Nisseria), 바쿨루스(Baccullus), 박테로이데스(Bacteroides), 펩토코쿠스(Peptococcus), 클로스트리움(Clostrium), 살모넬라(Salmonella), 시겔라(Shigella), 세라티아(Serratia), 헤모필루스(Haemophilus), 브루셀라(Brucella) 및 기타 균주들이 있다.
본 발명에 의한 화학물들의 시험관내 항균활성 스펙트럼은 물리-힌톤 한천(Mueller-Hinton agar)을 이용한 한천평판 희석법에 의하여 측정하였다.
일본 화합요법 학회의 표준방법[Chemotheraphy, 29(1), 76-79 page(1981)]에 따라 각 접종점이 약 104콜로니 형성 입자들을 함유하도록 (106세포수/ml) 희석시킨 병원균에 철야 배양물을 접종용으로 사용하였으며, 접종시킨 한천판을 37℃에서 18시간 배양한 후 겉보기 성장을 저해한 시험화합물의 최저 농도를 최소저해농도치(MIC치, ㎍/ml)로 하였다.
본 발명에 의한 일부 화합물들의 MIC치를 다음 표 1에 시프로플록사신과 비교하여 나타내었으며, 시험화합물은 다음 실시예의 번호로 표시하였다.
시험균주
1. 스트렙토코쿠스 피오게네스(Steptococcus pyogenes) 308A
2. 스트렙토코쿠스 피오게네스 77A
3. 스트렙토코쿠스 패시움(Steptococcus faecium) MD 86
4. 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) SG 511
5. 스타필로코쿠스 아우레우스 285
5. 스타필로코쿠스 아우레우스 503
7. 에쉐리키아 콜리(Escherichia coli) 055
8. 에쉐리키아 콜리 DC 0
9. 에쉐리키아 콜리 DC 2
10. 에쉐리키아 콜리 TEM
11. 에쉐리키아 콜리 1507 E
12. 슈도모나스 에어루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 9027
13. 슈도모나스 에어루기노사 1592 E
14. 슈도모나스 에어루기노사 1771
15. 슈도모나스 에어루기노사 1771 M
16. 살로넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium)
17. 클렙시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca) 1082 E
18. 클렙시엘라 에어로게네스(Klebsiella aerogenes) 1522 E
19. 엔테로 박터 클로아카에(Enterobcter cloacae) P99
20. 엔테로 박터 클로아카에 1321 E
한천희석 시험에 의해 측정된 MIC치(㎍/ml)
[표 1]
한편 상기와 같은 일반식(Ⅰ)의 신규한 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있는 바, 여기서 "약제학적으로 허용되는 염"이란 무독성 산부가염 및 알칼리금속, 알칼리토금속 또는 유기아민에 의해 형성된 염기염을 의미한다.
염은 일반식(Ⅰ)의 화합물의 최종분리 및 정제과정 중에 동일반응계 내에서 제조하거나 또는 분리하여 얻은 후 염기 또는 산 작용기를 각각 적절한 유기산이나 무기산 또는 염기와 반응시켜 제조할 수 있다.
이 경우 대표적인 산 부가염으로는, 염산염, 브롬화 수소산염, 황산염, 중황산염, 포름산염, 초산염, 옥살산염, 발레산염, 올레산염, 팔미트산염, 스테아르산염, 라우르산염, 붕산염, 벤조산염, 락트산염, 인산염, P-톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 숙신산염, 타르타르산염 및 아스코르빈산염을 들 수 있으며, 대표적인 알카리금속염 및 알카리토금속염으로는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 및 마그네슘염을 들 수 있다. 또한 적당한 유기아민으로는 N, N'-디벤질-에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 프로카인 등이 있다.
본 발명에서 사용된 "보호기"라는 용어중 카르복시 보호기는 탄소수 1~4의 알킬, 탄소수 3~7의 시클로알킬 및 벤질기를 포함하는 모든 공지된 보호기를 의미하며, 아미노 보호기는 아실, 알콕시카르보닐, (치환)설포닐, (치환)벤질옥시카르보닐, (치환)벤질 등의 공지된 아미노 보호기를 의미한다.
용어 "알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸 등의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미하고, 용어 "알케닐"은 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 알케닐을 의미한다. 용어, "할로알킬"은 동일하거나 상이한 1개 이상의 할로겐 원자들로 치환된 알킬을 의미하며, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 발명의 흑종의 화합물은 광학적 활성상태로 존재하며, 특히 순수 D 이성체, 순수 L 이성체 뿐만 아니라 이의 혼합물, 라세미 혼합물 meso-이성체, dl-이성체, 디아스테레오머 혼합물 등을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물에서 부가적 비대칭 탄소원자는 알킬기 같은 치환체 또는 접합부분 탄소원자에서 존재할 수 있으나 그러한 모든 광학이성체 뿐만이 아니라 그의 혼합물 모두가 본 발명의 범위에 포함될 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 대표적인 구조식(Ⅰ) 화합물을 예시하면 다음과 같다.
(1) 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(1, 5-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 염
(2) 1-시클로프로필-8-클로로-6-플루오로-7-(1, 5-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 염
(3) 5-아미노-1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(1, 5-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 염
(4) 1-시클로프로필-7-(1, 5-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산 및 그의 염
(5) 1-시클로프로필-7-(1, 5-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 염
(6) 1-에틸-7-(1, 5-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 염
(7) 9-플루오로-2, 3-디히드로-3-메틸-10-(1, 5-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-7-옥소-7H-피리도[1, 2, 3-de]-1, 4-벤족사진-6-카르복실산 및 그의 염
(8) 6, 8-디플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-7-(1, 5-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 염
(9) 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(1, 5, 6-트리메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 염
(10) 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-7-(1, 5, 6-트리메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 염
(11) 5-아미노-1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(1, 5, 6-트리메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 염
(12) 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(1, 5, 6-트리메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 염
(13) 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(1, 5, 6-트리메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 염
(14) 1-에틸-6, 8-디플루오로-7-(1, 5, 6-트리메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 염
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 비경구주사용, 고체 또는 액체형태의 경구투여용, 직장투여용 등의 조성물이나 고약제제로 제형화 할 수도 있다.
비경구주사용 조성물은 약제학적으로 허용되는 평균수성 또는 비수성용액, 현탁액 또는 유제형태로 제조될 수 있다. 적절한 비수성담체, 희석제, 용매 또는 부형제의 예로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 식물유(예를 들면 올리브유, 참깨유) 및 주사용 유기에스테르(예를 들면 에틸올리에이트)를 들 수 있다.
이들 조성물들은 여과기를 통해 여과하거나, 또는 사용직전에 멸균수나 다른 멸균주사용 매질에 용해시킬 수 있는 멸균고체조성물에 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균시킬 수 있다.
경구투여용 고체형태 제제로는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 포함된다. 이러한 고체형태 재제에서 활성물질 스큐로즈, 락토즈, 인산이 칼슘, 셀룰로즈, 펙틴, 텍스트린, 젤라틴 또는 전분과 같은 불활성 고체 담체 중 적어도 하나 이상과 혼합한다.
또한 이러한 고체형태 제제는 통상적인 방법에서와 같이 불활성 고체 담체 이외의 추가성분(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제)을 함유할 수 있으며 캡슐제, 정제 및 환제의 경우에 있어서는 완충제를 함유할 수 있다.
경구투여용 액체형태 제제로는 물과 같이 본 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유하는 약제학적으로 허용되는 유제, 용액, 현탁액 및 시럽제를 들 수 있다. 이러한 불활성 희석제 이외에도 조성물은 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 방향제 및 향료와 같은 보조제를 함유할 수 있다.
직장투여용 조성물은 활성물질 이외에도 코코아지 또는 좌제용 왁스와 같은 부형제를 함유할 수 있는 좌제이다. 고약제제는 약제학적으로 허용되는 담체와 일반식(Ⅰ) 화합물의 금속열을 포함한다. 담체는 통상적인 물에 분산가능한 친수성 또는 오일-물담체, 특히 통상적인 세미-소프트 또는 크림형태의 물에 분산가능하거나 또는 수용성인 오일-물유탁액인데, 이것은 화상표면이나 감염표면에 최소한의 불쾌감을 주면서 적용할 수 있다. 적당한 조성물로 미분된 화합물을 친수성 담체 또는 염기고약과 단순히 합하거나 균질하게 혼합함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물에서 활성성분의 실제용량수준은 목적하는 투여방법에 따라 항균활성을 효과적으로 나타낼 수 있는 양의 활성성분이 함유되도록 변화시킬 수 있다. 그러므로 선택되는 용량수준은 투여될 활성화합물의 특성, 투여경로, 목적하는 치료기간 및 기타 여러가지 요인들에 따라 결정된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 1일 용량 수준은 감수성 균주에 의해 야기된 감염상태의 포유동물에게 경구투여할 경우 체중 ㎏당 활성성분 0.5 내지 약 500㎎투여하는 것이 유효하다. 경우에 따라 1일 용량은 수회의 분할용량으로, 예를 들면 1일에 2 내지 4회 투여할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같은바, 본 발명이 이에 한정되는 것이다.
[제조예 1]
1-벤질-3, 4-디메틸말레이미드의 제조
톨루엔 500ml에 황산 13.4(0.14몰)을 분산시키고 얼음 중탕으로 냉각시킨 다음 벤질아민 14.6g(0.14몰)을 적가하여 벤질아민·황산염의 슬러리를 얻었다.
별도로 톨루엔 50ml에 무수 1, 2-디메틸말레산 30g(0.23몰)을 용해시키고 벤질아민 34g(0.32몰)을 적가한 후 상온에서 2시간 교반하여 N-벤질 말레아민산 슬러리를 얻었다. 여기에 앞에서 제조한 벤질아민·황산염 슬러리를 가하고 딘-스탁(Dean-Stark)장치를 한다음 톨루엔의 환류온도로 가열하였다.
반응중 생성되는 반응수의 양을 딘-스탁 장치를 통하여 측정하면서 반응의 정도를 확인하였다. 반응 완료 후 반응용액을 냉각시키고, 여과하여 벤질아민·황산염을 제거하였다. 여과액을 물 500ml씩 3회에 걸쳐 반복, 세척하여 준 후 건조시키고 여과한 다음 감압 농축하여 통루엔을 제거하였다. 조 생성물은 컬럼크로마토그라피(용리제 ; 에틸아세테이트 : n-헥산=1 : 3)로 분리, 정제하여 백색의 결정상 목적 화합물 48.7g(수율 : 95%)을 얻었다.
융점 : 39~40℃
·1H-NMR(CDCl3) : δ=1.9(s, 6H), 4.6(s, 2H), 7.3(s, 5H).
[제조예 2]
2, 7-디벤질-1, 5-디메틸-2, 3, 4, 7-테트라아자비시클로[3, 3, 0]옥-3-텐-6, 8-디온의 제조
톨루엔 300ml에 1-벤질-3, 4-디메틸 말레이미드 32g(0.05몰)을 용해시키고 벤질아지드 20g(0.15몰)을 상온에서 적가한 다음 4일 동안 환류 교반시켰다. 감압 농축하여 톨루엔을 제거하고 컬럼크로마토그라피(용리제 ; 에틸아세테이트 : n-헥산=1 : 3)로 분리, 정제하여 미색의 결정상 목적 화합물 14.2g(수율 : 27%)을 얻었다.
·융점 : 180~109℃
·1H-NMR(CDCl3) : δ=1.2(s, 3H), 1.5(s, 3H), 4.6(s, 2H), 4.9(d, 2H, J=4Hz), 7.3(s, 10H).
[제조예 3]
3, 6-디벤질-1, 5-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-2, 4-디온의 제조
방법 1
디페닐에테르 20ml에 트리아졸린 화합물(상기 제조예 2의 화합물) 6.9g(20밀리몰)을 가하여 용해시킨 후 200 내지 210℃의 온도로 2시간 동안 가온 교반 하였다. 상온으로 냉각시킨 다음 디페닐에테르 용액 상태로 컬럼크로마토그라피(용리제 ; 1차, n-헥산, 2차, 에틸아세테이트 : n-헥산=1 : 3)로 분리, 정제하여 연한 황색의 시럽상 목적 화합물 5.8g(수율 : 93%)을 얻었다.
·1H-NMR(CDCl3) : δ=1.4(s, 6H), 3.4(s, 2H), 4.6(s, 2H), 7.3(broads, 10H).
방법 2
톨루엔 300ml에 1-벤질-3, 4-디메틸 말레이미드 19.5g(0.09몰)을 용해시키고 벤질아지드 24g(0.18몰)을 상온에서 적가한 다음 1주일 동안 환류 교반시켰다.
감압 농축하여 톨루엔을 제거하고 컬럼크로마토그라피(용리제 ; 에틸아세테이트 : n-헥산=1 : 6)로써 분리 정제하여 연황색의 시럽상 목적 화합물 17.9g(수율 : 62%)을 얻었다.
·1H-NMR 데이타는 방법 1에서와 동일함.
[제조예 4]
3, 6-디벤질-, 5-디메틸-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 제조
무수테트라히드로퓨란 100ml에 수소화알루미늄리튬(LiAlH4) 1.37g(36밀리몰)을 상온에서 서서히 가한 다음 무수테트라히드로퓨란 25ml에 용해시킨 3, 6-디벤질-1, 5-디메틸-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-2, 4-디온 5.8g(18밀리몰)을 적가하였다. 상기 용액을 2일간 환류 교반한 다음 얼음 중탕으로 냉각시키고 물 0.8ml, 15% KOH 0.8ml, 물 2.5ml를 순차적으로 가하였다. 여과하고 여과케이크를 테트라히드로퓨란으로 세척하여 주고, 여과액을 무수황산나트륨으로 건조하여 준 다음 감압 농축하여 미황색의 시럽상 목적 화합물 4.8g(수율 : 90%)을 얻었다.
·1H-NMR(CDCl3) : δ=1.2(s, 6H), 2.6(d, 2H, J=10Hz), 3.1(d, 2H, J=10Hz), 3.6(s, 2H), 4.2(s, 2H), 7.3(s, 10H).
[제조예 5]
1, 5-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 제조
메탄올 80ml에 3, 6-디벤질-1, 5-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산 2.7g(9.2밀리몰)과 암모늄 포르메이트 4.3g(84밀리몰)을 용해시킨 다음 10% Pd/C촉매 2.7g을 서서히 가하였다. 상온에서 4.5시간 교반한 다음 반응액을 셀라이트를 통하여 여과하고 메탄올을 감압하에서 제거하였다. 잔사에 클로로포름 70ml을 가하고 30분간 교반한 후 여과액을 감압 농축하여 목적 화합물의 포름산염 1.5g을 얻었다. 이것을 메탄올 40ml을 용해시키고 수산화나트륨 0.4g(10밀리몰)을 가한 다음 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 감압농축하여 메탄올을 제거한 후 클로로포름 70ml를 가하여 생성물을 추출하고, 용매를 제거하여 황갈색의 오일상 목적 화합물 0.96g(수율 : 93%)을 얻었다.
·1H-NMR(CDCl3) : δ=1.2(s, 6H), 1.6(broads, 2H), 2.8(q, 4H, J=12Hz).
[제조예 6]
7-벤질-1, 2, 5-트리메틸-2, 3, 4, 7-테트라아자비시클로[3, 3, 0]옥-3-텐-6, 8-디온의 제조
1-벤질-2, 3-디메틸 말레이미드 31g(0.144몰) 및 메틸아자이드 51g(0.89몰)을 톨루엔 300ml에 용해시키고 100~105℃에서 5일간 교반하였다. 메틸아자이드 30g(0.52몰)을 추가로 첨가하고 5일간 동 온도에서 더 반응시켰다. 반응 용액을 감압 증류하여 다음 반응에 그대로 이용하였다. 분석용 시료로써 상기 조 생성물의 일부를 취하여 컬럼크로마토그라피(용리제 ; 에틸아세테이트 : n-헥산=1 : 3)로 분리 정제하여 미황색 오일을 얻었다.
·1H-NMR(CDCl3) : δ=1.4(s, 3H), 1.5(s, 3H), 3.4(s, 3H), 4.6(s, 2H), 7.3(s, 5H).
[제조예 7]
3-벤질-1, 5, 6-트리메틸-3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산-2, 4-디온의 제조
트리아졸린 화합물(상기 제조예 6 화합물)(0.144몰)을 디페닐에테르 40ml에 용해시키고 180~190℃의 온도로 2시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후 컬럼크로마토그라피(용리제 ; 에틸아세테이트 : n-헥산=1 : 10)로써 분리 정제하여 미황색의 오일상의 목적 화합물을 34.7g(수율 : 99%)을 얻었다.
·1H-NMR(CDCl3) : δ=1.4(s, 6H), 2.3(s, 3H), 4.6(s, 2H), 7.3(s, 5H).
[제조예 8]
3-벤질-1, 5, 6-트리메틸-3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산의 제조
무수테트라히드로퓨란 200ml에 수소화알루미늄리튬 1.51g(40밀리몰)을 상온에서 서서히 가한 다음 무수테트라히드로퓨란 20ml에 용해시킨 3-벤질-1, 5, 6-트리메틸-3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산-2, 4-디온 4.42g(18.1밀리몰)을 적가하였다.
반응 혼합물을 20시간 동안 환류교반시킨 후 얼음 중탕으로 냉각시킨 후 물-테트라히드로퓨란(10ml-20ml)의 용액을 서서히 가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 테트라히드로퓨란 50ml로 세척하여 주고 여액과 세척액을 합쳐 무수 황산마그네슘으로 탈수하였다. 여과하고, 용매를 감압 증발시킨 후 잔사를 컬럼크로마토그라피(용리제 ; 에틸아세테이트 : 에탄올=3 : 1)로써 분리 정제하여 미황색 오일상의 목적 화합물 3.34g(수율 : 85%)을 얻었다.
·1H-NMR(CDCl3) : δ=1.2(s, 6H), 2.5(s, 3H), 2.6(2d, 4H), 3.5(s, 2H), 7.3(s, 5H).
[제조예 9]
1, 5, 6-트리메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 제조
메탄올 230ml에 3-벤질-1, 5, 6-트리메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산 4.67g(21.6밀리몰)을 용해시키고, 10% Pd-C촉매 15g을 가한 후 상온에서 수소 압력 62psi로 5시간 동안 반응시켰다. 반응액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액 중의 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔사를 컬럼크로마토그라피(용리제 ; 메탄올 : 40% 메틸아민 수용액=24 : 1)로서 분리 정제하여 미황색 오일을 얻었다. 이것을 진공 증류하여 무색 고체상의 화합물 1.3g(수율 : 48%)을 얻었다.
·융점 : 39~40℃
·1H-NMR(CDCl3) : δ=1.1(s, 6H), 2.1(s, 1H), 2.2(s, 3H), 2.6(2d, 4H).
[실시예 1]
1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(1, 5-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조
피리딘 3ml에 1-시클로프로필-6, 7, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 100㎎(0.35밀리몰)과 1, 5-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산 93㎎(0.83밀리몰)을 혼합 용해시키고 40 내지 65℃의 온도로 밤새 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후 생성된 결정을 여과하여 얻고, 이 결정을 메탄올 10ml에 분산시켜 세척한 다음 여과, 건조하여 백색의 목적 화합물53㎎(수율 : 40%)을 얻었다.
·융점 : 240~242℃
·1H-NMR(CDCl3) : δ=0.9~1.5(m, 4H), 1.4(s, 6H), 3.4~4.2(m, 5H), 7.8(d, 1H, J=14Hz), 8.7(s, 1H).
·IR(KBr) ; 1722, 1625, 1517, 1450㎝-1
[실시예 2]
1-시클로프로필-8-클로로-6-플루오로-7-(1, 5-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조
피리딘 3ml에 1-시클로프로필-8-클로로-6, 7-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 100㎎(0.33밀리몰)과 1, 5-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산 113㎎(1.0밀리몰)을 혼합한 후 50 내지 60℃의 온도로 밤새 교반하였다.
피리딘을 감압하에서 제거하고 메탄올 5m를 가하여 생성된 결정을 여과하고, 메탄올, 아세토니트릴로 순차적으로 세척 여과 후 건조하여 백색의 목적 화합물 78㎎(수율 : 59%)을 얻었다.
·융점 : 220~222℃
·1H-NMR(CDCl3) : δ=0.8~1.2(m, 2H), 1.2~1.5(m, 2H), 1.4(s, 6H), 3.6(s, 4H), 4.1~4.5(m, 1H), 8.0(d, 1H, J=14Hz), 8.8(s, 1H).
·IR(KBr) ; 1722, 1617, 1444㎝-1
[실시예 3]
5-아미노-1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(1, 5-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조
실시예 2에서와 동일한 방법으로, 5-아미노-1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 100㎎(0.34밀리몰)에 1, 5-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산 113㎎(1.0밀리몰))을 반응시켜서 황색의 목적 화합물 68㎎(수율 : 52%)을 얻었다.
·융점 : 219~221℃
·1H-NMR(CDCl3) : δ=0.8~1.4(m, 4H), 1.3(s, 6H), 3.4~4.1(m, 5H), 6.6(broads, 2H), 8.6(s, 1H).
·IR(KBr) ; 1723, 1632, 1516, 1429㎝-1
[실시예 4]
1-시클로프로필-7-(1, 5-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조
아세토니트릴 3ml에 1-시클로프로필-7-클로로-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산 50㎎(0.18밀리몰), 1, 5-디케닐-3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산의 포름산염 41㎎(0.26밀리몰) 및 1, 8-디아자비시클로[5, 4, 0]운데-7-센 27㎎(0.18밀리몰)을 혼합한 후 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고, 아세토니트릴, 물, 아세토니트릴로 순차적으로 세척, 여과한 다음 건조하여 백색의 목적 화합물 46㎎(수율 : 73%)을 얻었다.
·융점 : 256~257℃
·1H-NMR(DMSO-d6) : δ=0.9~1.5(m, 4H), 1.4(s, 6H), 3.4~4.4(m, 5H), 7.9(d, 1H, J=14Hz), 8.6(s, 1H).
·IR(KBr) ; 1718, 1633, 1565, 1446㎝-1
[실시예 5]
1-시클로프로필-7-(1, 5-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조
피리딘 3ml에 1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 60㎎(0.23밀리몰)과 1, 5-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산 의 포름산염 107㎎(0.68밀리몰)을 혼합하고 60 내지 80℃의 온도로 밤새 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후 생성된 결정을 여과하여 얻고, 메탄올, 물, 메탄올로 순차적으로 세척 여과한 후 건조하여 백색의 목적 화합물 43㎎(수율 : 53%)을 얻었다.
·융점 : 258~260℃
·1H-NMR(CDCl3) : δ=1.2~1.8(m, 4H), 1.9(s, 6H), 3.8~4.2(m, 1H), 4.1(d, 2H, K=14Hz), 4.8(d, 2H, J=14Hz), 8.2(d, 1H, J=14zHz), 9.2(s, 1H).
·IR(KBr) ; 1711, 1631, 1512, 1471㎝-1
[실시예 6]
1-에틸-7-(1, 5-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조
피리딘 3ml에 1-에틸-6, 7, 8-트리플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 60㎎(0.22밀리몰)과 1, 5-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산 74㎎(0.66밀리몰)을 혼합하고 40 내지 50℃의 온도로 밤새 교반하였다.
반응액을 냉각시킨 후 피리딘을 감압하에서 제거하고, 메탄올을 가하여 결정화 시킨 다음 생성된 결정을 여과하고, 메탄올, 물, 메탄올로 세척, 여과 후 건조하여 백색의 목적 화합물 54㎎(수율 : 68%)을 얻었다.
·융점 : 240~241℃
·1H-NMR(CDCl3) : δ=1.4(s, 6H), 1.5(t, 3H, J=6Hz), 3.7(q, 4H, J=14Hz), 4.2~4.7(m, 2H), 7.9(d, 1H, J=14Hz), 8.5(s, 1H).
·IR(KBr) ; 1722, 1627, 1521, 1447㎝-1
[실시예 7]
9-플루오로-2, 3-디히드로-3-메틸-10-(1, 5-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-7-옥소-7H-피리도[1, 2, 3-de]-1, 4-벤족사진-6-카르복실산의 제조
피리딘 3ml에 9, 10-디플루오로-2, 3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1, 2, 3-de]-1, 4-벤족사진-6-카르복실산 100㎎(0.36밀리몰)과 1, 5-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산 120㎎(1.1밀리몰)을 혼합하고 60 내지 75℃의 온도로 3일간 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 얻고, 여액은 감압 농축한 후 메탄올 3ml를 가하여 결정을 석출시켰다. 석출된 결정과 반응 후 생성된 결정을 합한 후 메탄올 5ml에 분산, 세척하고 여과, 건조하여 연녹색의 목적 화합물 79㎎(수율 : 59%)을 얻었다.
·융점 : 286~288℃
·1H-NMR(CDCl3) : δ=1.3(s, 6H), 1.6(d, 3H, J=7Hz), 3.3~4.8(m, 7H), 7.6(d, 1H, J=14Hz), 8.6(s, 1H).
·IR(KBr) ; 1718, 1622, 1525, 1448㎝-1
[실시예 8]
6, 8-디플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-7-(1, 5-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조
피리딘 4ml에 1-(2, 4-디플루오로페닐)-6, 7, 8-트리플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 100㎎(0.28밀리몰)과 1, 5-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산 95㎎(0.85밀리몰)을 혼합 용해시킨 후 45 내지 55℃의 온도로 밤새 교반하였다. 반응용액을 감압 농축한 다음 메탄올을 가하고 석출된 결정을 여과후 메탄올로 세척, 여과하고 건조하여 연황색의 목적 화합물 85㎎(수율 : 68%)을 얻었다.
·융점 : 230~232℃
·1H-NMR(CDCl3) : δ=1.3(s, 6H), 3.6(q, 4H, J=12Hz), 6.8~7.6(m, 3H), 7.9(d, 1H, J=14Hz), 8.4(s, 1H).
·IR(KBr) ; 1725, 1622, 1508, 1441㎝-1
[실시예 9]
1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(1, 5, 6-트리메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조
피리딘 2ml에 1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.22g(0.78밀리몰)과 1, 5, 6-트리메틸-3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산 0.2g(1.58밀리몰)을 혼합한 후 50 내지 60℃의 온도로 2시간 동안 가열하였다. 반응용액에 메탄올 3ml를 가하여 생성된 고체를 용해시키고 서서히 상온으로 냉각하였다. 생성된 고체를 여과하고, 메탄올로 세척한 후 클로로포름-메탄올(1 : 3) 혼합용매를 사용하여 수회 재결정하여 목적 화합물 0.2g(수율 : 66%)을 백색 고체로 얻었다.
·융점 : 212~213℃
·1H-NMR(CDCl3) : δ=1.1~1.5(m, 4H), 1.3(s, 6H), 2.4(s, 3H), 3.4~4.2(m, 5H), 7.7(d, 1H, J=14Hz), 8.7(s, 1H).
·IR(KBr) ; 1730, 1627, 1541, 1452㎝-1
[실시예 10]
8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-7-(1, 5, 6-트리메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조
실시예 9에서와 동일한 방법으로, 8-클로로-1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.22g(0.74밀리몰)에 1, 5, 6-트리메틸-3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산 0.19g(1.48밀리몰)을 반응시켜서 목적 화합물 0.21g(수율 : 70%)을 얻었다.
·융점 : 202~203℃
·1H-NMR(CDCl3) : δ=1.1(m, 4H), 1.3(s, 6H), 2.4(s, 3H), 3.8(m, 4H), 4.3(m, 1H), 7.8(d, 1H, J=14Hz), 8.8(s, 1H).
·IR(KBr) ; 1731, 1616, 1550, 1497, 1438㎝-1
[실시예 11]
5-아미노-1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(1, 5, 6-트리메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조
실시예 9에서와 동일한 방법으로, 5-아미노-1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.22g(0.74밀리몰)에 1, 5, 6-트리메틸-3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산 0.19g(1.48밀리몰)을 반응시켜서 목적 화합물 0.2g(수율 : 67%)을 황색 결정으로 얻었다.
·융점 : 203~204℃
·1H-NMR(CDCl3) : δ=1.1(m, 4H), 1.3(s, 6H), 2.4(s, 3H), 3.9(m, 5H), 6.4(broads, 2H), 8.6(s, 1H).
·IR(KBr) ; 1726, 1633, 1515, 1434㎝-1
[실시예 12]
1-시클로프로필-6-플루오로-7-(1, 5, 6-트리메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조
실시예 9에서와 동일한 방법으로, 1-시클로프로필-7-클로로-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산 0.2g(0.71밀리몰)에 1, 5, 6-트리메틸-3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산 0.18g(1.42밀리몰)을 반응시켜서 목적 화합물 0.1g(수율 : 38%)을 얻었다.
·융점 : 230~231℃
·1H-NMR(CDCl3) : δ=1.0~1.3(m, 4H), 1.3*s, 6H), 2.3(s, 3H), 3.4~4.3(m, 5H), 8.0(d, 1H, J=14Hz), 8.7(s, 1H).
·IR(KBr) ; 1725, 1631, 1561, 1505, 1452㎝-1
[실시예 13]
1-시클로프로필-6-플루오로-7-(1, 5, 6-트리메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조
실시예 9에서와 동일한 방법으로, 1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.18g(0.68밀리몰)에 1, 5, 6-트리메틸-3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산 0.17g(1.36밀리몰)을 반응시켜서 목적 화합물 0.2g(수율 : 79%)을 얻었다.
·융점 : 238~239℃
·1H-NMR(CDCl3) : δ=1.1~1.7(m, 4H), 1.4(s, 6H), 2.3(s, 3H), 3.2~4.1(m, 5H), 6.8(d, 1H, J=6Hz), 7.9(d, 1H, J=16Hz), 8.7(s, 1H).
·IR(KBr) ; 1729, 1631, 1511, 1469, 1404㎝-1
[실시예 14]
1-에틸-6, 8-디플루오로-7-(1, 5, 6-트리메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조
실시예 9에서와 동일한 방법으로 1-에틸-6, 7, 8-트리플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.17g(0.63밀리몰)에 1, 5, 6-트리메틸-3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산 0.16g(1.26밀리몰)을 반응시켜서 목적 화합물 0.14g(수율 : 67%)을 얻었다.
·융점 : 204~205℃
·1H-NMR(CDCl3) : δ=1.3(s, 6H), 1.5(t, 3H, J=6Hz), 2.4(s, 3H), 3.4~4.6(m, 6H), 7.8(d, 1H, J=14Hz), 8.5(s, 1H).
다음 실시예 15 내지 실시예 17은 본 발명의 퀴놀론계 화합물을 활성물질로 함유하는 항균제 조성물의 제조예에 관한 것이다.
[실시예 15]
실시예 2 또는 실시예 7의 화합물 25g
스타치(Starch) 5g
락토즈(Lactose) 3.5g
탈크(Talc) 1.5g
상기한 성분을 통상의 방법에 따라 에탄올로 혼합한 후 입상으로 만들어 100개의 캡슐에 채운다.
[실시예 16]
실시예 2 또는 실시예 7의 화합물 25g
스타치 5.4g
카르복시메틸 셀룰로스의 칼슘염 4.0g
(Calcium carboxymethyl cellulose)
미정질(microcrystalline)셀룰로스 5.0g
스테아린산의 마그네슘염 0.6g
상기한 성분을 통상의 방법에 따라 에탄올로 혼합한 후 입상으로 만들고, 이어서 100정의 정제로 만든다.
[실시예 17]
실시예 1의 화합물 0.5g
락트산 1.2g
상기한 성분을 100ml의 증류수에 용해시키고, NaOH 수용액으로 ~pH4로 맞춘 후 앰플(10ml)에 채운다.

Claims (5)

  1. 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 퀴놀론계 화합물 및 그 염.
    상기식에서, R1은 수소 또는 보호기이고, R2는 수소, 아미노, 탄소수 1~4의 알킬아미노,탄소수 1~4의 알콕시, 히드록시, 탄소수 1~4의 알킬티오기 또는 할로겐이고, R3는 탄소수 1~2의 알킬, 탄소수 2~4의 알케닐, 탄소수 3~6의 시클로알킬, 탄소수 2~3의 히드록시알킬, 탄소수 1~2의 알킬아미노, 디메틸아미노, 또는 하나 이상의 할로겐이나 탄소수 1~3의 알킬에 의해 임의로 치환되는 페닐기이고, Z는 다음 구조식의 아민 화합물기이고,(여기서, R4는 수소 또는 1~2의 알킬기이고, R5및 R7는 서로 동일 또는 상이한 탄소수 1~2의 알킬기이다.) X는 N 또는 C-R6이다. (여기서, R6은 수소, 히드록시, 메틸, 시아노, 니트로, 메톡시기, 또는 할로겐이거나, R3와 함께 -NH-CH2-CH-CH3, -O-CH2-CH-CH3, -S-CH2-CH-CH3, 또는 -CH2-CH2-CH-CH3의 구조식을 갖는 다리를 형성할 수 있다.)
  2. 다음 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물과 다음 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 아민 화합물 또는 그의 산 부가염을 염기 존재하에 용매중에서 반응시켜서 제조하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 퀴놀론계 화합물 및 그 염의 제조방법.
    상기식에서, R1, R2, R3, Z 및 X는 각각 상기 정의된 바와 같고, Y는 할로겐을 나타낸다.
  3. 제2항에 있어서, 상기 용매로는 아세토니트릴, N, N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 알코올, 물, 피리딘, 피콜린 중에서 1종이상 선택하여 사용함을 특징으로 하는 퀴놀론계 화합물 및 그 염의 제조방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 루티딘, 1, 4-디아자비시클로[2, 2, 2]옥탄(DABCO), 1, 8-디아자비시클로[5, 4, 0]운데-7-센(DBU), 1, 5-디아자비시클로[4, 3, 0]논-5-엔(DBN) 중에서 1종 이상 선택하여 사용함을 특징으로 하는 퀴놀론계 화합물 및 그 염의 제조방법.
  5. 활성물질로서 일반식(Ⅰ)로 표시되는 퀴놀론계 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 적어도 1종 이상 함유하는 것을 특징으로 하는 항균제 조성물.
    상기식에서, R1, R2, R3, Z 및 X는 각각 상기 정의한 바와 같다.
KR1019910025396A 1991-01-14 1991-12-30 신규한 퀴놀론계 화합물과 그 제조 방법 KR940008420B1 (ko)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019910025396A KR940008420B1 (ko) 1991-12-30 1991-12-30 신규한 퀴놀론계 화합물과 그 제조 방법
EP92902142A EP0571400A1 (en) 1991-01-14 1992-01-14 Novel quinolone compounds and processes for preparation thereof
JP4502607A JPH06509792A (ja) 1991-01-14 1992-01-14 新規なキノロン化合物及びその製造方法
PCT/KR1992/000003 WO1992012155A1 (en) 1991-01-14 1992-01-14 Novel quinolone compounds and processes for preparation thereof
AU11614/92A AU1161492A (en) 1991-01-14 1992-01-14 Novel quinolone compounds and processes for preparation thereof
CA002100242A CA2100242A1 (en) 1991-01-14 1992-01-14 Quinolone compounds and processes for preparation thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019910025396A KR940008420B1 (ko) 1991-12-30 1991-12-30 신규한 퀴놀론계 화합물과 그 제조 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR930012777A KR930012777A (ko) 1993-07-21
KR940008420B1 true KR940008420B1 (ko) 1994-09-14

Family

ID=19326908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019910025396A KR940008420B1 (ko) 1991-01-14 1991-12-30 신규한 퀴놀론계 화합물과 그 제조 방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR940008420B1 (ko)

Also Published As

Publication number Publication date
KR930012777A (ko) 1993-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6232313B1 (en) Pyridazino quinoline compounds
EP0266576A2 (en) 1-Tert-alkyl-substituted naphthyridine and quinoline carboxylic acids as antibacterial agents
US5091384A (en) Anti-bacterial quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid compounds
IE58333B1 (en) Quinoline antibacterial compounds
HU196986B (en) Process for producing new naphtiridine- and quinoline-carboxylic acids of antibacterial activity and pharmaceutical compositions containing them
CZ192892A3 (en) Derivatives of 7-azaisoindolinyl-quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids
US4954507A (en) 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine carboxylic acid antibacterial agents
CZ10094A3 (en) Derivatives of quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids
EP0470578B1 (en) Novel tricyclic compound or salts thereof, method for producing the same and antimicrobial agent containing the same
MXPA06001645A (es) Isotiazoloquinolonas y compuestos relacionados como agentes anti-infecciosos.
US4473568A (en) Antibacterial thiazolidine or thiomorpholine substituted quinolines
US5688965A (en) Azabicyclic compounds useful as an intermediate for the preparation of pyidone carboxylic acid compounds and process for preparing the same
WO1988002627A1 (en) 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine- and quinoline-carboxylic acid antibacterial agents
US5393758A (en) Substituted azetidinylpyridone naphthyridine carboxylic acid derivatives and their application as medical products
US4774246A (en) Quinoline antibacterial compounds
CA1336905C (en) Pyrido [3,2,1,ij]-1,3,4-benzoxadiazine derivatives
US4965273A (en) Certain 1-tertiary-butyl-naphthyridone carboxylic acid derivatives anti-bacterial agents
KR940008420B1 (ko) 신규한 퀴놀론계 화합물과 그 제조 방법
EP0549857A1 (en) Antibacterial quinolone carboxylic acid derivatives
EP0550016A1 (en) Novel quinolone carboxylic acid derivatives and processes for preparing same
KR940008419B1 (ko) 신규한 퀴놀린계 화합물과 그 제조방법
SK280877B6 (sk) Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie
KR900009024B1 (ko) 퀴놀론카르복실산 화합물 및 이의 약학적 용도
US4317820A (en) β-Lactam series compound and antibacterial pharmaceutical composition containing the same
JPH02247178A (ja) ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン誘導体類、それらの調製およびそれらを含有する組成物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20040115

Year of fee payment: 11

LAPS Lapse due to unpaid annual fee