KR860000782B1

KR860000782B1 - 퀴놀린 카르복실산 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR860000782B1
Application number: KR1019830005892A
Authority: KR
Inventors: 박해일; 최영문; 고재호
Original assignee: 동아제약 주식회사; 손정삼
Priority date: 1983-12-13
Filing date: 1983-12-13
Publication date: 1986-06-25
Also published as: KR850004245A

Abstract

내용 없음.

Description

퀴놀린 카르복실산 유도체의 제조방법

본 발명은 높은 항균활성을 갖는 다음구조식(I)의 퀴놀린 카르복실산 유도체 또는 그 염이나 수화물의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서 R은 수소, 탄소수 1-4의 저급알킬, 알콕시카르보닐이다.

R'는 수소 또는 메틸, 에틸, 이소프로필과 같은 저급알킬이다. 상기 구조식(I)의 화합물은 공지의 화합물로서 녹농균(Pseudomonas aeruainousa)을 포함하는 그람 양성 및 그람 음성균에 대하여 우수한 항균력을 나타낸다.

본 발명은 상기 구조식(I)의 공지화합물을 보다 경제적으로 제조할 수 있는 방법을 제공한다.

이 화합물을 제조하는 종래의 방법은 일본 공개특허 소 58-74,667호에 기술되어 있으며, 그 내용은 다음과 같다.

즉, 2,4-디클로로-5-메틸아닐린을 출발물질로 하여 1위의 아미노기를 디아조화하여 할로겐 원자인 플루오로로 치환하고, 110-160℃에서 자외선을 조사하여 클로리네이션 시킨 후 95%황산으로 가수분해한후 치오닐클로라이드를 가하여 2,4-디클로로-5-플루오로벤조일 클로라이드를 제조한다.

이 화합물에 말론산에스테르의 사이클로푸로필 아민을 작용시켜 폐환시킨 다음, 생성된 1-사이클로푸로필-1,4-디하이드로-6-플루오로-7-클로로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산에 피폐라진기를 도입시키는 것이다.

그러나, 이 방법은 그 제조과정이 너무 길고 복잡하여 수많은 제조공정단계를 포함하고 있으며, 전 공정을 통하여 경제성이 적은 단점이 있다.

본 발명은 이중 결합 불포화 지방족 화합물에 메칠렌기를 도입하여 사이클로프로판을 합성하는 시몬스-스미스반응을 이용하는 간단한 제조공정과 제조상의 경제성을 요건으로 한다.

다음 구조식(II)의 1-비닐 치환된 퀴놀린 카르복실산 유도체를 출발 물질로 하여 여기에 메틸렌 요오드와 아연구리 화합물을 반응시키면 본 발명의 목적화합물인 구조식(I)의 화합물을 얻을 수 있다.

본 발명은 구조식으로 표시하면 다음과 같다.

식중 R은 전술한 바와 같고, R'는 수소 또는 메칠, 에칠, 이소푸로필 등의 저급알킬기를 나타내며, X는 할로겐원자를 나타낸다. 출발물질로서 사용되는 상기 구조식(II) 화합물은 공지화합물로서(일본 공개특허 소54-66,686호) 공지방법, 이를테면 일본 공개특허 소 54-66,686호에 기재된 방법으로 제조한다.

즉, 3-클로로-4-플루오로 아닐린에 디에틸에톡시 메틸렌 말론에이트를 가하여 6-플루오로-7-클로로-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린 카르복실 레이트를 생성한 다음 2-할로겐화 에탄올을 가한다.

생성 화합물에 적당한 할로겐화제를 가하고, 가수분해 및 탈할로겐화 수소하여 1-비닐-1,4-디하이드로-6-플루오로-7-클로로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산을 합성한 다음, 치환혹은 비치환된 피페라진과 반응시키면 구조식(II)의 화합물을 얻을 수 있다. 또는 다음과 같은 방법으로 제조할 수도 있다.

3-클로로-4-플루오로 아닐린에 치환 혹은 비치환된 피폐라진을 반응시켜 3-피페라지닐-4-플루오로-아닐린을 제조한 다음, 이 화합물에 포름알데하이드와 말론산 에스테르를 작용시켜 폐환하여 6-플루오로-7-피폐라지닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산을 제조한다.

이 화합물에 2-할로겐화 에탄올과, 적당한 할로겐화제를 가한후, 탈할로겐화 수소과정을 거치면 구조식(II)의 화합물을 얻을 수 있다.

상기 구조식(II)의 화합물에 알코올, 바람직하기는 에탄올을 농 황산 존재하에 가하여 구조식(II)의 에스테르를 합성한다.

반응물질인 구조식(III) 화합물은 다음과 같은 반응 과정을 거친다.

상기식에서 X는 할로겐원자, 바람직하기는 요오드 원자를 나타낸다.

상기 구조식에서 나타난 바와 같이 메틸렌 요오디드와 아연구리 화합물을 반응시키면 일정한 유기 아연 중간체인 요오드 메칠 징크요오디드(III')가 생성되며 이 중간체가 빠른 속도로 메틸렌 전이반응을 일으켜 상기화합물(II)의 1위의 비닐기의 불포화 이중결합과 반응하여 본 발명의 목적화합물(I)을 생성한다.

반응온도 15-70℃의 범위에서, 바람직하기는 30-40℃에 반응용매로서 산소를 함유하는 기타 용매를 사용할 수 있으나, 디에칠에테르 또는 테트라하이드로 푸란이 바람직하며, 아연 구리화합물에서 구리는 메칠렌 요오디드와의 결합에 있어 아연금속을 활성화시키는 역할을 한다.

상기구조식(I)의 화합물은, 유기 혹은 무기산을 사용하여 염으로 전환할 수 있다.

염의 생성에 적당한 산의 예로는, 할로겐화 수소, 즉 염산, 취화수소산, 요오드화 수소산, 그리고 황산, 초산, 벤젠설포산 등이다.

또한 상기 구조식(I)의 화합물의 수화물도 통상의 방법으로 제조할 수 있다. 이하 실시예에서 상세히 설명한다.

[실시예 1]

3-클로로-4-플루오로-아닐리노 메칠렌 말론산 디에칠 에스테르의 제조.

3-클로로-4-플루오로-아닐린 2.92그람과 디에칠 에톡시메칠렌 말론산 에스테르 4.32그람을 120-130℃에서 2시간 가열한다. 감압증류하여 반응중 생성된 에탄올을 제거하면 목적화합물을 3.15그람을 얻는다.

(수율 : 49.9%, m.p : 68-69℃

[실시예 2]

7-클로로-6-플루오로-4-하이드록시 퀴놀린-3-카르복실산 에칠 에스테르의 제조.

실시예 1)에서 제조한 3-클로로-4-플루오로-아닐리노 메칠렌 말론산 디에칠 에스테르 2.7그람에 25미리리터의 디페닐 에테르를 가하고 250-260℃의 오일 욕조에서 1시간 교반·환류시킨다.

냉각후 생성된 결정을 여과하고 에테르로 세척·건조시켜 목적화합물 1.8그람을 얻었다. (수율 : 80%), m.p : 335℃

원소분석치(C₁₂H₉CIFNO₃) :

이론치 실측치

C 53.45% 53.71%

H 3.36% 3.32%

N 5.19% 5.17%

[실시예 3]

7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1-비닐-1,4-디하이드로 퀴놀린-3-카르복실산의 제조.

7-클로로-6-플루오로-4-하이드록시 퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 8.1그람에 탄산칼륨 8.2그람 및 디메칠 포름 아마이드 60미리리터를 가한후, 반응액의 온도를 110-120℃로 유지하면서 30분 동안 교반시킨다. 반응액의 온도를 60℃근처까지 냉각시킨후 2-브로모 에탄올 15그람을 20분에 걸쳐 점적한 후 반응액의 온도를 다시 120℃까지 가온 시키고, 이 온도에서 4시간 동안 교반시킨다.

반응액을 냉각시킨후 감압증류하여 용매를 제거한 후 메틸렌클로라이드 50미리리터 및 물 50미리리터를 가하고 추출하여 메틸렌 클로라이드층을 분리한다.

메틸렌 클로라이드층을 물로 한번 세척하고, 무수황산마그네슘 3.5그람을 사용하여 건조시킨다. 여과하여 황산마그네슘을 제거한후 감압증류하여 메틸렌클로라이드를 제거하여 생성된 결정을 에테르로 한번 세척한후 건조시켜, 0-5℃로 냉각된 티오닐클로 라이드(3.2미리리더) 및피리딘용액(2미리리터)에 가하고 실온이 될때까지 방치시킨후, 3-4시간 교반환류 시킨 다음 감압증류하여 미반응 티오닐 클로라이드와 피리딘을 제거하고 생성된 잔사에 물을 가해 용해시킨후 탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH가 7.0이 되도록 조절하면 결정이 석출되는데 이것을 빙수로 수차 세척한후 2N-NaOH 40미리리터 및 물 20미리리터를 가하고 1시간동안 교반 환류시킨다.

반응액을 아이스베스에서 냉각시킨후AcOH를 사용하여 pH6.8-6.9로 조절하여 생성되는 결정을 빙수로 수차 세척하여 건조시켜 목적물을 6.66그람(수율=84.8%) 얻었다.

(m.p. : 210℃)

원소분석치 (C₁₂H₇CIFNO₃) :

이론치 실측치

C 53.85% 53.79%

H 2.64% 2.66%

N 5.23% 5.27%

[실시예 4]

6-플루오로-7-(4-에톡시 카르보닐-1-피페라지닐)-4-옥소-1-비닐-1,4-디하이드로 퀴놀린-3-카르복실산 에틸에스테르의 제조.

7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1-비닐-1,4-디하이드로 퀴놀린-3-카르복실산 28그람에 4-에톡시카르보틸 피레파진 65그람 및 피리딘 200미리리터를 가하고 18시간 동안 교반환류시킨다. 반응액을 냉각시킨후 용매를 감압증류하여 제거한 후 잔사에 소량의 물을 수차에 걸쳐 감압증류하여 피리딘을 완전히 제거시킨후, 물 50미리리터 및 2N-NaOH 50미리리터를 가하여 용해시킨후 AcOH로 pH를 6.8로 조절하여 석출되는 결정을 여과하고 빙수로 세척하여 감압건조시켜 목적물을 28.34그람을 얻었다. (수율 : 68%).

원소분석치 (C₁₉H₂₀FN₃O₅) :

이론치 실측치

C 58.61% 58.72%

H 5.18% 5.21%

N 10.79% 10.73%

[실시예 5]

6-플루오로-7-(4-에톡시 카르보닐-1-피페라지닐)-4-옥소-1-비닐-1,4-디하이드로 퀴놀린-3-카르복실산 3.89그람에 에탄올 4미리리터 및 C-H₂SO₄0.1미리리터를 가한후 오일욕조에서 1.5시간 환류시킨후 감압증류하여 잔사에 메틸렌 클로라이드 10미리리터 및 물 10미리리터를 가해 추출하여 유기층을 분리한 후 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 감압증류하면 목적하는 물질을 3.84그람(수율 : 92%) 얻을 수 있다.

원소분석치 (C₂₁H₂₄FN₃O₅) :

이론치 실측치

C 60.42% 60.61%

H 5.80% 5.84%

N 10.07% 10.12%

[실시예 6]

1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-피페라지닐-1,4-디하이드로 퀴놀린-3-카르복실산의 제조.

Zn-Cu couple 7.26그람에 무수에테르 25미리리터 및 디요오드메탄 0.8미리리터를 가하고 3-4시간 환류시킨후 냉각시켜, 질소 존재하에 여과한 다음 여기에 6-플루오로-7-(4-에톡 시카르보닐-1-피페라지닐)-4-옥소-1-비닐-1,4-디하이드로 퀴놀린-3-카르복실산 에칠 에스테르 4.17그람을 가하고 36-48시간 동안 교반·환류시킨다.

반응액을 냉각시킨후 반응액을 2.5% 염화수소산, 물, 2.5% 나트륨 설파이트 수용액 순으로 세척하고, 용매를 감압증류하여 제거한 다음 에탄올로 재결정한다. 생성된 결정에 2N-NaOH 9.6미리리터 및 물 7미리리터를 가하고 반응액의 온도를 70-75℃로 하여 용해시킨후 아이스배스에서 냉각시키면서 AcOH를 가해 pH7.1-7.3으로 조절하여 생성되는 결정을 여과한 후 빙수로 세척·건조하여 목적화합물 2.46그람(수율 : 74%)을 얻었다.

m.p. : 255-257℃

원소분석치 (C₁₇H₁₈FN₃O₃) :

이론치 실측치

C 61.62% 61.75%

H 5.48% 5.52%

N 12.68% 12.64%

[실시예 7]

6-플루오로-4-옥소-7-피페라지닐-1-비닐-1,4-디하이드로 퀴놀린-3-카르복실산 에틸에스테르의 제조.

6-플루오로-4-옥소-7-(4-에톡시카르보닐-1-피페라지닐)-1,4-디하이드로 퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 3.91그람에 디메틸포름아마이드(DMF) 30미리리터와 탄산칼륨 5.53그람을 가하고 반응액의 온도를 110-120℃로하여 30분-1시간 교반시킨다.

60℃로 반응액의 온도를 낮추고 2-브로모에탄올 1.42미리리터를 20-30분간에 걸쳐 점적한다.

반응액의 온도를 120℃로 유지하면서 4시간 교반시킨후 감압증류하여 용매를 제거하고 잔사를 디클로로메탄으로 추출한후 물로 세척하고 무수망초로 건조시킨다. 여과하고 디클로로메탄을 감압증증류하여 생성된 결정 4.35그람을 0-5℃로 냉각시킨 티오닐클로라이드 3.2미리리터및 소량의 피리딘 용액에 가한후 실온이 될때까지 교반시키면서 방치한다.

반응액을 3-4시간동안 교반. 환류시킨후 감압. 증류하여 티오닐클로라이드를 제거한후 잔사에 에탄올을 가하여 재결정한다.

생성된 결정에 2N-NaOH 15미리리터를 가하고 1시간동안 교반. 환류시킨후 AcOH로 pH 6.5-7.2로 조정하면 결정이 석출되는데 여기에 메탄올 4미리리터와 촉매량의 진한 황산을 가하고 1.5시간 정도 교반.환류시킨후 감압증류하였다.

잔사에 디클로로 메탄 15미리리터및 물 15미리리터를 가해 추출하여 유기층을 분리. 무수망초로 건조시킨후 감압증류하여 용매를 제거시키면 목적화합물 2.55그람 (수율 : 73.9%)이 얻어진다.

m.p. : 208-210℃

원소분석치 (C₁₈H₂₀FN₃O₃) :

이론치 실측치

C 62.60% 62.49%

H 5.84% 5.89%

N 12.17% 12.17%

[실시예 8]

Zn-Cu couple 7.26그람에 무수 에테르 35미리리터및 메틸렌 요오드 0.8미리리터을 가하고 3-4시간 환류시켜 냉각한 후 질소 가스 존재하 글라스펀넬을 사용하여 여과하고, 여액에 6-플루오로-4-옥소-7-피페라지닐-1-비닐-1,4-디하이드로 퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 3.45그람을 가한후 2-3일 동안 교반. 환류시킨다.

반응액을 냉각시키고 2%초산용액, 물, 2.5% 나트륨설파이트 수용액순으로 세척한 다음 용매를 감압. 증류시켜 제거하고, 잔사에 에탄올을 가하여 재결정한후 2N-NaOH 15미리리터를 가한다.

70-75℃에서 10-20분간 교반후 후 아이스 배스상에서 냉각시키고 AcOH로 pH7.1-7.3으로 조정한다.

생성된 물질을 여과한 후 빙수로 세척. 건조시키면 표제의 목적화합물 2.06그람 (수율 : 62.5%)을 얻는다.

m.p. : 255-257℃

원소분석치 (C₁₇H₁₈FN₃O₃) :

이론치 실측치

C 61.62% 61.64%

H 5.48% 5.51%

N 12.68% 12.61%

[실시예 9]

1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-피페라지닐-1,4-디하이드로 퀴놀린-3-카르복실산. 염산염의 제조.

1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-피페라지닐-1,4-디하이드로 퀴놀린-3-카르복실산 2그람을 무수 에탄올 10미리리터에 용해시킨후 염화수소 가스를 용액에 포화시켜 석출되는 결정을 여과한후, 에테르로 세척하고 여과. 건조시키면 목적화합물 2.15그람(수율 : 97%)을 얻을 수 있다.

m.p. : 308-310℃

Claims

다음 구조식(II)의 1-비닐 치환된 퀴놀린 카르복실산 유도체에 메틸렌 요오드와 아연구리 화합물을 반응시켜 다음 구조식(I)의 1-사이클로프로필-퀴놀린 카르복실산 유도체 또는 그 염이나 수화물을 제조하는 방법.

상기식에서 R은 수소, 탄소수 1-4의 저급알킬, 저급알콕시 카르보닐이며, R'는 수소 또는 C₁-C₆저급알킬이다.
제1항에 있어서 구조식(II)에서의 R'이 수소일 경우는 이를 에스테르화를 시킨 다음 메틸렌 요오드와 아연. 구리 화합물을 반응시켜 구조식(I)화합물을 제조하는 방법.