FI95256C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-substituoitujen alkyyli-3-karboksikarbapeneemien valmistamiseksi - Google Patents

Description

95256

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-substituoitu-jen alkyyli-3-karboksikarbapeneemien valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien 2-substi-5 tuoitujen alkyyli-3-karboksikarbapeneemien valmistamiseksi, joilla on kaava:

XH XH

COjR3 CO2R3 (II) (III) tai cqjrj CO:»1 (IV) (VI) 20 jossa R1 on 1-hydroksietyyli, joka voi olla substituoitu bentsyylioksikarbonyyli- tai t-butyylidimetyylisilyyliryh-mällä, R3 on p-metoksibentsyyli, p-nitrobentsyyli, 2-kloo-ri-2-propenyyli tai natrium- tai kaliumioni, 25 X on H, jolloin Y on fenyylisulfonyyli, jossa fe- nyyliryhmä voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella halogeenilla, haarautuneella tai lineaarisella C1.4-alkyylillä tai Cj^-alkoksilla tai yhdellä trifluorimetyyli- tai asyy-liaminoryhmällä, tienyylisulfonyyli tai kinolinyylisulfo-30 nyyli, tai X on halogeeni, jolloin Y on alempi alkoksikarbo-nyyli, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että tri-tai tetrasubstituoitu allyyliatsetidinoni, jolla on kaava 2 - 95256 R> /

YnTVC 1 v 0 I Q (XVII) CQ2R3 5 jossa R1, R3 ja X ovat edellä määriteltyjä, Q on sopiva poistuva ryhmä, kuten halogeeni, ja Y on edellä määritelty elektroneja puoleensa vetävä ryhmä, saatetaan reagoimaan inertissä, vedettömässä, 10 aproottisessa liuottimessa ei-vesipitoisen emäksen kanssa lämpötilassa noin -90 eC - 20 °C.

Uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia antibiootteina ja β-laktamaasi-inhibiittoreinä. Keksinnön mukainen menetelmä on uusi Michalein additio-eliminointireaktio.

15 2-substituoidut alkyyli-3-karboksikarbapeneemit ovat tunnettuja tehokkaina antibiootteina. Esimerkiksi T.

N. Salzmann et ai. julkaisussa "Recent Advances in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics", P. H. Bentley ja R. Southgate, toim., Royal Society of Chemistry, 1989, sivut 20 171 - 189, toteavat, että tämänkaltaisilla karbapeneemeil- lä on bakteereja vastustavaa aktiivisuutta.

Sandoz ilmoitti julkaisussa Tetrahedron Letters 25 (52) (1984) 5989 - 5992, että molekyylienvälinen Wittig-reaktio 2-oksokarbapeneemi-3-karboksyyliestereiden ja tri-i 25 fenyylifosforaaniylidien antaa ekso- ja endotuoteseoksia

ip·;.....<-£*. fcK

3Q co,·1 lienväli-r coat* nen • (katkoviivat kuvaavat endosyklisten ja eksosyklisten kak-soissidosten seosta), jossa W on CN, C02CH3 tai COCH3 ja R7 35 on H, R5 on etyyli tai fluorietyyli ja R6 on joko esteri-ryhmä tai kationiryhmä.

3 . 95256 EP-julkaisussa O 265 117, julkaistu 4. huhtikuuta, 1988, käsitellään samaa 2-alkyyli-3-karboksikarbapeneemi-valmistusmenetelmää käyttäen Wittig- metodologiaa. Tässä julkaisussa V on CN, COR8 tai C02R8; R8 on C1.4-alkyyli, 5 Gj.jj-aralkyyli; R9 on H, C1.4-alkyyli; R10 on hydroksietyyli tai suojattu hydroksietyyli; ja R11 on esterisuojaryhmä.

r1° v /)—^r9 C 0 2 R 1 1 15 Molemmissa julkaisuissa todettiin, että molekyylien välinen Vfittig-reaktiomenetelmä antoi paljon korkeampia saantoja kuin tavallisesti käytetyt molekyylinsisäiset reaktiot, kuten seuraavassa on esitetty (jolloin W, R10 ja R11 ovat edellä on määriteltyjä) ja valittiin täten mene-20 telmäksi: *,e molekyylien- R t · tOT' “—- yry 25 i f co,ft* * co,·11 co* R7:n ja R9:n valinta näissä julkaisuissa on raajoittunut H-tai C-substituutioon. Muita substituentteja tässä asemas-30 sa, kuten halogeenia, ts. klooria, ei hyväksytä kummassakaan reaktiomuodossa (molekyylin sisäinen tai -välinen Wittig-reaktio). Kattava kirjallisuustutkimus ei todellakaan paljasta yhtään julkaisua triaryylifosforaaniryhmis-tä, joilla on seuraava yleinen rakenne, jossa W1 on kuten 35 edellä on määritelty W:lle ja V:lle ja Z on halogeeni (F,

Cl, Br, I): • i . 95256 4 W1 S'

Ph3 p =C

x Z 5 Täten on hyvin epätodennäköistä, että 2-halogeenialkyyli- 3-karboksyylikarbapeneemejä voisi valmistaa Wittig-mene-telmällä. Kuitenkin tällaisia yhdisteitä voidaan valmistaa tämän keksinnön mukaisella molekyylinsisäisellä Michaelin 10 additio-eliminointireaktiolla.

Japanilaisessa patenttihakemuksessa 58-103 388 (Sankyo), julkaistu 20. kesäkuuta, 1983, valmistettiin karbapeneemejä, joilla on seuraavassa esitetty kaava, molekyylinsisäisellä Wittig-reaktiolla, jossa B, A ja R12 15 ovat kuten jäljempänä on on määritelty: • * yve"«-ee·,-·-»-«'* >t, 20 M.·" * !...·· B on tio, sulfinyyli tai sulfonyyli; A on joko yksittäinen sidos tai lineaarinen tai haarautunut alkyleeniketju; R12 25 on syklinen amiinijäännös, joka muodostaa 3 - 8-jäsenisen renkaan ja voi sisältää renkaassa hapen, typen, rikin, sulfinyylin, sulfonyylin tai karbonyylin, joista typpi voi olla substituoitu alemmalla alifaattisella asyylillä, jossa voi olla aminoryhmä, alempi alkyyli -monosubstituoitu 30 amino- tai alempi alkyyli -disubstituoitu aminoalkyleeni, tai ryhmä, jolla on kaava -C-NR14 R13 35 jossa R13 on vety, amino tai alempi alkyyli ja R14 on vety 11 5 95256 tai alempi alkyyli, ja lisäksi ryhmä, jolla on kaava R15

-NH

5 jossa R15 on vety tai alempi alkyyli, joka on läsnä asyyli-tai alkyylisubstituentissa mainitussa syklisessä amiini-jäännöksessä, voidaan korvata ryhmällä, jolla on kaava 10 KR"

R.S

jossa R13, R14 ja R15 ovat kuten edellä on määritelty.

Sankyo'n julkaisu ei sisällä mitään opetusta tai 15 ehdotusta seuraavassa esitettyjen uusien, endosyklisten kaksoissidosisomeerien valmistamiseksi.

„ .......

CO,·" CO, I" E-isomeeri Z-isomeeri 25 Sankyo'n renkaansulkemismenetelmässä (molekyylinsisäinen

Wittig-reaktio) kumpikaan E- tai Z-eksotuoteisomeereistä ei ole mahdollinen, ainoastaan endosykliset kaksoissidos-isomeerit. Nämä kaksi eksoisomeeristä tuotetta voidaan valmistaa menetelmällä, joka käsittää tämän keksinnön mu-30 kaisen Michaelin additio-eliminointisarjän. Sankyo'n jul kaisussa ei esitetä myöskään mitään in vitro bakteereja vastustavaa aktiivisuutta koskevia tietoja.

Julkaisussa Heterocycles, 23 (1985) 1915 - 1919

Sandoz-ryhmä esitti 2-alkyyli-3-karboksikarbapeneemin mo-35 lekyylinsisäisen Wittig-reaktion: • · 6 95256 H° >>-τλ o j

5 ° I

co2r11

Mitään bakteereja vastustavia tietoja tästä karbapeneemis-10 tä ei julkaisussa ole annettu.

Tämän keksinnön mukainen menetelmä uusien karbape-neemiantibioottien ryhmän valmistamiseksi uusi ja yleinen kemiallinen menetelmä, jossa käytetään Michael additio-eliminointireaktiota substituoiduista allyyliatsetidinoni-15 välituotteista.

On huomattava, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet käsittävät kaikki diastereomeeriset muodot II - VII.

C02R C02R3

25 A2-endo II Ax-endo III

co2r5 co2r3

(Z) - ekso IV X=H (Z) - ekso VI X^H

(E) - ekso V X^H (E) - ekso VII X=H

35 7 95256

Keksinnön mukaisesti valmistetut eksoisomeerit voivat olla E- ja Z-muodoissa ja tämä riippuu X:n luonteesta. Jos X on H, kaavat V ja VII edustavat E-isomeeriä kaikilla Y:n arvoilla. Toisaalta, jos X on F, Cl, Br tai I, niin 5 kaavat IV ja VI edustavat Z-isomeerisiä muotoja edellyttäen.

Esterisuojaryhmän poisto johtaa yhdisteeseen, jolla on kaava io R1 // N^/ Y (IX) 0 co7r20 15 2 jossa R20 on H tai vesiliukoinen kationi, kuten natrium tai kalium, tai fysiologisesti aktiivinen esteriryhmä, kuten pivaloyylimetoksimetyyli ja IX käsittää delta1- ja delta2-20 endo, kuten myös eksomuodot X - XVI, kuten seuraavassa on esitetty.

25 0 \ 0 \ ... C02 R 2 ° CO 2 R J 0

A2-endo X A:-endo XI

’bcx" "tCK’ // Y S/ N—/ ' x COjR10 C02R20

(Z) - ekso XII jos X=H (Z) - ekso XIV jos X^H

35 (E) - ekso XIII jos X^H (E) - ekso XV jos X=H

8 95256

Uudet karbapeneemit valmistetaan siis käsittelemällä di- tai tetrasubstituoitua allyyliatsetidinonia, jolla on kaava XVII, inertissä liuottimessa tarkoituksenmukaisella emäksellä, kuten litium bis(trimetyylisilyyli)ami-5 dilla inertissä atmosfäärissä käyttäen lämpötila-aluetta -90 °C - 20 °C optimilämpötilan ollessa -80 °C.

Kaavassa XVII Q on sopiva poistuva ryhmä esimerkiksi F, Cl, Br, I, R21S, R21S02, NR213, PR213, OR21, OCOR21, OOH, OOR21, -0P(0)(0Ph)2, -0P(0)(0CC13)2, -0S02Ph, -0S02( 4-nitro-10 fenyyli), -0S02CH3 ja CN, jolloin R21 on alkyyliryhmä, joka voi olla suora tai haarautunut ja jossa on 1 - 10 hiili-atomia, edullisesti 1 - 6 ja edullisimmin 1-4 hiiliatomia, kuten metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli; fenyylisubstituoitu alkyyliryhmä, kuten bentsyy-15 li, bentshydryyli CH(C6H6)2, 2-fenyylietyyli; fenyyli, joka on valinnaisesti substituoitu 1-3 substituentilla, joka on riippumattomasti esimerkiksi fluori, kloori, bromi tai Ci.a-alkyyli.

Yksityiskohtaisesti kuvattuna uudet karbapeneemit 20 valmistetaan seuraavien reaktiokaavojen mukaisesti: • * 95256 9

Kaavio 1 *' OCOCH, Vaihe 1

\_/ 1 LA

\ - /)-HH + ^ 0 5 xviii xix D * [//Νν* Emäs \_^ ^ N ^ nh /_, X \

0 Ί r”ch2co2h XXI c> H

CO,H

1 Vaihe 2 χ x

XXII

R 3 0 H XXIV Vaihe DCC, DMAP

15 3 t SO,R’7

r’ r' I

\1 i2/r17so2r10 N— //~“n "· " //"n. ! 20 0 I Vaihe 4 o COjR3 C O 2 R 3

XXIII XXV

R1 ,7 I7

r< i Γ2 .· - S0’R

25 N Emäs N| f^\_/ —n i ---► x,—x-^y O 's I Vaihe 5 o ^ | I COjR1 C02R5

XXV Ekso XXVI

30

U i S°xrW

35 COjR3

Endo XXVII

10 95256

Kaavio 1 - jatkuu S0,R17 , S 0 j R 1 7 5 R1 1 r' vtaJ Vr^v-i

•^“'T

COjR3 C02RJ

10 Ekso XXVI ·"1· xxv 1 1

n-Bu<NF

Vaihe 1 H F „ &

Vaihe 6 1' ,r 15 ho H0

—V C Λ D ' 7 S0.RW

'1—r^v-/ 1 Emäs 1—r\s .Är ,Ar

C 0 2 R 3 C02R

20 Ekso XXYM I 1nd0 xxx o Vaihe 10

Vaihe » '·

HO HO

25 .__1 S°XR’7 “----"\ s°21’7 .pp pp CO:R20 CO 2 R 2 0

Ekso XXIX · n d o XXXI

30 11 H 95256

Kaavion 1 vaiheessa 1 kaavan XX mukainen propargyy-liatsetidinoniyhdiste muodostetaan saattamalla asetoksiat-setidinoni XVIII ja propargyylihalogenidi XIX kosketukseen alkuainemetallin M kanssa Lewis-hapon LA läsnäollessa, 5 jolloin R1 on edellä määritelty ja R22 on Cl, Br tai I, M on Zn tai Mg, joista Zn on edullinen, LA on sopiva Lewis-happo, kuten, mutta ei tähän rajoittuen, dietyylialumiini-kloridi; sopivan liuottimen, kuten tetrahydrofuraanin, tolueenin, dietyylieetterin tai dimetoksietaanin läsnä 10 ollessa, joista tetrahydrofuraani on edullinen. On edullista käyttää reagoivia aineita XIX, M ja LA ylimäärin XVIII:een nähden tavallisesti suhteessa 1,5:1,5:1,5:1, vastaavasti. Reaktiopitoisuudet pidetään tavallisesti 0,2 - 0,5-molaarisena rajoittavalle reagoivalle aineelle 15 (XVIII).

Asetoksiatsetidinoni XVIII ja propargyylihalogenidi XIX voidaan saattaa kosketukseen metallin M ja Lewis-hapon LA kanssa lämpötiloissa n. 0 °C - huoneen lämpötila (25 °C). Lewis-hapon LA läsnä olo ei ole ehdoton XX:n val-20 mistuksessa, kuitenkin saavutetaan optimisaantoja XX:lie, kun vaihe 1 toteutetaan Lewis-hapon läsnä ollessa. Reak tioajat ovat tavallisesti luokkaa 2-12 tuntia ja edullisesti 2-5 tuntia. Reaktiotuote XX eristetään reaktion jälkeen; puhdistus käsittää 2,5-molaarisen ylimäärän li-, 25 säämisen heikkoa aromaattista emästä, kuten pyridiiniä, yhden tunnin aikana, mitä seuraa alalla tavalliset menetelmät, mm. suodatus, pesu, kiteytys, kromatografia ja vastaavat. Tuotteen XX saannot ovat 30 - 90 % ja edullisesti 70 %.

30 Kaavion 1 vaiheessa 2 propargyyliatsetidinonin XX

: typpi alkyloidaan kaavan XXI mukaisella funktionaalisella » · etikkahapolla. Tuote XXII muodostetaan saattamalla XX ja XXI kosketukseen sopivan emäksen, kuten, mutta ei näihin rajoittuen, litiumin, bis(trimetyylisilyyli)amidin, li-35 tiumhydridin tai natriumhydridin, kanssa, tarkoituksenmu- 1 « 12 95256 kaisessa sekaliuotinjärjestelmässä, kuten dietyylieette-ri:N,N-dimetyyliformamidissa (DMF), tolueeni:DMF:ssä tai tetrahydrofuraani:DMF:ssä, edullisesti tetrahydrofuraani: DMF:ssä. Reagoivassa aineessa XXI R23 voi olla, mutta ei 5 ole rajoitettu näihin, kloori, bromi, jodi, tolueenisulfo-nyyli, mutta edullisesti bromi.

Ylimäärä reagoivaa ainetta XXI ja emästä yhdisteeseen XX nähden on yleensä edullinen suhteessa 1,2:3,2:1, vastaavasti. Reaktioväkevyyksiä pidetään tavallisesti 10 0,2 - 0,5-molaarisina rajoittavalle reagenssille XX. Yh disteet XX ja XXI voidaan saattaa kosketukseen emäksen kanssa lämpötila-alueella 0 °C - huoneen lämpötila typen tai argonin inertissä ilmakehässä (ympäröivä paine) 2-18 tuntia, edullisesti 12 tuntia.

15 Reaktiotuote XXII eristetään alan tavallisten mene telmien mukaisesti käsittäen pesun laimealla epäorgaanisella hapolla, suodattamisen, vesipesun ja kiteyttämisen. XXII:n saannot ovat alueella 30 - 80 %, edullisesti 60 -70 %.

20 Kaavion 1 vaiheessa 3 happo XXII esteröidään este riksi XXIII saattamalla XXII kosketukseen alkoholin XXIV, disykloheksyylikarbodi-imidin (DCC) ja 4-dimetyyliaminopy-ridiinin (DMAP) kanssa yleisen menetelmän mukaisesti, jota on kuvannut A, Hassner julkaisussa Tetrahedron Lett.

25 (1978) sivu 4475, ja jossa R3 on edellä määritelty. Tuot teen XXIII saannot ovat alueella 30 - 95 % ja edullisesti 80 - 90 %.

Kaavion 1 vaiheessa 4 pääteasetyleeni XXIII muutetaan regioselektiivisesti ja stereospesifisesti jodivinyy- 30 lisulfoniksi XXV, jossa R17 on esimerkiksi substituoitu : fenyyli, fuusioitu fenyyli tai 5- tai 6-jäseninen hetero- aryylirengas, ja R20 on edellä määritelty. Reaktiomenetelmä kaavan XXV yhdisteen valmistamiseksi seuraa menetelmää, jota on kuvattu W. Truce et al.'n julkaisussa J. Org.

35 Chem. 36 (13) (1971) 1727 - 31 ja myös T. Kobayashi et ♦ 11 13 95256 al.’n julkaisussa Chem. Lett. (1987) 1209 - 1212. Tuotteen XXV saannot ovat alueella 20 - 88 % ja edullisesti 70 - 80 %.

Kaavion 1 vaiheessa 5 kaavan XXV mukaiset yhdisteet 5 saatetaan kosketukseen tarkoituksenmukaisen emäksen kanssa sopivassa liuottimessa lämpötiloissa -100 ° C - huoneen lämpötila. Vaikka mitä tahansa sopivia lämpötiloja voidaan

käyttää, on edullista käyttää lämpötiloja -100 eC--70 °C

ei-toivotun hajoamisen eliminoimiseksi. Näin aiheutettu 10 Michaelin additio-eliminointireaktio muodostaa karbapenee- mejä XXVI ja XXVII.

Sopivat emäkset, joita voidaan käyttää vaiheessa 5, ovat tavallisesti ei-vesipitoisia ja käsittävät seuraavat: - litiumdi-isopropyyliamidi 15 - litiumbis(trimetyylisilyyli)amidi - natriumbis(trimetyylisilyyli)amidi - kaliumbis(trimetyylisilyyli)amidi - kalium-t-butoksidi - dietyyliaminomagnesiumbromidi 20 - di-isopropyyliaminomagnesiumbromidi - litiumdietyyliamidi - Grignard-reagenssit, kuten alkyyli- (primaariset, sekundaariset ja tertiaariset) magnes iumhalogenidi t 25 - litium N-metyylianilidi - metyylianilinomagnesiumbromidi - litium-, natrium- tai kaliumpiperididi - litium-, natrium- tai kaliumnaftalenidi - litium-, natrium- tai kaliumisopropoksidi 30 - dimetyylisulfoksidin alkalisuolat : - 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni (DBU) - 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]non-5-eeni (DBN) - alkyylilitiumit, kuten primaariset, sekundaariset ja tertiaariset litiumit, esimerkiksi n-butyyli- 35 litium, sek-butyylilitium ja tert-butyylilitium litium-, natrium- tai -kaliumhydridin.

14 95256

Muita vahvoja emäksiä, joita voidaan sopivasti käyttää, on lueteltu julkaisussa "Modern Synthetic Reactions" H.

House, W.A. Benjamin, Inc., Menlo Park, Kalifornia, 1972. Sopivia liuottimia, joita voidaan käyttää, ovat 5 tavallisesti vedettömät, aproottiset liuottimet, kuten, mutta ei näihin rajoittuen: tetrahydrofuraani (THF) dietyylieetteri dimetoksietaani (DME) 10 dimetyyliformamidi (DMF) Ν,Ν-dimetyyliasetamidi (DMA) Ν,Ν-dimetyylipyrrolidinoni (DMP) 1,4-dioksaani asetonitriili 15 etyyliasetaatti heksaanit, pentaani, heptaani, sykloheksaani. Liuotinta voidaan käyttää määrinä, jotka ovat riittäviä liuottamaan allyyliatsetidinonin XXV. Tavallisesti käytetään XXV:n liuoksia 0,05 - 2,0-molaarisina Michaelin 20 additio-eliminointisyklisointireaktiossa, edullisesti 0,15 - 0,5 molaarisina.

Kaavion 1 vaiheen 5 allyyliatsetidinoni voidaan saattaa kosketukseen 1,1 - 3 ekvivalentin kanssa sopivaa emästä, edullisesti 1,3 ekvivalentin kanssa litiumbis(tri-25 metyylisilyyli)amidia sopivassa lämpötilassa 0,1 - 3,0 tuntia, edullisesti 0,75 tuntia, argonin tai typen iner-tissä ilmakehässä.

Reaktiotuotteet XXVI ja XXVII eristetään reaktion jälkeen lisäämällä 2-5 ekvivalenttia heikkoa happoa, 30 jonka happamuus on pH alueella 4-5, kuten etikkahappoa ; tai vesipitoista liuosta, jossa on kaliumdivetyfosfaattia, » mitä seuraa lämpötilan tasapainottaminen 0 °C:seen, ja sitten käytetään alalla tunnettuja tavallisia menetelmiä, mm. pesua, kiteytystä tai kromatografointia. Tuotteiden 35 XXVI ja XXVII yhdistetyt saannot ovat 10 - 70 %.

1S 95256

Ekso-karbapeneemi XXVI voidaan muuttaa endo-isomee-riksi XXVII. Ekso-isomeerin XXVI saattaminen kosketukseen sopivan tertiaarisen amiiniemäksen kanssa sopivassa liuot-timessa lämpötila-alueella 0 eC - 40 °C antaa endo-isomee-5 rin XXVII 1-24 tunnin kuluessa.

Sopivia amiineja ovat trietyyliamiini, di-isobutyy-lietyyliamiini, 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni, joista di-isopropyylietyyliamiini on edullinen.

Sopivia liuottimia ovat ne, joita on kuvattu edellä 10 XXV:n syklisoinnissa, joista metyleenikloridi on edullinen. Substraatti XXVI saatetaan tavallisesti kosketukseen 2 - 4-molaarisen ylimäärän kanssa amiinia riittävässä määrässä liuotinta niin, että sen pitoisuus on 0,1 - 1,0 mol/1, optimi on 0,3 mol/1. Tuotteen eristämisen jäl-15 keen seuraavat alan tavalliset menetelmät, mm. pesu vesipitoisella happoliuoksella, kuten kaliumdivetyfosfaatilla, kromatografointi ja vastaavat. Tuotteen XXVII saannot ovat 70 - 95 %.

Kaavoissa XXVI ja XXVII R1 valitaan riippumattomas-20 ti. Kun R1 on l-(t-butyylidimetyyli)silyylioksietyyli tai l-(bentsyylioksikarbonyylioksi)etyyli, tämänkaltaisten suojaryhmien poisto voidaan toteuttaa monien tavallisten menetelmien avulla, kuten silyyliä sisältävien ryhmien happohydrolyysillä.

25 Kaavion 1 vaiheessa 7 eksokarbapeneemin XXVI edul- m linen l-(t-butyylidimetyyli)silyylioksietyyliryhmä hydrolysoidaan 1-hydroksietyyliekso-karbapeneemiksi XXVIII alan standardimenetelmän avulla, jossa saatetaan XXVI kosketukseen vetyfluoridin kanssa asetonitriililiuottimessa, ylei-30 sen menetelmän mukaisesti, jonka ovat esitettäneet R.F.

; Newton et ai. julkaisussa Tetrahedron Lett. 41 (1979) 3 981 - 3 982. Tämän vaiheen tuotesaannot ovat alueella 40 -80 %, edullisesti 60 - 70 %.

Vastaavasti endo-karbapeneemin XXVII edullinen 1-35 (t-butyylidimetyyli)silyylioksietyyliryhmä hydrolysoidaan 16 95256 kaavion 1 vaiheessa 8 1-hydroksietyyliendo-karbapeneemiksi XXX tetra-n-butyyliammoniumfluoridin kautta hydrolyytti-sessä alan standardimenetelmässä, jonka ovat kuvanneet Guthikonda et ai. julkaisussa J. Med. Chem. 30 (1987) 5 871 - 880. Tämän menetelmän tuotesaannot ovat alueella 25 - 55 %. On huomattava, että ainoastaan jälkimmäinen hydrolyyttinen menetelmä (tetra-n-butyyliammoniumf luoridi) tuottaa endo-XXX:a endo-XXVII:stä. Mikäli käytettäisiin vetyfluoridimenetelmää vaiheessa 8, se tuottaisi ainoas-10 taan hajoamistuotteita. Tetra-n-butyyliammoniumfluoridime- netelmä sopii vaiheelle 7, kuten myös vaiheelle 8, mutta ei ole optimaalinen vaiheelle 7, kuten on vetyfluoridime-netelmä.

Kaavion 1 vaiheessa 9 endo-XXX muodostetaan endo-15 XXVIIl:sta saattamalla eksokarbapeneemi kosketukseen ter- tiaarisen amiinin kanssa. Menetelmä ja tuotteen XXX eristetyt saannot muistuttavat hyvin paljon aikaisemmin kuvattua kaavion 1 vaihetta 6.

Yleisen kaavan ekso-XXVIII ja endo-XXX mukaisten 20 haluttujen karbapeneemien muodostumisen jälkeen näiden välituotteiden karboksyylisuojaryhmä R3 voidaan valinnaisesti poistaa tavallisten menetelmien avulla, kuten solvo-lyysillä, kemiallisella pelkistyksellä tai hydrauksella. Kun käytetään suojaryhmää, kuten p-nitrobentsyyliä, joka 25 voidaan poistaa katalyyttisellä hydrauksella, välituottei ta XXVIII tai XXX sopivassa liuottimessa, kuten dioksaani-vesi-etanolissa, tetrahydrofuraani-dietyylieetteri-pusku-rissa, tetrahydrofuraani-vesipitoisessa dikaliumvetyfos-faatti-isopropanolissa tai vastaavassa, voidaan käsitellä 30 1-4 atmosfäärin vedyn paineessa hydrauskatalyytin, kuten palladium/hiilen, palladiumhydroksidin, platinaoksidin tai vastaavan, läsnäollessa, lämpötilassa 0 °C - 40 °C n. 0,2-4 tuntia. Suojaryhmät, kuten 2,2,2-trikloorietyyli voidaan poistaa heikolla sinkkipelkistyksellä. Allyylisuo-35 jaryhmä voidaan poistaa käyttämällä katalyyttiä sisältävää 17 95256 seosta, jossa on palladiumyhdistettä ja trifenyylifosfii-nia sopivassa aproottisessa liuottimessa, kuten tetrahyd-rofuraanissa, metyleenikloridissa, tai dietyylieetteriä eetterissä. Vastaavasti muita tavallisia karboksyylisuoja-5 ryhmiä voidaan poistaa menetelmien avulla, jotka ovat tunnettuja alaan perehtyneille.

Lopuksi kaavojen ekso-XXVIH ja endo-XXX yhdisteitä, joissa R3 on fysiologisesti hydrolysoitava esteri, kuten asetoksimetyyli, pivaloyylioksimetyyli, metoksime-10 tyyli jne., voidaan antaa suoraan potilaalle ilman suojauksen poistoa, koska esterit hydrolysoituvat in vivo fysiologisissa olosuhteissa.

Täten, karbapeneemit ekso-XXIX ja endo-XXXI voidaan valmistaa erikseen kaavion 1 vaiheiden 9 ja 10 mukaisesti, 15 vastaavasti, jolloin R20 on kuten edellä on määritetty.

Riippuen karboksyylisuojaryhmästä, suojauksen poistomenetelmä vaihtelee kuten edellä on kuvattu. Tuotteen eristäminen suojauksenpoistovaiheesta vaihtelee taas johtuen käytetystä menetelmästä, mutta kaikki tässä transformoin-20 nissa käytetyt menetelmät seuraavat alan tavallisia menetelmiä, käsittäen kromatografoinnin ja kylmäkuivauksen. Ekso-XXIX tai endo-XXXI tuotesaannot vaihtelevat alueella 10 - 80 %, jossa alue 50 - 60 % on edullinen.

Kaavion 1 muunnelmat mahdollistavat tämän keksinnön 25 mukaisten muiden karbapeneemien valmistuksen ja nämä seuraavat kaaviossa 2. Kaaviossa 2 R16 voi olla esimerkiksi alempi alkyyli, alempi halogeenialkyyli, alempi trimetyy-lialkyyli tai substituoitu alkyyli. R18 ja R19 voivat olla esimeriksi vety, mahdollisesti substituoitu alkyyli tai 30 mahdollisesti substituoitu sykloalkyyli.

t • ·

Kaavio 2 ie 95256 R' ^

Vaihe 1 \-Vaihe 2

5 'H

0 I

COjR1

XXIII

TU/C0/R'*0H

AgHO, 0* 1° | / * x ·

R1 Vaihe 9a *' I

y-T* yY% e.·, Wf., J—L Nco,«'· ,r l IΪ ' ΎV' 15 · Ί 0 ^ , 0 to,,·

CO.R1 C0JR

XXXII XXXIII XXX'"0 c„x·,/ xuC7,ih

Vaihe 7 / n. ' L 1 B r / LIX’ Vaihe 8 N.

20 x RγY'Yl"co’R,, Y~P^ h'] · ο^ί "ck CO.R* C02R* 25 *

XXXVI I I XXXIX

Vaihe 9 C u * 1 j j L I X ’ 30 .x· ’vM« N χ.

o I

C0jRJ

35

II

19 95256

Kaavio 2 - jatkuu 5 R '

Vaihe 3 \ Vaihe 4 J—l \

0 I

S C0,R*

Il xxiii ,°.

m CI-c-nr’V· 11 ..

10 C I C N R * R *

Pd katalyytti Pd katalyytti * i S o r' Il r< Il \ - C H R 11 R 1 * -C-KR"r'* 15 te te

0 I 0 I

C O j R1 COjR5

XXXIV XXXV

CuX ·2 / . / _ Vaihe io / Vaihe 11 u y 20 / Lix · A IX' X · A s X * V-fY^C-HR-R’* V-fY^C-NR'V’

Yk x- <UL*·

25 0 I 0 I

;*· co,R* C O j R 1

XU XLII

30 20 9 5 2 5 6

Kaavio 2 - jatkuu 5 1

Vaihe 5 " Valhe 6

SH

0 I

COjR J

XX,M C l C — S R1 * 10 C I C-0R ’ * Il

Il Il Pd katalyytti 11 PΊ katalyytti S .

J ^ 15 'tH1-· “tr"-” /“"Ί ·' Ί COjRJ C0iR3 XXXVI **χν" 20 ·. ,2 CUX'J/ vaihe 13

Vaihe /LIX’ /LIX’

V

X' X* '’w^Y^c-o.11 'v-fV''-=«'· oc- 1 h J_u x* Il 25 t-'s » y ^ s C02R3 e0:"*

uni XLIV

30

II

95256 21

Kaavion 2 vaiheessa 1 propargyyliatsetidinoniesteri XXIII, jonka valmistusta on edellä pidetty merkityksellisenä kaaviossa 1, muutetaan asetyleeniesteriksi XXXII, jossa R1, R2, R3 ja R16 ovat kuten edellä on määritetty.

5 Asetyleeniesteri XXXII muodostuu saattamalla pääteasety-leeni XXIII kosketukseen siirtymämetallikatalyytin TM, kuten palladiumdikloridin, palladiumdiasetaatin, palla-diumbis(trifluoriasetaatin) tai nikkelidikloridin, kanssa, joista palladiumdikloridi on edullinen. Käytetyt määrät 10 katalyyttiä vaiheessa 1 vaihtelevat 1 mooli-%:sta 10 moo-li-%:iin pääteasetyleenista XXIII laskettuna. Hapetinta Ox käytetään katalyyttisen syklin käynnistämiseksi. Tavallisia hapettimia ovat vedettömät kuparisuolat, kuten kuparit II )asetaatti, kuparit II)kloridi jne., joista kupari-15 (Il)kloridi on edullinen. Hapetinta käytetään tavallisesti määrinä 1,5 - 3,5 ekvivalenttia, yhdisteestä XXIII laskettuna, jolloin 2,0 ekvivalenttia on edullinen. Kaavion 2 vaihe 1 toteutetaan alkoholiliuottimessa, R160H:ssa, joka myös toimii reagoivana aineena. Substraattiväkevyydet ovat 20 alueella 0,05 - 5 mol/1, jolloin 0,1-1 mol/1 on edullinen. Jos alkoholi R160H on kiinteä, inerttiä lisäliuotinta voidaan käyttää samalla kun ylläpidetään haluttuja pitoisuuksia. Sopivia lisäliuottimia ovat tetrahydrofuraani, asetonitriili, dietyylieetteri jne. Reaktio toteutetaan ··· 25 sopivan puskurin, kuten natriumasetaatin, läsnä ollessa, alueella 1,5 - 3,5 ekvivalenttia, perustuen lähtöaineas-etyleeniin nähden. Reaktio toteutetaan parhaiten hiilimonoksidilla kyllästetyssä liuoksessa ja yhden ilmakehän paineessa hiilimonoksidia. Korkeampia hiilimonoksidipai-30 neita voidaan käyttää, mutta siitä ei ole varsinaista hyö-. tyä. Reaktioajat vaihtelevat alueella 0,5 - 10 tuntia, josta 1-3 tuntia on tavallinen. Tuotteen eristäminen seuraa alan tavallisia menetelmiä, kuten pesu, suodattaminen, kiteytys tai kromatografia. R160H:n tuotesaannot vaih-35 televat ja ovat alueella 20 - 85 %, josta alue 50 - 70 % • 95256 22 on edullinen. Tätä menetelmää on käytetty ei-vastaavissa pääteasetyleeneissä J. Tsuji’n et ai. julkaisun Tetrahedron Lett. 21 (1980) 849 - 51 mukaisesti. Muut menetelmät pääteasetyleenin muuttamiseksi asetyleeniesteriksi ovat 5 tavallisia alalla. Edellä kuvattu menetelmä on edullinen.

Kaavion 2 vaiheessa 2 1-bromiasetyleeniatsetidinoni XXXIII muodostetaan saattamalla pääteatsetidinoni XXIII kosketukseen sopivan bromaavan aineen kanssa. Alalla on olemassa monia menetelmiä pääteasetyleenin muuttamiseksi 10 1-bromiasetyleeniksi, ja monia näistä on kuvattu yksityiskohtaisesti julkaisussa L. Brandsma "Preparative Acetyli-nic Chemistry", 2. painos, Elsevier 1988, luku VIII. Edullisessa menetelmässä saatetaan pääteasetyleeni XXIII kosketukseen n-bromisukkiini-imidin (NBS) kanssa hopeasuola-15 katalyytin, kuten hopeanitraatin, läsnäollessa sopivassa aproottisessa liuottimessa, kuten asetonissa. Menetelmä vastaa H. Hofmeister'in et ai. julkaisussa Ang. Chem. Int. Ed. Engl. 23 (1984) 727 - 8 esitettyä.

Kaavion 2 vaiheessa 3 propargyyliatsetidinoniesteri 20 XXIII muutetaan asetyleenitioamidiksi XXXIV saattamalla XXIII kosketukseen sopivan tiokarbamoyylikloridin kanssa, jossa R18 ja R19 ovat kuten edellä on määritetty, sopivan katalyytin, kuten bis(trifenyylifosfiini)palladiumdiklori-din ja kupari(I)suola-lisäkatalyytin suolan, kuten kupari-25 (I)jodidin, läsnäollessa, liuottimessa, kuten asetonitrii-lissä. Tällainen kokonaistransformointi vaiheessa 3 on tavallinen alalla, ja menetelmää on kuvattu K. Hartke'n et ai. julkaisussa Tetrahedron Lett. 30 (9) (1989) 1073 -1076, mikä on edullinen menetelmä.

30 Tuotteen eristämistä kaavion 2 vaiheessa 3 seuraa ·. alalla käytetyt tavalliset menetelmät, pesu, suodattami- nen, kiteyttäminen tai kromatografointi. Tuotesaannot ovat alueella 40 - 85 %.

Samalla menetelmällä kuin vaiheessa 3 on huomatta-35 va, että kaavan C1-C0NR18R19 asetyleeniamidien sopivan kar- • t < 23 95256 bamoyylikloridin substituointi voidaan saavuttaa tällä menetelmällä. Täten kaavion 2 vaihe 4 osoittaa pääteasety-leenin XXIII konversion vastaavaksi asetyleeniamidiksi XXXV. Vastaavia tuotesaantoja kuin yhdisteelle XXXIV saa-5 daan myös tuotteelle XXXV. Vaiheissa 3 ja 4 kaaviossa 2 kuvattua menetelmää voidaan edelleen laajentaa tionoeste-rin XXXVI valmistamiseksi pääteasetyleeniatsetidinonista XXIII, joka on esitetty kaavion 2 vaiheessa 5. Ditioeste-reitä XXXVII, vastaavasti, voidaan valmistaa vaiheessa 6.

10 Molemmissa vaiheissa 5 ja 6 asetyleeni XXIII, saatettaessa kosketukseen kaavan C1-C(S)0R16 tiokarbonyylikloridien tai kaavan C1-C(S)SR16 ditiokarbonyylikloridien kanssa vaiheen 3 katalyyttisissä reaktio-olosuhteissa, antaa esterit XXXVI ja XXXVII, vastaavasti. Näiden tuotteiden saannot 15 vaihtelevat alueella 10 - 75 %.

Kaavion 2 vaiheessa 7 asetyleenidiesteri XXXII muutetaan dihalogeeniesteriksi XXXVIII saattamalla XXXII kosketukseen sopivan halogenointiaineen kanssa, jossa X’ on kloridi, bromi ja jodi. Alalla on monia asetyleenihaloge-20 nointimenetelmiä, joista monet ovat käyttökelpoisia vaiheen 7 transformoinnissa, ja näitä löydetään julkaisusta S. Patai (julk.) "The Chemistry of the Carbon-Carbon Triple Bond" osa 1, J. Wiley, 1978, sivut 320 - 327. Edullisessa vaiheen 7 menetelmässä saatetaan asetyleeni XXXII ·· 25 kosketukseen vedettömän kupari(II)halogenidin ja litiumha- logenidin, kuten kupari(II)kloridin, litiumkloridiparin tai kupari(II)bromidin, litiumbromidiparin, kanssa, sopivassa liuottimessa, kuten asetonitriilissä, inertissä ilmakehässä, kuten argonin ilmakehässä, lämpötila-alueella 30 25 - 100 °C, edullisesti 80 °C:ssa, 1-16 tuntia, taval- . lisesti 6-8 tuntia on edullinen ajanjakso. Edellä kuvat- » · tu halogenointi on sama, jota on käytetty ei-vastaavien asetyleenien kohdalla, kuten on kuvannut S. Uemura et ai. julkaisussa J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1975) 925 - 6.

35 Tuotteen yhdistämisessä käytetään alalla tavallisia mene- τ~ 24 95256 telmiä, kuten suodattamista, pesua ja kromatografointia. Tuotesaannot ovat alueella 50 - 90 %.

Kaavion 2 vaiheessa 8 syaaniasetyleeni XXXIX muodostetaan saattamalla bromiasetyleeni XXXIII kosketukseen 5 kupari(I)syanidin ja litiumbromidin kanssa sopivassa liuottimessa, kuten asetonitriilissä, dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa, joista tetrahydrofuraani on edullinen. Alalla on monia esimerkkejä 1-bromiasetylee-neistä, jotka muodostavat asetyleeninitriilejä. Esimerkke-10 jä tällaisista menetelmistä, joita voitaisiin myös käyttää vaiheen 8 konversiossa, on esitetty julkaisussa L.

Brandsma "Preparative Acetylenic Chemistry" Elsevier, 1988, luku 8. Edullinen menetelmä ja edellä kuvattu tuotteen eristäminen on löydettävissä tästä julkaisusta sivut 15 229 - 230. Tuotesaannot vaihtelevat alueella 45 - 85 %.

Vaiheessa 9 kaaviossa 2 syaaniasetyleeni XXXIX muutetaan XL:ksi saattamalla XXXIX kosketukseen edellä mainittujen reagoivien aineiden kanssa ja olosuhteissa, joita on yksityiskohtaisesti kuvattu vaiheessa 7, kaaviossa 2.

20 Dihalogeeninitriilin XL tuotesaannot vaihtelevat alueella 55 - 90 %.

Kaavion 2 vaiheissa 7 ja 9 kuvatut transformoinnit voidaan toteuttaa kaavion 2 vaiheissa 9a, 10, 11, 12 ja 13 päätarkoituksen ollessa jokaisessa tapauksessa muodostaa 25 1,2-dihalogeenisubstituointimalli asetyleeni-lähtöainees ta. Kuvattu halogenointimenetelmä on yleinen kaavion 2 asetyleeniyhdisteelle. Täten XL-XLIV dihalogeenituotteet eristetään alan tavallisten menetelmien mukaisesti ja niiden saannot vaihtelevat alueella 20 - 85 %.

30 Muiden 2-alkyyli-substituoitujen 3-karboksikarba- peneemien valmistus riippuu kaavioiden 1 ja 2 yleisen vai-mistuksen muunnoksista. Kaaviossa 3 valmistusreitissä käytetään propargyyliatsetidinonia XXII, joka oli valmistettu kuten kaaviossa 1 on esitetty, lähtöpisteenä karbapenee-35 mien, joilla on yleinen kaava I, jossa Y on COR17, valmistukselle.

• 25 95256

Kaavion 3 vaiheessa 1 propargyylialkoholi XLV muodostetaan yhdisteestä XXII peräkkäisen XXII käsittelyn jälkeen kahdella ekvivalentilla sopivaa voimakasta emästä, kuten n-butyylilitiumia, sopivassa liuottimessa, kuten 5 terahydrofuraanissa, inertissä atmosfäärissä, kuten argo nin atmosfäärissä, lämpötila-alueella -80 - 0 °C, edullisesti -70 °C:ssa. Tavallisesti käytetyn liuottimen määrä on riittävä aiheuttamaan hapon XXII liukeneminen, lopullisen pitoisuusalueen ollessa 0,05 - 2 mol/1, 0,1 -10 0,3 mol/1:n pitoisuuden ollessa edullinen. Voimakkaan emäskäsittelyn jälkeen sopiva aldehydi R17CH0 saatetaan kosketukseen äskettäin emäksellä käsitellyn yhdisteen XXII kanssa, jossa R17 on kuten edellä on määritetty. Aldehydin määrä vaihtelee alueella n. 1 - 5 ekvivalenttia perustuen 15 yhdisteeseen XXII, jolloin 1,2-3 ekvivalenttia on edullinen. Aldehydin reaktioajat emäksellä käsitellyn yhdisteen XXII kanssa vaihtelevat alueella 0,5-5 tuntia, jolloin 2-3 tuntia on edullinen, samalla kun reaktiolämpö-tilan annetaan vaihdella alueella -80 - 20 °C, jolloin 20 vaihtelu alueella -80 - 0 "C on edullinen. Reaktio päätetään lisäämällä n. 2-10 ekvivalenttia sopivaa heikkoa happoa, edullisesti 2-5 ekvivalenttia etikkahappoa, reaktioseokseen. Tuote eristetään käyttäen alalla tunnettuja tavallisia menetelmiä kuten pesua ja kromatografoin-25 tia. Tuotteen XLV saannot vaihtelevat alueella 20 - 85 %, riippuen käytetyn aldehydin luonteesta, jolloin alue 50 -85 % on edullinen.

Kaavion 3 vaiheessa 2 happo XLV esteröidään yhdisteeksi XLVI yhden tai useamman alalla tunnetun menetelmän 30 mukaisesti. Edullisesti käytetään kaavion 1 vaiheessa 3 , kuvattua yleistä menetelmää, jossa R3 on kuten edellä on määritetty.

Kaavion 3 vaiheessa 3 sekundaarinen alkoholi XLVI hapetetaan vastavaksi ketoniksi XLVII. Propargyylialkoho-35 lien hapettaminen propargyyliketoneiksi on tavallista alalla ja monia menetelmiä on saatavilla. Monet näistä 26 95256 » menetelmistä ovat hyväksyttäviä vaiheen 3 transformoin-nissa, kuten pyridiinikloorikromaatti metyleenikloridissa, bariumpermanganaatti metyleenikloridissa ja manganaasidi-oksidi kloroformissa. Edullinen vaiheessa 3 on pyridiini-5 kloorikromaatti (PCC) metyleenikloridissa. Metyleeniklori-diliuos, joka sisältää yhdistettä XLVI pitoisuutena n.

0,05 - 3 mol/1, edullisesti 0,2 - 1 mol/1, saatetaan kosketukseen n. 1/2 - 5 mooliekvivalentin kanssa PCC:tä, edullisesti 2-3 ekvivalentin kanssa, lämpötila-alueella 10 n. 0 °C - huoneen lämpötila, edullisesti huoneen lämpötilassa, 1-24 tunnin aikana, edullisesti 1-4 tunnin aikana. Tuotteen eristämisessä käytetään alalla tavallisia menetelmiä, kuten suodattamista, pesua ja kromatografoin-tia. XLVII:n tuotesaannot vaihtelevat alueella 30 - 90 %, 15 jolloin alue 60 - 90 % on edullinen.

Kaavion 3 vaiheessa 4 tyydyttymätön diklooriketoni XLVIII muodostetaan saattamalla XLVII kosketukseen identtisten reagoivien aineiden kanssa ja reaktio-olosuhteissa, joita on kuvattu yksityiskohtaisesti kaavion 2 vaiheissa 20 7, 9 - 13. XLVIII:n tuotesaannot ovat alueella 30 - 70 %.

t 9

II

27 95256

Kaavio 3 ' ,

\ Vaihe 1 R

J-N SK 1 ,w

5 » Ί >) *-*> Y

C 0j H 0 1 0H

* CO. H

XXII

X L V

Vaihe 2 *J°H

2Q OCC/OUAP

*' R,

JlfV’ 15 o/ ^ y ^-"n y

. 0 I HO

COiR , C 0 j R 1

XIV I I

X L V I

C u X ' j 20 l i x · „ .

Vaihe 4 ‘wYr’” <}—H X* 0 ..25 ° ^ COjRs

XIVIII

30

Kaavion 4 vaiheessa 1 tetrasubstituoitu allyyliat-setidinoni XLIX läpikäy molekyylien välisen Michael addi-tio-eliminointireaktion nukleofiilin Q kanssa muodostaen 35 L:n, jossa Q, R1, R3, X' ja Y ovat edellä määriteltyjä. Yhdiste L valmistuu, kun dihalogeeniyhdiste XLIX saatetaan • 28 95256 kosketukseen sopivan nukleofiilin Q kanssa sopivassa liuottimessa, kuten, mutta ei näihin rajoittuen, asetonissa, asetonitriilissä, dimetoksietäänissä, dimetyyliform-amidissa, metanolissa, etanolissa, pyridiinissä, lämpöti-5 la-alueella 0-80 °C, edullisesti 20 - 50 °C:ssa 1-24 tuntia riippuen X’:n ja Q:n luonteesta. Edellä kuvattu reaktio ei ole ratkaiseva seuraavassa reaktiossa, joka on karbapeneemin muodostava renkaansulkeminen.

II

Kaavio 4 29 95256 5 "tTY^r O—N\ X'

o I XL I X

COjR3 10 Vaihe 1 o ' ’ = rr^·

ν' NO O 1 L

COjR*

Vaihe 1 Emäs 20 '1

Vr*1’ ''yt^u.' 25 COjR3 C O j R 3 C O j R 3 Δ1 -tndo LII (E)-ekso LI I I ( 1 ) "ekso *-1 v R 1 30 \_.x ' F^n COj R 2 35 2

Δ -indo LV

30 95256

Kaavion 4 vaihe 1 on valinnainen X':n korvauksessa ryhmällä Q, joka on parempi poistuva ryhmä kuin X'. Alaan perehtyneet ovat todenneet, että additio-eliminointireaktioita, jotka ovat tässä kuvatun keksinnön kohde, voidaan parantaa 5 valitsemalla järkevästi jättävä ryhmä Q. Tämä parannus käy ilmi esimerkiksi parantuneista karbapeneemien saannoista, yhdisteen L pienemmästä hajoamisesta, lyhentyneistä tai täsmällisemmistä reaktioajoista. Tätä empiiristä havaintoa on kuvattu yksityiskohtaisesti yksinkertaisemmissa järjes-10 telmissä julkaisussa J. March,0 "Advanced Organic

Chemistry", J, Wiley, 3. painos, 1985, sivut 295 - 296. Täten vaiheen 1 tarkoituksena on valmistaa kaavan L yhdiste yhdisteestä XLIX, jolla on optimi reaktiivisuus Michaelin additio-eliminointireaktiossa, joka muodostaa 2-alkyy-15 lisubstituoituja-3-karboksikarbapeneemejä.

Kaavion 4 vaiheessa 2 yhdiste L saatetaan kosketukseen tarkoituksenmukaisen emäksen kanssa sopivassa liuot-timessa lämpötilassa alueella -100 °C - huoneen lämpötila. Vaikka mitä tahansa sopivaa lämpötilaa voidaan käyttää, on 20 edullista käyttää lämpötiloja alueella -100 °C - -40 °C ei-toivottujen hajoamisten eliminoimiseksi. Saatu Michaelin additio-eliminointireaktio muodostaa karbapeneemejä LI - LV vaihtelevina määrinä. Tekijät, jotka säätävät karba-peneemituotteiden LII - LV suhteellista suhdetta renkaan 25 sulkemisessa vaiheessa 2, käsittävät, mutta eivät rajoitu näihin, rakennetekijät, kuten Y ja X', reaktioajan, reak-tiolämpötilan, emäsvoimakkuuden ja määrän ylimääräistä emästä.

Sopivat emäkset, joita voidaan käyttää vaiheessa 2, 30 ovat tavallisesti ei-vesipitoisia, ja niitä kuvataan edellä kaavion 1 vaiheessa 5. Vastaavasti, sopivat liuottimet, joita voidaan käyttää ovat tavallisesti vedettömiä, ap-roottisia liuottimia, ja ne on edellä yksilöity kaavion 1 vaiheessa 5.

35 Liuotinta voidaan käyttää tehokkaina määrinä liuot tamaan yhdiste L. Tavallisesti käytetään L-liuosten pitoi-

II

31 95256 suusaluetta 0,05 - 2,0 mol/1 kaavion 4 vaiheessa 2. Edullisesti pitoisuus on 0,15 - 0,5 mol/1.

Allyyliatsetidinoni voidaan saattaa kosketukseen 1,1-3 ekvivalentin kanssa sopivaa edellä määritettyä 5 emästä, edullisesti 1,3 ekvivalentin kanssa litiumbis(tri-metyylisilyyli)amidia sopivassa lämpötilassa 0,1 - 3,0 tuntia, edullisesti 0,75 tuntia argonin tai typen inertis-sä ilmakehässä.

Reaktiotuotteet LII - LV eristetään seuraten seulo raavaa menetelmää, jossa lisätään 2-5 ekvivalenttia heikkoa happoa, jonka happamuus on pH-alueella 4-5, kuten etikkahappoa tai vesipitoista liuosta, jossa on ka-liumdivetyfosfaattia, mitä seuraa lämpötilan tasapainottaminen 0 °C:seen ja tämän jälkeen käytetään alalla tavalli-15 siä menetelmiä, kuten pesua, kiteyttämistä tai kromatogra-fointia. Tuotteiden LII - LV yhdistetyt saannot ovat alueella 10 - 70 %.

delta^endo LII-, (E)-ekso LIU- ja (Z)-ekso LIV isomeerien muuttaminen delta2 -endoisomeeriksi LV on esi-20 tetty kaaviossa 5.

• · »

Kaavio 5 32 9 5 2 5 6 tryT ’ίχχ' ‘try COjRJ COjRJ COjR3 10 A’ -indo LII ( E ) -ekso L | , , ( Z ) _ekso L, v

Emäs ' - 15 COjR3 A 2

L\ -indo LV

25 « li 33 95256 delta1-endoisomeerin LII ja/tai eksoisomeerin LIU ja LIV saattaminen kosketukseen sopivan tertiaarisen amiiniemäk-sen kanssa sopivassa liuottimessa lämpötila-alueella -70 -40 °C antaa endoisomeerin LV 0,25 - 24 tunnin aikana, jol-5 loin lämpötila-alue -70 - -20 °C on edullinen 0,25 - 0,75 tunnin ajanjakson aikana.

Sopivia amiineja ovat trietyyliamiini, di-isobutyy-lietyyliamiini, 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni (DBU) tai 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]non-5-eeni (DBN), joista DBU 10 on edullinen.

Sopivia liuottimia ovat metyleenikloridi, tetrahyd-rofuraani, asetonitriili, dimetoksietaani, asetoni, joista metyleenikloridi on edullinen.

delta1-endoisomeeri LII ja/tai eksoisomeeri LIU ja 15 LIV saatetaan kosketukseen 0,1 - 1,8-kertaisen mooliyli-määrän kanssa amiinia, edullisesti 0,9 kertaisen mooliyli-määrän kanssa, riittävässä määrässä liuotinta niin, että pitoisuus on alueella 0,1 - 1,0 mol/1, 0,3 mol/l:n ollessa optimi. Tuotteen eristämisen jälkeen seuraa alalla taval-20 lisiä menetelmiä, kuten pesu vesipitoisella happoliuoksel- la, kuten kaliumdivetyfosfaatilla, kromatografointi ja vastaavat. Tuotteen LV saannot vaihtelevat alueella 10 -95 %.

Kaaviossa 6 kaavan LVI yhdiste edustaa ekso (E) ja 25 (Z) isomeerisiä muotoja yhdessä endoisomeerin LV kanssa, jossa R1 on edellä määritelty. Tämänkaltaisten suojaryhmien poistaminen kaavion 6 vaiheissa 1 ja 2 voidaan toteuttaa yhdellä tai useammilla tavallisilla menetelmillä, kuten silyyliä sisältävien ryhmien happohydrolyysillä ja kahden 30 muun karbonaattia sisältävän suojaryhmän katalyyttisellä pelkistyksellä. Nämä tavallisesti käytetyt suojauksenpois-tomenetelmät ovat hyvin tunnettuja alalla ja niitä käsitellään julkaisussa T. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" J. Wiley, 1981, sivut 14 - 71.

Kaavio 6 34 95256 5 ]~r\=Cx'r 0 * j 0 1 COj R S COjR1 2

(£) ekso (Z) LVI Δ -«ndo IV

10

Vaihe 1 Vaihe 2

HO HO

o ' . o 1 C 0 2 R 3 C 0 j R 3

(E) ja (Z) ekso LVI I &2-.„do LVI I I

20

Vaihe 3 Vaihe 4 25

OH OH

1x^-· )x^< ° COjR20 C02R20 30

Ekso LIX Δ · n d o -1 X

Tuotteen eristämiseksi kaavion 6 vaiheessa 1 tai 2 35 tässä suojauksenpoistomenetelmässä käytetään vastaavia alalla tavallisia menetelmiä, kuten pesua, suodattamista

II

„ 95256 ja kromatografointia. Ekso LVII:n tuotesaannot vaiheesta 1 tai endo LVIII:n tuotesaannot vaiheesta 2 vaihtelevat alueella 20 - 85 %.

Haluttujen yleisen kaavan ekso-LVII ja endo-LVIII 5 mukaisten karbapeneemien muodostamisen jälkeen näiden välituotteiden karboksyylisuojaryhmä R3 voidaan valinnaisesti poistaa tavallisten menetelmien avulla, kuten solvolyysil-lä, kemiallisella pelkistyksellä tai hydrauksella. Mikäli käytetään suojaryhmää, kuten p-nitrobentsyyliä, bentsyyliä 10 tai bentshydryyliä, se voidaan poistaa katalyyttisellä hydrauksella. Välituotteita LVII ja LVIII sopivassa liuot-timessa, kuten dioksaani-vesi-etanolissa, tetrahydrofuraa-ni-dietyylieetteri-puskurissa, tetrahydrofuraani-vesipitoisessa dikaliumvetyfosfaatti-isopropanolissa tai vastaa-15 vassa, voidaan käsitellä vedyn paineessa, joka on 1 - 4 ilmakehää, hydrauskatalyytin, kuten palladium/hiilen, pal-ladiumhydroksidin, platinaoksidin tai vastaavan läsnä ollessa lämpötilassa 0 - 40 °C n, 0,2-4 tuntia. Suojaryh-mät, kuten 2,2,2-trikloorietyyli voidaan poistaa heikolla 20 sinkkipelkistyksellä. Allyylisuojaryhmä voidaan poistaa käyttäen katalyyttiä, joka sisältää seoksen, jossa on pal-ladiumyhdistettä ja trifenyylifosfiinia sopivassa aproot-tisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, metylee-nikloridissa tai dietyylieetterissä. Vastaavasti muita 25 tavallisia karboksyylisuojaryhmiä voidaan poistaa menetel mien avulla, jotka ovat tunnettuja alaan perehtyneelle.

Lopuksi kaavan ekso-LVII ja endo-LVIII mukaisia yhdisteitä, joissa R3 on fysiologisesti hydrolysoitava esteri, kuten asetoksimetyyli, pivaloyylioksimetyyli, metok-30 simetyyli jne., voidaan antaa suoraan potilaalle ilman suojauksen poistoa, koska tällaiset esterit ovat hydroly-soituvia in vitro lisätyn esteraasin läsnäollessa tai in vivo fysiologisissa olosuhteissa.

Täten karbapeneemit ekso-LIX ja endo-LX voidaan 35 erikseen valmistaa vaiheiden 3 ja vastaavasti 4 mukaisesti, jolloin R20 on kuten edellä on määritetty. Riippuen 36 95256 karboksyylisuojaryhmästä suojauksenpoistomenetelmä vaihte-lee, kuten edellä on kuvattu. Tuotteen eristäminen suo-jauksenpoistovaiheesta vaihtelee perustuen taas käytettyyn menetelmään, mutta kaikki käytetyt menetelmät tässä trans-5 formoinnissa seuraavat alalla tavallisia menetelmiä käsittäen kromatografoinnin ja kylmäkuivauksen. Ekso-LIX tuotesaannot vaihtelevat alueella 20 - 70 % ja endo-LX -saannot alueella 10 - 60 %.

On huomattava, että tietyt tuotteet kaavan LXI pii- 10 rissä R 1 ντΛ-/ n

15 υ I

co2r3

LX I

20 voidaan muodostaa optisina isomeereinä, kuten myös niiden epimeerisinä seoksina. Tarkoituksena on, että tämä keksintö käsittää piirissään kaikki tällaiset optiset isomeerit ja epimeeriset seokset. Esimerkiksi kun 6-substituentti LXI:ssä on l-(t-butyylidimetyyli)siloksietyyli, tällainen 25 substituentti voi olla joko R- tai S-konfiguraatiossa, joista R-konfiguraatio on edullinen. Vastaavasti karbape-neemiytimen konfiguraatio voi olla 5R tai 5S ja 6R tai 6S, joista 5R, 6S on edullinen konfiguraatio.

Tässä keksinnössä valmistettujen karbapeneemiyhdis- 30 teiden näytteillä, kun ne oli liuotettu veteen ja laimennettu ravintoliemellä, havaittiin olevan seuraavat minimi-inhibitioväkevyydet (M.I.C.) pg/ml suhteessa kyseisiin mikro-organismeihin määritettynä yön yli tapahtuneella inkuboinnilla 37 °C:ssa putkilaimennuksella (taulukko 1).

il 37 95256

Taulukko 1

Karbapeneemljohdannaisten bakteereja vastustava aktiivisuus in vivo 5 Karbapeneemi Organismi

Ec(1) Ec(2) SA(1) SA(2) SW EntC WIC pg/ml X_^ »AOVf 8 8 0,06 0,06 32 54 io py w CO" N·*

Esimerkki 43 1 1 0,06 0,06 32 32 0 H y \ CO" M·*

Esimerkki 10 20 r TTV'1 128 128 64 54 128 128 co>:

Esimerkki 44 25 ··

Ec(1) - E. coli ATCC 25822; 30 Ec(2) - E. coli ATCC 35218; SA(1) - Staph, aureus ATCC 29213; i SA(2) - Staph, aureus ACCC 25823; SW - Ser. marcesiens: Ent C - Ent. cleacae 35 Tässä keksinnössä valmistettujen karbapeneemien näyte tutkittiin yhdistelmänä penisilliini piperasilliinin 0 95256 38 kanssa. Lisääntynyt, yhdistetty, synergistinen bakteeria vastustava aktiivisuus kuvaa tämän keksinnön karbapenee-mien anti-B-laktamaasiominaisuuksia (taulukko 2).

5 Taulukko 2

Karbapeneemin, piperasilliinin ja karbapeneemi:pi-perascilliinin 1:1 seoksen bakteereja vastustava aktiivisuus in vitro 10

Karbapeneemi:piperasilliini W<°>' pipera-

15 silliini o I

’ co.·· co,n, * *

Esimerkki 45 Piperasilliini W.I.C. pg/ml

Organismi 20 E. Coli-OXA-2 32 16 0,5 E. Coli-OXA-4 32 8 2 E. Coli-OXA-7 16 128 0,5 E. Coli-OXA-5 32 2 0,25

Pseudomonas 25 OXA-6 128 32 4

Kun yhdisteitä käytetään edellä kuvattuun käyttöön, ne voidaan yhdistää yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen, esimerkiksi liuottimien, lai-30 mentimien ja vastaavien, kanssa, ja niitä voidaan antaa ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti steriilien injektoitavien liuosten tai suspensioiden muodossa, jotka sisältävät n. 0,05 - 5 % suspendoivaa ainetta isotonisessa väliaineessa. Tällaiset farmaseuttiset valmisteet voivat sisäl-35 tää esimerkiksi 0,05 % ja aina 90 %:iin saakka aktiivista

II

39 95256 aineosaa yhdessä kantoaineen kanssa, tavallisesti n. 5 -60 paino-%.

Vaikuttava annos aktiivista aineosaa voi vaihdella riippuen käytetystä kyseisestä yhdisteestä, antomuodosta 5 ja hoidettavan sairauden vakavuudesta. Tavallisesti kuitenkin saadaan tyydyttäviä tuloksia, kun keksinnön yhdisteitä annetaan n. 2 - 100 mg/kg eläimen elopainoa päivittäisenä annoksena, edullisesti annetaan jaettuja annoksia 2-4 kertaa päivässä. Isoimmille nisäkkäille kokonais-10 päiväannos on n. 100 - 750 mg, edullisesti n. 100 - 500 mg. Annosmuodot, jotka sopivat sisäistä käyttöä varten, sisältävät n. 100 - 750 mg aktiivista yhdistettä hyvin sekoitettuna nestemäisen farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen kanssa. Tätä annoslääkitystä voidaan 15 säätää niin, että saavutetaan optimaalinen terapeuttinen tulos. Esimerkiksi monia jaettuja annoksia voidaan antaa päivittäin tai annosta voidaan jaksottaisesti vähentää vaatimusten ja terapeuttisen tilanteen mukaan. Näiden aktiivisten yhdisteiden käytännöllinen etu on, että niitä 20 voidaan antaa laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti. Nestemäisiä kantaja-aineita ovat steriili vesi, polyetyleeniglykolit, ionittomat pinta-aktiiviset aineet ja syötäväksi kelpaavat öljyt, kuten maissi-, maa-pähkinä- ja seesamiöljyt, jotka ovat tarkoituksenmukaisia ·.. 25 aktiivisen aineosan luonteelle ja kyseiselle halutulle antomuodolle. Lisäaineita, joita tavallisesti käytetään farmaseuttisten koostumusten valmistuksessa, voi edullisesti olla läsnä, kuten väriaineita, säilöntäaineita, an-tioksidantteja, esimerkiksi E-vitamiinia, askorbiinihap-30 poa, BHT:tä ja BHA:ta.

. Aktiivisia yhdisteitä voidaan myös antaa ruoansula- tuskanavan ulkopuolisesti tai vatsaontelon sisäisesti. Aktiivisten yhdisteiden liuokset tai suspensiot voidaan valmistaa veteen sopivasti sekoitettuina pinta-aktiivisen 35 aineen, kuten hydroksipropyyliselluloosan kanssa. Disper- • 40 95256 sioita voidaan valmistaa myös glyserolissa, nestemäisissä polyetyleeniglykoleissa ja niiden seoksina öljyissä. Tavallisissa säilytysolosuhteissa ja käytössä nämä valmisteet sisältävät säilöntäaineita mikro-organismien kasvun 5 estämiseksi.

Farmaseuttiset muodot, jotka sopivat injektiota varten, käsittävät steriilit vesipitoiset liuokset tai dispersiot ja steriilit jauheet steriilien injektoitavien liuosten tai dispersioiden paikan päällä tapahtuvaa valio mistusta varten. Kaikissa tapauksissa muodon on oltava steriili ja niin nestemäinen, että se on helposti ruiskutettavissa. Sen on oltava stabiili valmistus- ja säilöntä-olosuhteissa ja säilyä mikro-organismien, kuten bakteerien ja sienien kontaminoivaa toimintaa vastaan. Kantaja-aine 15 voi olla liuotin tai dispersioväliaine, joka sisältää esi merkiksi vettä, etanolia, polyolia (esim. glyserolia, pro-pyleeniglykolia ja nestemäistä polyetyleeniglykolia), niiden sopivia seoksia, ja kasviöljyjä.

Keksintöä kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavien 20 spesifisten esimerkkien yhteydessä, joita ei tule pitää keksinnön piiriä rajoittavina.

Esimerkki 1 [3S-[3a( S1),4B]]-3-[l-[[(1,1-dimetyylietyyli)dime- tyylisilyyli]oksi]etyyli]-4-(2-propynyyli)-2-atse-25 tidinoni

Kuivaan kolmikaulapyörökolviin, jossa oli mekaaninen sekoittaja, 1000 ml:n lisäyssuppilo ja lämpömittari, lisättiin 146,6 g sinkkiä ja 1 1 tetrahydrofuraania. Lietettä sekoitettiin 0 °C:ssa argonin ilmakehässä samalla 30 kun lisättiin 800 ml dietyylialumiinikloridia (1,8 M tolu-. eenissa) putken läpi. Liuos, jossa oli 320 g [3S- [3a( S1), 48] ]-4-(asetyylioksi)-3-[1-[[1,1-dimetyylietyyli)-dimetyylisilyylijoksi]etyyli]-2-atsetidinonia ja 168 ml propargyylibromidia (80-%:isessa tolueeniliuoksessa) 35 800 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin lisäyssuppilon li « 41 95256 kautta 90 minuutin aikana, ja reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa kaksi tuntia ja sitten huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseos jäähdytettiin 0 “Crseen, ja 200 ml pyri-diiniä lisättiin tipoittain 50 minuutin aikana. Liuos suo-5 datettiin piimään läpi dikloorimetaanilla pesten. Suodos väkevöitiin tyhjössä 1 l:ksi, ja kiinteä aine liuotettiin dikloorimetaaniin. Saatu liuos lisättiin 45 minuutin aikana sekoituksenalaiseen 3 l:n jää/vesi-lietteeseen, ja sekoittamista jatkettiin ylimääräiset 30 minuuttia. Liuos 10 suodatettiin vesipitoisen magnesiumsilikaatin läpi, ja suodos haihdutettiin antamaan 196,6 g (66,9 %) uudelleen-kiteyttämisen jälkeen heptaanista.

*H NMR (CDC13) 6 0,073 (s, 6H), 0,877 (s, 9H), 1,23 (d, 3H), 2,05 (t, H), 2,54 (m, 2H), 2,90 (m, H), 3,86 (m, H), 15 4,21 (m, H), 5,98 (brs, OH).

IR (KBr) 1702, 1754 cm'1.

Esimerkki 2 [ 3S- [ 3a( S*), 48] ] -3- [ 1- [ [ 1,1-dimetyylietyyli )dimetyy-lisilyyli]oksi]etyyli]-(2-okso-4-(2-propynyyli)-1-20 atsetidiinietikkahappo 4,48 g lietettä, jossa oli esipestyä natriumhydri-diä (50-%:inen dispersio öljyssä) 200 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, jäähdytettiin jäähauteessa argonin paineessa. Tähän lietteeseen lisättiin 30 minuutin aikana .. 25 liuos, jossa oli 10 g esimerkissä 1 valmistettua atseti- dinonia ja 6,22 g bromietikkahappoa vedettömässä tetrahydrof uraanissa. Saatua reaktioseosta sekoitettiin ylimääräiset 20 minuuttia ja sitten lisättiin 16 ml kuivaa dime-tyyliformamidia tipoittain. Sitten jäähaude poistettiin, 30 ja lietettä sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa.

100 ml 1 N vetykloridihappoa lisättiin hitaasti lietteeseen, minkä jälkeen lisättiin 200 ml vettä. Tuote uutettiin kolme kertaa 300 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi pestiin 2 x 200 ml:11a vettä ja 2 x 200 ml:11a suo-35 laliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatet- • 42 95256 tiin. Suodos haihdutettiin antamaan uudelleenkiteyttämisen jälkeen kuumasta heksaanista 10,9 g tuotetta (90,2 %). Sp.

86 - 88 °C.

2H NMR (CDC13) δ 0,068 (d, 6H), 0,895 (s, 9H), 1,24 (d, 5 3H), 2,07 (m. H), 2,6 (m, 2H), 2,97 (m, H), 3,98 (m, H), 4,1 (q, 2H), 4,2 (m, H), 7,8 (brs, OH).

IR (KBr) 1702, 1755 cm'1.

Esimerkki 3 [3S-[3a( S*),48]]—3—[1— C C(1,1-dimetyylietyyli)dime-10 tyylisilyyli]oksi]etyyli]-2-okso-4-(2-propynyyli)- 1-atsetidiinietikkahappo, 2-kloori-2-propenyylies-teri

Liuokseen, jossa oli 10 g esimerkissä 2 valmistettua happoa 150 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisät-15 tiin argonin paineessa 3,2 ml 2-kloori-2-propen-l-olia, 0,369 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä ja 7,57 g 1,3-disyklo-heksyylikarbodi-imidiä. Saatua lietettä sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, liete suodatettiin, ja suodos haihdutettiin kuiviin. Saatu öljy liuotettiin 200 ml:aan 20 etyyliasetaattia, samea liuos suodatettiin, ja suodos pestiin 100 ml:n annoksilla 5-%:ista vesipitoista etikkahap-poa, vettä ja suolaliuosta. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin antamaan, flash-pylväskromatografian jälkeen (10 - 20-%:inen 25 etyyliasetaatti/heksaani), 6,56 g (82,2 %) tuotetta värit tömänä öljynä.

XH NMR (CDC13) 6 0,07 (d, 6H), 0,867 (s, 9H), 1,25 (d, 3H), 2,05 (m. H), 2,61 (m, 2H), 2,95 (m, H), 3,96 (m, H), 4,1 (q, 2H), 4,71 (d, 2H), 5, 46 (d,2H).

30 Esimerkki 3A

; [3S-[3a( S*),48]]-3-[l-[[(1,1-dimetyylietyyli)dime- tyylisilyyli]oksi]etyyli]-2-okso-3-(2-propynyyli)- 1-atsetidiinietikkahappo, (4-nitrofenyyli)metyyli-esteri 35 Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 3 menetel mällä käyttäen 11 g esimerkin 2 tuotetta, 150 ml tetrahyd- 43 95256 rofuraania, 7,04 g 4-nitrobentsyylialkoholia, 0,182 g 4-dlmetyyllaminopyridiiniä ja 7,04 g 1,3-disykloheksyyli-karbodi-imidiä. Reaktloseos puhdistettiin flash-kromato-grafisesti antamaan 6,2 g (40 %) valkoista kiteistä tuo-5 tetta.

XH NMR (CDClj) δ 0,055 (d, 6H), 0,855 (s, 9H), 1,24 (d, 3H), 1,99 (m, H), 2,58 (m, 2H), 2,95 (m, H), 3,95 (m, H), 4,13 (d, 2H), 4,19 (m, H), 5,26 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 8,23 (d, 2H).

10 IR (KBr) 1193, 1350, 1526, 1735, 1761 cm'1.

Esimerkki 4 [2R-[2a[E], 38(R*) ] ]-2[3-[ (2,4-difluorifenyyli )sulfo-nyyli]-3-jodi-2-propenyyli]-3-[1-[[(1,1-dimetyyli-etyyli )dimetyylisilyyli]oksi]etyyli] -4-okso-l-atse-15 tidiinietikkahappo, 2-kloori-2-propenyyliesteri

Liuosta, jossa oli 2 g 2-kloori-2-propenyylieste-riä (valmistettu esimerkissä 3), 2,05 g 2,4-difluorifenyy-lisulfiinihappoa, 1,27 g jodia, 0,965 g natriumbikarbonaattia ja 0,942 g natriumasetaattia 50 mlrssa etyyliase-20 taattia ja 25 ml:ssa vettä, säteilytettiin 400 watin hehkulampulla 45 minuuttia. Saatu väritön liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, vesifaasi erotettiin ja uutettiin 2 x 50 ml:lla etyyliasetaattia. Yhdistetty orgaaninen faasi pestiin 50 ml:11a 5-%:ista vesipitoista natriumbisulfiit-··< 25 tiliuosta, 2 x 50 ml:lla vettä ja 50 ml:lla suolaliuosta.

Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin antamaan flash-pylväskromatografian jälkeen 2,36 g (67 %) tuotetta värittömänä öljynä, joka jähmettyi seistessään.

30 *H NMR (CDC13) 6 0,09 (d, 6H), 0,879 (s, 9H), 1,24 (d, 3H), . 3,2 (m. H), 3,39 (m, 2H), 3,70 (m, H), 4,04 (q,2 H), 4,21 (m. H), 4,7 (s, 2H), 5,45 (d, 2H), 7,04 (m, 2H), 7,97 (m, H).

• 4 44 95256

Esimerkki 4A

[2R- [2α( E), 36( R*) ] ] -2 [3- [ (3,4-dimetoksif enyyli) sul-fonyyli]-2-jodi-2-propenyyli]-3-E1—[[(1,1-dimetyy-lietyyli)dimetyylisilyyli]oksi]etyyli]-4-okso-l-5 atsetidiinietikkahappo,2-kloori-2-propenyyliesteri

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 4 menetelmän mukaisesti käyttäen 9,25 g 3,4-dimetoksifenyylisulfiini-happoa, 6,1 g.esimerkin 3 tuotetta, 3,87 g jodia, 3,84 g natriumbikarbonaattia, 3,75 g natriumasetaattia, 150 ml 10 etyyliasetaattia ja 75 ml vettä. Reaktioseos puhdistettiin flash-kromatografisesti antamaan 5,81 g (52 %) tuotetta.

XH NMR (CDC13) δ 0,093 (d, 6H), 0,881 (s, 9H), 1,26 (d, 3H), 3,21 (m, H), 3,37 (m, H), 3,73 (m, H), 3,96 (d, 6H), 3,99 (q, 2H), 4,22 (m, H), 4,71 (s, 9H), 5,46 (d, 2H), 15 7,00 (d, H), 7,12 (s, H), 7,31 (d, H), 7,52 (d. H).

CI-MS: m/z 745 (M+NH3)+.

Esimerkki 4B

[2R- [2a( E), 3B(R*) ] ] -3- [ 1- [ [ (1,1-dimetyylietyyli)di-metyylisilyyli]oksi]etyyli]-2[3-[ [4— (1,1-dimetyyli-20 etyyli )fenyyli] sulfonyyli] -2-jodi-2-propenyyli-4- okso-1-atsetidiinietikkahappo,2-kloori-2-propenyy-liesteri

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 4 menetelmän mukaisesti käyttäen 2,97 g 4-(1,1-dimetyylietyyli)fenyy-25 lisulfiinihappoa, 2,0 g 2-kloori-2-propenyyliesteriä esi merkistä 3, 1,27 g jodia, 1,26 g natriumbikarbonaattia, 1,23 g natriumasetaattia, 50 ml etyyliasetaattia ja 25 ml vettä. Reaktioseos puhdistettiin flash-kromatografisesti antamaan 1,95 g (54 %) valkoista kiteistä tuotetta.

30 ΧΗ NMR (CDC13) δ 0,091 (s, 6H), 0,88 (s, 6H), 1,25 (d, 3H), 1,36 (s, 9H), 3,20 (m, H), 3,31 (m, H), 3,91 (q, 2H), 4,21 ! (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 5,46 (d, 2H), 7,12 (s, H), 7,59 (d, H), 7,81 (d, H).

II

« 95256

Esimerkki 4C

[2R-[2a(E), 3B(R*)]]-3-[l-[[(l,1-dimetyylietyyli)di-it'etyylisilyyli]oksi]etyyli] -2-[2-jodi-3-( 2-tienyy-lisulfonyyli )-2-propenyyli] -4-okso-l-atsetidiini-5 etikkahappo, (4-nitrofenyyli)metyyliesteri

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 4 menetelmän mukaisesti käyttäen 6,63 g 2-tiofeenisulfiinihappoa, 5,13 g (4-nitrofenyyli)metyyliesteriä esimerkistä 3A, 2,81 g jodia, 1,87 g natriumbikarbonaattia, 3,19 g nat-10 riumasetaattia, 200 ml etyyliasetaattia ja 50 ml vettä. Reaktioseos puhdistettiin kromatografisesti antamaan 4.21 g (57 %) haluttua tuotetta.

XH NMR (CDC13) δ 0,07 (d, 6H), 0,87 (s, 9H), 1,24 (d, 3H), 3.21 (m, H), 3,29 (m, H), 3,80 (m, H), 4,03 (q, 2H), 4,18 15 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,70 (m, H), 7,78 (m, H), 8,23 (d, 2H).

IR (KBr) 1755 cm'1.

Esimerkki 5 [5R-[5a, 6a( R*) ]]-3-[[(2,4-difluorifenyyli)sulfonyy-20 li]metyyli]-6-[l-[[(1,1-dimetyylietyyli)dimetyyli- silyyli] oksi] etyyli] -7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]-heptaani-2-karboksyylihappo, 2-kloori-2-propenyy-liesteri, ja [5R-[5a, 6a(R*)] ] -3-[ [ (2,4-difluorife-nyyli Jsulfonyyli]metyyli]—6—[1—[[(1,1-dimetyyli-·· 25 etyyli) dime tyylisilyyli] oksi] etyyli] -7-okso-l-atsa- bi syklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyy1ihappo, 2-kloori-2-propenyyliesteri 4,23 g esimerkissä 4 valmistettua jodisulfonia liuotettiin 45 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania argonin 30 paineessa, ja liuos jäähdytettiin -80 °C:seen (eetteri/-, hiilihappojäähaude). Tähän liuokseen lisättiin 10 minuutin aikana 7,8 ml 1 M liuosta, jossa oli litiumbis(trimetyyli-silyyli)amidia tetrahydrofuraanissa. Saatua keltaista liuosta sekoitettiin -80 °C:ssa 1,5 tuntia argonin pai-35 neessa, ja reaktio pysäytettiin sitten 0,53 ml:11a etikka-happoa. Viiden minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin * 46 9 5 2 5 6 2,1 ml 0,5-molaarista kaliumdivetyfosfaattiliuosta ja jäähdyttävä haude poistettiin. Liuos lämmitettiin -20 -0 eC:seen ja ylimääräiset 20 ml 0,5-molaarista kaliumdivetyfosfaattiliuosta lisättiin, minkä jälkeen lisättiin 5 75 ml etyyliasetaattia. Vesipitoinen faasi erotettiin, pestiin 3 x 75 ml:11a etyyliasetaattia ja pesut yhdistettiin reaktioseoksen orgaanisen faasin kanssa. Yhdistetty orgaaninen faasi pestiin 75 ml:11a vettä ja 75 ml:11a suolaliuosta. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatil-10 la ja haihdutettiin antamaan flash-pylväskromatografian jälkeen (20-%:inen etyyliasetaatti/heksaani) 1,13 g (33 %) endosyklistä tuotetta ja 1,8 g (52 %) eksosyklistä tuotetta .

XH NMR (endo) (CDC13) δ 0,071 (d, 6H), 0,879 (s, 9H), 1,24 15 (d, 3H), 3,23 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,56 (q, 2H), 4,62 (s, 2H), 5,36 (s, H), 5,57 (d, H), 6,94 (m, H), 7,03 (m, H), 7,89 (m, H).

XH NMR (exo) (CDCI3) 6 0,061 (d, 6H), 0,87 (s, 9H), 1,22 (d, 3H), 2,99 (m, 2H), 3,10 (m, H), 3,77 (m, H), 4,39 (m, 20 H), 4,79 (q, 2H), 5,22 (s, H), 5,43 (d, H), 5,63 (d, H), 6,59 (s, H), 7,02 (m, 2H), 7,93 (m, H).

Esimerkki 5 A

[ 5R-[3E, 5a, 6a(R*)] ] -3-[ [ (3,4-dimetoksifenyyli )sulfo-nyyli]metyleeni]-6-[1-[[(1,1-dimetyylietyyli)dime-25 tyylisilyyliJoksi]etyyli]-7-okso-l-atsabisyklo- [3.2.0]heptaani-2-karboksyylihappo,2-kloori-2-pro-penyyliesteri

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 5 menetelmällä käyttäen 5,7 g jodisulfonia esimerkistä 4A, 60 ml 30 vedetöntä tetrahydrofuraania, 10,2 ml 1 M liuosta, jossa . oli litiumbis( trimetyylisilyyli)amidia tetrahydrofuraanis- sa, 0,7 ml etikkahappoa ja 2,8 ml + 26 ml 0,5 M kaliumdi-vetyfosfaattia. Reaktioseos puhdistettiin kromatografises-ti antamaan 3,02 g (64 %) puhdasta eksosyklistä tuotetta 35 valkeana kiinteänä aineena.

• 47 95256 *H NMR (CDC13) 6 0,066 (s, 6H), 0,873 (s, 9H), 1,22 (d, 3H), 2,87 (m, H), 2,94 (d, H), 2,96 (d, H), 3,76 (m, H), 3.95 (d, 6H), 4,17 (m, H), 4,70 (d, H), 4,89 (d, H), 5,30 (s, H), 5,42 (s, H), 5,73 (s, H), 6,36 (s, H), 6,98 (d, 5 H), 7,29 (d, H), 7,5 (d, 2H).

Cl-MS: m/z 617 (M+NH3 )*.

Esimerkki 5B

[5R- [3E, 5α, 6a(R*)] ]-6-[l-[ [(1,1-dimetyy lie tyyli )di-metyylisilyyli]oksi]etyyli]-3-[[[4-(1,1-dimetyyli-10 etyyli )fenyyli]sulfonyyli]metyleeni]-7-okso-l-atsa- bisyklo[3.2.0]heptaani-2-karboksyylihappo, 2-kloo-ri-2-propenyy1iesteri

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 5 menetelmällä käyttäen 6,18 g jodisulfonia esimerkistä 4B, 64 ml 15 vedetöntä tetrahydrofuraania, 11,1 ml 1 M liuosta, jossa oli litiumbis( trimetyylisilyyli) amidia tetrahydrofuraanissa, 0,75 ml etikkahappoa ja 3 ml + 28,5 ml 0,5 M kaliumdi-vetyfosfaattia. Reaktioseos puhdistettiin kromatografisesta antamaan 1,5 g (15 %) puhdasta eksosyklistä tuotetta 20 valkoisena kiinteänä aineena.

"H NMR (CDCI3) δ 0,062 (s, 6H), 0,871 (s, 9H), 1,22 (d, 3H), 1,34 (s, 9H), 2,79 (m, H), 2,82 (d, H),2,86 (d, H), 2.95 (d, H), 3,75 (m, H), 4,17 (m. H), 4,79 (q, 2H), 5,29 (s, H), 5,43 (s, H), 5,68 (s, H), 6,39 (s, H), 7,56 (d, 25 2H), 7,77 (d, 2H).

Esimerkki 5C

[2R-[2a, 3Z, 5a, 6a(R*) ] ]-6- [1- [ [ (1,1-dimetyylietyyli)-dimetyylisilyyli]oksi]etyyli] -7-okso-3- [2-tienyyli-sul f onyy 1 i) mety leeni ] -1 -atsabisyklo [3.2.0] hep t aani -30 2-karboksyylihappo, (4-nitrofenyyli)metyyliesteri

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 5 menetelmällä käyttäen 4,1 g jodisulfonia esimerkistä 4C, 50 ml vedetöntä tetrahydrofuraania, 7,25 ml 1 M liuosta, jossa oli litiumbis( trimetyylisilyyli )amidia tetrahydrofuraanis-35 sa, 0,59 ml etikkahappoa ja 2 ml + 20 ml 0,5 M kaliumdive-tyfosfaattia. Reaktioseos puhdistettiin kromatografisesti • 48 95256 antamaan 1,85 g haluttua tuotetta valkoisena kiinteänä aineena, sp. 157 - 159 °C.

XH NMR (CDClj) 6 0,071 (d, 6H), 0,876 (s, 9H), 1,23 (d, 3H), 2,84 (m, H), 2,91 (m, H), 2,98 (m, H), 5,25 (m, H), 5 5,38 (d, H), 6,49 (m, H), 7,12 (m, H), 7,58 (m, H), 7,67 (m, 2H), 7,1 (m, H), 8,21 (m, 2H).

IR (KBr) 1744, 1771 cm'1.

Esimerkki 6 [5R-[5a,6a( R*) ]]-3-[[(2,4-difluorifenyyli)sulfonyy-10 li]metyyli] -6-( 1-hydroksietyyli )-7-okso-l-atsabi- syklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo,2-kloo-ri-2-propenyyliesteri

Liuokseen, jossa oli 1 g endosyklistä esimerkissä 5 valmistettua tuotetta 33 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraa-15 nia, lisättiin 8,7 ml molaarista liuosta, jossa oli tetra-butyyliammoniumfluoridia tetrahydrofuraanissa ja 1,5 ml etikkahappoa. Reaktioseos pidettiin yön yli jääkaapissa ja laimennettiin sitten 20 ml:11a kylmää etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi pestiin 2 x 20 ml:11a kylmää vettä, 20 20 ml:11a kylmää 10-%:ista vesipitoista natriumbikarbo- naattiliuosta ja 20 ml:11a kylmää suolaliuosta. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuumentamatta antamaan 0,80 g raakatuotetta.

Esimerkki 7 . 25 [5R-[3E,5a, 6a(R*)]]-3-[[(3,4-dimetoksifenyyli)sulfo- nyyli]metyleeni]-6-(1-hydroksietyyli)-7-okso-l-at-sabisyklo[3.2.0]heptaani-2-karboksyylihappo, 2-kloori-2-propenyyliesteri 1,20 g esimerkissä 5A valmistettua eksosyklistä 30 tuotetta liuotettiin 11,6 ml:aan asetonitriiliä. Liuos lisättiin polyetyleenipulloon, jossa oli 4,4 ml 50-%:ista vesipitoista vetyfluoridia ja 39 ml asetonitriiliä. Kahden tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa 12 -13 g kiinteää natriumbikarbonaattia lisättiin, kunnes saa-35 vutettiin pH-arvo 7-8. Sitten kiinteät aineet suodatettiin pois ja asetonitriili poistettiin alennetussa pai- « 49 95256 neessa. Vesipitoista liuosta uutettiin 2 x 50 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetty orgaaninen faasi pestiin 50 ml:11a vettä, 50 ml:11a suolaliuosta ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Kiinteä aine suodatettiin, ja suodos 5 haihdutettiin kuiviin antamaan 0,568 g (60,4 %) tuotetta flash-pylväskromatografiän (etyyliasetaattij ärj estelmä) j älkeen.

XH NMR (CDClj) 6 1,33 (d, 3H), 1,77 (d, OH), 2,8 (M, H), 2,94 (d, H), 3,03 (d, H), 3,79 (m, H), 3,95 (d, 6H), 4,21 10 (m, H), 4,80 (d, 2H), 5,3 (s, H), 5,43 (s, H), 5,73 (s,

H), 6,38 (S, H), 6,96 (d, H), 7,29 (s, H), 7,49 (d, H). Esimerkki 7A

[5R-[3E,5a, 6a(R*)j]-3-[[(4-(1,1-dimetyylietyyli)fe-nyyli]sulfonyyli]metyleeni] -6-( 1-hydroksietyyli )-15 7-okso-1-atsabisyklo[3.2.0]heptaani-2-karboksyyli- happo, 2-kloori-2-propenyyliesteri Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 7 menetelmällä käyttäen 1,5 g eksosyklistä tuotetta esimerkistä 5B, 15 ml asetonitriiliä, 5,5 ml 50-%:ista vesipitoista vety-20 fluoridia 49 ml:ssa asetonitriiliä ja ylimäärää natriumbikarbonaattia (pH-arvoon 7 - 8). 0,994 g (83 %) tuotetta eristettiin ilman jatkopuhdistusta. CI-MS: m/z 499 (M+NH4)* ja 482(M+H) +.

Esimerkki 8 25 [5R-[5a,6a(R*)]]-3-[[(3,4-dimetoksifenyyli)sulfonyy- li]metyyli] -6-(1-hydroksietyyli ) -7-okso-l-atsabi-syklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, 2-kloori-2-propenyyliesteri

Liuosta, jossa oli 0,568 g eksosyklistä tuotetta 30 esimerkistä 7 ja 3,4 ml di-isopropyylietyyliamiinia mety-leenikloridissa, sekoitettiin kolme tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten jääkaapissa kaksi päivää. Liuos haihdutettiin sitten kuiviin kuumentamatta antamaan 0,363 g (64 %) tuotetta, flash-pylväskromatografiän jälkeen (kyl-35 mää etyyliasetaattia eluointijärjestelmänä).

,n 95256 50

Esimerkki 8Α [5R-[5a, 6a(R*)] ]-3-[ [ [4-(l, 1-dimetyylietyyli)fenyy-1 i ] sul f onyy 1 i ] me tyy 1 i ] - 6 - (1 -hydroksietyy1 i) - 7 -okso- l-atsabisyklo[ 3.2.0] hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, 5 2-kloori-2-propenyyliesteri

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 8 menetelmällä käyttäen 0,97 g eksosyklistä tuotetta esimerkistä 7A, 5,8 ml di-isopropyylietyyliamiinia ja 6,8 ml metylee-nikloridia. 0,66 g (68 %) tuotetta eristettiin ilman jat-10 kopuhdistusta.

Esimerkki 9 [5R-[5a,6a( R*) ]]-3-[[(2,4-difluorifenyyli)sulfonyy-li]me tyyli] -6-( 1-hydroksietyyli )-7-okso-l-atsabi-syklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, mono-15 kaliumsuola

Liuokseen, jossa oli 0,80 g esimerkissä 6 valmistettua tuotetta 10 ml:ssa etyyliasetaattia ja 10 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin argonin paineessa 0,040 g trifenyylifosfiinia, 13,3 ml 0,13-molaarista kalium-2-20 etyyliheksanoaattia etyyliasetaatissa ja 0,066 g tetrakis-(trifenyylifosfiini)palladiumkatalyyttiä. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia ja haihdutettiin kuiviin kuumentamatta. Se puhdistettiin käänteis-faasiohutkerroskromatografiällä (vesi/etanoli: 95/5) anta-. 25 maan 0,0655 g (20,7 %) tuotetta kaliumsuolana.

NMR (D20) δ 1,27 (d, 3H), 3,09 (m, 2H), 3,41 (m, H), 4,20 (m, 2H), 4,64 (d, H), 4,95 (d, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,90 (m, H).

Esimerkki 9A

30 [5R-[5a, 6a(R*)]]-3-[[(3,4-dimetoksifenyyli)sulfonyy- li]metyyli] -6-( 1-hydroksietyyli )-7-okso-l-atsabi-syklo[3.2.0-]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, mono-kaliumsuola

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 9 menetel-35 mällä käyttäen 0,366 g endosyklistä tuotetta esimerkistä 11 si 95256 8, 4,5 ml etyyliasetaattia, 4,5 ml metyleenikloridia, 0,027 g trifenyylifosfiinia, 0,237 g kalium-2-etyylihek-sanoaattia ja 0,045 g tetrakis(trifenyylifosfiini)palla-diumkatalyyttiä. 0,828 g (25 %) tuotetta eristettiin kään-5 teisfaasiohutkerroskromatografiän jälkeen (vesi/etanoli: 95/5).

XH NMR (D20) 6 1,26 (d, 3H), 2,97 (m, 2H), 3,33 (m, H), 3,95 (d, 6H), 4,1 (m, H), 4,2 (m, H), 4,54 (d, H), 4,91 (d, H), 7,18 (d, H), 7,36 (d, H), 7,51 (d, H).

10 Esimerkki 9B

[5R-[5a, 6a(R*)]]-3-[[[4—(1,1-dimetyylietyyli)fenyy-li] sulfonyyli]metyyli] -6-( 1-hydroksietyyli)-7-okso- 1-atsabisyklo [3.2.0] hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, monokaliumsuola 15 Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 9 menetel mällä käyttäen 0,660 g esimerkin 8A endosyklistä tuotetta, 8 ml etyyliasetaattia, 8 ml metyleenikloridia, 0,52 g trifenyylifosfiinia, 0,278 g kalium-2-etyyliheksanoaattia ja 0,052 g tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumkatalyyttiä. 20 0,1194 g (20 %) tuotetta eristettiin käänteisfaasiohutker- roskromatografian (vesi/etanoli: 75/25) jälkeen.

XH NMR (D20) δ 1,25 (d, 3H), 1,34 (s, 9H), 2,92 (m, 2H), 3,31 (m, H), 4,1 (m, H), 4,2 (m, H), 4,56 (d, H), 4,9 (d, H), 7,70 (d, 2H), 7,80 (d, 2H).

25 Esimerkki 10 [5R-[5a, 6a(R*)]]-6-(1-hydroksietyyli)-3-[(2-tienyy-lisulfonyyli)metyyli]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]-hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, mononatriumsuola Seuraten esimerkin 7 menetelmää 0,614 g esimerkin 30 5C eksosyklistä tuotetta, 10 ml asetonitriiliä, 8 ml 50-%:ista vesipitoista vetyfluoridia 42 ml:ssa asetonit-riiliä ja ylimäärä natriumbikarbonaattia (pH-arvoon 7-8) saatetaan reagoimaan. 0,405 g (81 %) halutusta tuotteesta saadaan ja käytetään seuraavassa reaktiossa ilman puhdis-35 tusta.

95256 52

Liuokseen, jossa on 15 ml metyleenikloridia ja 15 ml di-isopropyylietyyliamiinia, lisätään 0,400 g edeltävää alkoholia. Reaktioliuos säilytetään 4 °C:ssa 7 tuntia. Liuos väkevöidään kuiviin, uutetaan etyyliasetaatilla 5 ja pestään 0,5 N kaliumvetyfosfaatilla, kunnes liuos on neutraali. Orgaaninen kerros kuivataan natriumsul£aatilla, suodatetaan ja väkevöidään antamaan 0,370 g haluttua tuotetta.

Liuokseen, jossa on 0,370 g edeltävää endosyklistä 10 alkoholia 3,15 ml:ssa vettä ja 17,68 ml:ssa dioksaania, lisätään 0,0682 g natriumbikarbonaattia ja 0,130 g palla-diumhydroksidia. Liuosta hydrataan Parr-laitteistossa yksi tunti 138 kPa:ssa (20 psi:ssä), suodatetaan piimään läpi ja pestään vedellä. Suodos väkevöidään, uutetaan dietyyli-15 eetterillä ja vesipitoinen faasi kylmäkuivataan. Saatu kiinteä aine puhdistetaan käänteisfaasikromatografisesti (5-%:inen etanoli:vesi, tilav.:tilav.) antamaan 0,045 g (26 %) haluttua tuotetta.

XH NMR (D20) δ 1,28 (d, 3H), 3,04 (m, 2H), 3,42 (m, H), 20 4,20 (m, 2H), 4,7 (m, 2H), 7,27 (t, H), 7,71 (d, H), 7,92 (m, H).

Esimerkki 11 [ 2R-[2a(E), 38 (R*) ]]-3-[1—[[(1,1-dimetyylietyyli)di-metyylisilyyli]oksi]etyyli]-2-[2-jodi-3-[(4-metyy-. 25 lifenyyli)sulfonyyli]-2-propenyyli]-4-okso-l-atse- tidiinietikkahappo,(4-metoksifenyyli)metyyliesteri Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 4 menetelmällä: 0,87 g p-metoksibentsyyliesteriä esimerkistä 23, 0,63 g natrium-4-tolueenisulfinaattidihydraattia, 0,50 g 30 jodia, 0,25 g natriumasetaattia 12 ml:ssa etyyliasetaattia ja 6 ml vettä säteilytettiin 300 watin hehkulampulla 45 « minuuttia. Puhdistamisen jälkeen saatiin 1,04 g (73 %) tuotetta öljynä.

XH NMR (CDC13) 6 0,1 (s, 6H, 2CH3), 0,9 (s, 9H, 3CH3), 1,25 35 (d, 3H, CH3), 2,45 (s, 3H, CH3), 3,18 (dd, 1H, H3), 3,25

II

S3 95256 (dd, 1H, allyylin H), 3,75 (dddd, 1H, allyylin H), 3,8 (s, 3H, CH30), 3,9 (dd, 2H, CH2C02), 4,15 (m, 2H, CHO Si,H4), 5,1 (dd, 2H, CH20), 6,87 (d, 2H, aromaattinen), 7,1 (s, 1H, vinyyli H), 7,3 (d, 2H, aromaattinen), 7,38 (d, 2H, aro-5 maattinen), 7,8 (d, 2H, aromaattinen).

IR (puhdas) 1738, 1753 cm'1.

Esimerkki 12 [5R-[5a, 6a(R*)]]-3-[[(4-metyylifenyyli)sulfonyyli]-metyyli] -6- [1- [ [ (1,1-dimetyylietyyli Jdimetyylisi-10 lyyli joksi]etyyli] -7-okso-l-atsabisyklo[3.2. Ojhept- 2-eeni-2-karboksyylihappo, (4-metoksifenyyli)me-tyyliesteri, ja [5R-[3E,5a, 6a(R*) ]]-3-[[(4-metyylifenyyli )sulfonyyli]metyyli]-6-[1-[[(1,1-dimetyyli-etyyli )dimetyylisilyyli] oksi] etyyli] -7-okso-l-atsa-15 bisyklo[3.2.0]heptaani-2-karboksyylihappo, (4-me toksifenyyli )metyyliesteri

Otsikkoyhdisteet valmistettiin esimerkin 5 menetelmällä käyttäen 2,3 g jodivinyylisulfonia esimerkistä 11, 25 ml vedetöntä tetrahydrofuraania ja 4,7 ml IM liuosta, 20 jossa oli litiumbis(trimetyylisilyyli)amidia tetrahydrofu-raanissa. Tuote öljynä koostui kahdesta isomeeristä ja painoi 1,0 g puhdistamisen jälkeen flash-pylväskromatogra-fisesti.

Esimerkki 13 25 [2R-[2a,3E, 5a, 6a(R*)] ]-6-( 1-hydroksietyyli )-3-[ [ (4-

• · I

metyyli f enyyli )sulfonyyli]metyleeni]-7-okso-l-atsa-bisyklo[3.2.0]heptaani-l-karboksyylihappo, (4-metoksifenyyli )metyyliesteri 0,450 g esimerkissä 12 valmistettua isomeeristä 30 seosta liuotettiin liuokseen, jossa oli 13 ml tetrahydrofuraania ja 0,63 ml etikkahappoa. Tähän lisättiin 3,6 ml 1 M tetra-n-butyyliammoniumfluoridi/tetrahydrofuraani-liuosta menetelmän mukaisesti, joka on kuvattu julkaisussa J. Med. Chem. 30 (1987) 879. Kuvatun käsittelyn ja puh-35 distamisen jälkeen saatiin 0,244 g (67 %) tuotetta öljynä.

i 54 95256 "H NMR (CDC13) δ 1,3 (d, 3H, CH3), 2,42 (s, 3H, CH3), 2,78 (m, 1H, allyylin H), 2,9 (dd, 1H, allyylin H), 3,02 (dd, 1H, H6), 3,75 (m, 1H, H5), 3,8 (s, 3H, CH30), 4,2 (p, 1H, CHO), 5,21 (s, 2H, CH2C02), 5,23 (s, 1H, H3), 6,35 (s, 1H, 5 vinyylin H), 6,9 (d, 2H, aromaattinen), 7,3 (d, 2H, aromaattinen), 7,4 (d, 2H, aromaattinen), 7,65 (d, 2H, aromaattinen) .

IR (KBr) 3448, ,3038, 2968, 1765, 1740 cm·1.

Esimerkki 14 10 [2R-[2a,3E, 5a, 68( R*)] ]-6-( 1-hydroksietyyli )-3-[ [4- metyylifenyyli)sulfonyyli]metyleeni]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]heptaani-2-karboksyylihappo, mo-nonatriumsuola

Soveltaen samoja koeolosuhteita kuin esimerkissä 28 15 sekä julkaisussa J. Org. Chem. 49 (1984) 5 271 kuvattuja 0,20 g esimerkissä 13 valmistettua karbapeneemiesteriä liuotettiin 2,6 ml:aan anisolia ja 1 ml:aan metyleeniklo-ridia -50 °C:ssa inertissä ilmakehässä. Tähän lisättiin 0,190 g vedetöntä alumiinikloridia. Reaktiotuote eristet-20 tiin natriumsuolanaan, ja se painoi 0,044 g (27 %).

XH NMR (D20 ) 6 1,27 (d, 3H, CH3), 2,45 (s, 3H, CH3), 2,8 (m, 1H, allyylin H), 3,0 (dd, 1H, allyylin H), 3,78 (m, 1H, CH-N), 4,22 (p, 1H, CH-O), 6,62 (s, 1H, vinyylin H), 7,5 (d, 2H, aromaattinen), 7,82 (d, 2H, aromaattinen).

25 IR (KBr) 3427, 2970, 2923, 1742, 1623 cm'1.

Esimerkki 15 [5R-[5a, 6a(R*)]]-6-(1-hydroksietyyli)-3-[[(4-metyy-lifenyyli )sulfonyyli]metyyli] -7-okso-l-atsabisyk-lo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, (4-metok-30 sifenyyli)metyyliesteri

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 8 menetelmällä saattamalla 0,283 g esimerkissä 13 valmistettua karbapeneemiesteriä reagoimaan 2,0 ml:n kanssa di-isopropyy-lietyyliamiinia 5 ml:ssa metyleenikloridia 16 tuntia 35 45 °C:ssa antamaan 0,110 g tuotetta (39 %) puhdistamisen jälkeen.

11 55 95256 XH NMR (CDC13) 6 1,32 (d, 3H, CH3), 1,8 (d, 1H, OH), 2,4 (s, 3H, CH3), 3,05 (dd, 1H, allyylin H), 3,2( dd, 1H, Hs), 3,3 (dd, 1H, allyylin H), 3,8 (s, 3H, OCH3), 4,2 (m, 2H, CHN, CHO), 4,27 (d, 1H, CHS02), 4,67 (d, 1H, CHS02), 4,96 (dd, 5 2H, CH20), 6,8 (d, 2H, aromaattinen), 7,35 (m, 4H, aromaat tinen), 7,7 (d, 2H, aromaattinen).

IR (KBr) 3440, 2967, 2839, 1779, 1715 cm'1.

Esimerkki 16 [5R-[5α,6a(R*)]]-6-(1-hydroksietyyli)-3-[[(4-metyy-10 lifenyyli )sulfonyyli]metyyli] -7-okso-l-atsabisyk- lo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, mononat-riumsuola

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 14 menetelmällä: 0,10 g esimerkissä 15 valmistettua karbapeneemies-15 teriä hydrolysoitiin antamaan 0,030 g (38 %) tuotetta nat-riumsuolana.

XH NMR (D20) δ 1,12 (d, 3H, CH3), 2,23 (s, 3H, CH3), 2,93 (dd, 1H, allyylin H), 3,04 (dd, 1H, allyylin H), 3,35 (dd, 1H, H6), 4,12 (m, 1H, H5), 4,2 (p, 1H, CHO), 4,55 (d, 1H, 20 CHS02), 4,88 (d, 1H, CHS02), 7,43 (d, 2H, aromaattinen), 7,75 (d, 2H, aromaattinen).

IR (KBr) 3420, 2960, 1760, 1600 cm*1.

Esimerkki 17 [2R- [2a( E), 3B(R*) ] ] -2- [3- [ [4— (asetyyliamino) fenyy-25 li]sulfonyyli]-2-jodi-2-propenyyli]-3-[l-[[l,l-di- • · metyy lie tyyli )dimetyylisilyyli]oksi] etyyli] -4-okso- 1-atsetidiinietikkahappo, 2-kloori-2-propenyylies-teri

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 4 menetel-30 mällä käyttäen 1,4 g 2-klooriallyyliesteriä esimerkistä 3, 1,4 g 4-asetamidobentseenisulfiinihappoa, 0,89 g jodia, 0,30 g natriumbikarbonaattia ja 0,89 g natriumasetaattia 20 ml:ssa etyyliasetaattia ja 10 ml:ssa vettä. Puhdistamisen jälkeen 1,85 g (73 %) tuotetta saatiin öljynä.

35 XH NMR (CDC13) 6 0,09 (s, 6H, 2CH3), 0,9 (s, 9H, C(CH3)3), 1,2 (d, 3H, CH3), 2,2 (s, 3H, CH3), 3,2 (dd, 1H, H3), 3,35 « 56 9 5 2 5 6 (dd, 1H, allyylin CH), 3,7 (dd, 1H, allyylin CH), 3,95 (q, 2H, CH2C02), 4,22 (m, 2H, CHOSi, H4), 4,7 (s, 2H, allyylin CH2), 5,43 (d, 1H, vinyylin H), 5,5 (d, 1H, vinyylin H), 7,1 (s, 1H, vinyylin H), 7,75 (d, 2H, aromaattinen), 7,8 5 (d, 2H, aromaattinen), 7,77 (bs, 1H, NH).

Esimerkki 18 [5R-[3E, 5a, 6a(R*)] ] -3-[ [4-asetamido£enyyli)sulfonyy-li]metyleeni] -6- [ [ (1,1-dimetyylietyyli )dimetyylisi-lyyli]oksi]etyyli]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hep-10 teeni-2-karboksyylihappo, 2-kloori-2-propenyylies- teri

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 5 menetelmällä käyttäen 1,78 g jodivinyylisulfonia esimerkistä 17, 18 ml vedetöntä tetrahydrofuraania ja 5,7 ml IM liuosta, 15 jossa oli litiumbis(trimetyylisilyyli)amidia tetrahydrofu-raanissa. Puhdistamisen jälkeen saatiin 0,25 g (17 %) tuotetta.

XH NMR (CDC13) δ 0,1 (s, 6H, 2CH3), 0,75 (s, 9H, C(CH3)3), 1,25 (d, 3H, H3), 2,2 (s, 3H, CH3), 3,2 (m, 3H, allyylin CH2 20 ja H6), 4,2 (m, 1H, H5), 4,5 (q, 2H, allyylin CH2), 5,35 (s, 1H, vinyylin H), 5,65 (s, 1H, vinyylin H), 7,48 (bs, 1H, NH), 7,65 (d, 2H, aromaattinen), 7,75 (d, 2H, aromaattinen) .

Esimerkki 19 : 25 [5R-[3E,5a,6a(R*)]]-3-[[(4-asetamidofenyyli)sulfo- nyyli]metyleeni]-6-[1-hydroksietyyli]-7-okso-l-at-sabisyklo[3.2.0]hepteeni-2-karboksyylihappo, 2-kloori-2-propenyy1iesteri

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 6 menetel-30 mällä saattamalla reagoimaan 0,251 g esimerkin 18 karba-peneemiä, 8 ml vedetöntä tetrahydrofuraania, 0,37 ml etik-kahappoa, 2,1 ml IM liuosta, jossa oli tetra-n-butyyliam-moniumfluoridia tetrahydrofuraanissa, 7 tuntia 20 °C:ssa inertissä ilmakehässä; sitten liuos säilytettiin yön yli 35 4 °C:ssa. Reaktioliuos puhdistettiin antamaan 0,115 g 57 95256 (57 %) haluttua tuotetta ja 0,042 g reagoimatonta lähtöainetta .

XH NMR (CDClj) 6 1,3 (d, 3H, CH3), 2,2 (s, 3H, CH3), 2,3 (bs, 1H, OH), 3,1 (dd, 1H, allyylin H), 3,25 (dd, 1H, H6), 5 3,35 (dddd, 1H, allyylin H), 4,2 (m, 2H, CHO ja H5), 4,4 (dd, 2H, CH2), 4,65 (t, 2H, CH2), 5,4 (d, 1H, vinyylin H), 5,6 (d, 1H, vinyylin H), 7,8 (m, 4H, aromaattinen), 9,35 (S, 1H, NH).

IR (KBr) 3492 (OH,NH), 1811, 1729, 1640 cm'1.

10 Esimerkki 20 [5R-[5a, 6a( R*)]]-3-[[(4-asetamidofenyyli)sulfonyy-lijmetyleeni] -6-[1-hydroksietyyli]-7-okso-l-atsabi-syklo[3.2.0]heptaani-2-karboksyylihappo, monoka-liumsuola 15 Otsikkoyhdiste valmistettiin menetelmän mukaisesti, jota on kuvattu esimerkissä 9 ja julkaisussa J. Med. Chem. 30 (1987) 879 käyttäen 0,105 g hydroksietyylikarbapeneemiä esimerkistä 19, 0,013 g tetrakis(trifenyylifosfiini)palla-diumia, 0,006 g trifenyylifosfiinia, 0,045 g kalium 2-20 etyyliheksanoaattia 2 ml:ssa etyyliasetaattia ja 2 ml:ssa vettä. Reaktioseos antoi käsittelyn jälkeen 0,040 g (41 %) haluttua tuotetta.

XH NMR (D20) δ 1,25 (d, 3H, CH3), 2,2 (s, 3H, CH3), 3,0 (dddd, 2H, allyylin CH2), 3,37 (dd, 1H, H6), 4,15 (m, 3H, 25 CH-0,H4 ja CHS02), 4,52 (d, 1H, CHS02), 7,78 (dd, 4H, aro-

• · I

maattinen).

IR (KBr) 3418 (leveä), 1760, 1687, 1591 cm'1.

Esimerkki 21 [2R-[2a, 3B(R*)]]-3-[1-[[(1,2-dimetyyli)dimetyylisi-30 lyylioksi ] etyyli ] -2- (4-metoksi-4-okso-2-butynyyli) - 4-okso-l-atsetidiinietikkahappo, (4-nitrofenyyli)-metyyliesteri 50 ml:aan metanolipitoista liuosta, jossa oli 2,5 g esimerkissä 3A valmistettua asetyleeniesteriä, lisättiin 35 0,1 g palladiumkloridia, 1,6 g vedetöntä kupari(II)klori- • 58 95256 dia ja 1,1 g natriumasetaattia. Reaktioliuoksesta poistettiin kaasua kolme kertaa käyttäen hiilimonoksidia. Sitten reaktiopullo yhdistettiin palloon, joka sisälsi n. 300 ml kaasumaista hiilimonoksidia. Reaktioliuosta sekoitettiin 5 tässä hiilimonoksidin ilmakehässä kunnes vihreä reaktio-liuos muuttui mustaksi. Ohutkerroskromatografia osoitti, että kaikki lähtöaine asetyleeni oli kulutettu. Reaktio-seos kaadettiin seokseen, jossa oli jäävettä ja dietyyli-eetteriä. Vesikäsittelyn ja flash-pylväskromatografiapuh-10 distuksen jälkeen eristettiin kiteinen aine 2,0 g (71 %) sp. 55 °C.

*H NMR (CDC13) 6 0,01 (s, 3H, CH3), 0,04 (s, 3H, CH3), 0,84 (s, 9H, t-Bu), 1,24 (d, 3H, CH3), 2,7 (m, 2H, propargyyli-CH2), 2,9 (dd, 1H, H3), 3,73s, ,3H, 0CH3), 4,0 (m, 1H, H4), 15 4,13 (dd, 2H, CH2), 4,3 (m, 1H, CH-O-Si), 5,25 (s, 2H, bentsyylin CH2), 7,53 (d, 2H, aromaattinen), 8,25 (d, 2H, aromaattinen).

Laskettu C25H34N20eSi: C, 57,90; H, 6,61; N, 5,40.

Havaittu; C, 57,57; H, 6,56; N, 5,35.

20 Esimerkki 22 [ 2R- [ 2a( E), 38( R*) ] ] -2- (2,3-dikloori-4-metoksi-4-ok-so-2-butenyyli )-3- [1- [ [ (1,1-dimetyylietyyli )dime-tyylisilyyli] oksi] etyyli] -4-okso-l-atsetidiinietik-kahappo, (4-nitrofenyyli)metyyliesteri 25 Seosta, jossa oli 0,11 g asetyleenimetyyliesteriä esimerkistä 21, 0,54 g kupari(II)kloridia, 0,16 g litium-kloridia ja 6 ml asetonitriiliä, kuumennettiin 80 °C:ssa, kunnes lähtöaine asetyleeni oli kulutettu (ohutkerroskromatograf ia-analyysi ) . Reaktioseos jäähdytettiin ja suoda-30 tettiin sitten piimään läpi kaikkien kiinteiden aineiden poistamiseksi. Dietyylieetteriä ja vettä lisättiin suodok-seen, mitä seurasi käsittely vedellä. Puhdistaminen flash-pylväskromatografisesti antoi 0,086 g (73 %) tuotetta värittömänä kiinteänä aineena, sp. 73 - 75 eC.

35 XH NMR (CDC13) 6 0,05 (s, 3H, CH3), 0,07 (s, 3H, CH3), 0,85 (s, 9H, C(CH3)3), 1,25 (d, 3H, CH3), 3,1 (m, 2H, allyylin

II

59 95256 CH2), 3,03 (dd, 1H, H3), 3,85s, ,3H, CH30), 4,05 (ab kvartetti, 2H, CH2), 4,2 (m, 2H, CH-0,H4), 5,25 (s, 2H, CH2C02), 7,5 (d, 2H, aromaattinen), 8,25 (d, 2H, aromaattinen) .

5 Laskettu C25H34Cl2N2OeSi: lie: C, 50,93; H, 5,81; N, 4,75; Cl, 12,03. Havaittu: C, 51,34; H, 5,76; N, 4,65; Cl, 11,97. Esimerkki 23 [3S-[3α( S*),43]]-3-[1-[[(1,1-dimetyylietyyli)dime-tyylisilyyli]oksi]etyyli]-2-okso-4-(2-propynyyli)-10 1-atsetidiinietikkahappo, (4-metoksifenyyli)metyy- liesteri

Suspensioon, jossa oli 0,164 g esipestyä natrium-hydridiä (60-%:inen öljyssä) 5 ml:ssa vedetöntä tetrahyd-rofuraania, lisättiin sekoittaen argonin paineessa liuos, 15 jossa oli 1,0 g atsetidinonia esimerkistä 1 6 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania -20 eC:ssa. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia 0 °C:ssa, mitä seurasi 1,065 g:n lisääminen (4-metoksifenyyli )metyylibromiasetaattia vedettömässä tet-rahydrofuraanissa -20 °C:ssa ja reaktioliuosta sekoitet-20 tiin 0 °C:ssa 17 tuntia. 2 ml liuosta (1 ml jääetikkahap-poa + 9 ml vettä) lisättiin pH:n säätämiseksi arvoon 4. Seos kaadettiin jäämurskaan, uutettiin etyyliasetaatilla, ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesium-25 sulfaatilla ja väkevöitiin. Saatu öljy puhdistettiin flash-kromatografisesti antamaan 0,799 g (48 %) haluttua tuotetta, sp. 54 - 57 °C.

Laskettu (C24H35N05S, mp 445,6): C, 64,69; H, 7,92; N, 3,14; Si, 6,30. Havaittu: C, 64,37; H, 7,78; N, 3,04; Si, 6,29.

30 *H NMR (CDC13) 6 0,041 (s, 3H, CH3-Si), 0,063 (s, 3H, CH3-Si), 0,856 (s, 9H, (CH3)3-C), 1,24 (d, 3H, CH3CH), 1,97 (m, 1H, C=CH), 2,56 (m, 2H, CH2-C=C), 2,92 (m, 1H, 0=C-CH-CH-N), 3,81 (s, 3H, CH3-0), 3,92 (m, 1H, 0=C-CH-CH-N), 4,05 (dd, 2H, N-CH2), 4,16 (m, 1H, CH3CH-0), 35 5,10 (s, 2H, O-CH2-0), 6,89 (d, 2H, CH30-C-CH), 7,29 (d, 2H, CH30-C-CH-CH).

60 95256 IR (KBr) 1734, 1758 cm’1.

Esimerkki 24 [2R-[2a(E), 38( R*) ]]-3-[1—[[(1,1-dimetyylietyyli)di-metyylisilyyli]oksi]etyyli]-2-[2-jodi-3-( fenyyli-5 sulf onyyli) -2-propenyyli] -4-okso-l-atsetidiinietik- kahappo, (4-metoksifenyyli)metyyliesteri Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 4 menetelmällä käyttäen 3,94 g esimerkin 23 tuotetta, 2,18 g nat-riumbentseenisulfinaattia, 2,24 g jodia ja 1,45 g natriumit) asetaattia. Seos puhdistettiin kromatografisesti antamaan 5,29 g (84 %) haluttua tuotetta vaaleankeltaisena öljynä.

XH NMR (CDC13) 6 0,070 (s, 3H, CH3)-Si), 0,078 (s, 3H, CHj-Si), 0,873 (s, 9H, (CH3)3-C), 1,23 (d, 3H, CH3CH), 3,17 (m, 1H, 0=C-CH-CH-N), 3,30 (dd, 1H, CHCH2-C=C), 3,71 (dd, 15 1H, CH-CH2-C=C), 3,76 (s, 1H, N-CH2), 3,80 (d, 3H, 0CH3), 3,94 (s, 1H, NCH2), 4,17 (m, 1H, 0=C-CH-CH-N), 4,17 (m, 1H, CH3CH-0), 5,08 (2d, 2H, O-CH2-0), 6,87 (d, 2H, CH30-C-CH), 7,10 (s, 1H, CH-S02), 7 , 29 (d, 2H, CH30-C-CH-CH), 7,59 (t, 2H, S-CH-CH-CH), 7,68 (t, 1H, S-CH-CH-CH), 7,90 (d, 2H, 20 S-CH-CH).

IR (neat) 1742, 1761 cm'1.

CI-MS: m/z 714 (M+H)* ja 731 (M+NH4)\

Esimerkki 25 [5R-[3E,5a,6a(R*)]]-6-[1-[[(1,1-dimetyylietyyli)di-• 25 metyylisilyyli]oksi]etyyli]-7-okso-3-[(fenyylisul- fonyyli)metyleeni]-l-atsabisyklo[3.2.0]heptaani-2-karboksyylihappo, (4-metoksifenyyli)metyyliesteri Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 5 menetelmällä käyttäen 3,18 g esimerkin 24 tuotetta, 30 ml vede-30 töntä tetrahydrofuraania, 6,68 ml 1 M litiumbis(trimetyy- lisilyyli)amidia tetrahydrofuraanissa, 0,45 ml jääetikka-happoa ja 1,5 ml + 15 ml 1 M kaliumdivetyfosfaattia.

2,69 g isomeeristä seosta lietettiin 25-%:isen etyyliase-taatti/heksaanin kanssa antamaan 0,798 g (30,5 %) eksosyk-35 listä tuotetta valkoisena kiinteänä aineena. Suodos väke- 11 61 95256 vöitiin antamaan 1,83 g (70 %) endosyklistä tuotetta öljynä.

XH NMR (exo) (CDC13) δ 0,064 (s, 6H, (CH^Si), 0,866 (s, 9H, (CH3)3C), 1,23 (d, 3H, CH3CH), 2,84 (m, 2H, -Ch2-C=CH-5 S), 2,95 (m, 1H, 0=C-CH-CH-N), 3,80 (s, 3H, OCH3), 4,18 (m, 1H, CH3CH-0), 5,20 (2d, 2H, O-CH2-0), 5,25 (s, 1H, N-CH-COO), 6,34 (s, 1H, OCH-S), 6,88 (d, 2H, CH30-C-CH), 7,40 (d, 2H, CH30-C-CH-CH), 7,50 (t, 2H, S-CH-CH-CH), 7,63 (t, 1H, S-CH-CH-CH), 7,77 (d, 2H, S-CH-CH).

10 CI-MS: m/z 586 (M+H)+ ja 603 (M+NH4) + .

Laskettu: (C30H39N07SiS, MW 585,8): C, 61,51; H, 6,71; N, 2,39; Si, 4,79; S, 5,47.

Havaittu: C, 61,78; H, 6,65; N, 2,28; Si, 4,53; S, 5,47. Esimerkki 26 15 [5R- [3( E), 5a, 6a(R*) ] ] -6-( 1-hydroksietyyli)-7-okso- 3-[(fenyylisulfonyyli)metyleeni]-1-atsabisyklo- [3.2.0]heptaani-2-karboksyylihappo, (4-metoksife-nyyli Jmetyyliesteri

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 6 menetel-20 mällä käyttäen 0,50 g esimerkin 25 tuotetta, 17 ml tetra-hydrofuraania, 4,27 ml 1 M tetrabutyyliammoniumfluoridia ja 0,74 ml jääetikkahappoa. Seos puhdistettiin flash-kro-matografisesti antamaan 0,148 g (37 %) haluttua tuotetta. λΗ NMR (CDC13) 6 1, 30(d,3H,CH3CH), 2r88-25 (m,2H,-CH2-C=CH-S), 3,0(m,1H,0=C-CH-CH-N), 3,80- (S,3H,OCH3), 4,2(m,lH,CH3CH-0), 5,20(2d,2H,0-CH2>^) , 5,25(S,1H,N-CH-COO), 6,35(s,1H,C=CH-S), 6,9-(d,2H,CH30-C-CH), 7,4(d,2H,CH30-C-CH-CH), 7,52-(t,2H,S-CH-CK-CH), 7,65(t,lH,S-CH-CH-CH), 7,77- 30 (d,2H,S-CH-CH).

Esimerkki 27 [5R- [5a, 6a( R*) ] ] -6-( 1-hydroksietyyli )-7-okso-3-[ (fenyylisulfonyyli )metyyli]-l-atsabisyklo[3.2.0]hept- 2-eeni-2-karboksyylihappo,(4-metoksifenyyli)metyy-35 liesteri 62 95256

Otsikkoyhdiste valmistettiin modifioimalla esimerkin 8 menetelmää. Liuosta, jossa oli 0,281 g esimerkin 26 eksosyklistä tuotetta ja 1,72 ml di-isopropyylietyyliamii-nia 2 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitettiin varovasti 5 palautusjäähdyttäen argonin paineessa 13 tuntia ja säily tettiin sitten 0 eC:ssa 18 tuntia. Reaktioseos laimennettiin 50 ml:lla etyyliasetaattia, pestiin 4 x 10 ml:11a 0,5 M kaliumvetyfosfaattia ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Orgaaninen kerros väkevöitiin antamaan kvantitatiivinen 10 saanto endosyklistä tuotetta.

1H NMR (CDC13) 6 1,34 (d, 3H , CH.J-CH) , 3,08-(2d,1H,-CH2-C-CH2-S02-), 3,20(m,1H,0=C-CU“CH-N), 3,31(2d,lH,-CH2-C-CH2-S02-) , 3,81(s ,3H,OCH3) , 4,22- (m, lH,CH3CH-0) , 4,2 2(mrlH,0=C-CH-Cii-N) , 4,31-15 (d,lH,-CH2-S02), 4,66(d,lH,—CH2-S02), 4,94- (2d,2H,0-CH2-^), 6,89(d,2H,CH30-C-CH), 7,28-(d,2H,CH30-C-CH-CH), 7.46(t,2H,S-CH-CH-CH), 7,56-(t,1H,S-CH-CH-CH), 7,78(d,2H,S-CH-CH).

IR (neat) br. 1729 cm 20 CI-MS: m/Z 489(M+NH4)+.

Esimerkki 28 [ 5R- [ 5a, 6a( R*) ] ] -6- (1-hydroksietyyli) -7-okso-3- [ (fe-nyylisulfonyyli)metyyli]-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, mononatriumsuola 25 Argonin paineessa sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 0,132 g esimerkin 27 tuotetta 2,24 ml:ssa aniso-lia ja 0,56 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 0,0955 g sublimoitua alumiinitrikloridia -60 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin -60 °C:ssa yksi tunti. 8,4 ml 5-%:ista nat-30 riumbikarbonaattia lisättiin -60 °C:ssa, mitä seurasi 25 ml etyyliasetaattia. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja suodatettiin. Kerätty kiinteä aine pestiin etyyliasetaatilla ja vedellä. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja yhdistetyt vesikerrokset pestiin 35 20 ml:11a etyyliasetaattia. Vesipitoinen kerros kromato- grafoitiin antamaan 0,074 g (71 %) haluttua tuotetta.

Il 63 95256 1H NMR (D20) S 1,27(d,3H,CH3-CH), 2,96-(2d,lH,-CH2-C-CH2-S02), 3.07(2d,1H,-CH2~C-CH2-S02), 3,36(m,1H,0=C-CH-CH-N), 4,13(m,1H,0=C-CH-CH-N), 4,19(m,1H,CH^CH-O), 4,78(2d,2H,CH2-S02), 7,64-(t,2H,S-CH-CH-CH), 7,79(t,1H,S-CH-CH-CH), 7,88-(d,2H,S-CH-CH).

IR (KBr) 1756 cm"1.

CI-MS: m/z 391(M+NH4)+.

Esimerkki 29 10 [2R-[2a(Z),3B(R*)]]-3-[l-[[(l,1-dimetyylietyyli)di- metyylisilyyli]oksi]etyyli] - 2- [2- jodi-3- [ [4 -(tri-fluorimetyyli)fenyyli]sulfonyyli]-2-propenyyli]-4-okso-l-atsetidiinietikkahappo, (4-nitrofenyyli)me-tyyliesteri 15 Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 4 menetel mällä käyttäen 4,6 g 4-nitrobentsyyliesteriä, joka oli valmistettu kuten esimerkissä 3A on kuvattu, 4,2 g 4-(tri-fluorimetyyli)bentseenisulfiinihappoa, 1,5 g natriumase-taattia, 0,84 g natriumbikarbonaattia, 2,0 g jodia, 75 ml 20 etyyliasetaattia ja 35 ml vettä. Seos puhdistettiin kroma-tografisesti antamaan 7,7 g (95 %) haluttua tuotetta.

^ NMR (CDC13) δ 0,067 (d, 6H), 0,087 (s, 9H), 3,25 (t, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,76 (q, 1H), 4,04 - 4,17 (m, 2H), 4,21 - 4,23 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,54 (d, 25 2H), 7,87 (d, 2H), 8,03 (d, 2H), 8,21 (d, 2H).

IR: 1760 cm'1 (leveä).

Esimerkki 30 [5R-[3(E), 5a, 6a(R*) ] ] —6— [ 1— [ [ (1,1-dimetyylietyyli )-dimetyylisilyyli]oksi]etyyli]-7-okso-3-[ [ [4-(tri-30 fluorimetyyli )fenyyli]sulfonyyli]metyleeni] -1-atsa- bisyklo[3.2.0]heptaani-2-karboksyylihappo, (4-nitrofenyyli )metyyliesteri

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 5 menetelmällä käyttäen 7,0 g esimerkin 29 tuotetta, 75 ml vedetön-35 tä tetrahydrofuraania, 11,3 ml 1 M liuosta, jossa oli li-tiumbis(trimetyylisilyyli)amidia, 0,94 ml etikkahappoa, 64 95256 12,2 ml kaliumdivetyfosfaattia ja 180 ml etyyliasetaattia. Reaktioseos antoi 6,2 g (93 %) eksosyklistä:endosyklistä tuotetta. 2 g:n näyte puhdistettiin kromatografisesti antamaan 0,15 g (9 %) eksosyklistä tuotetta värittöminä ki-5 teinä. 1,5 g:n jae eristettiin eksosyklisen/endosyklisen yhdisteen seoksesta, joka saatettiin reagoimaan esimerkissä 31.

1H NMR (CDC13) S 0,07(d,6H), 0;88(s,9H), l,24(d,3H), 2f99(m,2H), 3;80(m,lH), 4,20(t,2H), 5,27(s,lH), 10 5,38(S,2H), 6,37(s,1H) , 7,67(d,2H), 7,82(d,2H), 7,94(d,2H), 8,2(d,2H).

IR: 1773, 1750 cm"1.

Esimerkki 31 [5R-[5a, 6a( R*)]]-6-[1-[[(1,1-dimetyylietyyli)dime-15 tyylisilyyli] oksi] etyyli] -7-okso-3-[ [ [4-( tr i fluori- metyyli)fenyyli]sulfonyyli]metyyli]-1-atsabisyk-lo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, (4-nitro-fenyyli)metyyliesteri 1,1 g esimerkin 30 endo- ja eksotuotteiden seosta 20 60 mlrssa metyleenikloridia käsiteltiin 5 ml:11a di-iso- propyylietyyliamiinia 5 °C:ssa kaksi päivää. Reaktioseos väkevöitiin antamaan 1,0 g (90 %) haluttua endosyklistä tuotetta.

1H NMR (CDC13) S 0,06-0,08(d,6H), 8,5(S,9H), 25 1,25(d,3H), 3,22-3,25(m,2H), 4,25(m,2H), 4>36(d,lH), 4,69(d,1H), 4,97(d,1H), 5Tll(d,2H), 7,26(d,2H), 7,80(0,28), 8;18(d,2H), 8,21(d,2H).

IR: 1773, 1720 cm"1.

30 Esimerkki 32 (5R- [5a, 6a( R*) ] ] -6- (1-hydroksietyyli)-7-okso-3- ([ [4-(trifluorimetyyli)fenyyli]sulfonyyli]metyyli]-1-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, (4-nitrofenyyli)metyyliesteri 35 Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 6 menetel mällä käyttäen 0,62 g esimerkin 31 tuotetta, 18 ml vede-

II

65 95256 töntä tetrahydrofuraania, 0,79 ml jääetikkahappoa ja 4,6 ml yksimolaarista tetra-n-butyyliammoniumfluoridi-liuosta. Reaktioseos antoi 0,57 g (100 %) tuotetta, jota käytettiin välittömästi esimerkissä 33 ilman jatkopuhdis-5 tusta.

Esimerkki 33 [ 5R- [5a, 6a(R*) ] ] -6-(1-hydroksietyyli)-7-okso-3- [ [ [4-(trifluorimetyyli)fenyyli]sulfonyyli]metyyli]-1-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, 10 mononatriumsuola

Seosta, jossa oli 0,57 g esimerkin 32 tuotetta, 20 ml dioksaania, 5 ml vettä, 0,078 g natriumbikarbonaattia ja 0,150 g palladiumhydroksidia, hydrattiin Parr-lait-teistossa 145 kPa:ssa (21 psi:ssä) yksi tunti. Reaktioseos 15 suodatettiin piimaakerroksen läpi ja kerros pestiin vedel lä ja dietyylieetterillä. Vesipitoinen kerros uutettiin 20 ml:11a dietyylieetteriä ja 2 x 20 ml:11a etyyliasetaattia. Vesipitoinen faasi suodatettiin piimakerroksen läpi ja kylmäkuivattiin antamaan 0,255 g vaaleankeltaista kiin-20 teää ainetta. Kiinteä aine puhdistettiin käänteisfaasikro-matografisesti antamaan 0,020 g haluttua tuotetta valkoisena kiinteänä aineena.

*Η NMR (D20) 6 : 1,27 (t, 3H), 2,45 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,48 (m, 3H), 7,82 (d, 2H), 8,06 (d, 2H).

25 Esimerkki 34 [2R-[2-a, 38(R*)] ] -3-[l- [ [ (1,1-dimetyylietyyli )dime-tyylisilyyli] oksi] etyyli] -2-[ 2-jodi-3-(2-kinolinyy-lisulfonyyli )-2-propenyyli] -4-okso-l-atsetidiini-etikkahappo, 2-kloori-2-propenyy1iesteri 30 Seosta, jossa oli 4,205 g 2-kloori-2-propenyylies- teriä esimerkistä 3, 4,52 g natriumkinoliini-2-sulfinaat-tia, 2,67 g jodia, 2,58 g natriumasetaattia 50 ml:ssa etyyliasetaattia ja 50 ml:ssa vettä, käsiteltiin kuten esimerkissä 4 on kuvattu antamaan 1,68 g (22 %) haluttua 35 yhdistettä.

« 95256

DO

XH NMR (CDC13) 6 0,06 (s, 6H9, 0,88 (s, 9H), 1,24 (d, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 3,85 - 4,25 (m, 6H), 4,69 (s, 2H), 5,44 (d, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,75 - 8,47 (m, 6H).

IR (puhdas) 1760 cm'1 (leveä huippu).

5 Esimerkki 35 [ 2R- [2α, 3Ε, 5α, 6α( R*) ] ] -6- [ 1- [ [ (1,1-dimetyylietyyli )-dimetyylisilyylijoksi]etyyli]-7-okso-3-[(2-kinoli-nyy 1 i sul f onyy 1 i) metyleeni ] -1-atsabisyklo [3.2.0] hep-taani-2-karboksyylihappo, 2-kloori-2-propenyy1ies -10 teri

Liuosta, jossa oli 1,68 g jodisulfonia (katso esimerkki 34), 20 ml:ssa tetrahydrofuraania, käsiteltiin 3,50 ml:11a 1,0 M litiumbis(trimetyylisilyyli)amidi-liuosta kuten esimerkissä 5 on kuvattu, antamaan 0,78 g (57 %) 15 tuotetta.

4 NMR (CDC13) S 0,07(s,6H), 0,87(s,9H), l,22(d,3H), 3 j 80(dd,1H), 4,20(m,2H), 4,80(q,2H), 5,4(d,2H), 5;61(s,1H), 4,85(S,1H), 7,73-8,44(m,6H).

IR (neat) 1771 cm-1.

20

Esimerkki 36 [2R- [2a, 3E, 5a, 6a(R*) ] ] -6-( 1-hydroksietyyli )-3-[ (2-kinolinyylisulfonyyli)metyleeni]-1-atsabisyklo- [3.2.0]heptaani-2-karboksyylihappo,2-kloori-2-pro-25 penyyliesteri

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 7 menetelmällä käyttäen 0,78 g esimerkin 35 eksoyhdistettä ja vesipitoista vetyfluoridia asetonitriilissä antamaan 0,48 g (76 %) tuotetta. 300 Mhz:n ydinmagneettinen resonanssi-30 spektri tästä yhdisteestä oli pääosin identtinen esimerkissä kuvattuun, paitsi että t-butyylidimetyylisilyyli-ryhmä puuttui.

il 67 95256

Esimerkki 37 [5R-[5o,6a(R*)]]—6—(1-hydroksietyyli)-7-okso-3-[(2-kinolinyylisulfonyyli )metyyli-l-atsabisyklo[3.2.0]-hept-2-eeni-2-karboksyy1ihappo, 2-kloori-2-prope-5 nyyliesteri

Liuosta, jossa oli 0,48 g esimerkissä 36 kuvattua yhdistettä 15 ml:ssa etyylidi-isopropyyliamiinia ja 15 ml:ssa metyleenikloridia, käsiteltiin kuten esimerkissä 8 on kuvattu antamaan 0,33 g (69 %) tuotetta.

10 *H NMR (CDC13) δ 1,35 (d, 3H), 3,35 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,4 (m, 2H), 4,8 (dd, 2H), 5,8 (d, 2H), 7,7-8,4 (m, 6H). Esimerkki 38 [5R-[5a, 6a( R*) ]]-6-(1-hydroksietyyli)-3-[(2-kinoli-nyyli)sulfonyylimetyyli-7-okso-l-atsabisyklo-15 [3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, monokalium- suola

Liuosta, jossa oli 0,32 g esteriä (katso esimerkki 37) 3 mlrssa metyleenikloridia, käsiteltiin kuten esimerkissä 9 on kuvattu antamaan 0,030 g haluttua yhdis-20 tettä.

ΧΗ NMR (D6MS0) δ 1,15 (d, 3H), 2,65 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 7,5 - 8,8 (m, 6H).

Esimerkki 39 [ 2R- [2a( E), 3B( R*) ] ] -2- (2,3-dikloori-4-metoksi-4-ok-, 25 so-2-butenyyli )-3-( 1-hydroksietyyli )-4-okso-l-atse- tidiinietikkahappo, (4-nitrofenyyli)metyyliesteri Seoksesta, jossa oli 5,6 g esimerkin 21 tuotetta, 29,0 g kupari(II)kloridia ja 9,16 g litiumkloridia 300 mlrssa asetonitriiliä, poistettiin kaasu, ja sitä kuu-30 mennettiin argonin paineessa 80 - 85 °C:ssa 24 tuntia.

. Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä, uutettiin etyyliasetaa tilla ja vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Saatu kumi puhdistettiin flash-kromatografisesti (etyyliasetaatti rheksaani) antamaan 1,54 g (30 %) haluttua tuotetta.

35 *H NMR δ 1,28 (d, 3H), 2,15 (d, 1H), 3,10 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,89 (d, 1H), 4,28 (m, 3H), 5,27 (s, 2H), 7,58 (d, 68 95256 2H), 8,2 (d, 2H). CI-MS:m/z 492 (M+NH4) + . Muiden pylväsja-esaantojen tunnistaminen antoi: (a) 2,9 g (45,5 %) [2R-[2α(E),3(3(R*)] ]-2-(2,3-dikloori- 4-metoksi-4-okso-2-butenyyli )-3- [1- [ [ (1,1-dimetyylietyy-5 li )dimetyylisilyyli] oksi] etyyli] -4-okso-l-atsetidiinietik- kahappo, (4-nitrofenyyli)metyyliesteriä.

XH NMR (CDC13) a 0,05 (d, 6H), 0,85 (s, 9H), 1,22 (d, 3H), 3,09(m, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,1 (m, 4H), 5,26 (s, 2H), 7,5 (d, 2H), 8,2 (d, 2H). CI-MS: m/z 606 (M+NH4)\ 10 (b) 0,544 g (8,5 %) [2R-[2a(2),3B(R*)]]-2-(2,3-dikloori- 4-metoksi-4-okso-2-butenyyli )-3- [1- [ [ (1,1-dimetyylietyy-li )dimetyylisilyyli]oksi]etyyli] -4-okso-l-atsetidiinietik-kahappo, (4-nitrofenyyli)metyyliesteriä. CI-MS: m/z 606 (M+NH4) + ; ja 15 (c) 0,212 g (4 %) [2R-[2α(E), 38(R*)] ] -2-(2,3-dikloori-4- metoksi-4-okso-2-butenyyli)-3-[1-[[(1,1-dimetyylietyyli)-dimetyylisilyyli]oksi]etyyli] -4-okso-l-asetidiinietikka-happo, (4-nitrofenyyli)metyyliesteriä. CI-MS:m/z 492 (M+NH4)\ 20 Esimerkki 40 [2R-[2α( E), 38( R*) ]]-2-(2,3-dikloori-4-metoksi-4-ok-so-2-butenyyli)-4-okso-3-[1-[[(fenyylimetoksi)kar-bonyyli]oksietyyli]-1-atsetidiinietikkahappo, (4-nitrofenyyli)metyyliesteri • 25 Argonin paineessa jäähdytettyyn liuokseen, josta kaasu oli poistettu ja jossa oli 1,19 g esimerkin 39 tuotetta 20 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 0,478 g bent-syyliklooriformiaattia ja 0,342 g 4-dimetyyliaminopyri-diiniä. Reaktiolämpötila pidettiin 0-5 °C:ssa läpi reak-30 tiosarjan. Yhden ja neljän tunnin kuluttua lisättiin 0,478 g bentsyyliklooriformiaattia ja 0,342 g 4-dimetyyli-aminopyridiiniä, ja reaktion annettiin jatkua vielä kaksi tuntia (kokonaisaika 6 tuntia). Reaktioseos laimennettiin 40 ml:11a metyleenikloridia ja pestiin 0,5 M kaliumvety-35 fosfaatilla, vedellä ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin 69 95256 tyhjössä. Saatu öljy puhdistettiin flash-kromatografisesti antamaan 1,06 g (70 %) haluttua tuotetta.

λΗ NMR (CDC13) 6 l,43(d,2H), 3,02(m,2H), 3,22(dd,lH), 3,78(s,3H), 4,l(q,2H), 5,13(d,2H), 5,17(s,2H), 5 5,24(s,2H), 7,35(s,5H), 7,50(d,2H), 8f22(d,2H). CI-MS: m/z 626(M+NH4)+.

Esimerkki 41 [2R- [2a, 3( 2 ), 5a, 6a( R*) ] ] -3-( l-kloori-2-metoksi-2-10 oksoetylideeni)-7-okso-6-[l-[[(fenyylimetoksi)kar- bonyyli ] oksi ] etyyli -1 -at sabisyklo [3.2.0] heptaani -2-karboksyylihappo, (4-nitrofenyyli)metyyliesteri Aargonin paineessa -78-eC:iseen liuokseen, jossa oli 0,117 g esimerkin 40 tuotetta 3 mlrssa vedetöntä tet-15 rahydrofuraania, lisättiin 0,2 ml 1 M litiumbis(trimetyy-lisilyyli)amidia. Reaktiolämpötila pidettiin -78 °C:ssa 90 minuuttia, minkä jälkeen seurasi 0,035 ml:n lisäys jää-etikkaa. Reaktioseosta käsiteltiin 1 ml:11a 0,5 M kalium-vetyfosfaattia ja laimennettiin 20 ml:11a etyyliasetaat-20 tia. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Saatu öljy puhdistettiin flash-kromatografisesti (etyyliasetaatti :heksaani) antamaan 0,020 g (18 %) haluttua tuotetta.

25 XH KMR (CDC13) 6 1,4 (d,3H), 2,75(m,lH), 3;23(dd,lH), 3,35(dd,lH), 3;75(s,3H), 3,85(m,lH), 4;97(d,lH), 5; 14 (τη, 1H) , 5,17 (s # 2H) , 5,32(s,2H)l 7,35(s,5H), 7;6(d,2H), 8,25(d,2H).

30 Esimerkki 42 [2R- [2a, 3(R* tai S*), 5a, 6a(R*) ] ] -a-kloori-2- [ [ (4-nitrofenyyli )metoksi]karbonyyli] -7-okso-6-[l - [ [ ( fenyylimetoksi Jkarbonyyli]oksi]etyyli]-1-atsabisyklo [3 .2.0]hept-3-eeni-3-etikkahappo, metyyliesteri 35 Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 41 menetelmällä käyttäen 0,45 g esimerkin 40 tuotetta, 5 ml tetra- 70 95256 hydrofuraania, 1,6 ml 1 M natriumbis(trimetyylisilyyli)-amidia, 0,2 ml jääetikkaa, 10 ml 0,5 M kaliumvetyfosfaat-tia ja 20 ml etyyliasetaattia. Reaktioseos puhdistettiin flash-kromatografisesti antamaan 0,165 g (39 %) haluttua 5 tuotetta.

Esimerkki 43 [2R-[2α,3(R* tai S*),5a,6a(R*)]]-3-(l-kloori-2-met-oksi-2-oksoetylideeni )-7-okso-6-[l-[ [ (fenyylimetok-si )karbonyyli ] oksi ] etyyli ] -1-atsabi syklo [3.2.0]hep-10 taani-2-karboksyylihappo, (4-nitrofenyyli)metyyli- esteri

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 41 menetelmällä käyttäen 0,165 g esimerkin 42 tuotetta, 0,041 g (40 μΐ) l,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä, 20 ml di-15 etyylieetteriä. Orgaaninen kerros väkevöitiin tyhjössä antamaan 0,140 g (85 %) tuotetta valkoisena vaahtona.

1H N MR (CDC13) S 1.4(d,3H) , 2,8(m,lH), 3,25(m,2H), 3,75(s,3H), 4 r 0(m,1H) , 5,15(m,lH), 5,17(s,2H), 5,28(d,2H), 5,68(d,lH), 7,4(S,5H), 7,5(d,2H), 20 8 f 25(d,2H).

Esimerkki 44 (2R- [2a, 3(R* tai S*), 5a, 6a(R*) ] ] -3-( l-kloori-2-met-oksi-2-oksoetylideeni )-6-( 1-hydroksietyyli )-7-okso-• 25 l-atsabisyklo[3.2.0]heptaani-2-karboksyylihappo, mononatriumsuola

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 33 menetelmällä käyttäen 0,134 g esimerkin 43 tuotetta, 0,050 g 10-%:ista palladiumhydroksidi/hiiltä, 0,021 g natriumbi-30 karbonaattia, 2,5 ml dioksaania ja 2,5 ml vettä 276 kPa:ssa (40 psi:ssä) yksi tunti. Vesipitoinen kerros puhdistettiin käänteisfaasikromatografisesti (vesi:etanoli, 95:5). Vesipitoinen uute kylmäkuivattiin antamaan 0,020 g haluttua tuotetta.

35 XH NMR (D20) δ 1,38 (d, 3H), 3,10 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,13 (m, 1H), 4,33 (m, 2H), 5,52 (s, 1H).

95256 71

Esimerkki 45 [2R-[2α(Ε),3B(R*)] ]-3-[l-[ [ (1,1-dimetyylietyyli )di-metyylisilyyli]oksi]e'tyyli-2- [3- [ (4-fluorifenyyli )-sulfonyyli] -2-jodi-2-propenyyli] -4-okso-l-atseti-5 diinietikkahappo, (4-nitrofenyyli)metyyliesteri

Samalla tavalla kuin esimerkissä 4 on kuvattu, 1,1 g pääteasetyleeniä valmistettuna esimerkissä 3A, saatettiin reagoimaan 0,61 g:n kanssa jodia ja 1,05 g:n kanssa natrium-4-fluorifenyylisulfinaattia antamaan 1,45 g 10 haluttua tuotetta vesikäsittelyn ja puhdistamisen jälkeen.

XH NMR (CDC13) δ 0,07 (s, 3H, CH3), 0,08 (s, 3H, CH3), 0,87 (s, 9H, 3CH3), 1,25 (d, 3H, CH3), 3,22 (dd, 1H, H3), 3,35 (dd, 1H, allyylin CH), 3,8 (dd, 1H, allyylin CH), 4,05 (dd, 2H, CH2C02), 4,2 (m, 2H, H4+CH0Si), 5,25 (s, 2H, CH20), 15 7,25 (t, 2H, aromaattinen), 7,5 (d, 2H, aromaattinen), 7,9(dd, 2H, aromaattinen), 8,2 (d, H, ,aromaattinen).

IR (puhdas) 1760 cm-1.

Esimerkki 46 [2R-[2a,3(E), 5a, 6a(R*)] ] -3-[[(4-fluorifenyyli )sulfo-20 nyyli]metyleeni-6-[l-[ [(1, 1-dimetyylietyyli)dime- tyylioksi] etyyli] -7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0] hep-taani-2-karboksyylihappo, (4-nitrofenyyli)metyyli-esteri

Samalla tavalla kuin esimerkissä 5A on kuvattu, 25 1,4 g jodivinyylisulfonia esimerkistä 46 saatettiin rea goimaan 1,3 ekvivalentin kanssa litiumbis(trimetyylisi-lyyli)amidia -78 °C:ssa yksi tunti antamaan 0,675 g haluttua tuotetta.

XH NMR (CDC13) 6 0,08 (s, 6H, 2CH3), 0,88 (s, 9H, 3CH3), 30 1,23 (d, 3H, CH3), 2,6 - 3,0 (m, 3H, ^+2^), 3,8 (m, 1H, H5), 4,2 (p, 1H, CHOSi), 5,25 (s, 1H, H3), 5,4 (s, 2H, CH20), 6,35 (s, 1H, vinyyli), 7,2 (t, 2H, aromaattinen), 7,68 (d, 2H, aromaattinen), 7,8 (dd, 2H, aromaattinen), 8,2 (d, 2H, aromaattinen).

35 IR (KBr) -1765, 1745 cm-1.

• 72 95256

Esimerkki 47 [ 5R- [5α, 6α( R*) ] ] -3- [ [ (4-f luorifenyyli)sulfonyyli] metyyli] -6-( 1-hydroksietyyli )-7-okso-l-atsabisyklo- [3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, (4-nitrofe-5 nyyli)metyyliesteri

Samalla tavalla kuin esimerkissä 7 on kuvattu, 0,25 g esimerkissä 46 valmistettua eksosyklistä karbape-neemiä saatettiin reagoimaan vetyfluoridin kanssa liuotettuna asetonitriiliin antamaan ekso-6-(1-hydroksietyyli)-10 johdannainen, jota käytettiin di-isopropyylietyyliamiini-isomerointivaiheessa samalla tavalla kuin esimerkissä 8 on kuvattu antamaan 0,138 g haluttua tuotetta.

*Η NMR (CDC13) - 1,35 (d, 3H, CH3), 3,15 (dd, 1H, Hx), 3,3 (dd, 1H, H6), 3,35 (dd, 1H, Hx), 4,3 (m, 2H, H5 ja CHO), 15 4,52 (dd, 2H, CH2S), 5,15 (dd, 2H, CH20), 7,15 (t, 2H, aro maattinen), 7,55 (d, 2H, aromaattinen), 7,85 (dd, 2H, aromaattinen), 8,23 (d, 2H, aromaattinen).

IR (KBr) - 3534, 1782, 1717 cm'1.

Esimerkki 48 20 [5R-[5a, 6a( R*) ] ]-3-[[(fluorifenyyli)sulfonyyli]me tyyli] -6-(1-hydroksietyyli)-7-okso-l-atsabisyk-lo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyy1ihappo, mononat-riumsuola

Samalla tavalla kuin esimerkissä 33 on kuvattu, 25 0,173 g esimerkissä 47 valmistettua karbapeneemiä saatet tiin reagoimaan vedyn (2 atmosfäärin paineessa) ja 0,059 g:n kanssa palladiumhydroksidikatalyyttiä 0,75 tuntia antamaan 0,12 g haluttua tuotetta.

*H NMR (D20) - 1,3 (d, 3H, CH3), 3,05 (dddd, 2H, allyylin 30 CH2), 3,4 (dd, 1H, H6), 4,17 (m, 2H, CHO ja H5), 4,65 (dd, 2H, CH2S), 7,4 (t, 2H, aromaattinen), 7,4 (dd, 2H, aromaattinen ).

IR (KBr) - 3470 (leveä), 1740, 1667, 1660 cm-1.

il 73 95256

Esimerkki 49 [2R-[2α, 38(R*) ] ]-2-[4-(4-bromifenyyli)-4-hydroksi-2-butynyyli] -3- [ 1- [ [ (1,1-dimetyylietyyli )dimetyyli-silyyli]oksi]-4-okso-l-atsetidiinietikkahappo, di-5 fenyylimetyyliesteri

Argonin paineessa -78-eC:iseen liuokseen, jossa oli 0,3 g esimerkin 2 tuotetta 4,5 ml:ssa kuivaa tetrahydrofu-raania, lisättiin tipoittain, sekoittaen, 1,2 ml 1,6 M n-butyylilitiumia. Yhden tunnin kuluttua lisättiin liuos, 10 jossa oli 0,205 g p-bromibentsaldehydiä 0,4 mlrssa tetra-hydrofuraania ja reaktioseosta sekoitettiin 45 minuuttia -78 °C:ssa. Kylmähauteen annettiin lämmetä -50 °C:seen, jolloin reaktioseos jäähdytettiin 1 ml:11a kyllästettyä ammoniumkloridia. Kylmähaude poistettiin ja seos laimen-15 nettiin etyyliasetaatilla, vedellä ja 0,05 ml:11a jääetik-kahappoa. Voimakkaan sekoittamisen jälkeen seos jaettiin ja orgaaninen kerros pestiin vedellä ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä.

20 Raakatuote liuotettiin 3 ml:aan tetrahydrofuraania ja käsiteltiin 0,18 g:lla kiinteää difenyylidiatsometaa-nia. Kun havaittavat merkit typen muodostumisesta olivat päättyneet, reaktioseos lämmitettiin 60 eC:seen 45 minuutiksi. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, väkevöitiin 25 tyhjössä ja kromatografoitiin silikageelillä 20-%:sella etyyliasetaatti/heksaanilla antamaan 0,174 g (28 %) haluttua tuotetta.

1H HMR (CDC13) 6 0;03(d,6H), 0r82(s,9H), lt2(d,3H), 2,4-2,65(m,3H), 2,85(m,lH), 3;9(m,lH), 4,l(m,3H), 30 5,18(m,1H), 6,9(d,lH), 7,2-7;4(m,14H).

Esimerkki 50 [2R-2a, 38( R*) ]-2-[4-(4-bromifenyyli)-4-okso-2-buty-nyyli]-3-[1-[[(1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyy-35 li]oksi]etyyli]-4-okso-l-atsetidiinietikkahappo, difenyylimetyyliesteri 74 95256

Liuosta, jossa oli 0,106 g esimerkin 49 tuotetta 5 ml:ssa metyleenikloridia, yhdistettiin 1 g:n kanssa pii-maata, mitä seurasi 0,104 g pyridiniumkloorikromaattia.

15 tunnin sekoittamisen jälkeen reaktio laimennettiin 5 3 miellä 50-%:ista etyyliasetaatti/heksaania ja suodatet tiin silikageelin läpi pesten 50-%:isella etyyliasetaat-ti/heksaanilla ja etyyliasetaatilla. Suodos väkevöitiin tyhjössä antamaan 0,087 g (80 %) haluttua tuotetta keltaisena öljynä/vaahtona.

10 ΧΗ NMR (CDC13) 6 0,05(d,6H), 0,85(S,9H), l,25(d,3H), 2 f 88 (m, 2H) , 3Λ05(ΐη,1H) , 4,08(ra,lH), 4,18(s,2H), 4 r 2(m,1H), 6;85(s,1H), 7,3(m,10H), 7,6(d,2H), 7,9(d,2H).

15 Esimerkki 51 [2R- [2a( E), 38(R1) ] ] -2- [4- (4-bromifenyyli ) -2-jodi- 4-okso-2-butenyyli] -3-[l-[ [ (1,1-dimetyylietyyli )di-metyylisilyyli]oksi] etyyli] -4-okso-l-atsetidiini-etikkahappo, difenyylimetyyliesteri 20 Argonin paineessa -78-°C:iseen liuokseen, jossa oli 0,087 g esimerkin 50 tuotetta 2 mlessa metyleenikloridia, lisättiin 0,037 ml trimetyylisilyylijodidia. 20 minuutin kuluttua reaktioseosta jäähdytettiin 1 miellä 50-%:ista dietyylieetteri/vettä. Seos laimennettiin metyleeniklori-25 di/vedellä, jaettiin ja orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä 20-%:isella etyyliasetaatti/heksaanilla an-30 tamaan 0,059 g (57 %) haluttua tuotetta keltaisena vaahto-: na.

1H NMR (CDC13) 0 r08(d,6H) , 0,85(s,9H), l,25(d,3H), 2,95(1«,1H), 3,0-3,2 (in,2H) , 4,l(q,2H), 4,18-4,3 (m, 2H) , 6,85(5,1H), 7,3(m,10H), 7,6(d,2H), 7,75(d,2H).

II

35 4 4 75 95256

Esimerkki 52 [5R-[5α, 6α(R1)]]-3-[2—(4-bromifenyyli)-2-oksoetyy-li]-6-[l-[[(l,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyyli]-oksi]etyyli]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-ee-5 ni-2-karboksyylihappo, difenyylimetyyliesteri

Argonin paineessa -78-eC:iseen liuokseen, jossa oli 0,059 g esimerkin 51 tuotetta 2 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 0,088 ml 1 M litiumbis(trimetyylisilyyli)amidia. 15 minuutin kuluttua lisättiin 0,073 ml lisää 1 M litium-10 bis(trimetyylisilyyliJamidia, ja reaktioseosta sekoitet tiin 15 minuuttia -78 °C:ssa. Reaktio jäähdytettiin kyllästetyllä vesipitoisella ammoniumkloridilla, laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin vedellä ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, 15 väkevöitiin tyhjössä ja kromatografoitiin silikageelillä 10-%:isella etyyliasetaatti/heksaanilla antamaan 0,010 g (20 %) bisyklistä endosyklistä tuotetta.

XH NMR (CDC13) 6 0,1 (d, 6H), 0,9 (s, 9H), 1,25 (d, 3H), 2,82 - 3,05 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 4,15 (d, 1H), 4,25 (m, 20 2H), 4,5 (d, 1H9, 6,85 (s, 1H), 7,2 - 7,45 (m, 8H), 7,55 (m, 4H), 7,8 (d, 2H).

IR (puhdas) 1776, 1711 cm'1.

t

• I

Claims (4)

76 95256

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2-substituoidun alkyyli-3-karboksikarbapeneemiyhdisteen val-5 mistamiseksi, jolla on kaava: oXQ-<Y CXQ-<Y

10 COjRJ COjR3 (II) (III) tai "X-< XH COjR3 C0iRJ (IV) (VI) jossa R1 on 1-hydroksietyyli, joka voi olla substituoitu 20 bentsyylioksikarbonyyli- tai t-butyylidimetyylisilyyliryh-mällä, R3 on p-metoksibentsyyli, p-nitrobentsyyli, 2-kloo-ri-2-propenyyli tai natrium- tai kaliumioni, X on H, jolloin Y on fenyylisulfonyyli, jossa fe- 25 nyyliryhmä voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella ha-logeenilla, haarautuneella tai lineaarisella C1.4-alkyylillä tai C1.4-alkoksilla tai yhdellä trifluorimetyyli- tai asyy-liaminoryhmällä, tienyylisulfonyyli tai kinolinyylisulfo-nyyli, tai 30. on halogeeni, jolloin Y on alempi alkoksikarbo- : nyyli, tunnettu siitä, että tri- tai tetrasubsti- tuoitu allyyliatsetidinoni, jolla on kaava r1 y 35. x (XVII) v COgR3 li 77 95256 jossa R1, R3 ja X ovat edellä määriteltyjä, Q on sopiva poistuva ryhmä, kuten halogeeni, ja Y on edellä määritelty elektroneja puoleensa vetä-5 vä ryhmä, saatetaan reagoimaan inertissä, vedettömässä, aproottisessa liuottimessa ei-vesipitoisen emäksen kanssa lämpötilassa noin -90 °C - 20 °C.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [2R-[2a,3(Z),5a, 10 6a(R*)]]-3-(l-kloori-2-metoksi-2-oksoetylideeni)-7-okso- 6-[l- [ [ ( fenyylimetoksi )karbonyyli]oksi]etyyli-l-atsabisyk-lot3.2.0]heptaani-2-karboksyylihappo, (4-nitrofenyyli)- metyyliesteri.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- 15. e t t u siitä, että valmistetaan [2R-[2a,3(R* tai S*), 5a,6a(R*) ] ] -a-kloori-2-[[(4-nitrofenyyli)metoksi]karbonyy-li] -7-okso-6- [1- [ [ (fenyylimetoksi )karbonyyli]oksi]etyyli]-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-3-eeni-3-etikkahappo, metyyliesteri .

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan [2R-[2a,3(R* tai S*), 5a,6a( R*)]]-3-(l-kloori-2-metoksi-2-oksoetylideeni)-7-okso-6— [ 1— [ [ (fenyylimetoksi )karbonyyli joksi]etyyli] -1-atsabi-syklo[3.2.0]heptaani-2-karboksyylihappo,(4-nitrofenyyli)-. 25 metyyliesteri. 78 95256