SK278900B6 - 2-substituovaný alkyl-3-karboxykarbapenémové zlúče - Google Patents

2-substituovaný alkyl-3-karboxykarbapenémové zlúče Download PDF

Info

Publication number
SK278900B6
SK278900B6 SK929-91A SK92991A SK278900B6 SK 278900 B6 SK278900 B6 SK 278900B6 SK 92991 A SK92991 A SK 92991A SK 278900 B6 SK278900 B6 SK 278900B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
oxo
group
methyl
ethyl
phenyl
Prior art date
Application number
SK929-91A
Other languages
English (en)
Inventor
Carl B. Ziegler
William V. Curran
Gregg Feigelson
Original Assignee
American Cyanamid Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Company filed Critical American Cyanamid Company
Publication of SK278900B6 publication Critical patent/SK278900B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka 2-substituovaný alkyl-3-karboxylkarbapenémových zlúčenín a medziproduktov na ich prípravu a farmaceutických prípravkov na ich báze. Uvedené zlúčeniny slúžia ako antibiotiká a inhibítory bcta-laktamázy. Pripravujú sa pomocou novej Michaelovej adično-eliminačnej reakcie substituovaných alylazetidinónov.
Doterajší stav techniky
O 2-substituovaný alkyl-3-karboxykarbapenémoch je známe, že sú to účinné antibiotiká. Tak napríklad T. N. Salzmann a ďalší v Recent Advances in the Chemistry of Beta-Lactam Antibiotics, P. H. Bentley and R. Southgate eds., Royal Society of Chemistry, 1989, str. 171-189 opisujú karbapenémy tohto typu a uvádzajú, že majú antibakteriálnu účinnosť.
Sandoz v Tetrahedron Letters, zväzok 25, č. 52, strana 5989 až 5992 (1984) oznámil, že pomocou intermolekulárnej Wittigovej reakcie medzi estermi 2-oxokarbapeném-3-karboxylovej kyseliny a trifenylfosforanylidmi, ktorá je znázornená ďalej, je možné získať exo a endo zmesi produktov (čiarkované čiary vo vzorci predstavujú zmesi endocyklických a exocyklických dvojitých väzieb.
°C
kde W predstavuje kyanoskupinu, skupinu vzorca CO2CH3 a COCH3, R7 predstavuje vodík, R5 predstavuje etylskupinu alebo fluóretylskupinu a R6 predstavuje buď esterovú skupinu alebo katión.
V EP 0265 117, publikovanej 4. apríla 1988, je zverejnená rovnaká metóda syntézy 2-alkyl-3-karboxykarbapenémov použitím Wittigovej metódy. V tejto publikácii predstavuje V kyanoskupinu, skupinu vzorca COR8 alebo CO2Rs; R8 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo aralkylskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka; R9 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; R10 predstavuje hydroxyetylskupinu alebo chránenú hydroxyetylskupinu a R11 predstavuje chrániacu skupinu esterového typu.
V obidvoch týchto publikáciách sa uvádza, že použitím intermolekulámej Wittigovej reakcie sa dosahujú oveľa vyššie výťažky, ako použitím konvenčnej intermolekulámej reakcie, znázornenej ďalej, kde W, R10 a R11 majú uvedený význam, a ide preto o prednostnú metódu.
co,»1’ co,»”
Voľba R7 a R9 v týchto publikáciách je obmedzená na H alebo C-substitúciu. Iné substituenty, ako sú halogény ako chlór, by v tejto polohe neboli tolerované ani pri jednej z týchto reakčných metód (inter- alebo intramolekulárnej Wittigovej reakcii). Skutočne, ani pri podrobnej literárnej rešerši nebola nájdená žiadna zmienka o triarylfosforánoch s ďalej znázornenou štruktúrou, v ktorých W1 má rovnaký význam ako uvedené W a V a Z znamená halogén (fluór, chlór, bróm alebo jód).
z
Je teda vysoko nepravdepodobné, aby bolo možné 2-halogén-alkyl-3-karboxykarbapenémy pripravovať Wittigovou reakciou. Takéto zlúčeniny je však možné pripravovať intramolekulámou Michaelovou adično-eliminačnou metódou podľa tohto vynálezu.
V japonskej patentovej prihláške č. 58-103, 388 (Sankyo), publikovanej 20. júna 1983, je opísaná príprava karbapenémov, s nasledujúcim všeobecným vzorcom, intramolekulámou Wittigovou reakciou o
kde B, A a R12 majú nasledujúci význam:
B predstavuje tioskupinu, sulfinylskupinu alebo sulfonylskupinu;
A predstavuje buď jednoduchú väzbu alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu;
R12 predstavuje zvyšok cyklického amínu, ktorý vytvára troj až osemčlenný kruh, prípadne obsahujúci vo svojej štruktúre kyslík, dusík, síru, sulfinyl, sulfonyl alebo karbonyl, kde dusík je pripadne substituovaný nižšou alifatickou acylskupinou, ktorá môže prípadne obsahovať aminoskupinu, nižšiu alkyl-monosubstituovanou amino- alebo nižšiu alkyl-disubstituovanú aminoalkylénovú skupinu, alebo skupinu so všeobecným vzorcom
(kde R13 predstavuje atóm vodíka, aminoskupinu alebo nižšiu alkylskupinu a R14 predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu) a okrem toho skupina so všeobecným vzorcom
(kde R15 predstavuje atóm vodíka, aminoskupinu alebo nižšiu alkylskupinu), ktorá je prítomná na acylovom alebo alkylovom substituente uvedeného cyklického amínového zvyšku, je prípadne nahradená skupinou so všeobecným vzorcom
(kde R13, R14 a R15 majú uvedený význam).
Sankyova publikácia neposkytuje žiadne informácie ani návrh, vzťahujúce sa na prípravu nových izomérov s exocyklickou dvojitou väzbou, ktoré sú znázornené ďalej.
Sankyovou metódou uzatvárania kruhu (intramolekulámou Wittigovou reakciou) nie je možné pripraviť ani E, ani Z exoizoméry, ale len izoméry s endocyklickou väzbou. Tieto dva exoizoméme produkty je možné vyrobiť metódou, ktorá zahŕňa Michaelovu adično-eliminačnú sekvenciu, uvedenú v tomto opise. V Sankyovej publikácii nie sú uvedené ani žiadne dáta, vzťahujúce sa na antibakteriálnu účinnosť in vitro.
V Heterocyckles, zv. 23, č. 8, str. 1915 až 1919 (1985) oznámila skupina Sandoz prípravu 2-alkyl-3-karboxypenému intramolekulámou Wittigovou reakciou.
V citovanej publikácii nie sú uvedené žiadne antibakteriálne dáta, vzťahujúce sa na tento karbapeném.
Úlohou tohto vynálezu je vyvinúť novú triedu karbapenémových antibiotík použitím nového a všeobecne použiteľného chemického postupu, ktorý využíva Michaelovu adično-eliminačnú reakciu substituovaných alylazetidinónových medziproduktov. Tieto medziprodukty predstavujú takisto novú a užitočnú formu prekurzorov karbapenému.
Podstata vynálezu
V súvislosti s vynálezom sa zistilo, že 2-substituované alkyl-3-karboxylkarbapenémy s všeobecným vzorcom (1)
d) vykazujú aktivitu ako antibiotiká a inhibítory beta-laktamázy.
Predmetom vynálezu sú 2-substituovaný alkyl-3-karboxykarbapenémové zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I), kde
R1 predstavuje vodík; nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá je zvolená zo súboru zahrnujúceho n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek. butyl, n-pentyl alebo izopentyl; nižšiu alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metoxy, etoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, izobutoxy, sek. butoxy alebo terc, butoxy; alebo skupinu s všeobecným vzorcom R4B, (kde R4 predstavuje hydroxyskupinu; nižšiu alkoxyskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metoxy, etoxy, n
-propoxy alebo izopropoxy; fluorid, acyloxyskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho acetoxy, propionyloxy, n-butyryloxy alebo izobutyryloxy; alebo aralkyloxykarbonyloxyskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzyloxykarbonyloxy alebo p-nitrobenzyloxykarbonyloxy; nižšiu alkylsulfonyloxyskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metánsulfonyloxy, etánsulfonyloxyskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metánsulfonyloxy, etánsulfonyloxy alebo propánsulfonyloxy; arylsulfonyloxyskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzénsulfonyloxy alebo p-toluénsulfonyloxy; nižšiu trialkylsilyloxyskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho trimetylsilyloxy alebo terc, butyldimetylsilyloxy; merkaptoskupinu; nižšiu alkyltioskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyltio, etyltio, n-propyltio alebo izopropyltio; aminoskupinu; nižšiu alifatickú acylaminoskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho acetylamino, propionylamino, n-butyrylamino, alebo izobutyrylamino; a B predstavuje alkylénovú skupinu, ktorá prípadne nesie trifluórmetylové alebo fenylové substituenty, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metylén, etylén, etylidén, trimetylén, propylidén, izopropylidén, tetrametylén, butylidén, pentametylidén, pentylidén, 2,2-2-trifluóretylidén, 3,3,3-trifluórpropylidén, alebo benzylidén);
R2 predstavuje vodík, alkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu a fenylskupinu substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka;
R3 predstavuje atóm vodíka; alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl alebo terc, butyl; nižšiu halogénalkylovú skupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2-jódetyl, 2,2-dibrómetyi alebo 2,2,2-trichlóretyl; nižšiu alkoxymetylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metoxymetyl, etoxymetyl, n-propoxymetyl, izopropoxymetyl, n-butoxymetyl alebo izobutoxymetyl; nižšiu alifatickú acyloxymetylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho acetoxymetyl, propionyloxymetyl, n-butyryloxymetyl, izobutyryloxymetyl alebo pivaloyloxymetyl; l-(nižší alkoxy) karbonyloxyetylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho 1-metoxykarbonyloxyetyl, 1-etoxykarbonyloxyetyl, 1-n-propoxykarbonyloxyetyl, 1-izopropoxykarbonyloxyetyl, 1-n-butoxykarbonyloxyetyl a 1-izobutoxykarbonyloxyetyl; aralkylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzyl, p-metoxybenzyl, o-nitrobenzyl a p-nitrobenzyl; benzhydrylskupinu; ftalidylskupinu, silylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho trimetylsilyl, t-butyldimetylsilyl a 2-trimetylsilyletyl; alylickú skupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho alyl, 2-chlór-2-propenyl, 2-butenyl, 3-metyl-2-butenyl alebo 2-cinamyl alebo vo vode rozpustný katión, zvolený zo súboru zahrnujúceho katióny lítia, sodíka, draslíka, amónia a tetraalkylamónia (kde alkyl obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka);
X predstavuje fluór, chlór, bróm, jód alebo vodík;
Y predstavuje skupinu s vzorcom CO2H, CO2R16, O=C-R17, CN, O=C-NR18R19, S=C-NRI8R'9· S=C-OR16, S=C-SR16, SO2R17, SOR17, SR17, F, Cl, Br, 1, s tou podmienkou, že ak Y predstavuje skupinu so vzorcom CO2R16, O=C-R17 alebo CN, potom X nepredstavuje H;
R16 predstavuje nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl; nižšiu halogénalkylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2-chlóretyl, 3-chlórpropyl, 2-jódetyl, 2,2-dibróm
SK 278900 Β6 etyl alebo 2,2,2-trichlóretyl; nižšiu trimetylsilylalkylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2-trimetylsilyletyl; substituovanú alylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2-chlór-2-propenyl, 3-metyl-2-propenyl, 3-metyl-2-butenyl, 3-fenyl-2-propenyl nižšiu alkylt-t-butyldimetylsiloxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka; nižšiu alkylhydroxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka; fenyl; alkylheteroarylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovom reťazci, pripojenom k päť alebo šesťčlennému heteroarylovému kruhu, ktorý obsahuje 1 až 4 atómy kyslíka, dusíka, alebo síry, pripojenému prostredníctvom kruhového atómu uhlíka alebo dusíka; alkylheterocyklickú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovom reťazci, pripojenom k päť alebo šesťčlennému kruhu obsahujúcemu 1 až 4 atómy kyslíka, dusíka, alebo síry, pripojenému prostredníctvom kruhového atómu uhlíka alebo kruhového atómu dusíka;
R17 predstavuje
1) fenylový kruh, prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi, ktoré sú nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho la) halogény (fluór, chlór, bróm, jód) alebo trifluórmetyl; lb) alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, s rozvetveným alebo priamym reťazcom; lc) hydroxyskupinu alebo chránenú hydroxyskupinu, aminoskupinu alebo chránenú aminoskupinu, tiolovú skupinu alebo chránenú tiolovú skupinu; ld) alkenylovú a alkinylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; le) karboxyskupinu alebo karboxamidoskupinu; 1 f) päť alebo šesťčlenný heteroarylový kruh, ktorý obsahuje 1 až 4 atómy kyslíka, dusíka alebo síry, pripojený prostredníctvom kruhového uhlíka alebo dusíka; lg) heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy kyslíka, dusíka alebo síry, pripojenú prostredníctvom kruhového atómu uhlíka alebo dusíka;
2) kondenzovaný fenylový kruh, pripadne fenylový kruh prikondenzovaný k päť alebo šesťčlennému heteroarylovému kruhu obsahujúcemu 1 až 3 atómy kyslíka, dusíka alebo síry a prípadne substituovanému 1 až 3 substituentmi, ktoré sú nezávisle zvolené z uvedených skupín la) až le);
3) päť alebo šesťčlenný heteroarylový kruh, ktorý obsahuje 1 až 4 atómy kyslíka, dusíka alebo síry, pripojený prostredníctvom kruhového atómu uhlíka a prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z uvedených skupín substituentov la) až le); alebo prikondenzovaný k inému nenasýtenému kruhu zvolenému zo súboru zahrnujúceho fenylový kruh a päť až šesťčlenné nasýtené alebo nenasýtené heterocyklické kruhy obsahujúce 1 až 3 atómy kyslíka, dusíka alebo síry;
pričom ak sa zvyšok R17 nachádza v skupine SR17, SOR17 alebo SO2R17, nepredstavuje fenyl alebo heterocyklus s 1 až 4 heteroatómami;
R1S a R19 nezávisle predstavujú vždy atómy vodíka; prípadne substituovaný alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný cykloalkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, aralkyl zvolený zo súboru zahrnujúceho fenylalkyl a heterocykloalkyl, v ktorom alkyl obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a heteroatóm alebo heteroatómy sú zvolené zo súboru zahrnujúceho atómy kyslíka, dusíka a síry; a cyklickú skupinu, v ktorej R18 a R19 spolu tvoria kruh, ktorý je prípadne substituovaný aminoskupinou, mono-, di- a trialkylaminoskupinou (kde každý alkyl obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka), hydroxylovou, karboxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénom zvoleným zo súboru zahrnujúceho chlór, bróm a fluór, nitroskupinou, sulfónamidoskupinou, fenylskupinou, benzylskupinou a alkoxykarbonylskupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovom zvyšku.
Vo vzťahu ku generickému opisu substituentov R18 a R19, je možné ako reprezentatívne príklady 3-substituenta -NR1SR19 uviesť zvyšky nasledujúcich vzorcov
-NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NCH(CH3)2, -N(CHj)2, -N(CH2CH3)2, -N/CH(CH3)2/2, -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2CH2OH, -N(CI I,CH?OI lh. -N/CH(CH3)CH2OH/2,-NH/CH2CO2CH3), -NH(CH2CH2CO2CH3), -NHCH2CF3, -NHCH2CH2NHCO2C(CH3)3, -NHCH(CH3)CH2CO2C(CH3), -nhch2ch2nh2, -NHCII2CH2N(CH3)2, - NHCH(CH3)CH2N(CH3)2, -NHNHCH3, NHN(CH3)2, N(CH3)NHCHj, -N(CH3)N(CH3)2,
-«Q .........,-θ
Γ~λ r S
W ·
COjH. CO.
a-H. cotK.
-X Ml r~\ H MH \—í r~\
-MH-H » t-CH,
CH .«^y-CH,
Ako je zrejmé, všeobecný diastercoméme formy II až VIII u1
T vzorec r~\
-x s (I) zahŕňa všetky o
u*
x
T
Δ - endo l 1 i
(z) - exo IV x-m (E) - exo y X|ljj
(Z) - exo ijln [E) - exo y j j X-H
CXT co2r
Exoizoméry môžu existovať v E a Z forme, čo je závislé od povahy substituenta X. Ak X predstavuje atóm vodíka, potom všeobecné vzorce (V) a (VIII) predstavujú E izomér pre všetky hodnoty Y. Na druhej strane, ak X predstavuje atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, potom všeobecné vzorce (IV) a (VI) predstavujú Z izoméme formy, pri predpoklade, že Y takisto nepredstavuje atóm halogénu.
Všeobecný vzorec (VIII) predstavuje takisto zmesi E a Z izomérov.
Odštiepením blokovacej skupiny z esterovej skupiny v zlúčeninách so všeobecným vzorcom (I) sa dospeje ku zlúčeninám so všeobecným vzorcom (IX) j | (m, // \ o co2rZ0 kde R20 predstavuje atóm vodíka alebo vo vode rozpustný katión, ako je napríklad lítium, sodík a draslík; alebo fy ziologicky aktívnu esterovú xymefyl. Všeobecné vzorce í skupinu, ako je pivaloylmctoa Δ2 endo i exo formy X
.1
A - endo*
COjR20 .1
ZA - endo x |
C02t” (l) - exo X I t H X - K (E) -exo XIII I f x/H
(z) - exo xiv if x/h (t) -exo xv |( χ.h
COjIl1“ exo x*I
Nové karbapenémy sa podľa tohto vynálezu pripravujú tak, že sa na tri- alebo tetrasubstituovaný alylazetidinón, sa všeobecným vzorcom (XVII), pôsobí v inertnom rozpúšťadle vhodnou bázou, napr. lítiumbis(trimefylsilyl)amidom, pod inertnou atmosférou, pri teplote v rozmedzí od - 90 °C do 20 °C, výhodne pri - 80 °C.
Tri- alebo tetrasubstituované alylazetidinóny, ktoré sa používajú na prípravu karbapenémov podľa vynálezu, je možné znázorniť všeobecným vzorcom (XVII)
kde
R1 predstavuje vodík; nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá je zvolená zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek. butyl, terc, butyl, n-pentyl alebo izopentyl; nižšiu alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metoxy, etoxy, n-propoxy, izopropoxv, n-butoxy, izobutoxy, sek. butoxy alebo terc, butoxy; alebo skupinu s všeobecným vzorcom R4B, (kde R4 predstavuje hydroxyskupinu; nižšiu alkoxyskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metoxy, etoxy, n-propoxy alebo izopropoxv; fluorid, acyloxyskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho acetoxy, propionyloxy, n-butyryloxy alebo izobutyryloxy; alebo aralkyloxykarbonyloxyskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzyloxykarbonyloxy alebo p-nitrobenzyloxykarbonyloxy; nižšiu alkylsulfonyloxyskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metánsulfonyloxy, etánsulfonyloxy alebo propánsulfonyloxy; arylsulfonyloxyskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzénsulfonyloxy alebo p-toluénsulfonyloxy; nižšiu trialkylsilyloxyskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho trimetylsilyloxy alebo terc, butyldimefylsilyloxy; merkaptoskupinu; nižšiu alkyltioskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyltio, etyltio, n-propyltio alebo izopropyltio; aminoskupinu; nižšiu alifatickú acylaminoskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho acetylamino, propionylamino, n-butyrylamino, alebo izobutyrylamino; a B predstavuje alkylénovú skupinu, ktorá prípadne nesie trifluórmetylové alebo fenylové substituenty, zvolenú zo súboru zahrnujúceho mefylén, etylén, etylidén, trimetylén, propylidén, izopropylidén, tetrametylén, butylidén, pentametylidén, pentylidén, 2,2,2-trifluórefylidén, 3,3,3-trifluórpropylidén, alebo benzylidén);
R2 predstavuje atóm vodíka alebo substituent, uvedený ako substituent iných karbapenémových derivátov.
Konkrétne môže R2 predstavovať atóm vodíka alebo ktorýkoľvek z nevodíkových 1-substituentov, uvedených napríklad v Európskej patentovej prihláške č. 54 917 (pozri definíciu pre R1 alebo R2, uvedenú v tejto prihláške) alebo v US patente č. 4 350 631. Ako prednostné nevodíkové substituenty R2 je možné uviesť alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, najvýhodnejšie mefylskupinu, fenyl a fenylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku. Nevodíkové substituenty R2 môžu byť buď v alfa- alebo beta- konfigurácii. Do rozsahu predloženého vynálezu patria tak jednotlivé alfa- izoméry, ako aj jednotlivé beta- izoméry, ako aj ich vzájomné zmesi. Najväčšia prednosť sa dáva 1-substituovaným zlúčeninám, ktoré vykazujú beta- konfiguráciu, najmä však tým, ktoré obsahujú beta-mefylový substituent.
R3 predstavuje atóm vodíka; alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-bufyl, izobutyl alebo terc, butyl, nižšiu halogénalkylovú skupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho, 2-jódetyl, 2,2-dibrómetyl alebo 2,2,2-trichlóretyl; nižšiu alkoxymetylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metoxymetyl, etoxymetyl, n-propoxymetyl, izopropoxymefyl, n-butoxymetyl alebo izobutoxymetyl; nižšiu alifatickú acyloxymetylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho acetooxymetyl, propionyloxymetyl, n-butyryloxymetyl, izobutyryloxymetyl alebo pivaloyloxymetyl; 1-(nižší alkoxy) karbonyloxyetylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho 1-metoxykarbonyloxyetyl, 1-etoxykarbonyl5
SK 278900 Β6
oxyetyl, 1-n-propoxykarbonyloxyetyl, 1-izopropoxykarbonyloxyetyl, 1-n-butoxykarbonyloxyetyl a 1-izobutoxykarbonyloxyetyl; aralkylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzyl, p-metoxybenzyl, o-nitrobenzyl a p-nitrobenzyl; benzhydrylskupinu; ftalidylskupinu, silylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho trimetylsilyl, t-butyldimetylsilyl a 2-trimetylsilyletyl; alylickú skupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho alyl, 2-chlór-2-propenyl, 2-butenyl, 3-metyl-2-butenyl alebo 2-cinamyl alebo vo vode rozpustný katión, zvolený zo súboru zahrnujúceho katióny lítia, sodíka, draslíka, amónia a tetraalkylamónia (kde alkyl obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka);
Q predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ktorá je podrobnejšie opísaná ďalej;
X predstavuje fluór, chlór, bróm, jód alebo vodík;
Y predstavuje vhodnú skupinu priťahujúcu elektróny, ktorá je podrobnejšie opísaná ďalej.
Vo všeobecnom vzorci (XVII) môže Y predstavovať akúkoľvek vhodnú skupinu priťahujúcu elektróny. Ako príklady takýchto skupín, na ktoré sa však vynález neobmedzuje, je možné uviesť skupiny so vzorcami o o s s
CO2H, CO2R16, CR17 , CH, CNR18 r19, CNR18R19, COR16 (XX1LI stupeň
X1»» ftXIV) occ. ouxr
(XXI I I)
Schéma 1 - pokračovanie stupeň 4
cox rI s
CSR16, SO2R17, SOR17, SR17, F, Cl, Br, I.
Vo všeobecnom vzorci (XVII) môže Q predstavovať akúkoľvek odstupujúcu skupinu, ktorá sa bežne používa v reakciách tohto typu. Ako niektoré reprezentatívne príklady týchto skupín je možné uviesť skupiny vzorcov F, Cl, Br, I, r2Is, r21so2, nr2I3, pr213, OCOR21, OOH, OOR21, -OP(O)(OPh)2, -OP(O)(OCC13)2, -OSO2Ph, -OSO2(4-nitrofenyl), -OSO2CH3 a CN, kde R21 predstavuje alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 10, výhodne 1 až 6, najvýhodnejšie 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl; fenylsubstituovanú alkylskupinu, ako je benzyl, benzyhdryl CH(C6H6)2, 2-fenetyl; fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi, nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, bróm, alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, SO2R17, CO;R!'\ CONR fR'9. kde R16, R17, R18 a R19 majú uvedený význam.
Nové karbapenémové deriváty podľa predloženého vynálezu je možné pripravovať spôsobmi znázornenými na nasledujúcej reakčnej schéme.
stupeň 7 H F
Schéma 1
(xviii) (x i x) stupeň 1
H, LA stupeň 9
COjH (xx i O báza r15ch2co1h pi 1) stupeň’2
(XX)
7
V stupni I, uvedenom v schéme 1, sa propargylazetidinónová zlúčenina so všeobecným vzorcom (XX) pripravuje uvedením do styku acetoxyazetidinónu so všeobecným vzorcom (XVIII) s propargylhalogenidom so vzorcom (XIX) a elementárnym kovom M, za prítomnosti Lewisovej kyseliny LA, kde R1 a R2 majú definovaný význam a R22 predstavuje chlór, bróm alebo jód, M predstavuje zinok a6 lebo horčík, pričom zinku sa dáva prednosť, LA predstavuje vhodnú Lewisovu kyselinu, ako napríklad dietylalumíniumchlorid (na tieto Lewisove kyseliny sa vynález neobmedzuje); za prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako je tetrahydrofurán, toluén, dietyléter alebo dimetoxyetán, pričom tetrahydrofúránu sa dáva prednosť. Prednostne sa používa prebytok reakčných činidiel XIX, M, LA proti zlúčenine so všeobecným vzorcom (XVIII), ktorý zvyčajne zodpovedá pomeru 1,5 : 1,5 : 1,5 : 1. Reakčné koncentrácie, limitujúce reakčné zložky (zlúčeniny so všeobecným vzorcom (XVIII)), sa zvyčajne udržujú v rozmedzí od 0,2 do 0,5 M.
Acetoxyazetidinón so všeobecným vzorcom (XVIII) a propargylhalogenid so všeobecným vzorcom (XIX) sa môžu uvádzať do styku s kovom M a s Lewisovou kyselinou LA pri teplote v rozmedzí od asi 0 °C do teploty okolia (25 °C). Lewisova kyselina LA sa pri príprave zlúčeniny so všeobecným vzorcom (XX) nemusí nutne pridávať, ale optimálne výťažky zlúčeniny so všeobecným vzorcom (XX) sa v stupni 1 dosahujú za prítomnosti Lewisovej kyseliny. Reakčný čas býva zvyčajne radovo 2 až 12 hodín, prednostne 2 až 5 hodín. Reakčný produkt so všeobecným vzorcom (XX) sa izoluje po realizácii sekvencie, ktorá zahŕňa najprv pridanie 2,5 molámeho prebytku slabej aromatickej bázy, napríklad pyridínu, v priebehu jednohodinového obdobia, a potom sa konvenčnými spôsobmi, ktoré zahŕňajú filtráciu, premývanie, kryštalizáciu, chromatograflu, vykoná izolácia. Výťažok produktu so všeobecným vzorcom (XX) býva v rozmedzí od 30 do 90 %, prednostne 70 %.
V stupni 2, uvedenom v schéme 1, sa dusík propargylazetidinónu so všeobecným vzorcom (XX) alkyluje funkcionalizovanou kyselinou octovou so všeobecným vzorcom (XXI). Produkt so všeobecným vzorcom (XXII) sa pripravuje tak, že sa produkty so všeobecným vzorcom (XX) a (XXI) uvádzajú do styku s vhodnou bázou, ako je napríklad lítium bis(trimetylsilyl)amid, lítiumhydrid alebo nátriumhydrid (na tieto bázy sa vynález neobmedzuje), vo vhodnom zmesovom rozpúšťadlovom systéme, ktorým je zmes dietyléteru a Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF), zmes toluénu a DMF alebo zmes tetrahydrofúránu a DMF. V reakčnom produkte so všeobecným vzorcom (XXI) môže R23 predstavovať chlór, bróm, jód, toluénsulfonyl (na tieto zvyšky sa význam R23 neobmedzuje). Prednostne predstavuje R23 bróm.
Prednostne sa používa reakčná zložka so všeobecným vzorcom (XXI) a báza v prebytku proti zlúčenine so všeobecným vzorcom (XX), ktorý zodpovedá pomeru 1,2 : 3,2 : 1. Reakčná koncentrácia limitujúcej reakčnej zložky so všeobecným vzorcom (XX) sa udržuje v rozmedzí od 0,2 do 0,5 M. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (XX) a (XXI) sa môžu uvádzať do styku s bázou pri teplote v rozmedzí od 0 °C do teploty okolia pod internou atmosférou (pod tlakom okolia) dusíka alebo argónu, počas 2 až 18 hodín, prednostne 12 hodín.
Reakčný produkt so všeobecným vzorcom (XXII) sa izoluje konvenčnými spôsobmi, ktoré sú známe v tomto odbore, t. j. premývaním zriedenou minerálnou kyselinou, filtráciou, premývaním vodou a kryštalizáciou. Výťažok zlúčeniny so všeobecným vzorcom (XXII) býva v rozmedzí od 30 do 80 %, prednostne od 60 do 70 %.
V stupni 3, znázornenom v schéme 1, sa kyselina so všeobecným vzorcom (XXII) esterifikuje na ester so všeobecným vzorcom tak, že sa zlúčenina (XXII) uvádza do styku s alkoholom so všeobecným vzorcom (XXIV), dicyklohexylkarbodiimidom (DCC) a 4-dimetylaminopyridí nom (DMAP) všeobecným spôsobom, ktorý je opísaný v A. Hassncr, Tetrahedron Letters, (1978), str. 4475, kde R3 má uvedený význam. Výťažok produktu so všeobecným vzorcom (XXIII) býva v rozmedzí od 30 do 95 %, prednostne od 80 do 90 %.
V stupni 4, znázornenom v schéme 1, sa terminálny acetylén so všeobecným vzorcom (XXIII) miestne, selektívne a stereošpecificky prevedie na jódvinylsulfón so všeobecným vzorcom (XXV), kde R17 a R20 majú uvedený význam. Reakčný postup prípravy zlúčeniny so všeobecným vzorcom (XXV) sa uskutočňuje spôsobom opísaným v W. Truce a ďalší, J. Org. Chem. (1971) zv. 36, č. 13, str. 1727 až 1731 a takisto v T. Kobajashi a ďalší a Chem. Letí. (1987), str. 1209 až 1212. Výťažok produktu so všeobecným vzorcom (XXV) leží v rozmedzí od 20 do 88 %, prednostne od 70 do 80 %.
V stupni 5, znázornenom v schéme 1, sa zlúčeniny so všeobecným vzorcom (XXV) uvádzajú do styku s vhodnou bázou vo vhodnom rozpúšťadle pri teplote v rozmedzí od -100 °C do teploty okolia. Môže sa používať akákoľvek vhodná teplota, ale prednostne sa pracuje pri teplote od -100 do -70 °C, aby sa zabránilo nežiaducemu rozkladu. Výslednou Michaelovou adično-eliminačnou reakciou vzniknú karbapenémy so všeobecným vzorcom (XXVI) a (XXVII).
Ako vhodne bázy, ktoré je možné použiť v stupni 5, je možné uviesť nevodné bázy, ako napríklad lítiumdiizopropylamid lítiumbis(trimetylsilyl)amid nátriumbis(trimctylsilyl)amid káliumbis(trimetylsilyl)amid kálium-t-butoxid dietylaminomagnéziumbromid diizopropylaminomagnéziumbromid lítiumdietylamid
Grignardove činidlá, ako iné primáme, sekundárne a terciáme alkylmagnéziumhalogenidy lítium N-metylanilid metylanilinomagnéziumbromid lítium, nátrium alebo kalciumpiperidid lítium, nátrium alebo káliumnaftalenid lítium, nátrium alebo káliumizopropoxid alkalické soli dimetylsulfoxidu 1,8-diazabicyklo [5.4.0] undec-7-én (DBU) 1,5-diazabicyklo [4.3.0] non-5-én (DBN) alkyllítia ako primárny, sekundárny alebo terciámy alkyllítia, ako napríklad n-butyllítium, sek-butyllítium a terc-butyllítium lítium, nátrium alebo káliumhydrid.
Iné silné bázy, ktoré je možné účelne používať, sú opísané v Modem Synthetic Reactions H. House, W. A. Benjamín, Inc., Menlo Park, California, USA 1972.
Ako vhodné rozpúšťadlá ktoré je možné použiť, môžu byť všeobecne uvedené bezvodé aprotické rozpúšťadlá, napríklad tetrahydrofurán (THF) dietyléter dimetoxyetán (DME) dimetylformamid (DMF) N-N-dimetylacetamid (DMA) Ν,Ν-dimetylpyrolidinón (DMP) 1,4-dioxán acetonitril etylacetát hexány, pentán, heptán, cyklohexán.
Rozpúšťadlo sa môže používať v množstve, ktoré účinne solubilizuje alylazetidinón so všeobecným vzorcom (XXV). Zvyčajne sa pri Michaelovej adično-eliminačnej cyklizačnej reakcii používajú roztoky zlúčeniny so všeobecným vzorcom (XXV) s koncentráciou v rozmedzí od 0,05 do 2,0 M, výhodne od 0,15 do 0,5 M.
Alylazetidinón v stupni 5, znázornený v schéme 1, sa môže uvádzať do styku s 1,1 až 3 ekvivalentmi vhodnej bázy, prednostne 1,3 ekvivalentu lítium bis (trimetylsilyl)amidu, pri vhodnej teplote počas 0,1 až 3,0 hodín, prednostne počas 3/4 hodiny pod internou atmosférou argónu, alebo dusíka.
Reakčné produkty so všeobecným vzorcom (XXVI) a (XXVII) sa izolujú po vykonaní sekvencie, ktorá zahŕňa pridanie dvoch až piatich ekvivalentoch slabej kyseliny, ktorých kyslosť leží v rozmedzí od pH 4 do pH 5, ako je kyselina octová, alebo vodný roztok dihydrogenfosforečnanu draselného, a potom sa vykoná vyrovnanie teploty na 0 °C a obvykle spracovanie konvenčnými technikami, zahŕňajúcimi premývanie, kryštalizáciu, alebo chromatografiu. Spoločný výťažok so všeobecným vzorcom (XXVI) a (XXVII) leží v rozmedzí od 10 do 70 %.
Predmetom tohto vynálezu je takisto spôsob premeny exo-karbapenému so všeobecným vzorcom (XXVI) na endo-izomér so všeobecným vzorcom (XXVII). Endo-izomér (XXVII) sa získa tak, že sa exo-izomér (XXVI) uvádza do styku s vhodnou bázou na báze tcrciámeho amínu, vo vhodnom rozpúšťadle a pri teplote v rozmedzí od 0 do 40 °C, počas 1 až 24 hodín.
Ako vhodné amíny je možné uviesť trietylamín, diizobutyl, etylamín, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én, pričom diizopropyletylamínu sa dáva prednosť.
Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť rozpúšťadlá v súvislosti s cyklizáciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (XXV), pričom metylénchloridu sa dáva prednosť. Substrátová zlúčenina so všeobecným vzorcom (XXVI) sa zvyčajne uvádza do styku s dvoj až štvormolámym prebytkom amínu v dostatočnom množstve rozpúšťadla, aby jeho koncentrácia bola 0,1 až 1,0 výhodne 0,3 moláma. Izolácia produktu sa uskutočňuje pomocou techník bežne známymi v tomto odbore, ktoré zahŕňajú premývanie vodným roztokom kyseliny, ako dihydrogenfosforečnanu draselného chromatografiu a pod. Výťažok produktu so všeobecným vzorcom (XXVII) zvykne ležať v rozmedzí od 70 do 95 %.
Vo všeobecných vzorcoch (XXVI) a (XXVII) sa zvyšok R1 nezávisle volí z uvedeného zoznamu. Prednostne predstavuje zvyšok R1 l-(t-butyldimetyl)siloxyetyl, l-(trimetyl)siloxyetyl, l-(alyloxykarbonyloxy)etyl, alebo 1-(benzyloxykarbonyloxy)etyl. Odstraňovanie chrániacich skupín tohto typu sa môže vykonávať pomocou akýchkoľvek konvenčných postupov, ako napríklad kyslou hydrolýzou, v prípade skupín na báze sirylskupiny, a katalytickou redukciou, v prípade dvoch zvyšných skupín, ktorými sú ochranné skupiny karbonátového typu.
V stupni 7, uvedenom v schéme 1, sa prednostný 1-(t-butyl-dimetyl)siloxyetylskupina exo-karbapenému so všeobecným vzorcom (XXVI) hydrolyzuje na 1-hydroxyetylskupinu exo-karbapenému so všeobecným vzorcom (XXVII) štandardným postupom známym v tomto odbore, ktorý zahŕňa kontaktovanie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (XXVI) s fluorovodíkom v acetonitrilovom rozpúšťadle všeobecným postupom opísaným v R. F. Newton a ďalší, Tetrahedron Letters, (1979) č. 41, str. 3981 až 3982. Výťažky produktu v tomto stupni kolíšu od 40 do 80 %, pričom prednostne činia 60 až 70 %.
Podobne, prednostná l-(t-butyldimetyl)siloxyetylskupina endo-karbapenému so všeobecným vzorcom (XXVII) sa hydrolyzuje v stupni 8 schémy 1 na 1-hydroxyetylskupinu endo-karbapenému so všeobecným vzorcom (XXX) hydrolytickým postupom použitím tetra-en-butylamóniumfluoridu štandardným postupom, známym v tomto odbore, ktorý je opísaný v Guthikonda a ďalší, J. Med. Chem. (1987), zv. 30, str. 871 až 880. Výťažky produktu pri tomto postupe sú 25 až 55 %. Pozoruhodné je, že len pomocou posledného uvedeného hydrolytického postupu sa použitím tetra-n-butylamóniumfluoridu získa endozlúčenina so všeobecným vzorcom (XXX) z endozlúčeniny (XXVII). Ak by bol v stupni 8 použitý postup s fluorovodíkom, vznikli by len rozkladné produkty. Tetra-n-butylamóniumfluoridový postup je užitočný pre stupeň 7 aj pre stupeň 8, ale pre stupeň 7 nie je tak optimálny ako metóda s fluorovodíkom.
V stupni 9, v schéme 1 sa endozlúčenina (XXX) pripravuje z exozlúčeniny (XXVIII) tak, že sa exo-karbapeném uvádza do styku s terciárnym amínom. Použitý spôsob, izolácia a výťažky produktu (XXX) sú veľmi podobné a málo sa líšia od postupu opísaného v stupni 6 schémy 1.
Po vytvorení požadovaných karbapenémov so všeobecným vzorcom exo-XXVIII a endo-XXX sa môže ochranná skupina R3 karboxylovej skupiny týchto medziproduktov odštiepiť konvenčnými postupmi, ako je solvolýza, chemická redukcia, alebo hydrogenácia. Tam, kde sa používa chrániaca skupina, ako je para-nitrobenzyl, benzyl, alebo benzhydryl, ktoré je možné odštepovať katalytickou hydrogenáciou, sa môže na medziproudkty so všeobecným vzorcom (XXVIII) alebo (XXX) pôsobiť vo vhodnom rozpúšťadle, ako jc zmes dioxánu, vody a etanolu, zmes tetrahydrofuránu, dietyléteru a pufra, zmes tetrahydrofuránu, vodného hydrogenfosforečnanu didraselného a izopropylalkoholu a pod., vodíkom pri tlaku od 0,1 do 0,4 MPa, za prítomnosti hydrogenizačného katalyzátora, ako jc paládium na uhlí, hydroxid paládia, hydroxid platiny a pod., pri teplote od 0 do 40 °C, počas 0,2 až 4 hodín. Chrániace skupiny, ako je 2,2,2-trichlóretylskupina, sa môžu odštiepiť redukciou pri miernych podmienkach pomocou zinku. Alylová chrániaca skupina sa môže odštepovať použitím katalyzátora, ktorý obsahuje zmes zlúčeniny paládia a trifenylfosfínu vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofruán, metylénchlorid alebo dietyléter. Podobné aj iné konvenčné chrániace skupiny karboxylového zvyšku je možné odštepovať pomocou spôsobov, ktoré sú známe odborníkom v tomto odbore.
Napokon zlúčeniny so vzorcom exo-XXVIII a endo-XXX, kde R3 predstavuje fyziologicky hydrolyzovateľnú esterovú skupinu, ako je acetoxymetyl, pivaloyloxymetyl, metoxymetyl, atď., sa môžu priamo podávať pacientovi bez toho, aby sa odstraňovala chrániaca skupina, keďže sa tieto estery hydrolyzujú in vivo pri fyziologických podmienkach.
Karbapenémy so vzorcom (exo-XXIX) a (endo-XXXI) sa môžu oddelene pripravovať v stupňoch 9 a 10 schémy 1, pri čom R20 má uvedený význam. V závislosti od typu chrániacej skupiny karboxylového zvyšku sa bude spôsob odštepovania chrániacich skupín meniť (pozri vyššie). Izolácia produktu zo stupňa odštiepenia chrániacej skupiny bude opäť závisieť od použitej metódy, ale všetky metódy, ktoré sa používajú pri tejto transformácii, zodpovedajú technikám bežne známym v tomto odbore, ako je chromatografia a lyofilizácia. Výťažky produktu exo-XXIX a endo-XXXI kolíšu v rozmedzí od 10 do 80 %, pri čom 50 až 60 % sa dáva prednosť.
Iné karbapenémy podľa tohto vynálezu je možné pripraviť pomocou modifikovaných postupov podľa schémy 1. Tieto postupy sú uvedené v schéme 2.
stupeň 2
Schéma 2
r
stupeň 4
C t-C-NR
P d katalyzátor
stupeň ’
II CICHH1*»”
P d katalyzátor
stupeň 1 1
Schéma 2 - pokračovanie stupeň 6
II P d katalyzátor
COjR3 (XXXVII
R1 X '
COjR5
IXLI I I)
C I C-SB 1‘
II p d katalyzátor
(XXXVIII co2r3
V stupni 1 schémy 2 sa propargylazetidinónester so všeobecným vzorcom (XXIII), ktorého syntéza bola opísaná, v súvislosti s opisom schémy 1, prevedie na acetylenický ester so všeobecným vzorcom (XXXII), kde R1, R2, R3 a R16 majú uvedený význam. Acetylenický ester (XXXII) sa pripraví kontaktovaním terminálneho acetylénu (XXIII) s katalyzátorom na báze prechodného kovu TM, ako je chlorid paládnatý, octan paládnatý, bis(trifluóracetát)paládnatý alebo chlorid nikelnatý, pričom chloridu paládnatému sa dáva prednosť. Množstvo tohto katalyzátora sa v stupni 1 môže meniť od 1 do 10 % molámych, vzhľadom na terminálny acetylén so všeobecným vzorcom (XXIII). Na pohon katalytického cyklu sa používa oxidačné činidlo Ox. Ako typické oxidačné činidlo je možné uviesť bezvodé soli medi, ako je octan meďnatý, chlorid meďnatý, pričom chloridu meďnatému sa dáva prednosť. Oxidačné činidlo sa zvyčajne pridáva v množstve od 1,5 do 3,5 ekvivalentu, vztiahnuté na zlúčeninu so všeobecným vzorcom (XXIII). Prednosť sa dáva použitiu 2,0 ekvivalentu. Stupeň 1 reakčnej schémy 2 sa uskutočňuje v alkoholickom rozpúšťadle R16OH, ktoré takisto slúži ako reakčná zložka. Koncentrácia substrátu leží v rozmedzí od 0,05 do 5 molámej, pričom prednosť sa dáva koncentrácii 0,1 až 1 molámej. Ak je alkohol R16OH pevná látka, môže sa použiť inertné pomocné rozpúšťadlo pri súčasnom zachovaní požadovaných koncentrácií. Ako vhodné pomocné rozpúšťadlá je možné uviesť tetrahydrofurán, acetonitril, dietyléter atď. Reakcia sa uskutočňuje za prítomnosti vhodného pufra, ako v prítomnosti octanu sodného, ktorý je prítomný v množstve od 1,5 do 3,5 ekvivalentu, vztiahnuté na východiskový acetylén. Reakcia sa najlepšie uskutočňuje v roztoku nasýtenom oxidom uhoľnatým, pri tlaku oxidu uhoľnatého 0,1 MPa. Môže byť použitý aj vyšší tlak oxidu uhoľnatého, ale nebude tým dosiahnutá žiadna skutočná výhoda. Reakčný čas môže kolísať od 0,5 do 10 hodín, pričom typický čas je 1 až 3 hodiny. Izolácia produktu sa uskutočňuje pomocou spôsobov zvyčajných v tomto odbore, ako je premývanie, filtrácia, kryštalizácia, alebo chromatografía. Výťažky produktu
SK 278900 Β6 kolíšu v závislosti od druhu alkoholu R1SOH a sú v rozmedzí od 20 do 85 %, pričom prednostne ležia v rozmedzí od 50 do 70 %. Tento postup bol realizovaný na jednotlivých terminálnych acetylénoch podľa J. Tsuji a ďalší, Tetrahderon Letters (1980) zv. 21, str. 849 až 851. Iné metódy konverzie terminálneho acetylénu na acetylénový ester sú bežne známe v tomto odbore. Uvedenej a opísanej metóde sa dáva prednosť.
V stupni 2 schémy 2 sa pripravuje 1-brómacetylénový azetidinón so všeobecným vzorcom (XXXIII) reakciou terminálneho azetidinónu so všeobecným vzorcom (XXIII) s vhodným bromačným činidlom. Existuje niekoľko metód konverzie terminálneho acetylénu na 1-brómacetylén a mnohé z nich sú podrobne opísané v publikácii L. Brandsma; Preparative Acetylenic Chemistry druhé vydanie, Elsevier 1988, kapitola VIII. Podľa prednostného spôsobu sa terminálny acetylén so všeobecným vzorcom (XXIII) necháva reagovať s n-brómsukcínimidom (NBS) za prítomnosti soli striebra, ako katalyzátora, ako je dusičnan strieborný, vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle, ako je acetón. Tento spôsob je podobný opísanému v H. Hofmeister a ďalší, Ang. Chem. Int. Ed. Engl. (1984) zv. 23, str. 727 až 728.
V stupni 3 schémy sa propargylazetidinónester so všeobecným vzorcom (XXIII) prevádza na acetylenický tioamid so všeobecným vzorcom (XXXIV) kontaktovaním zlúčeniny (XXIII) s vhodným tiokarbamoylchloridom, kde R18 a R19 majú uvedený význam, za prítomnosti vhodného katalyzátora ako je chlorid bis(triefenylfosfín) paládnatý a soli jednomocnej medi ako kokatalyzátora, ako j odídu meďného v rozpúšťadle, ako acetonitril. Takáto celková transformácia, uvedená v stupni 3, je bežná v tomto odbore a ako prednostný postup realizácie je možné uviesť postup opísaný v K. Hartke a ďalší, Tetrahedron Letters (1989), zv. 30, č. 9, str. 1073 až 1076.
Izolácia produktu v stupni 3 schémy 2 sa uskutočňuje pomocou spôsobov zvyčajných v tomto odbore, ktoré zahŕňajú premývanie, filtráciu, kryštalizáciu alebo chromatografiu. Výťažky produktov ležia v rozmedzí od 40 do 85 %.
Pomocou podobného postupu, ako je postup opísaný v stupni 3, ak sa použije vhodný substituovaný karbamoylchlorid so všeobecným vzorcom (C1-CO-NR18R19). sa môžu pripraviť acetylenické amidy. Konverzia terminálneho acetylénu (XXIII) na zodpovedajúci acetylenický amid (XXXV) je znázornená v stupni 4 schémy 2. V prípade zlúčeniny so všeobecným vzorcom (XXXIV) sa dosahujú podobné výťažky ako v prípade zlúčeniny so vzorcom (XXXV). Metodológia, opísaná v stupni 3 až 4 schémy 2, môže byť ďalej rozšírená o prípravu tionoesteru so všeobecným vzorcom (XXIII), ktorá je znázornená v stupni 5 schémy 2. Ditioestcry so všeobecným vzorcom (XXXVII) sa môžu získať podobne, podľa stupňa 6. Tak v stupni 5, ako aj v stupni 6 poskytuje acetylén so všeobecným vzorcom (XXIII), po reakcii s tiokarbonylchloridom so všeobecným vzorcom (Cl-C(S)OR16) alebo ditiokarbonylchloridom so všeobecným vzorcom (Cl-C(S)SR16) pri katalytických podmienkach reakcie podľa stupňa 3, príslušný ester so všeobecným vzorcom (XXXVI) a (XXXVII).Výťažok pri týchto produktoch kolíše v rozmedzí od 10 do 75 %.
V stupni 7 schémy 2 sa acetylenický diester so všeobecným vzorcom (XXXII) prevádza na dihalogénester so všeobecným vzorcom (XXXVIII) reakciou diesteru (XXXII) s vhodným halogenizačným činidlom, kde X' predstavuje chloridový, bromidový alebo jodidový zvyšok. V tomto odbore je k dispozícii niekoľko spôsobov halogenácie acetylénu, z ktorých mnohé sú užitočné na transfor máciu uskutočňovanú v stupni 7 a je možné ich nájsť v publikácii S. Patay (red.) The Chemistry of the CarbonCarbon Triple Bond, časť 1, J. Wiley, 1978, str. 320 až 327. Prednostný spôsob uskutočnenia stupňa 7 zahŕňa kontaktovanie acetylénu so všeobecným vzorcom (XXXII) s bezvodým halogenidom meďnatým a halogenidom lítnym, ako je kombinácia chloridu meďnatého a chloridu lítneho alebo kombinácia bromidu meďnatého a bromidu lítneho, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je acetonitril, pod inertnou atmosférou, napr. pod argónom, pri teplote v rozmedzí od 25 do 100 °C, prednostne pri 80 °C, počas 1 až 16 hodín, výhodne 6 až 8 hodín. Uvedený postup sa zhoduje s postupom halogenácie jednotlivých acetylénov, ktorý je opísaný v práci S. Uemura a ďalší. J. Chem. Soc. Chem. Commun (1975), str. 925 až 926. Pri izolácii produktu sa používajú technológie bežne známe v tomto odbore, ako je filtrácia, premývanie a chromatografia. Výťažok produktu leží v rozmedzí od 50 do 90 %.
V stupni 8 schémy 2 sa pripravuje kyanoacetylén so všeobecným vzorcom (XXXIX) reakciou brómacetylénu so všeobecným vzorcom (XXXIII) s kyanidom meďným a bromidom lítnym vo vhodnom rozpúšťadle, ako je acetonitril, dietyléter alebo tetrahydrofurán, pričom tetrahydrofuránu sa dáva prednosť. V tomto odbore je opísaných niekoľko príkladov prevádzania 1-brómacetylénov na acetylénové nitrily. Príklady týchto metód, ktoré je takisto možné aplikovať na konverziu v stupni 8, sú uvedené v publikácii L. Brandsma, Preparative Acetylenic Chemistry, Elsevier, 1988, kapitola 8. Prednostný spôsob prípravy a izolácie produktu, uvedeného v tejto publikácii, je možné nájsť na str. 229 až 230. Výťažok produktu kolíše od 45 do 85 %.
V stupni 9 schémy 2 sa kyanoacetylén so všeobecným vzorcom (XXXIX) prevádza na zlúčeninu so všeobecným vzorcom (XL) kontaktovaním zlúčeniny so všeobecným vzorcom (XXXIX) s uvedenými reakčnými činidlami pri podmienkach podrobne opísaných v stupni 7 schémy 2. Výťažok získaného produktu, ktorým je dihalogénnitril so všeobecným vzorcom (XL) kolíše od 55 do 90 %.
Transformácie, podrobne opísané v stupňoch 7 a 9 schémy 2, je možné opakovať v stupňoch 9a, 10, 11, 12 a 13 schémy 2, keďže cieľ, ktorý sa má dosiahnuť v týchto prípadoch, spočíva v 1,2-dihalogénsubstitúcii východiskovej acetylenickej látky. Opísaný halogenačný postup halogenácii acetylénových zlúčenín je v schéme 2 všeobecne platný. Diahalogénované produkty so všeobecným vzorcom (XL) až (XLIV) je možné izolovať pomocou konvenčných postupov známych v tomto odbore a ich výťažok kolíše od 20 do 85 %.
Iné 2-alkylsubstituované 3-karboxykarbapenémy sa pripravujú modifikáciou všeobecných syntetických postupov, uvedených v schémach 1 a 2. V schéme 3 je uvedený syntetický postup, pri ktorom sa používa propargylazetidinón so všeobecným vzorcom (XXII), pripravený podľa schémy 1, ako východisková látka na syntézu karbapenémov so všeobecným vzorcom (I), kde Y predstavuje zvyšok vzorca COR17.
V stupni 1 schémy 3 sa pripravuje propargylalkohol so všeobecným vzorcom (XLV) zo zlúčeniny so všeobecným vzorcom (XXII) postupným spracovaním tejto zlúčeniny s 2 ekvivalentmi vhodnej silnej bázy, ako je n-butyllítium, vo vodnom rozpúšťadle, napr. tetrahydrofuráne, pod inertnou atmosférou, napr. pod argónom, pri teplote od - 80 do 0 °C, výhodne pri teplote - 70 °C. Rozpúšťadlo sa zvyčajne používa v množstve postačujúcom na solubilizáciu kyseliny so všeobecným vzorcom (XXII), pričom vhodná konečná koncentrácia je 0,05 až 2 moláma, výhodne 0,1 až 0,3 moláma. Po spracovaní silnou bázou sa na zlúčeninu so vše obecným vzorcom (ΧΧΠ) pôsobí vhodným aldehydom so všeobecným vzorcom R17CHO, kde R17 má uvedený význam. Množstvo aldehydu kolíše približne od 1 do 5 ekvivalentov, vztiahnuté na zlúčeninu so všeobecným vzorcom (XXII), pričom prednostne sa používa 1,2 až 3 ekvivalenty. Kontaktný čas aldehydov so zlúčeninou so všeobecným vzorcom (XXII) spracovanou bázou kolíše od 0,5 do 5 hodín, prednostne od 2 do 3 hodín, zatiaľ čo reakčná teplota môže kolísať od asi - 80 do 20 °C, pričom rozmedzí od - 80 do 0 °C sa dáva prednosť. Reakcia sa ukončí pridaním približne 2 až 10 ekvivalentov vhodnej slabej kyseliny, prednostne 2 až 5 ekvivalentov kyseliny octovej, do reakčnej zmesi. Pri izolácii produktu sa používajú technológie bežne známe v tomto odbore, ako je premývanie a chromatografia. Výťažky produktu so všeobecným vzorcom (XLV) kolíšu v rozmedzí od 20 do 85 %, v závislosti od druhu použitého aldehydu, pričom prednostné rozmedzie je od 50 do 85 %.
V stupni 2 schémy 3 sa kyselina so všeobecným vzorcom (XLV) esterifikuje na zlúčeninu so všeobecným vzorcom (XLVI) prostredníctvom akýchkoľvek postupov, známych v tomto odbore. Prednostne sa používa všeobecný postup, uvedený v schéme 1, stupeň 3, kde R3 má uvedený význam.
V stupni 3 schémy 3 sa sekundárny alkohol so všeobecným vzorcom (XLVI) oxiduje na zodpovedajúci ketón so všeobecným vzorcom (XLVII). Oxidácia propargylalkoholov na propargylketóny je v tomto odbore bežná a je k dispozícii množstvo metód na jej uskutočnenie. Mnohé z týchto metód sú vhodné na transformáciu uskutočňovanú v stupni 3, ako napríklad postup s použitím pyridíniumchlórchromátu v metylénchloride, manganistanu bámatého v metylénchloride a oxidu manganičitého v chloroforme. Prednostne sa v stupni 3 používa postup s pyridíniumchlórchromátom (PCC) v metylénchloride. Metylénchloridový roztok, obsahujúci zlúčeninu so všeobecným vzorcom (XLVI) v koncentrácii asi 0,05 až 3 molámej, prednostne 0,2 až 1 molámej, sa uvádza do styku s približne 1,2 až 5 molámymi ekvivalentmi PCC, prednostne s 2 až 3 ekvivalentmi PCC, pri teplote v rozmedzí od asi 0 °C do teploty okolia, výhodne pri teplote okolia, počas 1 až 24 hodín, prednostne 1 až 4 hodín. Pri izolácii produktu sa používajú technológie, ktoré sú známe v tomto odbore a zahŕňajú filtráciu, premývanie a chromatografiu. Výťažok produktu so všeobecným vzorcom (XLVII) leží od 30 do 90 %, pričom rozmedziu 60 až 90 % sa dáva prednosť.
V stupni 4 schémy 3 sa dichlórovaný nenasýtený ketón so všeobecným vzorcom (XLVIII) pripravuje reakciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (XLVII) s rovnakými reakčnými činidlami a pri rovnakých podmienkach, ako je to podrobne uvedené v stupňoch 7 a 9 až 13 schémy 2. Výťažok produktu so všeobecným vzorcom (XLVIII) leží v rozmedzí od 30 do 70 %.
Schéma 3 - pokračovanie
stupeň 3
PCC
COjR5 (XLVII
V stupni 1 schémy 4 sa opisuje intermolekuláma Michaelova adično-eliminačná reakcia tetrasubstituovaného alylazetidinónu so všeobecným vzorcom (XLIX) použitím nukleofilu
Q, pričom vznikne zlúčenina so všeobecným vzorcom (L), kde Q, R1, R2, R3, X’ a Y majú uvedený význam. Zlúčenina so všeobecným vzorcom (L) sa pripravuje tak, že sa dihalogénzlúčenina so všeobecným vzorcom (XLIX) uvádza do styku s vhodným nukleofilom
Q vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad acetón, acetonitril, dimetoxyetán, dimetylformamid, metanol, etanol, pyridín, pri teplote od 0 do 80 °C, výhodne od 20 do 50 °C počas 1 až 24 hodín, v závislosti od druhu X’ a Q. Uvedená reakcia nie je kritická vzhľadom na nasledujúcu reakciu, ktorou je uzatvorenie kruhu so vznikom karbapenému.
Schéma 4 » x
COjR3 stupeň 1 Q
Schéma 3
stupeň 1
J ) = a
2) RnCHO
(L)
R1
COSHJ (Z)-exo (L I Y] stupeň 2
U0H rc C z 0 ΜΛ P
H1
C0,R5
Δ “endo ILY)
SK 278900 Β6
Stupeň 1 schémy 4 je fakultatívny stupeň, ktorý slúži na nahradenie skupiny X' skupinou Q, ktorá sa ľahšie odštepuje ako skupina X. Odborníkom v tomto odbore je zrejmé, že adično-eliminačné reakcie, ktoré sú kľúčovým stupňom pri realizácii tohto vynálezu, je možné zlepšiť vhodnou voľbou odstupujúcej skupiny Q. Toto zlepšenie sa prejavuje v zlepšenom výťažku karbapenémov, v menšom rozklade zlúčeniny L a v kratšom alebo výhodnom reakčnom čase. Toto empirické pozorovanie je pre jednoduchšie systémy opísané v publikácii J. March, Avenced Organic Chemistry, J. Wiley, 3. vyd., 1985, str. 295 až 296. Účelom stupňa 1 je teda pripraviť zlúčeninu so všeobecným vzorcom (L) zo zlúčeniny s všeobecným vzorcom (XLIX), ktorá vykazuje optimálnu reaktivitu pri Michaelovej adično-eliminačnej reakcii, ktorou vznikajú 2-alkylsubstituované-3-karboxykarbapenémy.
V stupni 2 schémy 4 sa zlúčenina so všeobecným vzorcom (L) uvádza do styku s vhodnou bázou vo vhodnom rozpúšťadle pri teplote od - 100 °C do teploty okolia. Môže byť síce použitá akákoľvek vhodná teplota, ale prednostne sa používajú teploty od -100 do - 40 °C, aby sa zabránilo nežiaducemu rozkladu. Výslednou Michaelovou adično-eliminačnou reakciou sa vyrábajú karbapenémy so všeobecným vzorcom (LI) až (LV) v rôznych množstvách. Faktory, ktoré regulujú vzájomný pomer karbapenémových produktov so všeobecným vzorcom (LII) až (LV) pri uzatváraní kruhu v stupni 2 zahŕňajú, ale celkom sa neobmedzujú na štruktúrne znaky, ako je druh Y a X', reakčný čas, reakčná teplota, sila bázy a veľkosť prebytku bázy.
Ako vhodné bázy, ktoré je možne použiť v stupni 2, je možné uviesť nevodné bázy, ktoré sú bližšie opísané v stupni 5 schémy 1. Podobne, ako vhodné rozpúšťadlá, ktoré je možné použiť, je možné uviesť bezvodé aprotickč rozpúšťadlá, ktoré sú podrobnejšie špecifikované v stupni 5 schémy 1.
Rozpúšťadlo sa môže použiť v množstve, ktoré účinne solubilizuje zlúčeninu so všeobecným vzorcom (L). Zvyčajne má roztok zlúčeniny so všeobecným vzorcom (L) koncentráciu v rozmedzí od 0,05 do 2,0 molárnej. Prednostne sa v stupni 2 schémy 4 používa koncentrácia zlúčeniny so všeobecným vzorcom (L) od 0,15 do 0,5 molárnej.
Alylazetidinón sa môže uvádzať do styku s 1,1 až 3 ekvivalentmi definovanej vhodnej bázy, prednostne s 1,3 ekvivalentu lítium bis(trimetylsilyl)amidu, pri vhodnej teplote, počas 0,1 až 3 hodín, prednostne počas 3/4 hodiny, pod inertnou atmosférou argónu alebo dusíka.
Reakčné produkty so všeobecným vzorcom (LII) až (LV) sa izolujú tak, že sa k reakčnej zmesi pridá 2 až 5 ekvivalentov slabej kyseliny, ktorej kyslosť leží v rozmedzí od pH 4 do pH 5, ako je kyseliny octová alebo vodný roztok dihydrogenfosforečnanu draselného a potom sa teplota nechá vyrovnať na 0 °C a potom sa reakčná zmes pomocou konvenčných spôsobov spracuje premývaním, kryštalizáciou alebo chromatografiou. Spojené výťažky produktov so všeobecným vzorcom (LII) až (LV) ležia v rozmedzí od 10 do 70 %.
Predmetom tohto vynálezu je tiež spôsob prevádzania Δ'-endo zlúčeniny (LII) na (E)-exo zlúčeninu (LIII) a (Z)-exo izomérov na A2-cndo izoméry (LV). Tieto postupy sú znázornené v schéme 5.
coasJ ( E ) - exo (LIII)
Schéma 5
COjR3 ( Z)-exo <LIY>
R2
co2r3
<L V)
Endo-izomér so všeobecným vzorcom (LV) sa získa tak, že Δ'-endo izomér so všeobecným vzorcom (LII) a/alebo exo izoméry so všeobecným vzorcom (LIII) a (LIV) uvádzajú do styku s vhodnou bázou typu terciárneho amínu vo vhodnom rozpúšťadle, pri teplote v rozmedzí od - 70 do 40 °C počas 0,25 až 24 hodín. Prednostne sa pracuje pri teplote od - 70 do - 20 °C počas 0,25 až 0,75 hodín.
Ako vhodné amíny je možné uviesť trietylamín, diizobutyletylamín, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én(DBU) alebo l,5-diazabicvklo[4.3.0]non-5-én-(DBN), pričom DBU sa dáva prednosť.
Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť metylénchlorid, tetrahydofurán, acetonitril, dimetoxyetán, acetón, pričom metylénchloridu sa dáva prednosť.
Δ'-endo izomér so všeobecným vzorcom (LII) a/alebo exo izoméry so všeobecnými vzorcami (LIII) a (LIV) sa uvádzajú do styku s 0,1 až 1,8 molámym prebytkom amínu, prednostne 0,9 molámym prebytkom, v dostatočnom množstve rozpúšťadla, aby ich koncentrácia bola 0,1 až 1,0 molárna, pričom 0,3 moláma koncentrácia sa považuje za optimálnu. Izolácia produktu sa uskutočňuje pomocou spôsobov, ktoré sú obvyklé v tomto odbore a ktoré zahŕňajú premývanie vodným kyslým roztokom, ako je roztok dihydrogenfosforenčnanu draselného, chromatografiou a pod. Výťažky produktov so všeobecným vzorcom (LV) kolíšu v rozmedzí od 10 do 95 %.
V schéme 6 predstavuje zlúčenina so všeobecným vzorcom (LVI) exo(E) a (Z)-izomérne formy, spolu s endo izomérom (LV), kde R1 má uvedený význam. R1 prednostne predstavuje l-(t-butyldimetyl)siloxyetyl, l-(trimetyljsiloxyetyl, l-(alyloxykarbonyloxy)-etyl alebo 1-(benzyloxykarbonyloxy)etyl. Odstraňovanie chrániacich skupín týchto typov v stupňoch 1 a 2 schémy 6 sa môže uskutočňovať pomocou akéhokoľvek konvenčného postupu, ako je napríklad kyslá hydrolýza, v prípade skupín silylového typu a katalytická redukcia, v prípade zvyšných dvoch skupín, čo sú chrániace skupiny karbonátového typu. Tieto bežne používané postupy odštepovania chrániacich skupín sú dobre známe v tomto odbore a zaoberá sa nimi napríklad publikácia T. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley, 1981, str. 14 až 71.
SK 278900 Β6
Schéma 6
í £ ) a ( Z ) exo (L Y I ) stupeň |
stupeň 2
(E) a (Z) exo (LVII) stupeň 3 »» zÝ-endo (LVIII) I’“
( ZL endo -IX) (exo- L t X)
Izolácia produktu v stupňoch 1 alebo 2 schémy 6 (stupne odštepovania chrániacej skupiny) je podobná a používajú sa pri nej obvykle techniky známe v tomto odbore, ako je premývanie, filtrácia a chromatografia. Výťažky produktov exo (LVII) zo stupňa 1 alebo endo (LVIII) zo stupňa 2 kolíšu od 20 do 85 %.
Po vytvorení požadovaného karbapenému so všeobecným vzorcom (exo-LVII) a (endo-LVIII) sa môže chrániaca skupina R3 karboxylovej skupiny v týchto mcdziproduktoch prípadne odštiepiť konvenčnými postupmi, ako je solvolýza, chemická redukcia alebo hydrogenácia. V tých prípadoch, kde sa ako chrániaca skupina používa p-nitrobenzyl, benzyl, alebo benzhydrylskupiny, sa môže odštepovanie uskutočniť pomocou katalytickej hydrogenácie. Pritom sa na medziprodukty so všeobecným vzorcom (LVII) a (LVIII) pôsobí vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad zmes dioxánu, vody a etanolu alebo tetrahydrofúránu, dietyléteru a pufra alebo tetrahydrofuránu, vodného roztoku hydrogenfosforečnanu didraselného a izopropylalkoholu a pod.: vodíkom pri tlaku od 0,1 do 0,4 MPa za prítomnosti hydrogenizačného katalyzátora, ako je paládium na uhlí, hydroxid paládia, oxid platiny a pod., pri teplote od 0 do 40 °C počas 0,2 až 4 hodín. Chrániace skupiny, ako je 2,2,2-trichlóretylskupina, sa môžu odstrániť pomocou redukcie zinkom pri miernych podmienkach. Alylová chrániaca skupina sa môže odstrániť použitím katalyzátora tvoreného zmesou zlúčeniny paládia a trifenylfos fínu vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofúrán, metylénchlorid alebo dietyléter. Podobne aj iné konvenčné chrániace skupiny karboxylovej skupiny je možné odstraňovať pomocou spôsobov, ktoré sú odborníkom v tomto odbore známe.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (exo-LVII) a (endo-LVII), kde R3 predstavuje fyziologicky hydrolyzovateľnú esterovú skupinu, ako je acetoxymetyl, pivaloyloxymetyl, metoxymetyl, atď., je možné podávať pacientovi priamo, bez odštepovania chrániacich skupín, pretože tieto estery sa hydrolyzujú in vitro, za prítomnosti pridanej esterázy alebo in vivo pri fyziologických podmienkach.
Karbapenémy so všeobecným vzorcom (exo-LIX) a (endo-LX) sa môžu oddelene pripravovať podľa stupňov 3 a 4, kde R20 má uvedený význam. Opísaný spôsob odštepovania chrániacej skupiny, , sa bude meniť v závislosti od druhu chrániacej skupiny karboxylovej skupiny. Izolácia produktu zo stupňa odštepovania chrániacej skupiny sa bude opäť meniť v závislosti od použitej metódy, ale všetky metódy, používané pri tejto transformácii, predstavujú konvenčné postupy, bežne používané v tomto odbore, ako je chromatografia a lyofilizácia. Výťažok produktu exo-LIX leží v rozmedzí od 20 do 70 % a výťažok produktu endo-LX leží od 10 do 60 %.
Niektoré produkty, patriace do rozsahu všeobecného vzorca (LXI),
môžu vznikať ako optické izoméry alebo ich epiméme zmesi. Do rozsahu tohto vynálezu patria všetky takéto optické izoméry a epiméme zmesi. Tak napríklad, ak 6-substituent v zlúčenine so všeobecným vzorcom (LXI) znamená l-(t-butyldimetyl)siloxyetyl, môže mať tento substituent buď R alebo S konfiguráciu, pričom R konfigurácii sa dáva prednosť. Podobne konfigurácia karbapenémového jadra môže byť 5R alebo 5S a 6R alebo 6S, pričom konfigurácia 5R a 6S sa dáva prednosť.
Aktivita in vitro
Vzorky karbapenémových zlúčenín, pripravené podľa tohto vynálezu, vykazujú po rozpustení vo vode a zriedení živnú pôdu (Nutrient Broth), nasledujúce minimálne inhibičné koncentrácie (MIC) v (pg)ml k uvedeným mikroorganizmom, pri stanovenej inkubácii cez noc pri 37 °C pomocou skúmavkovej zrieďovacej metódy (tabuľka 1).
Tabuľka 1
Antibakteriálna účinnosť karbapenémových derivátov in vitro
Org-anizxus
Tabuľka 1 - pokračovanie Antibakteriálna účinnosť karbapenémových derivátov in vitro
Organ i zaus
Karbapanŕm
CO Ne* príklad 10
0K
- * CO,K« príklad 44 íc(l) Ec(2) SA(1| |SA(2) SM EntC lyHOŽnl)------------1 1 0,05 0,05 32 32
128 128 64 64 128 128
Ec(l| - E. coli ATCC 25922; Ec(2) - E. coli ATCC 3S21B;
SA(1) - Steph. aureus ATCC 29213;
SA[2) - Steph. aureus ACCC 25823;
SM - Ser. marcoslens; Ent C - Ent. cloacae
Vzorka karbapenémov, pripravených podľa tohto vynálezu, sa skúša v kombinácii s penicilínom Piperacilínom. Zvýšená synergická antibakteriálna účinnosť zmesi týchto látok je reprezentatívna pre anti beta-laktamázové vlastnosti karbapenémov podľa tohto vynálezu (tabuľka 2).
Tabuľka 2
Antibakteriálna účinnosť karbapenému, piperacilínu a 1:1 kombinácie karbapeném: piperacilín
Ak sa zlúčeniny podľa vynálezu používajú na uvedený účel, môžu sa miešať s jedným alebo viacerými farmaceutickými nosičmi, ako sú napr. rozpúšťadlá, riedidlá a pod. a môžu sa podávať parenterálne vo forme sterilných injekčných roztokov alebo suspenzií, ktoré obsahujú asi 0,05 až 5 % suspenzného činidla v izotonickom prostredí. Takéto farmaceutické prípravky môžu napríklad obsahovať asi 0,05 až asi 90 % účinnej zložky v kombinácii s nosičom. Zvyčajne je obsah účinnej zložky v rozmedzí od 5 do 60 % hmotnostných.
Účinná dávka účinnej prísady sa môže meniť v závislosti od konkrétne použitej zlúčeniny, spôsobu jej podávania a prudkosti liečeného ochorenia. Zvyčajne sa však uspokojivé výsledky dosahujú vtedy, ak sa zlúčeniny podľa vynálezu podávajú v dennej dávke od asi 2 do asi 100 mg/kg telesnej hmotnosti, prednostne vo forme jednot livých dávok 2x až 4x denne. Pre väčšinu veľkých cicavcov predstavuje celková denná dávka asi 100 až asi 750 mg, prednostne asi 100 až 500 mg. Dávkovacie formy, vhodné na interné použitie, obsahujú asi 100 až 750 mg účinnej zlúčeniny vo forme dokonalej zmesi s kvapalným, farmaceutický' vhodným nosičom. Dávkovací režim je možné s cieľom dosiahnutia optimálnej terapeutickej odozvy prispôsobiť. Tak napríklad, je možné podávať niekoľko čiastkových dávok za deň, alebo je možné dávku proporcionálne znížiť, ak to vyžaduje povaha terapeutickej situácie. Rozhodujúcou praktickou výhodou je, že tieto účinné zlúčeniny je možné podávať intravenóznou, intramuskulámou alebo subkutánnou cestou. Ako kvapalné nosiče je možné uviesť sterilnú vodu, polyetylénglykoly, neiónové povrchovo aktívne látky a jedlé oleje, ako je kukuričný olej, podzemnicový olej a sézamový olej. Tieto látky sa používajú v závislosti od druhu účinnej zložky a od konkrétne zvoleného spôsobu podávania. Výhodne sa môžu používať aj pomocné látky, ktoré sú bežné vo farmácii na prípravu farmaceutických prípravkov. Týmito látkami sú napríklad farbivá, konzervačné prísady, anitoxidanty, napríklad vitamín E, kyselina askorbová, BHT a BHA.
Tieto účinné zlúčeniny je takisto možné podávať parenterálne, alebo intraperitoneálne. Roztoky alebo suspenzie týchto účinných zlúčenín je možné pripraviť vo vode, ktorá účelne obsahuje prísadu povrchovo aktívnej látky, ako je hydroxypropylcelulóza. Disperzie je tiež možné pripravovať v glycerole, v kvapalných polyetylénglykoloch a ich zmesiach v olejoch. Pri zvyčajných podmienkach skladovania a použitia, obsahujú tieto prípravky konzervačné činidlo, aby sa zabránilo rastu mikroorganizmov.
Farmaceutické formy, vhodné na injekčné použitie, zahŕňajú sterilné vodné roztoky, alebo disperzie a sterilné prášky na neskoršiu prípravu sterilných injekčných roztokov alebo disperzií. Vo všetkých prípadoch musí byť získaná forma sterilná a musí byť dostatočne tekutá, aby umožňovala podávanie injekčnou striekačkou. Musí byť takisto stála pri podmienkach výroby a skladovania a musí byť konzervovaná proti kontaminačnému pôsobeniu mikroorganizmov, ako sú baktérie a huby. Nosičom môže byť rozpúšťadlo alebo dispergačné prostredie, ktoré napríklad obsahuje vodu, etanol, polyol (napríklad glycerol, propylénglykol a kvapalné polyetylénglykoly), ich vhodné zmesi a rastlinné oleje.
Vynález je bližšie opísaný v nasledujúcich konkrétnych príkladoch realizácie. Tieto príklady majú výlučne ilustratívny charakter a v žiadnom ohľade neobmedzujú rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 [3S-[3alfa (S*), 4beta]]-3-[l-[[(l,l-dimetyletyl)-dimetylsilyl]-oxy]-etyl-4-(2-propinyl)-2-azetidinón
Do suchej trojhrdlej banky s guľatým dnom, vybavenej mechanickým miešadlom, 1 000 ml dávkovacím lievikom a teplomerom, sa uvedie 146,6 g zinku a 1 1 tetrahydrofuránu. Suspenzia sa mieša pri teplote 0 °C pod atmosférou argónu a súčasnom podávaní, pomocou sondy, 800 ml dietylalumíniumchloridu (1,8 M v toluéne). Počas 90 minút sa pridá roztok 320 g [3S-[3alfa(S*), 4beta]]-4-(acetyloxy)-3-[![[( 1>1 -dimetyletyl)-dimetylsilyl]oxy]etyl-2-azetidinónu a 168 ml propargylbromidu (roztok v toluéne s koncentráciou 80 %) v 800 ml tetrahydrofuránu dávkovacím lievi kom. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri 0 °C a potom cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes ochladí na 0 °C a počas 50 minút sa prikvapká 200 ml pyridínu. Roztok sa prefiltruje cez kremelinu, pričom filtračná vrstva sa premýva dichlórmetánom. Filtrát sa vo vákuu skoncentruje na objem 1 1 a pevná látka sa rozpustí v dichlórmetáne. Výsledný roztok sa počas 45 minút pridá pri miešaní do 3 1 zmesi ľadu a vody a v miešaní sa pokračuje ďalších 30 minút. Roztok sa prefiltruje cez hydrátovaný kremičitan horečnatý a filtrát sa odparí. Získa sa 196,6 g (66,9 %) titulného produktu po prekryštalizovani z heptánu.
‘H NMR (CDClj) δ 0,078(s, 6H), 0,877(s, 9H), l,23(d, 3H), 2,05(t, H), 2,54(m, 2H), 2,90(m, H), 3,86 (m, H), 4,21(m, H), 5,98(brs, OH).
IČ (KBr) 1702, 1754 cm’1.
Príklad 2 [3S-[3alfa (S*), 4beta]]-3-[l-[[(l,l-dimetyletyl)-dimetylsilyl]-oxy]etyl]-2-oxo-4-(2-propinyl)-l-azetidinónoctová kyselina
4,48 g suspenzie vopred premytého nátriumhydridu (50 % disperzia v oleji) v 200 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pod argónom ochladí v ľadovom kúpeli. K suspenzii sa počas 20 minút pridá roztok 10 g azetidinónu, pripraveného v príklade 1, a 6,22 g kyseliny brómoctovej v bezvodom tetrahydrofuráne. Výsledná reakčná zmes sa mieša ďalších 20 minút a potom sa k nej prikvapká 16 ml suchého dimetylformamidu. Ľadový kúpeľ sa odstaví a suspenzia sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa k suspenzii pridá 100 ml IN kyseliny chlorovodíkovej (pomaly) a 200 ml vody. Produkt sa extrahuje 3 x 300 ml etylacetátu. Organická fáza sa premyje 2 x 200 ml vody, 2 x ml roztokom kuchynskej soli, vysuší sa síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa odparí a po prekryštalizovani zvyšku z horúceho hexánu sa získa 10,9 g produktu (90, 2 %) s teplotou topenia 86 až 88 °C.
‘H NMR (CDClj) δ 0,068 (d, 6H), 0,895(s, 9H), 1,24(d, 3H), 2,07(m, H), 2,6(m, 2H), 2,97(m, H), 3,98(m, H), 4,l(q, 2H), 4, (m, H), 7,8(brs, OH).
IČ (KBr) 1702, 1755 cm'1.
Príklad 3
2-Chlór-2-propenylester [3S-[3alfa (S*), 4beta]]-3-[l-[[(l,l-dimetyletyl)-dimetylsilyl]oxy]etyl]-2-oxo-4-(2-propinyl)-l-azetidínoctovej kyseliny
K roztoku 10 g kyseliny, pripravenej podľa príkladu 2, sa v 150 ml bezvodého tetrahydrofuránu pod argónom pridá 3,2 ml 2-chlór-2-propen-l-olu, 0,369 g 4-dimetylaminopyridinu a 7,57 g 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu. Výsledná suspenzia sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, prefiltruje sa a filtrát sa odparí do sucha. Výsledný olej sa rozpustí v 200 ml etylacetátu, zakalený roztok sa prefiltruje a filtrát sa premyje 100 ml dávkami 5 % vodnej kyseliny octovej, vody a roztoku kuchynskej soli. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Zvyšok sa chromatografuje flash stĺpcovou chromatografiou (10 až 20 % etylacetátu v hexáne). Získa sa 6,56 g (82,8 %) produktu vo forme bezfarebného oleja.
2,05(m, H), 2,61(m, 2H), 2,95(m, H), 3,96(m.H), 4,l(q, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,95(m, H), 3,96(m, H), 4,1 (q, 2H), 4,71(d,2H), 5,46(d, 2H).
Príklad 3A (4-Nitrofenyl)metylester[3S-[3alfa (S*), 4beta]]-3-[l-[[(l,l-dimetyletyl)-dimetylsilyl]oxy]etyl]-2-oxo-3-(2-propinyl)-1-azetidínoctovej kyseliny
Titulná zlúčenina sa pripraví pomocou spôsobu, opísaného v príklade 3, použitím 11 g produktu z príkladu 2, 150 ml tetrahydrofuránu, 7,04 g 4-nitrobenzylalkoholu, 0,182 g 4-dimetylaminopyridínu a 7,04 g 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu. Reakčná zmes sa prečistí flash chromatografiou. Získa sa 6,2 g (40 %) bieleho kryštalického produktu. ’H NMR (CDClj) δ 0,0555(d, 6H), 0,855(s, 9H), l,24(d, 3H), l,99(m, H), 2,58(m, 2H), 2,95(m, H), 3,95(m, H), 4,13(d, 2H), 4,19(m, H), 5,26(d, 2H), 7,52(d, 2H), 8,23(d, 211). I (KBr) 1193, 1350, 1526, 1735, 1761 cm’1.
Príklad 4
2-Chlór-2-propenylester[2R-[2alfa [E], 3beta (R*)]]-2-[3-[(2,4-difluórfenyl)-sulfonyl]-3-jód-2-propenyl]-3-[l-[[(l,l-dimetyletyl)-dimetylsilyľ|oxy]etyl]-4-oxo-l-azetidínoctovej kyseliny
Roztok 2 g 2-chlór-2-propenylesteru, pripraveného podľa príkladu 3, 2,05 g 2,4-difluórfenylsulfínovej kyseliny 1,27 g jódu, 0,965 g hydrogenuhličitanu sodného a 0,942 g octanu sodného v 50 ml etylacetátu a 25 ml vody sa ožaruje počas 45 minút žiarovkou s príkonom 400 W. Výsledný bezfarebný roztok sa ochladí na teplotu miestnosti, vodná fáza sa oddelí a extrahuje 2 x 50 ml etylacetátu. Spojená organická fáza sa premyje 50 ml 5 % vodného roztoku hydrogensiričtianu sodného, 2 x 50 ml vody a 50 ml roztoku kuchynskej soli. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí flash stĺpcovou chromatografiou. Získa sa 2,36 g (67 %) produktu, vo forme bezfarebného oleja, ktorý počas státia stuhne.
Ή NMR (CDClj) δ 0,09(d, 6H), 0,879(s, 9H), l,24(d, 3H), 3,2(m, H), 3,39(m, 2H), 3,70(m, H), 4,04(q, 2H), 4,21(m, H), 4,7(s, 2h), 5,45(d, 2H), 7,04(m, 2H), 7,97(m, H).
Príklad 4A
2-Chlór-2-propenylester[2R-[2aIfa (E), 3beta (R*)]J-2[3-[(3,4-dimetoxyfenyl)-sulfonyl]-2-jód-2-propenyl]-3-[l-[[(l,l-dimetyletyl)-dimetylsilyl]oxy]etyl]-4-oxo-l-azetidínoctovej kyseliny
Titulná zlúčenina sa pripraví pomocou spôsobu, opísaného v príklade 4, použitím 9,25 g 3,4-dimetoxyfenylsulfínovej kyseliny, 6,1 g produktu z príkladu 3, 3,87 g jódu, 3,84 g hydrogenuhličitanu sodného, 3,75 g octanu sodného, 150 ml etylacetátu a 75 ml vody. Reakčná zmes sa prečistí flash chromatografiou. Získa sa 5,81 g (52 %) produktu. 'H NMR (CDClj) δ 0,093(d, 6H), 0,881(s, 9H), l,26(d, 3H), 3,21(m, H), 3,37(m, II), 3,73(m, H), 3,96(d, 6H), 3,99(q, 2H), 4,22(m, H), 4,71(s, 2H), 5,46(d, 2H), 7,00(d. H), 7,12(s, H), 7,3l(d, H), 7,52(d, H).
CI-MS: m/z 745 (M+NH3)+.
Príklad 4B
2-Chlór-2-propenylester[2R-[2alfa (E), 3beta (R*)]]-3-[l-[[(1,1 -dimetyletyl)-dimetylsilyl]oxy]etyl]-2[3-[[4-( 1,1 -dimetyletyl)fenyl]sulfonyl]-2-jód-2-propenyl]-4-oxo-l-azetidínoctovej kyseliny
Titulná zlúčenina sa pripraví pomocou spôsobu, opísaného v príklade 4, použitím 2,97 g 4-(1,1 -dimetyletyl)fenylsulfínovej kyseliny, 2,0 g 2-chlór-2-propenylesteru z príkladu 3, 1,27 g jódu, 1,26 g hydrogenuhličitanu sodného, 1,23 g octanu sodného, 50 ml etylacetátu a 25 ml vody. Reakčná zmes sa prečisti flash chromatografiou. Získa sa 1,95 g (54 %) bieleho kryštalického produktu.
‘H NMR (CDClj) 0,091(s, 6H), 0,88(s, 6H), l,25(d, 3H), l,36(s, 9H), 3,20(m, H). 3,31(m, H), 3,91(q, 2H). 4,21(m,
2H), 4,71(s, 2H), 5.46(d, 2H), 7,12(s, H), 7,59(d, H), 7,81(d, H).
Príklad 4C (4-Nitrofenyl)metylester [2R-[2alfa (E), 3beta (R*)]]-3-[l-[[(l,l-dimetyletyl)-dimetylsilyl]oxy]etyl]-2-[2-jód-3-(2-tienylsulfonyl)-2-propenyl]-4-oxo-1 -azetidínoctovej kyseliny
Titulná zlúčenina sa pripraví pomocou spôsobu, opísaného v príklade 4, použitím 6,63 g 2-tiofénsulfínovej kyseliny, 5,13 g (4-nitrofenyl)metylesteru z príkladu 3A, 2,81 g jódu, 1,87 g hydrogénuhličitanu sodného, 3,19 g octanu sodného, 200 ml etylacetátu a 50 ml vody. Reakčná zmes sa prečistí pomocou chromatografle. Získa sa 4,21 g (57 %) požadovaného produktu.
'H NMR (CDClj) 0,07(d, 6H), 0,87(s, 9H), l,24(d, 3H), 3,21(m, H), 3,29(m, H), 3,80(m, H), 4,03(q, 2h), 4,18(m, 2H), 5,27(s, 2H), 7,18(m, 2H), 7,53(d, 2H), 7,70(m, H), 7,78(m, H), 8,23(d, 2H).
IČ (KBr) 1755 cm'1.
Príklad 5
2-Chlór-2-propenylester [5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]-3-[[(2,4-difluórfenyl)-sulfonyl]metylén]-6-[l -[[(1,1 -dimetyletyl)-dimetylsilyl]oxy]etyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]heptán-2-karboxylovej kyseliny a 2 chlór-2-propenylester [5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]-3-[[(2,4-difluórfenyl)-sulfonyl]metyl]-6-[ 1 -[[(1,1 -dimetyletyl)-dimetylsilyl]oxy]etyl]-7-oxo-1 -azabicyklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxylovej kyseliny
4,23 g jódsulfónu, pripraveného podľa príkladu 4, sa pod argónom rozpustí v 45 ml bezvodého tetrahydrofuránu a vzniknutý' roztok sa ochladí na - 80 °C (v kúpeli z éteru a suchého ľadu). Ku roztoku sa počas 10 minút pridá 7,8 ml 1M roztoku lítium bis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne. Výsledný žltý roztok sa mieša pod argónom pri - 80 °C počas 1,5 hodiny a potom sa reakcia preruší pridaním 0,53 ml kyseliny octovej. Po 5 minútach miešania sa pridá 2,1 ml 0,5M roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného a chladiaci kúpeľ sa odstaví. Roztok sa ohreje na - 20 až 0 °C, pridá sa ďalších 20 ml 0,5M roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného a potom 75 ml etylacetátu. Vodná fáza sa oddelí, premyje 3 x 75 ml etylacetátu a premývacie lúhy sa spoja s organickou fázou reakčnej zmesi. Spojená organická fáza sa premyje 75 ml vody a 75 ml roztoku kuchynskej soli. Organická fáza sa vysuší pomocou síranu horečnatého a odparí. Po prečistení stĺpcovou chromatografiou (20 % etylacetátu v hexáne) sa získa 1,13 g (33 %) endocyklického produktu a 1,8 g (52 % exocyklického produktu.
'H NMR (endo) (CDC13) δ 0,071 (d, 6H), 0,879(s, 9H), l,24(d, 3H), 3,23(m, 211), 4,25(m, 2H), 4,56(q, 2H), 4,62(s, 2H), 5,36(s, H). 5,57(d, H), 6,94(m, H), 7,03(m. H), 7,89(m, H).
'H NMR (exo) (CDC13) δ 0,061(d, 6H), 0,87(s, 9H), l,22(d, 3H), 2,99(m, 2H), 3,10(m, H), 3,77(m, H), 4,39(m, H), 4,79(q, 2H), 5,22(s, H), 5,43(d, H), 5,63(d, H), 6.59(s, H), 7,02(m, 2H), 7,93(m, H).
Príklad 5A
2-Chlór-2-propenylester[5R-[3E, 5alfa, 6alfa (R*)]]-3-[[(3,4-dimetoxyfenyl)-sulfonyl]metylén]-6-[l-[[(l,l-dimetyletyl)-dimetylsilyl]oxy]etyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]heptán-2-karboxylovej kyseliny
Titulná zlúčenina sa pripraví pomocou spôsobu, opísaného v príklade 5, použitím 5,7 g jódsulfónu z príkladu 4A, ml bezvodého tetrahydrofuránu, 10,2 ml IM roztoku lítium bis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne, 0,7 ml kyseliny octovej a 2,8 ml + 26 ml 0,5M roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného. Reakčná zmes sa chromatograficky prečistí, pričom sa získa 3,02 g (64 %) čistého exocyklického produktu vo forme bielej pevnej látky.
'H NMR (CDC13) δ 0,066(s, 6H), 0,873(s, 9H), 1,22(d, 3H), 2,87(m, H), 2,94(d, H), 2,96(d, H), 3,76(m, H), 3,95(d, 6H), 4,17(m, H), 4,70(d, H), 4,89(d, H), 5,30(s, H), 5,42(s, H), 5,73(s, H), 6,36(s, H), 6,98(d, H), 7,29(d, H), 7,5(d, 2H).
CI-MS: m/z 617 (M+NH3)+.
Príklad 5B
2-Chlór-2-propenylester [5R-[3E, 5alfa, 6alfa (R*)]]-6-[l-[[(1,1 -dimetyletyl)-dimety lsily IJoxy] ety 1]-3 - [[ [4-( 1,1 -dimetyletyl)fenyl]sulfonyl]metylén]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]-heptán-2-karboxylovej kyseliny
Titulná zlúčenina sa pripraví pomocou spôsobu, opísaného v príklade 5, použitím 6,18 g jódsulfónu z príkladu 4B, 64 ml bezvodého tetrahydrofuránu, 11,1 ml IM roztoku lítium bis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne, 0,75 ml kyseliny octovej a 3 ml + 28,5 ml 0,5M dihydrogenfosforečnanu draselného. Reakčná zmes sa prečistí pomocou chromatografle. Získa sa 1,5 g (15 %) čistého exocyklického produktu vo forme bielej pevnej látky.
lH NMR(CDC13) 0,062(s, 6H), 0,871(s, 9H), l,22(d, 3H), l,34(s, 9H), 2,79(m, H), 2,82(d, H), 2,86(d, H), 2,95(d, H), 3,75(m, H), 4,17(m, H), 4,79(q, 2H), 5,29(s, H), 5,43(s, H), 5,68(s, H), 6,39(s, H), 7,56(d, 2H), 7,77(d, 2H).
Príklad 5C (4-Nitrofenyl)metylester [2R-[2alfa, 3Z, 5alfa, 6alfa (R*)]]-6-[l-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-7-oxo-3-[(2-tienyl]sulfonyl)metylén]-l-azabicyklo[3.2.0]heptán-2-karboxylovej kyseliny
Titulná zlúčenina sa pripraví pomocou spôsobu, opísaného v príklade 5, použitím 4,1 g jódsulfónu z príkladu 4C, 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu, 7,25 ml IM roztoku lítium bis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne, 0,59 ml kyseliny octovej a 2 ml + 20 ml 0,5M dihydrogenfosforečnanu draselného. Reakčná zmes sa prečistí pomocou chromatografie. Získa sa 1,85 g požadovaného produktu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 157 až 159 °C. ‘H NMR (CDC13) δ 0,071(d, 6H), 0,876(s, 9H), l,23(d, 3H), 2,84(m, H), 2,91(m, H), 2,98(m, H), 5,25(m, H), 5,38(d, H), 6,49(m, H), 7,12(m, H), 7,58(m, H), 7,67(m, 2H), 7,l(m, H), 8,21(m, 2H). IČ (KBr) 1744, 1771 cm1.
Príklad 6
2-Chlór-2-propenylester [5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]-3-[[(2,4-difluórfenyl)sulfonyl]metyl]-6-(l-hydroxyetyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxylovej kyseliny
K roztoku 1 g endocyklického produktu pripraveného podľa príkladu 5, v 33 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá 8,7 ml molámeho roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne a 1,5 ml kyseliny octovej. Reakčná zmes sa uloží cez noc do chladničky a potom sa zriedi 20 ml chladného etylacetátu. Organická fáza sa premyje 2 x 20 ml chladnej vody, 20 ml chladného 10 % vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 20 ml chladného roztoku kuchynskej soli. Organická vrstva sa vysuší pomocou síranu horečnatého a bez zahrievania odparí. Získa sa 0,80 g surového produktu.
Príklad 7
2-Chlór-2-propenylester [5R-[3R, 5alfa, 6alfä (R*)]]-3-[[(3,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]metylén]-6-(l-hydroxyetyl)-7-oxo-1 -azabicyklo[3.2.0]heptán-2-karboxy lovej kyseliny
1,2 exocyklického produktu, pripraveného podľa príkladu 5A sa rozpustí v 11,6 ml acetonitrilu. Roztok sa pridá do polyetylénovej fľaše, obsahujúcej 4,4 ml 50 % vodného fluorovodíka a 39 ml acetonitrilu. Po dvoch hodinách miešania pri teplote miestnosti sa pridá 12 až 13 g pevného hydrogénuhličitanu sodného až do dosiahnutia pH 7 až 8. Pevná látka sa odfiltruje a acetonitril sa oddestiluje pri zníženom tlaku. Vodný roztok sa extrahuje 2 x 50 ml etylacetátu. Spojená organická fáza sa premyje 50 ml vody, 50 ml kuchynskej soli a vysuší sa pomocou síranu horečnatého. Pevná látka sa odfiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Získa sa 0,56 g (60,4 %) produktu, po stĺpcovej flash chromatografii (etylacetátový systém).
'H NMR (CDClj) δ l,33(d, 3H), l,77(d, OH), 2,8(m, H), 2,94(d, H), 3,03(d, H), 3,79(m, H), 3,95(d, 6H), 4,21(m, H), 4,80(d, 2H), 5,3(s, H), 5,43(s, H), 5,73(s, H), 6,38(s, H), 6.96(d, H), 7,29(s, H), 7,49(d, H).
Príklad 7A
2-Chlór-2-propenylester [5R-[3E, 5alfa, 6alfa (R*)]]-3-[[[4-(l-dimetyletyl)fenyl]sulfonyl]metylén]-6-(l-hydroxyetyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]heptán-2-karboxylovej kyseliny
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu, opísaného v príklade 7, použitím 1,5 g exocyklického produktu z príkladu 5B, 15 ml acetonitrilu, 5,5 ml 50 % vodného fluorovodíka v 49 ml acetonitrilu a prebytku hydrogénuhličitanu sodného (do pH 7 až 8). Bez ďalšieho čistenia sa izoluje 0,994 g (83 %) produktu.
CI-MS: m/z 499 (M+NH4)+ a 482 (M+H)+.
Príklad 8
2-Chlór-2-propenylester [5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]-3-[[(3,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]metyl]-6-(l-hydroxyetyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxylovej kyseliny
Roztok 0,568 g exocyklického produktu z príkladu 7 a 3,4 ml diizopropyletylamínu v metylénchloride sa počas 3 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom dva dni v chladničke. Roztok sa odparí do sucha bez zahrievania. Zvyšok sa prečistí pomocou stĺpcovej chromatografie (elučný systém: chladný etylacetát). Získa sa 0,363 g (64 %) produktu.
Príklad 8A
2-Chlór-2-propenylester [5R-[3E, 5alfa, 6alfa (R*)]]-3-[[[4-(l,l-dimetyletyl)fenyl]sulfonyl]metyl]-6-(l-hydroxyetyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxylovej kyseliny
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu, opísaného v príklade 8, použitím 0,97 g exocyklického produktu z príkladu 7A, 5,8 ml diizopropyletylamínu a 6,8 ml metylénchloridu. Bez ďalšieho čistenia sa izoluje 0,66 g (68 %) produktu.
Príklad 9
Monodraselná soľ [5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]-3-[[(2,4-diíluórfenyl)sulfonyl]metyl]-6-( 1 -hydroxyetyl)-7-oxo-1 -azabicyklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxylovej kyseliny
K roztoku 0,80 g produktu, pripraveného v príklade 6, sa v 10 ml etylacetátu a 10 ml metylénchloridu pridá pod argónom 0,040 g trifenylfosfínu, 13,3 ml 0,13 molámeho 2-etylhexanoátu draselného v etylacetáte a 0,066 g tetrakis (trifenylfosfín)paládiového katalyzátora. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa bez zahrie vania odparí do sucha. Prečistenie sa uskutoční pomocou chromatografie na tenkej vrstve s reverznou fázou (voda/etanol : 95/5). Získa sa 0,0655 g (20,7 %) produktu vo forme draselnej soli.
'H NMR (D2O) δ l,27(d, 3H), 3,09(m, 2H), 3,41(m, H), 4,20(m, 2H), 4,64(d, H), 4,95(d, 2H), 7,21(m, 2H), 7,90(m, H).
Príklad 9A
Monodraselná soľ [5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]-3-[[3,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]mety l]-6-(l -hydroxyetyl)-7-oxo-1 -azabicyklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxylovej kyseliny
K roztoku 0,80 g produktu, pripraveného v príklade 6, sa v 10 ml etylacetátu a 10 ml metylénchloridu pridá pod argónom 0,040 g trifenylfosfínu, 13,3 ml 0,13 molámeho 2-etylhexanoátu draselného v etylacetáte a 0,066 g tetrakis (trifenylfosfm)paládiového katalyzátora. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa bez zahrievania odparí do sucha. Prečistenie sa uskutočni pomocou chromatografie na tenkej vrstve s reverznou fázou (voda/etanol : 95/5). Získa sa 0,0655 g (20,7 %) produktu vo forme draselnej soli.
'H NMR (D2O) δ 1,27 (d, 3H), 3,09 (m. 2H), 3,41 (m, H), 4,20 (m, 2H), 4,64 (d, H), 4,95 (d, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,90 (m, H).
Príklad 9A
Monodraselná soľ [5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]-3-[[3,4-dimetoxyfeny l)-sulfonyl]metyl]-6-( 1 -hydroxyetyl)-7-oxo-1 -azabicyklo [3.2.0]hept-2-én-2-karboxylovej kyseliny
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu, opísaného v príklade 9, použitím 0,366 g endocyklického produktu z príkladu 8, 4,5 ml etylacetátu, 4,5 ml metylénchloridu, 0,027 g trifenylfosfínu, 0,237 g 2-etylhexanoátu draselného a 0,045 g tetrakis(trifenylfosfín) paládiového katalyzátora. Produkt sa prečistí pomocou chromatografie na tenkej vrstve s reverznou fázou (voda : etanol 95 : 5). Získa sa 0,828 g (25 %) produktu.
'H NMR (D2O) δ l,26(d, 3H), 2,97(m, 2H), 3,33(m, II), 3,95(d, 6H), 4,l(m, H), 4,2(m, H), 4.54(d, H), 4,91(d, H). 7,18(d, H), 7,36(d, H), 7,51(d,H).
Príklad 9B
Monodraselná soľ [5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]-3-[[[4-(l,l-dimetyletyl)fenyl]sulfonyl]metyl]-6-(l-hydroxyetyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxylovej kyseliny
Titulná zlúčenina sa pripraví pomocou spôsobu z príkladu 9, použitím 0,660 g endocyklického produktu z príkladu 8A, 8 ml etylacetátu, 8 ml metylénchloridu, 0,52 g trifenylfosfínu, 0,278 g 2-etylhexanoátu draselného a 0,052 g tetrakis(trifenylfosfm)paládiového katalyzátora. Prečistenie produktu sa uskutočňuje pomocou chromatografie na tenkej vrstve s reverznou fázou (voda : etanol 75 : 25). Izoluje sa 0,1194 g (20 %) produktu.
*H NMR (D2O) δ l,25(d, 3H), l,34(s, 9H), 2,92(m, 2H), 3,31(m, H), 4,l(m, H), 4,2(m, H), 4,56(d, H), 4,9(d, H), 7,70(d, 2H), 7,80(d, 2H).
Príklad 10
Monosodná soľ [5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]-6-(l-hydroxyetyl)-3-[(2-tienylsulfonyl)metyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxylovej kyseliny
Postupuje sa podľa spôsobu z príkladu 7 a nechá sa reagovať 0,614 g exocyklického produktu z príkladu 5C, 10 ml acetonitrilu, 8 ml 50 % vodného fluorovodíka v 42 ml acetonitrilu a prebytok hydrogénuhličitanu sodného
SK 278900 Β6 (do pH 7 až 8). Získa s 0,405 g (81 %) požadovaného produktu, ktorý sa použije bez čistenia v ďalšom stupni.
K roztoku 15 ml metylénchloridu a 15 ml diizopropyletylamínu sa pridá 0,400 g uvedeného alkoholu. Reakčná zmes sa uloží na 17 hodín pri 4 °C. Roztok sa skoncentruje do sucha, extrahuje etylacetátom a premyje 0,5M roztokom hydrogenfosforečnanu draselného až do neutrálnej reakcie. Organická vrstva sa vysuší pomocou síranu sodného, prefiltruje a skoncentruje. Získa sa 0,370 g požadovaného produktu.
K roztoku 0,370 g endocyklickcho alkoholu, sa v 3,15 ml vody a 17,68 ml dioxánu pridá 0,0682 g hydrogenuhličitanu sodného a 0,130 g hydroxidu paládia. Roztok sa hydrogenizuje v Parrovom trepacom autokláve 1 hodinu pri tlaku 13,74 kPa, prefíltruje cez kremelinu a premyje vodou. Filtrát sa skoncentruje, extrahuje dietyléterom a vodná fáza sa lyofilizuje. Výsledná pevná látka sa prečistí pomocou chromatografíe s reverznou fázou (5 % etanolu vo vode, objemovo). Získa sa 0,045 g (26 %) požadovaného produktu.
Ή NMR (D2O) δ l,28(d, 3H), 3,04(m, 2H), 3,42(m, H), 4,20(m, 2H), 4,7(m, 2H), 7,27(t, H), 7,71 (d, H), 7,92(m, H).
Príklad 11 (4-Metoxyfenyl)metylester [2R-[2alfa(E), 3beta (R*)]]-3-[l-[[(l,l-dimetyletyl)-dimetylsilyl]oxy]etyl]-2-[2-jód-3-[(4-metylfenyl)-sulfonyl]-2-propenyl]-4-oxo-1 -azetidínoctovej kyseliny
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu, opísaného v príklade 4, 0,87 g p-metoxybenzylesteru z príkladu 23, 0,63 g dihydrátu 4-toluénsulfínátu sodného, 0,50 g jódu, 0,25 g octanu sodného v 12 ml etylacetátu a 6 ml vody sa ožaruje 45 minút 300 W žiarovkou. Po prečistení sa získa 1,04 g (73 %) produktu vo forme oleja.
'H NMR (CDClj) δ 0,l(s, 6H, 3CH3), 0,9(s, 9H, 3CH3),
I, 25(d, 3H, CH3), 2,45(s, 3H, CH3), 3,18(dd, 1H, H3), 3,25(dd, 1H, alylový H), 3,75(dddd, 1H, alylový H), 3,8(s, 3H, CH3O), 3,9(dd, 2H, CH2CO2), 4,15(m, 2H, CHOSi, H4), 5,l(dd, 2H, CH2O), 6,87(d, 2H, aromatický), 7,l(s, 1H, vinylový H), 7,3(d, 2H, aromatický), 7,38(d, 2H, aromatický), 7,8(d, 2H, aromatický).
IČ (v substancii) 1738, 1753 cm'1.
Príklad 12
4-Metoxyfenylmetylester [5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]-3-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]metyl]-6-[l-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-etyl]-7-oxo-1 -azabicyklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxylovej kyseliny a (4-metoxyfenyl)metylester [5R-[3E, 5alfa, óalfa (R*)]]-3-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]metyl]-6-[ 1 -[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-7-oxo-1 -azabicyklo[3.2.0]heptán-2-karboxylovej kyseliny
Titulné zlúčeniny sa pripravujú podľa postupu, opísaného v príklade 5, použitím 2,3 g jódvinylsulfónu z príkladu
II, 25 ml bezvodého tetrahydrofuránu a 4,7 ml roztoku lítium bis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne. Produkt, vo forme oleja je po prečistení pomocou stĺpcovej chromatografie tvorený zmesou dvoch izomérov s hmotnosťou 1 g.
Príklad 13 (4-Metoxyfenyl)metylester [2R-[2alfa, 3E, 5alfa, óalfa (R*)]]-6-(l-hydroxyetyl)-3-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]metylén]-7-oxo-1 -azabicyklo[3,2.0]heptán-1 -karboxylovej kyseliny
450 mg vzorka izomémej zmesi, pripravenej podľa príkladu 12, sa rozpustí v roztoku 13 ml tetrahydrofuránu a 0,63 ml kyseliny octovej. K roztoku sa pridá 3,6 ml IM roztoku tetra-n-butylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne podľa spôsobu, opísaného v J. Med. Chem. (1987) 30,879. Po predpísanom spracovaní a prečistení sa získa 0,244 g (67 %) produktu vo forme oleja.
Ή NMR (CDClj) δ l,3(d, 3H, CH3), 2,42(s, 3H, CH}), 2,78(m, 1H, allylový H), 2,9(dd, 1H, allylový H), 3,02(dd, 1H, H6), 3,75(m, 1H, H5), 3,8(s, 3H, CH3O), 4,2(p, 1H, CHO), 5,21(s, 2H, CH2CO2), 5,23(s, 1H, H3), 6,35(s, 1H, vinylový H), 6,9(d, 2H, aromatický), 7,3(d, 2H, aromatický), 7,4(d, 2H, aromatický), 7,65(d, 2H, aromatický).
IČ (KBr) 3448, 3038, 2968, 1765, 1740 cm-'.
Príklad 14
Monosodná soľ [2R-[2alfa, 3E, 5alfa, óalfa (R*)]]-6-(l-hydroxyetyl)-3-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]metylén]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]heptán-2-karboxylovej kyseliny
Použijú sa rovnaké experimentálne podmienky, ako v príklade 28 a podmienky, podrobne uvedené v J. Org. Chem. (1984), 49,5271. 0,20 g karbapenémesteru, pripraveného v príklade 13, sa rozpustí v 2,6 ml anizolu a 1 ml metylénchloridu pri - 50 °C v inertnej atmosfére. K zmesi sa pridá 0,190 g bezvodého chloridu hlinitého. Reakčný produkt sa izoluje vo forme sodnej soli. Jeho hmotnosť je 0,044 g (27 %).
‘HNMR(D2O) l,27(d, 3H, CH3), 2,45(s, 3H, CH3), 2,8(m, 1H, allylový H), 3,0(dd, 1H, allylový H), 3,78(m, IH, CH-N), 4,22(p, 1H, CH-O), 6,62(s, 1H, vinylový H), 7,5(d, 2H, aromatický), 7,82 (d, 2H, aromatický).
IČ (KBr) 3427, 2970, 2923, 1742, 1623 cm’'.
Príklad 15 (4-Metoxyfenyl)metylester [5R-[5alfa, óalfa (R*)]]-6-(l-hydroxyetyl)-3-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]metyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxylovej kyseliny
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu, opísaného v príklade 8, reakciou 0,283 g karbapenémesteru, pripraveného podľa spôsobu opísaného v príklade 13, s 2,0 ml diizopropyletylamínu v 5 ml metylénchloridu počas 16 hodín pri 45 °C. Po prečistení sa získa 0,110 g produktu (39 %). 'H NMR (CDClj) δ l,32(d, 3H, CH3), l,8(d, 1H, OH), 2,4(s, 3H, CH3), 3,05(dd, 1H, allylový H), 3,2(dd, 1H, H6), 3,3(dd, 1H, allylový H), 3,8(s, 3H, OCH3), 4,2(m, 2H, CHN, CHO), 4,27(d, 1H, CHSO2), 4,67(d, 1H, CHSO2), 4,96(dd, 2H, CH2O), 6,8(d, 2H, aromatický), 7,35(m, 4H, aromatický), 7,7(d, 2H, aromatický).
IČ (KBr) 3440, 2967, 2839,1779, 1715 cm'1.
Príklad 16
Monosodná soľ [5R-[5alfa, óalfa (R*)]]-6-(l-hydroxyetyl)-3-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]metyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxylovej kyseliny
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu, opísaného v príklade 14, 0,10 g karbapenémesteru, pripraveného v príklade 15, sa hydrolyzuje, pričom vzniká 0,030 g (38 %) produktu vo forme sodnej soli.
'H NMR (D2O) δ l,12(d, 3H, CH3), 2,23(s, 3H, CH3), 2,93(dd, 1H, allylový H), 3,04(dd, 1H, allylový H), 3,35(dd, 1H, H6), 4,12(m, 1H, H5), 4,2(p, 1H, CHO), 4,55(d, 1H, CHSO2), 4,88(d, 1H, CHSO2), 7,43(d, 2H, aromatický), 7,75(d, 2H, aromatický).
IČ (KBr) 3420, 2960, 1760, 1600 cm·'.
Príklad 17 2-Chlór-2-propenylester [2R-[2alfa (E), 3beta (R*)]]-2-[3-[[4-(acetylamino)fenyl]sulfonyl]-2-jód-2-propenyl]-3-[l
-[[l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-4-oxo-l-azetidínoctovej kyseliny
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu, opísaného v príklade 4, použitím 1,4 g 2-chlóralylesteru z príkladu 3, 1,4 g 4-acetamidobenzénsulfínovej kyseliny, 0,89 jódu, 0,30 g hydrogenuhličitanu sodného a 0,89 g octanu sodného v 20 ml etylacetátu a 10 ml vody. Po prečistení sa získa 1,85 g (73 %) produktu vo forme oleja.
'H NMR (CDClj) δ 0,69(s, 6H, 2CH3), 0,9(s, 9H, C(CH3)3), l,2(d, 3H, CH3), 2,2(s, 3H, CH3), 3,2(dd, 1H, H3) 3,35(dd, 1H, alylový CH), 3,7(dd, 1H, alylový CH), 3,95(q, 2H, CH2CO2), 4,22(m, 2H, CHOSi, H4), 4,7(s, 2H, alylový CH2), 5,43(d, 1H, vinylový H), 5,5(d, 1H, vinylový H), 7, l(s, 1H, vinylový H), 7,75(d, 2H, aromatický), 7,8(d, 2H, aromatický), 7,77(bs, 1H, NH).
Príklad 18
2-Chlór-2-propenylester [5R-[3E, 5alfa, óalfa (R*)]]-3-[[(4-acetamidofeny I)sulfonyl]metylén] -6-[[( 1,1 -dimety lety l)di metylsilyl]oxy]etyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]heptán-2-karboxylovej kyseliny
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu, opísaného v príklade 5, použitím 1,78 g jódvinylsulfónu z príkladu 17, 18 ml bezvodého tetrahydrofuránu a 5,7 ml IM roztoku lítium bis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofúráne. Po prečistení sa získa 0,25 g (17 %) produktu.
'H NMR (CDClj) δ 0,l(s, 6H, 2CH3), 0,75(s, 9H, C(CH3)3), 1,25 (d, 3H, CH3), 2,2(s, 311, CH3), 3,2(m, 3H, alylový CH2 a H6), 4,2(m, 1H, H5), 4,5(q, 2H, alylový CH2), 5,35(s, 1H, vinylový H), 5,65(s, 1H, vinylový H), 7,48(bs, 1H, NH), 7,65(d, 2H, aromatický, 7,75(d, 2H, aromatický).
Príklad 19
2-Chlór-2-propenylester [5R-[3E, 5alfa, óalfa (R*)]]-3-[[(4-acetamidofenyl)sulfonyl]metylén]-6-[l-hydroxyetyl]-7-oxo-1 -azabicyklo[3.2.0]heptén-2-karboxylovej kyseliny
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu, opísaného v príklade 6, reakciou 0,251 g karbapenému z príkladu 18, 8 ml bezvodého tetrahydrofuránu, 0,37 ml kyseliny octovej, 2,1 ml IM roztoku tetra-n-butylamónium fluoridu v tetrahydrofuráne počas 7 hodín pri 20 °C v inertnej atmosfére. Potom sa produkt uloží cez noc pri 4 °C. Po prečistení reakčného produktu sa získa 0,115 g (57 %) požadovanej látky a 0,042 g nezreagovanej východiskovej látky.
'H NMR (CDCIj) δ l,3(d, 3H, CH3), 2, (s, 3H, CH3), 2,3(bs, 1H, OH), 3,l(dd, 1H, allylový H), 3,25(dd, 1H, H6), 3,35(dddd, 1H, allylový H), 4,2(m, 2H, CHO, a H5), 4,4(dd, 2H, CH2), 4,65(ϊ 2H, CH2), 5,4(d, 1H, vinylový H), 5,6(d, 1H, vinylový H), 7,8(m, 4H, aromatický), 9,35(s, 1H, NH).
IČ (KBr) 3492 (OH, NH), 181, 1729, 1640 cm’1.
Príklad 20
Monodraselná soľ [5R-[5alfa, óalľa (R*)]]-3-[[(4-acetamidofenyl)sulfonyl]metylén]-6-[ 1 -hydroxyetyl]-7-oxo-1 -azabicyklo[3.2.0]heptán-2-karboxylovej kyseliny
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu, opísaného v príklade 9 a v J. Med. Chem. (1987) 30, 879, použitím 0,105 g hydroxyetylkarbapenému z príkladu 19, 0,013 g tetrakis (trifenylfosfm)paládia, 0,006 g trifenylfosfínu, 0,045 g 2-etylhexanoátu draselného v 2 ml etylacetátu a 2 ml vody. Po spracovaní reakčnej zmesi sa získa 0,040 g (41 %) požadovaného produktu.
'H NMR (D2O) δ I,25(d, 3H, CH3), 2,2(s, 3H, CH3), 3,0(dddd, 2H, allylový CH2), 3,37(dd, 1H, H6), 4,15(m, 3H, CH-O, H4 a CHSO2), 4,52(d, 1H, CHSO2), 7.78(dd. 4H, aromatický).
IČ (KBr) 3418 (široký), 1760, 1687, 1591 cm·'.
Príklad 21 (4-Nitrofenyl)metylester [2R-[2alfa, 3beta (R*)]]-3-[l-[[l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-2-(4-metoxy-4-oxo-2-butinyl)-4-oxo-1 -azetidínoctovej kyseliny
K 50 ml metanolického roztoku, obsahujúceho 2,5 g acetylénového esteru, pripraveného v príklade 3A, sa pridá 0,1 g chloridu, paládia, 1,6 g bezvodého chloridu meďnatého a 1,1 g octanu sodného. Reakčný roztok sa 3 x odplyní použitím oxidu uhoľnatého. Potom sa k reakčnej banke pripojí balón, obsahujúci približne 300 ml plynného oxidu uhoľnatého. Reakčná zmes sa mieša v atmosfére oxidu uhoľnatého, pokiaľ sa zelená farba reakčnej zmesi nezmení na čiernu. Monitorovaním pomocou chromatografie na tenkej vrstve sa zistí, či sa všetok východiskový acetylén spotreboval. Reakčná zmes sa naleje do zmesi ľadu, vody a dietyléteru. Po spracovaní vodnej zmesi a prečistení flash stĺpcovou chromatografiou sa izoluje 2,0 g (71 %) bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 55 °C.
‘H NMR (CDCIj) δ 0,01 (s, 3H, CH3), 0,04(s, 3 H, CH3), 0,84(s, 9H, t-Bu), l,24(d, 3H, CH,). 2,7(m, 2H, propargylový CH2), 2,9(dd, 1H, H3), 3,73(s, 3H, OCH3), 4,0(m, 1H, H,), 4,13(dd, 2H, CH2), 4,3(m, 1H, CH-O-Si), 5,25(s, 2H, benzylový CH3), 7,53(d, 2H, aromatický), 8,25(d, 2H, aromatický).
Analýza pre C25H34N2O8Si Vypočítané: C, 57,90; H, 6,61; N, 5,40 % Nájdené: C, 57,57; H, 6,56; N, 5,35 %
Príklad 22 (4-Nitrofenyl)metylester [2R-[2alfa (E), 3beta (R*)]]-2-(2,3-dichlór-4-metoxy-4-oxo-2-butenyl)-3-[l-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-4-oxo-l-azetidínoctovej kyseliny
Zmes obsahujúca 0,11 g acetylenického metylesteru, pripraveného podľa príkladu 21, 0,54 g chloridu meďnatého, 0,16 g chloridu lítneho a 6 ml acetonitrilu sa zahrieva na 80 °C dovtedy, pokiaľ sa východiskový acetylén nespotrebuje (reakcia sa sleduje pomocou chromatografie na tenkej vrstve). Reakčná zmes sa ochladí a prefiltruje cez diatomit, aby sa odstránila pevná látka. K filtrátu sa pridá dietyléter a voda, a potom sa vodná zmes spracuje. Prečistením pomocou flash stĺpcovej chromatografie sa získa 0,086 g (73 %) produktu vo forme bezfarebnej pevnej látky s teplotou topenia 73 až 75 °C.
‘H NMR (CDC13) δ 0,05(s, 3H, CH3), 0,07 (s, 3H, CH3), 0,85(s, 9H, C (CH3)3), l,25(d, 3H, CH3), 3,l(m, 2H, allylový CH2), 3,O3(dd, 1H, H3), 3,85(s, 3H, CH3O), 4,05(ab kvartet, 2H, CH2), 4,2(m, 2H, CH-O, H4), 5,25(s, 2H, CH2CO2), 7,5(d, 2H, aromatický), 8,25(d, 2H, aromatický).
Analýza pre C25H34Cl2N2O8Si;
Vypočítané: C, 50,93; H, 5,81; N, 4,75; Cl, 12,03 % Nájdené: C, 51,34; H, 5,76; N, 4,65+ Cl, 11,97%
Príklad 23 (4-Metoxyfenyl)metylester [3S-[3alfa (S*), 4beta]]-3-[l-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-2-oxo-4-(2-propinyl)-l-azetidínoctovej kyseliny
K suspenzii 0,164 g predpraného nátriumhydridu (60 % v oleji) v 5 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pri miešaní pod argónom pridá roztok 1,0 g azetidinónu z príkladu 1 v ml bezvodého tetrahydrofuránu pri - 20 °C. Zmes sa mieša počas 10 minút pri 0 °C, potom sa pri - 20 °C pridá 1,065 g (4-metoxyfenyl)metylbrómacetátu v bezvodom tetrahydrofuráne a reakčná zmes sa 17 hodín mieša pri 0 °C. Hodnota pH zmesi sa nastaví pridaním 2 ml roztoku, pripraveného zmiešaním 1 ml ľadovej kyseliny octovej a 9 ml vody, na 4. Zmes sa naleje na rozdrvený ľad, extrahuje sa etylacetátom a spojené organické vrstvy sa premývajú roztokom kuchynskej soli. Organická vrstva sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého a skoncentruje. Výsledný olej sa prečistí pomocou flash chromatografie. Získa sa 0,799 g (48 %) požadovaného produktu s teplotou topenia 54 až 57 °C.
Analýza pre C24H35NO5S, MH 445,6;
Vypočítané: C, 4, 64,69; H, 7,92; N, 3,14; Si, 6,30 % Nájdené: C, 64,37; H, 7,78; N, 3,04; Si, 6,29 % 'H NMR (CDClj) δ 0,041(s, 3H, CHj-Si), 0,063(s, 3H, CH3-Si), 0,856(s, 9H, (CHj)j-C), l,24(d, 3H, CHjCH), l,97(m, 1H, C=CH), 2,56(m, 2H, CHj-C=C), 2,92(m, 1H, O=C-CH-CH-N), 3,81(s, 3H, CHj-O), 3,92(m, 1H, O=C-CH-CH-N), 4,05(dd, 2H, N-CHj), 4,16(m, 1H, CHjCH-O), 5,10(s, O-CH-0), 6,89(d, 2H, CH3O-C-CH), 7,29(d, 2H, CH3O-C-CH-CH).
IČ (KBr) 1734, 1758 cm’1.
Príklad 24 (4-Metoxyfenyl)metylester [2R-[2alfa (E), 3beta (R*)]]-3-[ 1 -[[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-2-[2-jód-3-(fenylsulfonyl)-2-propenyl]-4-oxo-l-azetidínoctovej kyseliny
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu, opísaného v príklade 4, použitím 3,94 g produktu z príkladu 23, 2,18 g benzénsulfinátu sodného, 2,24 g jódu a 1,45 g octanu sodného. Zmes sa chromatograficky prečistí, pričom vznikne 5,25 g (84 %) požadovaného produktu vo forme svetložltého oleja.
'H NMR (CDClj) δ 0,070(s, 3H, CHj, CH3-Si), 0,078(s, 3H, CHj-Si), 0,873(s, 9H, (CHjjj-C), l,23(d, 3H, CHjCH), 3,l7(m, 1H, O=C-CH-CH-N), 3,3O(dd, 1H, CHCH2-C=C), 3,71(dd, 1H, CH-CH2-C=C), 3,76(s, 1H, N-CHA. 3,80(d, 3H, OCH3), 3,94(s, 1H, NCH2). 4,17(m, 1H, OC-ČH-CH-N), 4,17(m, 1H, CHjCH-O), 5,08(2d, 2H, O-CHj-0), 6,87(d, 2H, CHjO-C-CH), 7,10(s, 1H, CH-SO,), 7,29(d, 2H, CH3O-C-CH-CH), 7,59(t, 2H, S-CH-CH-CH), 7,68(t, 1H, S-CH-CH-CH), 7,90(d, 2H, S-CH-CH).
IČ (v hmote) 1742, 1761 cm’1
CI-MS: m/z 714 (M+H)+a 731 (M+NH4).
Príklad 25 (4-Metoxyfenyl)metylester [5R-[3E, 5alfa, 6alfa (R*)]]-6-[l-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-7-oxo-3-[(fenylsulfonyl)metylén]-l-azabicyklo[3.2.0]heptán-2-karboxylovej kyseliny
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu, opísaného v príklade 5, použitím 3,18 g produktu z príkladu 24, 300 ml bezvodého tetrahydrofuránu, 6,68 ml IM roztoku lítium bis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne, 0,45 ml ľadovej kyseliny octovej a 1,5 ml + 15 ml IM dihydrogenfosforečnanu draselného. 2,69 g izomérnej zmesi sa suspenduje v 25 % zmesi etylacetát/hexán, pričom vznikne 0,798 g (30,5 %) exocyklického produktu vo forme bielej pevnej látky. Filtráciou sa skoncentruje, pričom vznikne 1,83 g(70 %) endocyklického produktu vo forme oleja.
'H NMR (exo) (CDClj) δ 0,064(s, 6H, (CHjjjSi), 0,866(s, 9H, (CHj)jC), l,23(d, 3H, CH3CH), 2,84(m, 2H, -CHj-C=CH-S), 2,95(m, 1H, OC-CH-CH-N), 3,80(s, 3H,
OCH3), 4,18(m, 1H, CHjCH-O), 5,20(2d, 2H, O-CTh-O). 5,25(s, 1H, N-CH-COO), 6,34(s, 1H, C=CH-S), 6,88(d, 2H, CH3O-C-OH), 7,40(d, 2H, CH3O-C-CH-CH), 7,50(t, 2H, S-CH-CH-CH), 7,63 (t, 1H, S-CH-CH-CH). 7,77(d, 2H, S-CH-CH).
CI-MS: m/z 586 (M+H)+ a 603 (M+NH4)+. Analýza pre C3()H39NO7SiS (m. h. 585,8): Vypočítané: C, 61,51; H, 6,71; N, 2,39; Si, 4,79; S, 5,47 % Nájdené: C, 61,78; H, 6,65; N, 2,28; Si, 4,53; S, 5,47 %
Príklad 26 (4-Metoxyfenyl)metylester [5R-[3 (E), 5alfa, 6alfa (R*)]]-6-(1 -hydroxyetyl)-7-oxo-3 -[(fény lsulfonyljmetylénj-1 -azabicyklo[3.2.0]heptán-2-karboxylovej kysel iny
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu, opísaného v príklade 6, použitím 0,50 g produktu z príkladu 25, 17 ml tetrahydrofuránu, 4,27 ml IM tetrabutylamóniumfluoridu a 0,74 ml ľadovej kyseliny octovej. Zmes sa prečistí pomocou flash chromatografie, pričom sa získa 0,148 g (37 %) požadovaného produktu.
*H NMR (CDClj) δ l,30(d, 311, CHjjCII), 2,88(m, 2H-CHj-C=CH-S), 3,0(111, 1H, O=C-CH-CH-N), 3,80(s, 3H, OCHj), 4,2(m, 1H, CHjCH-Ο), 5,20(2d, 2H, O-CHj-O), 5,25(s, 1H, N-CH-COO), 6,35(s, 1H, C~CH-S). 6,9(d, 2H, CH3O-C-CH), 7,4(d, 2H CHjO-C-CH-CH), 7,52(t, 2H, S-CH-CH-CH), 7,65(t, 1H, S-CH-CH-CH), 7,77(d, 2H, S-CH-CH).
Príklad 27 (4-Metoxyfenyl)metylester [5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]-6-(l-hydroxyetyl)-7-oxo-3-[(fenylsulfonyl)metyl]-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxylovej kyseliny
Titulná zlúčenina sa pripraví modifikáciou postupu z príkladu 8.
Roztok 0,281 g exocyklického produktu z príkladu 26 a 1,72 ml diizopropyletylamínu v 2 ml metylénchloridu sa mieša pri miernom refluxe pod argónom počas 13 hodín a potom sa na 18 hodín uloží do priestoru s teplotou 0 °C. Reakčná zmes sa zriedi 50 ml etylacetátu, premyje 4 x 10 ml 0,5M hydrogenfosforečnanu draselného a vysuší pomocou síranu horečnatého. Organická vrstva sa skoncentruje. Dosiahne sa kvanitatívny výťažok endocyklického produktu. ‘H NMR (CDClj) l,34(d, 3H, CH-CH), 3,08(2d, 1H, -CH2-C-CH2-SO2-), 3,20(m, 1H, O=C-CH-CH-N), 3,3l(2d, 1H, -CHj-C-CHj-SOj-), 3,81 (s, 3H, OCH,, 4,22(m, 1H, CH3CH-O), 4,22(τη, 1H, O=C-CH-CH-N), 4,31 (d, 1H, -CH2LSO2), 4,66(d, 1H, -CľfySOj), 4,94(2d, 2H, O-CHj-O), 6,89(d, 2H, CHjO-C-CH), 7,28(d, 2H, CHjO-C-CH-CH), 7,46(t, 2H, S-CH-CH-CH), 7,56(t, 1H, S-CH-CH-CH), 7,78(d, 2H, S-CH-CH).
IČ (v hmote) šir. pás pri 1729 cm'1. CI-MS: m/z 489 (M+NH4)+.
Príklad 28
Monosodná soľ [5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]-6-(l-hydroxyetyl)-7-oxo-3-[(fenylsulfonyl)metyl]-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxylovej kyseliny
K miešanému roztoku 0,132 g produktu z príkladu 27 v 2,24 ml anizolu a 0,56 ml metylénchloridu sa pod argónom pri - 60 °C pridá 0,0955 g sublimovaného chloridu hlinitého. Reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri - 60 °C. Pri - 60 °C sa pridá 8,4 ml 5 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 25 ml etylacetátu. Reakčná zmes sa ohreje na teplotu miestnosti a prefiltruje. Oddelená pevná látka sa premyje pomocou etylacetátu a vody. Organická vrstva sa premyje vodou a spojené vodné vrstvy sa premyjú 20 ml etylacetátu. Vodná vrstva sa chromatografuje, pričom sa získa 0,074 g (71 %) požadovaného produktu.
'H NMR (D2O) δ l,27(d, 3H, CHj-CH), 2,96(2d, 1H, -CH2-C-CH2-SO2), 3,07(2d, 1H, -CH2-C-CH2-SO2),
3,36(m, 1H, O=C-CH-CH-N), 4,13(m, 1H, OC-CII-CH-N), 4,19(m, 1H, CH3CH-O), 4,78(2d, 2H, CH-SO2). 7,64(t, 2H, S-CH-CH-CH), 7,79(t, 1H, S-CH-CH-CH), 7,88(d, 2H, S-CH-CH).
IČ (KBr) 1756 cm’1. CI-MS: m/z 391 (M+NH4)+.
Príklad 29 (4-Nitrofenyl)metylester [2R-[2alfa (Z), 3beta (R*)]]-3-[l-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-2-[2-jód-3-[[4-(trifluórmetyl)fenyl]sulfonyl]-2-propenyl]-4-oxo-1 -azetidínoctovej kyseliny
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu, opísaného v príklade 4, použitím 4,6 g 4-nitrobenzylesteru, pripraveného podľa spôsobu opísaného v príklade 3A, 4,2 g 4-(trifluórmetyljbcnzénsulfínovej kyseliny, 1,5 g octanu sodného, 75 ml etylacetátu a 35 ml vody. Zmes sa prečistí pomocou chromatografíe. Získa sa 7,7 g (95 %) požadovaného produktu.
'H NMR (CDCI3) δ 0,067(d, 6H), 0,087(s, 9H), 3,25(t, 1H), 3,27(m, 1H), 3,76(g, 1H), 4,04-4,17(m, 2H), 4,21-4,23(m, 2H), 5,27(s, 2H), 7,08(s, 1H), 7,54(d, 2H), 7,87(d, 2H), 8,03(d, 2H), 8,21(d, 2H).
IČ 1760 cm'1 (široký pás).
Príklad 30 (4-Nitrofenyl)metylester [5R-[3 (E), 5alfa, 6alfa (R*)j]-6-[l-[[(1,1 -dimetylety ljdimetylsilyl] oxy]etyl]-7-oxo-3[[[4-(triflórmetyl)fenyl]sulfonyl]metylén]-l-azabicyklo[3.2.0]heptán-2-karboxylovej kyseliny
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu, opísaného v príklade 5, použitím 7,0 g produktu z príkladu 29, 75 ml bezvodého tetrahydrofuránu, 11,3 ml IM roztoku lítium bis(trimetylsilyl)amídu, 0,94 ml kyseliny octovej, 12,2 ml dihydrogenfosforečnanu sodného a 180 ml etylacetátu. Reakčná zmes poskytne 6,2 g (93 %) zmesi exocyklického a endocyklického produktu. 2 g alikvotnej vzorky sa chromatograficky prečistí, pričom sa získa 0,15 g (9 %) exocyklického produktu vo forme bezfarebných kryštálov. Izoluje sa 1,5 g frakcie, tvorenej zmesou exocyklickej a endocyklickej zlúčeniny, ktorá sa použije na reakciu opísanú v príklade 31.
‘H NMR (CDClj) δ 0,07(d, 6H), 0,88(s, 9H), 1,24(d, 3H), 2,99(m, 2H), 3,80(m, 1H), 4,20(t, 2H), 5,27(s, 1H), 5,38(s, 2H), 6,37(s, 1H), 7,67(d, 2H), 7,82(d, 2H), 7,94(d, 2H), 8,2(d, 2H).
IČ: 1773, 1750 cm·'.
Príklad 31 (4-Nitrofenyl)metylester[5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]-6-[l-[[(l,l-dimety lety ljdimety lsilyl]oxy]etyl]-7-oxo-3 [[[4-(trifluórmetyl)fenyl]sulfonyl]metylj-1 -azabicyklo[3,2.0]hept-2-én-2-karboxylovej kyseliny
Na 1,1 g zmesi endo a exoproduktov z príkladu 30 sa v 60 ml metylénchloridu pôsobí 5 ml diizopropyletylamínu pri 5 °C počas 2 dní. Reakčná zmes sa skoncentruje, pričom sa získa 1,0 g (90 %) požadovaného endocyklického produktu. 'H NMR (CDClj) δ 0,06-0,08(d, 6H), 8,5(s, 9H), l,25(d, 3H), 3,22-3,25(m, 2H), 4,25(m, 2H), 4,36(d, 1H), 4,69(d, 1H), 4,97(d, 1H), 5,1 l(d, 2H), 7,26(d, 2H), 7,80(d, 2H), 8,18(d, 2H), 8,21(d, 2H).
IČ: 1773, 1720 om·1.
Príklad 32 (4-Nitrofenyl)metylester [5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]-6-(l-hydroxyetyl)-7-oxo-3-[[[4-(trifluórmctyl)fenyl]sulfonyl]metyl]-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxylovej kyseliny
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu, opísaného v príklade 6, použitím 0,62 g produktu z príkladu 31, 18 ml bezvodého tetrahydrofuránu, 0,79 ml ľadovej kyseliny octovej a 4,6 ml roztoku tetra-n-butylamóniumfluoridu. Z reakčnej zmesi sa získa 0,57 g (100 %) produktu, ktorý sa bez ďalšieho čistenia priamo použije v príklade 33.
Príklad 33
Monosodná soľ [5R-[5alfa, óalfa (R*)]]-6-(l-hydroxyetyl)-7-oxo-3-[[[4-(trifluórmetyl)fenyl]sulfonyl]metyl]-1 -azabicyklo[3,2.0]-hept-2-én-2-karboxylovej kyseliny
Zmes 0,57 g produktu z príkladu 32, 20 ml dioxánu, 5 ml vody, 0,078 g hydrogenuhličitanu sodného a 0,150 g hydroxidu paládia sa hydrogenizuje v Parrovom autokláve, počas 1 hodiny pri tlaku 144,2 kPa. Reakčná zmes sa prefiltruje cez vrstvu kremeliny a filtračná podložka sa premyje vodou a dietyléterom. Vodná vrstva sa extrahuje 20 ml dietyléteru a 2 x 20 ml etylacetátu. Vodná fáza sa prefiltruje cez kremelinovú podložku a lyofilizuje. Získa sa 0,255 g svetložltej pevnej látky. Pevná látka sa prečistí pomocou chromatografíe s reverznou fázou, pričom sa získa 0,020 g požadovnaého produktu vo forme bielej pevnej látky.
‘HNMR(D20): l,27(t, 3H), 2,45(m, 2H), 2,78(m, 1H), 4,1 (m, 2H), 4,4 (m, 3H), 7,82(d, 2H), 8,06(d, 2H).
Príklad 34 2-Chlór-2-propenylester[2R-[2alfa, 3beta (R*)]]-3-[ 1-[[(1.1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-2-[2-jód-3-(2-chinolinylsulfonyl)-2-propenyl]-4-oxo-1 -azetidínoctovej kyseliny
Zmes 4,205 g 2-chlór-propenylesteru z príkladu 3, 4,52 g chinolín-2-sulfinátu sodného, 2,67 g jódu, 2,58 g octanu sodného v 50 ml etylacetátu a 50 ml vody sa spracúva podľa spôsobu opísaného v príklade 4, pričom vznikne 1,68 g (22 %) požadovanej zlúčeniny.
'H NMR (CDClj) δ 0,06(s, 6H), 0,88(s, 9H), l,24(d, 3H), 3,25(m, IH), 3,4(m, 2H), 3,85-4,25(m, 6H), 4,69(s, 2H), 5,44(d, 2H), 7,48(s, 1H), 7,75-8,47 (m, 6H).
IR (v substancii 1760 cm1 (široké maximum).
Príklad 35 2-Chlór-2-propenylester [2R-[2alfa, 3E, 5alfa, 6alfa (R*)]]-6-[l-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-7-oxo-3-[(2-chinolinylsulfony ljmctylén]-1 -azabicyklo[3.2.0]heptán-2-karboxylovej kyseliny
Na roztok 1,68 g jódsulfónu (pozri príklad 34) v 20 ml tetrahydrofuránu sa pôsobí 3,50 ml l,0M roztoku lítium bis(trimetylsilyl)amidu podľa spôsobu, opísaného v príklade 5, pričom sa získa 0,78 g (57 %) produktu.
‘H NMR (CDC13) δ 0,07(s, 6H), 0,87(s, 9H), 1,22(d, 3H), 3,80(dd, 1H), 4,20(m, 2H), 4,80(q, 2H), 5,4(d, 211), 5,61(s, 1H), 4,85(s, 1H), 7,73-8,44(m, 6H).
IČ (v substancii) 1771 cm'1.
Príklad 36
2-Chlór-2-propenylester [23-[2alfa, 3E, 5alfa, óalfa (R*)]J-6-( 1 -hydroxyetyl)-3-[(2-chinolinylsulfonyl)metylén]-1 -azabicyklo[3.2.0]heptán-2-karboxylovej kyseliny
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu, opísaného v príklade 7, použitím 0,78 g exozlúčeniny z príkladu 35 a vodného fluorovodíka v acetonitrile. Získa sa 0,48 g (76 %) produktu. Spektrum tejto zlúčeniny pri nukleárnej magnetickej rezonancii (300 MHz) je v podstate zhodné so spektrom zlúčeniny uvedenej v príklade s tým rozdielom, že chýba odozva na t-butyldimetylsilylskupinu.
Príklad 37
2-Chlór-2-propenylester[5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]-6-( 1-hydroxyetyl)-7-oxo-3[(2-chinolinylsulfonyl)metyl]-l-azabicyklo[3.2.0]heptén-2-én-2-karboxylovej kyseliny
Roztok 0,48 g zlúčeniny, opísanej v príklade 36, sa v 15 ml etyldiizopropylamidu a 15 ml metylénchloridu sa spracúva podľa spôsobu, opísaného v príklade 8. Získa sa 0,33 g (69 %) produktu.
'H NMR (CDClj) l,35(d, 3H), 3,35(m, 2H), 4,15(m, 1H), 4,4(m, 2H), 4,8(dd, 2H), 5,8(d, 2H), 7,7-8,4 (m, 6H).
Príklad 38
Monodraselná soľ [5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]-6-(l-hydroxyetyl)-3-[(2-chinolinylsulfonyl)metyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxylovej kyseliny
Roztok 0,32 g esteru z príkladu 37 v 3 ml metylénchloridu sa spracúva podľa spôsobu opísaného v príklade 9. Získa sa 0,03 g požadovanej zlúčeniny.
'H NMR (D6MSO) δ l,15(d, 3H), 2,65(m, 1H), 3,l(m, 1H), 3,88(m, 1H), 7,5-8,8 (m, 6H).
Príklad 39 (4-Nitrofenyl)metylester [2R-[2alfa (E), 3beta (R*)]]-2-(2,3-dichlór-4-metoxy-4-oxo-2-butenyl)-3-(l-hydroxyetyl)-4-oxo-l-azetidinoctovej kyseliny
5,6 g produktu z príkladu 21, 29,0 g chloridu meďnatého a 9,16 g chloridu lítneho v 300 ml acetonitrilu sa odplyňuje a zahrieva pod argónom počas 24 hodín na 80 až 85 °C. Reakčná zmes sa vo vákuu skoncentruje, extrahuje etylacetátom a vodou a vysuší pomocou síranu sodného. Výsledná živica sa prečisti pomocou flash chromatografie (etylacetát/hexán), pričom vzniká 1,54 g (30 %) požadovaného produktu.
'H NMR δ l,28(d, 311), 2,15(d, 1H), 3,10(m, 3H), 3,86(s, 3H), 3,89(d, 1H), 4,2 (m, 3H), 5,27(s, 2H), 7.58(d, 2H), 8,2(d, 2H).
CI-MS: m/z 492 (M + NH4)+.
Ďalšie frakcie, získané zo stĺpca, sa identifikujú ako (a) 2,9 g (45%).
(4-Nitrofenyl)metylesteru [2R-[2alfa (E), 3(3 (R*)]]-2-(2,3-dichlór-4-metoxy-4-oxo-2-butenyl)3-[l-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-4-oxo-1 -azetidínoctovej kyseliny;
'H NMR (DCD13) δ 0,05(d, 6H), 0,85(s, 9H), l,22(d, 3H), 3,O9(m, 3H), 3,85(s, 3H), 4,l(m, 4H), 5,26(s, 2H), 7,5(d, 2H), 8,2(d, 2H).
CI-MS: m/z 606 (Μ+ΝΗ,Λ (b) 0,544 g (8,5 %) (4-Nitrofenyl)metylesteru [2R-[2alfa (2), 3beta (R*)]]-2-(2,3-dichlór-4-metoxy-4-oxo-2-butenyl)-3-[l-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-4-oxo-1 -azetidínoctovej kyseliny; CI-MS: m/z 606 (M+NH4)+; a (c) 0,212 g (4 %) (4-Nitrofenyl)metylesteru [2R-[2alfa (E), 3beta (R*)]]-2-(2,3-dichlór-4-metoxy-4-oxo-2-butenyl)-3-[ 1 -[[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-4-oxo-l-azetidinoctovej kyseliny;
CI-MS: m/z 492 (M+NH,)+.
Príklad 40 (4-Nitrofenyl)metylester [2R-[2alfa (E), 3beta (R*)]]-2-(2,3-dichlór-4-metoxy-4-oxo-2-butenyl)-4-oxo-3-[ 1 - [[(fény 1metoxy)karbonyl]oxy]etyl] 1-azetidinoctovej kyseliny
K ochladenému, odplynenému roztoku (pod argónom) 1,19 g produktu z príkladu 39 v 20 ml metylénchloridu sa pridá 0,478 g benzylchlórformiátu a 0,342 g 4-dimetylaminopyridínu. Reakčná teplota sa počas celej reakčnej sekvencie udržuje na 0 až 5 °C.
Po jednej hodine a 4 hodinách sa pridá 0,478 g benzylchlórformiátu a 0,342 g 4-dimetylaminoyridínu a reakcia sa nechá prebiehať počas ďalších 2 hodín (celkový čas 6 hodín). Reakčná zmes sa zriedi 40 ml metylénchloridu a premyje 0,5M roztokom hydrogenfosforečnanu sodného, vodou a roztokom kuchynskej soli. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a pri vákuu sa skoncentruje. Výsledný olej sa prečistí flash chromatografiou. Získa sa 1,06 g (70 %) požadovaného produktu.
‘H NMR (CDClj) δ l,43(d, 2H), 3,02(m, 2H), 3,22(dd, 1H), 3,78(s, 3H), 4,1 (q, 2H), 5,13(d, 2H), 5,17(s, 2H), 5,24(s, 2H), 7,35(s, 5H), 7,50(d, 2H), 8,22(d, 2H), CI-MS: m/z 626 (M+NH4)+.
Príklad 41 (4-Nitrofenyl)metylester [2R-[2alfa, 3 (Z), 5alfa, 6alfa (R*)]]-3-(l-chlór-2-metoxy-2-oxoetylidén)-7-oxo-6-[l-[[(fenylmetoxy)karbonyl]oxy]etyl]-l-azabicyklo[3.2.0]heptán-2-karboxylovej kyseliny
K roztoku 0,117 g produktu z príkladu 40 v 3 ml bezvodého tetrahydrofúránu s teplotou - 78 °C sa pod argónom pridá 0,2 ml IM lítium bis(trimetylsilyl)amidu. Reakčná teplota sa udržiava 90 minút na - 78 °C a potom sa pridá 0,035 ml ľadovej kyseliny octovej. K reakčnej zmesi sa pridá 1 ml 0,5M hydrogenfosforečnanu draselného a potom sa zmes zriedi 20 ml etylacetátu. Organická vrstva sa premyje vodou, roztokom kuchynskej soli, vysuší síranom sodným a pri vákuu skoncentruje. Výsledný olej sa prečistí flash chromatografiou (etylacetát:hexán). Získa sa 0,020 g (18 %) požadovaného produktu.
'H NMR (CDC13) l,4(d, 3H), 2,75(m, 1H), 3,23(dd, 1H), 3,35(dd, 1H), 3,75(s, 3H), 3,85(m, 1H), 4,97(d, 1H), 5,14(m, lH),5,17(s, 2H), 5,32(s, 2H), 7,35(s, 5H), 7,6(d, 2H), 8,25(d, 2H).
Príklad 42
Metylester [2R-[2alfa, 3(R* alebo S*), Salfe, 6alfa (R*)]]alfa-chlór-2-[[(4-nitrofenyl)metoxy]karbonyl]-7-oxo-6-[l-[[(fenylmetoxy)karbonyl]oxy]etyl]-l-azabicyklo[3.2.0]hept-3-én-3-octovej kyseliny
Titulná zlúčenina sa prečistí spôsobom opísaným v príklade 41 s použitím 0,45 g produktu z príkladu 40, 5 ml tetrahydrofúránu, 1,6 ml IM nátriumbis(trimetylsilylamidu), 0,2 ml ľadovej kyseliny octovej, 10 ml 0.5M roztoku hydrogenfosforečnanu draselného a 20 ml etylacetátu. Reakčná zmes sa prečistí flash chromatografiou, pričom sa získa 0,165 g (39 %) požadovaného produktu.
Príklad 43 (4-Nitrofenyl)metylester [2R-[2alfa, 3(R* alebo S*), 5alfa, 6alfa (R*)]]-3-(l-chlór-2-metoxy-2-oxoetylidén)-7-oxo-6-[l-[[(fenylmetoxy)karbonyl]oxy]etyl]-l-azabicyklo[3.2.0Jheptán-2-karboxylovej kyseliny
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 41, s použitím 0,165 g produktu z príkladu 42, 0,041 g (40/pl) l,8-diazobicyklo[5.4.0]-undec-7énu, 20 ml
SK 278900 Β6 dietyléteru. Organická vrstva sa skoncentruje pri vákuu, pričom sa získa 0,140 g (85 %) produktu vo forme bielej peny.
'H NMR (CDClj) δ l,4(d, 3H), 2, (m, 1H), 3,25(m, 2H), 3,75(s, 3H), 4,0(m, 1H), 5,15(m, 1H), 5,17(s, 2H), 5,28(d, 2H), 5,68(d, 1H), 7,4(s, 5H), 7,5(d, 2H), 8,25(d, 2H).
Príklad 44
Monosodná soľ (2R-[2alfa, 3(R* alebo S*), 5alfa, 6alfa (R*)]]-3-( 1 -chlór-2-metoxy-2-oxoetylidcn)-6-( 1 -hydroxyetyl)-7-oxo-1 -azabicyklo[3,2.0]heptán-2-karboxylovej kyseliny
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 33 s použitím 0,134 g produktu z príkladu 43, 0,050 g 10 % hydroxidu paládia na uhli, 0,021 g hydrogenuhličitanu sodného, 2,5 ml vody, pri tlaku 275 kPa počas jednej hodiny. Vodná vrstva sa prečistí chromatografiou s reverznou fázou (voda : etanol, 95 : 5 ). Vodný extrakt sa lyofilizuje, pričom sa získa 0,020 g požadovaného produktu.
'H NMR (D2O) δ l,38(d, 3H), 3,10(m, 1H), 3,36(m, 2H), 3,92(s, 3H), 4,13(m, 1H), 4,33(m, 2H), 5,52(s, 1H).
Príklad 45 (4-Nitrofenyl)metylester [2R-[2alfa (E), 3beta (R*)]]-3-[l-[(l,l-dimetyletyl)-dimetylsilyl]oxy]etyl-2[3-[(4-fluórfenyl)-sulfonyl]-2-jód-2-propenyl]-4-oxo-1 -azetidínoctovej kyseliny
Podobným spôsobom, ako je to opísané v príklade 4, sa nechá 1,1 g terminálneho acetylénu, pripraveného v príklade 3A, reagovať s 0.61 g jódu a 1,05 g 4-fluórfenylsulfinátu sodného. Po spracovaní vo vodnom prostredí a prečistení sa získa 1,45 g požadovaného produktu.
‘H NMR (CDClj) δ 0,07(s, 3H, CH3), 0,08(s, 3H, CH3), 0,87(s, 9H, 3CH3), l,25(d, 3H, CH3), 3,22(dd, 1H, H3), 3,35(dd, 1H, allylový CH), 3,8(dd, 1H, allylový CH), 4,05(dd, 2H, CH2CO2), 4,2(m, 2H, H4+CHOSi), 5,25(s, 2H, CH2O), 7,25(t, 2H, aromatický), 7,5(d, 2H, aromatický), 7,9(dd, 2H, aromatický), 8,2(d, 2H, aromatický). IČ (v substancii) 1760 cm1.
Príklad 46 (4-Nitrofenyl)metylester [2R-[2alfa, 3 (E), 5alfa, 6alfa (R*)]]-3-[[(4-fluórfenyl)sulfonyl]metylén-6-[ 1 -[[(1,1 -dimctyletyl)-dimetyloxy]etyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]-heptén-2-karboxylovej kyseliny
Podobným spôsobom ako v príklade 5A sa nechá 1,4 g jódvinylsulfónu pripraveného v príklade 46 reagovať s 1,3 ekvivalentu lítium bis(trimetylsilyl)amidu pri - 78 °C počas jednej hodiny. Získa sa 0,675 g požadovaného produktu. ]H NMR (CDC13) δ 0,08(s, 6H, 2CH3), 0,88(s, 9H, 3CH3), l,23(d, 3H, CH3), 2,6-3,0 (m, 3H, H6+2H,), 3,8(m, 1H, H5), 4,2(p, 1H, CHOSi), 5,25(s, 1H, H3), 5,4(s, 2H, CH2O), 6,3 5(s, 1H, vinyl), 7,2(t, 2H, aromatický), 7,68(d, 2H, aromatický), 7,8(dd, 2H, aromatický), 8,2 (d, 2H, aromatický). IČ (KBr)-1765, 1745 cm1.
Príklad 47 (4-Nitrofenyl)metylester[5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]-3-[[4-±luórfenyl)sulfonyl]metyl-6-( 1 -hydroxyetyl)-7-oxo-1 -azabicyklo[3.2.0]-hept-2-én-2-karboxylovcj kyseliny
Podobným spôsobom ako v príklade 7 sa nechá 0,25 g exocyklického karbapenému pripraveného v príklade 46 reagovať s fluorovodíkom rozpusteným v acetonitrile pri vzniku exo-6-(l-hydroxyetyl)derivátu, ktorý sa spracuje v diizopropyletylamínovom izomeračnom stupni podobným spôsobom, ako v príklade 8 so vznikom 0,138 g požadovnaého produktu.
’H NMR (CDClj) - l,35(d, 3H, CH3), 3,15(dd, 1H, HJ, 3,3(dd, 1H, He), 3,35(dd, 1H, H,), 4,3(m. 2H, Hs a CHO), 4,52(dd, 2H, CH2S), 5,15(dd, 2H, CH2O), 7,15(t, 2H, aromatický), 7,55(d, 2H, aromatický, 7,85(dd, 211, aromatický), 8,23(d, 2H, aromatický). IČ (KBr) - 3534,1782,1717 cm1.
Príklad 48
Monosodná soľ [5R-[5alía, 6alfa (R*)]]-3-[[fluórfenyl)sulfonyl]metyl]-6-( 1 -hydroxyetyl-7-oxo-l -azabicyklo[3.2.0]-hept-2-én-2-karboxylovej kyseliny
Podobným spôsobom ako v príklade 33 sa nechá 0,173 g karbapenému pripraveného v príklade 47 reagovať s vodíkom (pri tlaku 0,2 MPa), v prítomnosti 0,059 g hydroxidu paládia ako katalyzátora, počas 0,75 hodiny, za vzniku 0,12 g požadovaného produktu.
Príklad 49
Difenylmetylester [2R-[2alfa, 3beta (R*)]]-2-[4-(4-brómfenyl)-4-hydroxy-2-butinyl]-3-[l-[[(l, 1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-etyl]-4-oxo-1 -azetidínoctovej kyseliny
K roztoku 0,3 g produktu z príkladu 2 v 4,5 ml suchého tetrahydrofuránu sa pri - 78 °C pod argónom pri miešaní prikvapká 1,2 ml 1,6M roztoku n-butyllítia. Za jednu hodinu sa pridá roztok 0,205 g p-brómbenzaldeyhdu a 0,4 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa mieša 45 minút pri - 78 °C a reakcia sa preruší prídavkom 1 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Chladiaci kúpeľ sa odstaví a zmes sa zriedi etylacetátom, vodou a 0,05 ml ľadovej kyseliny octovej. Po intenzívnom premiešaní sa oddelia vrstvy. Organická vrstva sa premyje vodou, roztokom kuchynskej soli, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a za vákua skoncentruje.
Surový produkt sa rozpustí v 3 ml tetrahydrofuránu a k roztoku sa pridá 0,18 g pevného difenyldiazometánu. Po vymiznutí viditeľných stôp uvoľňovania dusíka sa reakčná zmes zahrieva 45 minút na 60 °C. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, za vákua skoncentruje a chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi 20 % etylacetátu a hexánu. Získa sa 0,174 g (28 %) požadovaného produktu.
‘H NMR (CDClj) δ 0,03(d, 6H), 0,82(s, 9H), l,2(d, 3H), 2,4-2,65 (m, 3H), 2,85(m, 1H), 3,9(m, 1H), 4,1 (m, 3H), 5,18(m, 1H), 6,9(d, 1H), 7,2-7,4(m, 14H).
Príklad 50
Difenylmetylester [2R-2alfa, 3beta (R*)]-2-[4-brómfenyl)-4-oxo-2-butinyl]-3-[l -[[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-4-oxo-l-azetidínoctovej kyseliny
Roztok 0,106 g produktu z príkladu 49 v 5 ml metylénchloridu sa zmieša s 1 g kremeliny a potom 0,104 g pyridíniumchlórchromátu. Zmes sa mieša 15 hodín, zriedi sa 3 ml zmesi 50 % etylacetátu a hexánu a prefiltruje cez silikagél. Premývanie sa uskutočňuje 50 % etylacetátu v hexáne a etylacetátom. Filtrát sa pri vákuu skoncentruje. Získa sa 0,087 g (80 %) požadovaného produktu vo forme žltého oleja a peny.
'H NMR (CDClj) δ 0,05 d, 6H), 0,85(s, 9H), l,25(d, 3H), 2,88(m, 2H), 3,O5(m, 1H), 4,08(m, 1H), 4,18(s, 2H), 4,2(m, 1H), 6,85(s, 1H), 7,3(m, 10H), 7,6(d, 2H), 7,9(d, 2H).
Príklad 51
Difenylmetylester[2R-[2alfa (E), 3beta (R*)]]-2-[4-brómfenyl)-2-jód-4-oxo-2-butenyl]-3-[l-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyljoxyjety l]-4-oxo-1 -azetidínoctovej kyseliny
K roztoku 0,087 g produktu z príklad 50 v 2 ml metylénchloridu sa pri - 78 °C pod argónom pridá 0,037 trimetylsilyljodidu. Po 20 minútach sa reakčná zmes rozloží 1 ml zmesi 50 % dietyléteru a vody. Zmes sa zriedi metylénchloridom a vodou, oddelia sa vrstvy a organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom kuchynskej soli. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a s použitím vákua skoncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi 20 % etylacetátu v hexánc. Získa sa 0,059 g (57 %) požadovaného produktu vo forme žltej peny.
'H NMR (CDClj) 0,08(d, 6H), 0,85(s, 9H), l,25(d, 3H), 2,95(m, 1H), 3,0-3,2(m, 2H), 4,l(q, 2H), 4,18-4,3 (m, 2H), 6,85(s, 1H), 7,3(m, 10H), 7,6(d, 2H), 7,75(d, 2H).
Príklad 52
Difenylmetylester[5R-[5alfa, óalfa, (R*)]]-3-[2-(4-brómfenyl)-2-oxoetyl]-6-[l-[[(l, l -dimetyletyljdimetylsilyljoxy]etyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxylovej kyseliny
K roztoku 0,059 g produktu z príkladu 51 v 2 ml tetrahydroftiránu sa pri - 78 °C pod argónom pridá 0,088 ml IM lítium bis(trimetylsilyl)amidu. Po 15 minútach sa pridá ďalších 0,073 ml IM lítium bis(trimetylsilyl)amidu a reakčná zmes sa 15 minút mieša pri - 78 °C. Reakčná zmes sa rozloží nasýteným vodným chloridom amónnym, zriedi etylacetátom a premyje vodou a roztokom kuchynskej soli. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, skoncentruje pri vákuu a chromatografuje na silikagéli a použitím zmesi 10 % etylacetátu v hexáne. Získa sa 0,010 g (20 %) bicyklického endocyklického produktu.
'HNMR(CDC13) 0,1 (d, 6H), 0,9(s, 9H), l,25(d, 3H), 2,82-3,O5(m, 2H), 3,18(m, 1H), 4,15(d, 1H), 4,25(m, 2H), 4,5(d, 1H), 6,85(s, 1H), 7,2-7,45(m, 8H), 7,55(m, 4H),7,8(d, 2H).
IČ (v substancii) 1776, 1711 cm'1.
Príklady 53 až 113
Pomocou uvedených postupov sa získajú ďalšie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (LXII), uvedené v nasledujúcej tabuľke 3.
Tabuľka 3
(lx i i)
Tabuľka 3 - pokračovanie poloha
príklad p1 r2 n20 Y x Ivoli-
65 CH3CH(OH)- H POM C(O)-1-piperazinyl H endo
66 CH3CH(OH)- H POM C(O)-1-piperazinyl CL endo
67 CH3CH(OH)~ H POM CO-(4-bróm fenyl) Cl exo
6B CH3CH(OH>- h POM co-(4-bróm fenyl) Cl endo
69 CH3CH(OH)- h POM CO-(4-bróm fenyl) H endo
70 CH3CH(OH)- h POM C(S)N(CH3)2 CL exo
71 CH3CH(OH)~ h POM C(S)N(CH3)2 Cl endo
72 CH3CH(OH)- h POM C(S)N{CH3)2 H endo
73 CH3CH(OH)“ h POM C(S)0CH3 Cl exo
74 CH3CH(OH)~ h POM C(S)0CH3 CL endo
75 CH3CH(OH)- h POM C(S)0CH3 H endo
76 CH3CH(OH)- h POM C(S)-l-piperazinyl CL exo
77 CH3CH(OH)- h POM C (S)-l-piperazinyl Cl endo
78 CH3CH(OH)- h POH C(S)-1-piperazinyl H endo
79 CH3CH(OH)- h POM C(S)SCH3 CL exo
80 CH3CH(OH)- h POM C(S)SCH3 CL endo
81 CHjCH(OH)— H POH C(S)SCH3 H endo
82 CH3CH(OHJ- h POM C(O)NHCH3 CL exo
83 CH3CH(OHJ- h POM C{O)NHCH3 Cl endo
84 CH3CH(OH)- h POM C(O)NHCH3 H endo
85 CH3CH(OH)- h POM 4-(fluortlo fenyl Cl exo
86 CH3CH(OH)- h POM 4-(fluo'rtio fenyl Cl endo
87 CH3CH(OHJ- h POM S(O)-4-fluorfenyl Cl exo
88 CH3CH(OHJ- h POM S(O)-4-fluorfenyl Cl endo
89 CH3CH(OH)- h POM CN I exo
90 CH3CH(OH)- h POH CN y exo
91 CH3CH(OHJ- h POM CN F endo
92 CHjCHÍOHJ- h POH C°2Na F exo
93 CH3CH(OHJ- h POH COjNa F endo
94 CH3CH(OH)- h POM CO2Na Br exo
95 CHjCKÍOH)- H POM COjCH, F exo
96 CH3CH(OH)- h POM C(O)-l-piperazinyl Br exo
97 CH3CH(OH)- h POM C(O)-l-piparazinyl Br endo
98 CH3CH(CH)~ h POM C(O)-l-piperazinyl F exo
99 CH3CH£OH)- H POM C(O)-l-plpera- F endo
zinyl 100 CHjCHtOH)- H POM C(O) C1 exo
,oi CHjCHtOH)- H POH X C * endo
poloha
príklať r1 R30 V x ivojitíť ·.
53 CH3CH(OH)- H Na A-fluorbenzénsulfonyl I exo
£4 CítjCH(OH)— H POH COjNa CL endo
35 CHjCHfOHJ- H POM COjNa K endo
56 ch3ch(ok)-- H POH CON(CK3J2 Cl endo
57 ch3chíohj- h POM C0N(CK3)a Cl «ΧΟ
58 CH3CH(OH}- h POM COK(CH3)2 H «ΧΟ
59 CH3CH(OHJ- h pom con(ch3)2 H endo
60 CH3CH(0HJ- h MM CONHj Cl exo
6i CH3CH(OHJ- h MM CN Cl exo
62 CH3CK(OH)- h POH CN Cl endo
63 CHjCHfOH)- h POM NO2 ci exo
64 CH3CH(0H)- h MM C(O)-1-piperalinyl Cl exo
Tabuľka 3 - pokračovanie po Ich a dvojitej
príXlsd R1 R* b” T X ver.by
105 CH3CH(0H)- H POM C1 endo
10í CHjCH(OH)- K POM CHj C 1 endo
107 CHjCK(ON)- K POM B t endo
1 08 CHJ CH{OH)- H POM C(0)H(CH3)ä B r exo
t 09 CHjCH(OH)- H POM CfOjHÍCHj), B t ende
| 10 CKjCH(OH)- H C(S)-H-1 h 1»- C 1 Jxa
I 11 CHjCH(OH)- H POM C(S)-H-1 h 1 e- C 1 endo
112 CHjCH(OK)- H POM C(S )-H-1 h 1«- 8 r endo
1 1 3 CHjCK(OH)- H POM C(S)-H-1 h 1·- H endo
POM pivaloyloxymetyl

Claims (8)

1) fenylový kruh, prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi, ktoré sú nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho la) halogény (fluór, chlór, bróm, jód), alebo trifluórmetyl; lb) alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, s rozvetveným alebo priamym reťazcom; lc) hydroxyskupinu alebo chránenú hydroxyskupinu, aminoskupinu alebo chránenú aminoskupinu, tiolovú skupinu alebo chránenú tiolovú skupinu; ld) alkenylovú a alkinylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; le) karboxyskupinu alebo karboxamidoskupinu; lf) päť alebo šesťčlenný hcteroarylový kruh, ktorý obsahuje 1 až 4 atómy kyslíka, dusíka alebo síry, pripojený prostredníctvom kruhového uhlíka alebo dusíka; lg) heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy kyslíka, dusíka alebo síry, pripojenú prostredníctvom kruhového atómu uhlíka alebo dusíka;
-[[(1, l-dimetyletyl)-dimetylsilyl]oxy]etyl]-4-oxo-l -azetidínoctovej kyseliny
1) fenylový kruh, prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi, ktoré sú nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho la) halogény (fluór, chlór, bróm, jód), alebo trifluórmetyl; lb) alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, s rozvetveným alebo priamym reťazcom; lc) hydroxyskupinu alebo chránenú hydroxyskupinu, aminoskupinu alebo chránenú aminoskupinu, tiolovú skupinu alebo chránenú tiolovú skupinu; ld) alkenylovú a alkinylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; le) karboxyskupinu alebo karboxamidoskupinu; lf) päť alebo šesťčlenný heteroarylový kruh, ktorý obsahuje 1 až 4 atómy kyslíka, dusíka alebo síry, pripojený prostredníctvom kruhového uhlíka alebo dusíka; lg) heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy kyslíka, dusíka alebo síry, pripojenú prostredníctvom kruhového atómu uhlíka alebo dusíka;
1) fenylový kruh, prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi, ktoré sú nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho la) halogény (fluór, chlór, bróm, jód), alebo trifluórmetyl; lb) alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, s rozvetveným alebo priamym reťazcom; lc) hydroxyskupinu alebo chránenú hydroxyskupinu, aminoskupinu alebo chránenú aminoskupinu, tiolovú skupinu alebo chránenú tiolovú skupinu; ld) alkenylovú a alkinylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka; le) karboxyskupinu alebo karboxamidoskupinu; lf) päť alebo šesťčlenný heteroarylový kruh, ktorý' obsahuje 1 až 4 atómy kyslíka, dusíka alebo síry, pripojený prostredníctvom kruhového uhlíka alebo dusíka; lg) heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy kyslíka, dusíka alebo síry, pripojenú prostredníctvom kruhového atómu uhlíka alebo dusíka;
1. 2-Substituovaný alkyl-3-karboxykarbapenémové zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) kde
R1 predstavuje vodík; nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá je zvolená zo súboru zahrnujúceho n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek. butyl, n-pentyl alebo izopentyl; nižšiu alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metoxy, etoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, izobutoxy, sek. butoxy alebo terc, butoxy; alebo skupinu s všeobecným vzorcom R4B, (kde R4 predstavuje hydroxyskupinu; nižšiu alkoxyskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metoxy, etoxy, n-propoxy alebo izopropoxy; fluorid, acyloxyskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho acetoxy, propionyloxy, n-butyryloxy alebo izobutyryloxy; alebo aralkyloxykarbonyloxyskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzyloxykarbonyloxy alebo p-nitrobenzyloxykarbonyloxy; nižšiu alkylsulfonyloxyskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metánsulfonyloxy, etánsulfonyl oxy alebo propánsulfonyloxy; arylsulfonyloxyskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzénsulfonyloxy alebo p-toluénsulfonyloxy; nižšiu trialkylsilyloxyskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho trimetylsilyloxy alebo terc, butyldimetylsilyloxy; merkaptoskupinu; nižšiu alkyltioskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyltio, etyltio, n-propyltio alebo izopropyltio; aminoskupinu; nižšiu alifatickú acylaminoskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho acetylamino, propionylamino, n-butyrylamino, alebo izobutyrylamino; a B predstavuje alkylénovú skupinu, ktorá pripadne nesie tirfluórmetylové alebo fenylové substituenty, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metylén, etylén, etylidén, trimetylén, propylidén, izopropylidén, tetrametylén, butylidén, pentametylidén, pentylidén. 2,2,2-trifluóretylidín, 3,3,3-trifluórpropylidén, alebo benzylidén);
R2 predstavuje vodík, alkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu a fenylskupinu substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka;
R3 predstavuje atóm vodíka; alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl alebo terc, butyl; nižšiu halogénalkylovú skupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2-jódetyl, 2,2-dibrómetyl alebo 2,2,2-trichlóretyl; nižšiu alkoxymetylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metoxymetyl, etoxymetyl, n-propoxymetyl, izopropoxymetyl, n-butoxymetyl alebo izobutoxymetyl; nižšiu alifatickú acyloxymetylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho acetoxymetyl, propionyloxymetyl, n-butyryloxymetyl, izobutyryloxymetyl alebo pivaloyloxymetyl; 1-(nižší alkoxy) karbonyloxyetylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho 1-metoxykarbonyloxyetyl, 1-etoxykarbonyloxyetyl, 1-n-propoxykarbonyloxyetyl, 1-izopropoxykarbonyloxyetyl, 1-n-butoxykarbonyloxyetyl a 1-izobutoxykarbonyloxyetyl; aralkylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzyl, p-metoxybenzyl, o-nitrobcnzyl a p-nitrobenzyl; benzhydrylskupinu; ftalidylskupinu, silylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho trimetylsilyl, t-butyldimetylsilyl a zahrnujúceho alyl, 2-chlór-2-propenyl, 2-butenyl, 3-metyl-2-butenyl alebo 2-cinamyl alebo vo vode rozpustný katión, zvolený zo súboru zahrnujúceho katióny lítia, sodíka, draslíka, amónia a tetraalkylamónia (kde alkyl obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka);
X predstavuje fluór, chlór, bróm, jód alebo vodík;
Y predstavuje skupinu s vzorcom CO2H, CO2R16, O=C-R17, CN, O=C-NR1SR19, S=C-NR'8R19, S=C-OR16, S=C-SR16, SO2R17, SOR17, SR17, F, Cl, Br, I, s tou podmienkou, že ak Y predstavuje skupinu so vzorcom CO2R16, O=C-R17 alebo CN, potom X nepredstavuje H;
R16 predstavuje nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl; nižšiu halogénalkylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2-chlóretyl, 3-chlórpropyl, 2-jódetyl, 2,2-dibrómetyl alebo 2,2,2-trichlóretyl; nižšiu trimetylsilylalkylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2-trimetylsilyletyl; substituovanú alylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2-chlór-2-propenyl, 3-metyl 2-propenyl, 3-metyl-2-butenyl, 3-fenyl-2-propenyl; nižšiu alkylt-t-butyldimetylsiloxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka; nižšiu alkylhydroxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka; fenyl; alkylheteroarylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovom reťazci, pripojenom k päť alebo šesťčlennému heteroarylovému kruhu, ktorý obsahuje 1 až 4 atómy kyslíka, dusíka, alebo síry, pripojenému prostred25 níctvom kruhového atómu uhlíka alebo dusíka; alkylheterocyklickú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovom reťazci, pripojenom k päť alebo šesťčlennému kruhu obsahujúcemu 1 až 4 atómy kyslíka, dusíka, alebo síry, pripojenému prostredníctvom kruhového atómu uhlíka alebo kruhového atómu dusíka;
R17 predstavuje
2) kondenzovaný fenylový kruh, prípadne fenylový kruh prikondenzovaný k päť alebo šesťčlennému heteroarylovému kruhu, obsahujúcemu 1 až 3 atómy kyslíka, dusíka alebo síry a prípadne substituovanému 1 až 3 substituentmi, ktoré sú nezávisle zvolené z uvedených skupín la) až le);
2-ch!ór-2-propenylester [2R-[2alfa, 3beta (R*)]]-3-[l-[[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-2-[2-jód-3-(2-chinolinylsulfonyl)-2-propenyl]-4-oxo-l-azetidínoctovej kyseliny (4-nitrofenyl)metylester [2R-[2alfa (E), 3beta (R*)]]-2-(2,3-dichlór-4-metoxy-4-oxo-2-butenyl)-3-(l-hydroxyetyl)-4-oxo-l-azetidínoctovej kyseliny (4-nitrofenyl)metylester [2R-[2alfa (E), 3beta (R*)]]-2-(2,3-dichlór-4-metoxy-4-oxo-2-butenyl)-4-oxo-3-[l-[[(fenyImetoxyjkarbony 1] oxy] etyl] -1 -azetidínoctovej kyseliny (4-nitrofenyl)metylester [2R-[2alfa (E), 3beta (R*)]]-3-[l-[[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-2-[3-[(4-fluórfenyl)sulfonyl]-2-jód-propenyl]-4-oxo-l-azetidínoctovej kyseliny a difenylmetylester [2R-[2alfa (E), 3beta (R*)]]-2-[4-(4-brómfenyl)-2-jód-4-oxo-2-butenyl]-3 - [ 1 -[[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-4-oxo-l-azetidínoctovej kyseliny.
2-chlór-2-propenylester [2R-[2alfa (E), 3bcta (R*)]]-2-[3-[[4-(acetylamino)fenyl]sulfonyl]-2-jód-2-propenyl]-3-[l-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-4-oxo-l-azetidínoctovej kyseliny (4-nitrofenyl)metylester [2R-[2alfa (E), 3beta (R*)]]-2-(2,3-dichlór-4-metoxy-4-oxo-2-butenyl)-3-| 1 -[[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-4-oxo-l-azetidínoctovej kyseliny (4-metoxyfenyl)metylester [2R-[2alfa (E), 3beta (R*)]]-3-[l-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-2-[2-jód-3-(fenylsulfonyl)-2-propenyl]-4-oxo-l-azetidínoctovej kyseliny (4-nitrofenyl)metylester [2R-[2alfa (Z), 3beta (R*)]]-3-[l-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-2-[2-jód-3-[[4-(trifluórmetyl)fenyl]sulfonyl]-2-propenyl]-4-oxo-1 -azetidínoctovej kyseliny
2-chlór-2-propenylester [2R-[2alfa (E), 3beta (R*)]]-3-[l-[[(l,l-dimetyletyl)-dimetylsilyl]oxy]etyl]-2[3-[[4-(l,l-dimetyletyl)fenyl]sulfonyl]-2-jód-2-propenyl]-4-oxo-l-azetidínoctovej kyseliny (4-nitrofenyl)metylester [2R-[2alfa (E), 3beta (R*)]]-3-[l-[[(1,1 -dimetyletyl)-dimetylsilyl]oxy]etyl]-2-[2-jód-3-(2-tienylsulfonyl)-2-propenyl]-4-oxo-1 -azetidínoctovej kyseliny (4-metoxyfenyl)metylester [2R-[2alfa (E), 3beta (R*)]]-3- [1 -[[(1,1 -dimetyletyl)-dimetylsilyl]oxy]etyl]-2-[2-jód-3-[(4-metylfenyl)-sulfonyl]-2-propenyl]-4-oxo-1 -azetidínoctovej kyseliny
2) kondenzovaný fenylový kruh, prípadne fenylový kruh prikondenzovaný k päť alebo šesťčlennému heteroarylovému kruhu obsahujúcemu 1 až 3 atómy kyslíka, dusíka alebo síry a prípadne substituovanému 1 až 3 substituentmi, ktoré sú nezávisle zvolené z uvedených skupín la) až le);
2- cinamyl;
Q predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho F, Cl, Br, I, R21S, R21SO2, NR2I2, OR21, PR213, OCOR21, OOH, OOR21 -P(O)(OPh)2, -OP(O)(OCC13)2, -OSO2Ph, -OSO2(4-nitrofenyl), -OSO2CH3 a CN;
R21 predstavuje alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka; alkylskupinu substituovanú fenylskupinou, zvolenou zo súboru zahrnujúceho benzyl, benzhydryl CH(C6H6)2, 2-fenyletyl; fenyl, prípadne substituovaný jedným až tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho fluór, chlór, bróm, alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, SO2R17, CO2R16 alebo CONR18R19;
X predstavuje fluór, chlór, bróm, jód alebo vodík;
Y predstavuje vhodnú skupinu priťahujúcu elektróny, zvolenú zo súboru zahrnujúceho CO2H, CO2R16, O=C-R17, CN, O=C-NRISR19, S=C-NR18R19, S=C-OR16, S=C-SR16, SO,R17, SOR17, SR17, F, Cl, Br, I;
R16 predstavuje nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl; nižšiu halogénalkylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2-chlóretyl, 3-chlórpropyl, 2-jódetyl, 2,2-dibrómetyl alebo 2,2,2-trichlóretyl; nižšiu trimetylsilylalkylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2-trimetylsilyletyl; substituovanú alylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2-chlór-2-propenyl, 3-metyl-2-propenyl,
2-chlór-2-propenylester [2R-[2alfa, 3E, 5alfa, óalfa (R*)]]-6-(l-hydroxyetyl)-3-[(2-chinolinylsulfonyl)metylén]-l-azabicyklo-[3.2.0]heptán-2-karboxylovej kvscliny 2-chlór-2-propenylester [5R-[5alfa, óalfa (R*)]]-6-(l-hydroxyetyl)-7-oxo-3-[(2-chinolinylsulfonyl)metyl]-l-azabicyklo[3.2.0]hcpt-2-én-2-karboxylovcj kyseliny monodraselná soľ [5R-[5alfa, óalfa (R*)]]-6-(l-hydroxyetyl)-3-[(2-chinolinylsulfonyl)metyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxylovej kyseliny (4-nitrofenyl)metylester [2R-[2alfa, 3 (Z), 5alfa, óalfa (R*)]]-3-( 1 -chlór-2-metoxy-2-oxoetylidén)-7-oxo-6-[ 1 -[[(fenylmetoxy)karbonyl]oxy[etyl]-l-azabicyklo3.2.0]heptán-2-karboxylovej kyseliny metylester [2R-[2alfa, 3 (R* alebo S*), 5alfa, óalfa (R*)]]-a-chlór-2-[[(4-nitrofenyl)metoxy]karbonyl]-7-oxo-6-[l
-[[(fenylmetoxy)karbonyl]oxy]etyl]-l-azabicyklo[3.2.0]hept-3-én-octovej kyseliny (4-nitrofényl)metylester [2R-[2alfa, 3 (R* alebo S*), 5alfa, óalfa (R*)]]-3-(l-chlór-2-metoxy-2-oxoetylidén)-7-oxo-6-[l-[[(fenylmetoxy)karbonyl]oxy]etyl]-l-azabicyklo[3.2.0]heptán-2-karboxylovej kyseliny monosodná soľ [2R-[2alfa, 3 (R* alebo S*), 5alfa, óalfa (R*)]]-3-(l-chlór-2-metoxy-2-oxoetylidén)-6-(l-hydroxytyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]heptán-2-karboxylovej kyseliny (4-nitrofenyl)metylester [2R-[2alfa, 3 (E), 5alfa, óalfa (R*)]]-3-[[(4-fluórfenyl)sulfonyl]mctylčn]-6-[l-[[(l,l-dimetyletyl)dimetoxy]etyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]heptán-2-karboxylovej kyseliny (4-nitrofenyl)metylester [5R-[5alfa, óalfa (R*)]]-3-[(4-fluórfenyl)sulfonyl]-metyl-6-( 1 -hydroxyetyl)-7-oxo-1 -azabicyklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxylovej kyseliny monosodná soľ [5R-[5alfa, óalfa (R*)]]-3-[[(fluórfenyl)sulfonyl]metyl]-6-(l-hydroxyetyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxylovej kyseliny difenylmetylester [5R-[5alfa, óalfa (R*)]]-3-[2-(4-brómfenyl)-2-oxoetyl]-6-[ 1 -[[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]ety 1] -7-oxo-1 -azabicy klo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxy lo vej kyseliny.
2-chlór-2-propenyl ester [5R-[3R, 5alfa, 6alfa (R*)]]-3-[[(4-acetamidofenyl)sulfony IJmetylén] -6-[ 1 -hydroxyetyl] -7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]heptén-2-karboxylovej kyseliny monodraselná soľ [5R- [óalfa, 6alfa (R*)]]-3-[[(4-acetamidofenyljsulfony l)metylén)-6-( 1 -hydroxyetyl]-7-oxo-1 -azabicyklo[3.2.0]heptán-2-karboxylovej kyseliny (4-metoxyfenyl)metylester [5R- [3E, 5alfa, 6alfa (R*)]]-6-[l-[[(l,l.-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-7-oxo-3-[(fenylsulfonyl)metylén]-l-azabicyklo[3.2.0]heptán-2-karboxylovej kyseliny (4-metoxyfenyl)metylester [5R-[3 (E), 5alfa, 6alfa (R*)]]-6-(l-hydroxyetyl)-7-oxo-3-[(fcnylsulfonyl)mctylčn]-l-azabicyklo[3.2.0]heptán-2-karboxylovej kyseliny (4-metoxyfenyl)metylester [5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]-6-(l-hydroxyetyl)-7-oxo-3-[(fenylsulfonyl)metyl]-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxylovej kyseliny monosodná soľ [5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]-6-(l-hydroxyetyl)-7-oxo-3-[(fenylsulfonyl)metyl]-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxylovej kyseliny (4-nitrofenyl)metylester [5R-[3 (E), 5alfa, 6alfa (R*)]]-6-[1-[[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl-7-oxo-3-[[[4-(trifluórmetyl)fenyl]sulfonyl]metylén]-l-azabicyklo [3.2.0]heptán-2-karboxylovej kyseliny (4-nitrofenyl)metylester [5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]-6-[[(l, 1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-7-oxo-3-[[[4-(trifluórmetyl)fenyl]sulfonyl]metyl]-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxylovej kyseliny (4-nitrofenyl)metylester [5R-[5alfa, óalfa (R*)]]-6-(l-hydroxyetyl)-7-oxo-3-[[[4-(trifluórmetyl)fenyl]sulľonyl]metyl]-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxylovej kyseliny monosodná soľ [5R-[5alfa, óalfa (R*)]]-6-(l-hydroxyetyl)-7-oxo-3 - [[[4-(trifluórmetyl)feny l]sulfony 1] mety 1] -1 -azabicyklo[3.2 .0]hept-2-én-2-karboxylovej kyseliny 2-chlór-2-propenylester [2R-[2alfa, 3E, 5alfa, óalfa (R*)]]-6-[l-[[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-7-oxo-3-[(2-chinolinylsulfonyl)metylén]-l-azabicyklo[3.2.0] heptán-2-karboxylovej kyseliny
2-chlór-2-propenylcstcr [5R-[5alfa, óalfa (R*)]]-3-[[[4-(1,1 -dimetyletyl)feny l]sulfonyl)metyl]-6-( 1 -hydroxyetyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxylovej kyseliny monodraselná soľ [5R-[5alfa, óalfa (R*)]]-3-[[(2,4-difluórfenyl)-sulfonyl]metyl]-6-(l-hydroxyetyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxylovej kyseliny monodraselná soľ [5R-[5alfa, óalfa (R*)]]-3-[[(3,4-dimetoxyfenyl)-sulfonyl)mety 1]-6-(1 -hydroxyety l)-7-oxo-1 -azabicyklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxylovej kyseliny monodraselná soľ [5R-[5alfa, óalfa (R*)]]-3-[[[4-(l,l-dimetyletyl)fenyl]sulfonyl]metyl)-6-(l-hydroxyetyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxylovej kyseliny monosodná soľ [5R-[5alfa, óalfa (R*)]]-6-(l-hydroxyctyl)-3-[(2-tienylsulfonyl)metyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxylovej kyseliny (4-metoxyfenyl)metylester [5R-[5alfa, óalfa (R*)]]-3-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]metyl]-6-[ 1 -[[(1,1 -dimety lety l)dimetylsilyljoxy] etyl)-7-oxo-1 -azabicyklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxylovej kyseliny (4-metoxyfenyl)metylester [5R-[3E, Salfa, óalfa (R*)]]-3-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]metyl]-6-[l-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]heptán-2-karboxylovej kyseliny (4-mctoxyfcnyl)mety'iester [2R-[2alfa, 3E, Salfa, óalfa (R*)]] -6-( 1 -hydroxyetyl)-3 -[[(4-mety lfenyl)sulfonyl Jmetylén]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]heptán-2-karboxylovej kyseliny monosodná soľ [2R-[2alfa, 3E, 5alfa, óalfa (R*)]]-6-(l-hydroxyetyl)-3-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]metylén]-7-oxo-1 -azabicyklo[3.2.0]heptán-2-karboxylovej kyseliny (4-metoxyfenyl)metylester [5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]-6-(l-hydroxyetyl)-3-[[(4-metylfenyl)sulfonyl)metyl]-7-oxo-1 -azabicyklo(3.2.0]hept-2-én-2-karboxylovej kyseliny monosodná soľ (5R-(5alfa, 6alfa (R*)]]-6-(l-hydroxyetyl)-3-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]metyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxylovej kyseliny 2-chlór-2-propenyl ester [5R-[3E, 5alfa, 6alfa (R*)]l-3-[((4-acetamidofenyl)sulfonyl]mety lén]-6- [ 1 - [[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]ctyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]heptén-2-karboxylovej kyseliny
2-chlór-2-propenylester [5R-[5alfa, H óalfa (R*)]]-3-[[(3,4-dimetoxyfenyl)-sulfonyl]metyl]-6-(l-hydroxyetyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxylovej kyseliny
2-chlór-2-propenylester [5R-[3E, 5alfa, óalfa (R*)]]-3-[[[4-(1,1 -dimetyletyl)fenyl]sulfony ljmetylén] -6-( 1 -hy droxyetyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]heptán-2-karboxylovej kyseliny
2-chlór-2-propenylester [5R-[5alfa, óalfa (R*)]]-3-[[(2,4-difluórfenyl)-sulfonyl]metyl]-6-( 1 -hydroxyetyl)-7-oxo-1 -azabicyklo[3,2.0]hept-2-én-2-karboxylovej kyseliny 2-chlór-2-propenylester [5R-[3E, 5alfa, óalfa (R*)]]-3- [[(3,4-di mctoxy fenyl )-sulfonyl] mctylén]-6-( 1 -hydroxyetyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]heptán-2-karboxylovej kyseliny
2-chlór-2-propenylester [5R-[3E, 5alfa, óalfa (R*)]]-6-[l-[[(1,1 -dimetyletyl)-dimetylsilyl]oxy]etyl]-3-[[[4-(l, 1 -dimctyl)-p-fenyl]sulfonyl]metylén]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0jheptán-2-karboxylovej kyseliny (4-nitrofenyl)metylester [2R-[2alfa, 3Z, 5alfa, óalfa (R*)]]-6-[l-[[(l,l-dimctyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-7-oxo-3-[(2-tienylsulfonyl)metylén]-l -azabicyklo[3.2.0]heptán-2-karboxylovej kyseliny
2-chlór-2-propenylester 5R-[4E, 5alfa, óalfa (R*)]]-3-[[(3,4-dimetoxyfenyl)-sulfonyl]metylén]-6-[ 1 -[ [(1,1 -dimetyletyl)-dimetylsilyl]oxy]etyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]heptán-2-karboxylovej kyseliny
2-chlór-2-propenylester [5R-[5alfa, óalfa (R*)]]-3-[[(2,4-difluórfenyl)-sulfonyl]metyl]-6-[ 1 -[[(1,1 -dimety letyl)-dimetylsilyl]oxy]etyl]-7-oxo-1 -azabicyklo[3.2.0] hept-2-én-2-karboxylovej kyseliny
2-chlórpropenylester [5R-[5alfa, óalfa (R*)]]-3-[[(2,4-difluórfenyl)-sulfonyl]metylén]-6-[l -[[(1,1 -dimetyletyl)-dimetylsilyl]oxy]etyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]heptán-2-karboxylovej kyseliny
2. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, zvolená zo súboru zahrnujúceho
2) kondenzovaný fenylový kruh, prípadne fenylový kruh prikondenzovaný k päť alebo šesťčlennému heteroaiylovému kruhu obsahujúcemu 1 až 3 atómy kyslíka, dusíka alebo síry a prípadne substituovanému 1 až 3 substituentmi, ktoré sú nezávisle zvolené z uvedených skupín la) až le);
3) päť alebo šesťčlenný heteroarylový kruh, ktorý obsahuje 1 až 4 atómy kyslíka, dusíka alebo síry, pripojený prostredníctvom kruhového atómu uhlíka a prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z uvedených skupín substituentov la) až le); alebo prikondenzovaný k inému nenasýtenému kruhu zvolenému zo súboru zahrnujúceho fenylový kruh a päť až šesťčlenné nasýtené alebo nenasýtené heterocyklické kruhy obsahujúce 1 až 3 atómy kyslíka, dusíka alebo síry;
pričom ak sa zvyšok R17 nachádza v skupine SR17, SOR17 alebo SO2R17, nepredstavuje fenyl alebo heterocyklus s 1 až 4 heteroatómami;
R18 a R19 nezávisle predstavujú vždy atómy vodíka; prípadne substituovaný alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný cykloalkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, aralkyl zvolený zo súboru zahrnujúceho fenylalkyl a heterocykloalkyl, v ktorom alkyl obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a heteroatóm alebo heteroatómy sú zvolené zo súboru zahrnujúceho atómy kyslíka, dusíka a síry: a cyklickú skupinu, v ktorej R18 a R19 spolu tvoria kruh, ktorý je prípadne substituovaný aminoskupinou, mono-, di- a trialkylaminoskupinou, (kde každý alkyl obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka), hydroxylovou, karboxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénom zvoleným zo súboru zahrnujúceho chlór, bróm a fluór, nitroskupinou, sulfónamidoskupinou, fenylskupinou, benzylskupinou a alkoxy karbonylskupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovom zvyšku.
3) päť alebo šesťčlenný heteroarylový kruh, ktorý obsahuje 1 až 4 atómy kyslíka, dusíka alebo síry, pripojený prostredníctvom kruhového atómu uhlíka a prípadne substituovaný l až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z uvedených skupín substituentov la) až le); alebo prikondenzovaný k inému nenasýtenému kruhu zvolenému zo súboru zahrnujúceho fenylový kruh a päť až šesťčlenné nasýtené alebo nenasýtené heterocyklické kruhy obsahujúce 1 až 3 atómy kyslíka, dusíka alebo síry;
pričom ak sa zvyšok R17 nachádza v skupine SR17, SOR1' alebo SO2R17, nepredstavuje fenyl alebo heterocyklus s 1 až 4 heteroatómami;
R18 a R19 nezávisle predstavujú vždy atómy vodíka; prípadne substituovaný alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný cykloalkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, aralkyl zvolený zo súboru zahrnujúceho fenylalkyl a heterocykloalkyl, v ktorom alkyl obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a heteroatóm alebo heteroatómy sú zvolené za súboru zahrnujúceho atómy kyslíka, dusíka a síry; a cyklickú skupinu, v ktorej Rls a R19 spolu tvoria kruh, ktorý je prípadne substituovaný aminoskupinou, mono-, di- a trialkylaminoskupinou (kde každý alkyl obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka), hydroxylovou, karboxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénom zvoleným zo súboru zahrnujúceho chlór, bróm a fluór, nitroskupinou, sulfónamidoskupinou, fenylskupinou, benzylskupinou a alkoxykarbonylskupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovom zvyšku.
3- metyl-2-butenyl, 3-fenyl-2-propenyl; nižšiu alkylt-t-butyldimetylsiloxyskupinu s 2 až 4 atómami, uhlíka; nižšiu alkylhydroxyskupinu s 2 až 4 atómami, uhlíka; fenyl; alkylheteroarylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovom reťazci, pripojenom k päť alebo šesťčlennému heteroarylovému kruhu, ktorý obsahuje 1 až 4 atómy kyslíka, dusíka, alebo síry, pripojenému prostredníctvom kruhového atómu uhlíka alebo dusíka; alkylheterocyklickú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovom reťazci, pripojenom k päť alebo šesťčlennému kruhu obsahujúcemu 1 až 4 atómy kyslíka, dusíka, alebo síry, pripojenému prostredníctvom kruhového atómu uhlíka alebo kruhového atómu dusíka;
R17 predstavuje
3. Tri alebo tetrasubstituované alylazetidínové medziprodukty na prípravu zlúčenín so všeobecným vzorcom (I), podľa nároku 1, majúce všeobecný vzorec (XVII) kde
R1 predstavuje vodík; nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá je zvolená zo súboru zahrnujúceho n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek. butyl, n-pentyl alebo izopentyl; nižšiu alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metoxy, etoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, izobutoxy, sek. butoxy alebo terc, butoxy; alebo skupinu s všeobecným vzorcom R4B, kde R4 predstavuje hydroxyskupinu; nižšiu alkoxyskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metoxy, etoxy, n-propoxy alebo izopropoxy; fluorid, acyloxyskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho acetoxy, propionyloxy, n-butyryloxy alebo izobutyryloxy; alebo aralkyloxykarbonyloxyskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzyloxykarbonvloxy alebo p-nitrobenzyloxykarbonyloxy; nižšiu alkylsulfonyloxyskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metánsulfonyloxy, etánsulfonyloxy alebo propánsulfonyloxy; arylsulfonyloxyskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzénsulfonyloxy alebo p-toluénsulfonyloxy; nižšiu trialkylsilyloxyskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho trimetylsilyloxy alebo terc, butyldimetylsilyloxy; merkaptoskupinu; nižšiu alkyltioskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyltio, etyltio, n-propyltio alebo izopropyltio; aminoskupinu; nižšiu alifatickú acylaminoskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho acetylamino, propionylamino, n-butyrylamino, alebo izobutyrylamino; a B predstavuje alkylénovú skupinu, ktorá prípadne nesie trifluórmetylové alebo fenylové substituenty, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metylén, etylén, etylidén, trimetylén, propylidén, izopropylidén, tetrametylén, buty lidén, pentametylidén, pentylidén, 2,2-2-trifluóretylidén, 3,3,3-trifluórpropylidén, alebo benzylidén);
R2 predstavuje vodík, alkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu a fenylskupinu substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka;
R3 predstavuje atóm vodíka; alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl alebo terc, butyl; nižšiu halogénalkylovú skupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2-jódetyI, 2,2-dibrómetyl alebo 2,2,2-trichlóretyl; nižšiu alkoxymetylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metoxymetyl, etoxymetyl, n-propoxymetyl, izopropoxymetyl, n-butoxymetyl alebo izobutoxymetyl; nižšiu alifatickú acyloxymetylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho acetoxymetyl, propionyloxymetyl, n-butyryloxymetyl, izobutyryloxymetyl alebo pivaloyloxymetyl; l-(nižši alkoxy) karbonyloxyetylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho 1-metoxykarbonyloxyetyl, 2-etoxykarbonyloxyetyl, 1-n-propoxykarbonyloxyetyl, 1-izopropoxykarbonyloxyetyl, 1-n-butoxykarbonyloxyetyl a 1-izobutoxykarbonyloxyetyl; aralkylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzyl, p-metoxybenzyl, o-nitrobenzyl a p-nitrobenzyl; benzhydrylskupinu; ftalidylskupinu, silylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho trimetylsilyl, t-butyldimetylsilyl a 2-trimetylsilyletyl; alylickú skupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho alyl, 2-chlór-2-propenyl, 2-butenyl, 3-metyl-2-butenyl alebo
3) päť alebo šesťčlenný heteroarylový kruh, ktorý obsahuje 1 až 4 atómy kyslíka, dusíka alebo síry, pripojený prostredníctvom kruhového atómu uhlíka a prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z uvedených skupín substituentov la) až le); alebo prikondenzovaný k inému nenasýtenému kruhu zvolenému zo súboru zahrnujúceho fenylový kruh a päť až šesťčlenné nasýtené alebo nenasýtené heterocyklické kruhy obsahujúce 1 až 3 atómy kyslíka, dusíka alebo síry;
pričom, ak sa zvyšok R17 nachádza v skupine SR17, SOR17 alebo SOZR17, nepredstavuje fenyl alebo heterocyklus s 1 až 4 heteroatómami;
R18 a R19 nezávisle predstavujú vždy atómy vodíka; prípadne substituovaný alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný cykloalkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, aralkyl zvolený zo súboru zahrnujúceho fenylalkyl a heterocykloalkyl, v ktorom alkyl obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a heteroatóm alebo heteroatómy sú zvolené zo súboru zahrnujúceho atómy kyslíka, dusíka a síry; a cyklickú skupinu, v ktorej R18 a R19 spolu tvoria kruh, ktorý je prípadne substituovaný aminoskupinou, mono-, di- a trialkylaminoskupinou (kde každý alkyl obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka), hydroxylovou, karboxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénom zvoleným zo súboru zahrnujúceho chlór, bróm a fluór, nitroskupinou, sulfónamidoskupinou, fenylskupinou, benzylskupinou a alkoxykarbonylskupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovom zvyšku.
4. Medziprodukt všeobecného vzorca (XVII) podľa nároku 3, zvolený zo súboru zahrnujúceho 2-chlór-2-propenylester [2E-[2alfa[E] (R*)]]-2[3-[(2,4-difIuórfenyl)-
-sulfonyl]-3-jód-2-propenyl]-3-[l-[[(l,l-dimetyletyl)-dimetylsilyl]oxy]etyl]-4-oxo-l-azetidínoctovej kyseliny 2-chlór-2-propenylester [2R-[2alfa (E), 3beta (R*)]]-2[3-[(3,4-dimetoxyfenyl)-sulfonyl]-2-jód-2-propenyl]-3-[l
5. Propargylazetidínové medziprodukty na výrobu zlúčenín s všeobecným vzorcom (I), ktoré majú všeobecný vzorec, l/UjN kde
R1 predstavuje vodík; nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá je zvolená zo súboru zahrnujúceho n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek. butyl, n-pentyl alebo izopentyl; nižšiu alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metoxy, etoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, izobutoxy, sek. butoxy alebo terc, butoxy; alebo skupinu s všeobecným vzorcom R4B, (kde R4 predstavuje hydroxyskupinu; nižšiu alkoxyskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metoxy, etoxy, n
-propoxy alebo izopropoxy; fluorid, acyloxyskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho acetoxy, propionyloxy, n-butyryloxy alebo izobutyryloxy; alebo aralkyloxykarbonyloxyskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzyloxykarbonyloxy alebo p-nitrobenzyloxykarbonyloxy; nižšiu alkylsulfonyloxyskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metánsulfonyloxy, etánsulfonyloxy alebo propénsulfonyloxy; arylsulfonyloxyskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzénsulfonyloxy alebo p-toluénsulfonyloxy; nižšiu trialkylsilyloxyskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho trimetylsilyloxy alebo terc, butyldimetylsilyloxy; merkaptoskupinu; nižšiu alkyltioskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyltio, etyltio, n-propyltio alebo izopropyltio; aminoskupinu; nižšiu alifatickú acylaminoskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho acetylamino, propionylamino, n-butyrylamino, alebo izobutyrylamino; a B predstavuje alkylénovú skupinu, ktorá prípadne nesie trifluórmetylové alebo fenylové substituenty, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metylén, etylén, etylidén, trimetylén, propylidén, izopropylidén, tetrametylén, butylidén, pentametylidén, pentylidén, 2,2,2-trifluóretylidén, 3,3,3-trifluórpropylidén, alebo benzylidén);
R2 predstavuje vodík, alkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu a fenylskupinu substituovanú alkylskupinou 1 až 6 atómami uhlíka;
R3 predstavuje atóm vodíka; alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl alebo terc, butyl; nižšiu halogénalkylovú skupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2-jódetyl, 2,2-dibrómetyl alebo 2,2,2-trichlóretyl; nižšiu alkoxymetylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metoxymetyl, etoxymetyl, n-propoxymetyl, izopropoxymetyl, n-butoxymetyl alebo izobutoxymetyl; nižšiu alifatickú acyloxymetylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho acetoxymetyl, propionyloxymetyl, n-butyryloxymetyl, izobutyryloxymetyl alebo pivaloyloxymetyl; l-(nižší alkoxy) karbonyloxyetylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho 1-metoxykarbonyloxyetyl, 1-etoxykarbonyloxyetyl, 1-n-propoxykarbonyloxyctyl, 1-izopropoxykarbonyloxyetyl, 1-n-butoxykarbonyloxyetyl a 1-izobutoxykarbonyloxyetyl; aralkylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzyl, p-metoxybenzyl, o-nitrobenzyl a p-nitrobenzyl; benzhydrylskupinu; ftalidylskupinu, silylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho trimetylsilyl, t-butyldimetylsilyl a 2-trimetylsilyletyl; alylickú skupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho alyl, 2-chlór-2-propenyl, 2-butenyl, 3-metyl-2-butenyl alebo 2-cinamyl alebo vo vode rozpustný katión, zvolený zo súboru zahrnujúceho katióny lítia, sodíka, draslíka, amónia a tetraalkylamónia, (kde alkyl obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka);
R30 predstavuje vodík, skupinu so vzorcom CO2H, CO2R16, O OH O S S
II I II II II
C-R1’, CH-R1’, CN, C-NR1*Ra··, C-NR1·]^·, C-SR1·, SO R1’
SOR17, SR’7, F, Cl, Br, I alebo trimetylsilylskupinu;
R16 predstavuje nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl; nižšiu halogénalkylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2-chlóretyl, 3-chlórpropyl, 2-jódetyl, 2,2-dibrómetyl alebo 2,2,2-trichlóretyl; nižšiu trimetylsilylalkylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2-trimetylsilyletyl; substituovanú alylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2-chlór-2-propenyl, 3-metyl-2-propenyl, 3-metyl-2-butenyl, 3-fenyl-2-propenyl; nižšiu alkylt-t-butyldimetylsiloxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka; nižšiu alkylhydroxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka; fenyl; alkylheteroarylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovom reťazci, pripojenom k päť alebo šesťčlennému heteroarylovému kruhu, ktorý obsahuje 1 až 4 atómy kyslíka, dusíka, alebo síty, pripojenému prostredníctvom kruhového atómu uhlíka alebo dusíka; alkylheterocyklickú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovom reťazci, pripojenom k päť alebo šesťčlennému kruhu obsahujúcemu 1 až 4 atómy kyslíka, dusíka, alebo síry, pripojenému prostredníctvom kruhového atómu uhlíka alebo kruhového atómu dusíka;
R17 predstavuje
6. Zlúčenina podľa nároku 5, zvolená zo súboru zahr- nujúceho [3S-(3alfa (S*), 4beta]]-3-[l-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-2-oxo-4-2-propinyl-l-azetidínoctovú kyselinu 2-chlór-2-propenylester [3S-[3alfa (S*), 4beta]]-3-[ 1 -[[(1.1-dimctyletyljdimctylsilyl joxy |etyl]-2-oxo-4-(2-propinyl)-1 -azetidínoctovej kyseliny (4-nitrofenyl)metylester [3S-[3alfa (S*), 4bcta]]-3-[l-[[(1,1 -dimetylety 1 )d imety 1 s i ly I] oxy] ety l]-2-oxo-3 -(2-propinyl)-l-azetidínoctovej kyseliny (4-nitrofenyl)metylester [2R-[2alfa, 3beta (R*)]]-3-[l-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-2-(4-metoxy-4-oxo-2-butinyl)-4-oxo-1 -azetidínoctovej kyseliny (4-metoxyfenyl)metylester [3S-[3alfa (S*), 4beta]]-3-[l-[[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-2-oxo-4-(2-propinyl)-l-azetidínoctovej kyseliny difenylmetylester [2R-[2alfa, 3beta (R*)]]-2-[4-(4-brómfenyl)-4-hydroxy-2-butinyl]-3-[l-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-4-oxo-l-azetidínoctovej kyseliny a difenylmetylester [2R-[2alfa, 3beta (R*)]]-2-[4-(4-brómfenyl)-4-oxo-2-butinyl]-3-[l-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-4-oxo-l-azetidínoctovej kyseliny.
7. Spôsob prípravy 2-substituovaných alkyl-3-karboxykarbapenémov so všeobecným vzorcom (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa tri alebo tetrasubstituovaný alylazetidinón so všeobecným vzorcom (XVII)
C02R3 kde
R1 predstavuje vodík; nižšiu alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá je zvolená zo súboru zahrnujúceho n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek. butyl, n-pentyl alebo izopentyl; nižšiu alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metoxy, etoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, izobutoxy, sek. butoxy alebo terc, butoxy; alebo skupinu s všeobecným vzorcom R4B, (kde R4 predstavuje hydroxyskupinu; nižšiu alkoxyskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metoxy, etoxy, npropoxy alebo izopropoxy; fluorid, acyloxyskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho acetoxy, propionyloxy, n-butyryloxy alebo izobutyryloxy; alebo aralkyloxykarbonyloxyskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzyloxykarbonyloxy alebo p-nitrobenzyloxy- karbonyloxy; nižšiu alkylsulfonyloxyskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metánsulfonyloxy, etánsulfonyloxy alebo propánsulfonyloxy; arylsulfonyloxyskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzénsulfonyloxy alebo p-toluénsulfonyloxy; nižšiu trialkylsilyloxyskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho trimetylsilyloxy alebo terc, butyldimetylsilyloxy; merkaptoskupinu; nižšiu alkyltioskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyltio, etyltio, n-propyltio alebo izopropyltio; aminoskupinu; nižšiu alifatickú acylaminoskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho acetylamino, propionylamino, n-butyrylamino, alebo izobutyrylamino; a B predstavuje alkylénovú skupinu, ktorá prípadne nesie triflu30 órmetylové alebo fenylové substituenty, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metylén, etylén, etylidén, trimetylén, propylidén, izopropyíidén, tetrametylén, butylidén, pentametylidén, pentylidén, 2,2,2-trifluóretylidén, 3,3,3-trifluórpropylidén, alebo benzylidén);
R2 predstavuje vodík, alkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu a fenylskupinu substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka;
R3 predstavuje atóm vodíka; alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl alebo terc, butyl; nižšiu halogénalkylovú skupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2-jódetyl, 2,2-dibrómetyl alebo 2,2,2-trichlóretyl; nižšiu alkoxymetylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho metoxymetyl, etoxymetyl, n-propoxymetyl, izopropoxymetyl, n-butoxymetyl alebo izobutoxymetyl; nižšiu alifatickú acyloxymetylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho acetoxymetyl, propionyloxymetyl, n-butyryloxymetyl, izobutyryloxymetyl alebo pivaloyloxymetyl; 1-(nižší alkoxy) karbonyloxyetylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho 1 -metoxykarbonyloxyetyl, 1-etoxykarbonyloxyetyl, 1-n-propoxykarbonyloxyetyl, 1-izopropoxykarbonyloxyetyl, 1-n-butoxykarbonyloxyetyl a 1-izobutoxykarbonyloxyetyl; aralkylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzyl, p-metoxybenzyl, o-nitrobenzyl a p-nitrobenzyl; benzhydrylskupinu; ftalidylskupinu, silylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho trimetylsilyl, t-butyldimetylsilyl a 2-trimetylsilyletyl; alylickú skupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho alyl, 2-chlór-2-propenyl, 2-butenyl, 3-metyl-2-butenyl alebo 2-cinamyl alebo vo vode rozpustný katión, zvolený zo súboru zahrnujúceho katióny lítia, sodíka, draslíka, amónia a tetraalkylamónia (kde alkyl obsahuje 1 až 4 atómami uhlíka);
Q predstavuje akúkoľvek vhodnú odstupujúcu skupinu;
X predstavuje fluór, chlór, bróm, jód alebo vodík ;
Y predstavuje akúkoľvek vhodnú skupinu priťahujúcu clektróny, nechá reagovať v inertnom, bezvodom, aprotickom rozpúšťadle s nevodnou bázou pri teplote v rozmedzí od asi -90 do asi 20 °C.
8. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 v zmesi s Farmaceutický vhodným nosičom.
SK929-91A 1990-04-10 1991-04-04 2-substituovaný alkyl-3-karboxykarbapenémové zlúče SK278900B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/507,271 US5068232A (en) 1990-04-10 1990-04-10 Novel 2-substituted alkyl-3-carboxy carbapenems as antibiotics and a method of producing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK278900B6 true SK278900B6 (sk) 1998-04-08

Family

ID=24017956

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK929-91A SK278900B6 (sk) 1990-04-10 1991-04-04 2-substituovaný alkyl-3-karboxykarbapenémové zlúče

Country Status (20)

Country Link
US (3) US5068232A (sk)
EP (1) EP0478874A3 (sk)
JP (1) JPH04234885A (sk)
KR (1) KR0183020B1 (sk)
CN (3) CN1034332C (sk)
AU (1) AU634876B2 (sk)
CA (1) CA2039968A1 (sk)
CZ (1) CZ280808B6 (sk)
FI (1) FI95256C (sk)
HU (1) HU215606B (sk)
IE (1) IE910676A1 (sk)
IL (1) IL97275A (sk)
NO (1) NO178624C (sk)
NZ (1) NZ237610A (sk)
PH (1) PH27462A (sk)
PL (3) PL165937B1 (sk)
PT (1) PT97301B (sk)
SK (1) SK278900B6 (sk)
TW (1) TW229209B (sk)
ZA (1) ZA912629B (sk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9104838D0 (en) * 1991-03-07 1991-04-17 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
US5189158A (en) * 1991-03-20 1993-02-23 American Cyanamid Company 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them
EP0695753A1 (en) * 1994-08-05 1996-02-07 Zeneca Limited Carbapenem derivatives containing a bicyclic substituent, process for their preparation, and their use
US5607928A (en) * 1994-08-05 1997-03-04 Zeneca Limited Carbapenem derivatives containing a bicyclic ketone substituent and their use as anti-infectives
WO1997030707A1 (en) * 1996-02-23 1997-08-28 Eli Lilly And Company NON-PEPTIDYL VASOPRESSIN V1a ANTAGONISTS
IL157361A0 (en) * 2001-02-16 2004-02-19 Pepscan Systems Bv Pixel arrays
KR101328428B1 (ko) * 2004-06-10 2013-11-14 포브 신서시스 인코포레이티드 그램-음성 활성을 갖는 카바페넴 항균제 및 그의 제조방법
JPWO2006040893A1 (ja) * 2004-10-08 2008-05-15 大日本住友製薬株式会社 新規な抗菌性医薬
CN105906537B (zh) * 2016-04-27 2017-12-15 湖南科技学院 （z）式磺酰基烯酸酯化合物的一锅合成方法
CN105884663B (zh) * 2016-04-27 2017-12-15 湖南科技学院 一种(z)‑磺酰基烯酸酯的制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56122379A (en) * 1980-03-03 1981-09-25 Sankyo Co Ltd 1-carba-2-penem-3-carboxylic acid derivative
US4350631A (en) * 1980-12-18 1982-09-21 Merck & Co., Inc. 6- and 4-Substituted-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-3,7-dione-2-carboxylates
CA1179675A (en) * 1981-01-30 1984-12-18 Erwin Gotschi 7-oxo-1-azabicyclo ¬3,2,0| heptene-2-derivatives
JPS58103388A (ja) * 1981-12-11 1983-06-20 Sankyo Co Ltd カルバペネム誘導体
DE3588039T2 (de) * 1984-08-06 1995-11-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Azetidinonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.
EP0184844A1 (en) * 1984-12-13 1986-06-18 Merck & Co. Inc. 1-Methylcarbapenems having a 2-position substituent joined through an alkylenethio bridge
US4882429A (en) * 1986-03-03 1989-11-21 Schering Corporation Stereospecific preparation of (3S,4R,5R)-3-(1-hydroxyethyl)-4-benzoyloxy-azeridinones from L-(-)-theonine
IT1197873B (it) * 1986-10-15 1988-12-21 Erba Farmitalia Procedimento per la preparazione di azetidinoni
DE3779856T2 (de) * 1986-10-16 1993-03-25 Merck & Co Inc Antibakterielle, 2-substituierte alkyl-carbapeneme.
US5021565A (en) * 1986-10-16 1991-06-04 Merck & Co., Inc. Novel 2-substituted alkyl carbapenem antibacterials
JPS63218659A (ja) * 1987-03-06 1988-09-12 Yasumitsu Tamura β−ラクタム化合物およびその製造法
JPH0193586A (ja) * 1987-10-05 1989-04-12 Yasumitsu Tamura カルバベネム化合物およびその製造法
US4960879A (en) * 1988-03-23 1990-10-02 Shionogi & Co., Ltd. Process for carbapenem intermediates
JPH0642853Y2 (ja) * 1988-10-28 1994-11-09 新王子製紙株式会社 プリンター
JPH03120280A (ja) * 1989-10-03 1991-05-22 Shionogi & Co Ltd ハロメチルカルバペネム化合物の製法

Also Published As

Publication number Publication date
JPH04234885A (ja) 1992-08-24
KR0183020B1 (ko) 1999-05-01
FI95256C (fi) 1996-01-10
FI95256B (fi) 1995-09-29
NO911368L (no) 1991-10-11
PL166336B1 (pl) 1995-05-31
KR910018384A (ko) 1991-11-30
CN1037177C (zh) 1998-01-28
HUT57770A (en) 1991-12-30
IL97275A (en) 1996-01-31
US5480987A (en) 1996-01-02
EP0478874A2 (en) 1992-04-08
TW229209B (sk) 1994-09-01
CN1034329C (zh) 1997-03-26
HU215606B (hu) 1999-01-28
PL289814A1 (en) 1992-08-10
EP0478874A3 (en) 1993-03-24
PH27462A (en) 1993-07-09
NZ237610A (en) 1995-02-24
HU911141D0 (en) 1991-10-28
US5068232A (en) 1991-11-26
PT97301B (pt) 1998-08-31
PL165937B1 (pl) 1995-03-31
FI911701A0 (fi) 1991-04-09
CS92991A3 (en) 1992-04-15
NO178624B (no) 1996-01-22
US5369102A (en) 1994-11-29
IE910676A1 (en) 1991-10-23
PL165952B1 (pl) 1995-03-31
CN1034332C (zh) 1997-03-26
AU634876B2 (en) 1993-03-04
PL294071A1 (sk) 1993-02-08
NO178624C (no) 1996-05-02
ZA912629B (en) 1992-01-29
CN1056878A (zh) 1991-12-11
IL97275A0 (en) 1992-05-25
CN1108649A (zh) 1995-09-20
CN1108648A (zh) 1995-09-20
FI911701A (fi) 1991-10-11
AU7424891A (en) 1991-10-17
CA2039968A1 (en) 1991-10-11
PT97301A (pt) 1992-01-31
NO911368D0 (no) 1991-04-09
CZ280808B6 (cs) 1996-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0070204B1 (en) Carboxylic beta-lactam compounds and the preparation thereof
US4485110A (en) β-Lactam compounds, and use
SK278688B6 (sk) Kyselina 10-(1-hydroxyetyl)-11-oxo-1-azatricyklo[7
SK278900B6 (sk) 2-substituovaný alkyl-3-karboxykarbapenémové zlúče
EP0336143A1 (en) A new process for carbapenem intermediates
US5096899A (en) Oxapenem-3-carboxylic acids
EP0008514A1 (en) Beta-lactam anti-bacterials, compositions containing them and a process for their preparation
EP0080162A1 (en) 2-(Fluoroalkylthio)substituted penems, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them
US4772683A (en) High percentage beta-yield synthesis of carbapenem intermediates
HUT67125A (en) Tricyclyc carbapeneme derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
DE69224093T2 (de) 4-substituierte Azetidinone als Vorläufer zu 2-substituierte-3-Carbonsäure-Carbapenem-antibiotika und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0060077A1 (en) Beta-lactam antibiotics, their preparation and use
KR880001989B1 (ko) 펜엠 화합물의 제조방법
EP0170019A1 (de) Carbapeneme mit Aethergruppe in 4-Stellung
US4895939A (en) High percentage β-yield synthesis of carbapenem intermediates
FI100328B (fi) Uusia 4-allyyli-2-okso-1-atsetidiinietikkahappojohdannaisia
FI100327B (fi) Uusia 4-propargyyli-2-okso-1-atsetidiinietikkahappojohdannaisia
JP2689412B2 (ja) 保護基の除去方法
JPH0670059B2 (ja) フルオロアルキル化カルバペネム中間体
US4760058A (en) Penam derivatives
PT94589A (pt) Processo para a preparacao de antibioticos 2-metoximetil-penemicos e de composicoes farmaceuticas que os contem
JP2002338572A (ja) カルバペネム類の製造法
NZ260177A (en) Azetidinone acetic acid derivatives; preparation of propynyl azetidinone derivatives
JP2004107289A (ja) ビニルスルフィド化合物の製造法
IE871080L (en) Preparing 2-thiacephems