CN1037177C

CN1037177C - 新颖的取代炔丙基氮杂环丁酮的制备方法

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Publication number: CN1037177C
Application number: CN94116619A
Authority: CN
Inventors: 小卡尔·B·齐格勒; 威廉·V·柯伦; 格雷格·费格尔逊
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1990-04-10
Filing date: 1994-10-12
Publication date: 1998-01-28
Anticipated expiration: 2011-04-10
Also published as: CN1108649A; US5068232A; IL97275A0; PL165937B1; PT97301B; KR0183020B1; HUT57770A; EP0478874A3; EP0478874A2; HU215606B; CZ280808B6; NZ237610A; PL294071A1; CA2039968A1; JPH04234885A; HU911141D0; FI911701A; PT97301A; CN1108648A; TW229209B

Abstract

制备具有如下分子式的取代炔丙基氮杂环丁酮的方法：

其中R¹为氢、R²如说明书中所定义，

其特征在于，将具有如下分子式的化合物

(其中R¹、R²同上；R²²＝Cl、Br和I)和镁或锌在路易斯酸的存在下进行反应。

Description

新颖的取代炔丙基氮杂环丁酮的制备方法

本申请是CN91102357.7申请的分案申请。

本发明涉及具有如下分子式的新的2-取代烷基-3-羧基碳代青霉烯类(其中R¹、R²、R³、X和Y在下文作出限定)，它们是按如下如示，由取代的烯丙基氮杂环丁酮进行新颖的迈克尔加成-消除反应而制得的抗生素和β-内酰胺酶抑制剂。本发明还涉及该化合物的制备及其中间体的制备。

(其中R¹、R²、Q、X和Y在下文作出限定)。

已知2-取代烷基-3-羧基碳代青霉烯类为有效的抗生素。如，T.N.Salzmann et.al in“Recent Advances in the Chemistryof β-Lactam An-tibiotics，”P.H.Bentley and R.Southgate eds.，Royal Society of Chemistry，1989，pp171-189揭示此类碳代青霉烯类为具有抗菌活性者。

Sandoz在Tetrahedron Letters，Vol.25，No.52，pp，5989-5992(1984)上报告了2-氧代碳青霉素烯-3-羧酸酯和三苯基正膦内鎓盐之间如下所示的分子间Wittig反应给出产物的环外和环内双键混合物。(虚线表示环内和环外双键的混合物)其中W＝CN、CO₂CH₃和COCH₃，R⁷＝H，R⁵＝乙基或氟代乙基，R⁶为酯基或阴离子类。

在1988年4月公告的EP0265117中揭示了用Wittig法合成2-烷基-3-羧基碳青霉素烯的相同方法。在该文中，V＝CN、COR⁸或CO₂R⁸；R⁸为C₁-C₄烷基，C₇-C₁₁芳烷基；R⁹＝H、C₁-C₄烷基；R¹⁰＝羟乙基或被保护的羟乙基；R¹¹＝酯保护基。

上述两出版物均阐述了分子间Wittig反应方法比如下所示常规使用的分子内处理法得到高得多的产量(其中W、R¹⁰和R¹¹有和前后相同的特性)，因而成为被选中的方法。

在这些出版物中，R⁷和R⁹的选择限于H或C-取代物。在此位置上的其它取代基如卤素，即氯，在任一反应方式(分子间或分子内Wittig反应)中均不被容忍。实际上，全面的文献检索并未检出关于具有所示一般结构(其中W’如前面W和V同样的指定，Z为卤素(F、Cl、Br、I))的三芳基正膦类的报告。

因此，2-卤代烷基-3-羧基碳代青霉烯类在很大程度上不可能是由Wittig法制备的。然而，这样的化合物可由本发明的分子内迈克尔(Michael)加成-消除法制得。

在1983年6月20日公开的日本专利申请No.58-103,388(Sankyo)中，如下所示分子式的碳代青霉烯类系经分子内Wittig反应而制得，其中B、A和R¹²指定如下：B为硫代、亚磺酰基、磺酰基；A为一单键或直链或支链亚烷基；R¹²为一环胺残基，在总体上形成一个三至八元环，在环内可包括一氧、氮、硫、亚磺酰基、磺酰基或羰基，其中氮可被带有一氨基的低级脂肪酰基、低级烷基单取代的氨基或低级烷基双取代的氨基亚烷基，或化学式为的一组(其中R¹³为氢、氨基或低级烷基；R¹⁴为氢或低级烷基)所取代，此外，在所述环胺残基上的酰基或烷基取代基上存在的化学式为的一组(其中R¹⁵为氢或低级烷基)或被有如下化学式

的一组(其中R¹³、R¹⁴和R¹⁵有如上的含义)所置换。

Sankyo公开之技术在制备如下所示新颖环外双键异构体上未提供指导或建议。

E-异构体 Z-异构体

采用Sankyo闭环法(分子内Wittig反应)既不可能得到E也不可能得Z环外产物异构体，而只能得到环内双键异构体。这两种环外异构产物可用本发明揭示的包括迈克尔加成-消除连续反应的方法加以生产。此外，Sankyo公开技术亦未提供体外抗菌活性资料。

在Heterocycles，Vol.23，No.8 pp.1915-1919(1985)上，San-doz小组报告了经分子内Wittig反应得到的如下如示的2-烷基-3-羧基碳代青霉烯

文中未提供此碳代青霉烯的抗菌资料。

本发明的一个目的是通过利用取代的烯丙基氮杂环己酮中间体的迈克尔加成-消除反应这一新的综合化学方法提供新颖的碳代青霉烯族抗生素。这些中间体也包括一种新的有用形式的碳代青霉烯前体。

本发明发现分子式1的2-取代烷基-3-羧基碳代青霉烯类：分子式1显示抗生素和β-内酰胺酶抑制剂的活性。

在上述分子式I中，R¹为氢；直链或支链低级烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或异戊基；直链或支链低级烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；或-R⁴B基团[其中R⁴为羟基；低级烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；氟化物；酸基如低级脂肪酸基(如，乙酸基、丙酸基、正丁酸基或异丁酸基)或芳烷氧基羰基氧基(如，苄氧基羰氧基或对硝基苄氧基羰基氧基)；低级烷基磺酰氧基如甲烷磺酰氧基、乙烷磺酰氧基或丙烷磺酰氧基；芳基磺酰氧基如苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；低级三烷基甲硅烷氧基如三甲基甲硅烷氧基或叔丁基二甲基甲硅烷氧基；巯基；低级烷基硫代基如甲基硫代、乙基硫代、正丙基硫代或异丙基硫代；氨基；或低级脂肮酰氨基如乙酰氨基、丙酰氨基、正丁酰氨基或异丁酰氨基；B为可带有三氟甲基或苯基取代基的亚烷基，如亚甲基、次乙基、亚乙基、次丙基、亚丙基、异亚丙基、次丁基、亚丁基、次戊基、亚戊基、2，2，2-三氟亚乙基、3，3，3-三氟亚丙基或苯亚甲基]；

R²为H，或被以前公开的其它碳代青霉烯衍生物的取代基所取代，较特殊地，R²可为氢或例如在欧洲专利申请No.54,917(见其中R¹或R²的限定)或美国专利No.4,350,631中所公开的任何非氢1-取代基，所提及的非氢R²取代基包括(C₁-C₆)烷基，最可取地为甲基、苯基和苯基(C₁-C₆)烷基。非氢R²取代基既可为α型也可为β型的，意思是指本发明包括单独的α-和β-异构体及其混合物。最可取的1-取代化合物为具有β-构型的，特别是具有β-甲基取代基的化合物。

R³为一氢原子；一直链或支链低级烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；一低级卤代烷基如2-碘乙基、2，2-二溴乙基或2，2，2-三氯乙基；一低级烷氧甲基如甲氧甲基、乙氧甲基、正丙氧甲基、异丙氧甲基、正丁氧甲基或异丁氧甲基；低级脂肪酸基甲基如乙酸基甲基、丙酸基甲基、正丁酸基甲基、异丁酸基甲基或三甲基乙酸甲基；1-(低级烷氧基)羰基氧乙基基团如1-甲氧基羰基氧乙基、1-乙氧基羰基氧乙基、1-正丙氧基羰基氧乙基、1-异丙氧基羰基氧乙基、1-正丁氧基羰基氧乙基或1-异丁氧基羰基氧乙基；芳烷基如苄基、对甲氧基苄基、邻硝基苄基或对硝基苄基；二苯甲基；酞基；甲硅烷基如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基或2-三甲基甲硅烷基乙基；烯丙基团如烯丙基、2-氯-2-丙烯基、2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基或2-肉桂基，或水溶性阳离子如锂、钠、钾、铵或四烷基铵(C₁-C₄烷基)；

X＝F、Cl、Br、I、H；

Y＝CO₂H、CO₂R¹⁶、

CN、

SO₂R¹⁷、SOR¹⁷、SR¹⁷、F、Cl、、Br、I，但是假如Y＝CO₂R¹⁶、 CN时，X则不能为H；

R¹⁶为一直链或支链低级烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基；一低级卤代烷基如2-氯乙基、3-氯丙基、2-碘乙基、2，2-二溴乙基或2，2，2-三氯乙基；低级三甲基甲硅烷基烷基如2-三甲基甲硅烷基乙基；有取代基的烯丙基(2-丙烯基)，2-氯-2-丙烯基、3-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-苯基-2-丙烯基；2-4个碳原子的低级烷基叔丁基二甲基甲硅烷氧基如2-[叔丁基二甲基甲硅烷氧基]乙基或2-[叔丁基二甲基甲硅烷氧基]丙基；2-4个碳原子的低级烷基羟基如2-羟乙基、3-羟丙基或3-羟基-正丁基；芳基如苯基；烷基杂芳基，在其五元或六元杂芳环上连着含1-3个碳原子的烷链，杂芳环含1-4个O、N或S原子，通过一个环碳或环氮相连，例如噻嗯基、呋喃基、噻二唑基、噁二唑基、三唑基、异噻唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、四唑基、噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基或吡唑基可被选择；烷基杂环基，在其五元或六元环上连着含1-3个碳原子的烷链，环上有1-4个O、N或S原子，通过一个环碳或环氮相连，例如吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、或吡咯烷基；

R¹⁷为1)苯环，可单独地由选自以下几组的1-3个取代基任意取代：1a)卤素(F、Cl、Br、I)和/或三氟甲基；1b)C₁-C₄支链或直链烷基；1c)羟基或被保护的羟基基团、氨基或被保护的氨基基团、硫醇或被保护的硫醇基团(通常所用的苯基-氨基、-羟基和-硫酚保护基团的例子分别见于T.Greene，“Protective Groups in Organic Syn-thesis”，J.Wiley & Sons，1981，pp.88-101，223-249和195-213)；1d)具有1-4个碳原子的链烯基和炔基如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、乙炔基、1-丙炔基；1e)羧基或羧酰胺基；1f)通过一环碳或环氮(若合适的话)连接的含1-4个O、N或S原子的五元或六元杂芳环，如噻嗯基、呋喃基、噻二唑基、噁二唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、四唑基、噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基或吡唑基可被选择；1g)通过一环碳或环氮(若合适的话)连接的含有1-4个O、N或S原子的杂环基团如吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡南基或四氢苯硫基；

2)稠合的苯环，任意选择一个稠合到含1-3个O、N或S原子的五元或六元杂芳环上的苯环，如喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻嗯基、苯并吡嗪基；

3)含1-4个O、N或S原子(通过一环碳连接)的五元或六元杂芳环，如噻嗯基、呋喃基、噻二唑基、噁二唑基、三唑基、异噻唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、四唑基、噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基或吡唑基可被选择，若可能的话，这样的芳香杂环可被稠合到另一不饱和环上，较好地为苯环或含1-3个O、N或S原子的饱和或不饱和的五元或六元杂环；

4)上述(2)和(3)类的基团若有可能，可被各自无关地由选自1a)到1e)亚类的1-3个取代基所取代；

R¹⁸和R¹⁹各自无关地选自氢；有1-10个碳原子的取代的或未取代的烷基；有1-10个碳原子的取代的或未取代的环烷基；芳烷基，如苯基烷基和杂环烷基，其中烷基有1-6个碳原子和杂原子或选自O、N和S的原子；环状基团，其中R¹⁸和R¹⁹相连接；其中R¹⁸、R¹⁹上的一个或一个以上环或链取代基或由于它们连接而成的环状基团选自由以下基团组成的一组：氨基，单、双和三烷基氨基(每个烷基有1-6碳原子)，羟基，羧基，有1-6个碳原子的烷氧基，卤素如氯、溴、氟，硝基，亚磺酰氨基，苯基，苄基，和在烷氧基团上有1-3个碳原子的烷氧羰基。

与上述对R¹⁸R¹⁹的一般描述有关，下面的例子代表3-取代基-NR¹⁸R¹⁹：

-NH₂、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃，-NHCH(CH₃)₂，

-N(CH₃)₂，-N(CH₂CH₃)₂，-N[CH(CH₃)₂]₂，

-NHCH₂CH₂OH，-NHCH₂CH₂CH₂OH，-N(CH₂CH₂OH)₂，

-N[CH(CH₃)CH₂OH]₂，-NH(CH₂CO₂CH₃)，

-NH(CH₂CH₂CO₂CH₃)，-NHCH₂CF₃，

-NHCH₂CH₂NHCO₂C(CH₃)₃，

-NHCH(CH₃)CH₂CO₂C(CH₃)₃，-NHCH₂CH₂NH₂，

-NHCH₂CH₂N(CH₃)₂，-NHCH(CH₃)CH₂N(CH₃)₂，

-NHNHCH₃，NHN(CH₃)₂，N(CH₃)NHCH₃，

-N(CH₃)N(CH₃)₂

将看到分子I包括全部非对映体II-VIII。

Δ²-环内II Δ¹-环内III

(Z)-环外IV X＝H (Z)-环外VI X＝H(E)-环外V X＝H (E)-环外VII X＝H

环外VIII

环外异构体可以E和Z的形式存在，这依赖于X的本质。若X＝H，则分子式V和VII代表所有Y值的E-异构体。另一方面，若X＝F、Cl、Br或I，则分子式IV和VI代表Z-型异构体，假设Y不同时代表卤素。还有，分子式VIII代表E-和Z-异构体的混合物。

去除I的酯保护基团，导致结构式IX的化合物其中R²⁰为H或一水溶性阳离子，例如，但不限于，锂、钠和钾，或一生理活性酯基如新戊酰甲氧基甲基，而且IX包括下面所示Δ¹-和Δ²-环内和环外形式X-XVI。

Δ²-环内X Δ¹-环内XI(Z)-环外XII若X＝H (Z)-环外XIV若X＝H(E)-环外XIII若X＝H (E)-环外XV若X＝H

环外XVI

本发明的新颖的碳代青霉烯类是在含合适的碱如双(三甲基甲硅烷基)氨化锂的惰性溶剂中，在惰性大气下，温度范围-90℃至20℃，最适温度为-80℃的条件下，处理分子式为XVII的三或四取代的烯丙基氮杂环丁酮而制得。

用于制备本发明的碳代青霉烯的三或四取代的烯丙基氮杂环丁酮类具有分子式：分子式XVII

其中R¹为氢；直链或支链低级烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或异戊基；直链或支链低级烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；或-R⁴B基团[其中R⁴为羟基；低级烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；氟化物；酸基如低级脂肪酸基(如，乙酸基、丙酸基、正丁酸基或异丁酸基)或芳烷氧基羰基氧基(如，苄氧基羰氧基或对硝基苄氧基羰基氧基)；低级烷基磺酰氧基如甲烷磺酰氧基、乙烷磺酰氧基或丙烷磺酰氧基；芳基磺酰氧基如苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；低级三烷基甲硅烷氧基如三甲基甲硅烷氧基或叔丁基二甲基甲硅烷氧基；巯基；低级烷基硫代基如甲基硫代、乙基硫代、正丙基硫代或异丙基硫代；氨基；或低级脂肮酰氨基如乙酰氨基、丙酰氨基、正丁酰氨基或异丁酰氨基；B为可带有三氟甲基或苯基取代基的亚烷基，如亚甲基、次乙基、亚乙基、次丙基、亚丙基、异亚丙基、次丁基、亚丁基、次戊基、亚戊基、2，2，2-三氟亚乙基、3，3，3-三氟亚丙基或苯亚甲基]；

R³为一氢原子；一直链或支链低级烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；一低级卤代烷基如2-碘乙基、2，2-二溴乙基或2，2，2-三氯乙基；一低级烷氧甲基如甲氧甲基、乙氧·甲基、正丙氧甲基、异丙氧甲基、正丁氧甲基或异丁氧甲基；低级脂肪酸基甲基如乙酸基甲基、丙酸基甲基、正丁酸基甲基、异丁酸基甲基或三甲基乙酸甲基；1-(低级烷氧基)羰基氧乙基基团如1-甲氧基羰基氧乙基、1-乙氧基羰基氧乙基、1-正丙氧基羰基氧乙基、1-异丙氧基羰基氧乙基、1-正丁氧基羰基氧乙基或1-异丁氧基羰基氧乙基；芳烷基如苄基、对甲氧基苄基、邻硝基苄基或对硝基苄基；二苯甲基；酞基；甲硅烷基如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基或2-三甲基甲硅烷基乙基；烯丙基团如烯丙基、2-氯-2-丙烯基、2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基或2-肉桂基，或水溶性阳离子如锂、钠、钾、铵或四烷基铵(C₁-C₄烷基)；

Q为任一合适的离去基团，如此处更详细限定的；

X＝F、Cl、Br、I、H；

Y＝在此处更详细限定的任一合适的吸电子基团，

在分子式XVII中，Y可为任一合适的吸电子基团，如，但不限于，CO₂H、CO₂R¹⁶、 CN、

SO₂R¹⁷、SOR¹⁷、SR¹⁷、F、Cl、Br、I。

在分子式XVII中，Q可为通常用于此类反应的任一合适的离去基团。一些典型例子为：F、Cl、Br、I、R²¹S、R²¹SO₂、NR₃ ²¹、PR₃ ²¹、OR²¹、OCOR²¹、OOH、OOR²¹、-OP(O)(OPh)₂、-OP(O)(OCCl₃)₂、-OSO₂PH、-OSO₂(4-硝基苯基)、-OSO₂CH₃和CN。R²¹可为有1-10个碳原子的直链或支链烷基，较可取的为1-6个碳原子，最可取的为1-4碳基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基；苯基取代的烷基如苄基、二苯甲基CH(C₆H₆)₂、2-苯乙基；苯基，可被各自无关地选自氟、氯、溴C₁-C₃烷基、SO₂R¹⁷、CO₂R¹⁶、CONR¹⁸R¹⁹的1-3个取代基任意取代，其中R¹⁶-R¹⁹为上文所限定的。

根据本发明构思的新颖碳代青霉烯类可按以下反应流程进行生产：

流程1

流程1(续)

流程图1(续)

在流程1第1步中，在合适的溶剂如四氢呋喃、甲苯、二乙醚或二甲氧乙烷(以四氢呋喃为较好)中，在有路易斯酸的存在下，乙酰氧基氮杂环丁酮XVIII和炔丙基卤化物XIX与一元素金属M接触，形成分子式为XX的炔丙基氮杂环丁酮化合物，其中R¹和R²如上文所限定，R²²为Cl、Br或I，M为Zn或Mg以Zn为较好，LA为一合适的路易斯酸，例如，但不限于，氯化二乙基铝。采用过量的试剂XIX、M和LA，以XVIII为基准，其比例一般分别为1.5∶1.5∶1.5∶1。反应浓度按限制性试剂(XVIII)计，通常保持在0.2-0.5摩尔的范围内。

乙酰氧基氮杂环丁酮XVIII和炔丙基卤XIX可在约摄氏零度(0℃)到室温(25℃)的温度范围内与金属M和路易斯酸LA接触反应。对于XX的生成，路易斯酸并不是强制性地包括在内的，但在路易斯酸的存在下进行第一步反应可获得最适产量的XX。接触时间通常约为2-12小时，以2-5小时为较好。在经过一系列处理(首先于1小时内加入2.5摩尔过量的弱芳香族碱如吡啶，接着用现有技术中的常规技术，包括过滤、洗涤、结晶、层析等)后，离析反应产物XX。产物XX的得率在30-90％范围内，较好地为70％。

在流程1的第2步中，炔丙基氮杂环丁酮XX的氮被分子式为XXI的官能化乙酸所烷化。产物XXII是在一合适的混合溶剂系统如二乙醚：N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯：DMF或四氢呋喃：DMF(较好地为四氢呋喃：DMF)中，将XX和XXI与一合适的碱如(但不限于)双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂、氢化锂或氢化钠接触而生成的。试剂XXI中，R²³可为，但不限于，氯代、溴代、碘代、甲苯磺酰基，但较好地为溴代。

对应于XX的过量试剂XXI和碱一般可分别采用1.2∶3.2∶1的比例。反应物浓度按限制性试剂XX计通常保持在0.2-0.5摩尔的范围内。化合物XX和XXI可在从0℃到室温的温度范围内，在氮或氩惰性气体(1大气压)中，与碱接触反应2-18小时，较好地为12小时。

反应产物XXII采用现有技术中的常规技术进行分离，包括稀矿酸洗涤、过滤、水洗、结晶。XXII的得率在30-80％范围内，较好地为60-70％。

在流程1的第3步中，按A.Hassner Tetrahedron Lett.，(1978)p.4475，将XXII与醇XXIV、二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)接触反应，使酸XXII被酯化成酯XXIII，其中R³为如上限定的。产物XXIII的得率在30-95％范围内，较好地为80-90％。

在流程1的第4步中，末端乙炔基XXIII被配向性地和立体特异性地转变为碘代乙烯基砜XXV，其中R¹⁷和R²⁰定义如上。制备分子式为XXV的化合物的反应过程遵照W.Truce et.al.J.Org.Chem(1971)V01.36，No.13，pp.1727-31和T.Kobayashi et al.Chem。Lett.(1987)pp.1029-1212所描述的方法。产物XXV的得率在20-88％范围内，较好地为70-80％。

在流程1的第5步中，在一合适的溶剂中，温度为-100℃到室温下，使分子式为XXV的化合物与一合适的碱接触反应。虽然任何适当的温度均可采用，但用-100℃至-70℃较好，以清除不希望出现的分解作用。此步所引起的迈克尔加成-消除反应产生碳青霉素烯类XXIV和XXVII。

可用于第5步的合适的碱一般为非含水的，包括以下这些：

-二异丙酰胺锂

-双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂

-双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠

-双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾

-正丁醇钾

-溴化二乙胺基镁

-溴化二异丙胺基镁

-二乙酰胺锂

-格氏试剂如其它卤化烷基(伯、仲和叔)镁

-N-甲酰苯胺锂

-溴化甲基苯胺基镁

-哌啶锂、钠或钾

-萘化锂、钠或钾-

-异丙醇锂、钠或钾

-二甲基亚砜的碱金属盐

-1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)

-1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)

-烷基锂，例如伯、仲、叔锂，如正丁基锂、异丁基锂和叔丁基锂

-氢化锂、钠或钾

其它可适当采用的强碱在“Modern Synthetic Reactions”by H.House，W.A.Benjamin，Inc.，Menlo Park，California，1972中有介绍。

可采用的合适的溶剂一般为无水的非质子传递溶剂，例如，但不限于：

四氢呋喃(THF)

二乙醚

二甲氧基乙烷(DME)

二甲基甲酰胺(DMF)

N，N-二甲基乙酰胺(DMA)

N，N-二甲基吡咯烷酮(DMP)

1，4-二噁烷

乙腈

乙酸乙酯

己烷、戊烷、庚烷环己烷

溶剂可采用有效地溶解烯丙基氮杂环丁酮XXV的量。通常，在迈克尔加成-消除环化反应中使用0.05-2.0摩尔的范围内的XXV溶液，较好地为使用0.15-0.5摩尔浓度。

流程1第5步中，在适当的温度下，在氩或氮惰性气体中，使烯丙基氮杂环丁酮与1.1至3当量范围内的一种合适的碱，较好地为1.3当量双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂，进行接触反应，时间为0.1-3.0小时，较好地为0.75小时。

反应产物XXVI和XXVII经下述处理程序后得到分离：即在反应产物中加入2-5当量(酸度在pH＝4-5范围内)的一种弱酸(如乙酸或磷酸二氢钾水溶液)，接着是温度平衡至0℃，然后采用现有技术中常规的技术，包括洗涤、结晶或层析。产物XXVI和XXVII的合并得率为10-70％。

本发明的还有一个目的是将环外碳青霉素烯XXVI转化为环内-异构体XXVII。在一合适的溶剂中，在0°-40℃温度范围内，使环外异构体XVI和一合适的叔胺碱接触反应，经1-24小时的时间，得到环内-异构体XXVII。

合适的胺包括三乙胺、二异丁基乙基胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，以二异丁基乙基胺为较好。

合适的溶剂包括上面揭示的用于XXV环化作用的溶剂，以二氯甲烷为较佳。底物XXVI通常在使其溶度达0.1-10M(0.3M为最适浓度)的足够的溶剂中与2-4克分子的过量胺接触反应。产物分离按现有技术中的常规技术进行，包括用酸水溶液(如磷酸二氢钾)洗涤，层析等。产物XXVII的得率在70-95％范围内。

在式XXVI和XVII中，R¹独立地选自上面列出的表，较佳的情况是R¹为1-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧乙基，1-(三甲基)甲硅烷氧乙基、1-(烯丙基氧羰基氧)乙基或1-(苄基氧羰基氧)乙基。这些类型保护基团的除去可通过很多常规方法来达到，例如，对以甲硅烷基为基础的基团用酸水解，对其它两个以碳酸酯为基础的保护基团的成员则用催化还原法。

在流程1第7步中，通过已有技术中的标准方法，按R.F.Newton el.al.Tetrahedson Lett.，(1979)No.41，pp，3981-3982的一般程序，在乙腈溶剂中，将环外碳代青霉烯XXVI和氟化氢接触，使环外碳代青霉烯XXVI的较好的1-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧乙基水解成1-羟基乙基环外碳代青霉烯XXVIII。此步的产物得率为40-80％之间，以60-70％为较佳。

同样，在流程1第8步中，按Guthikonda et.al.，J.Med.Chem.(1987)Vol.30，PP.871-880，通过已有技术中标准的氟化四正丁基胺水解方法，将较好的环内-碳代青霉烯XXVII的1-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧乙基水解为1-羟乙基环内-碳代青霉烯XXX。此过程中产物的得率在25-55％范围内。可以意识到，只有后一水解过程(氟化四正丁基胺的水解)才能从环内-XXVII生成环内-XXX。如果第8步采用氟化氢方法，将只产生分解产物。氟化四正丁基胺法在第7步和第8步中都是令人满意的，但对于第7步来说不如氟化氢法那样最理想。

在流程1第9步中，环内-XXX是由环外-XXVIII通过环外-碳代青霉烯和一叔胺接触反应而生成的。方法和产物XXX的分得率和先前描述的流程1第6步非常相似，几乎没有差异。

在生成通式环外-XXVIII和环内-XXX的所需碳代青霉烯以后，这些中间体的羧基保护的R³基团可任选地按常规方法(如溶剂分解、化学还原或加氢加以除去。在使用一个可被催化加氢而除去的保护基团(如对硝基苄基、苄基或二苯甲基)的场合，在一合适的溶剂(如二噁烷-水-乙醇、四氢呋喃-二乙醚-缓冲剂、四氢呋喃-磷酸氢二钾水溶液-异丙醇等)中的中间体XXVIII或XXX可在加氢催化剂(如钯炭、氢氧化钯、氧化铂等)的存在下，按1-4气压的氢气压力，于0℃-40℃的温度，约0.2-4小时的条件下加以处理。保护基团如2，2，2-三氯乙基可通过适度的锌还原除去。而烯丙基保护基团的去除，可用一种钯化合物和三苯基膦的混合物所组成的催化剂在一合适的非质子性溶剂(如四氢呋喃、二氯甲烷或二乙醚)中进行。同样地，可用熟练掌握现有技术的人员所熟知的方法除去其它常用的羧基保护基团。

最后，分子式为环外-XXVIII和环内-XXX的化合物(其中R³为一生理学上可水解的酯如乙酸基甲基、三甲基乙酸基甲基，甲氧基甲基等)可不经去保护而直接给宿主投药，因为这样的酯类在生理条件下会在体内发生水解。

而碳代青霉烯类环外-XXIX和环内-XXXI可分别按流程1的第9步和第10步分开制备，其中R²⁰为如上所限定的。

去保护的方法，如上所述，根据羧基保护基团将是不同的。从去保护这步进行产物分离又是基于所用的方法而变化，但在这一转化中所用的全部方法都是按照现有技术中的常规技术，包括层析和冷冻干燥。环外-XXIX或环内-XXXI的产物得率在10-80％的范围内变化，较好地为50-60％。

流程1的改变可用来制备按本发明构思的其它碳代青霉烯类，这些制备按流程2进行。

流程图2

流程图2(续)

在流程2的第1步中，炔丙基氮杂环丁酮酯XXIII(其合成法在上述有关的流程1已有介绍)被转化为炔属酯XXXII，其中R¹、R²、R³和R¹⁵在上文中已限定。炔属酯XXXII的生成是将末端炔化物XXIII和一过渡金属催化剂TM[如二氯化钯、二乙酸钯、双(三氟乙酸)钯或二氯化镍(以二氯化钯为佳)]进行接触反应而得。第一步中所用此催化剂的量根据末端炔化物XXIII的量而是在1摩尔％至10％摩尔％之间变化。氧化剂OX用于推动催化剂循环。典型的氧化剂为无水铜盐，如乙酸铜(II)、氯化铜(II)等，以氯化铜(II)为佳。根据XXIII的用量，氧化剂通常以1.5-3.5当量的量加入，以2.0当量为优。流程2第1步是在一醇溶剂(R¹⁶OH)中进行的，此醇溶剂也起反应剂的作用。底物浓度可从0.05-5M，以0.1-1M为佳。若醇R¹⁶OH是固体，可用一惰性辅溶剂以维持所需浓度。合适的辅溶剂为四氢呋喃、乙腈、二乙醚等。反应是在合适的缓冲剂如1.5-3.5当量范围(根据起始炔化物的用量而定)的乙酸钠的存在下进行。反应最好是在一氧化碳饱和溶液中，且在1大气压的一氧化碳条件下进行。可使用较高压力的一氧化碳，但无实际的优点。反应时间在0.5-10小时之间变化，而以1-3小时为典型。产物分离按现有技术中的常规技术进行，包括洗涤、过滤、结晶或层析。产物得率随R¹⁶OH的量而变。在20-85％的范围内，而以50-70％为较可取。这一步骤是在与J.Tusji et al.，Tetrahedron Lett.(1980)Vol.21.，pp.849-51所述无关的末端炔化物上完成的。转变末端炔化物为炔属酯的其它方法在现有技术中是常见的。

在流程2第2步中，1-溴代乙炔氮杂环丁酮XXXIII是通过末端氮杂环丁酮XXIII和一合适的溴化剂接触反应而生成的。关于转变末端乙炔为1-溴代乙烯，现有技术中有一些方法，其中很多详见L.Brandsma“Preparative Acetylenic Chemisty”and edition，Elsevier1988，ChapterVIII。较好的方法包括在一银盐催化剂(如硝酸银)存在下，在一合适的非质子性溶剂(如丙酮)中使末端炔化物XXIII和正溴代琥珀酰亚胺(NBS)接触反应。此方法类似于H.Hofmeister et.al.，Ang.chem.Int Ed.Engl.(1984)Vol.23，pp.727-8所报告的。

在流程2的第3步中，炔丙基氮杂环丁酮酯XXXIII转变为炔属硫代酰胺XXXIV，过程是这样的，即在合适的催化剂[如二氯双-(三苯基膦)钯]和铜(I)盐辅催化剂(如碘化铜(I)的存在下，在一溶剂(如乙腈)中，使XXIII和一合适的硫代氨甲酰氯(其中R¹⁸和R¹⁹如上所限定)接触而转化的。第3步中这一全面的转化是现有技术中常见的，K.Hartke，et.al.，Tetahedron Lett.(1989)Vol.30，No.9，pp.1073-1076中描述的方法提供了较好的步骤。

流程2第3步中的产物分离采用现有技术中的常规技术，包括洗涤、过滤、结晶或层析法。产物得率为40-85％。

用第3步中实行的类似的技术，可理解通过合适的分子式为Cl-CONR¹⁸R¹⁹的氨甲酰氯的取代，可经此取代步序得到炔属酰胺类。而流程2的第4步显示了末端炔化的XXIII向相应的炔属酰胺XXXV的转化过程。XXXV，如同与XXXVI一样获得相似的产物得率。描述的流程2第3步和第4步中的方法学可被进一步推广到从末端炔属氮杂环丁酮XXIII制备硫羰酯XXXVI，(见流程2第5步)。同样，在第6步中也可制得二硫代酯XXXVII。在第5和第6步中，按照第3步的催化反应条件使炔化物XXIII与分子式为Cl-C(S)OR¹⁶的硫代羰基氯或分子式为Cl-C(S)SR¹⁶的二硫代羰基氯接触反应，分别得到酯XXXVI和XXXVIII，这些产物的产率从10-75％不等。

在流程2的第7步中，炔属二酯XXXII转变为二卤代酯XXXVIII系通过XXXII和一合适的卤化剂(其中X’限定为氯，溴和碘)接触反应而达到的。现有技术提供了几种炔化物卤化的方法，其中很多是对第7步的转化有用的，见于S.Patai(ed.)”The Chemistry of theCarbon-Carbon Triple Bond”Part 1，J.Wiley，1978，pp.320-327。第7步的较佳方法需要使炔化物XXII与无水卤化铜(II)和卤化锂(如氯化铜(II)/氯化锂对或溴化铜(II)/溴化锂对)，置在合适的溶剂(如乙腈)中，且在惰性气体(如氩气)中，于25°-100℃的温度范围内(较好地为80℃)接触1-16小时的一段时间，通常可取6-8小时。上述方法和S.Uemura et.al.，J.Chem，Soc.Chem.Com-mun.(1975)pp.925-6描述的无关的炔化物的卤化方面所报告的相同。产物分离用现有技术中的常规技术，包括过滤、洗涤和层析法。产物得率为50-90％。

在流程2的第8步中，将溴代炔化物XXXIII和氰化铜(I)、溴化锂在一合适的溶剂[如乙腈、二乙醚或四氢呋喃(以四氢呋喃为佳]中进行接触而生成丙炔腈XXXIX。现有技术提供了1-溴代乙炔化物生成乙炔腈的几个实例。这样的方法的实例也经得起第8步转化的检验，实例列于L.Brandsma in“Preparative Acetylene Chemistry”El-seiver，1988，第8章。上面描述的较佳方法和产物分离在此参考文献PP.229-230上可找到。产物得率从45-85％不等。

在流程2第9步中，将丙炔腈XXXIX与上述试剂在图2第7步详细描述的条件下进行接触反应，可使丙炔腈XXXIX转化为XL。产物二卤代腈XL的得率从55-90％不等。

事实上，流程2第7步和第9步详细描述的转化反应可在图2第9a、10、11、12和13步重复进行，每种情况要达到的总的目的是从炔属起始物质产生1，2-二卤代取代物形式。所述卤化方法对那些组成流程2的炔属化合物是通用的。从而二卤代产物XL-XLIV经现有技术中的常规技术加以分离，它们的得率从20-85％不等。

其它2-烷基取代的3-羧基碳代青霉烯类的制备依赖于对流程1和2的一般合成方法加以改变。在流程3中给出了利用流程1所示制得的炔丙基氮杂环丁酮XXII作为合成通式I(其中Y为COR¹⁷)的碳代青霉烯的起始点的一种合成途径。

在流程3第1步中，通过将XXII和2当量合适的强碱(如正丁基锂)在合适的溶剂(如四氢呋喃)中，在惰性气体(如氩气)中，温度为-80-0℃(以-70℃为佳)条件下进行连续处理，从而使XXII形成炔丙基醇XLV。通常，所用溶剂的量足以影响酸XXII的加溶作用，使其具有可接受的0.05-2M终浓度范围，较好地为0.1-0.3M浓度。随着强碱处理后，将一合适的醛R¹⁷CHO与先前用碱处理的XXII接触反应，其中R¹⁷如上所限定。根据XXII的用量，醛的量在约为1-5当量之间变化，以1.2-3当量为佳。醛和经碱处理的XXII的接触时间在0.5-5小时之间变化，较好地为2-3小时，而反应温度允许在-80-20℃之间变化，以-80°-0℃的变化为较可取的。通过向反应物中加入约2-10当量合适的弱酸，较好地为2-5当量乙酸，而完成反应。产物分离采用现有技术中常用的技术，包括洗涤和层析法。产物XLV的得率根据所用醛的本质而在20-85％范围内变化，以50-85％范围为较可取的。

在流程3的第2步中，通过许多为现有技术所共有的已知步骤将酸XLA酯化为XLVI。此处较可取地采用图1第3步中描述的一般方法，其中R³如上所限定。

在流程3的第3步中，仲醇XLVI被氧化为相应的酮XLVII。炔丙基醇氧化为炔丙基酮是现有技术所共有的，有大量方法可利用。其中，有很多方法对于第3步的转化来说是可接受的，例如在二氯甲烷中的氯铬酸吡啶，在二氯甲烷中的高锰酸钡和在氯仿中的二氧.化锰。第3步中较可取的是在二氯甲烷中的氯铬酸吡啶(PCC)，浓度约为0.05-3M(较好地为0.2-1M)含XLVI的二氯甲烷溶液和约1.2-5摩尔当量PPC(较好地为2-3摩尔当量)接触，接触是在约0°至室温的温度范围内(较好地为室温)，在1-24小时的时间范围内(较好地为1-4小时)的条件下进行的。产物分离采用现技术所共有的技术，包括过滤，洗涤和层析法。XLVII产物得率从30-90％不等，以60-90％为较好。

在流程3第4步中，将XLVII按流程2第7、9-13步中详述的同样的试剂在同样的反应条件下进行接触，生成二氯代不饱和酮XLVIII。XLVIII的产物得率为30-70％。

流程图3

在流程4第1步中，四取代的烯丙基氮杂环丁酮XLIX和一亲核试剂Q经受分子间迈克尔加成-消除反应，而生成L，其中Q、R¹、R²、R³、X′和Y为上文所限定的。二卤代化合物XLIX和一合适的亲核试剂Q是在一合适的溶剂[例如(但不限于)丙酮、乙腈、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、吡啶]中，在温度约0-80℃内(较好地为20-50℃)，经1-24小时(依X′和Q的本质而定)接触反应制得化合物L。上述反应对随后的反应，即就碳代青霉烯形成的闭环作用来说不是决定性的。

流程图4

为了用比X′具有更好的离去基团倾向的Q基置换X′的目的，可选择流程4第1步。熟悉现有技术的人员认识到，加成-消除反应，此处描述的本发明的这一关键，可通过慎重选择离去基团Q而得以改善。这种改善可表现在这些方面，如碳代青霉烯得率的改善，化合物L分解的减少和反应时间的缩短或便利化。J.March，“Ad-vanced Organic Chemistry”，J.Wiley，3 edition，1985，pp.295-296上详细描述了对较简单系统的这一实验性观察。因此，第1步的目的是从化合物XLIX制备分子式为L的化合物，此化合物在生成2-烷基取代的-3-羧基-碳代青霉烯类的迈克尔加成-消除反应中具有最适反应性。

在流程4第2步中，化合物L和一合适的碱是在合适的溶剂中，温度为-100至室温的条件下进行接触反应。尽管任一合适的温度均可使用，但较可取的是使用-100℃至-40℃的温度，以消除不希望出现的分解。所引起的迈克尔加成-消除反应产生各种量的碳代青霉烯LI-LV。在第2步的闭环中控制碳代青霉烯产物LII-LV相对比例的因素包括，但不完全限于，如Y和X′的结构特征、反应时间、反应温度、碱的强度和过量碱的量。

第2步可用的合适的碱一般为一种非水性碱，在上文关于流程1第5步的叙述中作了描述。同样地，可采用的合适的溶剂一般为无水的非质子性溶剂，在上文流程1第5步的叙述中也作了详述。

溶剂可采用有效地增溶化合物L的量。通常，流程4第2步中使用的L溶液的浓度在0.05-2.0M范围内，较好地为0.15-0.5M。

在氩或氮惰性气体中，烯丙基氮杂环丁酮可与1.1-3当量范围内的上面限定的合适的碱[以1.3当量的双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂为较佳]在合适的温度下接触反应0.1-3.0小时，以0.75小时为较佳。

在反应产物LII-LV中加入2-5当量弱酸(其酸度处于pH＝4-5的范围内)如乙酸或磷酸二氢钾水溶液，接着将温度平衡至0℃，然后用现有技术中的常规技术，包括洗涤、结晶或层析法，这一系列处理后，反应产物LII-LV得到分离。产物LII-LV的合并得率处于10-70％的范围内。

本发明的还有一个目的是用于将Δ¹-环内LII、(E)-环外LIII和(Z)-环外LIV异构体转化为Δ²-环内异构体LV的方法，见于流程5

流程5

将Δ¹-环内异构体LII和/或环外异构体LIII和LIV与一合适的叔胺碱在合适的溶剂中于-70-40℃的温度范围内接触反应0.25-24小时(以-70--20℃的温度，0.25-0.75小时为佳)，从而得环内异构体LV。

合适的胺包括三乙胺、二异丁基乙基胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或1，5-二氮杂双环[4.3.0]酮-5-烯-(DBN)，以DBU为较佳。

合适的溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二甲氧乙烷、丙酮，以二氯甲烷为佳。

Δ¹-环内异构体LII和/或环外异构式LIII和LIV在使其浓度达0.1-1.0M(以0.3M为最适)的足量溶液中与0.1-1.8M过量胺(以过量0.9M为佳)进行接触反应。产物分离按常规技术进行，包括用酸的水溶液如磷酸二氢钾洗涤、层析等。产物LV的得率在10-95％范围内不等。

在流程6中，分子式为LVI的化合物代表环外(E)和(Z)-异构体型，以及环内异构体LV，其中R为上面所限定的。较可取的为，其中R¹为1-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧乙基、1-(三甲基)甲硅烷氧乙基、1-(烯丙氧基羰基氧)乙基或1-苄氧基羰基氧)乙基。在流程6第1步和第2步中这些类型保护基团的除去可通过任何一些常规方法来达到，如对以甲硅烷基为基础的基团进行酸水解，对其它两种以碳酸盐为基础的保护基团则进行催化还原。这些常用的去保护方法在现有技术中是众所周知的，在参考文献T.Greene“ProtectiveGroups in organic Synthesis”J.Wiley，1981，pp.14-71中加以阐述。

流程图6

在流程6第1步或第2步的去保护过程中，产物的分离是相似的，均应用现有技术所共有的常规技术，如洗涤、过滤和层析法。第1步中的环外LVII或第2步中的环内LVII的产物得率从20-85％不等。

在生成所需要的通式环外-LVII和环内-LVIII中的碳代青霉烯之后，这些中间体的羧基保护基团R³可任意选择地用常规步骤来除去，例如溶剂分解、化学还原或加氢反应。当使用如对硝基苄基、苄基或二苯甲基这样的保护基团时，可用催化加氢来除去。在合适的溶剂(如二噁烷-水-乙醇、四氢呋喃-二乙醚-缓冲液、四氢呋喃-磷酸氢二钾水溶液-异丙醇或类似溶剂)中的中间体LVII和LVIII是在加氢催化剂(如钯炭、氢氧化钯、氧化铂或类似催化剂)的存在下，在0-40℃的温度，在1-4个大气压的氢气压下进行处理约0.2-4小时。保护基团(如2，2，2-三氯乙基)可用温和的锌还原来除去。烯丙基保护基团可在合适的非质子溶剂(如四氢呋喃、二氯甲烷或二乙醚)中用钯化合物和三苯基膦的混合物组成的催化剂加以去除。同样，其它常用的羧基保护基团可用熟悉现有技术的人员所知的方法来除去。

最后，分子式为环外-LVII和环内-LVIII的化合物(其中R³为生理学上可水解的酯，如乙酸甲基、三甲基乙酸甲基、甲氧基甲基等)可不经去保护而直接给宿主投药，因为这些酯在体外外加酯酶的存在下或在体内生理条件下被水解。

而分别按第3步和第4步可分别制备碳代青霉烯类环外-LIX和环内-LX，其中R²⁰如上所限定。如上所述的去保护方法根据羧基保护基团而不同。根据去保护所用的方法，从去保护这步进行产物分离也会不同，但这一转化中所用的全部方法均按照现有技术中的常规技术，包括层析法和冷冻干燥。环外-LIX的产物得率在20-70％的范围内变化，环内-LX的得率在10-60％之间变化。

需要理解的是分子式LXI范畴内的某些产物

可能会以其光学异构体和差向异构混合物的形式而生成。可以认为本发明在其范畴内包括所有这样的光学异构体和差向异构混合物。例如，当LXI中的6取代基为1-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧乙基时，这一取代基可为R型也可为S型构型，以R构型为佳。同样地，碳代青霉烯核的构型可为5R和5S和6R或6S型，以5R，6S为较佳构型。

体外活性

本发明制得的碳代青霉烯化合物在溶解于水并以Broth营养液稀释后，按试管稀释法于37℃培养过夜测定的结果，显示如下的对指定微生物的最低抑菌浓度(M.I.C)，以微克/毫升(mcg/ml)表示。

表1碳代青霉烯类的体外抗菌活性有机体

碳代青霉烯 Ec(1) Ec(2) SA(1) SA(2) SW Enfc

MIC mcg/ml

8 8 0.06 0.06 32 54实施例43 1 1 0.08 0.06 32 32实施例10 128 128 64 64 128 128实施例44

Ec(1)大肠杆菌株ATCC25922；Ec(2)大肠杆菌株ATCC35218

SA(1)金黄色葡萄球菌株ATCC29213

SA(2)金黄色葡萄球菌株ATCC25923

SW-血清粘质沙雷氏菌

Ent C-Ent.colacae

将本发明中制备的碳代青霉烯类的一个样品和氧哌嗪青霉素进行联合试验。合用时增强的协同抗菌活性代表本发明的碳代青霉烯类的抗β-内酰胺酶性质(表2)

表2碳代青霉烯、氧哌嗪青霉素和碳代青霉烯：氧哌嗪青霉素(1∶1)合用时的体外抗菌活性

当化合物用作上述用途时，它们可与一种或一种以上药学上可接受的载体(如溶剂、稀释剂等)合用，并可以无菌可注射溶液或在等渗介质中含约0.05-5％悬浮剂的悬浮形式进行非胃肠道给药。这样的药物制剂可含有和载体结合的例如从约0.05％至约90％的活性成分，更经常地为约5％和60％(重量)之间。

所用活性成分有有效剂量可按所用的特殊化合物、给药方式和受治疗的病情的严重性而加以改变。但是，一般来说，当本发明的化合物以每天剂量约2-100mg/kg动物体重，较好地为每天分成2-4次投药，可得到满意地结果。对于大多数大哺乳动物，每日总剂量为约100至约750mg，较好地为约100至约500mg。适合于内用的剂量形式包含与药学上可接受的液状载体紧密掺合的约100-750mg活性化合物。这一剂量形式可被调整到提供最适治疗反应。例如，每天可给几个均分的剂量，或按治疗情况的迫切需要可按比例减小剂量。一个决定性的实际优点是这些活性化合物可经静脉内、肌肉内或皮下注射途径给药。液状载体为适于活性成分性质和所需的特殊给药形式的液体，包括灭菌水、聚乙二醇类、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米、花生和芝麻油类)，在药物组合物的制备上可有利地包括通常使用的辅助剂，如着色剂、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、抗坏血酸、二叔丁对甲酚和叔丁对甲氧酚。

这些活性化合物也可经胃肠外成腹膜内给药。。这些活性化合物的溶液或悬浮液可配制在适当混有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中。分散剂也可配制在甘油、液状聚乙二醇及其在油中的混合物中，在普通的贮存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以预防微生物的生长。

适合于注射使用的药物形式包括灭菌水溶液或分散剂，以及用于临用时配制成灭菌可注射液或分散剂的无菌粉剂。在各种情况下，此药物形式必须是灭菌的，也必须其流动性达到易于使用注射器注射的程度。它必须在制备和贮存的条件下是稳定的，并必须为防止微生物(如细菌和真菌)的污染作用而保藏。载体可以是溶剂或分散介质，包括如水、乙醇、多羟基化合物(如甘油、丙二醇和液状聚乙二醇)、它们的合适的混合物和菜油。

结合下面的具体实施例，本发明将被更全面地进行描述，这些实施例不应看作是对本发明范围的限制。

实施例1

[3S-[3α(S^*)，4β]]3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)-

二甲基甲硅烷]氧]乙基]-4-(2-丙炔基)

-2-氮杂环丁酮

向一配置着机械搅拌器、1000ml加料斗和温度计的三颈圆底干烧瓶内加入146.6g锌和1L四氢呋喃。在氩气压下，于0℃搅拌悬浮液，同时经导管将800ml氯化二乙基铝(1.8M，在甲苯中)加入悬浮液中。在90分钟内，经加料斗加入800ml四氢呋喃中含有320g[3S-[3α(S^*)，4β]]-4-(乙酸基)-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷]氧]乙基]-2-氮杂环丁酮和168ml炔丙基溴(80％甲苯溶液)的溶液，将反应混合物在0℃下，搅拌2小时，然后在室温下过夜。反应混合物被冷却至0℃，在50分钟内滴加200ml吡啶。溶液通过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤。将滤液真空浓缩至1L，固体溶解于二氯甲烷。在45分钟内将所得之溶液加入搅拌下的3L冰/水淤浆中，继续再搅拌30分钟。此溶液通过含水硅酸镁加以过滤，滤液蒸发，并从庚烷中再结晶后，得196.6g(66.9％)产物。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.078(s，6H)，0.877(s，9H)，1.23

(d，3H)，2.05(t，H)，2.54(m，2H)，

2.90(m，H)，3.86(m，H)，4.21(m，H)，

5.98(brs，OH).

IR(KBr)1702，1754cm^-1.

实施例2

[3S-[3α(S^*)，4β]]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)-

二甲基甲硅烷]氧]乙基]-2-氧代-4-[2-丙炔基

-1-氮杂环丁烷乙酸

在氩气下将含有4.48g预先过的氢化钠(用油分散为50％)的200ml无水四氢呋喃的悬浮液冷却于冰浴中。在30分钟时间内，向此悬浮液加入实施例1制备的含有10g氮杂环丁酮和6.22g溴乙酸的无水四氢呋喃的溶液中。将所得反应混合物再搅拌20分钟，然后滴加16ml干燥的二甲基甲酰胺。撤去冰浴，在室温下将悬浮液搅拌过夜。将100ml 1N盐酸缓慢加入混悬液中，接着加入200ml水。产物用300ml乙酸乙酯提取3次。有机相以200ml水冼2次，200ml盐水洗2次，以硫酸镁干燥并过滤。将滤液蒸发，从热的己烷中重结晶出来后，得10.9g产物(90.2％)。熔点86-88℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.068(d，6H)，0.895(s，9H)，

1.24(d，3H)，2.07(m，H)，2.6(m，2H)，

2.97(m，H)，3.98(m，H)4.1(q，2H)，

4.2(m，H)，7.8(brs.OH).

IR(KBr)1702，1755cm^-1.

实施例3

[3S-[3α(S^*)，4β]]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)-

二甲基甲硅烷]氧]乙基]-2-氧代-4-(2-丙炔基)

-1-氮杂环丁烷乙酸2-氯-2-丙烯酯

在氩气下，向10g实施例2制备的酸的150ml无水四氢呋喃溶液中，加入3.2ml 2-氯-2-丙烯-1-醇、0.369g 4-二甲胺基吡啶和7.57g 1，3-二环己基碳化二亚胺。所得悬浮液在室温下搅拌过夜，过滤，滤液蒸发至干。得到的油状物溶于200ml乙酸乙酯中，将此混浊的溶液过滤，滤液用100ml一份的5％乙酸水溶液、水和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，蒸发至干，在闪光柱层析(10-20％乙酸乙酯/己烷)后，得6.56g(82.2％)产物，为一无色油。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.07(s，6H)，0.867(s，9H)，

1.25(d，3H)，2.05(m，H)，2.61(m，2H)，

2.95(m，H)，3.96(m，H)，4.1(q，2H)，

4.71(d，2H)，5.46(d，2H)。

实施例3A

[3S-[3α(S^*)，4β]]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)-

二甲基甲硅烷]氧]乙基]-2-氧代-3-(2-丙炔基)

-1-氮杂环丁烷乙酸(4-硝基苯基)甲酯

标题上的化合物是用实施3的方法，用11g实施例2的产物，150ml四氢呋喃，7.04g 4-硝基苄醇、0.182g 4-二甲胺基吡啶和7.04g 1，3-二环己基碳化二亚胺制备而成的。反应混合物用闪光柱层析提纯，得6.2g(40％)白色结晶产物。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.055(s，6H)，0.855(s，9H)，

1.24(d，3H)，1.99(m，H)，2.58(m，2H)，

2.95(m，H)，3.95(m，H)，4.13(d，2H)，

4.19(m，H)，5.26(d，2H)，7.52(d，2H)，

8.23(d，2H)，

IR(KBr)1193，1350，1526，1735，1761cm^-1。

实施例4

[2R-(2α[E]，3β(R^*)]]-2[3-[(2，4-二氟苯基)-磺酰基]

-3-碘-2-丙烯基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)

二甲基甲硅烷]氧]乙基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷

乙酸2-氯-2-丙烯酯

将含有按实施例3制得的2g 2-氯-2-丙烯酯、2.05g 2，4-二氟苯基亚磺酸，1.27g碘，0.965g碳酸氢钠和0.942g乙酸钠的50ml乙酸乙酯溶液，和25ml水，用400w灯泡照射45分钟。所得无色溶液冷却至室温，分离出水相，用50ml乙酸乙酯提取2次。合并有机相，用50ml的5％硫酸氢钠水溶液洗1次，50ml水洗2次，50ml盐水洗1次。有机层以硫酸镁干燥，蒸发至干，在闪光柱层极后得2.36g(67％)产物，为一无色油状物，放置后则固化。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.09(d，6H)，0.879(s，9H)，

1.24(d，3H)，3.2(m，H)，3.39(m，2H)，

3.70(m，H)，4.04(q，2H)，4.21(m，H)，

4.7(s，2H)，5.45(d，2H)，7.04(m，2H)，

7.97(m，H)，

实施例4A

[2R-[2α(E)，3β(R^*)]]-2[3-[(3，4-二甲氧基苯基)

-磺酰基]-2-碘-2-丙烯基]-3-[1-[[(1，1-二甲基

乙基)二甲基甲硅烷]氧]乙基]-4-氧代-1-氮

杂环丁烷乙酸2-氯-2-丙烯酯

标题上的化合物是按实施例4的方法，用9.25克3，4-二甲氧基苯基亚磺酸，6.1g实施例3的产物，3.87g碘、3.84g碳酸氢钠、3.75g乙酸钠，150ml乙酸乙酯和75ml水制成的。反应混合物用闪光柱层析提纯，得5.81g(52％)产物。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.093(d，6H)，0.881(s，9H)，

1.26(d，3H)，3.21(m，H)，3.37(m，H)，

3.73(m，H)，3.96(d，6H)，3.99(q，2H)，

4.22(m，H)，4.71(s，2H)，5.46(d，2H)，

7.00(d，H)，7.12(s，H)，7.31(d，H)，7.52

(d，H)，

CI-MS：m/z 745(M+NH₃)⁺。

实施例4B

[2R-[2α(E)，3β(R^*)]]-3-[1-[[(1，1-二甲

基乙基)-二甲基甲硅烷]氧]乙基]-2[3-[4-(1，1-

二甲基乙基)-苯基]磺酰基]-2-碘-2-丙烯基-4-

氧代-1-氮杂环丁烷乙酸2-氯-2-丙烯酯

标题上的方法是按实施例4的方法，用2.97g 4-(1，1-二甲基乙基)苯基亚磺酸，2.0g从实施例3得到的2-氯-2-丙烯酯、1.27g碘、1.26g碳酸氢钠、1.23g乙酸钠，50ml乙酸乙酯和25ml水制成的。反应混合物用闪光柱层析提纯，得1.95g(54％)白色结晶形产物。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.091(s，6H)，088(s，6H)，

1.25(d，3H)，1.36(s，9H)，3.20(m，H)，

3.31(m，H)，3.91(q，2H)，4.21(m，2H)，

4.71(s，2H)，5.46(d，2H)，7.12(s，H)，

7.59(d，H)，7.81(d，H)。

实施例4C

[2R-[2α(E)，3β(R^*)]]-3[[1-[[(1，1-二甲

基乙基)-二甲基甲硅烷]氧]乙基]2-[2-碘-3-(2-

噻吩基磺酰基)-2-丙烯基]-4-氧代-1-氮杂

环丁烷乙酸(4-硝基苯基)甲酯

标题上的化合物是按实施例4的方法，用6.63g 2-噻吩亚磺酸、5.13g从实施例3A得到的(4-硝基苯基甲酯)、2.81g碘、1.87g碳酸氢钠、3.19g乙酸钠、200ml(乙酸乙酯和50ml水制成的。反应混合物经层析法提纯，得4.21g(57％)所需的产物。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.09(d，6H)，0.87(s，9H)，

1.24(d，3H)，3.21(m，H)，3.29(m，H)，

3.80(m，H)，4.03(q，2H)，4.18(m，2H)，

5.27(s，2H)，7.18(m，2H)，7.53(d，2H)，

7.70(m，H)，7.78(m，H)，8.23(d，2H).IR(KBr)1755cm^-1

实施例5

[5R-[5α，6α(R^*)]]-3-[[(2，4-二氟苯基)-磺

酰基-亚甲基]-6-[1-[[(1，1-二甲基乙基)-二

甲基甲硅烷]氧]乙基]-7-氧代-1-氮杂双环

[3.2.0]-庚烷-2-羧酸2-氯-2-丙烯酯，和

[5R-[5α，6α(R^*)]]-3-[[(2，4-二氟苯基)

磺酰]甲基]-6-[1-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲

基甲硅烷]氧]乙基]-7-氧代-1-氮杂双环

[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸2-氯-2-丙烯酯

在氩气下，将实施例4制得的碘代砜溶解于45ml无水四氢呋喃，溶液被冷却至-80℃(乙醚/于冰浴)。在10分钟时间内，向此溶液中加入含有7.8ml 1M双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的四氢呋喃溶液。所得黄色溶液在氩气下于-80℃搅拌1.5小时，然后用0.53ml乙酸阻遏反应。搅拌5分钟后，加入2.1ml 0.5M磷酸二氢钾溶液，撤去冷却浴。将溶液升温至-20-0℃，再加入20ml0.5M磷酸二氢钾溶液，接着加75ml乙酸乙酯。分离水相，以75ml乙酸乙酯洗3次，洗液和反应混合物的有机相合并，合并有机相用75ml水和75ml盐水洗涤。此有机相用硫酸镁干燥，蒸发，在闪光柱层析(20％乙酸乙酯/己烷)后得1.13g(33％)环内产物和1.8g(52％)环外产物。

¹H NMR(环内产物)(CDCl₃)δ0.071(d，6H)，

0.879(s，9H)，1.24(d，3H)，

3.23(m，2H)，4.25(m，2H)，

4.56(q，2H)，4.62(s，2H)，

5.36(s，H)，5.57(d，H)，6.94

(m，H)

7.03(m，H)，7.89(m，H).

¹H NMR(环外产物)(CDCl₃)δ0.061(d，6H)，

0.87(s，9H)，1.22(d，3H)，

2.99(m，2H)，3.10(m，H)，

3.77(m，H)，4.39(m，H)，

4.79(q，2H)，5.22(s，H)，

5.43(d，H)，5.63(d，H)，

6.59(s，H)，7.02(m，2H)，

7.93(m，H).

实施例5A

[5R-[3E，5α，6α(R^*)]]-3--[[(3，4-二甲氧基苯基)

-磺酰基]亚甲基]-6-[1-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲

基甲硅烷]氧]乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]

-庚烷-2-羧酸2-氯-2-丙烯酯

标题上的化合物是按实施例5的方法，用从实施例4A得到的5.7g碘化砜、60ml无水四氢呋喃、10.2ml 1M双(三甲基硅烷基)氨基化锂的四氢呋喃溶液，0.7ml乙酸和2.8ml+26ml 0.5M磷酸二氢钾而制成的。反应混合物经层析提纯，得3.02g(64％)纯环外产物，为一白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.066(s，6H)，0.873(s，9H)，

1.22(d，3H)，2.87(m，H)，2.94(d，H)，

2.96(d，H)，3.76(m，H)，3.95(d，6H)，

4.17(m，H)，4.70(d，H)，4.89(d，H)，

5.30(s，H)，5.42(s，H)5.73(s，H)，

6.36(s，H)，6.98(d，H)，7.29(d，H)，

7.5(d，2H).

CI-MS：m/z617(M+NH₃)⁺.

实施例5B

[5R-[3E，5α，5β(R^*)]]-6-[1-[[(1，1-二甲基

乙基)-二甲基甲硅烷基]氧]乙基]]-3-[[[4-

(1，1-二甲基乙基)-苯基]磺酰基]亚甲基]

-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸

2-氯-2-丙烯酯

标题上的化合物是按实施例5的方法，用从实施例4B得到的6.18g碘代砜、64ml无水四氢呋喃，含有11.1ml 1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂的四氢呋喃溶液、0.75ml乙酸和3ml+28.5ml0.5M磷酸二氢钾制成的。反应混合物经层析提纯，得1.5g(15％)纯环外产物，为一白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.062(s，6H)，0.871(s，9H)，

1.22(d，3H)，1.34(s，9H)，2.79(m，H)，

2.82(d，H)，2.86(d，H)，2.95(d，H)，

3.75(m，H)，4.17(m，H)，4.79(q，2H)，

5.29(s，H)，5.43(s，H)，5.68(s，H)，

6.39(s，H)，7.56(d，2H)，7.77(d，2H).

实施例5C

[2R-[2α，3Z，5α，6α(R^*)]]-6-[1-[[(1，1-二甲基乙

基)二甲基甲硅烷]氧]乙基-7-氧代-3-[2-噻

吩磺酰基)亚甲基]-1-氮杂双环-3.2.0]庚烷-2-

羧酸(4-硝基苯基)甲酯

标题上的化合物是按实施例5的方法，用从实施例4C得到的4.1g碘代砜，50ml无水四氢呋喃，含有7.25ml 1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂的四氢呋喃溶液，0.59ml乙酸和2ml+20ml 0.5M磷酸二氢钾而制成的。反应混合物经层析提纯，得1.85g所需的化合物，为一白色固体，熔点157-159℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.071(d，6H)，0.876(s，9H)，

1.23(d，3H)，2.84(m，H)，2.91(m，H)，

2.98(m，H)，5.25(m，H)5.38(d，H)，

6.49(m，H)，7.12(m，H)，7.58(m，H)，

7.67(m，2H)，7.1(m，H)，8.21(m，2H).

IR(KBr)1744，1771cm^-1.

实施例6

[5R-[5α，6α(R^*)]]-3-[[(2，4-二氟苯基)-磺酰基]

甲基]-6-(1-羟乙基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]

庚烷-2-烯-2-羧酸2-氯-2-丙烯酯

向33ml无水四氢呋喃中含有由实施例5制得1g环内产物的溶液中，加入8.7ml 1M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液和1.5ml乙酸。将反应混合物贮存于冰箱中过夜，然后，用20ml冷乙酸乙酯稀释。有机相以20ml冷水洗2次，20ml冷的10％碳酸氢钠溶液洗1次和20ml冷盐水洗1次。此有机层用硫酸镁干燥并不经加热而蒸发，得0.80g粗产品。

实施例7

[5R-[3E，5α，6α(R^*)]]-3-[[(3，4-二甲氧基苯基

)-磺酰基]亚甲基-]6-(1-羟乙基)-7-氧代-1-氮

杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸2-氯-2-丙烯酯

将实施例5A制得的1.2g环外产物溶于11.6ml乙腈中。将此溶液加入含有4.4ml 50％氟化氢水溶液和39ml乙腈的聚乙烯瓶中。在室温下搅拌2小时后，加入12-13g碳酸氢钠至pH达7-8。然后将固体过滤，减压抽去乙腈。水溶液用乙酸乙酯50ml提取2次。合并的有机相，以50ml水，50ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥。滤去固体，滤液蒸发至干，经闪光柱层析(乙酸乙酯系统)之后，得0.568g(60.4％)产品。

¹H NMR(CDCl₃)δ1.33(d，3H)，1.77(d，0H)，

2.8(m，H)，2.94(d，H)，3.03(d，H)，

3.79(m，H)，3.95(d，6H)，4.21(m，H)，

4.80(d，2H)，5.3(s，H)，5.43(s，H)，

5.73(s，H)，6.38(s，H)，6.96(d，H)，

7.29(s，H)，7.49(d，H).

实施例7A

[5R-[3E，5α，6α(R^*)]]-3-[[[4-(1，1-二甲基乙

基)苯基]磺酰基]亚甲基]-6-(1-羟乙基)-7-氧代

-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸2-氯-2-丙烯酯

标题上的化合物是按实施例7的方法，用从实施例5B得到的1.5g环外产物、15ml乙腈，5.5ml的50％氟化氢水溶液置在49ml乙腈和过量碳酸氢钠(至pH7-8)中而制成的。不经进一步提纯分离得到0.994g(83％)产物。

CI-MS：m/z499(M+NH₄ ⁺)和482(M+H)⁺。

实施例8

[5R-[5α，6α(R^*)-]]-3-[[(3，4-二甲氧基苯基)-磺酰

基]甲基]-6-(1-羟乙基)-7-氧代-1-氮杂双环

[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸2-氯-2-丙烯酯

从实施例7得到的0.568g环外产物和含有3.4ml二异丙基乙基胺的二氯甲烷溶液，在室温下搅拌3小时，在冰箱中搅拌2天。然后不经加热将溶液蒸干，在闪光柱层析(冷乙酸乙酯为洗脱系统)后分离得0.363g(64％)产物。

实施例8A

[5R-[5α，6α(R^*)]]-3-[[[4-(1，1-二甲基乙基)

-苯基]磺酰基]甲基]-6-(1-羟乙基)-7-氧代-1-

氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸2-氯-2-丙烯酯

标题上的化合物是按实施例8的方法，用从实施例7A的0.97g环外产物、5.8ml二异丙基乙基胺和6.8ml二氯甲烷制成的。不经进一步提纯而分离0.66(68％)g产物。

实施例9

[5R-[5α，6α(R^*)]]-3-[[(2，4-二氟苯基)

-磺酰基]甲基]-6-(1-羟乙基)-7-氧代-1-

氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸一钾盐

在氢气下，向含有由实施例6制得的0.80g产物的10ml乙酸乙酯和10ml二氯甲烷溶液中加入0.040g三苯基膦、13.3ml0.13M2-乙基己酸钾的乙酸乙酯溶液和0.066g四(三苯基膦)钯催化剂。反应混合物于室温下搅拌2小时，不经加热而蒸发至干，用反相薄层层析(水/乙醇：95/5)提纯，得0.0655g(20.7％)钾盐产物。

¹H NMR(D₂O)δ1.27(d，3H)，3.09(m，2H)，

3.41(m，H)，4.20(m，2H)，4.64(d，H)，

4.95(d，2H)，7.21(m，2H)，7.90(m，H).

实施例9A

[5R-[5α，6α(R^*)]]-3-[[(3，4-二甲氧基苯基)-

磺酰基]甲基]-6-(1-羟乙基)-7-氧代-1-氮杂

双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸一钾盐

标题上的化合物是按实施例9的方法，用实施例8的0.366g环内产物、4.5ml乙酸乙酯、4.5ml二氯甲烷、0.027g三苯基膦、0.237g 2-乙基己酸钾和0.045g四(三苯基膦)钯催化剂反应而制成的。在反相薄层层析(水/乙醇：95/5)以后分离得到0.828g(25％)产物。

¹H-NMR(D₂O)δ1.26(d，3H)，2.97(m，2H)，3.33(m，H)，

3.95(d，6H)，4.1(m，H)，4.2(m，H)，

4.54(d，H)，4.91(d，H)，7.18(d，H)，

7.36(d，H)，7.51(d，H).

实施例9B

[5R-[5α，6α(R^*)]]-3-[[(4-(1，1-二甲基乙基)-

苯基]磺酰基]甲基]-6-(1-羟乙基)-7-氧代-1-

氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸一钾盐

标题上的化合物是按实施例9的方法，用实施例8的0.660g环内产物、8ml乙酸乙酯、8ml二氯甲烷、0.52g三苯基膦、0.278g 2-乙基己酸钾和0.052g四(三苯基膦)钯催化剂反应而制成的。在反相薄层层析(水/乙醇：75/25)以后分离得到0.1194g(20％)产物。

¹H NMR(D₂O)δ1.25(d，3H)，1.34(s，9H)，

2.92(m，2H)，3.31(m，H)，4.1(m，H)，

4.2(m，H)，4.56(d，H)，4.9(d，H)，

7.70(d，2H)，7.80(d，2H).

实施例10

[5R-[5α，6α(R^*)]]-6-(1-羟乙基)-3-[(2-

噻吩基磺酰)甲基]-7-氧代-1-氮杂双环

[3.2.0]-庚-2-烯-2-羧酸一钠盐

按实施例7的方法，将0.614g实施例5c的环外产物、10ml乙腈、8ml的50％氟化氢水溶液在42ml乙腈和过量碳酸氢钠(至pH7-8)中进行反应，得到0.405g(81％)所期望的产物，不经提纯直接用于下面的反应。

向15ml二氯甲烷和15ml二异丙基乙基胺的溶液中加入0.400g上述醇。反应物于4℃贮存17小时。将溶液浓缩至干，用乙酸乙酯提取，用0.5N磷酸氢钾洗至中性。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得0.370g所期望的产物。

向含有上面得到的0.370g环内醇的3.15ml水和17.68ml二噁烷溶液中加入0.0682g碳酸氢钠和0.130g氢氧化钯。溶液于20磅/吋²压力下，在帕尔振摇器上进行1小时加氢反应，经硅藻土过滤，水洗，浓缩滤液，用二乙醚提取，将水相冷冻干燥。所得固体用反相层析(5％乙醇∶水，V∶V)提纯，得0.045g(26％)所期望的产物。

¹H NMR(D₂O)δ1.28(d，3H)，3.04(m，2H)，3.42(m，H)，

4.20(m，2H)，4.7(m，2H)，7.27(t，H)，

7.71(d，H)，7.92(m，H).

实施例11

[2R-[2α(E)，3β(R^*)]]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)

二甲基甲硅烷基]氧]，乙基]-2-[2-碘-3-[(4-

甲基苯基)磺酰基]-2-丙烯]-4-氧代-1-

氮杂环丁烷乙酸(4-甲氧苯基)甲酯

标题上的化合物用实施例4的方法制成。将从实施例23得到的0.87g对甲氧基苄酯、0.63g 4-甲苯亚磺酸钠二水合物、0.50g碘、0.25g乙酸钠置于12ml乙酸乙酯和6ml水中，用300W灯泡照射45分钟。在提纯后，得1.04g(73％)油状产物。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.1(s，6H，2CH₃)，0.9(s，9H，3CH₃)，

1.25(d，3H，CH₃)，2.45(s，3H，CH₃)，

3.18(dd，1H，H₃)，3.25(dd，1H，烯丙基的H)，

3.75(dddd，1H，烯丙基的H)，

3.8(s，3H，CH₃O)，3.9(dd，2H，CH₂，CO₂)，

4.15(m，2H，CHOSi，H₄)，5.1(dd，2H，CH₂O)，

6.87(d，2H，芳族的)，7.1(s，1H，乙烯基H)，

7.3(d，2H，芳族的)，7.38(d，2H，芳族的)，

7.8(d，2H芳族的)。

IR(neat)1738，1753cm^-1。

实施例12

[5R-[5α，6α(R^*)]]-3-[[(4-甲基苯基)-磺酰基]-

甲基]-6-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷]

氧]乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯

-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯和[5R-[3E，5α，6α(R^*)]]

-3-[[(4-甲基苯基)-磺酰基]甲基]-6-[1-

[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷]氧]乙基]-7-氧代

-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯

标题上的化合物是按实施例5的方法，用从实施例11得到的2.3克碘乙烯基砜、含有25ml无水四氢呋喃和4.7ml1M双(三甲基甲硅烷)氨基化锂的四氢呋喃溶液制成的。在经闪光柱层析提纯后，得到由重1.0g的2个异构体的混合物组成的一油状产物。

实施例13

[2R-[2α，3E，5α，6α(R^*)]]-6-(1-羟乙基)-3-

[[(4-甲基苯基)磺酰]亚甲基]-7-氧代-1-

氮杂双环[3.2.0]庚烷-1-羧酸(4-甲氧苯基)甲酯

将实施例12制得的0.450g异构体混合物的样品溶于13ml四氢呋喃和0.63ml乙酸的溶液中，按J.Med.Chem.(1987)30，879所概述的方法，向此溶液中加入3.6ml 1M氯化四正丁基铵/四氢呋喃溶液。在规定的处理和提纯后，得0.244g(67％)油状产物。

¹H NMR(CDCl₃)δ1.3(d，3H，CH₃)，2.42(s，3H，CH₃)，

2.78(m，1H，烯丙基的H)，

2.9(dd，1H，烯丙基的H)，

3.02(dd，1H，H₆)，3.75(m，1H，H₅)，

3.8(s，3H，CH₃O)，4.2(p，1H，CHO)，

5.21(s，2H，CH₂CO₂)，5.23(s，1H，H₃)，

6.35(s，1H，乙烯基H)，

6.9(d，2H，芳族的)，7.3(d，2H芳族的)，

7.4(d，2H，芳族的)，7.65(d，2H芳族的)。

IR(KBr)3448，3038，2968，1765，1740cm^-1。

实施例14

[2R-[2α，3E，5α，6β(R^*)]]-6-(1-羟乙基)-3-

[[(4-甲基苯基)磺酰基]亚甲基]-7-氧代-1-

氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸一钠盐

应用与实施例28及J.Orf.Chem.(1984)，49，5371所详述的相同的实验条件，在惰性气体中，于-50℃，将由实施例13制得的0.20g碳代青霉烯酯溶于2.6ml茴香醚和1ml二氯甲烷中，向其中加入0.190g无水氯化铝。反应产物以钠盐的形式被分离出来，重0.044g(27％)。

¹H NMR(D₂O)δ1.27(d，3H，CH₃)，2.45(s，3H，CH₃)，

2.8(m，1H，烯丙基的H)，

3.0(dd，1H，烯丙基的H)，

3.78(m，1H，CH-N)，4.22(p，1H，CH-O)，

6.62(s，1H乙烯基H)，7.5(d，2H，芳族的)，

7.82(d，2H，芳族的).

IR(KBr)3427，2970，2923，1742，1623cm^-1。

实施例15

[5R-[5α，6α(R^*)]]-6-(1-羟乙基)-3-

[[(4-甲基苯基)磺酰]甲基]-7-氧代-1-

氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸

(4-甲氧苯基)甲酯

标题上的化合物是用实施例8的方法，将实施例13制备的0.283g碳代青霉烯酯和2.0ml二异丙基乙基胺置在5ml二氯甲烷中，于45℃下，反应16小时而制成的。提纯后得0.110g产物(39％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ1.32(d，3H，CH₃)，1.8(d，1H，OH)，

2.4(s，3H，CH₃)，

3.05(dd，1H，烯丙基的H)，

3.2(dd，1H，H₆)，3.3(dd，1H，烯丙基的H)，

3.8(s，3H，OCH₃)，4.2(m，2H，CHN，CHO)，

4.27(d，1H，CHSO₂)，4.67(d，1H，CHSO₂)，

4.96(dd，2H，CH₂O)，6.8(d，2H，芳族的)，

7.35(m，4H，芳族的)，7.7(d，2H，芳族的).

IR(KBr)3440，2967，2839，1779，1715cm^-1.

实施例16

[5R-[5α，6α(R^*)]]-6-(1-羟乙基)-3-[[(4-

甲基苯基)磺酰基]甲基]-7-氧代-1-氮杂双环

[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸一钠盐

标题上的化合物是用实施例14的方法，将实施例15制得的0.10g碳代青霉烯酯水解，得0.030g(38％)钠盐形式的产物。

¹H NMR(D₂O)δ1.12(d，3H，CH₃)，2.23(s，3H，CH₃)，

2.93(dd，1H，烯丙基的H)，

3.04(dd，1H，烯丙基的H)，

3.35(dd，1H，H₆)，4.12(m，1H，H₅)，

4.2(p，1H，CHO)4.55(d，1H，CHSO₂)，

4.88(d，1H，CHSO₂)，7.43(d，2H，芳族的)，

7.75(d，2H，芳族的)。IR(KBr)3420，2960，1760，1600cm^-1。

实施例17

[2R-[2α(E)，3β(R^*)]]-2-[3-[[(4-乙酰胺基)-

苯基]磺酰基]-2-碘-2-丙烯基]-3-[1-[[(1，1-二

二甲基乙基)二甲基甲硅烷]氧]乙基]-4-氧代-1-

氮杂环丁烷乙酸2-氯-2-丙烯酯

标题上的化合物是按照实施例4的方法，用从实施例3得到的1.3g 2-氯烯丙基酯、1.4g 4-乙酰胺苯亚磺酸、0.89g碘、0.30g碳酸氢钠和0.89g乙酸钠置在20ml乙酸乙酯和10ml水中制成的。提纯后，得1.85g(73％)油状产物。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.09(s，6H，2CH₃)，0.9(s，9H，C(CH₃)₃)，

1.2(d，3H，CH₃)，2.2(s，3H，CH₃)，

3.2(dd，1H，H₃)，3.35(dd，1H，

烯丙基的CH)，

3.7(dd，1H，烯丙基的CH)，

3.95(q，2H，CH₂CO₂)，4.22(m，2H，CHOSi，

H₄)。

4.7(S，2H，烯丙基的CH₂)，

5.43(d，1H，乙烯基H)，

5.5(d，1H，乙烯基H)，

7.1(s，1H，乙烯基H)，7.75(d，2H，芳族的)，

7.8(d，2H芳族的)，7.77(bs，1H，NH)。

实施例18

[5R-[3E，5α，6α(R^*)]]-3-[[(4-乙酰胺基苯基)

磺酰基]亚甲基]-6-[[(1，1-二甲基乙基)-

二甲基甲硅烷]氧]乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]

庚烯-2-羧酸2-氯-2-丙烯酯

标题上的化合物是按实施例5的方法，用从实施例17得到的1.78克碘乙烯基砜、18ml无水四氢呋喃和含有5.7ml 1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化四氢呋喃溶液制成的。提纯后，得0.25g(17％)产物。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.1(s，6H，2CH₃)，0.75(s，9H，(CH₃)₃)，

1.25(d，3H，CH₃)，2.2(s，3H，CH₃)，

3.2(m，3H，烯丙基CH₂和H₆)，

4.2(m，1H，H₅)4.5(q，2H，烯丙基的CH₂)，

5.35(s，1H，乙烯基H)，

5.65(s，1H，乙烯基H)，

7.48(bs，1H，NH)，7.65(d，2H，芳族的)，

7.75(d，2H，芳族的)。

实施例19

[5R-[3E，5α，6α(R^*)]]-3-[[(4-乙酰胺基苯基)-

磺酰基]亚甲基]-6-(1-羟乙基)-7-氧代-1-

氮杂双环[3.2.0]庚烯-2-羧酸2-氯-2-丙烯酯

标题上的化合物是用实施例6的方法制成的，在惰性气体中，将实施例18所得的0.251g碳代青霉烯、18ml无水四氢呋喃、0.37ml乙酸、含有2.1ml 1M氟化四正丁基铵的四氢呋喃溶液于20℃下，在惰性气体中，反应7小时；然后于4℃贮存过夜。将反应物提纯，得0.115g(57％)所期望的产物和0.042g未起反应的起始物质。

¹H NMR(CDCl₃)δ1.3(d，3H，CH₃)，2.2(s，3H，CH₃)，

2.3(bs，1H，OH)，3.1(dd，1H，烯丙基的H)，

3.25(dd，1H，H₆)，

3.35(dddd，1H，烯丙基的H)，

4.2(m，2H.CHO和H₅)，4.4(dd，2H，CH₂)，

4.65(t，2H，CH₂)，5.4(d，1H，乙烯基H)，

5.6(d，1H乙烯基H)，7.8(m，4H芳族的)，

9.35(s，1H，NH)。IR(KBr)3492(OH，NH)，1811，1729，1640cm^-1。

实施例20

[5R-[5α，6α(R^*)]]-3-[[(4-乙酰胺基苯基)-

磺酰]亚甲基]-6-[1-羟乙基]-7-氧代-1-

氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸一钾盐

标题上的化合物是按实施例9和J.Med.Chem(1987)30，879的方法，用实施例19所得0.105g羟乙基碳代青霉烯、0.013g四(三苯基膦)钯、0.006g三苯基膦、0.045g 2-乙基己酸钾在2ml乙酸乙酯和2ml水中反应制成的。反应混合物在经处理后，得到0.040g(41％)所需的产物。

¹H NMR(D₂O)δ1.25(d，3H，CH₃)，2.2(s，3H，CH₃)，

3.0(dddd，2H 烯丙基的CH₂)，

3.37(dd，1H，H₆)，

4.15(m，3H，CH-O，H₄和CHSO₂)，

4.52(d，1H，CHSO₂)，7.78(dd，4H，芳族的).IR(KBr)3418宽，1760，1687，1591cm^-1。

实施例21

[2R-[2α，3β(R^*)]]-3-[[(1，1-二甲基)二甲基

甲硅烷氧]-乙基]-2-(4-甲氧基-4-氧代-2-

丁炔基)-4-氧代-1-氮杂环丁烷乙酸(4-硝基苯基)甲酯

向含实施例3A制得的2.5g炔属酯的50ml甲醇溶液中加入0.1g氯化钯、1.6g无水氯化铜和1.1g乙酸钠。用一氧化碳将反应溶液脱气3次，然后给反应瓶装上一个含约300ml一氧化碳气体的气球。在这一氧化碳气体下将反应液搅拌，直至绿色反应液转变为黑色。薄层层析检测表明全部起始炔属物均被消耗。将反应混合物倒在冰水和二乙醚的混合物上。在水处理和闪光柱层析提纯后，分离得到2.0g(71％)无色结晶形物质，熔点55℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.01(s，3H，CH₃)，0.04(s，3H，CH₃)，

0.84(s，9H，t-Bu)，1.24(d，3H，CH₃)，

2.7(m，2H，炔丙基CH₂)，2.9(dd，1H，H₃)，

3.73(s，3H，OCH₃)，4.0(m，1H，H₄)，

4.13(dd，2H，CH₂)，4.3(m，1H，CH-O-SI)，

5.25(s，2H，苄基CH₂)。

7.53(d，2H，芳族的)。

8.25(d，2H，芳族的)。

元素分析(以C₂₅H₃₄N₂O₈Si计)：

分析值：C，57.90；H，6.61；N，5.40.

测定值：C，57.57；H，6.56；N，5.35.

实施例22

[2R-[2α(E)，33(R^*)]]-2-(2，3-二氯-4-甲氧基

-4-氧代-2-下烯基)-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)-

二甲基甲硅烷]氧乙基]-4-氧代-1-

氮杂环丁烷乙酸(4-硝基苯基)甲酯

将含实施例21制得的0.11g炔属甲酯、0.54g氯化铜、0.16g氯化锂和6ml乙腈的混合物，在80℃下加热，直至起始炔属物被消耗光(经薄层层析分析)。将反应物冷却，再经硅藻土过滤除去全部固体。在滤液中加入二乙醚和水，接着用水处理。经闪光柱层析提纯，得0.086g(73％)产物，为一无色固体，熔点73-75℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.05(s，3H，CH₃)，0.07(s，3H，CH₃)，

0.85(s，9H，C(CH₃)₃)，1.25(d，3H，CH₃)，

3.1(m，2H，烯丙基的CH₂)，

3.03(dd，1H，H₃)，

3.85(s，3H，CH₃O)，

4.05(ab quartet，2H，CH₂)，

4.2(m，2H，CH-O，H₄)，5.25(s，2H，CH₂CO₂)，

7.5(d，2H，芳族的)，8.25(d，2H，芳族的).

元素分析(以C₂₅H₃₄ClN₂O₈Si计)：

分析值：C，50.93；H，5.81；N，4.75；Cl，12.03.

测定值：C，51.34：H，5.76；N，4.65；Cl，11.97.

实施例23

[3S-[3α(S^*)，4β]]-3-[1-[[(1.1-二甲基乙基)

-二甲基甲硅烷]氧]乙基]-2-氧代-4-(2-丙炔基)

-1-氮杂环丁烷乙酸(4-甲氧基苯基)甲酯

在氮气下，干-20℃边搅拌边向0.164g预洗过的氢化钠(60％在油中)的5ml四氢呋喃的悬浮液中加入含有实施例1所得1.0g氮杂环丁酮的6ml无水四氢呋喃溶液。混合物于0℃搅拌10分钟，再于-20℃下，加入1.065g溴乙酸(4-甲氧基苯基)甲酯(在无水四氢呋喃中)，反应物于0℃搅拌17小时。加入2ml溶液(1ml冰醋酸+9ml水)，调节pH至4。将混合物倒入碎冰中，用乙酸乙酯提取，合并有机层，用盐水洗涤此有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，所得油状物经闪光柱层析提纯，得0.799g(48％)所需的产物，熔点54-57℃。

元素分析(以C₂₄H₃₅NO₅S，MW 445.6计)：

计算值：C，64.69；H，7.92：N，3.14；Si，6.30.

测定值：C，64.37；H，7.78；N，3.04；Si，6.29.

¹H NMR(CDCl₃)δ0.041(s，3H，CH₃-Si)，0.063(s，3H，CH₃-Si)，

0.856(s，9H，(CH₃)₃-C)，

1.24(d，3H，CH₃，CH)，

1.97(m，1H，C＝CH)，

2.56(m，2H，CH₂-C＝C)，

2.92(m，1H，O＝C-CH-CH-N)，

3.81(s，3H，CH₃-O)，

3.92(m，1H，O＝C-CH-CH-N)，

4.05(dd，2H，N-CH₂)，

4.16(m，1H，CH₃CH-O)，

5.10(s.2H，O-CH₂-_)，

6.89(d，2H，CH₃O-C-CH)，

7.29(d，2H，CH₃O-C-CH-CH)。IR(KBr)1734，1758cm^-1。

实施例24

[2R-[2α(E)，3β(R^*)]]-3-[1-[[(1，1-二甲基

乙基)-二甲基甲硅烷]氧]乙基]-2-[2-碘-3-

(苯基酰磺酰基)-2-丙基]-4-氧代-1-氮杂环丁

烷乙酸(4-甲氧基苯基)甲酯

标题上的化合物是按实施例4的方法，用3.94g实施例23的产物、2.18g苯亚磺酸钠、2.24g碘和1.45g乙酸钠制成的。混合物经层析提纯，得5.29g(84％)所需的产物，为一淡黄色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.070(s，3H，CH₃-Si)，

0.078(s，3H，CH₃-Si)，

0.873(s，9H，(CH₃)-C)，1.23(d，3H，CH₃CH)，

3.17(m，1H，O＝C-CH-CH-N)，

3.30(dd，1H，CHCH₂-C＝C)，

3.71(dd，1H，CH-CH₂-C＝C)，

3.76(s，1H，N-CH₂)，

3.80(d，3H，OCH₃)，3.94(s，1H，NCH₂)，

4.17(m，1H，O＝C-CH-CH，N)，

4.17(m，1H，CH₃CH-O)，

5.08(2d，2H，O-CH₂-_)，

6.87(d，2H，CH₃O-C-CH)，

7.10(s，1H，CHSO₂)，

7.29(d，2H，CH₃O-C-CH-CH)，

7.59(t，2H，S-CH-CH-CH)，

7.68(t，1H，S-CH-CH-CH)，

7.90(d，2H，S-CHCH)。

IR(neat)1742，1761cm^-1

CI-MS：m/z714(M+H)⁺和731(M+NH₄)⁺

实施例25

[5R-[3E，5α，6α(R^*)]]-6-[1-[[(1-二甲基乙基)

-二甲基甲硅烷]氧]乙基]-7-氧代-3-[(苯基磺酰基)-

亚甲基]-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸

(4-甲氧基苯基)甲酯

标题上的化合物是按实施例5的方法，用3.14g实施例24的产物、30ml无水四氢呋喃、6.68ml 1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂的四氢呋喃溶液、0.45ml冰醋酸和1.5ml+15ml 1M磷酸二氢钾制成的。将2.69g异构体混合物与25％乙酸乙酯/己烷混和，得0.798g(30.5％)环外产物，为一白色固体。滤液浓缩，得1.83g(70％)环内产物，为一油状物。

¹H NMR(环外)(CDCl₃)δ0.064(s，6H，(CH₃)₂Si)，

0.866(s，9H，(CH₃)₃C)，

1.23(d，3H，CH₃CH)，

2.84(m，2H，-CH₂-C＝CH-S)，

2.95(m，1H，O＝C-CH-CH-N)，

3.80(s，3H，OCH₃)，

4.18(m，1H，CH₃CH-O)，

5.20(2d，2H，O-CH₂-_)，

5.25(s，1H，N-CH-COO)，

6.34(s，1H，C＝CH-S)，

6.88(d，2H，CH₃O-C-CHH)，

7.40(d，2H，CH₃O-C-CH-CH)，

7.50(t，2H，S-CH-CH-CH)，

7.63(t.1H，S-CH-CH-CH)，

7.77(d，2H，S-CH-CH)，CI-MS：m/z586(M+H)⁺和603(M+NH₄)⁺，

元素分析(以C₃₀H₃₉NO₇SiS，MW585.8计)：

计算值：C，61.51；H，6.71；N，2.39；Si，4.79；S，5.47.

测定值：C，61.58；H，6.65；N，2.28；Si，4.53；S，5.47.

实施例26

[5R-[3(E)，5α，6α(R^*)]]-6-(1-羟乙基)-7-氧代

-3-[(苯基磺酰)亚甲基]-1-氮杂双环

[3.2.0]-庚烷-2-羧酸(4-甲氧基苯基)-甲酯

标题上的化合物是用实施例6的方法，用实施例25的0.50g产物、17ml四氢呋喃、4.27ml 1M氟化四丁基铵和0.74ml冰醋酸制成的。混合物用闪光柱层析提纯，得0.148g(37％)所期望的产物。

¹H NMR(CDCl₃)δ1.30(d，3H，CH₃CH)，

2.88(m，2H，-CH₂-C＝CH-S)，

3.0(m，1H，O＝CH-CH-N)，

3.80(s，3H，OCH₃)，4.2(m，1H，CH₃CH-O)，

5.20(2d，2H，O-CH₂-_)，

5.25(s，1H，N-CH-COO)，

6.35(s，1H，C＝CH-S)，

6.9(d，2H，CH₃O-C-CH)，

7.4(d，2H，CH₃O-C-CH-CH)，

7.52(t，2H，S-CH-CH-CH)，

7.65(t，1H，S-CH-CH-CH)，

7.77(d，2H，S-CH-CH).

实施例27

[5R-[5α，6α(R^*)]]-6-(1-羟乙基)-7-氧代-3-

[(苯基磺酰)甲基]-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-

烯-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯

标题上的化合物用改进的实施例8的方法制备。

在氩气中，将实施例26的0.281g环外产物和1.72ml二异丙基乙基胺在2ml二氯甲烷中的溶液，在轻度回流下搅拌13小时，然后于0℃贮存18小时。反应物用50ml乙酸乙酯稀释，用10ml 0.5M磷酸氢钾洗4次，以硫酸镁干燥、将有机层浓缩，得到定量收率的环内产物。

¹H NMR(CDCl₃)δ1.34(d，3H，CH₃-CH)，

3.08(2d，1H，-CH₂-C-CH₂-SO₂-)，

3.20(m，1H，O＝C-CH-CH-N)，

3.31(2d，1H，-CH₂-C-CH₂-SO₂-)，

3.81(s，3H，OCH₃)，4.22(m，1H，CH₃CH-O)，

4.22(m，1H，O＝C-CH-CH-N)，

4.31(d，1H，-CH₂-SO₂)，4.66(d，1H，-CH₂-SO₂

)，

4.94(2d，2H，O-CH₂-_)，

6.89(d，2H，CH₃O-C-CH)，

7.28(d，2H，CH₃O-C-CH-CH)，

7.46(t，2H，S-CH-CH-CH)，

7.56(t，1H，S-CH-CH-CH)，

7.78(d，2H，S-CH-CH)，

IR(neat)br.1729cm^-1

CI-MS：m/z489(M+NH₄)⁺。

实施例28

[5R-[5α，6α(R^*)]]-6-(1-羟乙基)-7-氧代-3-

[(苯磺酰)甲基]-1-氮杂双环[3.2.0]

庚-2-烯-2-羧酸一钠盐

在氩气中，在不断搅拌下、于-60℃向含有实施例27的0.132g产物的2.24ml茴香醚和0.56ml二氯甲烷溶液中加入0.0955g升华的三氯化铝。将反应混合物于-60℃搅拌1小对，于-60℃下加入8.4ml 5％碳酸氢钠，接着加入25ml乙酸乙酯。将反应混合物升温至室温并过滤。收集得到的固体用乙酸乙酯和水洗涤。有机层用水洗，合并水层，以20ml乙酸乙酯洗涤。水层经层析分离，得0.074g(71％)所期望的产物。

¹H NMR(D₂O)δ1.27(d，3H，CH₃-CH)，

2.96(2d，1H，-CH₂-C-CH₂-SO₂)。

3.07(2d，1H，-CH₂-C-CH₂-SO₂)，

3.36(m，1H，O＝C-CH-CH-N)，

4.13(m，1H，O＝CH-CH₂-N)，

4.19(m，1H，CH₃CH-O)，

4.78(2d，2H，CH₂-SO₂)，

7.64(t，2H，S-CH-CH-CH)，

7.79(t，1H，S-CH-CH-CH)，

7.88(d，2H，S-CH-CH)，

IR(KBr)1756cm^-1。

CI-MS：m/z391(M+NH₄)⁺。

实施例29

[2R-[2α(z)，3β(R^*)]]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)

-二甲基甲硅烷]氧]乙基-2-[2-碘-3-[[4-(三氟甲基)

苯基]磺酰]-2-丙烯基]-4-氧代-1-

氮杂环丁烷乙酸(4-硝基苯基)甲酯

标题上的化合物是按实施例4的方法，用如实施例3A所述制得的4.6g 4-硝基苄酯、4.28 4-(三氟甲基)苯亚磺酸、1.5g乙酸钠、0.84g碳酸氢钠、2.0g碘、75ml乙酸乙酯和35ml水而制成的。混合物经层析提纯，得7.7g(95％)析需的化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.067(d，6H)，0.087(s，9H)，

3.25(t，1H)，3.27(m，1H)，3.76(q，1H)，

4.04-4.17(m，2H)，

4.21-4.23(m，2H)，5.27(s，2H)，

7.08(s，1H)，7.54(d，2H)，7.87(d.2H)，

8.03(d，2H)，8.21(d，2H)、

IR：1760cm^-1(宽)。

实施例30

[5R-[5α，6α(R^*)]]-6-[1-[[(1，1-二甲基乙基)-

二甲基甲硅烷]氧]乙基]-7-氧代-3-[[(4-

三氟甲基)苯基]磺酰]甲基]-1-杂环双环

[3.2.0]-庚-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯

标题上的化含物是按实施例5的方法，使用实施例29所得的7.0g产物，75ml无水四氢呋喃。11.3ml的1M双-(三甲基甲硅烷基)氧基化锂溶液、0.94ml乙酸，12.2ml磷酸二氢钾和100ml的乙酸乙酯而制成的。反应混合物给出6.2g(93％)的环外：环内产物。通过层析法，将2g的一份试样提纯而获得0.15g(93％)的呈无色结晶的环外产物。分离1.5g一份，作为环外：环内混合物(用于实施例31的反应中)。

实施例31

[5R-[5α，6α(R^*)]]-6-[1-[[(1，1-二甲基乙基)-

二甲基甲硅烷]氧]乙基]-7-氧代-3-[[[(4-

三氟甲基)苯基]磺酰]甲基]-1-氮杂双环

[3.2.0]一庚-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯

将实施例30的1.1g环内和环外产物的混合物置在60ml二氯甲烷中，用5ml二异丙基乙基胺，在5℃下处理2天。浓缩反应混合物，得1.0g(90％)所需的环内产物。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.06-0.08(d，6H)，8.5(s，9H)，

1.25(d，3H)，3.22-3.25(m，2H)，

4.25(m，2H)，4.36(d，1H)，4.69(d，1H)，

4.97(d，1H)，5.11(d，2H)，7.26(d，2H)，

7.80(d，2H)，8.18(d，2H)，8.21(d.2H)，

IR：1773，1720cm^-1。

实施例32

[5R-[5α，6α(R^*)]]-6-(1-羟乙基)-7-氧代-3-

[[[4-(三氟甲基)苯基]磺酰]甲基]-1-

氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯

标题上的化合物是用实施例6的方法，用0.62g实施例31的产物、18ml无水四氢呋喃、0.79ml冰醋酸和4.6ml 1M氯化四正丁基铵溶液而制成的。反应混合物给出0.57g(100％)产物，此产物不经进一步提纯而直接用于实施例33。

实施例33

[5R-[5α，6α(R^*)]]-6-(1-羟乙基)-7-氧代-3-

[[(4-三氟甲基)苯基]磺酰]甲基-1-氮杂双环

[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸一钠盐

将实施例32的0.57g产物、20ml二噁烷、5ml水、0.078g碳酸氢钠和0.150g氢氧化钯在帕尔加氢仪中于21磅/吋²压力下进行加氢反应。反应混合物经一硅藻土垫过滤，此垫用水和二乙醚洗涤。水层用20ml二乙醚提取一次，用20ml乙酸乙酯提取2次。水相经一硅藻土垫过滤并冷冻干燥，得0.255g淡黄色固体。该固体经反相层析提纯，得0.020g所需的产物，为一白色固体。

¹H NMR(D₂O)δ：1.27(t，3H)，2.45(m，2H).2.78(m，1H)，

4.18(m，2H)，4.48(m，3H)，7.82(d，2H)，

8.06(d，2H).

实施例34

[2R-[2α，3β(R^*)]]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)-

二甲基甲硅烷]氧]乙基]-2-[2-碘-3-(2-

喹啉基-磺酰)-2-丙烯基]-4-氧代-1-氮杂

环丁烷乙酸2-氯-2-丙烯酯

如实施例4所描述的，将4.205g实施例3所得的2-氯-2-丙烯基酯、4.52g喹啉-2-亚磺酸钠、2.67g碘、2.58g乙酸钠在50ml乙酸乙酯和50ml水中进行处理，提供1.68g(22％)所需的化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.06(s，6H)，0.88(s，9H)，1.24(d，3H)，

3.25(m，1H)，3.4(m，2H)，

3.85-4.25(m，6H)，4.69(s，2H)，

5.44(d，2H)，7.48(s，1H)，

7.75-8.47(m，6H).

IR(neat)1760cm^-1(broad peak).

实施例35

[2R-[2α，3E，5α，6α(R^*)]]-6-[1-[[(1，1-

二甲基乙基)二甲基甲硅烷)氧]乙基]-7-

氧代-3-[(2-喹啉基磺酰)亚甲基]-1-氮杂

双环[3.2.0]庚-2-羧酸2-氯-2-丙烯酯

将置在20ml四氢呋喃溶液中的1.68g碘代砜(见实施例34)如实施例5所描述的那样，用3.50ml 1.0M双-(三-甲基甲硅烷基)氨基化锂进行处理，给出0.78g(57％)产物

¹H NMR(CDCl₃)δ0.07(s，6H)，0.87(s，9H)，1.22(d，3H)，

3.80(dd，1H)，4.20(m，2H)，4.80(q，2H)，

5.4(d，2H)，5.61(s，1H)，4.85(s，1H)，

7.73-8.44(m，6H)。

IR(neat)1771cm^-1。

实施例36

[2R-[2α，3E，5α，6α(R^*)]]-6-(1-羟乙基)-3-

[(2-喹啉基磺酰)亚甲基]-1-氮杂双环[3.2.0]

庚烷-2-羧酸2-氯-2-丙烯酯

标题上的化合物是用实施例7方法，用实施例35的0.78g环外化合物和氟化氢水溶液在乙腈中制成的，得0.48g(76％)产物。此化合物的300Mhz核磁共振谱和实施例描述的除缺少正丁基二甲基甲硅烷基外基本一样。

实施例37

[5R-[5α，6α(R^*)]]-6-(1-羟乙基)-7-氧代-3-

[(2-喹啉基磺酰)甲基-1-氮杂双环[3.2.0]-

庚-2-烯-2-羧酸2-氯-2-丙烯酯

将0.48g实施例36所述化合物在15ml乙基二异丙基胺和15ml二氯甲烷中的溶液，如实施例8所描述的那样进行处理，得0.33g(69％)产物。

¹H NMR(CDCl₃)δ1.35(d，3H)，3，35(m，2H)，4.15(m，1H)，

4.4(m，2H)，4.8(dd，2H)，5.8(d，2H)，

7.7-8.4(m，6H).

实施例38

[5R-[5α，6α(R^*)]]-6-(1-羟乙基)-3-[(2-喹啉

基磺酰)甲基-7-氧代-1-氮杂双环

[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸一钾盐

将0.32g酯(见实施例37)的3ml二氯甲烷溶液如实施例9所描述的那样进行处理，得0.030g所需化合物。

¹H NMR(D₆MSO)δ1.15(d，3H).2.65(m，1H)，3.1(m，1H)，

3.88(m，1H)，7.5-8.8(m，6H).

实施例39

[2R-[2α(E)，3β(R^*)]]-2-(2，3-二氯-4-甲氧基

-4-氧代-2-丁烯基)-3-(1-羟乙基)-4-氧代

-1-氮杂环丁烷乙酸(4-硝基苯基)甲酯

在氮气下，于80-85℃下，将实施例21的5.6g产物、29.0g氯化铜和9.16g氯化锂在300ml乙腈中予以脱气和加热24小时。反应混合物在真空下浓缩，用乙酸乙酯和水洗涤，并以硫酸钠干燥。所得胶状物经闪光层析(乙酸乙酯/己烷)提纯，得1.54g(30％)所需产物。

¹H NMRδ1.28(d，3H)，2.15(d，1H)，3.10(m，3H)，

3.86(s，3H)，3.89(d，1H)，4.28(m，3H)，

5.27(s，2H)，7.58(d，2H)，8.2(d，2H)。

CI-MS：m/z 492(M+NH₄)⁺。

其它柱流分的鉴定得出：

a)2.9g(45.5％)[2R-[2α(E)，3(3(R^*)]]-2-(2，3-二氯-4-甲氧基-4-氧代-2-丁烯基)-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷]氧]乙基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷乙酸(4-硝基苯基)甲酯。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.05(d，6H)，0.85(s，9H)，1.22(d，3H)，

3.09(m，3H)，3.85(s，3H)，4.1(m，4H)，

5.26(s，2H)，7.5(d，2H)，8.2(d，2H)，

CI-MS：m/z 606(M+NH₄)⁺。

b)0.544g(8，5％)[2R-[2α(z)，3β(R^*)]]-2-(2，3-二氯-4-甲氧基-4-氧代-2-丁烯基)-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷]氧]乙基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷乙酸(4-硝基苯基)甲酯。

CI-MS：m/z606(M+NH₄)⁺

c)0.212g(4％)[2R-[2α(E)，3β(R^*)]]-2-(2，3-二氯-4-甲氧基-4-氧代-2-丁烯基)-3-[1-[[(1.1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷]氧]乙基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷乙酸(4-硝基苯基)甲酯。

CI-MS：m/z492(M+NH₄)^-

实施例40

[2R-[2α(E)，3β(R^*)]]-2-(2，3-二氯-4-甲氧基

-4-氧代-2-丁烯基)-4-氧代-3-[1-[[(苯基

甲氧基)羰基]-氧]乙基]-1-氮杂环丁烷

乙酸(4-硝基苯基)甲酯

在氩气下，向含有实施例39的1.19g产物的20ml二氯甲烷的冷却的脱气的溶液中，加入0.478g氯甲酸苄酯和0.342g 4-二甲胺基吡啶。在整个反应过程中反应温度维持在0-5℃。在4小时后，加入0.478g氯甲酸苄酯和0.342g 4-二甲胺基吡啶，使反应再继续2小时(总反应时间为6小时)。反应混合物以40ml二氯甲烷稀释，以0.5M磷酸氢钾、水和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。所得油状物经闪光层柱提纯得1.06g(70％)所需的化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ1.43(d，2H)，3.02(m，2H)，3.22(dd，1H)，

3.78(s，3H)，4.1(q，2H)，5.13(d，2H)，

5.17(s，2H)，5.24(s，2H)，7.35(s，5H)，

7.50(d，2H)，8.22(d，2H).

CI-MS：m/z 626(M+NH₄)⁺.

实施例41

[2R-[2α，3(z)，5α，6α(R^*)]]-3-(1-氯-2-甲氧

基-2-氧亚乙基)-7-氧代-6-[1-[[(苯基甲氧基)

羰基]氧]乙基]-1-氮杂双环[3.2.0]

庚烷-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯

在氩气下，向含有实施例40的0.117g产物的3ml无水四氢呋喃的-78℃的溶液中，加入0.2ml 1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂。反应温度在-78℃维持90分钟，再加入0.035ml冰醋酸。用1ml0.5M磷酸氢钾处理反应混合物，并以20ml乙酸乙酯稀释。有机层用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并于真空下浓缩。所得油状物经闪光层析提纯(乙酸乙酯∶己烷)，得0.020g(18％)所需的产物。

¹HNMR(CDCl₃)δ1.4(d，3H)，2.75(m，1H)，3.23(dd，1H)，

3.35(dd，1H)，3.75(s，3H)，3.85(m，1H)，

4.97(d，1H)，5.14(m，1H)，5.17(s，2H)，

5.32(s，2H)，7.35(s，5H)，7.6(d，2H)，

8.25(d，2H).

实施例42

[2R-[2α，3(R^*或S^*)，5α，6α(R^*)]]-α-氯

-2-[[(4-硝基苯基)甲氧基]羰基]-7-

氧代-6-[1-[[(苯基甲氧基)羰基]氧]乙基-1-

氧杂双环[3.2.0]庚-3-烯-3-乙酸甲酯

标题上的化合物是用实施例41的方法，用实施例40的0.45g产物、5ml四氢呋喃、1.6ml 1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂，0.2ml冰醋酸、10ml 0.5M磷酸氢钾和20ml乙酸乙酯制成的。反应混合物经闪光层柱提纯得0.165g(39％)所需的产物。

实施例43

[2R-[2α，3(R^*或S^*)，5α，6α(R^*)]]-3-(1-氯

-2-甲氧基-2-氧代亚乙基)-7-氧代-6-[1-[[(苯基

甲氧基)羰基]氧乙基]-1-氮杂双环[3.2.0]

(庚烷-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯

标题上的化合物是用实施例41的方法，用实施例42的0.165g产物、0.041g(40μl)1，8-重氮双环[5，4，0]-十一碳-7-烯、20ml二乙醚制成的。有机层真空浓缩，得0.140g(85％)产物，为一白色泡沫状胶。

¹H NMR(CDCl₃)δ1.4(d，3H)，2.8(m1H)，3.25(m，2H)，

3.75(s，3H)，4.0(m，1H)，5.15(m，1H).

5.17(s，2H)，5.28(d，2H)，5.68(d，1H)，

7.4(s，5H)，7.5(d，2H)，8.25(d，2H).

实施例44

[2R-[2α，3(R^*或S^*)，5α，6α(R^*)]]-3-(1-氯

-2-甲氧基-2-氧亚乙基]-6-(1-羟乙基)-7-

氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸一钠盐

标题上的化合物是用实施例33的方法，用实施例43的0.134g产物、0.050g 10％氢氧化钯/碳、0.021g碳酸氢钠、2.5ml二噁烷和2.5ml水按40磅/吋²压力，反应1小时而制成的。水层用反相层析(水∶乙醇＝95∶5)提纯。水提取物经冷冻干燥，得0.020g所需产物。

¹H NMR(D₂O)δ1.38(d，3H)，3.10(m，1H)，3.36(m.2H)，

3.92(s，3H)，4.13(m，1H)，4.33(m，2H)，

5.52(s，1H).

实施例45

[2R-2α(E)，3β(R^*)]]-3-[1-[(1，1-二甲基乙基)-

二甲基甲硅烷]氧]乙基-2-[3-[(氟苯基)磺酰基]-2-碘-2-

丙烯基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷乙酸(4-硝基苯基)甲酯

以与实施例4所述类似方式，将实施例3A制得的1.1g末端炔化物与0.61g碘、1.05g 4-氟苯基亚磺酸钠反应，在水处理和提纯后，得1.45g所需产物。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.07(s，3H，CH₃)，0.08(s，H，CH)，

0.87(s，9H，3CH₃)，1.25(d，3H，CH₃)，

3.22(dd，1H，H₃)，3.35(dd，1H，

烯丙基的CH)，3.8(dd，1H，烯丙基的CH)，

4.05(dd，2H，CH₂CO₂)，

4.2(m，2H，H₄+CHOSi)，5.25(s，2H，CH₂O)，

7.25(t，2H，芳族的)，7.5(d，2H，芳族的)，

7.9(dd，2H，芳族的)，8.2(d，2H，芳族的)，

IR(neat)1760cm^-1。

实施例46

[2R-[2α，3(E)，5α，6α(R^*)]]-3-[[(4-氟苯基)

磺酰]亚甲基]-6-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲氧基]

乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]-庚烷-2-

羧酸(4-硝基苯基)甲酯

以与实施例5A所述类似的方式，将实施例46制得的1.4g碘乙烯基砜和1.3当量双(三甲基甲硅烷基氨基化锂于-78℃下反应1小时，得0.675g所需产物。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.08(s，6H，2CH₃)，0.88(s，9H，3CH₃)，

1.23(d，3H，CH₃)，

2.6-3.0(m，3H，H₆+2H₁)，

3.8(m，1H，H₅)，4.2(p，1H，CHOSi)，

5.25(s，1H，H₃)，5.4(s，2H，CHO)，

6.35(s，1H，乙烯基)，7.2(t，2H，芳族的)，

7.68(d，2H，芳族的)，7.8(dd，2H，芳族的)，

8.2(d，2H，芳族的)。

IR(KBr)-1765，1745cm^-1。

实施例47

[5R-[5α，6α(R^*)]]-3-[[(4-氟苯基)磺酰]

甲基]-6-(1-羟乙基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚

-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯

以与实施例7所述类似的方式，用实施例46制得的0.25g环外碳青霉素烯和溶于乙腈中的氟化氢反应，得到环外-6-(1-羟乙基)衍生物，后者以实施例8描述的类似方式进入二异丙基乙基胺异构化步骤，得0.183g所需产物。¹H NMR(CDCl₃)-1.35(d，3H，CH₃)，3.15(dd，1H，H₁)3.3(dd，

1H，H₆)，

3.35(dd，1H，H₁)，4.3(m，2H，H₅和CHO)，

4.52(dd，2H，CH₂S)，5.15(dd，2H，CH₂O)，

7.15(t，2H，芳族的)，7.55(d，2H，芳族的)，

7.85(dd，2H，芳族的)，8.23(d，2H，芳族的)。

IR(KBr)-3534，1782，1717cm^-1。

实施例48

[5R-[5α，6α(R^*)]]-3-[[(4-氟苯基)磺酰]

甲基]-6-(1-羟乙基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚

-2-烯-2-羧酸一钠盐

以与实施例33所述类似的方式，将0.173g实施例47制得的碳代青霉烯与氢(2大气压)和0.05g氢氧化钯催化剂反应0.75小时，得0.12g所需产物。

¹H NMR(D₂O)-1.3(d，3H，CH₃)，3.05(dddd，2H，烯丙基的

CH₂)，

3.4(dd，1H，H₆)，4.17(m，2H，CHO和H₅)

4.65(dd，2H，CH₂S)，7.4(t，2H，芳族的)，

7.4(dd，2H，芳族的)。

IR(KBr)-3470(宽)，1740，1667，1600cm^-1。

实施例49

[2R-[2α，3β(R^*)]]-2-[4-(4-溴苯基)-4-

羟基-2-丁炔基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)

二甲基甲硅烷]氧]-4-氧代-1-

氮杂环丁烷乙酸二苯基甲酯

在氩气下，向含有实施例2的0.3g产物的4.5ml干四氢呋喃溶液(-78℃)中边搅拌边滴加12.ml 1.6M正丁基锂。1小时后，加入含有0.205g对溴苯甲醛的0.4ml四氢呋喃溶液，将反应物于-78℃下搅拌45分钟。在用1ml饱和氯化铵阻遏反应的时候，可将冷却浴升温至-50℃。撤去冷却浴，用乙酸乙酯、水和0.05ml冰醋酸稀释混合物。在激烈搅拌后，混合物分层，有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。将此粗产品溶于3ml四氢呋喃，并以固体二苯基重氮甲烷处理。在可以看到氮气放出终止迹象后，将反应物升温至60℃维持45分钟。混合物冷却至室温，经真空浓缩，硅胶层析(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得0.174g(28％)所需产物。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.03(d，6H)，0.82(s，9H)，

1.2(d，3H)，2.4-2.65(m，3H)，

2.85(m，1H)，3.9(m，1H)，4.1(m，3H)，

5.18(m，1H)，6.9(d，1H)，

7.2-7.4(m，14H)。

实施例50

[2R-2α，3β(R^*)]-2-[4-(4-溴苯基)-4-氧代

-2-丁炔基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷]

氧]乙基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷乙酸二苯基甲酯

将含有实施例49的0.106g产物的5ml二氯甲烷溶液与1g硅藻土混匀，再加入0.104g氯铬酸吡啶。搅拌15小时后，反应液用3ml50％乙酸乙酯/己烷稀释，经硅胶过滤，用50％乙酸乙酯/己烷和乙酸乙酯淋洗。滤液在真空中浓缩，得0.087g(80％)呈黄色油/泡沫状的所需产物。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.05(d，6H)，0.85(s，9H)，1.25(d，3H)，

2.88(m，2H)，3.05(m，1H)，4.08(m，1H)，

4.18(s，2H)，4.2(m，1H)，6.85(s，1H)，

7.3(m，10H)，7.6(d，2H)，7.9(d，2H)。

实施例51

[2R-[2α(E)，3β(R^*)]]-2-[4-(4-溴苯基)

-2-碘-4-氧代-2-丁烯基]-3-[1-[[(1，1-

二甲基乙基)-二甲基甲硅烷]氧]乙基]-4-氧代

-1-氮杂环丁烷乙酸二苯基甲酯

在氩气下，向含有实施例50的0.087g产物的2ml二氯甲烷的-78℃溶液中，加入0.037ml碘化三甲基甲硅烷。20分钟后，以1ml50％二乙醚/水遏止反应。混合物用二氯甲烷/水稀释，分层，有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，此有机层用硫酸镁干燥、过滤、真空浓缩。残渣经硅胶层析，以20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得0.059g(57％)呈黄色泡沫状的所需产物。

¹H NMR(CDCl₃)0.08(d，6H)，0.85(s，9H)，1.25(d，3H)，

2.95(m.1H)，3.0-3.2(m，2H)，4.1(q，2H)，

4.18-4.3(m，2H)，6.85(s，1H)，7.3(m，10H)，

7.6(d，2H)，7.75(d，2H)。

实施例52

[5R-[5α，6β(R^*)]]-3-[2-(4-溴苯基)-2-

氧乙基]-6-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷]

氧]乙基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-

烯-2-羧酸二苯基甲酯

在氩气下，向含有实施例51的0.059g产物的2ml四氢呋喃的一78℃溶液中，加入0.088ml 1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂。15分钟后，再加入0.073ml 1M双(三甲基甲硅基)氨基化锂，于-78℃搅拌15分钟。用饱和氯化铵水溶液遏止反应，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩，硅胶层析，以10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得0.010g(20％)双环环内产物。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.1(d，6H)，0.9(s，9H)，1.25(d，3H)，

2.82-3.05(m，2H)，3.18(m，1H)，

4.15(d，1H)，4.25(m，2H)，4.5(d，1H)，

6.85(s，1H)，7.2-7.45(m，8H)，

7.55(m，4H)，7.8(D，2H)，

IR(neat)1776，1711cm^-1。

实施例53～113

实施例53～113介绍分子式为LXII的化合物，它们是通过上文所描述的方法学而获得的。

表3

实施例 R¹ R² R²⁰ Y X 双键位置53 CH₃CH(OH)-H Na 4-氟苯磺酰基 I 环外54 CH₃CH(OH)-H POM CO₂Na Cl 环内55 CH₃CH(OH)-H POM CO₂Na H 环内56 CH₃CH(OH)-H POM CON(CH₃)₂ Cl 环内57 CH₃CH(OH)-H POM CON(CH₃)₂ Cl 环外58 CH₃CH(OH)-H POM CON(CH₃)₂ H 环外59 CH₃CH(OH)-H POM CON(CH₃)₂ H 环内60 CH₃CH(OH)-H POM CONH₂ Cl 环外61 CH₃CH(OH)-H POM CN Cl 环外62 CH₃CH(OH)-H POM CN Cl 环内63 CH₃CH(OH)-H POM NO₂ Cl 环外64 CH₃CH(OH)-H POM C(O)-1-哌嗪基 Cl 环外65 CH₃CH(OH)-H POM C(O)-1-哌嗪基 H 环内66 CH₃CH(OH)-H POM C(O)-1-哌嗪基 Cl 环内67 CH₃CH(OH)-H POM CO-4-(溴苯基) Cl 环外68 CH₃CH(OH)-H POM CO-4-(溴苯基) Cl 环内69 CH₃CH(OH)-H POM CO-4-(溴苯基) H 环内70 CH₃CH(OH)-H POM C(S)N(CH₃)₂ Cl 环外71 CH₃CH(OH)-H POM C(S)N(CH₃)₂ Cl 环内72 CH₃CH(OH)-H POM C(S)N(CH₃)₂ H 环内73 CH₃CH(OH)-H POM C(S)OCH₃ Cl 环外74 CH₃CH(OH)-H POM C(S)OCH₃ Cl 环内75 CH₃CH(OH)-H POM C(S)OCH₃ H 环内76 CH₃CH(OH)-H POM C(S)-1-哌嗪基 Cl 环外77 CH₃CH(OH)-H POM C(S)-1-哌嗪基 Cl 环内78 CH₃CH(OH)-H POM C(S)-1-哌嗪基 H 环内79 CH₃CH(OH)-H POM C(S)SCH₃ Cl 环外80 CH₃CH(OH)-H POM C(S)SCH₃ Cl 环内81 CH₃CH(OH)-H POM C(S)SCH₃ H 环内82 CH₃CH(OH)-H POM C(O)NHCH₃ Cl 环外83 CH₃CH(OH)-H POM C(O)NHCH₃ Cl 环内84 CH₃CH(OH)-H POM C(O)NHCH₃ H 环内85 CH₃CH(OH)-H POM 4-氟-苯硫基 Cl 环外87 CH₃CH(OH)-H POM S(O)-4-氟苯基 Cl 环外88 CH₃CH(OH)-H POM S(O)-4-氟苯基 Cl 环内89 CH₃CH(OH)-H POM CN I 环外90 CH₃CH(OH)-H POM CN F 环外91 CH₃CH(OH)-H POM CN F 环内92 CH₃CH(OH)-H POM CO₂Na F 环外93 CH₃CH(OH)-H POM CO₂Na F 环内94 CH₃CH(OH)-H POM CO₂Na Br 环外95 CH₃CH(OH)-H POM CO₂CH₃ F 环外96 CH₃CH(OH)-H POM C(O)-1-哌嗪基 Br 环外97 CH₃CH(OH)-H POM C(O)-1-哌嗪基 Br 环内98 CH₃CH(OH)-H POM C(O)-1-哌嗪基 F 环外99 CH₃CH(OH)-H POM C(O)-1-哌嗪基 F 环内100 CH₃CH(OH)-H POM

Cl 环外101 CH₃CH(OH)-H POM

Cl 环内102 CH₃CH(OH)-H POM

Br 环外103 CH₃CH(OH)-H POM

Cl 环内104 CH₃CH(OH)-H POM Cl 环内105 CH₃CH(OH)-H POM

Cl 环内106 CH₃CH(OH)-H POM

Cl 环内107 CH₃CH(OH)-H POM

Br 环内108 CH₃CH(OH)-H POM C(O)N(CH₃)₂ Br 环外109 CH₃CH(OH)-H POM C(O)N(CH₃)₂ Br 环内110 CH₃CH(OH)-H POM C(S)-H-硫代吗 Cl 环外

啉基111 CH₃CH(OH)-H POM C(S)-H-硫代吗 Cl 环内

啉基112 CH₃CH(OH)-H POM C(S)-H-硫代吗 Br 环内

啉基113 CH₃CH(OH)-H POM C(S)-H-硫代吗 H 环内

啉基POW＝三甲基乙酰氧甲基