KR910002154B1

KR910002154B1 - 3-피롤린 유도체와 그의 제조방법

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Publication number: KR910002154B1
Application number: KR1019890003658A
Authority: KR
Inventors: 김완주; 이태석; 남근수; 김봉진
Original assignee: 재단법인 한국화학연구소; 채영복
Priority date: 1989-03-23
Filing date: 1989-03-23
Publication date: 1991-04-06
Also published as: KR900014314A

Abstract

내용 없음.

Description

3-피롤린 유도체와 그의 제조방법

본 발명은 신규한 3-피롤린 유도체와 그의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는, 광범위한 항균스팩트럼과 우수한 항균작용을 갖는 퀴놀론계 항균제의 제조에 유용하게 사용되는 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 3-피롤린 유도체와 그의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서, R₁과 R₂는 각각 수소원자이거나 탄소원자수가 1 내지 3인 사슬형 또는 고리형 저급알킬기이다.

상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 3-피롤린 유도체는 지금까지 알려지지 않았던 새로운 물질로서, 이를 다음 일반식(A)로 표시한 바와 같은 퀴놀론 유도체의 구조중 퀴놀론 모핵의 7번 위치에 도입시켜서 새로운 퀴놀론계 항균제를 제조하게 되면, 종래에 그램양성균에 대해서는 우수한 항균력을 나타냈지만 그램음성균에 대한 항균력은 떨어졌던 공지의 퀴놀론계 항균제와는 달리 그램양성균 뿐만 아니라 그램음성균에 대해서도 우수한 항균작용을 나타내기 때문에 상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 3-피롤린 유도체는 퀴놀론계 항균제의 제조에 매우 유용한 물질인 것으로 밝혀졌다.

상기 식에서, R₃는 탄소원자수가 1 내지 3인 사슬형 또는 고리형 저급알킬기, 또는 치환된 페닐기이고, R₄는 수소원자이거나 아미노기 또는 히드록시기이고, R₅는 상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물의 도입기이며, R₆는 수소원자이거나 할로겐원자 또는 메틸기이며, R₃와 R₆는 헤테로고리 연결화합물일 수도 있다.

즉, 본 발명은 광범위한 항균스펙트럼과 우수한 항균 작용을 갖는 퀴놀론계 항균제의 제조시 그 모핵에 도입하여 효과적으로 사용할 수 있는 상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 3-피롤린 유도체와 그의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 3-피롤린 유도체에 관한 것이다.

본 발명에 따른 3-피롤린 유도체를 제조하는 방법을 설명하면, (A) 벤질아민과 에틸아크릴레이트 및 에틸 브로모아세테이트를 출발물질로 하여 다음 구조식(Ⅳ)로 표시되는 에틸 N-벤질-N-(β-카보에톡시에틸)글리시네이트를 제조하고, (B) 그 구조식(Ⅳ)의 화합물에 나트륨에톡시드를 작용시켜 고리화 축합반응시키고, 다음 구조식(Ⅴ)로 표시되는 케토형의 1-벤질-3-카보에톡시-4-피롤리돈으로 변환시킨 후, (C) 그 구조식(Ⅴ)의 화합물를 환원시키고 아세틸화시킨 다음, 유기용매중에서 무수탄산칼륨을 작용시켜서 다음 구조식(Ⅷ)로 표시되는 1-벤질-3-카보에톡시-3-피롤린을 제조하고, (D) 그 구조식(Ⅷ) 화합물의 에스테르기를 히드록시기로 선택적 환원반응시켜서 다음 구조식(Ⅸ)로 표시되는 1-벤질-3-히드록시메틸-3-피롤린을 제조하고, (E) 그 구조식(Ⅸ) 화합물의 히드록시기를 보호기로 보호한 후, 과량의 알콕시클로로포르메이트를 작용시켜서 벤질기를 제거함과 동시에 알콕시카르보닐기로 아민을 보호하고, (F) 이어서, 상기 히드록시보호기를 선택적으로 제거한 후, 다음 일반식(XIV)으로 표시되는 아민화합물을 반응시키고 아민보호기인 상기 알콕시카르보닐기를 제거시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 식들 중에서, R₁과 R₂는 각각 수소이거나 탄소원자수가 1 내지 3인 사슬형 또는 고리형 저급알킬기이다.

이하 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명에 따른 3-피롤린 유도체를 제조하기 위해서는, 우선, 벤질아민과 에틸아크릴레이트를 반응시켜 에틸 N-벤질-2-아미노프로파노에이트(Ⅱ)를 합성한 후 이를 적당한 용매 중에서 혹은 용매를 사용하지 않은채 에틸 브로모아세테이트와 반응시켜서 상기 구조식(Ⅳ)로 표시되는 에틸 N-벤질-N-(β-카보에톡시에틸)글리시네이트를 제조하거나, 또는 벤질아민과 에틸 브로모아세테이트를 먼저 반응시켜 에틸 N-벤질 글리시네이트(Ⅲ)를 합성한 후, 이를 적당한 용매중에서 혹은 용매를 사용하지 않은채 에틸아크릴레이트와 반응시켜서 상기 구조식(Ⅳ)로 표시되는 에틸 N-벤질-N-(β-카보에톡시에틸)글리시네이트를 제조한다.

이와 같이 제조된 에틸 N-벤질-N-(β-카보에톡시에틸)글리시네이트(Ⅳ)에다 나트륨에톡시드를 작용시켜 고리화 축합반응시키게 되면 공지의 화합물인 상기 구조식(Ⅴ)로 표시되는 1-벤질-3-카보에톡시-4-피롤리돈이 높은 수율로 얻어지는데, 이 화합물에 물을 첨가하면 에놀레이트 수화물로 단리해낼 수 있으며, 또한, 산.염기의 순차적 처리에 의한 에놀-케토 토토머화를 통해 다시 고순도의 케토형 화합물로 분리해낼 수 있다.

이어서, 에탄올과 에틸아세테이트의 혼합용매중에서 상기 화합물(Ⅴ)를 수소화붕나트륨(NaBH₄)을 사용하여 환원시키면 높은 수율로서 1-벤질-3-카보에톡시-4-히드록시피롤리딘(Ⅵ)을 얻을 수 있고, 상기 환원결과 생성된 히도록시기를 아세틸클로라이드를 사용하여 아세틸화시켜 1-벤질-3-카보에톡시-4-아세톡시피롤리딘(Ⅶ)을 제조한 다음, 이를 무수탄산칼륨의 존재하에 적당한 유기용매중에서 가열시키면 초산이 제거됨과 동시에 피롤린고리가 형성되어 상기 구조식(Ⅷ)로 표시되는 1-벤질-3-카보에톡시-3-피롤린을 얻을 수 있다. 이때, 상기 반응에서 사용되는 유기용매는 DMSO, HMPA, DMF, 피리딘, 피콜린 등과 같은 고비점을 갖는 유기용매들을 사용하는 것이 좋으며, 그 반응온도는 20 내지 150℃, 바람직하기로는 70 내지 100℃의 온도범위에서 실행하는 것이 가장 좋다.

그 다음으로 상기 구조식(Ⅷ)로 표시되는 피롤린화합물은 예컨대 디이소부틸알루미늄하이드리드(DIBAH)를 사용하여 에스테르의 1,2-환원반응을 시키게되면 그의 에스테르기가 히드록시기로 선태적으로 환원되어 상기 일반식(Ⅸ)로 표시되는 1-벤질-3-히드록시메틸-3-피롤린이 제조되며, 이 화합물(Ⅸ)의 히드록시기를 아세틸클로라이드를 사용, 보호하여 1-벤질-3-아세톡시메틸-3-피롤린(Ⅹ)을 합성한 후 방향족 유기용매중에서 과량의 알킬클로로포르메이트, 예컨대, 에틸클로로포르메이트를 사용하여 벤질기를 제거함과 동시에 에톡시카르보닐기로 치환시킴으로써 에톡시카르보닐기로 아민이 보호된 1-카보에톡시-3-아세톡시메틸-3-피롤린(XI)을 제조한다.

이어서, 상기 화합물(XI)에서 히드록시보호기로 사용된 아세틸기의 선택적 가수분해를 통하여 히드록시기를 다시 생성시켜서 1-카보에톡시-3-히드록시메틸-3-피롤린(XII)을 제조한 다음, 이를 트리에틸아민의 존재하에 메탄술포닐클로라이드와 반응시키게 되면, 아미노기를 도입시키기에 유용한 중간체 1-카보에톡시-3-메탄술포닐옥시메틸-3-피롤린(XIII)을 제조할 수 있다.

상기 중간체(XIII)에다 수용액이나 유기용매중에서 상기 일반식(XIV)로 표시되는 아민화합물을 반응시킨 후, 아민보호기인 상기 에톡시카르보닐기를 선택적으로 제거하게 되면 본 발명에 따른 목적화합물인 상기 구조식(Ⅰ)의 3-피롤린 유도체를 얻을 수 있다.

즉, 본 발명에 따른 상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 3-피롤린 유도체는 상기 중간체(XIII)와 상기 일반식(XIV)으로 표시되는 아민화합물, 예컨대, 암모니아나 또는 저급모노알킬아민 또는 저급디알킬아민등의 알킬아민을 물 또는 유기용매중에서 반응시켜 1-카보에톡시-3-알킬아미노메틸-3-피롤린(XV)을 제조한 다음, 이를 가수분해시킴으로써 제조할 수 있는 바, 위에 설명한 바와 같은 제조공정을 일련의 반응식으로 나타내면 다음과 같다 :

(상기 반응식에서, R₁과 R₂는 상술한 바와 같다.)

이와 같은 본 발명에 따른 신규한 3-피롤린 유도체들의 제조방법을 실시예에 의거하여 더욱 구체적으로 설명하면 다음과 같다 :

[실시예 1]

에틸 N-벤질-2-아미노프로파노에이트(Ⅱ)의 제조

에틸 아크릴레이트 100.12g을 벤질아민 117.9g에 천천히 첨가시키고, 12시간 교반시킨 후 감압하에서 에틸 아크릴레이트를 제거시킨 다음, 진공증류(128∼130℃/4토르)하여 상기 목적화합물을 88%(182.16g)의 수율로 얻었다.

¹H-NMR(CDCI₃) : δ=7.20(s,5H), 4.06(q,2H), 3.71(s,2H), 2.85(t,2H), 2.46(t,2H), 1.70(s,1H), 1.20(t,3H).

[실시예 2]

에틸 N-벤질글리시네이트(Ⅲ)의 제조

벤질아민 120.16ml를 디에틸에테르 200ml에 용해시키고, 얼음 중탕하에서 에틸 브로모아세이트 55.4ml를 디에틸에테르 100ml에 녹인 용액을 천천히 첨가하였다. 상기 첨가가 끝난후 용매를 감압증발시키고 사염화탄소 1

를 첨가한 다음, AI₂O₃400g에 통과시켰다. 그 여과액을 다시 감압증발한 후 진공증류(140∼142℃/10토르)하여 상기 목적화합물을 85%(164.05g)의 수율로 얻었다.

¹H-NMR(CDCI₃) : δ=7.10(s,5H), 4.01(q,4H), 3.63(s,2H), 3.23(s,2H), 1.73(s,1H), 1.13(t,3H).

[실시예 3]

에틸 N-벤질-N-(β-카보에톡시에틸)글리시네이트(Ⅳ)의 제조

[A. 화합물(Ⅲ)으로부터의 제조]

에틸 N-벤질글리시네이트(Ⅲ) 480g과 에틸 아크릴레이트 275g 및 3ml의 트리톤 B(N-벤질트리메틸암모늄 히드록시드)촉매를 24시간 환류시키고, 미반응의 출발물질은 감압증발하여 제거하였다. 그 잔사를 진공증류(150∼160℃/0.3토르)하여 40.8%(119.5g)의 수율로 상기 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCI₃) : δ=7.16(s,5H) 4.03(q,4H), 3.72(s,2H), 3.23(s,2H), 2.97(t,2H), 2.40(t,2H), 1.20(t,6H)

[B. 화합물(Ⅱ)로부터의 제조]

에틸 N-벤질-2-아미노프로파노에이트(Ⅱ) 174.9g과 에틸 브로모아세테이트 193g을 에탄올 500ml에 녹인 후 12시간 환류시켰다. 에탄올을 증발시키고, 그 잔사에 40% 수산화나트륨 용액으로 유기층의 액성이 염기성이 될때까지 세척하고 포화소금물로 1회 세척하였다. 그후, 무수 망초로 탈수시키고 여과한 후 감압 증발하여 용매를 제거시켜서 상기 목적 화합물을 90%(263.7g)의 수율로 얻었다.

[실시예 4]

1-벤질-3-카보에톡시-4-피롤리돈(V)의 제조

나트륨에톡시드 21.76g을 톨루엔 200ml에 넣고 교반하면서 온도를 5℃로 유지시켰다. 여기에, 상기 실시예 3에서 제조한 에틸 N-벤질-N-(β-카보에톡시에틸)글리시네이트(Ⅳ) 85.8g을 무수 톨루엔 80ml에 용해시킨 용액을 천천히 가한 후, 10℃를 유지하면서 3시간 더 교반시키고, 얼음물을 천천히 가했다. 생성되는 침전을 여과하여 물에 넣고 산성으로 하여 용해시킨 후, 다시 pH를 7로 조절하여 탁한 수용액을 얻고, 이를 에틸아세테이트로 5회 추출하고 무수 망초로 탈수하여 여과한 다음, 용매를 감압증발시킨 결과, 상기 목적 화합물을 얻었다.

또, 상기 침전의 초기 여과액은 그 액성을 염기성으로 한 후, 물층과 유기층으로 분리하고, 물층을 중화하고 에틸아세테이트로 추출, 탈수시킨 결과, 목적화합물을 얻었는데 그 양은 앞서 얻은 목적화합물과 합쳐서 44.7g이었다.

¹H-NMR(CDCI₃) : δ=7.33(s,5H), 4.21(q,2H), 3.76(d,1H,J_ab=12.9Hz), 3.72(d,1H,J_ab=12.9Hz), 3.46(t,1H), 3.27(d,1H,J_ab=17.18Hz), 3.09(t,1H), 2.91(d,1H,J_ab=17.18Hz), 1.28(t,3H).

[실시예 5]

1-벤질-3-카보에톡시-4-히드록시피롤리딘(Ⅵ)의 제조

상기 실시예 4에서 제조한 1-벤질-3-카보에톡시-4-피롤리돈(Ⅴ) 63.4g을 200ml의 에틸아세테이트와 200ml의 에탄올의 혼합용액에 녹였다. 이를 200ml의 에탄올에 분산시킨 8g의 수소화붕소나트륨에 10℃의 이하를 유지하면서 첨가하되, 약 1/2을 첨가한 후 수소화붕소나트륨 7g을 더 넣은 후 나머지를 모두 첨가시켰다. 기체발생이 끝난 후 용매를 감압증발시키고 물을 넣은 다음, 5%-염산으로 pH를 9∼10으로 조절하고 에틸 아세테에티르로 추출하였다. 이를 무수 망초로 탈수한 후 여과하고 용매를 감압증발하여 상기 목적화합물 56g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCI₃) : δ=7.30(m,5H), 4.49(m,1H), 4.14(q,2H) 3.60(s,2H), 3.09(t,1H), 2.93(m,1H), 2.73(m,1H), 2.62(m,1H), 2.52(dd,1H,J_ab=9.34,J_ac=7.58), 1.25(t,3H).

[실시예 6]

1-벤질-3-카보에톡시-4-아세톡시피롤리딘(Ⅶ)의 제조

상기 실시예 5에서 제조한 1-벤질-3-카보에톡시-4-히드록시피롤리딘(Ⅵ) 56g을 테트라히드로퓨란 200ml에 녹이고 트리에틸아민 45.3g을 첨가하였다. 아세틸클로라이드 50.4g을 100ml의 테트라히드로퓨란에 녹인 용액을 상기 용액에다 천천히 가하고, 1시간 교반 후 포화 중탄산나트륨을 이용하여 액성을 염기성으로 조절하고 에틸아세테이트로 추출한 다음, 그 추출액을 무수 망초로 탈수하고 감압 여과시킨 후 감압증발하여 상기 목적화합물 54g을 얻었다.

[실시예 7]

1-벤질-3-카보에톡시-3-피롤린(Ⅷ)의 제조

상기 실시예 6에서 제조한 1-벤질-3-카보에톡시-4-아세톡시피롤리딘(Ⅶ)의 10g을 디메틸포름아미드 100ml에 녹인 후 미세하게 분쇄된 무수 탄산칼륨 24g을 넣고 24시간 가열하였다. 탄산칼륨을 여과하여 제거하고 디메틸포름아미드를 감압증발시킨 후 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 추출액을 무수망초로 탈수한 후 여과하고 감압증발시킨 다음, 이를 관 크로마토그래피로 분리시킨 결과, 84%(6.65g)의 수율로 상기 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCI₃) : δ=7.25(s,5H), 6.70(s,1H), 4.15(q,2H), 3.79(s,2H), 3.65(s,4H), 1.26(t,3H)

[실시예 8]

1-벤질-3-히도록시메틸-3-피롤린(IX)의 제조

상기 실시예 7에서 제조한 1-벤질-3-카보에톡시-3-피롤린(VIII) 10.6g을 무수 톨루엔 30ml에 녹인 후 -60℃의 온도에서 디이소부틸알루미늄히드리드(톨루엔 1M 용액) 95.5ml를 서서히 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 5% -염산으로 산성화하고, 다시 5% 수산화나트륨으로 염기성화시킨 다음, 이 때 생성된 케이크를 감압여과하여 톨루엔으로 세척하였다. 얻어진 여과액을 무수 망초로 탈수시킨 후 감압증발하여 상기 목적화합물 7.9g을 얻었다.

MS : m/e, 189(M⁺, 7.5), 158(M⁺-CH₃O,18.9), 91(C₇H₇ ⁺, 100).

[실시예 9]

1-벤질-아세톡시메틸-3-피롤린(X)의 제조

상기 실시예 8에서 제조한 1-벤질-3-히드록시메틸-3-피롤린(IX) 1.4g을 테트라히드로퓨란 10ml에 녹이고 트리에틸아민 0.75g을 가한 후, 여기에 테트라히드로퓨란 10ml에 아세틸클로라이드 0.74g을 녹인 용액을 천천히 첨가하였다. 1시간동안 교반시키고 포화 중탄산나트륨용액으로 액성을 염기성으로 조절한 후 에틸아세테이트로 추출하고 무수 망초로 탈수시킨 다음, 감압증발하여 상기 목적화합물을 95%(1.62g)의 수율로 얻었다.

¹H-NMR(CDCI₃) : δ=7.28(s,5H), 5.71(s,1H), 4.61(s,2H), 3.83(s,2H), 3.52(s,4H), 2.05(s,3H).

[실시예 10]

1-카보에톡시-3-아세톡시메틸-3-피롤린(XI)의 제조

상기 실시예 9에서 제조한 생성물(X)을 무수 벤젠 400ml에 녹이고 에틸 클로로포르메이트 4.02g을 가한 후 24시간 환류시켰다. 상기 반응혼합물을 1N-염산으로 추출해낸 후 유기층을 무수 망초로 탈수하고 여과시킨 다음, 감압증발하여 용매를 제거한 결과, 상기 목적화합물을 78%(1.17g)의 수율로 얻었다.

¹H-NMR(CDCI₃) : δ=5.7(s,1H), 4.65(s,2H), 4.16(m,6H), 2.09(s,3H), 1.23(t,3H).

[실시예 11]

1-카보에톡시-3-히드록시메틸-3-피롤린(XII)의 제조

10% 수산화칼륨-수용성 메탄올용액 100g에다 상기 실시예 10에서 제조한 1-카보에톡시-3-아세톡시메틸-3-피롤린(XI) 3.81g을 넣고 상온에서 30분 교반시킨 후 2N-염산으로 pH를 5로 조정하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 망초로 탈수한 후 여과하고, 용매를 감압증발시킨 결과, 상기 목적화합물을 89%(2.73g) 의 수율로 얻었다.

¹H-NMR(CDCI₃) : δ=5.65(s,1H) 4.15(m,8H), 3.65(s,1H), 2.09(t,3H).

[실시예 12]

1-카보에톡시-3-메탄술포닐옥시메틸-3-피롤린(XIII)의 제조

상기 실시예 11에서 제조한 1-카보에톡시-3-히드록시메틸-3-피롤린(XIII) 1.122g을 염화메틸렌 3ml에 녹이고 트리에틸아민 2.22ml를 첨가하였다. 온도를0℃로 유지시킨 가운데 상기 용액에 1.02ml의 메탄술포닐클로리드를 천천히 가한 다음, 얼음중탕하에서 30분간 교반 후 염화메틸렌 50ml를 가하고 포화 중탄산나트륨용액으로 세척하였다. 무수 망초로 유기층을 탈수시킨 후 여과하고 감압증발하여 상기 목적화합물을 100%(1.63g)의 수율로 얻었다.

¹H-NMR(CDCI₃) : δ=5.90(s,1H), 4.20(m,8H), 3.03(s,3H), 1.27(t,3H).

[실시예 13]

1-카보에톡시-3-아미노메틸-3-피롤린의 제조

상기 실시예 11에서 제조한 1-카보에톡시-3-메탄술포닐옥시메틸-3-피롤린(XIII) 2.49g을 포화 암모니아 메탄올 용액 200ml에 넣고 상온에서 6시간 교반하였다. 용매를 감압증발시키고 1N-염산을 첨가하여 pH를 1로 한 후 염화메틸렌으로 추출하고, 그 물층을 5N-수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 11로 조정하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 무수 망초로 탈수하고 감압여과한 후 용매를 감압증발하여 상기 목적화합물을 95%(1.65g)의 수율로 얻었다.

¹H-NMR(CDCI₃) : δ=5.60(s,1H), 4.11(m,6H), 3.40(d,2H), 2.60(s,2H), 1.25(t,3H).

[실시예 14]

1-카보에톡시-3-메틸아미노메틸-3-피롤린의 제조

상기 실시예 12에서 제조한 1-카보에톡시-3-메탄술포닐옥시메틸-3-피롤린(XIII) 2.49g을 40% 메틸아민 수용액 100ml에 넣고 상온에서 5시간 교반하였다. 용매를 감압증발시키고 1N-염산으로 액성을 산성으로 조절한 후 염화메틸렌으로 추출하였다. 5N-수산화나트륨수용액으로 물층의 pH를 11로 조정한 후 염화메틸렌으로 추출하고 무수 망초로 탈수시킨 다음, 감압여과하고 용매를 감압증발시킨 결과ㅡ 상기 목적화합물을 91%(1.7g)의 수율로 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) : δ=5.60(s,4H), 4.07(s,4H), 3.28(s,2H), 2.43(s,3H), 1.37(t,3H)

[실시예15]

1-카보에톡시-3-에틸아미노메틸-3-피롤린의 제조

상기 실시예 12에서 제조한 1-카보에톡시-3-메탄술포닐옥시메틸-3-피롤린(XIII) 2.49g을 70% 에틸아민 수용액 100ml에 넣고 상온에서 5시간 교반하였다. 용매를 감압증발시키고 1N-염산으로 액성을 산성으로 조절한 후 염화메틸렌으로 추출하여 유기층은 버렸다. 5N-수산화나트륨수용액으로 물층의 pH를 11로 조정하고 염화메틸렌으로 추출한 후 무수 망초로 탈수하고 감압여과한 다음, 용매를 감압증발하여 목적화합물을 95%(1.9g)의 수율로 얻었다.

¹H-NMR(CDCI₃) : δ=5.53(s,1H), 4.08(m,6H), 3.27(s,2H), 2.61(q,2H), 1.20(t,3H), 1.08(t,3H).

[실시예 16]

1-카보에톡시-3-시클로프로필아미노메틸-3-피롤린의 제조

상기 실시예 12에서 제조한 1-카보에톡시-3-메탄술포닐옥시에틸-3-피롤린(XIII) 2.49g을 아세토니트릴 5ml에 녹이고 2ml의 시클로프로필아민을 가한 후 5시간 교반하였다. 상기 용액중 아세토니트릴을 감압증발시키고 1N-염산을 사용하여 액성을 산성화시킨 후 염화메틸렌으로 추출하여 유기층은 버렸다. 5N-염산으로 물층의 pH를 1로 조절하고 염화메틸렌으로 추출하고 무수 망초로 탈수하여 감압여과 한 후 용매를 감압증발시킨 결과, 상기 목적화합물을 65%(1.38g)의 수율로 얻었다.

¹H-NMR(CDCI₃) : δ=5.47(s,1H), 4.07(m,6H), 3.30(s,2H), 2.10(m,1H), 1.67(s,1H), 1.22(t,3H), 0.30(m,4H).

[실시예 17]

3-아미노메틸-3-피롤린의 제조

상기 실시예 13에서 제조한 1-카보에톡시-3-아미노메틸-3-피롤린 1.02g을 5% 수산화나트륨 수용액 21.5g에 넣고 2시간 환류시켰다. 여기에 2N-염산 13.75ml를 넣어 중화시킨 후 물을 감압증발시키고 진공증류하여 상기 목적화합물을 76%(0.45g)의 수율로 얻었다.

¹H-NMR(CDCI₃) : δ=5.60(s,1H), 3.71(s,4H), 3.35(s,2H), 1.90(s,3H).

실시예 18

3-아미노메틸-3-피롤린의 제조

상기 실시예 14에서 제조한 1-카보에톡시-3-메틸아미노메틸-3-피롤린 0.67g을 5% 수산화나트륨 수용액 20g에 넣고 3시간 환류시켰다. 이 반응혼합물을 소금으로 포화시키고 염화메틸렌으로 추출, 무수 망초로 탈수하여 여과한 후, 감압증발하여 용매를 제거시킨 결과, 상기 목적 화합물을 50%(0.21g)의 수율로 얻었다.

¹H-NMR(CDCI₃) : δ=5.55(s,1H), 3.70(s,4H), 3.27(s,2H), 2.42(s,3H), 1.87(s,2H).

[실시예 19]

3-에틸아미노메틸-3-피롤린의 제조

상기 실시예 15에서 제조한 1-카보에톡시-3-에틸아미노메틸-3-피롤린 0.98g을 5% 수산화나트륨 수용액 30g에 넣고 3시간 환류시켰다. 이 반응혼합물을 소금으로 포화시키고 염화메틸렌으로 추출하고 무수망초로 탈수하여 여과한 후, 감압증발하여 용매를 제거시킨 결과, 상기 목적 화합물을 61%(0.38g)의 수율로 얻었다.

¹H-NMR(CDCI₃) : δ=5.63(s,1H), 3.73(s,4H), 3.33(s,1H), 2.65(q,2H), 1.80(s,2H), 1.12(t,3H).

[실시예 20]

3-시클로프로필아미노메틸-3-피롤린의 제조

상기 실시예 16에서 제조한 1-카보에톡시-3-시클로프로필아미노메틸-3-피롤린 0.79g을 5% 수산화나트륨 수용액 25g에 넣고 3시간 환류시켰다. 이 반응혼합물을 소금으로 포화시키고, 염화메틸렌으로 추출하고 무수 망초로 탈수하여 여과한 후 감압증발하여 용매를 제거시킨 결과, 상기 목적화합물을 89%(0.46g)의 수율로 얻었다.

¹H-NMR(CDCI₃) : δ=5.53(s,1H), 3.70(s,4H), 3.33(s,2H), 2.60(s,2H), 2.13(m,1H), 0.33(m,4H).

한편, 본 발명에 따라 제조된 상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 3-피롤린 유도체들을 사용하여 다음의 사용예 1 내지 4에 나타낸 바와 같이, 신규한 퀴놀론유도체인 상기 일반식(A)로 표시되는 퀴놀론계 항균제들을 제조한 후, 그들의 항균작용을 시험해본 결과, 다음 표 1 및 표 2와 같은 결과를 얻었다.

즉 상기 일반식(A)로 표시되는 퀴놀론계 항균제들은 연쇄상구균(Streptococcus)과 포도상구균(Staphylococcus)으로 대표되는 그램양성균에 대한 시험관내(In vitro)항균력이 예컨대 노르폴록사신 등과 같은 종래의 퀴놀론계 항균제에 비해 월등히 우수하고, 특히 메티실린내성 황색포도상구균에 대한 시험관내 항균력은 예컨대 세포탁심이나 노르플록사신, 메티실린 등과 같은 종래 항균제에 비해서 대단히 우수한 것으로 밝혀졌으며, 뿐만 아니라, 이들 퀴놀론계 유도체들은 그램음성균에 대한 항균력도 기개발된 퀴놀론계 항균제인 노르플록사신보다 우수한 것으로 나타났다.

[사용예 1]

1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3-에틸아미노메틸-3-피롤리닐)-3-퀴놀린카르본산(화합물 A)의 제조

상기 실시예 19에서 제조한 3-에틸아미노메틸-3-피롤린과 100mg과 1-에틸-6-플루오로-7-클로로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산 71mg을 피리딘 1ml에 넣고 6시간 동안 환류시켜 반응시켰다. 그후, 상기 반응용액을 감압증류하여 피리딘을 제거하고, 그 잔사를 염화메틸렌, 에탄올, 메탄올의 혼합용매(부피비 2 : 2 : 1)를 소량 사용하여 용해시킨 다음, 교반하면서 디에틸에테르를 적당량 첨가하고 형성된 침전을 여과하였다. 여과된 침전을 다시 상기 혼합용매에 용해시키고 디에틸에테르를 적당량 첨가하여 침전을 형성시킨 후, 이를 냉장고에 24시간 방치한 다음, 침전을 여과하고 건조시켜서 상기 목적화합물 25mg을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) : δ=8.87(s,1H), 7.86(d,1H,J=13,97Hz), 6.62(s,1H), 6.21(s,1H), 4.35(s,6H), 3.37(s,2H), 2.99(s,2H), 1.47(t,3H), 1.28(t,3H).

[사용예 2]

1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3-아미노메틸-3-피롤리닐)-3-퀴놀린카르본산(화합물 B)의 제조

상기 실시예 17에서 제조한 3-아미노메틸-3-피롤린 94mg과 1-시클로프로필-7-브로모-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산 800mg을 피리딘 1mg에 넣고 6시간 동안 환류시켜 반응시켰다. 그후, 상기 반응용액을 감압 증류시켜 피리딘을 제거하고, 그 잔사를 염화메틸렌으로 용해시킨 다음, 디에틸에테르를 적당량 첨가하고 형성된 침전을 여과하였다. 이어서, 여과된 침전을 염화메틸렌, 에탄올, 메탄올의 혼합용매(부피비 2 : 2 : 1)에 용해시키고 디에틸에테르를 첨가하고, 냉장고에 24시간 방치한 후 형성된 침전을 여과, 건조시킨 결과, 상기 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆/CDCI₃) : δ=8.62(s,1H), 7.83(d,1H,J=14,3Hz), 7.01(s,1H,J=7.39Hz), 5.98(s,1H), 4.51(s,4H), 3.72(m,1H), 3.59(s,2H), 1.38(d,2H,J=6.22Hz), 1.19(s,2H).

[사용예 3]

1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3-시클로프로필아미노메틸-3-피롤리닐)-3-퀴놀린카르본산(화합물 C)의 제조

상기 실시예 20에서 제조한 3-시클로프로필아미노메틸-3-피롤린 51mg과 1-시클로프로필-7-브로모-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산 100mg, 및 DBU 93.4mg을 피리딘 2ml에 용해시키고 4시간 동안 환류시켜 반응시켰다. 그후, 상기 반응용액을 감압증류하여 피리딘을 제거하고, 물과 2N-염산을 적당량 첨가하여 용액이 pH를 1로 조절한 다음, 미반응된 출발물질을 염화메틸렌으로 추출해냈다. 물층은 2N-수산화나트륨을 사용하여 pH를 11로 조절한 후 다시 1N-염산을 적당량 첨가하여 pH를 8로 조절하고, 냉장고에서 24시간동안 방치한 다음, 생성된 침전을 여과, 건조하여 상기 목적화합물23mg을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆/CDCI₃) : δ=8.63(s,1H), 7.83(d,1H,J=14,28Hz), 6.97(d,1H,J=6.6Hz), 5.80(s,1H), 4.48(s,4H), 3.69(m,1H), 3.45(s,2H), 2.18(m,1H), 1.39(d,2H,J=4.75Hz), 1.19(s,1H), 0.41(m,2H), 0.34(m,2H).

[사용예 4]

1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3-메틸아미노메틸-3-피롤리닐)-3-퀴놀린카르본산(화합물 D)의 제조

상기 실시예 18에서 제조한 3-메틸아미노메틸-3-피롤린 205.5mg과 1-시클로프로필-7-브로모-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산 199mg을 피리딘 3ml에 용해시키고 3시간동안 환류시켜 반응시킨 후, 상기 사용예 3에서와 동일한 방법으로 실시한 결과, 상기 목적화합물 93.8mg을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆/CDCI₃) : δ=8.62(s,1H), 7.82(d,1H,J=14,32Hz), 6.99(d,1H,J=7.67Hz), 5.86(s,1H), 4.49(s,4H), 3.72(m,1H), 3.40(s,4H), 2.41(s,3H), 1.38(d,2H,J=6.26Hz), 1.18(s,2H).

[표 1]

[표 2]

Claims

다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 3-피롤린 유도체,

상기 식에서, R₁과 R₂는 각각 수소원자이거나 탄소원자 수가 1 내지 3인 사술형 또는 고리형 저급 알킬기이다.
(A) 벤질아민과 에틸아크릴레이트 및 에틸 브로모아세테이트를 출발물질로 하여 다음 구조식(Ⅳ)로 표시되는 에틸 N-벤질-N-(β-카보에톡시에틸)글리네이트를 제조하고, (B) 그 구조식(Ⅳ)의 화합물에 나트륨에톡시드를 작용시켜 고리화 축합반응을 시키고 다음 구조식(V)으로 표시되는 케토형의 1-벤질-3-카보에톡시-4-피롤리돈으로 변환시킨 후, (C) 그 구조식(V)의 화합물을 환원시키고 아세틸화 시킨 다음, 유기용매중에서 무수탄산칼륨을 작용시켜서 다음 구조식(Ⅷ)로 표시되는 1-벤질-3-카보에톡시-3-피롤린을 제조하고, (D) 그 구조식(Ⅷ) 화합물의 에스테르기를 히드록시기로 선택적 환원 반응시켜서 다음 구조식(IX)로 표시되는1-벤질-3-히드록시메틸-3-피롤린을 제조하고, (E) 그 구조식(IX) 화합물의 히드록시기를 보호기로 보호한 후, 과량의 알콕시클로로포르메이트를 작용시켜서 벤질기를 제거함과 동시에 알콕시카르보닐기로 아민을 보호하고, (F) 이어서, 상기 히드록시보호기를 선택적으로 제거시킨 후 다음 일반식(XIV)로 표시되는 아민 화합물을 반응시킨 다음, 아민보호기인 상기 알콕시카르보닐기를 제거시켜서 됨을 특징으로 하는 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 3-피롤린-유도체의 방법.

상기 식들에서, R₁과 R₂는 각각 수소이거나 탄소원자가 1내지 3인 사슬형 또는 고리형 저급알킬기이다.