KR940008423B1

KR940008423B1 - 신규한 3, 6-디아자비시클로[3.1.0]헥산 화합물과 그의 제조방법

Info

Publication number: KR940008423B1
Application number: KR1019910025397A
Authority: KR
Inventors: 문순구; 이관순; 류의상; 장영길; 천종필; 고준형; 길영환
Original assignee: 한미약품공업 주식회사; 임성기
Priority date: 1991-12-30
Filing date: 1991-12-30
Publication date: 1994-09-14
Also published as: KR930012778A

Abstract

내용 없음.

Description

신규한 3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산 화합물과 그의 제조방법

본 발명은 퀴놀론계 항균제의 C₇-위치 치환제로서 유용한 다음구조(Ⅰ)로 표시되는 3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산 화합물과 그것의 산부가염 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서, R¹및 R²는 서로 동일 또는 상이한 탄소수 1~2의 알킬기이고, R은 수소 또는 탄소수 1~4의 알킬이다.

상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 디아자비시클로아민 화합물은 신규한 화합물로서 퀴놀론계 항균제의 C₇-위치 치환제로서 특히 유용한 화합물이다.

근래들어 퀴놀론계 항균제의 원료물질로 다양한 디아자비시클로아민 화합물들이 연구 보고되었는바, 공지된 이들 화합물들의 예를 들어 보면 다음과 같다.

m : 1~3 n : 0~1 n : 0~3

유럽 특허출원 유럽 특허출원

제 215,650-A호 제 266,576-A호

n : 1~2

유럽 특허출원 유럽 특허출원

제 297,858-A호 제 305,744-A호

독일연방공화국 특허출원

제 3,641,312-A호

본 발명에 의한 디아자비시클로아민 화합물, 즉 피롤리딘환에 아지리딘환이 접환된 화합물은 퀴놀론계 항균제의 원료물질로는 아직 사용된 바가 없는 신규한 화합물로서, 특히 퀴놀론모핵의 C₇-위치에 본 발명의 디아자비시클로아민 화합물을 도입하여 제조된 신규한 퀴놀론계 항균제는 그람양성균에 대하여 비교적 낮은 항균활성을 갖던 종래의 퀴놀론계 항균제와는 달리, 그람음성균 뿐만이 아니라 그람양성균에 대해서도 매우 우수한 항균활성을 나타내었으며 광범위한 항균스펙트럼을 보여 주었다.

본 발명은 우수한 항균활성과 광범위한 항균스펙트럼을 갖는 신규한 퀴놀론계 항균제를 제조하는데 있어 C₇- 도입물질로 극히 유용한 새로운 디아자비시클로아민 화합물과 그의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 가다.

본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산 화합물과 그것의 산부가염을 그 특징으로 한다.

상기 식에서, R¹및 R²는 서로 동일 또는 싱이한 탄소수 1~2의 알킬기이고, R은수소 또는 탄소수 1~4의 알킬이다.

또한, 본 발명은 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법들도 포함하는바, a) 무수말레이미드화합물을 아자이드 화합물과 반응시켜 트리아졸린혼합물을 제조하고, b) 이 혼합물을 열분해 또는 광분해 반응시켜서 2, 4-디옥소-3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산 화합물을 제조한후, c) 이를 환원시켜서 피롤리딘환의 N가 보호된 3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산 화합물을 얻고, 이어서 보호기를 통상의 가수분해(hydrolysis)나 가수소분해(hydrogenolysis) 반응으로써 제거하여 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산 화합물과 그의 산부가염을 제조하는 방법을 그 특징으로 한다.

이와같은 본 발명의 신규한 디아자비시클로아민 화합물의 제조방법을 반응도식과 함게 상세히 설명하면 다음과 같다.

상기 식에서, R, R¹및 R²은 상기 정의된 바와 동일하며, R'는 탄소수 1~4의 알킬 및 아미노보호기이며 ⓟ는 산 또는 염기 가수분해나 가수소분해에 의해 제거될 수 있는 아미노 보호기이다.

상기 방법에서는 출발물질인 무수말레산 화합물을(Ⅱ-1)을 벤질아민이나 그의 치환된 유도체와 반응시켜 말레아민산 화합물을 제조하고, 한 용기내 반응으로 비스벤질암모늄설페이트로 폐환 반응시켜 말레이미드 화합물(Ⅱ)을 제조한 다음, 1, 3-쌍극성 고리형성(1, 3-dipolar cycdoaddition) 반응을 통하여 아자이드화합물(R' 0 N₃)과 반응시켜 트리아졸린 화합물(Ⅲ)을 얻는다. 이어서 광분해반응이나 열분해반응으로써 아지리딘환이 피롤리딘환과 접합된 화합물(Ⅳ)을 제조하고, 수소화알루미늄리튬(Lithium Aluminium Hydride ; LAH)등과 같은 환원제를 사용하여 이미드가 환원된 디아자비시클로아민 화합물(Ⅴ)을 얻은 후, 가수분해 또는 가수소분해 반응으로써 보호기를 제거하여 목적한 구조식(Ⅰ)의 신규한 디아자비시클로아민 화합물을 제조한다.

이를 각 반응별로 더욱 상세히 설명하면, 출발물질인 무수말레산 화합물(Ⅱ-1)은 무수2, 3-디메틸말레산, 무수2, 3-디에틸말레산 등을 예로 들 수 있으며, 무수말레산 화합물(Ⅱ-1)을 벤질아민이나 그의 치환된 유도체와 반응시켜 말레아민산 화합물 중간체를 제조할 수 있다.

이어 말레아민산 혼합물을 한 용기내 반응으로 폐환시켜 말레이미드 화합물(Ⅱ)을 제조하는데 있어서, 벤질아민, 황산염 즉 비스벤질암모늄 설페이트를 사용하면 목적물질을 고수율로 얻을 수 있다. 이때 벤질아민, 황산염을 말레아민산 화합물에 대하여 0.1 내지 3당량, 바람직하게는 0.5 내지 1.5당량을 사용할 수 있다. 반응용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등이 바람직하며, 통상적으로 용매의 환류온도에서 생성되는 반응수를 제거하면서 반응을 시키는 것이 바람직하다.

그 다음으로 말레이미드 화합물(Ⅱ)을 아자이드화합물(R'-N₃)과 반응시켜 트리아졸린 혼합물(Ⅲ)을 비교적 용이하게 제조할 수 있다. 이때, 이 반응이 1, 3-쌍극성 고리형성 반응이기 때문에 R'이 전자공여기(electron-donating group)인 알킬기인 경우 반응이 비교적 느리게 진행되며 또한 입체장애효과(steric hindrance effect)도 작용하게 된다. 그 증거로 R¹및 R²가 이 수소인 경우에는 상온에서 하루 방치하여도 반응이 정량적으로 진행되지만, R¹및 R²가 메틸기인 경우 상온에서도 밤새 방치하여도 10 내지 20% 정도로 반응이 진행되고 80 내지 120℃의 온도로 수일간 방치하여야 반응이 거의 정량적으로 진행된다.

이때, 알킬아자이드화합물은 디알킬설페이트와 나트륨아자이드를 반응시키거나 알킬할라이드에 나트륨아자이드를 반응시켜서 얻을 수 있다(참고문헌 ; J.Am. Chem. Soc., 1964, 86, 1587).

아자이드화합물(R'-N₂)을 말레이미드 화합물(Ⅱ)에 대하여 몰비로 1 내지 2당량 사용하게 되면 반응시간이 길고 수율도 저하되지만, 3당량 이상 사용하면 반응시간이 짧아지고 반응도 거의 정량적으로 진행된다.

한편, 말레이미드 화합물(Ⅱ)은 조악한(crude)상태로 반응에 사용할 수도 있으나 순수한 것에 비하여 반응도 느리게 진행되며 그 수율도 저하된다. 생성된 트리아졸린 화합물(Ⅲ)을 분해시켜 아지리딘환을 제조하는데에는 2가지 방법을 사용할 수 있는바, 하나는 열분해반응이고 다른 하나는 광분해반응이다.

열분해 반응의 경우 테트라히드로퓨란, 1, 4-디옥산 같은 시클로에테르에서는 그 환류온도에서도 전혀 열분해가 일어나지 않으며, 반면에, 톨루엔, 크실렌, 테트라린 또는 디페닐에테르를 사용하여 그의 환류 온도 또는 150 내지 200℃의 온도로 6 내지 10시간 가열하여 주면 반응이 완결된다. 목적물질은 일반적으로 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수하게 얻을 수 있다.

광분해의 경우, 1, 4-디옥산 또는 테트라히드로퓨란에서 반응을 수행하며, 광선의 파장이 300nm인 경우 반응이 극히 서서히 진행되는 반면에 254nm의 파장에서는 빨리 진행된다. 따라서, 광반응기는 석영(Quartz) 반응기를 사용하며, 용매당 시료의 농도는 0.01 내지 0.1M로 하여 반응시키며 시료의 농도가 진할수록 반응은 서서히 진행된다.(참고문헌 ; Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3525).

아지리딘환이 접합된 말레이미드 화합물(Ⅳ)은 수소화알루미늄리튬으로써 용이하게 환원시켜 상기 구조식(Ⅴ) 의 화합물을 제조할 수 있는데, 반응 후 용매를 제거하는 과정에서 고온으로 장시간 방치할 경우 아지리딘환이 완전히 개방되어 아미노알코올이 생성되므로 주의하여야 한다. 반응용매로는 무수테트라히드로퓨란이 적합하며, 반응온도는 환류온도이다.

메탄올 80ml에 3, 6-디벤질-1, 5-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산 2.7g(9.2밀리몰)과 암모늄포르메이트 4.3g(84밀리몰)을 용해시킨 다음 10% Pd-C촉매 2.7g을 서서히 가하였다. 상온에서 4.5시간 교반한 다음 반응액을 셀라이트를 통하여 여과하고 메탄올을 감압하에서 제거하였다. 잔사에 클로로포름 70ml을 가하고 30분간 교반한 후 여과액을 감압농축하여 목적화합물의 포름산염 1.5g을 얻었다.

이것을 메탄올 40ml에 용해시키고 수산화나트륨 0.4g(10밀리몰)을 가한 다음 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 감압농축하여 메탄올을 제거한 후 클로로포름 70ml을 가하여 생성물을 추출하고, 용매를 제거하여 황갈색의 오일상 목적화합물 0.96g(수율 : 93%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) ; δ=1.2(s, 6H), 1.6(broad s, 2H), 2.8(9.4H, J=12Hz).

[실시예 6]

7-벤질-1, 2, 5-트리메틸-2, 3, 4, 7-테트라아자비시클로[3. 3. 0]옥-3-텐-6, 8-디온의 제조

1-벤질-2, 3-디메틸말레이미드 31g(0.144몰) 및 메틸아자이드 51g(0.89몰)을 톨루엔 33ml에 용해시고 100~105℃에서 5일간 교반하였다. 메틸아자이드 30g(0.52몰)을 추가로 첨가하고 5일간 동 온도에서 더 반응시켰다. 반응용액을 감압 증류항 다음 반응에 그대로 이용하였다. 분석용 시료로써 상기 조생성물의 일부를 취하여 컬럼크로마토그래피(용리제 ; 에틸아세테이트 : n-헥산=1 : 3)로부터 정제하여 미황색오일을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) ; δ=1.4(s, 3H), 1.5(s, 3H), 3.4(s, 3H), 4.6(s, 2H), 7.3(s, 5H).

[실시예 7]

3-벤질-1, 5, 6-트리메틸-3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산-2, 4-디온의 제조

트리아졸린 화합물(상기 실시예 6 화합물)(0.144몰)을 디페닐에테르 40ml에 용해시키고 180~190℃의 온도로 2시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후 컬럼크로마토그래피(용리제 ; 에틸아세테이트 : n-헥산=1 : 10)로써 분리정제하여 미황색 오일상의 목적화합물 34.7g(수율 : 99%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) ; δ=1.4(s, 6H), 2.3(s, 3H), 4.6(s, 2H), 7.3(s, 5H).

[실시예 8]

3-벤질-1, 5, 6-트리메틸-3, 6-트리메틸-3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산의 제조

무수테트라히드로퓨란 200ml에 수소화알루미늄리튬 1.51g(40밀리몰)의 상온에서 서서히 가한 다음 무수테트라히드로퓨란 20ml에 용해시킨 3-벤질-1, 5, 6-트리메틸-3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산-2, 4-디온 4.42g(18.1밀리몰)을 반응혼합물을 20시간 동안 환류교반시킨 후 얼음중탕으로 냉각시킨 후 물-테트라히드로퓨란(10ml-20ml)의 용액을 서서히 가하였다.

생성된 고체를 여과하고, 테트라히드로퓨란 50ml로 세척하여 주고 여액과 세척액을 합쳐 무수황산마그네슘으로 탈수하였다. 여과하고, 용매를 감압 증발시킨 후 잔사를 컬럼크로마토그라피(용리제 ; 에틸아세테이트 : 에탄올=3 : 1)로써 분리 정제하여 미황색 오일상의 목적화합물 3.34g(수율 : 85%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) ; δ=1.2(s, 6H), 2.5(s, 3H), 2.6(2d, 4H), 3.6(s, 2H), 7.3(s, 5H).

[실시예 9]

1, 5, 6-트리메틸-3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산의 제조

메탄올 230ml에 3-벤질-1, 5, 6-트리메틸-3, 6-디아자비시클로[3, 1, 0]헥산 4.67g(21.6밀리몰)을 용해시키고, 10% Pd-C촉매 5g을 가한 후 상온에서 수소압력 62psi로 5시간 동안 반응시켰다. 반응액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액중의 용매를 감압증류하여 제거하였다. 잔사를 컬럼크로마토그라피(용리제 ; 메탄올 : 40% 메틸아민수용액=24 : 1)로서 분리 정제하여 미황색 오일을 얻었다. 이것을 다시 진공증류하여 무색고체사의 목적화합물 1.3g(수율 : 48%)을 얻었다.

융점 : 39~40℃

¹H-NMR(CDCl₃) ; δ=1.1(s, 6H), 2.1(s, 1H), 2.2(s, 3H), 2.1-2.6(2d, 4H).

상기한 실시예에 따라 제조된 구조식(Ⅰ)의 3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산 화합물 또는 그의 산부가염을 퀴놀론모핵과 반응시켜 C₇-위치에 본 발명의 아민화합물이 도입된 신규한 화합물을 제조할 수 있다.

[사용예 1]

1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(1, 5-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조

피리딘 3ml에 1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 100㎎(0.35밀리몰)과 1, 5-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산 93㎎(0.83밀리몰)을 혼합 용해시키고 40 내지 65℃의 온도로 밤새 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후 생성된 결정을 여과하여 얻고, 이 결정을 메탄올 10ml에 분산시켜 세척한 다음 여과, 건조하여 백색의 목적화합물 53ml(수율 : 40%)을 얻었다.

융점 : 240~242℃

¹H-NMR(CDCl₃) ; δ=0.9~1.5(m, 4H), 1.4(s, 6H), 3.4~4.2(m, 5H), 7.8(d, 1H, J=14Hz), 8.7(s, 1H).

IR(KBr) : 1722, 1625, 1517, 1450㎝^-1

[사용예 2]

1-시클로프로필-8-클로로-6-플루오로-7-(1, 5-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조

피리딘 3ml에 1-시클로프로필-8-클로로-6, 7-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 100㎎(0.33밀리몰)과 1, 5-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산 113㎎(1.0밀리몰)을 혼합한 후 50 내지 60℃의 온도로 밤새 교반하였다. 피리딘을 감압하에서 제거하고 메탄올 5ml를 가하여 생성된 결정을 여과하고, 메탄올, 아세토니트릴로 순차적으로 건조하여 백색의 목적화합물 78㎎(수율 : 59%)을 얻었다.

융점 : 220~222℃

¹H-NMR(CDCl₃) ; δ=0.8~1.2(m, 2H), 1.2~1.5(m, 2H), 1.4(s, 6H), 3.6(s, 4H), 4.1~4.5(m, 1H), 8.0(d, 1H, J=14Hz), 8.8(s, 1H).

IR(KBr) : 1722, 1617, 1444㎝^-1

[사용예 3]

5-아미노-1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(1, 5-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조

사용예 2에서와 동일한 방법으로, 5-아미노-1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 100㎎(0.34밀리몰)에 1, 5-디메틸-3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산 113㎎(1.0밀리몰)을 반응시켜서 황색의 목적화합물 68㎎(수율 : 52g)을 얻었다.

융점 : 219~221℃

¹H-NMR(CDCl₃) ; δ=0.8~1.4(m, 4H), 1.3(s, 6H), 3.4~4.1(m, 5H), 6.4(broad s, 2H), 8.6(s, 1H).

IR(KBr) : 1723, 1632, 1516, 1429㎝^-1

[사용예 4]

1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(1, 5, 6-트리메틸-3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조

피리딘 2ml에 1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.22g(0.78밀리몰) 및 1, 5, 6-트리메틸-3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산 0.2g(1.58밀리몰)을 혼합한 후 60℃ 내지 50의 온도를 2시간 동안 가열하였다. 반응용액에 메탄올 3ml를 가하여 생성된 고체를 용해시키고 서서히 상온으로 냉각하였다. 생성된 고체를 여과하고, 메탄올로 세척한 후 클로로포름-메탄올(1 : 3) 혼합용매를 사용하여 수회 재결정하여 목적화합믈 0.2g(수율 : 66%)을 백색고체로 얻었다.

융점 : 212~213℃

¹H-NMR(CDCl₃) ; δ=1.1~1.5(m, 4H), 1.3(s, 6H), 2.4(s, 3H), 3.4~4.2(m, 5H), 7.7(d, 1H, J=14Hz), 8.7(s, 1H).

IR(KBr) : 1730, 1627, 1541, 1452㎝^-1

[사용예 5]

8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-7-(1, 5, 6-트리메틸-3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조

사용예 4에서와 동일한 방법으로 8-클로로-1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.22g(0.74밀리몰)에 1, 5, 6-트리메틸-3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산 0.19g(1.48밀리몰)을 반응시켜서 목적화합물 0.21g(수율 : 70%)을 얻었다.

융점 : 202~203℃

¹H-NMR(CDCl₃) ; δ=1.1(m, 4H), 1.3(s, 6H), 2.4(s, 3H), 3.8(m, 4H), 4.3(m, 1H), 7.8(d, 1H, J=14Hz), 8.8(s, 1H).

IR(KBr) : 1731, 1616, 1550, 1497, 1483㎝^-1

[사용예 6]

5-아미노-1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(1, 5, 6-트리메틸-3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조

사용예 4에서와 동일한 방법으로, 5-아미노-1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.22g(0.74밀리몰)에 1, 5, 6-트리메틸-3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산 0.19g(1.48밀리몰)을 반응시켜서 목적화합물 0.2g(67%)을 황색결정으로 얻었다.

융점 : 203~204℃

¹H-NMR(CDCl₃) ; δ=1.1(m, 4H), 1.3(s, 6H), 2.4(s, 3H), 3.9(m, 5H), 6.4(broad s, 2H), 8.6(s, 1H).

IR(KBr) : 1726, 1633, 1515, 1434㎝^-1

이상과 같은 사용예에 의해 제조된 본 발명에 따른 신규한 퀴놀론계 화합물들의 시험관내(in vitro) 항균활성을 뮬러-힌튼 한천배지(Mueller-Hinton agar)를 이용한 한천평판 희석법에 의하여 최소저해농도치(MIC치, ㎍/ml)로 측정한 결과, 다음의 표 1과 같은 결과를 얻었다.

시험균주

1. 스트랩토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes) 308A

2. 스트랩토코쿠스 피오게네스 77A

3. 스트랩토코쿠스 패시움(Streptococcus faecium) MD86

4. 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) SG511

5. 스타필로코쿠스 아우레우스 285

6. 스타필로코쿠스 아우레우스 503

7. 에쉐리키아 콜리(Escherichia coil) 055

8. 에쉐리키아 콜리 DC 0

9. 에쉐리키아 콜리 DC 2

10. 에쉐리키아 콜리 TEM

11. 에쉐리키아 콜리 1507E

12. 슈도모나스 에어루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 9027

13. 슈도모나스 에어루기노사 1592E

14. 슈도모나스 에어루기노사 1771

15. 슈도모나스 에어루기노사 1771M

16. 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium)

17. 클랩시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca) 1082E

18. 클렙시엘라 에어로게네스(Klebsiella aerogenes) 1522E

19. 엔테로박터 클로아카에(Enterobactor cloacae) P99

20. 엔테로박터 클로아카에 1321E

다음 표 1의 결과로부터 본 발명에 따른 상기 구조식(Ⅰ)의 신규 화합물을 퀴놀론모헥의 7번 위치에 도입한 경우의 사용예 화합물 등은 기존의 시프로플록사신에 비하여 그람음성균에 대해서 유사하나 그람양성균에 대한 항균활성이 우수하게 나타나는 것을 확인할 수 있었다. 따라서, 본 발명의 신규 화합물은 퀴놀론계 화합물의 새로운 도입기로서 매우 유용함을 알 수 있다.

한천희석법에 의해 측정된 MIC치(㎍/ml)

[표 1]

Claims

다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산 화합물과 그의 산부가염.

상기식에서 R¹및 R²는 서로 동일 또는 상이한 탄소수 1~2의 알킬기이고, R은 수소 또는 탄소수 1~2의 알킬기이다.
다음 구조식(Ⅱ)의 말레이미드 화합물을 아자이드화합물(R'-N₃)과 반응시켜 다음 구조식(Ⅲ)의 트리아졸린 혼합물을 제조하고, 이 혼합물을 열분해 또는 광분해 반응시켜서 다음 구조식(Ⅳ)의 2, 4-디옥소- 3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]핵산 화합물을 제조한 후, 이를 환원시켜서 피롤리딘환의 N가 부호된 다음 구 조식(V)식 3,6-디아지비시클로 [3,1,0]핵산 화합물을 제조하고, 이어서 보호기를 제거시켜서 됨을 특징으로 하는 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산 화합물과 그의 산부가염을 제조하는 방법.

상기식에서, R¹및 R²는 서로 동일 또는 상이한 탄소수 1~2의 알킬기이고, R은 수소 또는 탄소수 1~2의 알킬기이며, R'는 탄소수 1~2의 알킬기 또는 아미노 보호기이며, ⓟ는 산 또는 염기가수분해나 가수분해반응에 의해 제거될 수 있는 아미노 보호기이다.