JPS62175484A - イソオキサゾロ−ピリド−フエノキサジン及びイソチアゾロ−ピリド−フエノキサジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は新規な抗菌物質に関する。

〈発明の構成〉 本発明は新規な抗菌物質及びより特には式：（【） これはその互変異性型（ＩＩ）となり得るものとする、
（ＩＩ） 但し、Ｂは酸素又は硫黄であり；そしてＲは１個又はそ
れ以上の水素、ハロゲン、ハロー及びヒドロキシ置換誘
導体も含めたＣ、乃至Ｃ４アルキル、カルボキシル、式
−Ｙ　−Ｒ。

Ｃ式中、−Ｙ−は−〇−又は−８−でありＲ１は水素又
はＣ１乃至Ｃ４アルキルである）を有する基、及び式：
Ｃ式中、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して水素又はＣ１
乃至Ｃ４アルキルである）ヲ有するアミン基であシ、Ｒ
は芳香族環の２個の隣接炭素原子と結合したメチレンジ
オキシ基ともなシ得る；２は式： （式中、Ｒ４は水素、Ｃ１乃至Ｃ４アルキル又はヒドロ
キシ置換Ｃ。乃至Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はアルキル
又はヒドロキ装置ｉｃｓ乃至Ｃ４アルキル、アミノ基、
モノ−（Ｃ。

−Ｃ４）アルキルアミノ又はジー（ＣＩ−Ｃ４）アルキ
ルアミノである）を有するアミン基であり；別の形では
Ｚは５乃至７個のそして好ましくは５乃至６個の原子を
持つ脂肪族複素環式環並びにその置換誘導体となり得る
、脂肪族複素環式環は好ましくはＳ１０、Ｎ及びその組
合わせから成る群から選ばれた１又は２個のへテロ原子
と両会の炭素原子を有している、本発明によれば脂肪族
複素環式環は式： 〔式中、Ｒ６は式−（ＣＨ２）　ｎ−（但しｎは２又は
３である）の基及び式−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７−ＣＨ２−
（但しｎは１又は２であり、Ｒ７は−８−１−０−及び
−Ｎ−より成る群から選ばれたものである）の基から選
ばれたものである〕を有する、又置換体が１個又はそれ
以上のＣ１乃至Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ。乃
至Ｃ４アルキル基、アミノ置換Ｃ１乃至Ｃ４アルキル基
、ヒドロキシ、ハロゲン、フェニル、ハロフェニル、１
乃至４個の炭素原子を持ったアルカノイルアミ　ド基、
式： （式中、Ｒ１１及びＲ８はそれぞれ独立して水素、ｃｌ
乃至Ｃ４アルキルから成る群から選ばれたものである）
を有するアミン基である上述の脂肪族複素環式環の置換
誘導体も含まれるものとする； を有するフェノキサジン誘導体に関する。

か＼る複素環式基の代表例はピペラジニル基、ピペリジ
ニル基、ヒロリジニル基、モルホリノ基、チオモルホリ
ノ基及びホモピペラジニル基（即ちヘキサヒドロ−１−
Ｈ−Ｒ４−ジアゼピニル）である。

本明細書中では用語“ハロゲン１はクロロ、ブロモ、フ
ルオロ及びヨード基を指し、用語“ＣＩ乃至Ｃ４アルキ
ル“はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル等を含む低級アルキル基を指す。カルボキシルとは−
ＣＯＯＨを指し、メチレンジオキシは一〇−ＣＨ２−０
−基を指す。用語゛アミノ゛は−ＮＨ２を指す。用語゛
′アルカノイルアミドは式Ｒ，，ＣＮ−（但しＲＩＧは
Ｃ！乃至Ｃ３アルキルである）の置換体であり、そして
アセトアミドを包含するがそれに限定されるものではな
い。

本発明の好ましい化合物は次式： 但し、Ｂは酸素又は硫黄であり；そしてＲは１個又はそ
れ以上のハロゲン、メチレンジオキシであり、そして２
は上述の様なピペラジニル又は置換ピペラジニル、アミ
ンピロリジニル、置換ピロリジニル又は置換アミンピロ
リジニルである、を有する化合物である。

本発明の化合物のキラル中心は“Ｒ゛又は“Ｓ′″配置
のいずれをもとり得る。

Ｂが酸素であるか−る好ましい化合物の典型例は６−（
１−ピペラジニル）−７−フルオロ−ＩＱｌｌ−ジヒド
ロ−９Ｈ−インオキサゾロ［４，’　５’　：へ６〕ピ
リド［Ｌ２，３−ｍｎ　］］フェノキサジンー３１０−
ジオン６〜（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−フ
ルオロ−ＩＱｌｌ−ジヒドロ−９Ｈ−インオキサゾロＣ
４’５’：ａ６）ピリド〔Ｌａ３−ｍｎ　：］］フェノ
キサジンー３１０−ジオン６−（３−Ｎ−エチルアミノ
メチルピロリジン−１−イル）−７−フルオロ−１０，
１１−ジヒドロ−９Ｈ−インオキサゾロ（４’５’：５
，６）ピリド［Ｌ２．３−ｍｎ］フェノキサジン−３１
０−ジオン、６−（３−アミノ−１−ピリジニル）−７
−フルオロ−Ｉへ１１−ジヒドロ−９Ｈ−イソオキサゾ
０［：４．’５’：ｆｉ６）ピリド［Ｌａ３−ｍｎ］フ
ェノキサジン−３１０−ジオン、６−（３−メチル−１
−ピペラジニル）−４７−ジフルオロ−ＩＱｌｌ−ジヒ
ドロ−９Ｈ−インオキサゾロ［４’５’１６）ピリド［
１，ａ３−ｍｎ）フェノキサジン−’ＪＩＯ−ジオン、
６−（３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジニル）−
ａ７−ジフルオロ−Ｈｌｌ−ジヒドロ−９Ｈ−インオキ
サゾロ（４’５’：へ６〕ピリド〔Ｌａ３−ｍｎ：］］
フェノキサジンー３１０−ジオン３７−シフルオロー６
−（１−ピペラジニル）−１ＱＩＩ−ジヒドロ−９Ｈ−
イソオキサゾロ〔４：５’：へ６〕ピリド〔Ｌａ３−ｍ
ｎ）フェノキサジン−’４１０−ジオン、４７−シフル
オロー６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１ＱＩ
Ｉ−ジヒドロ−９Ｈ−インオキサゾロ（４’５’：５，
６）ピリドＣＬ２，３−ｍｎ）フェノキサジン−ＱＩＯ
−ジオン、３７−シフルオロー６−（３−アミノ−１−
ピロリジニル）−１Ｑ１１−ジヒドロ−９Ｈ−イソオキ
サゾロ〔夷’５’：５６）ピリド［Ｌ２，３−ｍｎ、：
Ｉフェノキサジン−９，１０−ジオン、６−ｆ３−アミ
ノメチル−４−クロロ−１−ピロリジニル）−ａ７−ジ
フルオロ−１Ｑ１１−ジヒドロ−９Ｈ−イソオキサゾロ
［＜５’１６）ピリド（Ｌ２，３−ｍｎ〕フェノキサジ
ン−ｃ４１０−ジオン、１，３．７−ドリフルオロー６
−（１−ピペラジニル）−１０，１１−ジヒドロ−９Ｈ
−インオキサゾｌ：ＩＣ４：５’１６）ピリド［：　Ｌ
ａ３−ｍｎ　：］］フェノキサジンー３１０−ジオンＬ
ａ、７−　）リフルオロ−６−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−１０，１１−ジヒドロ−９Ｈ−インオキサ
ゾロ（４’５’：へ６〕ピリド［Ｌ２，３−ｍｎ）フェ
ノキサジン−９１０−ジオン、Ｌａ５−トリフルオロ−
６−（３−アミノ−１−ピロリジニル）　−１０゜１１
−ジヒドロ−９Ｈ−イソオキサゾロ［４，’５’：５６
：）ピリド［Ｌａ３−ｍｎ）フェノキサジン−９１０−
ジオンである。

Ｂが硫黄であるか＼る好ましい化合物の典型例は、６−
（１−ピペラジニル）−７−フルオロ−ＩＱｌｌ−ジヒ
ドロー９Ｈ−インチアゾロ［４，’　５’　：へ６〕ピ
リドＣ１，２，３−ｍｎ：ｌフェノキサジン−３１０−
ジオン、６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−
フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−９Ｈ−インチアゾロ
［４’５’：へ６〕ピリド［１３−ｍｎ　）フェノキサ
ジン−３１０−ジオン、６−（２−メチル−４−アミノ
−ピロリシン−１−イル）−７−フルオロ−ＩＱｌｌ−
ジヒドロ−９Ｈ−イソチアゾロ［４′５’：へ６〕ピリ
ド［Ｌ２．３−ｍｎ〕フェノキサジン−９１０−ジオン
、６−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−７−フルオ
ロ−ＩＱｌｌ−ジヒドロ−９Ｈ−インチアゾロ〔魂′５
′：へ６〕ピリド［Ｌ２１３−ｍｎ）フェノキサジン−
３１０−ジオン、６−（３−メチル−１−ピペラジル）
−４７−ジフルオロ−１α１１−ジヒドロ−９Ｈ−イソ
チアゾロ〔へ′ｓ’：ａ６）ピリド［Ｌｇ３−ｍｎ、）
フェノキサジン−３１０−ジオン、６−（３−アミノ−
４−メチル−１−ピロリジニル）−３，７−ジフルオロ
−ＩＱｌｌ−ジヒドロ−９Ｈ−インチアゾロ［４’５’
：５，６）ピリド［Ｌ２３−ｍｎ）フェノキサジン−３
１０−ジオン、３７−シフルオロー６−（１−ピペラジ
ニル）−１ＱＩＩ−ジヒドロ−９Ｈ−イソチアゾロ（４
’５’：５６）ピリド［１，２，３−ｍｎ）フェノキサ
ジン−３１０−ジオン、ａ７−シフルオロー６−（４−
メチルーｌ−ピペラジニル）−１ＱＩＩ−ジヒドロ−９
Ｈ−イソチアゾロＣ４’５’：５，６）ピリド（ｉ、２
．ａ−ｍｎ〕フェノキサジン−９１０−ジオン、４７−
シフルオロー６−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−
１α１１−ジヒドロ−９Ｈ−インチアゾロ［４’５’：
ａ６）ピリド［Ｌ２．３−ｍｎ］フェノキサジン−ＱＩ
Ｏ−ジオン、６−（３−アミノメチル−４−クロロ−１
−ピロリジニル）−３７−ジフルオロ−ＩＱｌｌ−ジヒ
ドロ−９Ｈ−インチアゾロ［：４．’５’二へ６〕ピリ
ド［：１．２３−ｍｎ）フェノキサジン−ＱＩＯ−ジオ
ン、Ｌ４７−ドリフルオロー６−（１−ピペラジニル）
−１ＱＩＩ−ジヒドロ−９Ｈ−イソチアゾロ〔４′５′
：へ６〕ピリド〔Ｌａ３−ｍｎ　）　フェノキサジン−
３１０−ジオン、Ｌａ７−）リフルオロ−６−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−１（１１１−ジヒドロ−９
Ｈ−インチアゾロ［４，’５’：ａ６）ピリド［：Ｌ２
．３−ｍｎ］７二ノキナノキサジン−−ジオン、Ｌλ５
−トリフルオロ−６−（３−アミノ−１−ピロリジニル
）−１ＱＩＩ−ジヒドロ−９Ｈ−インチアゾロＣ４，’
５’：ａ６）ピリド［Ｌｇ３−ｍｎ］フェノキサジン−
３１０−ジオンである。

本発明の範囲には前述の化合物の製薬上許容し得る塩が
包含される。本明細畜で使用する“製薬上許容し得る塩
１とは本発明の化合物の勇往の無い酸付加塩及びアルカ
リ及びアルカリ土類金属塩を指す。これらの塩は本発明
の化合物の最終単離及び精製時にその場で製造できるし
、又は別個に遊離の塩基又は酸機能に適切な有機酸又は
塩基を反応させることによってつくることができる。代
表的な酸付加塩には塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重
硫酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パ
ルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、硼酸塩
、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシル酸塩（ｔｏｓｙ
ｌａｔｅ）、メシル酸塩（ｍｅｓｙｌａｔｅ　）、クエ
ン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石
酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトバイオネート、ラウ
リル硫酸塩及び類似物が包含される。代表的なアルカリ
及びアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、カルシウム
、カリウム及びマグネシウム塩等が包含される。本発明
の化合物は巾広いスペクトラムのグラム陽性及びグラム
陰性菌並びに腸内細菌に対して抗菌活性を有する。従っ
て本発明の化合物はヒト及び動物の両方での感染力のあ
る細菌感染の抗微生物的（抗菌的）治療法で有効である
。更に、この化合物はインビトロ活性によって微生物生
長の表面での抑制用の洗浄溶液に使用できる。

本発明の化合物によってその生長が阻止できる効力のあ
る微生物には一般にグラム陽性及びグラム陰性、嫌気性
及び好気性微生物例えばスタフィロコッカスＣぶどう球
菌）Ｃｌｏｓｔｒ　ｉｄｉｕｍ、サルモネラＳａ１ｍｏ
ｎｅｌｌａ、シゲラの他のりの力ｉ／）る。

本発明の化合物は非経口的注入用の、固体又は液体の形
の経口投与用の、又は直腸投与用等に、製薬上許容し得
るキャリヤーと組成物に処方もできる。

本発明による非経口的注入用の組成物は製薬上許容し得
る滅菌水性又は非水性溶液、懸濁体又はエマルションの
形をとり得る。適切な非水性キャリヤー、稀釈剤、溶媒
又はビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール、植物油例えばオリーブ油及び注射で
きる有機エステル例えばオレイン酸エチルがある。か＼
る組成物は添加剤例えば防腐剤、湿潤剤、エマルション
化剤、及び分散剤も含有し得る。それらは例えば滅菌用
フィルターで戸遇するか組成物中に殺菌剤を包含するこ
とによって殺菌できる。それらは使用直前に滅菌水又は
他の何かの滅菌注射用媒体に溶解できる滅菌固体組成物
の形でも製造できる。

経口投与用の固体製剤の形態にはカプセル、錠剤、丸薬
、粉末、及び顆粒が含まれる。か＼る固体製剤の形態で
は、活性化合物を少なくとも１種の不活性稀釈剤例えば
スクロース、ラクトース又はでん粉と混合する。か＼る
製剤形態には通常の実施方法では、稀釈剤以外の他の物
質例えば潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムも含有
し得る。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、製剤の形態に
緩衝剤も包有し得る。錠剤及び丸薬は更に腸溶性被覆を
用いて製造できる。

経口投与用の液体製剤の形態には当業界で通常使用する
不活性稀釈剤例えば水を含む製薬上許容し得るエマルシ
ョン、溶液、懸濁体、シロップ及びエキセリアがある。

か＼る不活性稀釈剤以外に、組成物は添加剤例えば湿潤
剤、エマルション化及び懸濁剤及び甘味料、香料及び芳
香剤も含有し得る。

直腸投与用の組成物は好ましくは、活性成分以外に賦形
剤例えばココナツツバター又は生薬ワックスを含有した
生薬である。

本発明の組成物中の活性成分の実際的使用量レベルは、
所望の投与方法に従って抗菌活性を得るのに有効である
活性成分量を達成できる様に変え得る。従って選択され
る使用量のレベルは投与する活性化合物の性質、投与方
法、所望の治療持続時間及びその他の因子によって変わ
る。一般に本発明の化合物の１日の使用量レベルは約０
．１乃至約７５０１より好ましくは約０．２５乃至約Ｓ
ＯＯ，そして最も好ましくは約０．５乃至約３００１１
１ｉの活性成分／体重に９が感染性の細菌によって起さ
れた感染にか＼った哺乳類客体の経口投与の場合、有効
である。所望に応じて１日の使用量を複数回の投与量、
例えば１日２乃至４回分、に分割しても良い。

本発明によってＢが酸素である化合物は、Ｚ及びＲが上
述の通りであシ、そしてＲ１１がＣ，乃至Ｃ４アルキル
基である以下の反応スキームによって製造できる。

上のスキームによれば置換基のある安息香酸（１）はチ
オニルクロライドを用いての処理で、その酸クロライド
（２）に変換できる。ｎ−ブチルリチウムの存在下での
マロン酸半エステルを用いる酸クロライド（２）の置換
はβ−ケトエステル（３）を生ずる。非中性溶媒（ｎｏ
ｎ　−ａｐｒｏｔ　１ｃｓｏｌｖｅｎｔ　）、好ましく
はテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウムと、メチル
Ｎ−置換イミノク口ロチオフオーメ−Ｈ４）とのβ−ケ
トエステルの室温又は適当に昇温した温度での処理で、
所望通りいレジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カ
ルボン酸エステル（５）を生ずる。

このエステル（５）を水性アセトニトリル中の稀酸を用
いてかなりの時間処理するとフェノールを与え、次に水
素化ナトリウムと反応させてフェノキサジン誘導体（６
）を得る。

メタクロロ過安息香酸を用いてこの誘導体（６）を酸化
しスルホキシド（７）を得る。この反応は非極性溶媒例
えば塩化メチレン又はクロロホルムの存在下室温又は昇
温した温度で実施できる。

スルホキシド（７）とエチルアセトヒドロキサメートを
非プロトン性又は非中性溶媒例えばテトラヒドロ７ラン
中の強塩基例えば水素化ナトリウム又はカリウムｔ−ブ
トキシドの存在下、０℃乃至昇温４度の温度で反応させ
ると、ヒドロキサメート（８）を生ずる。ヒドロキサメ
ート（８）を室温でトリフルオロ酢酸又は稀塩酸で、又
は０℃で過塩素酸で短時間処理すると、遊離のヒドロキ
シルアミン誘導体が生じ、これは次に室温の又は適切に
昇温した水性テトラヒドロフラン中の重炭酸ナトリウム
と反応してａ７−ジフルオロ−ＩＱｌｌ−ジヒドロ−９
Ｈ−イソオキサゾロ（４’５’：５６〕ピリド［Ｌ２．
３−ｍｎ：］］置換−フエノキサシンー３１０−ジオン
誘導体９）を生じる。

アミン（１０）を用いて（９）の６−ハロゲンを置換し
て６−置換アミノ−イソオキサゾロ−ピリド−フェノキ
サジン（１）が得られる。この反応は２０℃乃至１３０
℃の温度で適切な有機極性又は非極性溶媒例えばピリジ
ン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン
、１−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドの存在下で実施できる。酸受
容体例えばトリエチルアミン、炭酸カリウム等を式（ａ
）の化合物１モル当り１．０乃至１．２モルの酸受容体
を存在させて反応を実施するのが望ましい。アミン（１
０）もこの試薬を２モル又はそれ以上過剰に用いて酸受
容体として使用できる。

本発明によるＢが酸素である化合物は別の方法として、
次のスキームでも製造できる。

前述の反応スキームによれば、アルキル２−　（２，３
，４５−テトラフルオロ）ベンゾイルアセテ−）　（Ａ
）は、アセテート（Ａ）を非中性溶媒中ましくはテトラ
ヒドロフラン中の水素化ナトリウムと置換フェノールイ
ソチオシアネート（Ｂ）で処理し、次に中間体をその場
で塩化メチレンと反応させることによって、アニリノ化
合物（Ｃ）に変換できる。反応は室温又は所望により昇
温して実施できる。このアニリノ化合物（Ｃ）を室温又
は昇温４度でＴＨＦ又はジメチルホルムアミド中で水素
化ナトリウムで処理してＬ４−ジヒドロ−４−オキソ−
キノリン−３−カルボン酸エステル（Ｄ）　ヲ得る。こ
のエステル（Ｄ）を水性アセトニトリル又は他の適切な
溶媒中でかなりの時間稀酸と反応させてフェノール（Ｅ
）を得る。このアルコール（Ｅ）を非中性溶媒中の水素
化ナトリウム又は他の強塩基例えば水酸化ナトリウム、
又はリチウムジアルキルアミド例えばリチウムジイソプ
ロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミドで
処理してフェノキサジン誘導体（Ｆ）を得る。このフェ
ノキサジン（Ｆ）をアミン（ＺＨ）と反応させてアミノ
置換誘導体（Ｇ）を得る。

この反応は２０℃乃至１３０℃の温度で、適切な有機極
性又は非極性溶媒例えばピリジン、塩化メチレン、クロ
ロホルム、テトラヒドロフラン、１−メチル−２−ピロ
リジノン、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキ
シドの存在下で実施できる。塩化メチレン又は他の有機
溶媒又は水性又は非水性酸性媒体中のメタクロロ過安息
香酸又は他の過酸を用いる化合物（Ｇ）の酸化でスルホ
キシド（Ｈ）が得られる。このスルホキシド（Ｈ）を非
プロトン性又は非中性溶媒例えばエタノール、メタノー
ル、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、テトラヒドロフラン
及びジメチルホルムアミド中のＮ−ヒドロキシ尿素を用
いて、塩基例えばＤＢＵ、ＤＢＮ。

水素化ナトリウム、及びカリウムｔ−ブトキシドの存在
下で処理して６−（置換アミノ）−７−７にオ０−ＩＱ
ＩＩ−ジヒドロ−９−Ｈ−インオキサゾロＣ４’５’：
５１６）ピリドＣ１，ｇ３−ｍｎ）置換フェノキサジン
−３１０−ジオン（１）を得る。この反応は室温又は適
切な昇温４度で実施できる。

Ｂが硫黄である化合物は、２及びＲが上述の通りであり
、Ｒ１１がＣ１乃至Ｃ４アルキル基である次の反応スキ
ームで製造できる。

上記スキームに依れば、置換基を有する安息香酸（１′
〕は、チオニルクロライドを用いた処理によってその酸
クロライド（２′）に変換できる。ｎ−ブチルリチウム
の存在下でのマロン酸半エステルによる酸クロライド（
２′）の置換はβ−ケトエステル（３′）を生ずる。β
−ケトエステルを、非中性溶媒好ましくはテトラヒドロ
フラン中の水素化ナトリウムとメチルＮ置換イミノクロ
ロチオフォーノー）（４’）とで室温又は所望によって
は昇温した温度で処理し、いレジヒドロ−４−オキソ−
キノリン−３−カルボン酸エステル（５′）を得る。

このエステル（５′）を水性アセトニトリル中の稀酸で
かなりの時間処理してフェノールとし、これを次に水素
化ナトリウムと反応させてフェノキサジン誘導体（６′
）を得る。

メタクロロ過安息香酸を用いてこの誘導体（６′）を酸
化してスルホキシド（７′）とする。この反応は室温又
は昇温々度で、非極性溶媒例えば塩化メチレン又はクロ
ロホルムの存在下で実施できる。

非プロトン性溶媒好ましくは水性テトラヒドロフラン中
で室温又は昇温々度でナトリウムハイドロサルファイド
との（７′）の反応で４−メルカプト−誘導体（８′）
を得る。

塩基好ましくは非プロトン性溶媒好ましくは水性テトラ
ヒドロフラン中の重炭酸ナトリウムの存在下で、ヒドロ
キシルアミン−〇−スルホン酸で（８’）を処理してへ
７−ジフルオロ−Ｉへ１１−ジヒドロ−９Ｈ−インチア
ゾロ［４，’５’：５，６）ピリド［１，２１３−ｍｎ
、）置換フェノキサジン−３ｉｏ−ジオン誘導体（９′
）を得る。

アミン（１０つを用いる（９′）の６−ハロゲンの置換
で、６−置換アミノ−碕ソチアゾローピリドーフエノキ
サジン（Ｉ′）を得る。反応は２０℃乃至１３０℃の温
度で、適切な有機極性又は非極性溶媒例えばピリジン、
塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１
−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルホルムアミド又
はジメチルスルホキシドの存在下で実施できる。この反
応は酸受容体例えばトリエチルアミン、炭酸カリウム等
を式（９）の化合物１モル当り１．０乃至１，２モルの
割合で存在させて実施するのが好ましい。アミン（１０
）も酸受容体として使用でき、この試薬を用いる時は２
又はそれ以上モル過剰で用いる。

別の方法としてＢが硫黄である本発明による化合物は前
述の化合物（Ｇ）を出発原料として以下のスキームでも
製造できる。

（Ｇ）　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｊ）（工
′） 上のスキームによれば、非プロトン性溶媒好ましくは水
性テトラヒドロフラン中、室温又は昇温した温度でのナ
トリウムハイドロサルファイドを用いて化合物（Ｇ）を
処理すると、メルカプト誘導体（Ｊ）ｅ生じる。非プロ
トン性溶媒好ましくは水性テトラヒドロフラン中で、塩
基好ましくけ重炭酸ナトリウムの存在下で化合物（Ｊ）
とヒドロキシルアミン−０−スルホン酸との反応で６−
置換アミノ−７−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−９
Ｈ−インチアゾロ（４：５’−５゜６〕ピリド［１，２
，３−ｍｎ］置換フェノキサジン−９，１〇−ジオン（
工′）が得られる。この反応は室温又は適度に昇温した
温度で実施できる。

前記説明は以イの実施例からよシ良く理解されよう。但
し、実施例は本発明の例示の目的で示すものであって、
本発明の概念の範囲を限定しようとするものでは無い。

以下の実施例中では、化合物を上記反応スキームの説明
中で使用した様に例えば（１）、（２）、（３）又は（
１’）　、（２’）、（３′）、囚、（Ｂ）、（Ｃン等
と、そして置換体を例えばＲＩＲ，等と式ｌ及びＩ′で
定義した通シに使用しである。

式■及びＩ′はそれぞれ〈発明の構成〉中の構造１−表
わすものとする。

実施例　１ （ａ）　　１．１７ｆの４４．５−トリフルオロ−３−
アセチルオキシ−安息香酸（Ｉ）とチオニルクロライド
（１０ｄ）と１滴のジメチルホルムアミドの混合物を還
流温度に４時間加熱した。この溶液を蒸発乾固して酸ク
ロライド（ＩＩ）を得る。この酸クロライドを１０−の
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶かし、ゆつくシと９
．０９−のｎ−ブチルリチウムの２．２モルのヘキサン
溶液を含む２５−のＴＨＦ中の１．３２２のエチルマロ
ネートモノエステルの溶液を一６０℃で加える。−５５
℃乃至−６０℃で１時間攪拌する。この溶液を室温まで
温めて２０−のＩＮ塩酸で酸性にしてエーテルで抽出す
る。エーテル抽出液を飽和ＮａＨＣＯｓ及び次に水で洗
い、乾燥して１．２９Ｆのケトエステル（３）　（Ｒｔ
　ｔ　＝Ｃｔ　Ｈｓ　）を得る。

（ｂ）８００ｍｇの６０％水素化ナトリウムの油中懸濁
体にゆつ＜シと２．０３２のメチルＮ−（２−フルオロ
フェニル）イミノクロロチオフオーメーＨ４）（Ｒ＝Ｈ
）と４．３４ｔのケトエステル（３）　（Ｒ１１＝Ｃ２
Ｈ５）　’ｅ加える。混合物を次に還流で２４時間加熱
する。次に冷却して減圧下で蒸発乾固する。残渣を塩化
メチレンに溶かし飽和ＮａＣ１溶液で洗う。

有機層を分取してＭｇ　Ｓ　０４で乾燥する。生成物を
シリカゲルカラムで精製し１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−キノリン−３−カルボキシレート（５）　（Ｒ１１
＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ＝Ｈ）とする。

（ｃ）２．７５ｒの前記化合物（５）　（Ｒ１１＝Ｃ２
Ｈ５、Ｒ＝Ｈ）の３０−アセトニトリル溶液に１０−の
２Ｎ塩酸溶液を加える。混合物を室温で２４時間猾拌す
る。混合物を次に蒸発乾固し、ＴＨＦに再溶解し、２０
０ｖの水素化す）　ＩＪウムを加える。５０℃で２４時
間加熱後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固する。残渣を
塩化メチレンに溶かし水で洗う。

有機溶媒を分離して乾燥し、蒸発乾固する。精製後フェ
ノキサジン誘導体（６）（Ｒ１１＝Ｃ２Ｈ８、Ｒ＝Ｈ）
が得られる。

（ｄ）１００−塩化メチレン中の３．９Ｏｆの前記化合
物（６）（Ｒ１１＝Ｃ２Ｈ５ｓ　Ｒ＝Ｈ）に２．１８ｆ
の８０チメタクロロ過安息香酸を加える。２５℃で７時
間攪拌後、溶液を１５０−の塩化メチレンで稀釈し、稀
重炭酸ナトリウム溶液で洗う。有機溶液をＭｇ　Ｓ　ｏ
、上で乾燥し、蒸発乾固する。残渣に１５０−のエーテ
ルを加え、２濾過後結晶化させてスルホキシド（７）　
（Ｒ１１＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ＝Ｈ）を得る０（ａ）　　０．
４Ｆの６０チ水素化ナトリウムの油懸濁液をゆっくりと
４．０２の前記化合物（７）　（Ｒｚｔ＝Ｃｚ　Ｈｓ　
、Ｒ＝Ｈ）と１．３１１のエチルアセトヒドロキサメー
トの８０ｄＴＨＦ溶液に加える。室温で２４時間攪拌後
、混合物を蒸発乾固し、残漬を塩化メチレン（１５０ｍ
ｇ）にとかして水洗する。

有機部分を乾燥、蒸発乾固して、残漬をカラムクロマト
グラフィーで精製しヒドロキサメート（８）　（Ｒ１１
＝Ｃ２Ｈｓ　、Ｒ＝Ｈ）を得る。

（ｆ）　　１５ｍｊＴＨＦ中の２．３ｆの前記ヒドロキ
サメート誘導体（８）　（Ｒ５５＝ＣｚＨｓＳＲ＝Ｈ）
に０℃で１０分間攪拌して７０チ過塩素酸（３−）を加
える。混合物を次に氷水中に注入して固体を得て濾過し
て取る。この固体を次に６０−の水／ＴＨＦ混合物に溶
かし、３０−の水中の３．２９の重炭酸ナトリウムを加
える。５時間後、混合物をエーテル（２５ｄＸ　２　）
で抽出する。水層を稀塩酸でｐＨ３に酸性化し、沈ＩＲ
を濾過して６，７−ジフルオロ−１０，１１−ジヒドロ
−９Ｈ−インオキサゾロ（４，’５’：５，６）ピリド
〔１゜２．３−ｍｎ）フェノキサジン−９，１０−ジオ
ン（９）（Ｒ＝Ｈ）を得る。

（ｇ）３０ｔｄのピリジン中の１．５８ｆの前記インオ
キサゾロ−ピリド−フェノキサジン誘導体（９）（Ｒ＝
Ｈ）の溶液に２．５１ｎｔＮ−メチルビペラジンを加え
る。次に窒素雰囲気下で６０℃に２４時間加熱する。混
合物を蒸発乾固し、エタノール中で５分間沸騰して混合
物’ｔ濾過、水洗して６−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−７−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−９Ｈ−
インオキサゾロ［４：　５’　：氏６］ピリド［：１，
２．３−ｍｎ］フェノキサジン−９，１０−ジオン（Ｉ
）（Ｚ＝Ｑ−ＣＨ，、Ｒ＝Ｈ）ｆ得７：ｒ。

実施例　２ （ａ）　　実施例１（ｇ）のＮ−メチルビペラジンの代
シにピペラジンを用いて実施例１の方法を繰返すと、６
−（１−ピペラジニル）−７−フルオロ−１０，１１−
ジヒドロ−９Ｈ−インオキサゾロ（４：　５’　：　５
．６　）ピリド（１，２，３−ｎｒｎ）が得られる。

（ｂ）　　別の方法として連記化合物は以下の方法で得
られる＝３０−のＴＨＦ中の２．．６７ｆのエチルス亀
４，５−テトラフルオロベンゾイルアセテ−）（Ａ）　
（Ｒ１１＝Ｃ２Ｈ５）の溶液に１．９３９のインチオシ
アネー）（Ｂ）（Ｒ＝Ｈ）を加える。溶液を水浴で冷却
し０．４１ｆの６０チ水素化ナトリウムの油懸濁液を加
える。１８時間後、０．６５−の沃化メチルを加える。

反応物を室温で１６時間反応させる。１−の酢酸を混合
物に加えて溶媒を減圧下で蒸発除去する。残漬を塩化メ
チレン（３００ｍＺ）に溶かし飽和ＮａＣ１溶液で洗う
。

有機層を乾燥しシリカゲルカラムで精製して３．７ｆの
化合物Ｃ）　（Ｒ＝Ｈ，Ｒｏ＝ＣｚＨｓ　）を得る０（
ｃ）２００１１ｑの６０％水素化ナトリウムの油懸濁体
を０℃で４０−のＴＨＦ中の１７Ｆの前記化合物（Ｃ）
（Ｒ＝Ｈ。

Ｒｉｔ＝ｃｚ）（ｓ　）に加える。添加後、混合物を６
５℃に１６時間加熱し、冷却して０．５−の酢酸を加え
、減圧下の蒸発に依シ溶媒を除去する。残渣を２５０−
の塩化メチレンにとかし飽和ＮａＣ１溶液で洗う。有機
部分を乾燥し、蒸発乾固する。ヘキサンとエーテルの５
０％混合物を残漬に加え濾過し、１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸エステル（至）（Ｒ
＝Ｈ％Ｒｚｔ＝ＣｚＨｓ　）を得る。

（ｄ）１００１Ｒｔのアセトニトリル中の４．５２の（
Ｄ）（Ｒ＝Ｈ１Ｒ１ｔ＝ＣｚＨｓ）の溶液に１０−の３
Ｎ塩酸を加える０＃液を５０℃に３時間加熱する。次に
溶媒を減圧下で蒸発によって除去する。エーテル（５０
１ｎｔ）を加えて濾過し３．８ｆのフェノール（匂（Ｒ
＝Ｈ，Ｒ１１＝Ｃ２Ｈ５）を得る。

＜６）　　無水ジメチルホルムアミド中のｚＯ２の（Ｅ
）（Ｒ＝Ｈ１Ｒｘｔ＝ＣｚＨｓ　）の冷溶液に２００■
の６０％水素化ナトリウムの油懸濁液を加える。添加後
、溶液を窒素雰囲気下で１００℃に１６時間加熱する。

次に冷却して０．５　ｄの酢酸を加える。溶媒全減圧下
で除く。残渣を４０〇−塩化メチレンに溶かし、飽和Ｎ
ａＣ１溶液で洗う。次に乾燥し、減圧下で蒸発乾固する
。エーテル（１００ｄ）Ｑ加えて濾過しフェノキサジン
誘導体（ト）（Ｒ＝Ｈ１Ｒｔｔ＝ＣｚＨｓ　）を得る。

（ｆ）　　３．８９の（７）　（Ｒ＝Ｈ，Ｒ１１＝Ｃ２
Ｈ１１）のピリジン（５〇−）溶液に６ｆのＮ−カルボ
ベンゾキシピペラジンを加える。混合物を１１０℃に２
日加熱する。減圧下での蒸発に依り溶媒を除去する。エ
ーテルを加えてＰ遇する。次に残渣を水洗し次にエーテ
ルで洗い残渣（Ｇ）　（Ｒ＝Ｈｓ　Ｒ１ｘ＝ＣｘＨｓｙ
Ｚ＝４−カルボベンゾキシピペラジン−１−イル）ヲ得
る。

（ｇ）１００ｍの塩化メチレン中の１．４７ｆの（６）
（Ｒ＝Ｈ１Ｒ１１＝Ｃ２Ｈ５）に室温で５４０岬のメタ
クロロ過安息香酸を加える。１日後、２００−の塩化メ
チレンを加え、溶液を冷稀重炭酸ナトリウム溶液で洗う
。有機層を乾燥し、蒸発乾固する。エタノールから結晶
化してスルホキシドＣＩ（）（Ｒ”Ｈ，Ｒｕ＝ＣｚＨｓ
）ｆ！”得る。

（ｈ）５０−のメタノール中の１．５ｆのスルホキシド
（６）（Ｒ＝Ｈ，Ｒｕ＝ＣｚＨｓ）の溶液に１９０１１
９のヒドロキシ尿素と３８０１１１ｆＤＢＵ（１，８−
ジアザビシクロ〔へ４．Ｏｌ−ウンデセ−７−エン）を
加える。１日後、溶媒を除き２−（リ　１ｔの前記化合
ｖＩＸＸ）を氷酢酸中の５−の臭化水素に溶かす。５分
後、エーテル１５０−を加え濾過し、エーテルで再洗す
る。良好な収率で臭化水素酸塩として題記化合物が得ら
れる。

実施例　３ ６−　（３−ホルムアミド−１−ピロリジニル）−７−
フルージオン 実施例２　（ｂ）（Ｄ　Ｎ−カルボキシピペラジン金３
−ホルムアミド−１−ピロリジンに代えて、実施例２（
ｂ）〜２（ｈ）と同様な方法で６−（３−ホルムアミド
−１−ピロリジニル）−７−フルオロ−ｉ　ｏ、　１ｉ
−ジヒドロ−９Ｈ−インオキサゾロ（４：　５’　：　
５．６　）ピリド（１，２，３−ｍｎ〕フェノキサジ７
−９．１０−　ジオ７（Ｉ）（Ｚ＝ＱＮＨＣＨＯ１Ｒ＝
Ｈ）　が得られる。

実施例　４ はアセトニトリル中の稀塩酸の使用によって６−（３−
アミノ−１−ピロリジニル）−７−フルオロ−１０，１
１−ジヒドロ−９Ｈ−インオキサゾロ（４：　５’　：
　５．６　：ｌピリド（１，２，３−ｍｎ：ｌフェノキ
サジン−９，１ｏ−ジオン塩酸塩実施例　５ 土と ＜＆）　　メチルＮ−（２−フルオロフェニル）イミノ
クロロチオフォーメート（４）（Ｒ＝Ｈ）をメチルＮ−
（ス４−ジフルオロフェニル）イミノクロロテオフオー
メー）（４）（Ｒ＝４−フルオロ）に代えて、実施例１
（ｂ）記載の方法で１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キ
ノリン−３−カルボキシレート（５）（Ｒ１１＝Ｃ２Ｈ
５，Ｒ＝Ｐ　　Ｆ）が得られる。

（ｂ）　　実施例１（ｃ〜ｆ）に従って前記化合物（５
）　（Ｒ１１＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ＝ｐ−Ｆ）から３．６．７
−）リフルオロ−１０，１１−ジヒドロ−９Ｈ−インオ
キサゾロ（４：　５’　：　５．６　）ピリド〔１゜λ
３−　ｍ　ｎ　）フェノキサジン−９，１０−ジオン（
９バＲ＝３−Ｆ）が得られる。

（ｃ）６−フルオロをＮ−メチルビペラジンで置換する
実施例１（ｇ）記載の方法で３．７−シフルオロー６−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０，１１−ジヒ
ドロ−インオキサゾロ（４：　５’　：　５．６　：］
ピリド〔１，λ３−ｍｎ　］フェノキが得られる。

実施例　６ 実施例５（ａ）〜（Ｃ）に従って、実施例５（Ｃ）のＮ
−メチルビペラジンを種々のアミン例えばピペラジン、
３−ホルムアミドピロリジン、ピペリジン、ピロリジン
、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペラジン、Ｎ、
Ｎ−ジメチルヒドラジン、２−メチルビペラジン、２−
フェニルピペラジン、スロージメチルピペラジン、３−
アミノ−４−メチルピロリジン、３−アミノメチルピロ
リジン、３−アミノメチル−４−クロロピロリジン、に
代えると以下の化合物が得られる０ （ａ）　　亀７−シフルオロー６−（１−ピペラジニル
）−１０゜１１−ジヒドロ−９Ｈ−インオキサゾロ（４
：　５’　：　５．６　’：１ピリド〔１，ス３−ｍｎ
　〕〕フェノキサジンー９．１０−ジオンＩ）＜　Ｚ＝
ＱＨ，Ｒ＝３−Ｆ　＞。

（ｂ）　　亀７−シフルオロー６−（３−ホルムアミド
−１−ピロリジニル）−１０，１１−ジヒドロ−９Ｈ−
インオキサゾロ（４：　５’　：　５．６　）ピリド（
１，Ｚ３−　ｍｕ　）　フェノキサジ／−９，１０−ジ
、ｔ　ン（Ｉ）　（Ｚ＝Ｎ＜て）ＮＨＣＨＯ，Ｒ＝３−
Ｆ）。

（ｃ）　　３．７−シフルオロー６−（１−ピペリジニ
ル）　−１０゜１１−ジヒドロ−９Ｈ−インオキサゾロ
（４，′５’：５，６〕ピリド〔１，２，３−ｍｎ’）
フェノキサジン−９，１０−ジオ〉′（Ｉ）　（ｚ＝ｙ
’Ｊ）、Ｒ＝３−Ｆ）。

（ｄ）　　３．７−シフルオロー６−（１−ピロリジニ
ル）　−ｉ　ｏ。

１１−ジヒドロ−９Ｈ−インオキサゾロ（４：　５’　
：　５．６　）ピリド（１，２，３−ｍｎ〕フェノキサ
ジン−９，１０−ジオン（Ｉ）（Ｚ＝＜）、Ｒ＝３−Ｆ
）。

（ｅ）　　３．７−シフルオロー６−（１−モルホリニ
ル）　−ｉ　ｏ。

１１−ジヒドロ−９Ｈ−インオキサゾロ［４：　５’　
：　５．６　］ピリド（１，２，３−ｍｎ）フェノキサ
ジン−９，１０−ジオン（Ｉ）　（Ｚ＝ＣＯ，Ｒ＝３−
Ｆ　）。

（ｆ）　　３．７−シフルオロー６−（１−チオモルホ
リニル）−１０，１１−ジヒドロ−９Ｈ−インオキサゾ
ロＣ４，’　５’　：５．６〕ピリド（１，２，３−ｍ
ｎ）フェノキサジン−９，１０−（ｇ）３．７−シフル
オロー６−（１−ホモピペラジニル）−１０，１１−ジ
ヒドロ−９Ｈ−インオキサゾロ［：　４．′５’　：５
．６〕ピリド［１，２，３−ｍｎ］フェノキサジン−９
，１０−（ｈ）　　３．７−シフルオロー６−（１−Ｎ
−Ｎ−ジメチルヒドラジル）−１０，１１−ジヒドロ−
９Ｈ−インオキサゾロ（４，’　５’　：　５．６　）
ピリド［：１，２．３−ｍｎ：］］フェノキサジンー９
．１０−ジ、ｔンＩ）（Ｚ＝ＮＨ−Ｎ（Ｃ’Ｈ３）２、
Ｒ＝３−Ｆ’）。

（ｉ）　　３．７−シフルオロー６−（３−メチル−１
−ピペラジニル）−１０，１１−ジヒドロ−９Ｈ−イン
オキサゾロ［：　４：　５’　：　５．６　］ピリド（
１，２，３−ｍｎ：］フェノキサジン（ｊ）　　３．７
−シフルオロー６−（３−フェニル−１−ビペラジニル
）−１０，１１−ジヒドロ−９Ｈ−インオキサゾロ［４
，’　５’　：　５．６　］ピリド［１，２，３−ｍｎ
：ｌフェノキサジン（ｋ）　　３．７−シフルオロー６
−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−１０，１
１−ジヒドロ−９Ｈ−インオキサゾロ［：　４；　ｓ’
　−５，６〕ピリド［１，２，３−ｍｎ］フェノキサジ
（１）　　３，７−シフルオロー６−（３−アミノ−４
−メチル−１−ピロリジニル）−１０，１１−ジヒドロ
−９Ｈ−インオキサゾロ（４：　５’　：　５．６　）
ピリド〔１，λ３−ｍｎ　：ｌフエに）３．７−シフル
オロー６−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−
１０，１１−ジヒドロ−９Ｈ−インオキサゾロ［４：　
５’　：　５．６　］ピリド（１，２，３−ｍｎ）フェ
ノキサ（ｎ）　　３．７−シフルオロー６−（３−アミ
ノメチル−４−クロロ−１−ピロリジニル）−１０，１
１−ジヒドロ−９Ｈ−インオキサゾロ（４，’　５’　
：　５．６　）ピリド［１，２，３−ｍｎ］Ｒ＝３−Ｆ
）。

実施例　７ ジオン 実施例４の方法に従って、実施例６（ｂ）の生成物は加
水分解して３．７−シフルオロー６−（３−７ミノー１
−ピロリジニル）　−１０，１１−ジヒドロ−９Ｈ−イ
ンオキサゾロ（４，’５’：５，６）ピリド（１，２，
３−ｍｎ）フェノ　キサジにすることができる。

実施例　８ １０−ジオン （ａ）Ｎ−（２−フルオロフェニル）イミノクロロチオ
フォーメート（４）（Ｒ＝Ｈ）をメチルＮ−（ス４．５
−）リフルオロフェニル）イミノクロロチオフォーメー
ト（４）（Ｒ＝４−フルオロ）に変えた実施例１（ｂ）
記載の方法で１，４−ジヒドロ−４−オキノーキノリン
−３−カルボキシレート（５）（Ｒ１１”Ｃ２Ｈ５、Ｒ
＝ｏ、ｐ−ジＦ）を得る。

（ｂ）　　実施例１（Ｃ）〜（ｆ）に従って前記化合物
（５）　（Ｒ１□＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ＝ｏ、ｐ−ジＦ）から
１．３．６．７−チトラフルオロー１０．１１−ジヒド
ロ−９Ｈ−インオキサゾロ（４：　５’　：　５．６　
）ピリド〔１，ス３−ｍｎ：）フェノキサン−９，１ｏ
−ジオｙ（９）　（Ｒ＝１．３−ジＦ）をつくることが
できる。

（ｃ）６−フルオロをＮ−メチルビペラジンで置換する
実施例１（ｇ）記載の方法で前記化合物（９）はＬ３＋
７−１’　リフルオロ−６−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−１０，１１−ジヒドロ−９Ｈ−インオキサゾ
ロ（：　４：　５’　：　５．６　］ピリド（１，２，
３−ｍｎ　）７−ｎツキサジ／−９，１０−ジオｙ（Ｉ
）きる。

実施例　９ 実施例８（ｃ）のＮ−メチルビペラジンをさまざまなア
ミン例えばピペラジン、３−ホルムアミドピロリジン、
３−（（エチルアミン）メチル）−ピロリジンに代えた
実施例８（ａ）〜＜ｃ＞の方法によシ次の化合物が得ら
れる。

（ａ）　　１，３．７−１リフルオロ−６−（１−ピペ
ラジニル）−１０，１１−ジヒドロ−９Ｈ−インオキサ
ゾロ［：４．’５’：へ６〕ピリド（１，２，３−ｍｎ
）フェノキサジン−９，１Ｏ−（ｂ）　　１，３．乙−
トリフルオロ−６−（３−ホルムアミド−１−ピロリジ
ニル）−１０，１１−ジヒドロ−９Ｈ−インオキサゾロ
（４：　５’　：　５．６　）ピリド（１，２，３−ｍ
ｎ）フェノＲ＝１．３−ジＦ）。

（ｅ）　　１．３７−）リフルオロ−６−（３−（エチ
ルアミノ）メチル−１−ピロリジニル）−１０，１１−
ジヒドロ−９Ｈ−インオキサゾロ（４：　５’　：　５
．６　）ピリド〔１，ス３−ｍｎ〕Ｒ＝１．３−ジＦ）
。

実施例　１０ ニル）　−１０，１１−ジヒドロ−９Ｈ−インオキサゾ
ロ〔４，′−ジオン 実施例（４）の方法に従って、実施例９（ｂ）の生成物
を加水分解して１．３．７−ドリフルオロー６−（３−
アミノ−１−ピロリジニル）−１０，１１−ジヒドロ−
９Ｈ−インオキサゾロ（４：　５’　：　５．６　：ｌ
ピリド〔１，λ３−ｍｎ）フェノキサジンジＦ）をつく
ることができる。

実施例　１１ Ｎ−（２−フルオロフェニル）イミノクロロチオ７オー
メート（４）　（Ｒ＝Ｈ）　ｔ−適当なＮ−置換イミノ
クロロチオフォーメート（４）例えばＲが４，５−メチ
レンジオキシ、４−ヒドロキシ、４−メトキシ、４−メ
チルのものに代えて実施例１（ｂ）記載の方法で、以下
のレトジヒドロー４−オキンーキノリン−３−カルボキ
シレート（５）が得られる：（ａ）　　化合物（５）　
　Ｒ＝ｍ　ｔ　ｐ−メチレンジオキシ（ｂ）　　　＃　
　（５）　　Ｒ＝４−ヒドロキシ（ｃ）　　　Ｉ　　（
５）　　Ｒ＝４−メトキシ（ｄ）　　　＃　　（５）　
　Ｒ＝４−メチル実施例　１２ 実施例１　（ｃ）〜（ｆ）に従って、前記化合糎５Ｘａ
）、（ｂ）、（ｅ）及び（ｄ）は次の化合物とすること
ができる。

（ａ）　　２，３−メチレンジオキシ−６，７−ジフル
オロ−１０゜１１−ジヒドロ−９Ｈ−インオキサゾロ［
：４：５’：５，６］ピリド〔１，λ３−ｍｎ　）フェ
ノキサジン−９，１０−ジオン（＋７）（Ｒ＝２．３−
メチレンジオキシ）。

（ｂ）３−ヒドロキシ−６，７−ジフルオロ−１０，１
１−ジヒドロ−９Ｈ−インオキサゾロ［４：　５’　：
　５．６　］ピリド（１，２，３−ｍｎ　：Ｉフェノキ
サジン−９，１０−ジオ／（’））　（Ｒ＝３−ＯＨ）
。

（Ｃ）３−メトキシ−６，７−ジフルオロ−１０，１１
−ジヒドロ９Ｈ−インオキサゾロ（４：　５’　−５，
６）ピリド［：１，２゜３−ｍｎ１フェノキサジン９，
１０−ジオン（＜１３　（Ｒ＝３−０ＣＨｓ　）。

（ｄ）３−メチル−６，７−ジフルオロ−１０，１１−
ジヒドロ−９Ｈ−インオキサゾロ（４：　５’　：　５
．６　：ｌピリド（１，２゜３−ｍｎ）フェノキサジン
９．１０−ジオン（ＣＩ）　（Ｒ＝３−ＣＨ，）。

実施例　１３ 実施例１（ｇ）の方法に従い、化合物（９バＲ＝Ｈ）の
代りに実施例１１（ａ）〜（ｄ）の化合物を用い、Ｎ−
メチルビペラジンを適当なアミン例えば３−メチルアミ
ノピロリジン、３−ヒドロキシピロリジン、３−ヒドロ
キシメチルピロリジン、Ｎ−メチルヒドラジン、１．２
−ジアミノエタン、エタノールアミン、エチルアミン及
び２−ｐ−フルオロフェニルピペラジンに代えると、次
の化合物が得られる。

（ａ）　　２．３−メチレンジオキシ−６−（３−メチ
ルアミノ−１−ピロリジニル）−７−フルオロ−１０，
１１−ジヒドロ−９Ｈ−インオキサゾロ［４，’　５’
　：　５．６　：ｌピリド（：１，２゜ＮＨＣＨ３、Ｒ
＝２．３−メチレンジオキシ）０（ｂ〕３−ヒドロキシ
−６−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−７−フ
ルオロ−１０，１１−ジヒドロ−〇Ｈ−インオキサゾロ
（４：　５’　：　５．６　）ピリド（ＬＺ３−ｍｎ〕
Ｒ＝３−ＯＨ）。

（Ｃン　３−メトキシ−６−（３−ヒドロキシメチル−
１−ピロリジニル）−７−フルオロ−１０，１１−ジヒ
ドロ−９Ｈ−インオキサゾＯ（４：　５’　：　５．６
　）ピリド［１，２，３−ｍｎ］Ｒ＝３−ＯＣＨｓ）。

（ｄ）３−メチル−６−（２−メチル−１−ヒドラジル
）−７−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−９Ｈ−イン
オキサゾロ（４；　ｓ’　：　ｓ、　６　）ピリド（１
，Ｌ３−　ｍｎ　）フェノキサジ／−９，１０−ジオｙ
（Ｉ）（Ｚ＝ＮＨＮＨＣＨｓ、Ｒ＝３−ＣＨ３）。

（ｅ）　　３−メチル−６−アミンニチルアミノー７−
フルオロー１０．１１−ジ、ヒドロー９Ｈ−インオキサ
ゾロ（４，′５’：５．６）ピリド（１，２，３−ｍｎ
　）フェノキサジン−９，１０−ジオｙ（Ｉ）（Ｚ＝Ｎ
ＨＣｚＨ４ＮＨ２、Ｒ＝３−　ＣＨ３）。

（ｆ）　　３−メチル−６−ヒトロキシエチルアミノー
７−フルオロー１０．１１−ジヒドロ−９Ｈ−インオキ
サゾロ〔４，′５′コ５，６〕ピリド〔１，λ３−ｍｎ
　）フェノキサジン−９，１〇−ジオｙ（Ｉ）（Ｚ＝Ｎ
ＨＣ１Ｈ４０Ｈ１Ｒ＝３−ＣＨ３）。

（−３−メチル−６−ニチルアミノー７−フルオロー１
０゜１１−ジヒドロ−９Ｈ−インオキサゾロ（４’５’
：５，６）ピリド〔１，ス３−ｍｎ　）フェノキサジン
−９，１０−ジオン（Ｉ）　（Ｚ＝ＮＨＣ＊Ｈｓ　、　
Ｒ＝３−　ＣＨｓ　）。

（ｈ）３−メチル−６−（３−ｐ−フルオロフェニル−
１−ピペラジニル）−７−フルオロ−１（Ｌｌｌ−ジヒ
ドロ−９Ｈ−インオキサゾロ〔瓜’５’：５，６）ピリ
ド（Ｌ２．３　一実施例　１４ 実施例２（ｆ）のＮ−カルボベンゾキシピペラジン１３
−（Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｎ−エチルアミノメチル）
ピロリジンに代えた実施例２（ｂ）〜（ｈ）記載の方法
で、６−（３−エチルアミノメチルピロリジン−１−イ
ル）−７−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−９Ｈ−イ
ンオキサゾロ（４：　５’：　５，６）ピリド（１，２
，３−ｍｎ）フェノキサジン−９，１０−ジオン実施例
　１５ （ａ）　　１．１７Ｆの２．４．５−トリフルオロ−３
−アセチルオキシ安息香酸（１つとチオニルクロライド
（１（ｌｄ）と１滴のジメチルホルムアミドの混合物上
還流温度で４時間加熱した。溶液を蒸発乾固して酸クロ
ライド（２つとする。この酸クロライドを１０−のＴＨ
Ｆに溶かし、２２モルのｎ−ブチルリチウムのへキサン
溶液９．０９−の入った２５−のＴＨＦ中の１．３’ｌ
のエチルマロネートモノエステルの溶液に一６０℃でゆ
つくシと加える。溶液を室温に迄加温して２０ｍ／のＩ
Ｎ塩酸で酸性にしてエーテルで抽出する。エーテル抽出
液を飽和ＮａＨＣＯｓと次に水で洗浄し、乾燥して１．
２９９のケトエステル（３）　（ＲＩ　Ｉ＝Ｃｚ　Ｈｓ
　）とする。

（ｂ）ｌ：１１のメチルＮ−（２−フルオロフェニル）
イミノクロロチオフォーメート（４つ　（Ｒ＝Ｈ）と４
．３４９のケトエステル（３’）　（Ｒ１１＝Ｃ２Ｈ５
）の溶液に８００■の６０チ水素化す）　ＩＪウムの油
懸濁体をゆつくシと加える。混合物を次に還流して囚時
間加熱する。次に冷却して減圧下で蒸発乾固する０残漬
を塩化メチレンに溶かして飽和ＮａＣ１溶液で洗う。有
機層を分けとｆｉＭｇｓＯ４で乾燥する。生成物をシリ
カゲルカラムで精製し１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
キノリン−３−カルボキシレート（５’）　（Ｒ１１＝
（４Ｈ８ｖＲ＝Ｈ）を得る。

（ｃ）３０−のアセトニトリル中のＺ７５ｆの前記化合
物（５’）　（Ｒ１１＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ＝Ｈ）の溶液に１
０ゴの２Ｎ塩酸溶液を加える。混合物を室温で２４時間
攪拌する。次に混合物を蒸発乾固しＴＨＦに再溶解する
。２００ｑの水素化ナトリウムを加える。５０℃に２４
時間加熱後、反応混合物を蒸発乾固する。残渣を塩化メ
チレンに溶かして水洗する。

有機溶媒を分離し乾燥、蒸発乾固する。精製してフェノ
キサジン誘導体（６λ（Ｒｏ＝ＣｚＨい　Ｒ＝Ｈ）を得
る。

（ｄ）１００−の塩化メチレン中の３．９０２の前記化
合物（６１（Ｒｕ＝ＣｚＨｓ、Ｒ＝Ｈ）（７）溶液に１
１８ｔ（７）８０％＃’クロロ過安息香酸を加える。２
５℃で２日攪拌後、溶液を１５０−の塩化メチレンで稀
釈し、稀Ｎａ　ＨＣ０３溶液で洗う。有機溶液をＭｇ　
Ｓ　Ｏ，で乾燥し蒸発乾固する。１５−のエーテルを残
渣に加えてｒ過後結晶化させスルホキシド（７’）　（
＆ｔ＝ＣｚＨｓ、Ｒ＝Ｈ）を得る。

（ε）　ｚ１８−の０．９２Ｎナトリウムハイドロサル
フアイド溶液を１０−のＴＨＦ中の８２０岬の前記スル
ホキシド（７つ（Ｒ１ｔ＝ＣｚＨｓ、Ｒ＝Ｈ）に加える
。室温ア攪拌後、溶液を２５２■のＮａ　ＨＣＯ３を含
む３０−の水で稀釈し、エーテルで２回抽出する。水溶
液を５℃に冷却して６−のＩＮＭＣＩで酸性にする。沈
殿をｒ過し、乾燥してメルカプト−フェノキサジン誘導
体（８）　（Ｒ１ｔ＝ＣｚＨｓ　、　Ｒ＝Ｈ）を得る。

（ｆ）　　８ｄのＴＨＥ’と１．８　ｔ　ＮａＨＣＯｓ
’ｔ’含む２０ｄ！の水中の３７５１１９の前記化合物
（８’）　（Ｒ１１＝Ｃ２Ｈ５，Ｒ＝Ｈ）に４５０■の
ヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸を加える。

４時間攪拌後、混合物を水（２０ｄ）で稀釈しエーテル
で抽出（２５ｄＸ２）する。水性部分’１ｉｐＨ３に酸
性にし沈殿をｆ過して６．７−ジフルオロ−１０，１１
−ジヒドロ−９Ｈ−インチアゾロ（４：　５’　：　５
．６　’）ピリド（１，２，３−ｍｎ〕フェノキサジン
−９，１０−ジオン（９’）（Ｒ＝Ｈ）を得る０（ｇ）
３０−のピリジン中の１，６７９の前記インチアゾロ−
ピリド−フェノキサジン誘導体（９’）　（Ｒ＝Ｈ）に
２．５−〇Ｎ−メチルピペラジンを加える。次に窒素雰
囲気下で６０℃に２４時間加熱する。混合物を蒸発乾固
し、エタノール中で５分間沸騰させて混合物を沢過し、
水洗して６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−
フルオロ−１０゜１１−ジヒドロ−９Ｈ−インチアゾロ
（４：　ｓ’　：　５．６　］ピリド〔１，ス３−ｍｎ
）フェノキサジン−９，１０−ジオン実施例　１６ （ａ）　　実施例１５（ｇ）のＮ−メチルピペラジンを
ピペラジンに代えて実施例１５の方法を繰返すと、６−
（１−ピペラジニル）−７−フルオロ−１０，１１−ジ
ヒドロ−９Ｈ−インチアゾロ〔４，′５′：５，６〕ピ
リド［１，２，３−ｍｎ〕フエが得られる。

（ｂ）　　私記化合物は別の方法として次の方法で得ら
れる。

３０１ｎｔＴＨＦ中の２９４２の（Ｇ）　（Ｒ＝Ｈ，Ｒ
１１＝Ｃ２Ｈ５）、実施例２（ｆ）の生成物に２−の水
中の８５０ηのナトリウムハイドロサルファイドを加え
る。混合物′（ｆ−５０℃で１０時間攪拌し、溶媒を減
圧で除去し、残渣を水（２００ｄ）に溶かす。酢酸を加
えてｐＨを６にする。沈殿ｆ、濾過、水とエーテルで洗
い良好な収率で（Ｊ）　（Ｒ＝Ｈ−Ｒｔｔ＝Ｃ２）Ｉｓ
）を得る。

（ｃ）ｉｆのＮａＨＣＯ３？含む２５ｄＴＨＦと１５ｍ
ｇの水溶液中の１．１５ｆの（Ｊ）　（Ｒ＝Ｈ１Ｒｔｔ
＝ＣｚＨｓ　）の溶液にＲ＝Ｈ）を得る。

（ｄ）　　１ｒの前記化合物を氷酢酸中の５−の臭化水
素にとかす。５分径エーテル（１５０ｄ）を加え、残渣
を濾過してエーテル洗浄し、題記化合物金良好な収率で
臭化水素酸塩として得る。

実施例　１７ ジオン 実施例１５（ｇ）のＮ−メチルピペラジンを３−ホルム
アミド−ピロリジンに代えて実施例１５記載の方法で、
６−（３−ホルムアミド−１−ピロリジニル）−７−フ
ルオロ−１０゜１１−ジヒドロ−９Ｈ−インチアゾロ−
［：　４：　５’　：　５．６　］ピリド（１，２，３
−ｍｎ〕フェノキサジン−９，１０−ジオン実施例　１
８ をアセトニトリル中の稀塩酸を用いて加水分解すると６
−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−７−フルオロ−
１０゜１１−ジヒドロ−９Ｈ−インチアゾロ（４：　５
’　：　５．６　）ピリド［１，２，３−ｍｎ］フェノ
キサジン−９，１０−ジオン塩実施例　１９ 土ど （＆）　　実施例１５（ｂ）記載の方法で、メチルＮ−
（２−フルオロフェニル）イミノクロロチオフォーメー
ト（４’）（Ｒ＝Ｈ）をメチルＮ−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）イミノクロロチオフオーメー）（４’）（
Ｒ＝４−フルオロ）に代えると、１．４−ジヒドロ−４
−オキソ−キノリン−３−カルポキシレー）　（５’）
　　（Ｒ１１＝Ｃ２ＨＩｌ、Ｒ＝ｐ−Ｆ）が得られる。

（ｂ）　　実施例１５　（ｃ）〜（ｆ）に従って、前記
化合物（５’）　（Ｒ１１＝Ｃ！Ｈ５、Ｒ＝ｐ−Ｆ）か
ら１６．フートリフルオロ−１０，１１−ジヒドロ−９
Ｈ−インチアゾロ（４：　５’　：　５．６　）ピリド
（１，２，３−ｍｎ〕フェノキサジン−９，１０−ジオ
ン（ｑ）（Ｒ＝３−Ｆ）が得られる。

（Ｃ）６−フルオロＩＮ−メチルピペラジンで置換する
。

実施例１５（ｇ）記載の方法で前記化合物（ｑ′）から
亀７−シフルオロー６−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−１０，１１−ジヒドロ−９Ｈ−インチアゾロ（４
：　５’　：　５．６　）ピリド（１，２，３−ｍｎ、
：］］フェノキサジンー９，１０−ジオン工′）実施例
　２０ 実施例１９（ｅ）のＮ−メチルピペラジンを種々のアミ
ン例えばピペラジン、３−ホルムアミドピロリジン、ピ
ペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、
ホモピペラジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルヒドラジン、２−メ
チルビペラジン、２−フェニルピペラジン、２．６−シ
メチルピペラジン、３−アミノ−４−メチルピロリジン
、３−アミノメチルピロリジン、３−アミノメチル−４
−クロロ−１−ピロリジンに代えた実施例１ｃｌ　（ａ
）〜（ｃンの方法に従って次の化合物が得られる： （ａ）　　３．７−シフルオロー６−（１−ピペラジニ
ル）−１０゜１１−ジヒドロ−９Ｈ−インチアゾロ（４
：　５’　：　５．６　）ピリド〔１，ス３−ｍｎ　）
フェノキサジン−９，１０−ジオン（工′）（ｂ）　　
３．７−シフルオロー６−（３−ホルムアミド−１−ピ
ロリジニル）−１０，１１−ジヒドロ−９Ｈ−インチア
ゾロ（４：　５’　：　５．６　）ピリド（１，２，３
−ｍｎ〕フェノキサジ（ｃ）　　ａ７−シフルオロー６
−（１−ピペリジニル）−１０゜１１−ジヒドロ−９Ｈ
−インチアゾロ（４：　５’　：　５．６　）ピリド〔
１，ス３−ｍｎ）フェノキサジン−９，１ｏ−ジオン（
工′）（ｄ）　　亀７−シフルオロー６−（１−ピロリ
ジニル）　−１０゜１１−ジヒドロ−９Ｈ−インチアゾ
ロ（４；　ｓ’　：　５．６　）ピリド（１，２，３−
ｍｎ〕フェノキサジン−９，１０−ジオン（１′）（６
）　　３．７−シフルオロー６−（１−モルホリニル）
　−１０゜１１−ジヒドロ−９Ｈ−インチアゾロ（４，
′ｓ’　：　５．６　）ピリド（１，２３−ｍｎ〕フェ
ノキサジン−９，１０−ジオン（工′）（ｚ＝ｌ）、Ｒ
＝３−Ｆ　）。

（ｆ）３．７−シフルオロー６−（１−チオモルホリニ
ル）−１０，１１−ジヒドロ−９Ｈ−インチアゾロ（４
，’５’：　５，６　：１ピリド（１，２，３−ｍｎ）
フェノキサジン−９，１０−ジオン（ｒ）　（Ｚ＝０、
Ｒ＝３−Ｆ）。

（ｇ）　　３．７−シフルオロー６−（１−ホモピペラ
ジニル）−１０，１１−ジヒドロ−９Ｈ−インチアゾロ
（４，’５’：５，６）ピリド〔１，λ３−ｍｎ　）フ
ェノキサジン−９，１０−ジオン（ｈ）３．７−シフル
オロー６−（１−Ｎ、Ｎ−ジメチルヒドラジル）−１０
，１１−ジヒドロ−９Ｈ−インチアゾロ〔４，′５’：
５．６）ピリド（１，２，３−ｍｎ〕フェノキサジン−
９，１〇−ジオン（Ｉ’）（Ｚ＝ＮＨ−Ｎ（ＣＨ３ｈ、
Ｒ＝３−Ｆ　）。

（ｉ）　　３．７−シフルオロー６−（３−メチル−１
−ピペラジニル）−１０，１１−ジヒドロ−９Ｈ−イン
チアゾロ〔４，′５’：５．６）ピリド（１，２，３−
ｍｎ：ｌフェノキサジン−９，１０（ｊ）　　３．７−
シフルオロー６−（３−フェニル−１−ピペラジニル）
−１０，１１−ジヒドロ−９Ｈ−インチアゾロ（ｋ）へ
７−シフルオロー６−（３，５−ジメチル−１−ピペラ
ジニル）−ｉｏ、１ｉ−ジヒドロ−９Ｈ−インチアゾロ
（４，’５’：５．６）ピリド（１，２，３−ｍｎ）フ
ェノキサジン（１）　　３．７−シフルオロー６−（３
−アミノ−４−メチル−１−ピロリジニル）−１０，１
１−ジヒドロ−９Ｈ−インチアゾロ（４，’５’：５，
６）ピリド〔１，ス３−ｍｎ　：）フエノに）３．７−
シフルオロー６−（３−アミノメチル−１−ピロリジニ
ル）−１０，１１−ジヒドロ−９Ｈ−インチアゾロ［４
，’　５’　：　５．６　）ピリド（１，２，３−ｍｎ
〕フェノキサジ（ｎ）　　３．７−シフルオロー６−（
３−アミノメチル−４−クロロ−１−ピロリジニル）−
１０，１１−ジヒドロ−９Ｈ−インチアゾロ［４：　５
’　：　５．６　］ピリド［１，２，３−ｍｎ］Ｒ＝３
−Ｆ）。

実施例　２１ ６〕ピリド［１，２，３−ｍｎ］フェノキサジン−９，
１０−ジオ？ 実施例１８の方法に従って、実施例２０（ｂ）の生成物
を加水分解すると３．７−シフルオロー６−（３−アミ
ノ−１−ピロリジニル）−１０，１１−ジヒドロ−９Ｈ
−インチアゾロ（４：　５’　：　５．６　）ピリド（
１，２，３−ｍｎ：ｌフェノキサジン９，１０−ジオン
塩酸塩（Ｉ）（ｚ＝ｙＤＮＨ，、Ｒ＝３−Ｆ）が得られ
る。

実施例　２２ ジオン （ａ）メチルＮ−（２−フルオロフェニル）イミノクロ
ロチオフォーメート（４’）（Ｒ＝Ｈ）をメチルＮ−（
２，４，５−トリフルオロフェニル）イミノクロロチオ
７オーメート（４’）（Ｒ＝４−フルオロ）に代えた実
施例１５（ｂ）記載の方法で１．４−ジヒドロ−４−オ
キソ−キノリン−３−カルボキシレー）　（５’）　　
（Ｒ１１＝Ｃ２Ｈ１！ｑ　Ｒ＝ｏ、ｐ−ジＦ）が得られ
る。

（ｂ）　　実施例１５（ｃ）〜（ｆ）に従って前記化合
物（５’）（Ｒｈ＝Ｃ２Ｈ，、Ｒ＝ｏ、ｐ−ジＦ）は１
．３．６．７−チトラフルオロー１０、１１−ジヒドロ
−９Ｈ−インチアゾロ（４，’５’：　５．６　）ピリ
ド（１，２，３−ｍｎ〕フェノキサジン−９，１０−ジ
オン（９’）　（Ｒ＝　１．３−ジＦ）を生じるっ（Ｃ
）６−フルオロをＮ−メチルビペラジンで置換する実施
例１５（ｇ）記載の方法で、前記化合物（９′）から１
．３．７−）リフルオロ−６−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−１０゜１１−ジヒドロ−９Ｈ−インチアゾ
ロ［４：　５’　：　５．６　］ピリド（１，２，３−
ｍｎ）フェノキサジン−９，１０−ジオン（Ｉ）実施例
　２３ 実施例２２　（ａ）ｍｃ）に従い、実施例２２（ｃ）の
Ｎ−メチルピペラジンをさまざまのアミン例えばピペラ
ジン、３−ホルムアミドピロリジン、３−（（エチルア
ミノ）メチル）−ピロリジンに変えると次の化合物が得
られる。

（ａ）　　１，３．７−）リフルオロ−６−（１−ピペ
ラジニル）−１０，１１−ジフルオロ−９Ｈ−インチア
ゾロ（４：　５’　：５．６〕ピリド〔１，４３−ｍｎ
　’）フェノキサジン−９，１０−（ｂ）　　１．亀７
−ドリフルオロー６−（３−ホルムアミド−１−ピロリ
ジニル）−１０，１１−ジヒドロ−９Ｈ−インチアゾロ
（４；　ｓ’　：　５．６　）ピリド［１，２，３−ｍ
ｎ］フェノキ１．３−ジＦ）。

（ｃ）　　１．亀７−ドリフルオロー６−　（３−（エ
チルアミン）メチル−１−ピロリジニル）−１０，１１
−ジヒドロ−９Ｈ−インチアゾロ［４：　５’　：　５
．６　］ピリド［：１，２．３−ｍｎ：ＩＲ＝１．３−
ジＦ）。

実施例　２４ 一ジオン 実施例１８の方法に従って、実施例２３（ｂ）の生成物
を加水分解すると１．３．７−）リフルオロ−６−（３
−アミノ−１−ピロリジニル）−１０，１１−ジヒドロ
−９Ｈ−インチアゾロ（４：　５’　：　５．６　）ピ
リド（１，２，３−ｍｎ）フェノキＲ＝１．３−ジＦ）
が得られる。

実施例　２５ メチルＮ−（２−フルオロフェニル）イミノクロロチオ
７オーメート（４’）　（Ｒ＝Ｈ）を適当なＮ−置換イ
ミノクロロチオフオーメー）　（４’）例えばＲが４．
５−メチレンジオキシ、４−ヒドロキシ、４−メトキシ
、又は４−メチルであるものに変えた実施例１５（ｂ）
記載の方法で次の１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノ
リン−３−カルボキシレー）　（５’）（ａン、（ｂ）
、（ｅ）及び（ｄ） （ａ）Ｒ＝ｍ、ｐ−メチレンジオキシの化合物（５′）
（ｂ）Ｒ＝４−ヒドロキシの化合物（５′）（ｃ）Ｒ＝
４−メトキシの化合物（５′）（ｄ）Ｒ＝４−メチルの
化合物（５′）が得られる。

実施例　２６ 実施例１５（ｃ）〜（ｆ）に従って、前記化合物（５’
）（ａ）、（ｂ）、　（ｃ）及び（ｄ）から次の化合物
が得られる。

（ａ）　　２，３−メチレンジオキシ−６，７−ジフル
オロ−１０゜１１−ジヒドロ−９Ｈ−インチアゾロ［４
，’　５’　：　５．６　］ピリド（１，２，３−ｍｎ
）フェノキサジン−９，１０−ジオン（ｄ）（Ｒ＝ニス
−メチレンジオキシ）。

（ｂ）３−ヒドロキシ−６，７−ジフルオロ−１０，１
１−ジヒドロ−９Ｈ−インチアゾロ（４：　５’　：　
５．６　）ピリド［１゜２．３−ｍｎ　］］フェノキサ
ジンー９，１０−ジオン９’）（Ｒ＝３−ＯＨ）。

（ｃ）３−メトキシ−６，７−ジフルオロ−１０，１１
−ジヒドロ−９Ｈ−インチアゾロ（：　４．’　５’　
：　５．６　：ｌピリド〔１，ス３−ｍｎ　）フェノキ
サジン−９，１０−ジオン（９’）（Ｒ＝３−ＯＣＨｓ
）。

（ｄ）３−メチル−６，７−ジフルオロ−１０，１１−
ジヒドロ−９Ｈ−インチアゾロ［４：　５’　：　５．
６　］ピリド［１，２，３−ｍｎ　］］フェノキサジン
ー９．１０−ジオｙ９’）（Ｒ＝３−ＣＨｓ）実施例　
２７ 化合物（９’）　（Ｒ＝Ｈ）の代シに実施例２６　（ａ
ｌ〜（ｄ）の化合物を用いかつ、Ｎ−メチルピペラジン
を適切なアミン例えば３−メチルアミノピロリジン、３
−ヒドロキシピロリジン、３−ヒドロキシメチルピロリ
ジン、Ｎ−メチルヒドラジン、１．２−ジアミノエタン
、エタノールアミン、エチルアミン及び２−ｐ−フルオ
ロフェニルピペラジン’ｌいた実施例１５（−の方法で
次の化合物が得られる。

（ａ）　　２．３−メチレンジオキシ−６−（３−メチ
ルアミノ−１−ピロリジニル）−７−フルオロ−１０，
１１−ジヒドロ−９Ｈ−インチアゾロ［’４：　５’　
：　５．６　］ピリド［１，２，３−ｍｎ　）フェノキ
サジン−９，１０−ジオン（工′）（ｚ＝ＮσＮＨＣＨ
３、Ｒ＝２．３−メチレンジオキシ）。

（ｂン　３−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−１−
ピロＯリジニル）−７−フルオロ−１０，１１−ジヒド
ロ−９Ｈ−インチアゾロ〔４：　５’　：　５．６　、
：ｌピリド（１，２，３−ｍｎ：ｌ〕ｘ／　キサジ：ｙ
−９，１０−ジオ：ｙ　（Ｉ’）（Ｚ−ＮＣＯＨ，Ｒ＝
３−ＯＨ）０ （Ｃ）３−メトキシ−６−（３−ヒドロキシメチル−１
−ピロリジニル）−７−フルオロ−１０，１１−ジヒド
ロ−９Ｈ−インチアゾ０　［４，’　５’　：　５．６
　）ピリド（１，２，３−ｍｎ）７＋−／＊ｆジ／−９
．１０−ジオン（ｚ’）’（ｚ＝”ＣＩ’＼ＯＨ。

Ｒ＝　３−　ＯＣＨｓ　）。

（ｄ）３−メチル−６−（２−メチル−１−ヒドラジル
）−７−フルオロ−１０，１１−ジヒドＩ：ｌ−９Ｈ−
インチアゾロ［４：　５’　：　５．６　］ピリド［１
，２，３−ｍｎ：ｌフェノキサジン−９，１０−ジオン
（Ｉ’）（Ｚ＝ＮＨＮＨＣＩ（ｓ、Ｒ＝３−ＣＨ３）。

（ｅ）３−メチル−６−アミンニチルアミノー７−フル
オロー１０．１１−ジヒドロ−９Ｈ−インチアゾロ（４
，′５’：５．６〕ピリド（１，２，３−ｍｎ）フェノ
キサジン−９，１０−ジオン（Ｉ’）（Ｚ＝ＮＨＣｚＨ
４ＮＨ２、Ｒ＝３−ＣＨｓ）。

（ｆ）　　３−メチル−６−ヒトロキシエチルアミノー
７−フルオロー１０．１１−ジヒドロ−９Ｈ−インチア
ゾロ［４；’５’：５，６’）ピリド〔１，λ３−ｍｎ
）フェノキサジン−９，１〇−ジオン（Ｉ’）（Ｚ＝Ｎ
ＨＣｚＨ４０Ｈ１Ｒ＝３　　ＣＨｓ）。

（ｇ）３−メチル−６−ニチルアミノー７−フルオロー
１０゜１１−ジヒドロ−９Ｈ−インチアゾロ［４，’　
５’　：　５．６　）ピリド〔１，ス３−ｍｎ〕フェノ
キサジン−９，１０−ジオン（工′）（Ｚ＝ＮＨＣ２Ｈ
，、Ｒ＝３−ＣＨ，）。

（ｈ）３−メチル−６−（３−ｐ−フルオロフェニル−
１−ピペラジニル）−７−フルオロ−１０，１１−ジヒ
ドロ−９Ｈ−イソチアゾＯ（４，′５’：５，６）ピリ
ド（１，２，３−ｍｎ：ＩＲ＝３−ＣＨｓ）。

本発明の精神、特に特許請求の範囲に規定されたものか
ら離れること無く、方法の詳細、式に色々の修正、変更
が行いうること全理解されたい。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 但しＢは酸素及び硫黄から選ばれたものであり；そして
   Ｒは１個又はそれ以上の水素、ハロゲン、Ｃ＿１乃至Ｃ
   ＿４アルキル、メチレンジオキシ基、ヒドロキシ及びア
   ルコキシ基であり、またＺは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿４は水素、Ｃ＿１乃至Ｃ＿４アルキル、ア
   ミノ置換Ｃ＿１乃至Ｃ＿４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ
   ＿１乃至Ｃ＿４アルキルであり、そしてＲ＿５はＣ＿１
   乃至Ｃ＿４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ＿１乃至Ｃ＿４
   アルキル、アミン基、モノ−（Ｃ＿１乃至Ｃ＿４）アル
   キルアミノ基及びジ−（Ｃ＿１乃至Ｃ＿４）アルキルア
   ミノ基より成る群から選ばれたものである）のアミン基
   ；及び構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔但しＲ＿６は式−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（式中で、ｎは
   ２又は３である）の基又は式−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ＿
   ７−ＣＨ＿２（式中で、ｎは１乃至２であり、そしてＲ
   ＿７は−Ｓ−、−Ｏ−及び−Ｎ−から成る群から選ばれ
   たものである）の基である〕を有する脂肪族複素環式環
   ；Ｃ＿１乃至Ｃ＿４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ＿１乃
   至Ｃ＿４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、フエニル、
   ハロフエニル、アミノ置換Ｃ＿１乃至Ｃ＿４アルキル、
   １乃至４個の炭素原子を有するアルカノイルアミド及び
   ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中で、Ｒ＿８及びＲ＿９はそれぞれ独立して水素、
   Ｃ＿１乃至Ｃ＿４アルキルから成る群から選ばれたもの
   である）のアミンより成る群から選ばれた１個又はそれ
   以上の置換体で置換されている脂肪族複素環式環である
   、を有する化合物；及び製薬上許容し得るその塩。 ２、Ｚがピペラジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニ
   ル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基及びホモピペラ
   ジニル基及びその置換誘導体から成る群から選ばれたも
   のである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｂが酸素である特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ４、Ｒがフルオロであり；そしてＺがピペラジニル、４
   −メチル−１−ピペラジニル、３−アミノ−１−ピロリ
   ジニル、３−メチル−１−ピペラジニル、３−アミノ−
   ４−メチルピロリジニル、３−アミノメチル−４−クロ
   ロ−１−ピロリジニル、又は３−（Ｎ−エチルアミノメ
   チル）ピロリジニルである特許請求の範囲第３項記載の
   化合物。 ５、Ｒが水素であり、そしてＺがピペラジニル、４−メ
   チル−１−ピペラジニル、３−アミノ−１−ピロリジニ
   ル又は３−メチル−１−ピペラジニルである特許請求の
   範囲第３項記載の化合物。 ６、Ｒがジフルオロであり；そしてＺがピペラジニル、
   ４−メチル−１−ピペラジニル又は３−アミノ−１−ピ
   ロリジニルである特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ７、Ｂが硫黄である特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ８、Ｒがフルオロであり；そしてＺがピペラジニル、４
   −メチル−１−ピペラジニル、３−アミノ−１−ピロリ
   ジニル、３−メチル−１−ピペラジニル、３−アミノ−
   ４−メチル−１−ピロリジニル、３−アミノメチル−４
   −クロロ−１−ピロリジニル、又は３−（Ｎ−エチルア
   ミノエチル）−１−ピロリジニルである特許請求の範囲
   第７項記載の化合物。 ９、Ｒが水素であり；そしてＺがピペラジニル、４−メ
   チル−１−ピペラジニル又は３−アミノ−１−ピペラジ
   ニルである特許請求の範囲第７項記載の化合物。 １０、Ｒがジフルオロであり；そしてＺがピペラジニル
   、４−メチル−１−ピペラジニル、３−メチル−１−ピ
   ペラジニル又は３−アミノ−１−ピロリジニルである特
   許請求の範囲第７項記載の化合物。 １１、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 但しＢは酸素及び硫黄から選ばれたものであり；そして
   Ｒは１個又はそれ以上の水素、ハロゲン、Ｃ＿１乃至Ｃ
   ＿４アルキル、メチレンジオキシ基、ヒドロキシ及びア
   ルコキシ基であり、またＺは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿４は水素、Ｃ＿１乃至Ｃ＿４アルキル、ア
   ミノ置換Ｃ＿１乃至Ｃ＿４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ
   ＿１乃至Ｃ＿４アルキルであり、そしてＲ＿５はＣ＿１
   乃至Ｃ＿４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ＿１乃至Ｃ＿４
   アルキル、アミン基、モノ−（Ｃ＿１乃至Ｃ＿４）アル
   キルアミノ基及びジ−（Ｃ＿１乃至Ｃ＿４）アルキルア
   ミノ基より成る群から選ばれたものである）のアミン基
   ；及び構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔但しＲ＿６は式−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（式中で、ｎは
   ２又は３である）の基又は式−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ＿
   ７−ＣＨ＿２（式中で、ｎは１乃至２であり、そしてＲ
   ＿７は−Ｓ−、−Ｏ−及び−Ｎ−から成る群から選ばれ
   たものである）の基である〕を有する脂肪族複素環式環
   、Ｃ＿１乃至Ｃ＿４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ＿１乃
   至Ｃ＿４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、フエニル、
   ハロフエニル、アミノ置換Ｃ＿１乃至Ｃ＿４アルキル、
   １乃至４個の炭素原子を有するアルカノイルアミド及び
   ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中で、Ｒ＿８及びＲ＿９はそれぞれ独立して水素、
   Ｃ＿１乃至Ｃ＿４アルキルから成る群から選ばれたもの
   である）のアミンより成る群から選ばれた１個又はそれ
   以上の置換体で置換されている脂肪族複素環式環である
   、を有する化合物；又は製薬上許容し得るその塩を抗生
   物質の活性成分として含有することを特徴とする組成物
   。 １２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 但しＢは酸素及び硫黄から選ばれたものであり；そして
   Ｒは１個又はそれ以上の水素、ハロゲン、Ｃ＿１乃至Ｃ
   ＿４アルキル、メチレンジオキシ基、ヒドロキシ及びア
   ルコキシ基であり、またＺは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿４は水素、Ｃ＿１乃至Ｃ＿４アルキル、ア
   ミノ置換Ｃ＿１乃至Ｃ＿４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ
   ＿１乃至Ｃ＿４アルキルであり、そしてＲ＿５はＣ＿１
   乃至Ｃ＿４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ＿１乃至Ｃ＿４
   アルキル、アミン基、モノ−（Ｃ＿１乃至Ｃ＿４）アル
   キルアミノ基及びジ−（Ｃ＿１乃至Ｃ＿４）アルキルア
   ミノ基より成る群から選ばれたものである）のアミン基
   ；及び構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔但しＲ＿６は式−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（式中で、ｎは
   ２又は３である）の基又は式−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ＿
   ７−ＣＨ＿２（式中で、ｎは１乃至２であり、そしてＲ
   ＿７は−Ｓ−、−Ｏ−及び−Ｎ−から成る群から選ばれ
   たものである）の基である〕を有する脂肪族複素環式環
   、Ｃ＿１乃至Ｃ＿４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ＿１乃
   至Ｃ＿４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、フエニル、
   ハロフエニル、アミノ置換Ｃ＿１乃至Ｃ＿４アルキル、
   １乃至４個の炭素原子を有するアルカノイルアミド及び 式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中で、Ｒ＿８及びＲ＿９はそれぞれ独立して水素、
   Ｃ＿１乃至Ｃ＿４アルキルから成る群から選ばれたもの
   である）のアミンより成る群から選ばれた１個又はそれ
   以上の置換体で置換されている脂肪族複素環式環である
   、を有する化合物；又は製薬上許容し得るその塩を有効
   成分とすることを特徴とする抗菌剤。