KR940008422B1 - 신규한 3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산 화합물과 그의 제조방법 - Google Patents

신규한 3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산 화합물과 그의 제조방법 Download PDF

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한미약품공업 주식회사
임성기
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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Abstract

내용 없음.

Description

신규한 3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산 화합물과 그의 제조방법
본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산화합물과 그것의 산부가염 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서 R은 수소 또는 탄소수 1~2의 알킬기이고, R1은 수소 또는 탄소수 1~4의 알킬기이다.
상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 디아자비시클로아민 화합물은 신규한 화합물로서, 퀴놀론계 항균제의 C7-위치 치환체로서 특히 유용한 화합물이다.
근래들어 퀴놀론계 항균제의 원료물질로 다양한 디아자비시클로아민 화합물들이 연구 보고되었는바, 공지된 이들 화합물의 예를들어 보면 다음과 같다.
m : 1~3 n : 0~1 n : 0~3
유럽 특허출원 유럽 특허출원
제 215,650-A호 제 266,576-A호
n : 1~2
유럽 특허출원 유럽 특허출원
제 297,858-A호 제 305,744-A호
독일연방공화국 특허출원
제 3,641,312-A호
본 발명에 의한 디아자비시클로아민 화합물, 즉 피롤리딘환에 아지리딘환이 접환된 화합물은 퀴놀론계 항균제의 원료물질로는 아직 사용된 바가 없는 신규한 화합물로서, 특히 퀴놀론모핵의 C7-위치에 본 발명의 디아자비시클로아민 화합물을 도입하여 제조된 신규한 퀴놀론계 항균제는 그람양성균에 대하여 비교적 낮은 항균활성을 갖던 종래의 퀴놀론계 항균제와는 달리, 그람음성균 뿐만이 아니라 그람양성균에 대해서도 매우 우수한 향균활성을 나타내었으며 광범위한 항균스펙트럼을 보여주었다.
본 발명은 우수한 항균활성과 광범위한 항균스펙트럼을 갖는 신규한 퀴놀론계 항균제를 제조하는데 있어 C7- 도입물질로 극히 유용한 새로운 디아자비시클로아민 화합물과 그의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 가다.
본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산 화합물과 그것의 산부가염을 그 특징으로 한다.
상기 식에서, R은 수소 또는 탄소수 1~2의 알킬기이고, R1은 수소 또는 탄소수 1~4의 알킬이다.
또한, 본 발명은 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법들도 포함하는바, a) 무수 말레이미드 화합물을 아자이드 화합물과 반응시켜 트리아졸린 혼합물을 제조하고, b) 이 혼합물을 열분해 또는 광분해 반응시켜서 2, 4-디옥소-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산 화합물을 제조한후, c) 이를 환원시켜서 피롤리딘환의 N가 보호된 3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산 화합물을 얻고, 이어서 보호기를 통상의 가수분해(hydrolysis)나 가수소분해(hydrogenolysis) 반응으로써 제거하여 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산 화합물과 그의 산부가염을 제조하는 방법(방법 A)을 그 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 a) 1, 4-디할로-2-부텐 화합물에 벤질아민 또는 치환된 아민 유도체를 사용 환화 반응시켜 3-피롤린 화합물을 제조하고, b) 여기에 염소기체를 작용시켜 클로로히드린 유도체를 얻은 후 염기와 반응시켜 에폭사이드 화합물을 제조한 다음, c) 이 화합물에 아민 화합물을 부가시켜 아미노 알코올 혼합물을 제조하고, d) 얻어진 혼합물에 디에틸아조디카르복실레이트(DEAD) 및 트리페닐포스핀(Ph3P)을 작용시켜 아지리딘 화합물을 제조한 다음, 보호기를 제거하여 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산 화합물과 그의 산부가염을 제조하는 방법(방법 B)을 그 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 a) 3, 4-에폭시피롤리딘 화합물에 아지드화나트륨(NaN3)을 반응시켜 아지도 알코올 혼합물을 제조하고, b) 이 혼합물에서 알코올기를 이탈기로 유도체화 시킨 다음, c) 이를 환원시켜 아지리딘 화합물을 제조하고, d) 이어서 보호기를 직접 제거하거나, 아지리딘환에 보호기를 도입한 후 피롤리딘환의 보호기와 아지리딘환의 보호기를 순차적으로 제거하여 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산 화합물과 그의 산부가염을 제조하는 방법(방법 C)을 그 특징으로 한다.
이와같은 본 발명의 신규한 디아자비시클로아민 화합물은 위에 예시한 3가지 방법에 따라 각각 제조될 수 있는바, 반응도식과 함께 상세히 설명하면 다음과 같다.
방법 A
상기 식에서, R 및 R1은 상기 정의된 바와 동일하며, ⓟ는 산 또는 염기 가수분해나 가수소분해에 의해 제거될 수 있는 아미노 보호기이다.
상기 방법 A에서는 출발물질인 무수말레산 화합물을(Ⅱ-1)을 벤질아민이나 그의 치환된 유도체와 반응시켜 말레아민산 화합물(Ⅱ-2) 및 (Ⅱ-3)을 제조하고, 무수초산 및 초산나트륨으로써 폐환시켜 말레이미드 화합물(Ⅱ)을 제조한 다음, 1, 3-쌍극성 고리형성(1, 3-dipolar cydoaddition) 반응을 통하여 아자이드화합물(R1N3)과 반응시켜 트리아졸린 화합물(Ⅲ-1) 및 (Ⅲ-2)을 얻는다. 이어서 광분해 반응이나 열분해 반응으로써 아지리딘환이 피롤리딘환과 접합된 화합물(Ⅳ)을 제조하고, 수소화알루미늄리튬(Lithium Aluminium Hydride ; LAH)등과 같은 환원제를 사용하여 이미드가 환원된 디아자비시클로아민 화합물(Ⅴ)을 얻은 후, 가수분해 또는 가수소분해 반응으로써 보호기를 제거하여 목적한 구조식(Ⅰ)의 신규한 디아자비시클로아민 화합물을 제조한다.
이를 각 반응별로 더욱 상세히 설명하면, 출발물질인 무수말레산화합물(Ⅱ-1)은 무수말레산, 무수시트라콘산등을 예로 들 수 있으며, 무수말레산화합물(Ⅱ-1)을 벤질아민이나 그의 치환된 유도체와 반응시켜 말레아민산 화합물(Ⅱ-2) 및 (Ⅱ-3)을 제조할 수 있다. 이때 반응 용매로는 메틸렌클로라이드, 사염화탄소 또는 에테르를 사용할 수 있으며, 그중 메틸렌클로아이드 또는 에테르가 바람직하다. 또한 반응 온도는 상온이나 용매의 환류 온도가 적합하다.
이어 말레아민산 혼합물(Ⅱ-2) 및 (Ⅱ-3)을 폐환시켜 말레이미드 화합물(Ⅱ)을 제조하는데 있어서, 말레아민산 화합물(Ⅱ-2) 및 (Ⅱ-3)의 융점으로 가온하거나 무수초산만으로 반응시켜 폐환시키는 경우 부생성물이 다량 생성되는 결점이 있다. 그러나, 무수초산과 초산나트륨을 병행하여 반응에 사용하면 고수율로 말레이미드 화합물(Ⅱ)을 제조할 수 있다(참고문헌 : J. Org. Chem. 1989, 54, 2041). 이때의 반응은 90~140℃에서 수행할 수 있으나 반응 온도가 낮을 수록 타르성 부생성물의 양이 감소된다. 또한 초산나트륨은 말레아민산 화합물(Ⅱ-2) 및 (Ⅱ-3)에 대하여 중량비로 5 내지 20%를 사용하는 것이 바람직하다. 그 다음으로 말레이미드 화합물(Ⅱ)을 아자이드 화합물(R1N3)과 반응시켜 트리아졸린 혼합물(Ⅲ-1) 및 (Ⅲ-2)을 비교적 용이하게 제조할 수 있다. 이때, 이 반응이 1, 3-쌍극성 고리형성 반응이기 때문에 R1이 전자공여기(electron-donating group)인 알킬기인 경우 반응이 비교적 느리게 진행되며 또한 입체장애효과(steric hindrance effect)도 작용하게 된다. 그 증거로 R이 수소인 경우에는 상온에서 하루 방치하여도 반응이 정량적으로 진행되지만, R이 메틸기인 경우 상온에서는 밤새 방치하여도 10 내지 20% 정도로 반응이 진행되고 80 내지 85℃의 온도로 밤새 방치하여야 반응이 거의 정량적으로진행된다(생성비율 ; Ⅲ-1 : Ⅲ-2=2 : 3, R, R1: 메틸). 이때, 알킬 아자이드 화합물은 디알킬설페이트와 나트륨아자이드를 반응시켜 얻을 수 있다.(참고문헌 : J. Am. Chem. Soc., 1964, 86, 1587)
아자이드 화합물(R1N3)을 말레이미드 화합물(Ⅱ)에 대하여 몰비로 1 내지 2당량 사용하게 되면 반응시간이 길고 수율도 저하되지만, 3당량 이상 사용하면 반응시간이 짧아지고 반응도 거의 정략적으로 진행된다.
한편, 말레이미드 화합물(Ⅱ)은 조악한(crude)상태로 반응에 사용할 수도 있으나 순수한 것에 비하여 반응도 느리게 진행되며 그 수율도 저하된다. 생성된 트리아졸린 화합물(Ⅲ-1) 및 (Ⅲ-2)을 분해시켜 아지리딘환을 제조하는데에는 2가지 방법을 사용할 수 있느바, 하나는 열분해 반응이고 다른 하나는 광분해 반응이다.
열분해 반응의 경우 테트라히드로듀란, 1, 4-디옥산 같은 시클릭에테르에서는 그 환류 온도에서도 전혀 열분해가 일어나지 않으며, 톨루엔의 경우 열분해 반응은 일어나지만, 반응이 극히 서서히 진행된다. 반면에 크실렌, 테트라린 또는 디페닐에테르를 사용하여 그의 환류 온도 또는 150 내지 200℃의 온도로 6 내지 10시간 가열하여 주면 반응이 완결된다. 이때 부생성물로서 이민 화합물이 생성되는바, 이민 화합물과 목적생성물간의 Rf치가 차이가 나는 경우에는 컬럼크로마토그라피로써 용이하게 부생성물을 제거하고 목적생성물을 순수한 상태로 분리하여 얻고, 비슷한 Rf치를 가져서 컬럼크로마토그라피로 분리하기 어려운 경우에는 이소프로필에테르상에서 3 내지 4회에 걸쳐 재결정하면 비교적 순수한 상태로 목적생성물을 분리하여 얻을 수 있다.
광분해의 경우, 1, 4-디옥산 또는 테트라히드로퓨란에서 반응을 수행하며, 광선의 파장이 300nm인 경우 반응이 극히 서서히 진행되는 반면에 254nm의 파장에서는 빨리 진행된다. 따라서, 광 반응기는 석영(Quartz) 반응기를 나타내며, 용매당 시료의 농도는 0.01 내지 0.1M로 하여 반응시키며 시료의 농도가 진할수록 반응은 서서히 진행된다.(참고문헌 ; Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3525)
아지리딘환이 접합된 말레이미드 화합물(Ⅳ)은 수소화알루미늄리튬으로써 용이하게 환원시켜 상기 구조식(Ⅴ) 의 화합물을 제조할 수 있는데, 반응 후 용매를 제거하는 과정에서 고온으로 장시간 방치할 경우 아지리딘환이 완전히 개방되어 아미노알코올이 생성되므로 주의하여야 한다. 반응용매로는 무수테트라히드로퓨란이 적합하며, 반응온도는 환류온도이다.
한편, 상기 구조식(Ⅴ)의 피롤리딘환 내의 N보호기는 치환된 벤질기인 경우를 통상의 가수소분해 반응으로써 용이하게 제거하여 목적화합물인 3, 6-디아자비시클로아민 화합물(Ⅰ)을 제조할 수 있는바, 촉매로는 활성탄을 기재로한 팔라듐 또는 수산화팔라듐 등의 사용될 수 있으며, 그중 10%-팔라듐이 바람직하다.
반응용매는 알코올을 사용되는데, 특히 메탄올이 바람직하고, 수소의 압력은 50 내지 70psi를 사용하며, 반응은 상온에서 수행한다. 이때 반응시간은 10분 내지 5시간이며 수소압력이 높을수록, 촉매 양이 많을수록 특히, 반응에 산을 부가할수록 반응시간은 짧아지며 부생성물의 양은 증가한다. 부가하는 산은 초산이 가장 바람직하며 양은 0.1당량 내지 2당량이 적합하다.
방법 B
상기 식에서, X는 클로로, 브로모 등의 할로겐이고, R, R1및 ⓟ는 각각 상기 정의된 바와 동일하다.
상기 방법 B에서는 구조식(Ⅵ)의 1, 4-디할로-2-부텐 화합물에 아민(ⓟ-NH2)을 사용 환화반응시켜 구조식(Ⅶ)의 3-피롤린 유도체를 제조하고 여기에 염소기체를 작용시켜 얻어지는 클로로히드린 유도체를 염기와 반응시켜 구조식(Ⅷ)의 에폭사이드 화합물을 제조한다. 이어서 에폭사이드 화합물(Ⅷ)에 아민(R1NH2)부가 반응을 시켜 아미노알코올 혼합물(Ⅸ-1) 및 (Ⅸ-2)얻고, 이들 혼합물에 디에틸아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀을 작용시켜 구조식(Ⅴ)의 아지리딘 화합물을 얻고, 이어서 보호기 제거 반응을 거쳐 목적한 구조식(Ⅰ)의 신규한 디아자비시클로아민 화합물을 제조한다.
각 반응별로 더욱 상세히 설명하면, 1, 4-디할로-2-부텐 화합물(Ⅵ)은 R이 수소인 경우에는 구입하여 사용하고 R이 알킬기인 경우에는 이소프렌등을 할로겐화하여 시스-, 트란스-혼합물 상태로 얻거나(참고 문헌 : J. Org. Chem., 1976, 41, 3997) 구조식(Ⅱ-1)의 무수말레산 유도체를 환원시켜 1, 4-디올 화합물(Ⅵ-1)로 변환시킨 다음 이를 할로겐화합여 얻을 수 있다.
환원제는 수소화 알루미늄리튬이, 용매는 무수에테르, 무수테트라히드로퓨란이 적합하다. 반응은 -78℃에서 30℃에 걸쳐 수행하며, 반응온도가 수율에 큰 영향을 주지는 않는다.
디올을 디할라이드로 변환시키는 할로겐화 반응에 있어서, SOCl2를 사용하면 시클릭에테르로 반응이 진행되며, PX3(X는 클로로, 브로모)를 사용하면 상온에서 소망하는 1, 4-디할로 화합물을 용이하게 얻을 수 있다. 아민(R1NH2)을 사용하여 1, 4-디할로-2-부텐 화합물(Ⅵ)을 환화시키는 반응에 있어서는 벤질아민의 경우 생성되는 산의 중화제로 무수탄산칼륨 등과 같은 무기 염기나 트리에틸아민 등과 같은 유기 염기를 함께 사용할 수 있으나, 벤질아민을 3당량 이상 사용하는 것이 가장 바람직하다.
용매는 테트라히드로퓨란, 1, 4-디옥산, 벤젠, 톨루엔 등을 사용할 수 있으며, 그중 벤젠이 적합하다. 반응은 상온이나 그 용매의 환류온도에서 수행할 수 있으나 반응온도가 높을수록 올리고머성 물질이 다량 생성되며, 특히 증류하는 과정에서 대부분이 이러한 물질로 변환된다. 반응온도는 상온이 적합하며, 반응후 생성된 3-피롤린 유도체(Ⅶ)는 컬럼크로마토그라피로 분리정제하는 것이 가장 바람직하다.
다음으로 3-피롤린 유도체(Ⅶ)를 에폭시화합는 반응에 있어서, 염소기체를 작용시켜 클로로히드린 유도체를 중간물질로 얻는데, 이때 반응의 종결은 용액의 색변화 즉, 분홍색이나 보라색에서 무색으로, 이어서 황녹색으로 변하는 것으로 확인할 수 있다. 염소기체의 주입 시간은 15분내지 30분이며 장시간 주입할 수록 부생성물의 양이증가한다. 클로로히드린 유도체는 5 내지 30%의 NaOH 수용액으로써 에폭사이드 화합물(Ⅷ)로 용이하게 변환시킬 수 있으며, 반응은 상온내지 50℃의 온도로 수행할 수 있으나 상온에서 수행하는 것이 가장 바람직하다.
이와같이 생성된 에폭사이드 화합물(Ⅷ)에 아민(R1NH2)을 부가시켜 아미알코올 혼합물(Ⅸ-1) 및 (Ⅸ-2)을 제조할 수 있는바, 테트라히드로퓨란 또는 1, 4-디옥산과 아민을 혼합하여 반응시킬 수도 있고 아민 그 자체를 용매로 하여 반응시킬 수도 있다. 반응 온도는 상온 내지 용매의 환류 온도이며, 상온 내지 50℃가 바람직하다.
아미노알코올 혼합물(Ⅸ-1) 및 (Ⅸ-2)은 디에틸아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀으로써 용이하게 아지리딘 화합물(Ⅴ)로 환화시킬 수 있다. 이때 반응용매는 에테르 또는 시클릭에테르를 사용하며 디에틸아조디카르복실레이트는 1 내지 3당량을, 트리페닐포스핀은 1.2내지 3.5당량을 사용한다. 반응온도는 0° 내지 60℃이며, 상온에서 수행하는 것이 바람직하다.
피롤리딘환 내의 N이 보호된 디아자비시클로아민 화합물(Ⅴ)은 상기 방법 A에서 전술한 바와 동일한 방법으로 보호기를 제거하여 목적한 신규한 아민 화합물(Ⅰ)을 제조한다.
방법 C
상기 식에서는 산, 염기 가수분해 또는 가수소분해에 의해 용이하게 제거될 수 있는 보호기이고, X1은 할로겐, 메탄설포닐옥시, 파라톨루엔 설포닐옥시, 디에틸포스포릴옥시, 디에틸티오포스포릴옥시, 아세톡시, 알콕시 등의 이탈기를 의미하며, R, R1및는 전술한 바와 동일하다.
상기 방법 C에서는 에폭사이드 화합물(Ⅷ)을 아지드화나트륨과 반응시켜 아지도알코올 혼합물(Ⅹ-1) 및 (Ⅹ-2)을 얻고, 알코올기를 이탈기로 유도체화시켜 구조식(ⅩⅠ-1) 및 (ⅩⅠ-2)의 혼합물을 얻은 다음, 환원시켜 아지리딘 화합물(Ⅴ)을 얻는다. 이어서, 아지리딘 화합물(Ⅴ)의 보호기를 직접 제거하여 목적 화합물(Ⅰ)을 제조하거나, 아지리딘환에 보호기를 도입하여 3-, 6-위치의 N이 모두 보호된 화합물(Ⅴ-1)을 얻은 다음, 피롤리딘환의 보호기를 제거하여 6-위치의 N만 보호된 아민 화합물(Ⅴ-2)을 얻고 아지리딘환의 보호기를 제거하여 목적한 구조식(Ⅰ)의 디아자비시클로아민 화합물을 제조한다.
각 반응별로 더욱 상세히 설명하면, 아지드화나트륨은 에폭사이드 화합물(Ⅷ)에 대하여 몰비로 2. 0 내지 10당량 사용하며, 반응 용매는 물-아세톤혼합용액(1 : 1Ⅴ/Ⅴ), 물1, 4-디옥산 혼합용액(1 : 1Ⅴ/Ⅴ) 또는 N, N-디메틸포름아미드를 사용한다. 반응은 50℃ 내지 그 용매의 환류 온도에서 수행하며 염화암모늄을 사용하면 반응의 완결이 촉진된다. 염화암모늄은 에폭사이드 화합물(Ⅷ)에 대하여 무게비로 5 내지 20% 사용한다.
이어서, 아지도알코올 혼합물(Ⅹ-1) 및 (Ⅹ-2)은 통상의 방법으로 알코올 기를 용이하게 이탈시킬 수 있는 이탈기, 즉 할로겐, 메틴설포닐옥시, 파라톨루엔설포닐옥시, 디에틸포스포릴옥시, 디에틸티오포스포릴옥시, 아세톡시 또는 알콕시등의 양호한 이탈기로 변환시킨다.
변환된 아지도알코올 혼합물 유도체(ⅩⅠ-1) 및 (ⅩⅠ-2)를 환원시키면 아지리딘환이 접합된 화합물(Ⅴ)을 용이하게 얻을 수 있는바, 수소화알루미늄리튬을 환원제로 사용하는 것이 가장 바람직하며, 반응 용매로는 에테르, 테트라히드로퓨란을 사용한다. 이때 반응은 0℃ 내지 30℃에서 수행한다.
구조식(Ⅴ)의 아지리딘 화합물은 보호기를 제거하여 목적한 신규아민 화합물(Ⅰ)을 직접 제조할 수도 있으며, 아지리딘환의 N을 보호한 다음 피롤리딘환의 보호기를 제거하고 이어서 아지리딘환의 보호기를 제거하여 목적한 아민화합물(Ⅰ)을 제조할 수도 있다. 이때, 보호기가 카르바메이트 화합물인 경우, 알코올에 용해시킨 KOH나 NaOH, 물-알코올에 용해시킨 KOH나 NaOH를 사용하여 제거하며, 그 농도는 5 내지 30%로 하여 사용한다. 반응 온도는 50 내지 90℃이며, 반응 온도가 높을수록 부생성물의 양이 증가된다.
메탄올에 용해시킨 10% NaOH 용액으로 70 내지 80℃의 온도에서 반응시키는 것이 바람직하다.
이와같이 본 발명에 따라 제조된 신규한 디아자비시클로아민 화합물(Ⅰ)은 산부가염을 형성할 수 있는바, 산부가염은 목적 화합물(Ⅰ)의 최종분리 및 정제과정중 동일 반응계내에서 제조하거나 또는 분리하여 얻은 후 염기 작용기를 적절한 유기산이나 무기산과 반응시켜 제조할 수 있다. 대표적인 산부가염으로 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 포름산염, 초산염, 옥살산염등을 들수 있으며 그중에서도 초산염이 가장 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물은 어떤 경우에는 광학적 활성상태로 존재하는데, 순수 D이성체, 수순수 L이성체 뿐만 아니라 이의 혼합물, 라세미 혼합물, meso-이성체, dl-이성체, 디아스테레오머 혼합물 등을 포함한다. 또한, 부가적 비대칭 탄소원자는 알킬기 같은 치환체 또는 접합부분 탄소원자에서 존재할 수 있다. 그러한 모든 광학 이성체 뿐만이 아니라 그의 혼합물 모두가 본 발명의 범위에 포함될 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 대표적인 구조식(Ⅰ) 화합물을 예시하면 다음과 같다.
3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산, 6-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산, 6-에틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산, 1-메틸, 3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산, 1, 6-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0] 및 이들의 산부가염
이하 본 발명을 실시예에 의거하여 구체적으로 설명하면 다음과 같은바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
N-벤질 말레아민산의 제조
메틸렌클로라이드 150ml에 무수말레산 9.8g(0.10몰)을 용해시킨 후 벤질아민 10.7g(0.10몰)을 상온에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 상온에서 3시간동안 교반한 후 여과하고, 메틸렌클로라이드로 세척여과후 건조시켜 융점이 135~136℃인 백색의 목적 화합물 17.8g(수율 : 78%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 4.2(s, 2H), 6.0~7.9(m, 7H), 9.7(s, 1H), 13.0~16.0(broad s, 1H)
[실시예 2]
N-벤질 말레이미드의 제조
무수초산 12ml의 N-벤질말레아민산 5g(24밀리몰)과 초산나트륨 1.2g을 혼합한 후 95~105℃의 온도로 1시간 30분동안 교반시켰다. 교반후 반응액을 분쇄된 얼음 50g에 붓고, 기계적 교반기로 2시간 동안 교반시켰다.
수층을 따라내고 반고체상의 흑갈색 생성물에 에테르 50ml를 가한 후 20분간 교반하고, 여과하여 에테르에 불용성인 흑갈색 고체를 제거한 다음 에테르 여과액을 중탄산나트륨수용액으로 세척하였다.
에테르층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 여과후 에테르를 감압하여서 제거하고 에탄올로 재결정하여 융점이 67~68℃인 연한미색의 목적 화합물 2g(수율 : 44%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 4.6(s, 2H), 6.6(s, 2H), 7.3(s, 5H)
[실시예 3]
2-메틸-2, 3, 4, 7-테트라아자비시클로[3, 1, 0]옥-3-텐-6, 8-디온의 제조
온도계, 적가깔대기, 콘덴서가 장치된 1ℓ 3구 플라스에 물 480ml를 넣은 후 아지도나트륨 8.46g(0.13몰) 및 중탄산나트륨-탄산나트륨(1 : 1몰비) 21g을 가하여 용해시키고 기름중탕으로 가온하였다. 다른 한쪽에는 톨루엔 100ml에 N-벤질말레이미드 g4(21.4밀리몰)을 용해시킨 후 드라이아이스-아세톤 중탕으로 -50℃~78℃로 냉각시켰다.
반응기에서 발생되는 아지도메탄이 톨루엔에 용해되어 있는 N-벤질말레이미드 용액내로 이송되도록 관을 연결하고 그 중간에는 가성소다트랩을 설치하였다. 반응기의 수용액 온도가 75℃~85℃인 범위에서 디메틸설페이트, 37.2ml(0.4몰)을 40분에 걸쳐 서서히 적가한 후 N-벤질말레이미드 용액의 플라스크를 드라이아이스-아세톤 탕으로부터 제거하여 상온까지 자체 승온시킨 후 밤새 방치하였다.
생성된 백색결정을 여과하여 얻고, 여과액의 톨루엔을 제거하여 얻은 결정과 합한후 에테르로 세척 여과하고, 건조하여 융점이 139℃인 백색의 목적 화합물 4.8g(수율 : 93%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 3.4(s, 3H), 4.1(d, 1H, J=12.0Hz), 4.6(s, 2H), 5.4(d, 1H, J=12.0Hz), 7.2(s, 5H)
[실시예 4]
3-벤질-6-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-2, 4-디온의 제조
[방법 1 ; 열분해 반응]
크실렌(o-, m-, p-혼합물) 300ml에 2-메틸-2, 3, 4, 7-테트라아자비시클로[3, 3, 0]옥-3-텐-6, 8-디온 13.7g(56.1밀리몰)을 가하여 용해시킨후 7시간동안 환류하면서 교반시켰다. 크실렌을 감압하에서 제거한 다음 컬럼크로마토그라피(전개용매 ; 에틸아세테이트 : 헥산=1 : 3)로 일부 정제한 후 이소프로필에테르로 3 내지 4회에 걸쳐 재결정하여 융점이 78~80℃인 미색의 목적 화합물 3.6g(수율 : 30%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 2.4(s, 3H), 2.8(s, 2H), 4.5(s, 2H), 7.3(s, 5H)
[방법 2 ; 광분해 반응]
500ml 석영(Quatrz) 반응기에 1, 4-디옥산 300ml를 넣고 2-메틸-2, 3, 4, 7-테트라아자비시클로[3, 3, 0]옥-3-텐-6, 8-디온 4g(12.3밀리몰)을 가하여 용해시키고, N2를 15분간 통과시킨 후 254nm 자외선 램프로 4시간동안 조사(irradiation)하였다.
1, 4-디옥산을 감압하에서 제거하고 생성물을 이소프로필에테르로 재결정하여 융점이 78~80℃인 미색의 목적 화합물 2.2g(수율 : 62%)을 얻었다.
1H-NMR 데이타는 방법 1에서와 동일함.
[실시예 5]
3-벤질-6-메틸-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 제조
무수테트로히드로퓨란 50ml에 수소화알루미늄리튬 1.76g(46.3밀리몰)을 상온에서 서서히 가한 다음 무스테트라히드로퓨란 15ml에 용해시킨 3-벤질-6-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-2, 4-디온 5g(23.1밀리몰)을 적가하였다.
적가가 완료된 후 3시간동안 환류하며 교반시키고 얼음중탕으로 냉각시킨 다음 물 0.85ml, 15%-KOH 0.85ml, 물 2.5ml를 순차적으로 가하였다. 이때 온도는 10℃ 내외를 유지시켜주었다. 테트라히드로퓨란을 감압하에서 제거하고, 잔사에 클로로포름 100ml를 가하여 생성물을 추출한 후 물 및 포화소금물로 세척하고, 건조한 다음 여과하였다.
감압하에서 클로로포름을 제거하여 갈색의 조생성물 4g을 얻었으며, 이것을 칼럼크로마토그라피(전개용매, 에탄올 : 에틸아세테아트=1 : 4)로써 정제하여 황색의 오일상 목적 화합물 1.44g(수율 : 33%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 2.0(s, 2H), 2.2(s, 3H), 2.3(dd, 2H), 3.1(d, 2H, J=12.0Hz), 3.6(s, 2H), 7.3(s, 5H)
[실시예 6]
6-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 초산염의 제조
메탄올 100ml에 3-벤질-6-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산 1.0g(5.3밀리몰)을 용해시키고, 초산 0.32g(304μ1, 5.3밀리몰) 및 10% Pd-C 촉매 1.0g을 가한 후 상온에서 수소압력 60psi로 1시간 동안 반응시켰다.
1시간 반응후 반응액을 셀라이트를 통하여 여과하고 메탄올을 감압하에서 제거하여 연한 갈색의 반고체상 목적 화합물 0.78g(수율 : 93%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 2.0(s, 3H), 2.1(s, 2H), 2.3(s, 2H), 2.8(d, 2H, J=12.0Hz), 3.2(d, 2H, J=12.0Hz), 7.4(s, 1H), 8.2(broad s, 2H)
[실시예 7]
2-메틸-5-벤질말레아민산과 3-메틸-5-벤질말레아민산의 혼합물(1 : 1 혼합물)의 제조
메틸렌클로라이드 150ml에 무수시트라콘산 11.2g(0.10몰)을 용해시킨 후 벤질아민 10.7g(0.10몰)을 상온에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 상온에서 3시간동안 교반한 후 여과하고, 메틸렌클로라이드 50ml로 세척, 여과후 건조하여 백색의 목적 화합물 17.6g(수율 : 80%)을 얻었다.
융점 : 103~105℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.9(s, 3H), 4.3(d, 2H), 5.7(s, 1/2H), 6.1(d, 1/2H), 7.3(s, 5H), 8.5(broad s, 1/2H), 8.2(broad s, 1/2H)
[실시예 8]
1-벤질-3-메틸말레이미드의 제조
무수초산 16ml에 2- 및 3-메틸-5-벤질말레아민산의 1 : 1 혼합물(상기 실시예 7의 화합물) 8g(36.5밀리몰) 및 초산나트륨 1.6g을 혼합한후 100~110℃의 온도로 1시간동안 교반하였다. 교반후 반응액을 분쇄된 얼음 60g에 붓고, 기계적 교반기로 1시간동안 교반하였다. 수층을 따라내고 반고체상의 흑갈색 생성물에 에테르 500ml를 가한 후 10분간 교반하고, 여과하여 에테르에 불용성인 흑갈색고체를 제거한 다음 에테르여과액을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 에테르층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 여과후 에테르를 감압하에서 제거한 다음 컬럼크로마토그라피(용리제 : 에틸아세테이트 : n-헥산=1 : 3)로써 정제하여 주황색의 오일상 목적 화합물 2.9g(수율 : 40%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 2.0(s, 3H), 4.6(s, 2H), 6.3(s, 1H), 7.3(s, 5H)
[실시예 9]
1, 2-디메틸-2, 3, 4, 7-테트라아자비시클로[3, 3, 0]옥-3-텐-6, 8-디온과 2, 5-디메틸-2, 3, 4, 7-테트라아자비시클로[3, 3, 0]옥-3-텐-6, 8-디온의 혼합물의 제조
온도계, 적가깔대기, 콘덴서가 장치된 3ℓ 3구 플라스크에 물 1.8ℓ를 넣은 후 아지드화나트륨 56.2g(0.86몰) 및 탄산수소나트륨-탄산나트륨(1 : 1몰비) 86.4g을 가하여 용해시키고 기름중탕으로 가온하였다. 다른 한쪽에는 톨루엔 360ml에 1-벤질-3-메틸말레이미드 18g(89.6밀리몰)을 용해시킨 후 드라이아이스-아세톤 중탕으로 -50~-78℃로 냉각하였다. 반응기에서 발생되는 아지드화메탄이 1-벤질-3-메틸말레이미드 용액내로 이송되도록 관을 연결하고 그 중간에는 가송소다트랩을 설치하였다. 반응기의 수용액 온도가 75~85℃인 범위에서 디메틸설페이트 203g(1.6몰)을 1시간 20분에 걸쳐 서서히 적가한 후 1-벤질-3-메틸말레이미드 용액의 플라스크를 드라이아이스 아세톤 중탕으로부터 제거하고, 상온까지 자체 승온시킨 후 80~85℃로 유지시키고 밤새 방치하였다. 톨루엔을 감압증류하여 제거하고 컬럼크로마토그라피(용리제 : 에틸아세테이트 : n-헥산=1 : 3)로써 정제하여 미황색의 목적 화합물 21g(수율 : 91%)을 얻었다.
융점 : 86~88℃
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.5(s, 3/5 X 3H), 1.6(s, 2/5 X 3H), 3.3(s, 3/5 X 2H), 3.4(s, 2/5 X 2H), 3.8(s, 2/5 X 1H), 4.6(s, 2H), 5.1(s, 3/5 X 1H), 7.3(s, 5H)
[실시예 10]
3-벤질-1, 6-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-2, 4-디온의 제조
방법 1 ; 광분해 반응
50ml 석영(Quartz) 반응기에 1, 4-디옥산 300ml를 넣고 트리아졸린 화합물(상기 실시예 9의 화합물) 4.0g(11.6밀리몰)을 가하여 용해시키고, 질소기체를 15분간 반응액에 통과시킨 후 254nm 자외선램프로 6시간동안 조사(irradiation)하였다. 1, 4-디옥산을 감압하에서 제거하고 잔사를 컬럼크로마토그라피(용리제 : 에틸아세테이트 : n-헥산=1 : 3)로써 정제하여 미색의 결정상 목적 화합물 2.3g(수율 : 65%)을 얻었다.
융점 : 79~81℃
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.5(s, 1/4 X 3H), 1.6(s, 3/4 X 3H), 2.3(s, 1H), 2.4(s, 3/4 X 3H), 2.5(s, 1/4 X 3H), 4.6(s, 2H), 7.3(s, 5H)
[방법 2. 열분해 반응]
디페닐에테르 300ml에 트리아졸린 화합물(상기 실시예 9의 화합물) 10.0g(29밀리몰)을 가하여 용해시킨 후 170~180℃ 온도에서 6시간동안 가온 교반하였다. 감압하에서 디페닐에테르를 제거한 다음 컬럼크로마토그라피(용리제 : 에틸아세테이트 : n-헥산=1 : 3)로 분리, 정제하여 미색의 결정상 목적 화합물 6.7g(수율 : 75%)을 얻었다.
융점 및1H-NMR 데이타는 방법 1에서와 동일함.
[실시예 11]
3-벤질-1, 6-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 제조
무수테트로히드로퓨란 100ml에 수소화알루미늄리튬(LiAlH4) 2.0g(52.6밀리몰)을 상온에서 서서히 가한 다음 무스테트라히드로퓨란 25ml에 3-벤질-1, 6-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-2, 4-디온 5g(21.7밀리몰)을 녹인용액을 적가하였다. 적가후 3시간동안 환류하며 교반한 다음 얼음 중탕으로 냉각시키고 물 0.85ml, 15% KOH 0.85ml, 물 2.5ml를 순차적으로 가하였다. 이때 용액의 온도는 10℃ 내외로 유지시켜주었다. 테트라히드로퓨란을 감압증류하여 제거하고, 잔사에 클로로포름 100ml를 가하여 생성물을 추출한 다음 포화 소금물로 세척하고 감압하에서 클로로포름을 제거하였다. 황색의 조생성물을 컬럼크로마토그라피(용리제 ; 에탄올 : 에틸아세테이트=1 : 4)로써 정제하여 미황색의 오일상 목적 화합물 2.2g(수율 ; 50%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.3(s, 3H), 1.7(s, 1H), 2.1~2.6(m, 2H), 2.3(s, 3H), 2.8~3.2(m, 2H), 3.6(s, 2H), 7.3(s, 5H)
[실시예 12]
1, 6-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 초산염의 제조
메탄올 100ml에 3-벤질-1, 6-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산 1.0g(5.0밀리몰)을 용해시키고, 초산 0.30g(5.0밀리몰) 및 10% Pd-C 촉매 1.0g을 가한 후 상온에서 수소압력 60psi로 1시간 30분간 수소화 반응시켰다. 반응 후 반응액을 셀라이트를 통하여 여과하고 메탄올을 감압하에서 제거하여 미황색의 반고체상 목적 화합물 0.80g(수율 ; 95%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.3(s, 3H), 1.9(s, 4H), 2.3(s, 2H), 2.9(dd, 4H, J=12Hz), 8.5(s, 1H)
[실시예 13]
1-벤질-3-피롤린의 제조
시스-1, 4-디클로로-2-부텐 12.5g(0.10몰)을 벤젠 400ml에 용해시킨 후 벤질아민 33.2g(0.31몰)을 상온에서 적가하고, 1시간동안 교반한 후 밤새 방치하였다. 생성된 고체는 여과하여 제거하고 여과액은 물로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 후 감압농축한 다음 컬럼크로마토그라피(용리제 ; 에틸아세테이트 : n-헥산=1 : 3)로써, 분리, 정제하여 연한 황색의 오일상 목적 화합물 13.5g(수율 ; 85%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 3.4(s, 4H), 3.7(s, 2H), 5.8(s, 2H), 7.2(s, 5H)
[실시예 14]
1-벤질-3, 4-에폭시피롤리딘의 제조
1-벤질-3-피롤린 16g(0.1몰)에 증류수 100ml와 진한 염산을 10ml를 가한 후 이 용액에 염소기체를 30분간 통과시켰다. 20%-NaOH를 적가하여 용액의 pH를 9~10으로 하여준 다음 메틸렌클로라이드 500ml로 추출하고 감압농축한 후 20%-NaOH 100ml를 가하였다. 상온에서 밤새 교반한 후 메틸렌클로라이드 500ml로 추출하고 건조한 다음 감압농축하고 컬럼크로마토그라피(용리제 ; 에틸아세테이트 : n-헥산=2 : 1)로써 분리정제하여 연한 갈색의 오일상 목적 화합물 11.5g(수율 ; 66%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 2.5(d, 2H, J=12Hz), 3.2(d, 2H, J=12Hz), 3.5(s, 2H), 3.7(s, 2H), 7.3(s, 5H)
[실시예 15]
1-벤질-트란스-4-아지도-3-히드록시피롤리딘의 제조
아세톤-물 200ml(1 : 1 v/v)에 1-벤질-3, 4-에폭시피롤리딘 6g(34밀리몰)을 용해시키고 아지드화나트륨 13.4g(0.21몰)을 가하였다. 밤새 환류시킨 후 감압농축하고 클로로포름 200ml씩으로 2회 추출한 다음 황산 마그네슘으로 건조하였다. 여과 후 감압농축하고 컬럼크로마토그라피(용리제 ; 에틸아세테이트 : n-헥산=1 : 1)로써, 분리 , 정제하여 적갈색의 오일상 목적 화합물 6.8g(수율 ; 92%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 2.1~3.3(m, 3H), 3.6(s, 2H), 3.5~3.9(m, 1H), 4.1~4.3(m, 1H), 7.3(s, 5H)
[실시예 16]
1-벤질-트란스-4-아지도-3-메실옥시피롤리딘의 제조
1-벤질-트란스-4-아지도-3-히드록시피롤리딘 5.0g(23밀리몰)을 무수벤젠 150ml에 용해 후 얼음 중탕으로 냉각시킨 다음, 트리에틸아민 3.0g(30밀리몰)을 가하고 무수벤젠 20ml에 용해시킨 메탄설포닐클로리드 3.2g(28밀리몰)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 상온에서 2시간 교반 후 물 1ml를 서서히 가하고 분액깔대기를 옮긴 다음 물로 세척하였다. 벤젠층을 분리하여 취한 후 건조하고 감압농축한 다음 컬럼크로마토그라피(용리제 ; 에틸아세테이트 : n-헥산=1 : 3)로써, 분리, 정제하여 적갈색의 오일상 목적 화합물 6.4g(수율 ; 95%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 2.4~3.2(m, 4H), 3.0(s, 3H), 3.6(s, 2H), 3.9~4.2(m, 1H), 4.8~5.1(m, 1H), 7.3(s, 5H)
[실시예 17]
3-벤질-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 제조
무수에테르 30ml에 1-벤질-트란스-4-아지도-3-메틸옥시피롤리딘 1.0g(3.4밀리몰)을 용해시킨 후 수소화알루미늄리튬 0.25g(6.8밀리몰)을 서서히 적가하였다. 상온에서 2시간 교반 후 물 0,15ml, 15%-KOH 0.5ml, 물 0.5ml를 순차적으로 가하고 에테르-아세톤 20ml(1 : 1, v/v)를 가하였다. 여과 후 건조하고 감압농축한 다음 컬럼크로마토그라피(용리제 ; 에탄올 : 에틸아세테이트 : 1 : 3)로써, 분리, 정제하여 황색의 오일상 목적 화합물 0.50g(수율 ; 85%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.8(board s, 1H), 2.3(d, 2H, J=10Hz), 2.4(s, 2H), 3.1(d, 2H, J=10Hz), 3.6(s, 2H), 7.2(s, 5H)
[실시예 18]
3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 제조
3-벤질-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산 0.5g(2.9밀리몰)을 메탄올 60ml에 용해시키고 초산 170 ㎕(2.9밀리몰) 및 10% Pd-C 촉매 0.5g을 가한 다음 Parr 반응기중에서 수소압력 50psi로 1시간 반응시켰다. 반응액을 셀라이트를 통하여 여과하고 메탄올을 감압하에서 제거하여 목적 화합물의 초산염 0.39g을 조악한 상태로 얻었다. 이것을 컬럼크로마토그라피(용리제 : 메탄올 : 40%-메틸아민=24 : 1)로써 분리, 정제하여 무색 투명한 오일상의 목적 화합물 0.12g(수율 ; 45%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.4(s, 2H), 2.5(s, 2H), 2.9(q, 4H, J=12Hz)
[실시예 19]
3-벤질-6-메톡시카르보닐-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 제조
무수벤젠 10ml에 3-벤질-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산 3.5g(20밀리몰)을 용해시킨 후 트리에틸아민 2.4g(24밀리몰)을 가하고 무수벤젠 20ml에 용해시킨 메틸클로로포르메이트 2.1g(22밀리몰)을 15분에 거쳐 적가하였다. 상온에서 2시간 30분 후 여과하고 여과액을 물로 세척하여 준 다음 무수황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조 후 여과하고 감압농축한 다음 컬럼크로마토그라피(용리제 : 에틸아세테이트 : n-헥산=1 : 3)로써, 분리, 정제하여 적갈색의 오일상 목적 화합물 4.3g(수율 ; 92%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 2.3(d, 2H, J=10Hz), 2.9(s, 2H), 3.3(d, 2H, J=10Hz), 3.6(s, 2H), 3.7(s, 3H), 7.3(s, 5H)
[실시예 20]
6-메톡시카르보닐-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 제조
3-벤질-6-메톡시카르보닐-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산 1.5g(6.5밀리몰)을 메탄올 100ml을 용해시킨 후 10% Pd-C촉매 0.75g을 가하고 수소압력 50psi로 4시간 30분간 반응시켰다. 반응액을 셀라이트를 통하여 여과하고 감압농축 후 컬럼크로마토그라피(용리제 ; 에탄올 : 에틸아세테이트=1 : 3)로써 분리 정제하여 백색 고체상 목적 화합물 0.60g(수율 ; 50%)을 얻었다.
융점 : 80℃
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.3(board s, 1H), 2.7(s, 2H), 3.3(d, 2H, J=12Hz), 3.6(s, 3H), 3.6(d, 2H)
[실시예 21]
3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 초산염의 제조
6-메톡시카르보닐-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산 1.5g(11밀리몰)을 메탄올 35ml에 용해시킨 후 NaOH 3g을 가하고 70~80℃의 온도로 밤새 교반하였다. 얼음 중탕중에서 초산 4.5g을 서서히 적가한 다음 감압농축하고 고진공으로 건조시킨 후 클로로포름 100ml로 추출하였다. 클로로포름을 감압으로 제거하여 반고체상의 목적 화합물 1.34g(수율 : 88%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.9(s, 3H), 2.7(s, 2H), 3.0(q, 4H, J=12Hz), 3.4(s, 2H), 5.6(broad s, 1H)
[실시예 22]
시스-1, 4-디히드록시-2-메틸-부텐의 제조
무수테트라히드로퓨란 300ml에 수소화알루미늄리튬 6.7g(0.18몰)을 서서히 가한 다음, 무수테트라히드로퓨란 30ml에 용해시킨 무수시트라콘산 10.0g(0.089몰)을 -20 내지 -10℃의 온도에서 서서히 적가하였다. 이 온도에서 1시간 교반 후 30% 황산수용액을 적가하여 pH 7 내지 8로 하여주고 여과한 다음 여과케이크는 에테르-아세톤 300ml(1 : 1 v/v)로 세척, 여과하였다. 두 여과액을 합하고 무수망초로 건조한 다음 여과하고 감압농축 후, 컬럼크로마토그라피(용리제 ; 에틸아세테이트)로써 분리 정제하여 황색 오일상의 목적화합물 1.1g(수율 ; 12%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.7(s, 3H), 3.2~3.8(m, 2H), 3.9~4.2(m, 4H), 5.5(t, 1H, J=8Hz)
[실시예 23]
시스-1, 4-디브로모-2-메틸-2-부텐의 제조
시스-1, 4-디히드록시-2-메틸-2-부텐 1.0g(9.8밀리몰)을 무수메틸렌클로리드 30ml에 용해시킨 후 트리에틸아민 2.3g(23밀리몰)을 가하고 얼음 중탕으로 냉각시키면서 삼브로모인 5.9g(22밀리몰)을 적가하였다. 1시간 30분 교반 후 물 1ml를 가하고 분액깔대기로 옮긴 다음 물 10ml로 세척하고 메틸렌클로리드층을 분리, 건조하였다. 여과 후 감압농축한 다음 컬럼크로마토그라피(용리제 ; 에틸아세테이트 : n-헥산=1 : 4)로써 분리 정제하여 연한 황색의 오일상 목적 화합물 1.5g(수율 ; 67%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.9(s, 3H), 4.0~4.2(m, 4H), 5.6(t, 1H)
[실시예 24]
1-벤질-3-메틸-3-피롤린의 제조
시스-1, 4-디브로모-2-메틸-2-부텐 3.0g(13밀리몰)을 벤젠 120ml에 용해시킨 후 벤질아민 4.4g(41밀리몰)을 상온에서 적가하고 30분간 교반한 다음 밤새 방치하였다.
생성된 고체는 여과하여 제거하고 여과액은 물로 세척 후 건조하였다. 건조후 여과하고 감압농축한 다음 컬럼크로마토그라피(용리제 ; 에틸아세테이트 : n-헥산=1 : 3)로써 분리 정제하여 황색의 오일상 목적 화합물 1.6g(수율 ; 70%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.7(s, 3H), 3.4(s, 4H), 3.7(s, 2H), 5.4(s, 1H), 7.3(s, 5H)
[실시예 25]
1-벤질-3, 4-에폭시-3-메틸피롤리딘의 제조
1-벤질-3-메틸-3-피롤린 1.0g(5.7밀리몰)에 H2O 10ml와 진한 염산 1ml를 가한 다음 염소기체를 20분간 통과시켰다. 20%-NaOH를 적가하여 pH 9~10으로 한 후 메틸렌클로리드 50ml로 추출하고 감압농축한 다음 20%-NaOH 5ml를 가하였다. 상온에서 밤새 교반한 후 메틸렌클로리드 50ml씩 2회 추출하고 건조한 다음 감압농축하고 컬럼크로마토그라피(용리제 ; 에틸아세테이트 : n-헥산=2 : 1)로써 분리, 정제하여 황갈색의 오일상 목적 화합물 0.68g(수율 ; 62%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.5(s, 3H), 2.2~2.7(m, 2H), 2.9~3.3(m, 2H), 3.4(s, 1H), 3.7(s, 2H), 7.3(s, 5H)
[실시예 26]
1-벤질-트란스-4-아지도-3-히드록시-3-메틸피롤리딘과 1-벤질-트란스-4-아지도-3-히드록시-4-메틸피롤리딘의 혼합물의 제조
디메틸포름아미드 30ml에 1-벤질-3, 4-에폭시-3-메틸피롤리딘 1.0g(5.3밀리몰)을 용해시키고 아지드화나트륨 1.0g(15밀리몰)과 염화암모늄 0.03g(0.56밀리몰)을 가한 후 75 내지 80℃의 온도로 밤새 교반하였다. 클로로포름 30ml를 가하고 여과한 다음 감압농축한 후 클로로포름 50ml를 가하고 재차 여과하였다. 감압축 후 컬럼크로마토그라피(용리제 ; 에틸아세테이트 : n-헥산=1 : 1)로써 분리, 정제하여 적갈색의 오일상 목적 화합물 1.92g(수율 ; 75%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.3(s, 3H), 2.1~3.4(m, 5H), 3.6(s, 2H), 3.8~4.1(m, 1H), 7.3(s, 5H)
[실시예 27]
1-벤질-트란스-4-아지도-3-메틸옥시-3-메틸피롤리딘과 1-벤질-트란스-4-아지도-3-메틸옥시-4-메틸피롤리딘의 혼합물의 제조
무수벤젠 60ml에 아지도알코올(상기 실시예 26화합물) 2.0g(8.6밀리몰)을 용해시킨 후 얼음 중탕으로 냉각시키고 트리에틸아민 1.1g(11밀리몰)을 가한 다음 무수벤젠 10ml에 용해시킨 메탄설포닐클로리드 1.2g(10밀리몰)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 상온에서 8시간 교반 후 물 0.5ml을 서서히 가하고 분액깔대기로 옮긴 다음 물로 세척하였다. 벤젠층을 분리하여 취한 후 건조하고, 감압농축한 다음 컬럼크로마토그라피(용리제 ; 에틸아세테이트 : n-헥산=1 : 5)로써 분리, 정제하여 적갈색의 오일상 목적 화합물 1.7g(수율 ; 65%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.4(s, 3H), 2.5~3.5(m, 4H), 3.0(s, 2H), 3.6(s, 2H), 4.6~4.9(m, 1H), 7.3(s, 5H)
[실시예 28]
3-벤질-1-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 제조
무수에테르 30ml에 아지도메실레이트(상기 실시예 27화합물) 1.0g(3.2밀리몰)을 용해시킨 후 수소화 알루미늄리튬 0.24g(6.5밀리몰)을 서서히 적가하였다. 상온에서 4시간 교반 후 물 0.15ml, 25%-KOH 0.5ml, 물 0.5ml를 순차적으로 가하고 에테르-아세톤 30ml(1 : 1 v/v)를 가하였다. 여과 후 건조하고 감압농축한 다음 컬럼크로마토그라피(용리제 ; 에탄올 : 에틸아세테이트=1 : 3)로써 분리, 정제하여 황색 오일상의 목적 화합물 0.46g(수율 ; 76%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.2(s, 3H), 1.8(broad s, 1H), 2.2(t, 2H, J=10Hz), 2.9(t, 2H, J=10Hz), 3.6(s, 2H), 7.3(s, 5H)
[실시예 29]
1-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 초산염의 제조
3-벤질-1-메틸-3, 5-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산 0.5g(2.7밀리몰)을 메탄올 60ml에 용해시키고 초산 157㎕(2.7밀리몰) 및 10% Pd-C 촉매 0.5g을 가한 다음 Parr 반응기 중에서 수소압력 50psi로 1시간 30분간 반응시켰다. 반응액을 셀라이트를 통하여 여과하고 메탄올을 감압하에서 제거하여 오일상의 목적 화합물0.38g(수율 ; 91%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.3(s, 3H), 1.8(s, 3H), 2.7(s, 1H), 3.2~3.4(m, 4H)
[실시예 30]
1-벤질-트란스-3-히드록시-4-메틸아미노피롤리딘의 제조
1-벤질-3, 4-에폭시피롤리딘 1.0g(5.7밀리몰)에 1,4-디옥산 5ml와 40% 메틸아민 수용액 25ml를 가한 다음 40 내지 45℃의 온도로 밤새 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 클로로포름 30ml를 가한 후 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과한 다음 감압하에서 클로로포름을 제거하여 황갈색을 오일상의 목적 화합물 1.1g(수율 ; 94%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 2.2~3.2(m, 7H), 2.3(s, 3H), 3.6(s, 2H), 3.8~4.1(m, 1H), 7.3(s, 5H)
[실시예 31]
3-벤질-6-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 제조
무수테트라히드로퓨란 25ml에 1-벤질-트란스-3-히드록시-4-메틸아미노피롤리딘 2.0g(9.7밀리몰)을 용해시키고, 트리페닐포스핀 3.1g(12밀리몰)을 가한 다음 얼음 중탕중에서 교반하였다. 디에틸아조디카르복실레이트(DEAD) 1.85ml(12밀리몰)을 적가하고 얼음 중탕중에서 1시간 교반한 다음 상온에서 7시간 교반하였다. 감암농축하고 에틸아세테이트-석유에테르 30ml(1 : 1 v/v)를 가한 다음 생성된 결정을 여과하여 제거하였다. 여과액을 감압농축하고 컬럼크로마토그라피(용리제 ; 에탄올 : 에틸아세테이트=1 : 3)로써 분리, 정제하여 적갈색 오일상의 목적 화합물 1.25g(수율 ; 69%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 2.0(s, 2H), 2.2(s, 3H), 2.3(dd, 2H), 3.1(d, 2H, J=12Hz), 3.6(s, 2H), 7.3(s, 5H)
[실시예 32]
1-벤질-트란스-4-메틸아미노-3-히드록시-3-메틸피롤리딘과 1-벤질-트란스-4-메틸아미노-3-히드록시-4-메틸피롤리딘
혼합물의 제조
1-벤질-3, 4-에폭시-3-메틸피롤리딘 1.0g(5.3밀리몰)을 1, 4-디옥산 5ml에 용해시킨 후 40% 메틸아민 수용액 30ml를 가하고 50 내지 60℃의 온도로 밤새 교반하였다. 반응액을 감압농축하고 클로로포름 30ml를 가한 후 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과하고 여과액을 감압농축하여 황갈색 오일상의 목적화합물 1.1g(수율 ; 92%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.3(s, 3H), 2.0~3.8(m, 7H), 2.4(s, 3H), 3.6(s, 2H), 7.3(s, 5H)
[실시예 33]
3-벤질-1, 6-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 제조
무수테트라히드로퓨란 15ml에 아미노알코올(상기 실시예 32 화합물) 1.0g(4.5밀리몰)을 용해시키고, 트리페닐포스핀 1.4g(5.5밀리몰)을 가한 다음 얼음 중탕중에서 교반하면서 디에틸아조디카르복실레이트 0.9ml(5.7밀리몰)을 적가하였다.
상기 용액을 얼음중탕중에서 1시간 교반한 다음 상온에서 밤새 교반하였다. 감압농축하고 에틸아세테이트-석유에테르 20ml(1 : 1 v/v)를 가한 다음 생성된 결정을 여과하고 제거하고, 여과액을 감압농축한 후 컬럼크로마토그라피(용리제 ; 에탄올 : 에틸아세테이트=1 : 3)로써 분리, 정제하여 적갈색의 오일상 목적 화합물 0.61g(수율 ; 66%)을 얻었다.
1H-NMR 데이타는 실시예 11에서와 동일함.
상기한 실시예에 따라 제조된 구조식(Ⅰ)의 3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산 화합물 또는 그의 산부가염을 퀴놀론모핵과 반응시켜 C7-위치에 본 발명의 아민 화합물이 도입된 신규한 화합물을 제조할 수 있다.
[사용예 1]
1-시클로프로필-8-클로로-6-플루오로-7-(6-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-카놀린카르복실산의 제조
피리딘 3ml에 1-시클로프로필-8-클로로-6, 7-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 100㎎(0.334밀리몰) 및 6-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 초산염 158㎎(1.0밀리몰)을 혼합한 후 40 내지 50℃의 온도로 밤새 교반하였다. 피리딘을 감압하에서 제거하고 아세토니트릴 2ml와 N, N-디메틸포름아미드 1ml를 가한 다음 냉동실에서 밤새 방치한 후 생성된 결정을 여과하고, 여과액을 재차 냉동실에서 밤새 방치하였다. 생성된 결정을 여과하여 얻고, 1차 수득한 결정과 합한 후, 소량의 아세토니트릴, 물, 에탄올로 순차적으로 세척하고 여과, 건조하여 미색의 목적 화합물 44㎎(수율 ; 35%)을 얻었다.
융점 : 190~191℃
1H-NMR(CDCl3)δ : 0.8~1.4(m, 4H), 2.2(s, 2H), 2.3(s, 3H), 3.7(q, 4H, J=12Hz), 4.0~4.5(m, 1H), 7.9(d, 1H, J=14Hz), 8.8(s, 1H).
IR(KBr) : 1726, 1617, 1500, 1446㎝-1
[사용예 2]
5-아미노-1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(1, 6-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조
피리딘 3ml에 5-아미노-1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 100㎎(0.336밀리몰)과 1, 6-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 초산염 173㎎(1.01밀리몰)을 혼합한 후 50 내지 60℃의 온도로 밤새 교반하였다. 피리딘을 감압하에서 제거하고 아세토니트릴 2ml, N, N-디메틸포름아미드 1ml를 가한 다음 냉동실에서 밤새 방치한 후 생성된 결정을 여과하고 소량의 아세토니트릴, 물, 아세토니트릴로 순차적으로 세척 여과한 다음 건조하여 목적 화합물 36㎎(수율 ; 28%)을 얻었다.
융점 : 204~206℃
1H-NMR(CDCl3)δ : 0.8~1.4(m, 4H), 1.5(s, 3H), 2.1(s, 1H), 2.5(s, 3H), 3.4~4.3(m, 5H), 6.3(broad s, 2H), 8.5(s, 1H).
IR(KBr) : 1725, 1633, 1516, 1436㎝-1
[사용예 3]
9-플루오로-2, 3-디히드로-3-메틸-10-(3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-7-옥소-7H-피리도[1, 2, 3-de]-1, 4-벤족사진-6-카르복실산의 제조
피리딘 3ml에 9, 10-디플루오로-2, 3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1, 2, 3-de]-1, 4-벤족사진-6-카르복실산 100㎎(0.36밀리몰) 및 3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 초산염 154㎎(1.1밀리몰)을 혼합시킨 다음 60 내지 70℃의 온도로 밤새 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후 반응액중의 결정을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압농축한 다음 메탄올 5ml를 가하고 상온에서 3시간 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 소량의 메탄올, 물, 메탄올로 세척, 여과한 다음 건조하여 목적 화합물 38㎎(수율 : 31%)을 얻었다.
융점 : 242~244℃
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.5(d, 3H, J=6Hz), 2.6(s, 2H), 3.4~4.0(m, 5H), 4.3~4.8(m, 3H), 7.7(d, 1H, J=14Hz), 8.6(s, 1H).
IR(KBr) : 1712, 1621, 1531, 1474㎝-1
[사용예 4]
1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(1-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조
피리딘 3ml에 1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 100㎎(0.35밀리몰)과 1-메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산의 초산염 166㎎(1.1밀리몰)를 혼합 용해시키고 45 내지 50℃의 온도로 밤새 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후 생성된 결정을 여과하여 얻고, 메탄올 100ml에 분산시켜 세척한다음 여과하고 클로로포름으로 재결정하여 목적 화합물 97㎎(수율 ; 76%)을 얻었다.
융점 : 228~230℃
1H-NMR(CDCl3)δ : 0.9~1.4(m, 4H), 1.5(s, 3H), 2.4(s, 1H), 3.4~4.2(m, 5H), 8.6(d, 1H, J=14Hz), 8.7(s, 1H)
IR(KBr) : 1721, 1627, 1547, 1518, 1449㎝-1
이상과 같은 사용예에 의해 제조된 본 발명에 따른 신규한 퀴놀론계 화합물들의 시험관내(in vitro) 항균활성을 뮬러-힌톤 한천배지(Mueller-Hinton agar)를 이용한 한천평판 희석법에 의하여 최소저해농도치(MIc치, ㎍/ml)로 측정한 결과, 다음의 [표 1]과 같은결과를 얻었다.
시험균주
1. 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes) 308A
2. 스트렙토코쿠스 피오게네스 77A
3. 스트렙토코쿠스 패시움(Streptococcus faecium) MD86
4. 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) SG511
5. 스타필로코쿠스 아우레우스 285
6. 스타필로코쿠스 아우레우스 503
7. 에쉐리키아 콜리(Escherichia coli) 055
8. 에쉐리키아 콜리 DC 0
9. 에쉐리키아 콜리 DC 2
10. 에쉐리키아 콜리 TEM
11. 에쉐리키아 콜리 1507E
12. 슈도모나스 에어루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 9027
13. 슈도모나스 에어루기노사 1592E
14. 슈도모나스 에어루기노사 1771
15. 슈도모나스 에어루기노사 1771M
16. 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium)
17. 클렙시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca) 1082E
18. 클렙시엘라 에어로게네스(Klebsiella aerpgenes) 1522E
19. 엔테로박터 클로아카에(Enterobactor cloacae) P99
20. 엔테로박터 클로아카에 1321E
다음 [표 1]의 결과로 부터 본 발명에 다른 상기 구조식(Ⅰ)의 신규 화합물을 퀴놀론모핵의 7번 위치에 도입한 경우의 사용예 화합물들은 기존의 시프로 플록사신에 비하여 그람음성균에 대해서 유사하나 그람양성균에 대한 항균 활성이 우수하게 나타나는 것을 확인할 수 있었다. 따라서, 본 발명의 신규 화합물은 퀴놀론계 화합물의 새로운 도입기로서 매우 유용함을 알 수 있다.
한천 희식시킴에 의해 측정된 MIC치(㎍/ml)
[표 1]

Claims (4)

  1. 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산 화합물과 그의 산부가염.
    상기식에서 R은 수소 또는 탄소수 1~2의 알킬기이고, R1은 수소 또는 탄소수 1~2의 알킬기이다.
  2. (A) 다음 구조식(Ⅱ)의 말레이미드 화합물을 아자이드 화합물(R1N3)과 반응시켜 다음 구조식(Ⅲ-1) 및 구조식(Ⅲ-2)의 트리아졸린 혼합물을 제조하고, (B) 이 혼합물을 열분해 또는 광분해 반응시켜서 다음 구조식(Ⅳ)의 2, 4-디옥소-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산 화합물을 제조한후, (C) 이를 환원시켜서 피롤리딘환의 N가 보호된 다음 구조식(Ⅴ)의 3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산 화합물을 제조하고, 이어서 보호기를 제거시켜서 됨을 특징으로 하는 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산 화합물과 그의 산부가염을 제조하는 방법.
    상기식에서, R은 수소 또는 탄소수 1~2의 알킬이고, R1은 수소 또는 탄소수 1~2의 알킬기이며, ⓟ는 산 또는 염기가수분해나 가수소분해반응에 의해 제거될 수 있는 아미노 보호기이다.
  3. (A) 다음 구조식(Ⅵ)의 1, 4-디할로-2-부텐 화합물에 벤질아민이나 그의 치환된 유도체를 사용하여 환화반응시켜서 다음 구조식(Ⅶ)의 3-피롤린 화합물을 제조하고 (B) 여기에 염소기체를 작용시켜 클로로히드린 유도체를 얻은 후, 이를 염기와 반응시켜 다음 구조식(Ⅷ)의 에폭사이드 화합물을 제조한 다음, (C) 이 화합물에다 아민 화합물(R1NH2)을 반응시켜 다음 구조식(Ⅸ-1) 및 구조식(Ⅸ-2)의 아미노알코올 혼합물을 제조하고, (D) 얻어진 혼합물에 디에틸아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀을 작용시켜 다음 구조식(Ⅴ)의 아지리딘 화합물을 제조한 다음, 보호기를 제거시켜서 됨을 특징으로 하는 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산 화합물과 그의 산부가염을 제조하는 방법.
    상기식에서, R은 수소 또는 탄소수 1~2의 알킬이고, R1은 수소 또는 탄소수 1~2의 알킬기이며, ⓟ는 산 또는 염기가수분해나 가수소분해반응에 의해 제거될 수 있는 아미노 보호기이다.
  4. (A) 다음 구조식(Ⅷ)의 에폭사이드 화합물을 아지드화나트륨과 반응시켜 다음 구조식(Ⅹ-1) 및 구조식(Ⅹ-2)의 아지도알코올 혼합물을 제조하고, (B) 이 혼합물을 알코올기를 이탈기로 유도체화시킨 다음, (C) 이를 환원시켜서 아지리딘환이 형성된 다음 구조식(Ⅴ)의 화합물을 제조하고, (D) 이어서 보호기를 직접 제거하거나, 또는 아지리딘환에 보호기를 도입한 후 피롤리딘환의 보호기와 아지리딘환의 보호기를 순차적으로 제거하여서 됨을 특징으로 하는 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산 화합물과 그의 산부가염을 제조하는 방법.
    상기식에서, R은 수소 또는 탄소수 1~2의 알킬이고, R1은 수소 또는 탄소수 1~2의 알킬기이며, ⓟ는 산 또는 염기가수분해나 가수소분해반응에 의해 제거될 수 있는 아미노 보호기이다.+
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