KR940008419B1 - 신규한 퀴놀린계 화합물과 그 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

신규한 퀴놀론계 화합물과 그 제조방법
본 발명은 그람양성균 및 그람음성균에 대하여 극히 우수한 항균활성을 갖는 다음일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 퀴놀린계 화합물과 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 수소 또는 보호기이고, R2는 수소, 아미노, 탄소수 1~4의 알킬아미노, 히드록시, 탄소수 1~4의 알콕시, 머캅토, 탄소수 1~4의 알킬티오기 또는 할로겐이고, R3는 탄소수 1~4의 알킬, 탄소수 2~4의 알케닐, 탄소수 3~6의 시클로알킬, 할로알킬, 탄소수 2~4의 히드록시알킬, 메톡시, 아미노, 탄소수 1~2의 알킬아미노, 또는 하나이상의 할로겐이나 탄소수 1~3의 알킬에 의해 임의로 치환되는 페닐기이고, Z는 다음 구조식의 아민 화합물기이고,
(여기서, R4는 수소 또는 1~4의 알킬기, R5는 수소 또는 탄소수 1~2의 알킬기이다.)
X는 N 또는 C-R6이다. (여기서, R6은 수소, 히드록시, 메틸, 시아노, 니트로, 메톡시기, 또는 할로겐이거나 R3와 함께, 또는의 구조식을 갖는 다리를 형성할 수 있다.)
종래의 공지된 퀴놀린계 항균제, 예를 들면 노플록사신, 페플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 스파플록사신등은 그람음성균에 대하여는 우수한 항균활성을 보여주는데 반하여 그람양성균에 대해서는 비교적 낮은 항균활성을 갖고 있으며, 특히 이들 종래의 퀴놀린계 항균제에 대한 내성균주가 발현되는 등의 문제점을 갖고 있다.
따라서 본 발명은 상기한 바와 같은 종래의 퀴놀린계 항균제가 갖는 문제점을 해결하기 위해 그람음성균 뿐 아니라 그람양성균에 대해서도 우수한 항균활성을 가지면서 항균력도 개선된 특성을 갖는 신규한 퀴놀린계 화합물을 제공하는데 그 목적이 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 상기 일반식(Ⅰ)의 신규한 퀴놀린계 화합물에 관한 것으로서, 특히 퀴놀론모핵의 C7위치에 피롤리딘환과 아지리딘환이 집합된 신규 아민화합물(ZH)을 도입한 것을 그 특징으로 한다.
또한, 본발명은 다음일반식(Ⅱ)로 표시되는 3-퀴놀린카르복실산 유도체와 다음일반식(Ⅲ)으로 표시되는 3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0)헥산 유도체를 용매 존재하에 혹은 용매를 사용하지 않고 15~200℃의 온도로 반응시켜 상기 일반식(Ⅰ)을 제조하는 방법을 포함한다.
상기식들 중에서, R1, R2, R3, Z 및 X는 각각 상기 정의된 바와같고, Y는 할로겐이다.
또한, 본 발명은 활성물질로서 상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 퀴놀린계 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 적어도 1종이상 함유하는 항균제조성물을 포함한다.
이와같은 본 발명은 그 제조방법과 활성효과를 중심으로 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 신규한 화합물인 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음과 같이 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 아민 화합물과 반응시켜 쉽게 제조할 수 있다.
상기식에서, R1, R2, R3, Z, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
상기 일반식(Ⅱ)의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 공지된 방법을 응용하여 제조할 수 있는데, 예를들면, Chem. Pharm, Bull. 34(10), 4098-4102(1986) 또는 J. Med. Chem. 30(3), 504-509(1987)의 문헌이나 미국특허제4,885,386호, 유럽특허 공고 제235,762호, 일본특허 공고 제7203085호 또는 영국특허 제2,057,440호등에 공지되어 있다.
한편, 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 아민 화합물은 문헌에 발표된 바가 없는 신규 화합물로서, 다음에 예시하는 3가지 제조 방법에 따라 각각 제조될 수 있다.
[방법 A]
상기식에서, R은 산 또는 염기 가수분해나 가수소분해에 의해 제거될 수 있는 아미노보호기이고, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
상기 방법 A에서는 출발물질인 무수 말레산 화합물(Ⅲ-1)을 벤질아민이나 그의 치환된 유도체와 반응시켜 말레아민산 화합물(Ⅲ-2a+Ⅲ-2b)을 제조하고, 무수초산 및 초산나트륨으로서 폐환시켜 말레이미드화합물(Ⅲ-3) 제조한후, 1, 3-쌍극성 고리형성(1, 3-dipolar cycloaddition)을 반응을 통하여 아자이드 화합물(R4N3)과 반응시켜 트리아졸린 화합물(Ⅲ-4a+Ⅲ-4b)을 얻는다.
이어서 광분해 반응이나 열분해 반응으로써 아지리딘환이 피롤리딘환과 접합된 화합물(Ⅲ-5)을 제조하고, 수소화 알루미늄리튬(Lithium Aluminium Hydride ; LAH)등과 같은 환원제를 사용하여 이미드가 환원된 화합물(Ⅲ-6)을 얻은 후 가수분해(hydrolysis) 또는 가수소분해(hydrogenolysis) 반응으로써 보호기를 제거하여 목적한 일반식(Ⅲ)의 신규 아민 화합물을 제조한다.
[방법 B]
상기식에서, X'는 클로로, 브로모등의 할로겐이고, R, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
상기 방법 B에서는 구조식(Ⅲ-8) 화합물(R5가 수소인 경우에는 시중제품을 구입하여 사용하고, R5가 알킬인 경우에는 구조식(Ⅲ-1)의 무수말레산 유도체를 환원시키고 할로겐화하여 사용함)에 아민(R-HN2)을 사용, 환화반응시켜 구조식(Ⅲ-9)의 3-피롤린 유도체를 제조하고 여기에 염소기체를 작용시켜 얻어지는 클로로히드린 유도체를 염기와 반응시켜 구조식(Ⅲ-10)의 에폭사이드 화합물을 제조한다.
이어서 구조식(Ⅲ-10) 화합물에 아민(R4-NH2) 부가반응을 시켜 구조식(Ⅲ-11a) 및 구조식(Ⅲ-11b)의 아미노 알코올 혼합물을 얻고, 이들 혼합물 디에틸아조디카르복실레이트(DEAD) 및 트리페닐 포스핀(PH3P)을 적용시켜 구조식(Ⅲ-6)의 아지리딘 화합물을 얻고 보호기 제거반응을 거쳐 구조식(Ⅲ)의 신규아민 화합물을 제조한다.
[방법 C]
상기식에서, R6는 산, 염기 가수분해, 또는 가수소분해에 의해 쉽게 제거될 수 있는 기이고, X"는 할로겐, 메탄설포닐옥시, 파라톨루엔설포닐옥시, 디에틸포스포릴옥시, 디에틸 티오포스포릴옥시, 아세톡시, 알콕시 등의 이탈기를 의미하고, R, R4및 R5는 각각 상기 정의된 바와 같다.
상기 방법 C에서는 구조식(Ⅲ-10) 화합물에 아지드화나트륨(LNaN3)를 반응시켜 구조식(Ⅲ-12a) 및 구조식(Ⅲ-12b)의 아지도알코올 혼합물을 얻고, 알코올기를 양호한 이탈기로 유도체화시켜 구조식(Ⅲ-13a) 및 구조식(Ⅲ-13b)을 얻은 다음 환원시켜 구조식(Ⅲ-6a)의 아지리딘 화합물을 얻는다.
이어서 구조식(Ⅲ-6')화합물의 보호기를 직접 제거하거나 아지리딘환에 보호기를 도입한 후 피롤리딘 환의 보호기를 제거하여 목적하는 일반식(Ⅲ)의 화합물을 얻는다.
그런다음, 일반식(Ⅲ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물을 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는데, 이때 적당한 용매로는 테트라히드로퓨란, 디메틸술폭시드, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 아세토니트릴, 물, 알코올(예를들면, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올), 글리콜모노메틸에테르, 피리딘 또는 이들의 혼합물을 들수 있다.
또한, 본 반응은 용매를 사용하지 않고서 행할 수도 있지만, 용매가 염기성 용매(예; 피리딘)가 아닌 경우, 반응혼합물에 염기를 가하는 것이 바람직하다. 염기는 반응에서 생성되는 할로겐화 수소와 반응함으로써 반응의 완결을 촉진시킨다.
이때 염기로는 통상의 무기또는 유기염기를 사용할 수 있는바, 알카리금속 수산화물, 알카리금속 탄산염, 유기아민 및 아미딘이 포함되며, 특히 트리에틸아민, 1, 4-디아자비시클로[2, 2, 2]옥탄(DABCO), 1, 8-디아자비시클로[5, 4, 0]운데-7-센(DBU), 1, 5-디아자비시클로(4, 3, 0) 논-5-엔(DBN), 또는 과량의 일반식(Ⅲ)의 아민 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
반응은 15℃ 내지 200℃의 온도에서 행하며 60℃ 내지 120℃의 온도 또는 사용되는 용매의 환류온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
반응은 수일간 시킬수도 있으나, 1 내지 24시간이 바람직하며, 통상적으로 반응온도가 높으면 반응시간이 짧아진다.
아민화합물(Ⅲ)은 무기 또는 유기산염의 형태로도 반응에 사용될 수 있으며, 무기산 또는 유기산염의 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 포름산염, 초산염, 옥살산염 등을 들 수 있다. 또한, 아민화합물(Ⅲ)은 퀴놀린카르복실산 유도체(Ⅱ)에 대하여 1 내지 6당량비로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음의 시험관내시험(in vitro)에서 입증된 바와 같이 그람양성균 및 그람음성균에 대하여 강력한 항균효과를 나타내며, 광범위한 항균활성을 갖는다.
그러므로 본 발명의 화합물은 인간과 동물 모두에 있어서의 감수성 세균감염의 항생물적 치료에 유용하며, 이외에도 접촉면 상에서 세균성장의 표면억제를 위한 세척용액등으로 사용할 수 있다.
감수성 균주에는 일반적으로 본발명의 화합물로써 성장이 억제되는 그람양성 및 그람음성의 호기성 및 혐기성 균주가 포함되는데, 예를들면 스타필로코쿠스(Staphylococcus), 락토바실루스(Lactobacillus), 스트렙토코쿠스(Streptococcus), 사르키나(Sarcina), 에쉐리키아(Escherichia), 엔테로박터(Enterobacter), 클렙시엘라(Klebsiella), 슈도모나스(Pseudomonas), 아키네토박터(Acinetobacter), 프로테우수(Proteus), 시트로박터(Citrobacter), 나이제리아(Nisseria), 바쿨루스(Baccullus), 박테로이데스(Bacteroides), 펩토코쿠스(Peptococcus), 클로스트리움(Clostrium), 살모넬라(Salmonella), 시겔라(Shigella), 세라티아(Serratia), 헤모필루스(Haemophilus), 브루셀라(Brucella) 및 기타 균주들이 있다.
본발명에 의한 화학물들의 시험관내 항균 활성 스펙트럼은 물리-힌톤 한천(Mueller-Hinton agar)을 이용한 한천평판 희석법에 의하여 측정하였다.
일본 화합요법 학회의 표준방법[Chemotheraphy, 29(1), 76-79 page(1981)]에 따라 각 접종점이 약 104콜로니 형성 입자들을 함유하도록 (106세포수/ml) 희석시킨 병원균의 철야 배양물을 접종용으로 사용하였으며, 접종시킨 한천판을 37℃에서 18시간 배양한 후 겉보기 성장을 저해한 시험화합물의 최저농도를 최소저해농도치(MIC치, ㎍/ml)로 하였다.
본 발명에 의한 일부 화합물들의 MIC치를 다음 [표 1]에 시프로플록사신과 비교하여 나타내었으며, 시험화합물은 다음 실시예의 번호로 표시하였다.
시험균주
1. 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes) 308A
2. 스트렙토코쿠스 피오게네스 77A
3. 스트렙토코쿠스 패시움(Streptococcus faecium) MD 86
4. 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) SG 511
5. 스타필로코쿠스 아우레우스 285
6. 스타필로코쿠스 아우레우스 503
7. 에쉐리키아 콜리(Escherichia coli) 055
8. 에쉐리키아 콜리 DC 0
9. 에쉐리키아 콜리 DC 2
10. 에쉐리키아 콜리 TEM
11. 에쉐리키아 콜리 1507E
12. 슈도모나스 에어루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 9027
13. 슈도모나스 에어루기노사 1592 E
14. 슈도모나스 에어루기노사 1771
15. 슈도모나스 에어루기노사 1771 M
16. 살로넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium)
17. 클렙시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca) 1082 E
18. 클렙시엘라 에어로게네스(Klebsiella aerogenes) 1522 E
19. 엔테로 박터 클로아카에(Enterobacter cloacae) P99
20. 엔테로 박터 클로아카에 1321 E
한천희석 시험에 의해 측정된 MIC치(㎍/ml)
[표 1]
[표 1a]
[표 1b]
[표 1c]
[표 1d]
*시프로 : 시프로플록사신
본 발명에 따른 화합물들의 마우스(mouse)에 있어서의 약물 동력학적 매개변수(pharmacokinetic parameters)를 측정하였다. 평균 몸무게 18g 정도의 ICR 마우스를 사용하여 40㎎/㎏의 용량으로 경구 및 피하주사로 투여하고 투여후 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 240분 후의 혈액 및 투여후 24시간 동안의 뇨를 채취하여 표준 균주인 에쉐리키아 콜리 055(E. coli 055)를 사용하여 바이오어세이(Bioassay)한후, 매개변수의 값을 결정하여 [표 2]에 나타내었다.
마우스에 있어서의 약물 동력학적 매개변수(pharmacokinetic parameters in mouse)
[표 2]
PO(per os) : 경구투여, SC(subcutaneous) : 피하주사, Cmax : 혈중최고농도, Tmax : 혈중최고농도 도달시간, T1/2 : 혈중반감기, AUC(area under curve) : 곡선하 면적, UR(urinary recovery) : 뇨중회수율.
한편, 상기와 같은 일반식(Ⅰ)의 신규한 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있는바, 여기서 "약제학적으로 허용되는 염"이란 무독성 산부가염 및 알카리금속, 알카리토금속 또는 유기아민에 의해 형성된 염기염을 의미한다.
염은 일반식(I)의 화합물의 최종분리 및 정제과정중에 동일반응계 내에서 제조하거나 또는 분리하여 얻은 후 염기 또는 산 작용기를 각각 적절한 유기산이나 무기산 또는 염기와 반응시켜 제조할 수 있다.
이 경우 대표적인 산 부가염으로는 염산염, 브롬화 수소산염, 황산염, 중황산염, 포름산염, 초산염, 옥살산염, 발레산염, 올레산염, 팔미트산염, 스테아르산염, 라우르산염, 붕산염, 벤조산염, 락트산염, 인산염, P-톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 숙신산염, 타르타르산염 및 아스코르빈산염을 들 수 있으며, 대표적인 알카리금속염 및 알카리토금속염으로는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 및 마그네슘염을 들 수 있다. 또한 적당한 유기아민으로는 N, N'-디벤질-에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 프로카인 등이 있다.
본 발명에서 사용된 "보호기"라는 용어중 카르복시보호기는 탄소수 1~4의 알킬, 탄소수 3~7의 시클로알킬 및 벤질기를 포함하는 모든 공지된 보호기를 의미하며, 아미노 보호기는 아실, 알콕시카르보닐, (치환)설포닐, (치환)벤질옥시카르보닐, (치환)벤질 등의 공지된 아미노 보호기를 의미한다.
용어 "알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이스프로필, n-부틸, t-부틸 등의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미하고, 용어 "알케닐"은 에테닐, 프로페닐, 이스프로페닐 등과 같이 직쇄 또는 측쇄 알케닐을 의미한다. 용어 "할로알킬"은 동일하거나 상이한 1개 이상의 할로겐 원자들로 치환된 알킬을 의미하며, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 발명의 흑종의 화합물은 광학적 활성상태로 존재하며, 특히 순수 D 이성체, 순수 L 이성체 뿐만 아니라 이의 혼합물, 라세미 혼합물 meso-이성체, dl-이성체, 디아스테레오머 혼합물 등을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물에서 부가적 비대칭 탄소원자는 알킬기 같은 치환체 또는 접합부분 탄소원자에서 존재할 수 있으나 그러한 모든 광학이성체 뿐만이 아니라 그의 혼합물 모두가 본 발명의 범위에 포함될 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 대표적인 구조식(Ⅰ) 화합물을 예시하면 다음과 같다.
(1) 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(6-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 염
(2) 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(6-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 염
(3) 5-아미노-1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(6-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 염
(4) 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(6-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산 및 그의 염
(5) 6, 8-디플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-7-(6-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 염
(6) 1-시클로프로필-8-클로로-6-플루오로-7-(6-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 염
(7) 9-플루오로-2, 3-디히드로-3-메틸-10-(6-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-7-옥소-7H-피리도[1, 2, 3-de]-1, 4-벤족사진-6-카르복실산 및 그의 염
(8) 1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(6-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 염
(9) 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(1, 6-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산 및 그의 염
(10) 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(1, 6-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 염
(11) 5-아미노-1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(1, 6-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 염
(12) 9-플루오로-2, 3-디히드로-3-메틸-10-(1, 6-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-7-옥소-7H-피리도[1, 2, 3-de]-1, 4-벤족사진-6-카르복실산 및 그의 염
(13) 1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(1, 6-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 염
(14) 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(1, 6-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 염
(15) 1-시클로프로필-8-클로로-6-플루오로-7-(1, 6-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 염
(16) 1-시클로프로필-7-(3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산 및 그의 염
(17) 1-시클로프로필-7-(3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 염
(18) 1-시클로프로필-7-(3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 염
(19) 1-시클로프로필-8-클로로-7-(3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 염
(20) 5-아미노-1-시클로프로필-7-(3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 염
(21) 1-에틸-7-(3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 염
(22) 9-플루오로-2, 3-디히드로-3-메틸-10-(3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-7-옥소-7H-피리도[1, 2, 3-de]-1, 4-벤족사진-6-카르복실산 및 그의 염
(23) 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(1-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 염
(24) 1-시클로프로필-8-클로로-6-플루오로-7-(1-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 염
(25) 5-아미노-1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(1-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 염
(26) 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(1-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산 및 그의 염
(27) 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(1-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 염
(28) 9-플루오로-2, 3-디히드로-3-메틸-10-(1-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-7-옥소-7H-피리도[1, 2, 3-de]-1, 4-벤족사진-6-카르복실산 및 그의 염
(29) 6, 8-디플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-7-(3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 염
(30) 6, 8-디플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-7-(1-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 염
(31) 6, 8-디플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-7-(1, 6-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 염
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 비경구주사용, 고체 또는 액체형태의 경구투여용, 직장투여용 등의 조성물이나 고약제제로 제형화 할 수도 있다.
비경구주사용 조성물은 약제학적으로 허용되는 평균수성 또는 비수성용액, 현탁액 또는 유제형태로 제조될 수 있다. 적절한 비수성당체, 희석제, 용매 또는 부형제의 예로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 식물유(예를 들면 올리브유, 참깨유) 및 주사용 유기에스테르(예를들면 에틸올리에이트)를 들 수 있다.
이들 조성물들은 여과기를 통해 여과하거나, 또는 사용직전에 멸균수나 다른 멸균주사용 매질에 용해시킬 수 있는 멸균고체조성물에 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균시킬 수 있다.
경구투여용 고체형태 제제로는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 포함된다. 이러한 고체형태 재제에서 활성물질 슈크로즈, 락토즈, 인산이 칼슘, 셀룰로즈, 텍스트린, 젤라틴 또는 전분과 같은 불활성 고체담체중 적어도 하나이상과 혼합한다.
또한, 이러한 고체형태 제제는 통상적인 방법에서와 같이 불활성고체 담체이외의 추가성분(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제)을 함유할 수 있으며 캡슐제, 정제 및 환제의 경우에 있어서는 완충제를 함유할 수 있다.
경구투여용 액체형태 제제로는 물과 같이 본분야에서 통상적으로 사용되는 불활성희석제를 함유하는 약제학적으로 허용되는 유제, 용액, 현탁액 및 시럽제를 들 수 있다. 이러한 불활성희석제 이외에도 조성물은 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 방향제 및 향료와 같은 보조제를 함유할 수 있다.
직장투여용 조성물은 활성물질 이외에 코코아지 또는 좌제용 왁스와 같은 부형제를 함유할 수 있는 좌제이다. 고약제제는 약제학적으로 허용되는 담체와 일반식(Ⅰ) 화합물의 금속염을 포함한다. 담체는 통상적인 물에 분산가능한 친수성 또는 오일-물담체, 특히 통상적인 세미-소프트 또는 크림형태의 물에 분산가능하거나 또는 수용성인 오일-물유탁액인데, 이것은 화상표면이나 감염표면에 최소한의 불쾌감을 주면서 적용할 수 있다. 적당한 조성물로 미분된 화합물을 친수성 담체 또는 염기고약과 단순히 합하거나 균질하게 혼합함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물에서 활성성분의 실제용량수준은 목적하는 투여방법에 따라 항균활성을 효과적으로 나타낼 수 있는 양의 활성성분이 함유되도록 변화시킬 수 있다. 그러므로 선택되는 용량수준은 투여될 활성화합물의 특성, 투여경로, 목적하는 치료기간 및 기타 여러가지 요인들에 따라 결정된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 1일 용량 수준은 감수성 균주에 의해 야기된 감염상태의 포유동물에게 경구투여할 경우 체중 ㎏당 활성성분 0.5 내지 약 500㎎투여하는 것이 유효하다. 경우에 따라 1일 용량은 수회의 분할용량으로, 예를 들면 1일에 2 내지 4회 투여할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같은바, 본 발명이 이에 한정되는 것이다.
[제조예 1]
N-벤질말레아민산의 제조
메틸렌 클로라이드 150ml 무수말레산 9.8g(0.10몰)을 용해시킨 후 벤질아민 10.7g(0.10몰)을 상온에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 상온에서 3시간 동안 교반한 후 여과하고, 메틸렌클로라이드로 세척, 여과후 건조시켜 백색의 목적화합물 17.8g(수율 : 87%)을 얻었다.
융점 : 135~136℃
1H-NMR(CDCl3) : δ=4.2(s, 2H), 6.0~7.9(m, 7H), 9.7(s, 1H), 13.0~16.0(broad s, 1H).
[제조예 2]
N-벤질말레이미드의 제조
무수초산 12ml에 N-벤질말레아민산 5g(24밀리몰)과 초산나트륨 1.2g을 혼합한 후 95-105℃의 온도로 1시간 30분 동안 교반하였다. 교반후 반응액을 분쇄된 얼음 50g에 붓고 기계적 교반기로 2시간 동안 교반시켰다.
수층을 따라내고 반 고체상의 흑갈색 생성물에 에테르 500ml를 가한 후 20분간 교반하고, 여과하여 에테르에 불용성인 흑갈색 고체를 제거한 다음 에테르 여과액을 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하였다. 에테르층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 후 에테르를 감압하에서 제거한 다음 에탄올로 재결정하여 연한 미색의 목적화합물 2g(수율 : 44%)을 얻었다.
융점 : 67~68℃
1H-NMR(CDCl3) : δ=4.6(s, 2H), 6.6(s, 2H), 7.3(s, 5H).
[제조예 3]
2-메틸-2, 3, 4, 7-테트라아자비시클로[3, 3, 0]옥-3-텐-6, 8-디온의 제조
온도계, 적가깔대기, 콘덴서가 장치된 1ℓ 3구 플라스크에 물 480ml를 넣은 후 아지드화 나트륨 8.46g(0.13몰) 및 탄산수소나트륨-탄산나트륨(1 : 1, 몰비)21g을 가하여 용해시키고 기름중탕으로 가온하였다. 다른 한쪽에는 톨루엔 100ml에 N-벤질말레이미드 4g(21.4밀리몰)을 용해시킨후 드라이아이스-아세톤 중탕으로 -50~-78℃로 냉각하였다.
반응기에서 발생되는 아지드화메탄이 N-벤질말레이미드 용액내로 이송되도록 관을 연결하고 그 중간에는 가성소다 트랩을 설치하였다. 반응기의 수용액 온도가 75~85℃인 범위에서 디메틸설페이트 37.2ml(0.4몰)을 40분에 걸쳐 서서히 적가한 후 N-벤질말레이미드용액의 플라스크를 드라이아이스-아세톤 중탕으로 부터 제거하고, 상온까지 자체 승온시킨 후 밤새 방치하였다.
생성된 백색결정을 여과하여 얻고, 여과액의 톨루엔을 제거하여 얻은 결정과 합한후 에테르로 세척 여과하고, 건조하여 백색의 목적화합물 4.8g(수율 : 93%)을 얻었다.
융점 : 139℃
1H-NMR(CDCl3) : δ=3.4(s, 3H), 4.1(d, 1H, J=12.0Hz), 4.6(s, 2H), 5.4(d, 1H, J=12.0Hz), 7.2(s, 5H).
[제조예 4]
3-벤질-6-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-2, 4-디온의 제조
[방법 1 : 광분해 반응]
500ml 석영(Quartz) 반응기에 1, 4-디옥산 300ml을 넣고 2-메틸-2, 3, 4, 7-테트라아자비시클로[3, 3, 0]옥-3-텐-6, 8-디온 4.0g(12.3밀리몰)을 가하여 용해시키고, 질소기체를 15분간 반응액에 통과시킨 후 254nm 자외선 램프로 4시간 동안 조사(irradiation)하였다. 1, 4-디옥산을 감압하에서 제거하고 잔사를 이소프로필에테르로 재결정하여 미색의 목적화합물 2.2g(수율 : 62%)을 얻었다.
융점 : 78~80℃
1H-NMR(CDCl3) : δ=2.4(s, 3H), 2.8(s, 2H), 4.5(s, 2H), 7.2(s, 5H).
[방법 2 : 열분해반응]
크실렌(o-, m-, p-혼합물) 300ml에 2-메틸-2, 3, 4, 7-테트라아자비시클로[3, 3, 0]옥-3-텐-6, 8-디온 13.7g(56.1밀리몰)을 가하여 용해시킨후 7시간 동안 환류하면서 교반시켰다. 크실렌을 감압하에서 제거한 다음 컬럼크로마토그라피(전개용매 : 에틸아세테이트 : 헥산=1 : 3)로 일부 정제한 후 이소프로필에테르로 3 내지 4회에 걸쳐 재결정하여 미색의 목적화합물 3.6g(수율 : 30%)을 얻었다.
융점 및1H-NMR 데이타는 방법 1에서와 동일함.
[제조예 5]
3-벤질-6-메틸-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 제조
무수테트라히드로퓨란 50ml에 수소화알루미늄리튬 1.76(46.3밀리몰)을 상온에서 서서히 가한 다음 무수테트라히드로퓨란 15ml에 용해시킨 3-벤질-6-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-2, 4-디온 5g(23.1밀리몰)을 적가하였다.
적가가 완료된 후 3시간 동안 환류하며 교반시키고 얼음중탕으로 냉각시킨 다음 물 0.85ml, 15%-KOH 0.85ml, 물 2.5ml를 순차적으로 가하였다. 이때 온도는 10℃ 내외를 유지시켜 주었다. 테트라히드로퓨란을 감압하에서 제거하고, 잔사에 클로로포름 100ml를 가하여 생성물을 추출한 후 물 포화소금물로 세척하고, 건조한 다음 여과하였다.
감압하에서 클로로포름을 제거하여 갈색의 조생성물 4g을 얻었으며, 이것을 칼럼크로마토그라피(전개용매 : 에탄올 : 에틸아세테이트=1 : 4)로써 정제하여 황색의 오일상 목적 화합물 1.44g(수율 : 33%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : δ=2.0(s, 2H), 2.2(s, 3H), 2.3(dd, 2H), 3.1(d, 2H, J=12.0Hz), 3.6(s, 2H), 7.3(s, 5H).
[제조예 6]
6-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산 초산염의 제조
메탄올 100ml에 3-벤질-6-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산 1.0g(5.3밀리몰)을 용해시키고, 초산 0.32g(304μl, 5.3밀리몰) 및 10% Pd-C촉매 1.0g을 가한후 상온에서 수소압력 60psi로 1시간 동안 반응시켰다.
1시간 반응후 반응액을 셀라이트를 통하여 여과하고 메탄올을 감압하에서 제거하여 연한 갈색의 반고체상 목적 화합물 0.78g(수율 : 93%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : δ=2.0(s, 3H), 2.1(s, 2H), 2.3(s, 3H), 2.8(d, 2H, J=12.0Hz), 3.2(d, 2H, J=12.0Hz), 7.4(s, 1H), 8.2(broad s, 2H).
[제조예 7]
2-메틸-5-벤질말레아민산과 3-메틸-5-벤질말레아민산의 혼합물(1 : 1 혼합물)의 제조
메틸렌 클로라이드 150ml에 무수시트라콘산 11.2g(0.10몰)을 용해시킨 후 벤질아민 10.7g(0.10몰)을 상온에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 상온에서 3시간 동안 교반한 후 여과하고, 메틸렌클로라이드 50ml로 세척후 건조하여 백색의 목적화합물 17.6g(수율 : 80%)을 얻었다.
융점 : 103~105℃
1H-NMR(DMSO-d6) : δ=1.9(s, 3H), 4.3(d, 2H), 5.7(s, 1/2H), 6.1(s, 1/2H), 7.3(s, 5H), 8.5(broad s, 1/2H), 8.9(broad s, 1/2H).
[제조예 8]
1-벤질-3-메틸말레이미드의 제조
무수초산 16ml에 2-및 3-메틸-5-벤질말레아민산의 1 : 1 혼합물(상기 제조예 7의 화합물) 8g(36.5밀리몰) 및 초산나트륨 1.6g을 혼합한 후 100~110℃의 온도로 1시간 동안 교반하였다. 교반후 반응액을 분쇄된 얼음 60g에 붓고, 기계적 교반기로 1시간 동안 교반하였다. 수층을 따라내고 반 고체상의 흑갈색 생성물에 에테르 500ml를 가한 후 10분간 교반하고, 여과하여 에테르에 불용성인 흑갈색 고체를 제거한 다음 에테르 여과액을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 에테르층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 여과후 에테르를 감압하에서 제거한 다음 컬럼크로마토그라피(용리제 : 에틸아세테이트 : n-헥산=1 : 3)로써 정제하여 주황색의 오일상 목적 화합물 2.9g(수율 : 40%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : δ=2.0(s, 3H), 4.6(s, 2H), 6.3(s, 1H), 7.3(s, 5H).
[제조예 9]
1, 2-디메틸-2, 3, 4, 7-테트라아자비시클로[3, 3, 0]옥-3-텐-6, 8-디온과 2, 5-디메틸-2, 3, 4, 7-테트라아자비시클로[3, 3, 0]옥-3-텐-6, 8-디온의 혼합물의 제조
온도계, 적가깔대기, 콘덴서가 장치된 3ℓ 3구 플라크에 물 1.8ℓ를 넣은 후 아지드화나트륨 56.2g(0.86몰) 및 탄산수소나트륨-탄산나트륨(1 : 1몰비) 86.4g을 가하여 용해시키고 기름중탕으로 가온하였다. 다른 한쪽에는 톨루엔 360ml에 1-벤질-3-메틸말레이미드 18g(89.6밀리몰)을 용해시킨후 드라이아이스-아세톤 중탕으로 -50~-78℃로 냉각하였다.
반응기에서 발생되는 아지드화메탄이 1-벤질-3-메틸말레이미드 용액내로 이송되도록 관을 연결하고 그 중간에는 가성소다 트랩을 설치하였다. 반응기의 수용액 온도가 75~85℃인 범위에서 디메틸설페이트 203g(1.6몰)을 1시간 20분에 걸쳐 서서히 적가한 후 1-벤질-3-메틸말레이미드 용액의 플라스크를 드라이아이스-아세톤 중탕으로부터 제거하고, 상온까지 자체 승온시킨 후 80-85℃로 유지시키고 밤새 방치하였다. 톨루엔을 감압증류하여 제거하고 컬럼크로마토그라피(용리제 : 에틸아세테이트 : n-헥산=1 : 3)로써 정제하여 미황색의 목적 화합물 21g(수율 : 91%)을 얻었다.
융점 : 86~88℃
1H-NMR(CDCl3) : δ=1.5(s, 3/5×3H), 1.6(s, 2/5×3H), 3.3(s, 3/5×2H), 3.4(s, 2/5×2H), 3.8(s, 2/5×1H), 4.6(s, 2H), 5.1(s, 3/5×1H), 7.3(s, 5H).
[제조예 10]
3-벤질-1, 6-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-2, 4-디온의 제조
[방법 1 : 광분해 반응]
500ml 석영(Quartz) 반응기에 1, 4-디옥산 300ml을 넣고 트리아졸린 화합물(상기 제조예 9의 화합물) 4.0g(11.6밀리몰)을 가하여 용해시키고, 질소기체를 15분간 반응액에 통과시킨 후 254nm 자외선 램프로 6시간 동안 조사(irradiation)하였다. 1, 4-디옥산을 감압하에서 제거하고 잔사를 컬럼크로마토그라피(용리제 : 에틸아세테이트 : n-헥산=1 : 3)로써 정제하여 미색의 결정상 목적 화합물 2.3g(수율 : 65%)을 얻었다.
융점 : 79~81℃
1H-NMR(CDCl3) : δ=1.5(s, 1/4×3H), 1.6(s, 3/4×3H), 2.3(s, 1H), 2.4(s, 3/4×3H), 2.5(s, 1/4×3H), 4.6(s, 2H), 7.3(s, 5H).
[방법 2 : 열분해 반응]
디페닐에테르 300ml에 트리아졸린 화합물(상기 제조예 9의 화합물) 10.0g(29밀리몰)을 가하여 용해시킨후 170~180℃ 온도에서 6시간 동안 가온 교반하였다. 감압하에서 디페닐에테르를 제거한 다음 컬럼크로마토그라피(용리제 : 에틸아세테이트 : n-헥산=1 : 3)로 분리, 정제하여 미색의 결정상 목적 화합물 6.7g(수율 : 75%)을 얻었다.
융점 및1H-NMR 데이타는 방법 1에서와 동일함.
[제조예 11]
3-벤질-1, 6-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 제조
무수테트라히드로퓨란 100ml에 수소화알루미늄리튬(LiAlH4) 2.0g(52.6밀리몰)을 상온에서 서서히 가한 다음 무수테트라히드로퓨란 25ml에 3-벤질-1, 6-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-2, 4-디온 5.0g(21.7밀리몰)을 녹인 용액을 적가하였다. 적가 후 3시간 동안 환류하며 교반한 다음 얼음 중탕으로 냉각시키고 물 0.85ml, 15% KOH 0.85ml, 물 2.5ml를 순차적으로 가하였다. 이때 용액의 온도는 10℃ 내외를 유지시켜 주었다. 테트라히드로퓨란을 감압증류하여 제거하고, 잔사에 클로로포름 100ml를 가하여 생성물을 추출한 다음 포화소금물로 세척하고 감압하에서 클로로포름을 제거하였다. 황색의 조생성물을 컬럼크로마토그라피(용리제 : 에탄올 : 에틸아세테이트=1 : 4)로써 정제하여 미황색의 오일상 목적 화합물 2.2g(수율 : 50%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : δ=1.3(s, 3H), 1.7(s, 1H), 2.1~2.6(m, 2H), 2.3(s, 3H), 2.8~3.2(m, 2H), 3.6(s, 2H), 7.3(s, 5H).
[제조예 12]
1, 6-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산 초산염의 제조
메탄올 100ml에 3-벤질-1, 6-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산 1.0g(5.0밀리몰)을 용해시키고, 초산 0.30g(5.0밀리몰) 및 10% Pd/C촉매 1.0g을 가한후 상온에서 수소압력 60psi로 1시간 30분간 수소화 반응시켰다. 반응후 반응액을 셀라이트를 통하여 여과하고 메탄올을 감압하에서 제거하여 미황색의 반고체상 목적 화합물 0.80g(수율 : 95%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : δ=1.3(s, 3H), 1.9(s, 4H), 2.3(s, 3H), 2.9(dd, 4H, J=12Hz), 8.5(s, 1H).
[제조예 13]
1-벤질-3-피롤린의 제조
시스-1, 4-디클로로-2-부텐 12.5g(0.10몰)을 벤젠 400ml에 용해시킨 후 벤질아민 33.2g(0.31몰)을 상온에서 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후 밤새 방치하였다. 생성된 고체는 여과하여 제거하고 여과액은 물로 세척한 후 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 여과후 여액을 감압 농축한 다음 컬럼크로마토그라피(용리제 : 에틸아세테이트 : n-헥산=1 : 3)로써 분리, 정제하여 연한 황색의 오일상 목적 화합물 13.5g(수율 : 85%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : δ=3.4(s, 4H), 3.7(s, 2H), 5.8(s, 2H), 7.2(s, 5H).
[제조예 14]
1-벤질-3, 4-에폭시피롤리딘의 제조
1-벤질-3-피롤린 16g(0.1몰)에 증류수 100ml와 진한 염산 10ml를 가한후 이 용액에 염소기체를 30분간 통과시켰다. 20%-NaOH를 적가하여 용액의 pH를 9~10으로 하여준 다음 메틸렌클로라이드 500ml로 추출하고 감압 농축한 후 20%-NaOH 100ml를 가하였다. 상온에서 밤새 교반후 메틸렌클로라이드 500ml로 추출하고 건조한 다음 감압 농축하고 컬럼크로마토그라피(용리제 : 에틸아세테이트 : n-헥산=2 : 1)로써 분리 정제하여 연한 갈색의 오일상 목적 화합물 11.5g(수율 : 66%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : δ=2.5(d, 2H, J=12Hz), 3.2(d, 2H, J=12Hz), 3.5(s, 2H), 3.7(s, 2H), 7.3(s, 5H).
[제조예 15]
1-벤질-트란스-4-아지도-3-히드록시피롤리딘의 제조
아세톤-물 200ml(1 : 1, v/v)에 1-벤질-3, 4-에폭시피롤리딘 6g(34밀리몰)을 용해시키고 아지드화나트륨 13.4g(0.21몰)을 가하였다. 밤새 환류시킨 후 감압 농축하고 클로로포름 200ml씩으로 2회 추출한 다음 황산마그네슘으로 건조하였다.
여과 후 감압 농축하고 컬럼크로마토그라피(용리제 : 에틸아셋이트 : n-헥산=1 : 1)로써 분리, 정제하여 적갈색의 오일상 목적 화합물 6.8g(수율 : 92%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : δ=2.1~3.3(m, 5H), 3.6(s, 2H), 3.5~3.9(m, 1H), 4.1~4.3(m, 1H), 7.3(s, 5H).
[제조예 16]
1-벤질-트란스-4-아지도-3-메실옥시피롤리딘의 제조
1-벤질-트란스-4-아지도-3-히드록시피롤리딘 5.0g(23밀리몰)을 무수벤젠 150ml에 용해 후 얼음 중탕으로 냉각시킨 다음 트리에틸아민 3.0g(30밀리몰)을 가하고 무수벤젠 20ml에 용해시킨 메탄설포닐클로리드 3.2g(28밀리몰)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 상온에서 2시간 교반후 물 1ml을 서서히 가하고 분액깔대기에 옮긴 다음 물로 세척하였다. 벤젠층을 분리하여 취한 후 건조하고 감압 농축한 다음 컬럼크로마토그라피(용리제 : 에틸아세테이트 : n-헥산=1 : 3)로써 분리, 정제하여 적갈색의 오일상 목적 화합물 6.4g(수율 : 95%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : δ=2.4~3.2(m, 4H), 3.0(s, 3H), 3.6(s, 2H), 3.9~4.2(m, 1H), 4.8~5.1(m, 1H), 7.3(s, 5H).
[제조예 17]
3-벤질-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 제조
무수에테르 30ml에 1-벤질-트란스-4-아지도-3-메실옥시피롤리딘 1.0g(3.4밀리몰)을 용해시킨 후 수소화알루미늄리튬 0.25g(6.8밀리몰)을 서서히 적가하였다. 상온에서 2시간 교반후 물 0.15ml, 15%-KOH, 0.5ml, 물 0.5ml를 순차적으로 가하고 에테르-아세톤 20ml(1 : 1, v/v)를 가하였다. 여과 후 건조하고 감압 농축한 다음 컬럼크로마토그라피(용리제 : 에탄올 : 에틸아세테이트 =1 : 3)로써 분리, 정제하여 황색 오일상의 목적 화합물 0.50g(수율 : 85%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : δ=1.8(broad s, 1H), 2.3(d, 2H, J=10Hz), 2.4(s, 2H), 3.1(d, 2H, J=10Hz), 3.6(s, 2H), 7.2(s, 5H).
[제조예 18]
3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 제조
3-벤질-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산 0.5g(2.9밀리몰)을 메탄올 60ml에 용해시키고 초산 170μl(2.9밀리몰) 및 10% Pd-C촉매 0.5g을 가한 다음 Parr 반응기중에서 수소압력 50psi로 1시간 반응시켰다. 반응액을 셀라이트를 통하여 여과하고 메탄올을 감압하에서 제거하여 목적 화합물의 초산염 0.39g을 조악한 상태로 얻었다. 이것을 컬럼크로마토그라피(용리제 : 메탄올 : 40%-메틸아민=24 : 1)로써 분리, 정제하여 무색 투명한 오일상의 목적 화합물 0.12g(수율 : 45%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : δ=1.4(s, 2H), 2.5(s, 2H), 2.9(q, 4H, J=12Hz).
[제조예 19]
3-벤질-6-메톡시카르보닐-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 제조
무수벤젠 100ml에 3-벤질-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산 3.5g(20밀리몰)을 용해시킨 후 트리에틸아민 2.4g(24밀리몰)을 가하고 무수벤젠 20ml에 용해시킨 메틸클로로포르메이트 2.1g(22밀리몰)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 상온에서 2시간 30분 교반후 여과하고 여과액은 물로 세척하여 준 다음 무수황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조 후 여과하고 감압 농축한 다음 컬럼크로마토그라피(용리제 : 에틸아세테이트 : n-헥산=1 : 3)로써 분리, 정제하여 적갈색의 오일상 목적 화합물 4.3g(수율 : 92%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : δ=2.3(d, 2H, J=10Hz), 2.9(s, 2H), 3.3(d, 2H, J=10Hz), 3.6(s, 2H), 3.7(s, 3H), 7.3(s, 5H).
[제조예 20]
6-메톡시카르보닐-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 제조
3-벤질-6-메톡시카르보닐-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산 1.5g(6.5밀리몰)을 메탄올 100ml에 용해시킨 후 10% Pd-C촉매 0.75g을 가하고 수소압력 50psi로 4시간 30분간 반응시켰다. 반응액을 셀라이트를 통하여 여과하고 감압 농축후 컬럼크로마토그라피(용리제 : 에탄올 : 에틸아세테이트=1: 3)로써 분리 정제하여 백색 고체상 목적 화합물 0.60g(수율 : 65%)을 얻었다.
융점 : 80℃
1H-NMR(CDCl3) : δ=1.3(board s, 1H), 2.7(s, 2H), 3.3(d, 2H, J=12Hz), 3.6(s, 3H), 3.6(d, 2H, J=12Hz).
[제조예 21]
3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산 초산염의 제조
6-메톡시카르보닐-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산 1.5g(11밀리몰)을 메탄올 35ml에 용해시킨 후 NaOH 3g을 가하고 70~80℃의 온도로 밤새 교반하였다. 얼음 중탕중에서 초산 4.5g을 서서히 적가한 다음 감압 농축하고 고진공으로 건조시킨 후 클로로포름 100ml로 추출하였다. 클로로포름을 감압으로 제거하여 반 고체상의 목적 화합물 1.34g(수율 : 88%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : δ=1.9(s, 3H), 2.7(s, 2H), 3.0(q, 4H, J=12Hz), 3.4(s, 2H), 5.6(board s, 1H).
[제조예 22]
시스-1, 4-디히드록시-2-메틸-2-부텐의 제조
무수테트라히드로퓨란 300ml에 수소화알루미늄리튬 6.7g(0.18몰)을 서서히 가한 다음 무수테트라히드로퓨란 30ml에 용해시킨 무수시트라콘산 10.0g(0.089몰)을 -20 내지 -10℃의 온도에서 서서히 적가하였다. 이 온도에서 1시간 교반후 30% 황산 수용액을 적가하여 pH 7 내지 8로 하여 주고 여과한 다음 여과 케이크는 에테르-아세톤 300ml(1 : 1, v/v)로 세척, 여과하였다. 두 여과액을 합하고 무수 망초로 건조한 다음 여과하고 감압 농축한 후 컬럼크로마토그라피(용리제 : 에틸아세테이트)로써 분리 정제하여 황색 오일상의 목적 화합물 1.1g(수율 : 12%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : δ=1.7(s, 3H), 3.2~3.8(m, 2H), 3.9~4.2(m, 4H), 5.5(t, 1H, J=8Hz).
[제조예 23]
시스-1, 4-디브로모-2-메틸-2-부텐의 제조
시스-1, 4-디히드록시-2-메틸-2-부텐 1.0g(9.8밀리몰)을 무수메틸렌클로리드 30ml에 용해시킨 후 트리에틸아민 2.3g(23밀리몰)을 가하고 얼음 중탕으로 냉각시키면서 삼브로모인 4.9g(22밀리몰)을 적가하였다. 1시간 30분 교반후 물 1ml를 가하고 분액깔대기로 옮긴 다음 물 10ml로 세척하고 메틸렌클로리드층을 분리, 건조하였다. 여과 후 감압 농축한 다음 컬럼크로마토그라피(용리제 : 에틸아세테이트 : n-헥산=1 : 4)로써 분리, 정제하여 연한 황색의 오일상 목적 화합물 1.5g(수율 : 67%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : δ=1.9(s, 3H), 4.0~4.2(m, 4H), 5.6(t, 1H).
[제조예 24]
1-벤질-3-메틸-3-피롤린의 제조
시스-1, 4-디브로모-2-메틸-2-부텐 3.0g(13밀리몰)을 벤젠 120ml에 용해시킨 후 벤질아민 4.4g(41밀리몰)을 상온에서 적가하고 30분간 교반한 다음 밤새 방치하였다. 생성된 고체는 여과하여 제거하고 여과액은 물로 세척후 건조하였다. 건조후 여과하고 감압 농축한 다음 컬럼크로마토그라피(용리제 : 에틸아세테이트 : n-헥산=1 : 3)로써 분리 정제하여 황색의 오일상 목적 화합물 1.6g(수율 : 70%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : δ=1.7(s, 3H), 3.4(s, 4H), 3.7(s, 2H), 5.4(s, 1H), 7.3(s, 5H).
[제조예 25]
1-벤질-3, 4-에폭시-3-메틸피롤리딘의 제조
1-벤질-3-메틸-3-피롤린 1.0g(5.7밀리몰)에 H2O 10ml와 진한 염산 1ml을 가한 다음 염소기체를 20분간 통과시켰다. 20%-NaOH를 적가하여 pH 9~10으로 한 후 메틸렌클로리드 50ml로 추출하고 감압 농축한 다음 20%-NaOH 5ml를 가하였다.
상온에서 밤새 교반후 메틸렌클로리드 50ml씩 2회 추출하고 건조한 다음 감압 농축하고 컬럼크로마토그라피(용리제 : 에틸아세테이트 : n-헥산=2 : 1)로써 분리, 정제하여 황갈색의 오일상 목적 화합물 0.68g(수율 : 62%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : δ=1.5(s, 3H), 2.2~2.7(m, 2H), 2.9~3.3(m, 2H), 3.4(s, 1H), 3.7(s, 2H), 7.3(s, 5H).
[제조예 26]
1-벤질-트란스-4-아지도-3-히드록시-3-메틸피롤리딘과 1-벤질-트란스-4-아지도-3-히드록시-4-메틸피롤리딘의 혼합물의 제조
디메틸포름아미드 30ml에 1-벤질-3, 4-에폭시-3-메틸피롤리딘 1.0g(5.3밀리몰)을 용해시키고 아지드화나트륨 1.0g(15밀리몰)과 염화암모늄 0.03g(1.56밀리몰)을 가한 후 75 내지 80℃의 온도로 밤새 교반하였다. 클로로포름 30ml를 가하고 여과한 다음 감압 농축한 후 클로로포름 50ml를 가하고 재차 여과하였다.
감압 농축후 컬럼크로마토그라피(용리제 : 에틸아세테이트 : n-헥산=1 : 1)로써 분리, 정제하여 적갈색의 오일상 목적 화합물 0.92g(수율 : 75%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : δ=1.3(s, 3H), 2.1~3.4(m, 5H), 3.6(s, 2H), 3.8~14.1(m, 1H), 7.3(s, 5H).
[제조예 27]
1-벤질-트란스-4-아지도-3-메실옥시-3-메틸피롤리딘과 1-벤질-트란스-4-아지도-3-메실옥시-4-메틸피롤리딘의 혼합물의 제조
무수벤젠 60ml에 아지도 알코올(상기 제조예 26 화합물) 2.0g(8.6밀리몰)을 용해시킨 후 얼음 중탕으로 냉각시키고 트릴에틸아민이 1.1g(11밀리몰)을 가한 다음 무수벤젠 10ml에 용해시킨 메탄 설포닐클로리드 1.2g(10밀리몰)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 상온에서 8시간 교반후 물 0.5ml를 서서히 가하고 분액깔대기로 옮긴 다음 물로 세척하였다. 벤젠층을 분리하여 취한 후 건조하고, 감압 농축한 다음 컬럼크로마토그라피(용리제 : 에틸아세테이트 : n-헥산=1 : 5)로써 분리, 정제하여 적갈색의 오일상 목적 화합물 1.7g(수율 : 65%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : δ=1.4(s, 3H), 2.5~3.5(m, 4H), 3.0(s, 3H), 3.6(s, 2H), 4.6~4.9(m, 1H), 7.3(s, 5H).
[제조예 28]
3-벤질-1-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 제조
무수에테르 30ml에 아지도메실레이트(상기 제조예 27 화합물) 1.0g(3.2밀리몰)을 용해시킨 후 수소화알루미늄리튬 0.24g(6.5밀리몰)을 서서히 적가하였다. 상온에서 4시간 교반후 물 0.15ml, 15% KOH 0.5ml, 물 0.5ml를 순차적으로 가하고 에테르0아세톤 30ml(1 : 1, v/v)를 가하였다. 여과 후 건조하고 감압 농축한 다음 컬럼크로마토그라피(용리제 : 에탄올 : 에틸아세테이트=1 : 3)로써 분리, 정제하여 황색 오일상의 목적 화합물 0.46g(수율 : 76%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : δ=1.2(s, 3H), 1.8(board s, 1H), 2.2(t, 2H, J=10Hz), 2.9(t, 2H, J=10Hz), 3.6(s, 2H), 7.3(s, 5H).
[제조예 29]
1-메틸-3, 5-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산 초산염의 제조
3-벤질-1-메틸-3, 5-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산 0.5g(2.7밀리몰)을 메탄올 60ml에 용해시키고 초산 157μl(2.7밀리몰) 및 10% Pd-C촉매 0.5g을 가한 다음 Parr 반응기중에서 수소압력 50psi로 1시간 30분간 반응시켰다. 반응액을 셀라이트를 통하여 여과하고 메탄올을 감압하에서 제거하여 오일상의 목적 화합물 0.38g(수율 : 91%)을 얻었다.
1H-NMR(D2O) : δ=1.3(s, 3H), 1.8(s, 3H), 2.7(s, 1H), 3.2~3.4(m, 4H).
[제조예 30]
1-벤질-트란스-3-히드록시-4-메틸아미노피롤리딘의 제조
1-벤질-3, 4-에폭시피롤리딘 1.0g(5.7밀리몰)에 1, 4-디옥산 5ml와 40% 메틸아민 수용액 25ml를 가한 다음 40 내지 45℃의 온도로 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고 클로로포름 30ml를 가한 후 무소황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과한 다음 감압하에서 클로로포름을 제거하여 황갈색 오일상의 목적 화합물 1.1g(수율 : 94%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : δ=2.2~3.2(m, 7H), 2.3(s, 3H), 3.6(s, 2H), 3.8~4.1(m, 1H), 7.3(s, 5H).
[제조예 31]
3-벤질-6-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 제조
무수테트라히드로퓨란 25ml에 1-벤질-트란스-3-히드록시-4-메틸아미노피롤리딘 2.0g(9.7밀리몰)을 용해시키고, 트리페닐포스핀 3.1g(12밀리몰)을 가한 다음 얼음 중탕중에서 교반하였다. 디에틸아조디카르복실레이트(DEAD) 1.85ml(12밀리몰)을 적가하고 얼음 중탕중에서 1시간 교반한 다음 상온에서 7시간 교반하였다. 감압 농축하고 에틸아세테이트-석유에테르 30ml(1 : 1, v/v)를 가한 다음 생성된 결정을 여과하여 제거하였다. 여과액을 감압 농축하고 컬럼크로마토그라피(용리제 : 에탄올 : 에틸아세테이트=1 : 3)로써 분리, 정제하여 적갈색 오일상의 목적 화합물 1.25g(수율 : 69%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : δ=2.0(s, 2H), 2.2(s, 3H), 2.3(dd, 2H), 3.1(d, 2H, J=12Hz), 3.6(s, 2H), 7.3(s, 5H).
[제조예 32]
1-벤질-트란스-4-메틸아미노-3-히드록시-3-메틸피롤리딘과 1-벤질-트란스-4-메틸아미노-3-히드록시-4-메틸피롤리딘의 혼합물의 제조
1-벤질-3, 4-에폭시-3-메틸피롤리딘 1.0g(5.3밀리몰)을 1, 4-디옥산 5ml에 용해시킨 후 40% 메틸아민 수용액 30ml를 가하고 50 내지 60℃의 온도로 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고 클로로포름 30ml를 가한 후 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과하고 여과액을 감압 농축하여 황갈색 오일상의 목적화합물 1.1g(수율 : 92%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : δ=1.3(s, 3H), 2.0~3.8(m, 7H), 2.4(s, 3H), 3.6(s, 2H), 7.3(s, 5H).
[제조예 33]
3-벤질-1, 6-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 제조
무수테트라히드로퓨란 15ml에 아미노알코올(상기 제조예 32 화합물) 1.0g(4.5밀리몰)을 용해시키고, 트리페닐포스핀 1.4g(5.5밀리몰)을 가한 다음 얼음 중탕중에서 교반하면서 디에틸아조디카르복실레이트 0.9ml(5.7밀리몰)를 적가하였다. 얼음 중탕중에서 1시간 교반한 다음 상온에서 밤새 교반하였다. 감압 농축하고 에틸아세테이트-석유에테르 20ml(1 : 1, v/v)를 가한 다음 생성된 결정을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압 농축한 후 컬럼크로마토그라피(용리제 : 에탄올 : 에틸아세테이트=1 : 3)로써 분리, 정제하여 적갈색의 오일상 목적 화합물 0.61g(수율 : 66%)을 얻었다.
1H-NMR 데이타는 제조예 11에서와 동일함.
[실시예 1]
1-시클로프로필-6-플루오로-7-(6-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조
아세토니트릴 2ml 및 N, N-디메틸포름아미드 1ml에 1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 100㎎(0.377밀리몰), 6-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산 129㎎(1.34밀리몰) 및 1, 8-디아자비시클로[5, 4, 0]운데-7-센 59㎎(0.377밀리몰)을 혼합한 용액을 4시간 동안 환류시켰다. 냉동실에서 밤새 방치한 후 생성된 결정을 여과하고, 아세토니트릴, 물, 아세토니트릴로 순차적으로 세척 여과한 다음 에탄올로 재결정하여 목적 화합물 60㎎(수율 : 46%)을 얻었다.
융점 : 237~239℃
1H-NMR(CDCl3) : δ=1.1~1.4(m, 4H), 2.4(s, 5H), 3.4~3.8(m, 3H), 4.0(dd, 2H, J=4Hz, 12Hz), 6.8(d, 1H, J=8Hz), 7.7(d, 1H, J=16Hz), 8.5(s, 1H).
IR(KBr) : 1723, 1630, 1544, 1507㎝-1
[실시예 2]
1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(6-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조
아세토니트릴 2ml 및 N, N-디메틸포름아미드 1ml에 1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 100㎎(0.697밀리몰), 6-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 초산염 112㎎(0.707밀리몰) 및 1, 8-디아자비시클로[5, 4, 0]운데-7-센 106㎎(0.389밀리몰)을 혼합한 용액을 4시간 동안 환류시켰다.
냉동실에서 밤새 방치한 후 생성된 결정을 여과하고 아세토니트릴, 물 및 아세토니트릴로 순차적으로 세척 여과한 다음 에탄올로 재결정하여 목적 화합물 60㎎(수율 : 48%)을 얻었다.
융점 : 208~210℃
1H-NMR(CDCl3) : δ=1.1~1.4(m, 4H), 2.3(s, 2H), 2.4(s, 3H), 3.5~4.2(m, 5H), 7.8(d, 1H, J=16Hz), 8.7(s, 1H).
IR(KBr) : 1725, 1624, 1541, 1514㎝-1
[실시예 3]
5-아미노-1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(6-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조
아세토니트릴 2ml 및 N, N-디메틸포름아미드 1ml에 1-시클로프로필-5-아미노-6, 7, 8-트리플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 100㎎ (0.336밀리몰), 6-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 초산염 106㎎(0.671밀리몰) 및 1, 8-디아자비시클로[5, 4, 0]운데-7-센 102㎎(0.671밀리몰)을 혼합한 용액을 8시간 동안 환류시켰다. 냉동실에 밤새 방치한 후 생성된 결정을 여과하고 아세토니트릴, 물 및 아세토니트릴로 순차적으로 세척 다음 건조하여 목적 화합물 38㎎(수율 : 30%)을 얻었다.
융점 : 236~238℃
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6); δ=1.1~1.4(m, 4H), 2.3(s, 2H), 2.4(s, 3H), 3.5~4.2(m, 5H), 7.5(bs, 2H), 8.6(s, 1H).
IR(KBr) ; 1725, 1626, 1513, 1425㎝-1
[실시예 4]
1-시클로프로필-6-플루오로-7-(6-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조
아세토니트릴 2ml 및 N, N-디메틸포름아미드 1ml에 1-시클로프로필-7-클로로-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산 100ml(0.354밀리몰), 6-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 초산염 112㎎(0.708밀리몰) 및 1, 8-디아자비시클로[5, 4, 0]운데-7-센 108㎎(0.708밀리몰)을 혼합한 용액을 30분간 환류시켰다. 냉동실에 밤새 방치한 후 생성된 결정을 여과하고 물, 아세토니트릴로 세척 여과한 다음 n-부탄올로 재결정하여 목적 화합물 81㎎(수율 : 66%)을 얻었다.
융점 : 209~212℃
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6); δ=1.1~1.4(m, 4H), 2.4(s, 5H), 3.5~4.0(m, 3H), 4.2(dd, 2H, J=4Hz, 12Hz), 7.9(d, 1H, J=12Hz), 8.7(1s, 1H).
IR(KBr) ; 1723, 1631, 1604, 1454㎝-1
[실시예 5]
6, 8-디플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-7-(6-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조
아세토니트릴 5ml에 1-(2, 4-디플루오로페닐)-6, 7, 8-트리플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 100㎎(0.28밀리몰), 6-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 초산염 65㎎(0.41밀리몰) 및 트리에틸아민 79㎎(0.56밀리몰)을 혼합한 용액을 8시간 동안 환류시켰다. 냉동실에 밤새 방치한 후 생성된 결정을 여과하고, 아세토니트릴로 세척한 후 감압하에서 여과액의 아세토니트릴을 제거한 다음 잔사를 에탄올을 가하고 여과한 후 건조하여 목적 화합물 25㎎(수율 : 20%)을 얻었다.
융점 ; 150~152℃
1H-NMR(CDCl3) ; δ=2.3(s, 2H), 2.4(s, 3H), 3.8(dd, 4H, J=12Hz, 20Hz), 6.8~8.0(m, 4H), 8.4(s, 1H).
IR(KBr) ; 1728, 1627, 1538, 1510㎝-1
[실시예 6]
1-시클로프로필-8-클로로-6-플루오로-7-(6-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조
피리딘 3ml에 1-시클로프로필-8-클로로-6, 7-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 100㎎(0.334밀리몰) 및 6-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 초산염 158㎎(1.0밀리몰)을 혼합한 후 40 내지 50℃의 온도로 밤새 교반하였다. 피리딘을 감압하에서 제거하고 아세토니트릴 2ml와 N, N-티메틸포름아미드 1ml를 가한 다음 냉동실에서 밤새 방치한 후 생성된 결정을 여과하고, 여과액을 재차 냉동실에서 밤새 방치하였다. 생성된 결정을 여과하여 얻고, 1차 수득한 결정과 합한 후, 소량의 아세토니트릴, 물, 에탄올로 순차적으로 세척하고 여과, 건조하여 미색의 목적 화합물 44㎎(수율 : 35%)을 얻었다.
융점 ; 190~191℃
1H-NMR(CDCl3) ; δ=0.8~1.4(m, 4H), 2.2(s, 2H), 2.3(s, 3H), 3.7(q, 4H, J=12Hz), 4.0~4.5(m, 1H), 7.9(d, 1H, J=14Hz), 8.8(s, 1H).
IR(KBr); 1726, 1617, 1500, 1446㎝-1
[실시예 7]
9-플루오로-2, 3-디히드로-3-메틸-10-(6-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-7-옥소-7H-피리도[1, 2, 3-de]-1, 4-벤족사진-6-카르복실산의 제조
피리딘 3ml에 9, 10-디플루오로-2, 3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1, 2, 3-de]-1, 4-벤족사진-6-카르복실산 100㎎(0.356밀리몰)과 6-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 초산염 169㎎(1.07밀리몰)을 혼합한 후 55 내지 60℃의 온도로 2일간 교반하였다. 피리딘을 감압하에서 제거한 다음 조생성물을 컬럼크로마토그라피(용리제 ; 클로로포름 : 메탄올 : 물=10 : 3 : 1)로써 분리, 정제하여 목적 화합물 31㎎(수율 : 24%)을 얻었다.
융점 : 206~210℃
1H-NMR(CDCl3) : δ=1.5(d, 3H, J=7Hz), 2.2(s, 2H), 2.3(s, 3H), 3.4~3.8(m, 2H), 3.9~4.7(m, 5H), 7.6(d, 1H, J=15Hz), 8.5(s, 1H).
IR(KBr) ; 1721, 1621, 1524, 1452㎝-1
[실시예 8]
1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(6-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조
피리딘 3ml에 1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-8-메톡시-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 100㎎(0.339밀리몰)과 6-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 초산염 175㎎(1.02밀리몰)을 혼합한 후 50 내지 55℃의 온도로 2일간 교반하였다. 피리딘을 감압하에서 제거한 다음 조생성물을 컬럼크로마토그라피(용리제 ; 클로로포름 : 메탄올 : 물=10 : 3: 1)로써 분리, 정제하고 건조하여 목적 화합물 27㎎(수율 : 21%)을 얻었다.
융점 ; 193~195℃
1H-NMR(CDCl3) ; δ=0.8~1.2(m, 4H), 2.2(s, 2H), 2.3(s, 3H), 3.3~4.2(m, 5H), 3.6(s, 3H), 7.7(d, 1H, J=15Hz), 8.7(s, 1H).
IR(KBr) ; 1728, 1622, 1513, 1440㎝-1
[실시예 9]
1-시클로프로필-6-플루오로-7-(1, 6-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조
아세토니트릴 2ml에 1-시클로프로필-7-클로로-6-플루오로-1, 4-디히드로-3-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산 100㎎(0.354밀리몰), 1, 6-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산 초산염 92㎎(0.533밀리몰) 및 1, 8-디아자비시클로[5, 4, 0]운데-7-센 49㎎(0.320밀리몰)을 혼합한 후 상온에서 밤새 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 소량의 아세토니트릴, 물 아세토니트릴로 세척, 여과한 다음 건조하여 목적 화합물 42㎎(수율 : 40%)을 얻었다.
융점 ; 186~188℃
1H-NMR(CDCl3) ; δ=0.9~1.4(m, 4H), 1.5(s, 3H), 2.1(s, 1H), 2.4(s, 3H), 3.4~4.4(m, 5H), 7.9(d, 1H, J=14Hz), 8.6(s, 1H).
IR(KBr) ; 1725, 1629, 1541, 1452㎝-1
[실시예 10]
1-시클로프로필-6-플루오로-7-(1, 6-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조
피리딘 3ml에 1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 100㎎(0.377밀리몰)과 1, 6-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 초산염 195㎎(1.13밀리몰)을 혼합하고 40 내지 50℃의 온도로 밤새 교반하였다. 피리딘을 감압하에서 제거하고 메탄올 3ml를 가한 후 상온에서 밤새 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고, 소량의 메탄올, 물, 메탄올로 순차적으로 세척, 여과한 다음 아세토니트릴로 재결정하여 목적 화합물 42㎎(수율 : 31%)을 얻었다.
융점 ; 214~215℃
1H-NMR(CDCl3) ; δ=1.0~1.4(m, 4H), 1.5(s, 3H), 2.1(s, 1H), 2.5(s, 3H), 3.2~4.2(m, 5H), 6.7(d, 1H, J=8Hz), 7.8(d, 1H, J=16Hz), 8.5(s, 1H).
IR(KBr) ; 1725, 1630, 1511, 1466㎝-1
[실시예 11]
5-아미노-1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(1, 6-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조
피리딘 3ml에 5-아미노-1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 100㎎(0.336밀리몰)과 1, 6-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 초산염 173㎎(1.01밀리몰)을 혼합한 후 50 내지 60℃의 온도로 밤새 교반하였다. 피리딘을 감압하에서 제거하고 아세토니트릴 2ml, N, N-디메틸포름아미드 1ml를 가한 다음 냉동실에서 밤새 방치한 후 생성된 결정을 여과하고 소량의 아세토니트릴, 물, 아세토니트릴로 순차적으로 세척, 여과한 다음 건조하여 목적 화합물 36㎎(수율 : 28%)을 얻었다.
융점 ; 204~206℃
1H-NMR(CDCl3) ; δ=0.8~1.4(m, 4H), 1.5(s, 3H), 2.1(s, 1H), 2.5(s, 3H), 3.4~4.3(m, 5H), 6.3(broad s, 2H), 8.5(s, 1H).
IR(KBr) ; 1725, 1633, 1516, 1436㎝-1
[실시예 12]
9-플루오로-2, 3-디히드로-3-메틸-10-(1, 6-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-7-옥소-7H-피리도[1, 2, 3-de]-1, 4-벤족사진-6-카르복실산의 제조
피리딘 3ml에 9, 10-디플루오로-2, 3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1, 2, 3-de]-1, 4-벤족사진-6-카르복실산 100㎎(0.356밀리몰)과 1, 6-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 초산염 184㎎(1.07밀리몰)을 혼합한 후 50 내지 60℃의 온도로 2일간 교반하였다. 피리딘을 감압하에서 제거한 다음 조생성물을 컬럼크로마토그라피(용리제 ; 클로로포름 : 메탄올 : 물=10 : 3 : 1)로써 분리, 정제하고 건조하여 목적 화합물 28㎎(수율 : 22%)을 얻었다.
융점 ; 162~164℃
1H-NMR(CDCl3) ; δ=1.5(d, 3H, J=7Hz), 1.9(s, 1H), 2.4(s, 3H), 3.2~4.5(m, 7H), 7.5(d, 1H, J=15Hz), 8.5(s, 1H).
IR(KBr) ; 1722, 1621, 1525, 1466㎝-1
[실시예 13]
1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(1, 6-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조
피리딘 3ml에 1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-8-메톡시-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 100㎎(0.339밀리몰)과 1, 6-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 초산염 175㎎(1.02밀리몰)을 혼합한 후 55 내지 60℃의 온도로 2일간 교반하였다. 피리딘을 감압하에서 제거한 다음 조생성물을 컬럼크로마토그라피(용리제 ; 클로로포름 : 메탄올 : 물=10 : 3 : 1)로써 분리, 정제하고 건조하여 목적 화합물 28㎎(수율 : 21%)을 얻었다.
융점 ; 166~168℃
1H-NMR(CDCl3) ; δ=0.8~1.4(m, 4H), 1.5(s, 3H), 1.9(s, 1H), 2.5(s, 3H), 3.2~4.2(m, 5H), 3.6(s, 3H). 7.7(d, 1H, J=14Hz), 8.7(s, 1H).
IR(KBr) ; 1728, 1621, 1512, 1456㎝-1
[실시예 14]
1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(1, 6-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조
피리딘 3ml에 1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 100㎎(0.353밀리몰)과 1, 6-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 초산염 182㎎(1.06밀리몰)을 혼합한 후 50 내지 55℃의 온도로 밤새 교반하였다. 피리딘을 감압하에서 제거한 다음 조생성물을 컬럼크로마토그라피(용리제 ; 클로로포름 : 메탄올 : 물=10 : 3: 1)로써 분리, 정제하고 건조하여 목적 생성물 36㎎(수율 : 27%)을 얻었다.
융점 ; 144~146℃
1H-NMR(CDCl3) ; δ=1.0~1.4(m, 4H), 1.5(s, 3H), 2.1(s, 1H), 2.5(s, 3H), 3.4~4.2(m, 5H), 7.7(d, 1H, J=14Hz), 8.7(s, 1H).
IR(KBr) ; 1730, 1626, 1517, 1459㎝-1
[실시예 15]
1-시클로프로필-8-클로로-6-플루오로-7-(1, 6-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조
피리딘 3ml에 1-시클로프로필-8-클로로-6, 7-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 100㎎(0.334밀리몰)과 1, 6-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 초산염 172㎎(1.0밀리몰)을 혼합한 후 50 내지 55℃의 온도에서 밤새 교반하였다. 피리딘을 감압하에서 제거한 다음 조생성물을 컬럼크로마토그라피(용리제 ; 클로로포름 : 메탄올 : 물=10 : 3 : 1)로써 분리, 정제하고 건조하여 목적 생성물 33㎎(수율 : 24%)을 얻었다.
융점 ; 198~202℃
1H-NMR(CDCl3) ; δ=0.7~1.4(m, 4H), 1.5(s, 3H), 1.9(broad s, 1H), 2.5(s, 5H), 3.4~4.0(m, 4H), 4.0~4.4(m, 1H), 7.9(d, 1H, J=14Hz), 8.8(s, 1H).
IR(KBr) ; 1735, 1621, 1577, 1451㎝-1
[실시예 16]
1-시클로프로필-7-(3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조
아세토니트릴 2ml에 1-시클로프로필-7-클로로-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산 70㎎(0.25밀리몰)과 3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산 27㎎(0.33밀리몰) 및 1, 8-디아자비시클로[5, 4, 0]운데-7-센 34㎎(0.25밀리몰)을 혼합한 후 상온에서 6시간 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고, 소량의 아세토니트릴, 물, 아세토니트릴로 세척, 여과한 다음 건조하여 목적 화합물 55㎎(수율 : 67%)을 얻었다.
융점 ; 248~252℃
1H-NMR(CDCl3) ; δ=0.9~1.4(m, 4H), 2.8(broad s, 2H), 3.4~4.3(m, 5H), 7.9(d, 1H, J=14Hz), 8.5(s, 1H).
IR(KBr) ; 1717, 1635, 1563, 1469㎝-1
[실시예 17]
1-시클로프로필-7-(3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조
피리딘 3ml에 1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-카르복실산 100㎎(0.38밀리몰)과 3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 초산염 164㎎(1.1밀리몰)을 혼합하고 45 내지 55℃의 온도로 밤새 교반하였다. 피리딘을 감압하에서 제거하고 메탄올 4ml를 가한 다음 상온에서 6시간 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 메탄올, 물, 메탄올로 순차적으로 세척, 여과한 후 건조하여 목적 화합물 70㎎(수율 : 65%)을 얻었다.
융점 ; 244~248℃
1H-NMR(CDCl3) ; δ=1.0~1.4(m, 4H), 2.8(broad s, 2H), 3.4~4.0(m, 5H), 7.0(d, 1H, J=8Hz), 7.8(d, 1H, J=16Hz), 8.5(s, 1H).
IR(KBr) ; 1719, 1632, 1508, 1473㎝-1
[실시예 18]
1-시클로프로필-7-(3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조
아세토니트릴 1.5ml와 N, N-디메틸포름아미드 1.5ml에 1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 100㎎(0.35밀리몰) 3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 초산염 87㎎(0.42밀리몰) 및 1, 8-디아자비시클로[5, 4, 0]운데-7-센 118㎎(0.77밀리몰)을 혼합한 후 40 내지 50℃의 온도로 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨후 생성된 결정을 여과하고 소량의 아세토니트릴, 물, 아세토니트릴로 순차적으로 세척하여 준 다음 N, N-디메틸포름아미드로 재결정하여 백색 고체상의 목적 화합물 44㎎(수율 : 36%)을 얻었다.
융점 ; 230~232℃
1H-NMR(CDCl3) ; δ=0.9~1.4(m, 4H), 2.8(s, 2H), 3.5~4.3(m, 1H), 3.8(q, 4H, J=12Hz), 7.8(d, 1H, J=14Hz), 8.6(s, 1H).
IR(KBr) ; 1727, 1628, 1517, 1464㎝-1
[실시예 19]
1-시클로프로필-8-클로로-7-(3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조
피리딘 3ml에 1-시클로프로필-8-클로로-6, 7-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 100㎎(0.33밀리몰)과 3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 초산염 144㎎(1.0밀리몰)을 혼합용해시킨 후 50 내지 55℃의 온도로 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고 메탄올 4ml를 가한 다음 상온에서 밤새 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 메탄올, 물, 메탄올로 순차적으로 세척, 여과한 후 건조하여 목적 화합물 50㎎(수율 : 41%)을 얻었다.
융점 ; 214~216℃
1H-NMR(CDCl3) ; δ=0.8~1.6(m, 4H), 2.7(s, 2H), 3.7(s, 4H), 4.2~4.5(m, 1H), 8.0(d, 1H, J=14Hz), 8.8(s, 1H).
IR(KBr) ; 1726, 1614, 1502, 1448㎝-1
[실시예 20]
5-아미노-1-시클로프로필-7-(3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조
아세토니트릴 1ml와 N, N-디메틸포름아미드 2ml에 5-아미노-1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 117㎎(0.39밀리몰) 3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 초산염 68㎎(0.47밀리몰) 및 1, 8-디아자비시클로[5, 4, 0]운데-7-센 131㎎(0.87밀리몰)을 혼합한 후 50 내지 60℃의 온도로 밤새 교반하였다. 실온으로 식힌 후 생성된 결정을 여과하고, 소량의 아세토니트릴, 물, 아세토니트릴로 순차적으로 세척하여준 다음 건조하여 황색의 고체상 목적 화합물 55㎎(수율 : 39%)을 얻었다.
융점 ; 218~220℃
1H-NMR(DMSO-d6) ; δ=0.9~1.2(m, 4H), 2.6(s, 2H), 3.4~4.2(m with dd at 3.7, 5H, J=8Hz, 12Hz), 7.0(broad s, 2H), 8.4(s, 1H).
IR(KBr) ; 1726, 1638, 1542, 1517㎝-1
[실시예 21]
1-에틸-7-(3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조
피리딘 3ml에 1-에틸-6, 7, 8-트리플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 100㎎(0.37밀리몰)과 3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 초산염 158㎎(1.1밀리몰)을 혼합하고 55 내지 65℃의 온도로 밤새 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후 생성된 결정을 여과하여 얻고, 메탄올 10ml에 분산시켜 세척한 다음 여과하고, 클로로포름으로 재결정하여 목적 화합물 76㎎(수율 : 61%)을 얻었다.
융점 ; 222~224℃
1H-NMR(DMSO-d6) ; δ=1.4(t, 3H, J=6Hz), 2.6(s, 2H), 3.7(dd, 4H, J=8Hz, 12Hz), 4.3~4.7(m, 3H), 7.7(d, 1H, J=14Hz), 8.8(s, 1H).
IR(KBr) ; 1712, 1628, 1521, 1468, 1445㎝-1
[실시예 22]
9-플루오로-2, 3-디히드로-3-메틸-10-(3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-7-옥소-7H-피리도[1, 2, 3-de]-1, 4-벤족사진-6-카르복실산의 제조
피리딘 3ml에 9, 10-디플루오로-2, 3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1, 2, 3-de]-1, 4-벤족사진-6-카르복실산 100㎎(0.36밀리몰) 및 3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 초산염 154㎎(1.1밀리몰)을 혼합시킨 다음 60 내지 70℃의 온도로 밤새 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후 반응액중의 결정을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압 농축한 다음 메탄올 5ml를 가하고 상온에서 3시간 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 소량의 메탄올, 물, 메탄올로 세척, 여과한 다음 건조하여 목적 화합물 38㎎(수율 : 31%)을 얻었다.
융점 ; 242~244℃
1H-NMR(CDCl3) ; δ=1.5(d, 3H, J=6Hz), 2.6(s, 2H), 3.4~4.0(m, 5H), 4.3~4.8(m, 3H), 7.7(d, 1H, J=14Hz), 8.6(s, 1H).
IR(KBr) ; 1712, 1621, 1531, 1474㎝-1
[실시예 23]
1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(1-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조
피리딘 3ml에 1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 100㎎(0.35밀리몰) 및 1-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 초산염 166㎎(1.1밀리몰)을 혼합 용해시키고 45 내지 50℃의 온도로 밤새 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후 생성된 결정을 여과하여 얻고, 메탄올 10ml에 분산시켜 세척한 다음 여과하고 클로로포름으로 재결정하여 목적 화합물 97㎎(수율 : 76%)을 얻었다.
융점 ; 228~230℃
1H-NMR(CDCl3) ; δ=0.9~1.4(m, 4H), 1.5(s, 3H), 2.4(s, 1H), 3.4~4.2(m, 5H), 8.6(d, 1H, J=14Hz), 8.7(m, 1H).
IR(KBr) ; 1721, 1627, 1547, 1518, 1449㎝-1
[실시예 24]
1-시클로프로필-8-클로로-6-플루오로-7-(1-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조
피리딘 3ml에 1-시클로프로필-8-클로로-6, 7-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 100㎎(0.33밀리몰)과 1-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 초산염 161㎎(1.0밀리몰)을 혼합 용해시킨 후 60 내지 65℃의 온도로 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고 아세토니트릴 3ml를 가한 다음 상온에서 4시간 교반하였다. 생성된 결정을 여과한 다음 건조하여 목적 화합물 41㎎(수율 : 32%)을 얻었다.
융점 ; 216~218℃
1H-NMR(CDCl3) ; δ=0.7~1.5(m, 4H), 1.4(s, 3H), 2.4(s, 1H), 3.6(q, 4H, J=10Hz), 4.0~4.4(m, 1H), 7.9(d, 1H, J=14Hz), 8.8(s, 1H).
IR(KBr) ; 1726, 1617, 1500, 1452㎝-1
[실시예 25]
5-아미노-1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(1-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조
피리딘 3ml에 5-아미노-1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 100㎎(0.34밀리몰) 및 1-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 초산염 159㎎(1.0밀리몰)을 혼합한 후 65 내지 70℃의 온도로 밤새 교반하였다. 피리딘을 감압하에서 제거하고 메탄올 3ml를 가한 다음 상온에서 5시간 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고, 소량의 메탄올, 물, 메탄올로 순차적으로 세척, 여과한 다음 건조하여 목적 화합물 29㎎(수율 : 23%)을 얻었다.
융점 ; 224~226℃
1H-NMR(CDCl3) ; δ=0.7~1.5(m, 4H), 1.4(s, 3H), 2.4(s, 1H), 3.4~4.1(m, 5H), 6.4(broad s, 2H), 8.7(s, 1H).
IR(KBr) ; 1718, 1632, 1516, 1430㎝-1
[실시예 26]
1-시클로프로필-6-플루오로-7-(1-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조
아세토니트릴 3ml에 1-시클로프로필-7-클로로-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산 74㎎(0.26밀리몰), 1-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 초산염 50㎎(0.32밀리몰) 및 1, 8-디아자비시클로[5, 4, 0]운데-7-센 86μl(0.57밀리몰)을 혼합한 후 상온에서 6시간 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 소량의 아세토니트릴, 물, 아세토니트릴로 순차적으로 세척, 여과한 다음 건조하여 목적 화합물 74㎎(수율 : 79%)을 얻었다.
융점 ; 249~251℃
1H-NMR(DMSO-d) ; δ=0.9~1.4(m, 4H), 1.4(broad s, 3H), 2.4(s, 1H), 3.4~4.3(m, 5H), 7.9(d, 1H, J=14Hz), 8.5(s, 1H).
IR(KBr) ; 1718, 1635, 1502, 1467㎝-1
[실시예 27]
1-시클로프로필-6-플루오로-7-(1-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조
아세토니트릴 5ml와 1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 100㎎(0.38밀리몰), 1-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 초산염 72㎎(0.45밀리몰) 및 1, 8-디아자비시클로[5, 4, 0]운데-7-센 125μl(0.83밀리몰)을 혼합한 후 50 내지 60℃의 온도로 8시간 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 소량의 아세토니트릴, 물, 아세토니트릴로 순차적으로 세척, 여과한 다음 건조하여 목적 화합물 100㎎(수율 : 78%)을 얻었다.
융점 ; 267~269℃
1H-NMR(DMSO-d6) ; δ=1.0~1.4(m, 4H), 1.4(broad s, 3H), 2.4(s, 1H), 3.4~4.0(m, 5H), 7.0(d, 1H, J=8Hz), 7.8(d, 1H, J=16Hz), 8.5(s, 1H).
IR(KBr) ; 1712, 1632, 1512, 1469㎝-1
[실시예 28]
1-시클로프로필-6-플루오로-7-(1-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 락트산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오로-7-1-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.15g(0.44밀리몰)에 클로로포름 20ml와 메탄올 5ml를 가하고, 락트산 36㎎(90%, 30μl)을 가한 다음 상온에서 30분 교반 후 감압 농축하여 용매를 제거하고 감압 건조한 뒤 에테르 10ml를 가하여 결정화시켰다. 생성된 결정을 여과하고 감압 건조하여 흰색 고체상의 목적 화합물 154㎎(수율 : 82%)을 얻었다.
융점 ; 160~162℃
1H-NMR(CDCl3) ; δ=1.0~1.5(m, 4H), 1.4(s, 3H), 2.7(s, 1H), 3.0~4.2(m, 11H), 6.8(d, 1H, J=8Hz), 7.7(d, 1H, J=16Hz), 8.4(s, 1H).
[실시예 29]
9-플루오로-2, 3-디히드로-3-메틸-10-(1-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-7-옥소-7H-피리도[1, 2, 3-de]-4-벤족사진-6-카르복실산의 제조
피리딘 3ml에 9, 10-디플루오로-2, 3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1, 2, 3-de]-1, 4-벤족사진-6-카르복실산 100㎎(0.36밀리몰) 및 1-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 초산염 169㎎(1.1밀리몰)을 혼합시킨 다음 60 내지 70℃의 온도로 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 다음 컬럼크로마토그라피(용리제 ; 클로로포름 : 메탄올 : 물=10 : 3 : 1)로써 정제하여 황색의 목적 화합물 30㎎(수율 : 23%)을 얻었다.
융점 ; 220~222℃
1H-NMR(CDCl3) ; δ=1.4(d, 3H, J=6Hz), 1.5(s, 3H), 2.3(s, 1H), 3.2~4.0(m. 5H), 4.1~4.8(m, 3H), 7.6(d, 1H, J=14Hz), 8.6(s, 1H).
IR(KBr) ; 1719, 1623, 1531, 1476㎝-1
[실시예 30]
6, 8-디플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-7-(3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조
피리딘 4ml에 1-(2, 4-디플루오로페닐)-6, 7, 8-트리플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 100㎎(0.28밀리몰) 및 3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 초산염 121㎎(0.84밀리몰)을 혼합 용해시킨후 55 내지 60℃의 온도로 밤새 교반하였다. 반응액을 여과하여 고체를 제거하고 여과액을 감압 농축후 에테르를 가하여 결정화시켰다. 결정을 물로 세척하여 준후 건조하여 미황색의 목적 화합물 45㎎(수율 : 38%)을 얻었다.
융점 ; 245~247℃
1H-NMR(CDCl3) ; δ=2.0(s, 1H), 2.7(s, 2H), 3.7(q, 4H, J=12Hz), 4.8(broad s, 1H), 6.9~7.7(m, 3H), 7.8(d, 1H, J=16Hz), 8.4(s, 1H).
IR(KBr) ; 1732, 1622, 1511, 1467㎝-1
다음의 실시예 31 내지 실시예 33은 본 발명의 퀴놀린계 화합물을 활성물질로 함유하는 항균제 조성물의 제조예에 관한 것이다.
[실시예 31]
실시예 11 또는 실시예 18의 화합물 25g
스타치(Starch) 5g
락토즈(Lactose) 3.5g
탈크(Talc) 1.5g
상기한 성분을 통상의 방법에 따라 에탄올로 혼합한 후 입상으로 만들어 100개의 캡슐에 채운다.
[실시예 32]
실시예 11 또는 실시예 18의 화합물 25g
스타치 5.4g
카르복시메틸 셀룰로스의 칼슘염 4.0g
(Calcium carboxymethyl cellulose)
미정질(microcrystalline) 셀룰로스 5.0g
스테아린산의 마그네슘염 0.6g
상기한 성분을 통상의 방법에 따라 에탄올로 혼합한 후 입상으로 만들고, 이어서 100정의 정제로 만든다.
[실시예 33]
실시예 22의 화합물 0.5g
락트산 1.2g
상기한 성분을 100ml의 증류수에 용해시키고, NaOH 수용액으로 ~pH4로 맞춘 후 앰플(10ml)에 채운다.

Claims (5)

  1. 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 퀴놀론계 화합물 및 그 염.
    상기식에서, R1은 수소 또는 보호기이고, R2는 수소, 아미노, 탄소수 1~4의 알킬아미노,탄소수 1~4의 알콕시, 탄소수 1~4의 알킬티오기 또는 할로겐이고, R3는 탄소수 1~2의 알킬, 탄소수 2~4의 알케닐, 탄소수 3~6의 시클로알킬, 탄소수 2~3의 히드록시알킬, 탄소수 1~2의 알킬아미노, 디메틸아미노, 또는 하나이상의 할로겐이나 탄소수 1~3의 알킬에 의해 임의로 치환되는 페닐기이고, Z는 다음 구조식의 아민 화합물이고,(여기서, R4는 수소 또는 1~2의 알킬기이고, R5는 수소 또는 탄소수 1~2의 알킬기이다.) X는 N 또는 C-R6이다. (여기서, R6은 수소, 히드록시, 메틸, 시아노, 니트로, 메톡시기 또는 할로겐이거나, R3와 함께또는의 구조식을 갖는 다리를 형성할 수 있다.)
  2. 다음 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물과 다음 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 아민화합물 또는 그의 산 부가염을 염기 존재하에 용매중에서 반응시켜서 제조하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 퀴놀론계 화합물 및 그 염의 제조방법.
    상기식에서, R1, R2, R3, Z 및 X는 각각 상기 정의한 바와 같고, Y는 할로겐을 나타낸다.
  3. 제2항에 있어서, 상기 용매로는 아세토니트릴, N, N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 알코올, 물, 피리딘, 피콜린 중에서 1종이상 선택하여 사용함을 특징으로 하는 퀴놀론계 화합물 및 그 염의 제조방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 루티딘, 1, 4-디아자비시클로[2, 2, 2]옥탄(DABCO), 1, 8-디아자비시클로[5, 4, 0]운데-7-센(DBU), 1, 5-디아자비시클로[4, 3, 0]논-5-엔(DBN) 중에서 1종이상 선택하여 사용함을 특징으로 하는 퀴놀론계 화합물 및 그 염의 제조방법.
  5. 활성물질로서 일반식(Ⅰ)로 표시되는 퀴놀론계 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 적어도 1종이상 함유하는 것을 특징으로 하는 항균제 조성물.
    상기식에서, R1, R2, R3, Z 및 X는 각각 상기 정의한 바와 같다.
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