PL166336B1 - Sposób wytwarzania nowych 2-podstawionych alkilo-3-karboksykarbapenemów PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Abstract

Sposób w ytw arzania nowych 2-podstaw ionych alkilo-3-karbo- ksykarbapenemów o ogólnym wzorze 1, w którym R 1 oznacza w odór, nizsza grupe alkilow a o lancuchu prostym lub rozgalezionym , w ybrana sposród grup takich, ja k grupa metylowa, etylowa, n-propylow a, izopropylow a, n-butylowa izobutylowa, sec-butylowa, tert-butylowa, n-pentylow a lub izopentylowa, nizsza grupe alkoksylowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym , wybrana sposród grup takich, ja k grupa metoksylowa, etoksylow a, n-propoksylowa, izopropoksylowa, n-butoksyiowa, izobutoksylow a, sec-butoksylowa lub tert -butoksylow a, albo grupe o wzorze R4B, w którym R4 oznacza grupe hydroksylowa, nizsza grupe alkoksylowa w ybrana sposród grup takich, jak m etoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa lub izopropoksylowa, fluor, gru- pe acyloksylowa, w ybrana sposród grup takich, ja k grupa acetoksylowa, propionyloksylowa, n-butyryloksylowa lub izobutyryloksylow a, albo grupa aralkiloksykarbonyloksylow a w ybrana sposród grup takich, ja k grupa benzyloksykarbonyloksylow a lub p-m trobenzyloksykarbonyloksylowa, niz- sza grupe alkilosulfonyioksylowa, w ybrana sposród grup takich, ja k grupa m etanosulfonyloksylowa, etanosulfonyloksylowa lub , znam ienny tym , ze trój- lub czteropodstaw iony alkiloazetydynon o ogólnym wzorze 13, w którym R 1 , R2 i R 3 m aja w yzej podane znaczenie, Q oznacza dow olna odpow iednia grupe opuszczajaca, X oznacza fluor, chlor brom lub jod, Y oznacza dow olna odpow iednia grupe odciagajaca elektrony, poddaje sie reakcji z niew odna zasada w tem peraturze od okolo -90°C do okolo 20°C w obojetnym, bezwodnym , aprotonowym rozpuszczalniku P L 166336 B 1 WZÓR 1 Wzór 13 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 2-podstawionych alkilo-3-karboksykarbapenemów.

Bardziej szczegółowo wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych 2-podstawionych alkilo12 3

-3-karboksykarbapenemów o wzorze 1, w którym R , R , R , X i Y mają znaczenie podane w dalszej części opisu, będących antybiotykami i inhibitorami β -laktamazy, wytworzonych na drodze nowej reakcji addycji-eliminacji Michaela z podstawionego alliloazetydynonu według ogólnego schematu 1 2

1, w którym R , R , Q, X i Y mają znaczenia podane w dalszej części opisu.

166 336

2-podstawione alkilo-3-karboksykarbapenemy znane są z tego, że są skutecznymi antybiotykami. I tak np. T.N. Salzmann i in., w Recent Advances in the Chemistry of β -Lactam Antibiotics, red. P.H. Bentley i R. Southgate, Royal Society of Chemistry, str. 171-189 (1989) ujawniają tego typu karbapenemy jako związki o działaniu przeciwbakteryjnym.

Sandoz doniósł [w Tetrahedron Letters, t. 25 nr 52, str. 5889-5992 (1984)] o międzycząsteczkowej reakcji Wittiga zachodzącej między estrami 2-oksokarbapenemo-3-karboksylowymi z ylidami trifenylofosforanowymi, jak przedstawiono na schemacie 2, z utworzeniem mieszanin egzo i endo produktu, przy czym w schemacie tym linie przerywane przedstawiają mieszaniny endocyklicznych i egzocyklicznych wiązań podwójnych, W oznacza CN, CO2CH3 i COCH3, R? Rznacza H, r5 oznacza grupą etylową lub fluoroetylową, a r6 oznacza albo grupę estrową albo ugrupowanie kationowe.

W opisie patentowym EP nr 0265117, opublikowanym 4 kwietnia 1988, ujawniono taką samą metodę syntezy 2-alkilo-3-karboksykarbapenemu z wykorzystaniem metodologii Wittiga. W ujawnieniu o p o tym V oznacza CN, COR8 lub CO2R8, R8 oznacza grupę C. 4-alkilową lub C7 ..-aralkilową,

10 <-ii

R oznacza H, grupę C₁_4-alkilową, R oznacza grupę hydroksyetylową lub zabezpieczoną grupę hydroksyetylową, R^¹ oznacza grupę zabezpieczającą grupę estrową (patrz wzór 20).

W obu publikacjach skonstatowano, że sposób z zastosowaniem międzycząsteczkowej reakcji Wittiga prowadził do uzyskania o wiele wyższych wydajności w porównaniu z typowo stosowanym rozwiązaniem wewnątrzcząsteczkowym, przedstawionym na schemacie 3, w którym W, r10 i r11 mają takie samo znaczenie, jak wyżej podane i dlatego metoda ta stała się metodą z wyboru.

9

Wybór podstawników o symbolach R i R w tych ujawnieniach ograniczony jest do H lub podstawników zawierających C. W żadnym ze sposobów prowadzenia tych reakcji (międzycząsteczkowa lub wewnątrzcząsteczkową reakcja Wittiga) niedopuszczalne będą inne podstawniki w tej pozycji, takie jak halogen, to jest chlor. I rzeczywiście, wyniki wyczerpujących badań literaturowych potwierdzają, że nie ma doniesienia dotyczącego związku tiarylofosforanowego o strukturze ogólnej określonej wzorem 21, w którym Wiałby takie samo znaczenie, jak W i V powyżej, Z oznaczałby halogen (F, Cl, Br, J). Tak więc, wysoce nieprawdopodobne jest, aby metodą Wittiga można było wytwarzać 2-halogenoalkilo-3-karboksylokarbapenemy. Jednakże, związki takie otrzymywać można metodą wewnątrzcząsteczkowej addycji-eliminacji Michaela według niniejszego wynalazku.

W zgłoszeniu patentowym japońskim nr 58-103388 (Sankyo) opublikowanym 20 czerwca 1983, opisano wytwarzanie karbapenemów o wzorze przedstawionym na schemacie 4, na drodze wewnątrzcząsteczkowej reakcji Wittiga, w którym to schemacie B oznacza grupę tio, sulfinylową lub sulfonylową, A oznacza albo pojedyncze wiązanie, albo grupę alkilenową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, a R1 oznacza resztę aminy cyklicznej, która tworzy pierścień 3-8 członowy, ogółem, i może obejmować w obrębie pierścienia tlen, azot, siarkę, grupę sulfinylową, sulfonylową lub karbonylową, przy czym azot może być podstawiony niższą alifatyczną grupą acylową, ewentualnie z grupą aminową, grupą aminoalkilenową jedno- lub dwupodstawioną niższą grupą alkilową, albo grupą o wzorze 22, w którym R^³ oznacza wodór, grupę aminową lub niższą grupę alkilową, R^ oznacza wodór lub niższą grupę alkilową, a w dodatku grupę o wzorze 23, w którym r15 oznacza wodór lub niższą grupę alkilową, występującą przy podstawniku acylowym lub alkilowym

- 13 14 przy wspomnianej reszcie aminy cyklicznej, można zastąpić grupą o wzorze 24, w którym R , R i r15 mają takie samo znaczenie jak wyżej podano.

Ujawnienie Sankyo nie podaje wskazówki czy sugestii dotyczącej wytwarzania nowych izomerów z egzocyklicznym wiązaniem podwójnym, jak przedstawiono wzorami 25 i 26. Zgodnie z podaną przez Sankyo metodą zamknięcia pierścienia (wewnątrzcząsteczkową reakcja Wittiga), nie są możliwe egzoprodukty izomeryczne ani E ani Z, a jedynie izomery z endocyklicznym wiązaniem podwójnym. Te dwa produkty egzoizomeryczne można wytwarzać metodą z wykorzystaniem sekwencji addycji-eliminacji Michaela, ujawnionej w niniejszym wynalazku. Oprócz tego, ujawnienie Sankyo nie dostarcza danych dotyczących danych aktywności przeciwbakteryjnej in vitro.

W Heterocycles, tom 23, nr 8, str. 1915-1919 (1985) grupa Sandoz doniosła o 2-alkllo_3_ -karboksykarbapemie o wzorze 27, wytworzonym na drodze wewnątrzcząsteczkowej redukcji Wittiga. W ujawnieniu tym nie podano żadnych danych świadczących o działaniu przeciwbakteryjnym tego karbapenemu.

Celem wynalazku jest zapewnienie nowych rodzin antybiotyków karbapenemowych wytwarzanych na drodze nowego i ogólnego procesu wykorzystującego reakcję addycji-eliminacji Michaela,

166 336 której poddaje się związki pośrednie typu podstawionego alliloazetydynonu. Te związki pośrednie obejmują także nową i użyteczną postać prekursora karbapenemów.

Obecnie stwierdzono, że 2-podstawione alkilo-3-karboksykarbapenemy o wzorze 1 wykazują aktywność przeciwbakteryjną oraz są inhibitorami β -laktamazy.

We wzorze 1, r1 oznacza wodór, niższą grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, taką jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, sec-butylowa, tert-butylowa, n-pentylowa lub izopentylowa, niższą grupę alkoksylową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, taką jak grupa metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, n-butoksylowa, izo4 4 butoksylowa, sec-butoksylowa lub tert-butoksylowa, albo grupę o wzorze RB, w którym R oznacza grupę hydroksylową, niższą grupę alkoksylową, taką jak grupa metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa lub izopropoksylowa, fluorek, grupę acyloksylową, taką jak niższa alifatyczna grupa acyloksylowa, np. grupa acetoksylowa, propionyloksylowa, n-butyryloksylowa lub izobutyryloksylowa, albo grupa aralkiloksykarbonyloksylowa, np. grupa benzyloksykarbonyloksylowa lub p-nitrobenzy1oksykarbony1oksyIowa, niższą grupę alkilosulfonyloksylową, taką jak grupa metanosulfonyloksylowa, etanosulfonyloksylowa lub propanosulfonyloksylowa, grupę arylosulfonyloksylową, taką jak grupa benzenosulfonyloksylowa lub p-toluenosulfonyloksylowa, niższą grupę trialkilosililoksylową, taką jak grupa trimetylosililoksylowa lub tert-butylodimetylosi1 iloksylowa, grupę merkapto, niższą grupę alkilotio, taką jak grupa metylotio, etylotio, n-propylotio lub izopropylotio, grupę aminową, albo niższą alifatyczną grupę acyloaminową, taką jak grupa acetyloaminowa, propionyloaminowa, n-butyryloaminowa lub izobutyryloaminowa, a B oznacza grupę alkilenową, która może zawierać podstawniki trifluorometylowe lub fenylowe, taką jak grupa metylenowa, etylenowa, etylidenowa, trimetylenowa, propylidenowa, izopropylidenową, tetrametylenowa, butylidenowa, pentametylenowa, pentylidenowa, 2,2,2-trifluoroetylidenowa, 3,3,3-tnfluoropropylidenowa lub benzylidenowa.

R oznacza H, grupę Cj^-alkilową, najkorzystniej grupę metylową, fenylową i fenylo-C1_6-alkilową. Nie stanowiący wodoru podstawnik o symbolu r2 może występować albo w konfiguracji &C albo β i obejmuje on zarówno poszczególne izomery α i β , jak i ich mieszaniny. Najkorzystniejszymi 1-podstawionymi związkami są te związki, w których występuje konfiguracja β , a zwłaszcza te, które posiadają podstawnik w postaci grupy β -metylowej.

r3 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, taką jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa lub tert-butylowa, niższą grupę halogenoalkilową, taką jak grupa 2-jodoetylowa, 2,2-dibromoetylowa lub

2,2,2-trichloroetylowa, niższą grupę alkoksymetylowę, taką jak grupa metoksymetylowa , etoksymetylowa, n-propoksymetylowa, n-butoksymetylowa lub izobutoksymetylowa, niższą alifatyczną grupę acyloksymetylową, taką jak grupa acetoksymetylawa, propionyloksymetylowa, n-butyryloksymetylowa, izobutyryloksymetylową lub piwaloiloksymetylowa, grupę 1-(niskoalkoksy)karbonyloksyetylową, taką jak grupa 1-metoksykarbonyloksyetylowa, 1-etoksykarbonyloksyetylowa, 1-n-propoksy karbonyloksyetylowa, lub 1-izobutoksykarbonyloksyetylowa, grupę aralkilową, taką jak grupa benzylowa, p-metoksybenzylowa, o-nitrobenzylowa lub p-nitrobenzylowa, grupę benzhydrylową, grupę ftalidylową, grupę sililową, taką jak grupa trimetylosililowa, tert-butylodimetylosililowa lub 2-trimetylosililoetylowa, grupę alkenylową, taką jak grupa allilowa, grupa 2-chloro-2-propenylowa, 2-butenylowa, 3-metylo-2-butenylowa lub 2-cynamylowa, względnie rozpuszczalny w wodzie kation, taki jak lit, sód, potas, amon lub grupa tetra-C. .-alkiloamoniowa, X oznacza F, Cl, 16 i

Br lub J, Y oznacza CO£H, CO2R , grupę o wzorze 28, CN, grupę o wzorze 29, grupę o wzorze 30, grupę o wzorze 31, grupę o wzorze 32, SO2R17, SOr1⁷, Sr1⁷, F, Cl, Br, J, w których R¹⁶ oznacza niższą grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, taką jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, niższą grupę halogenoalkilową, taką jak grupa 2-chloroetylowa, 3-chloropropylowa, 2-jodoetylowa, 2,2-dibromoetylowa lub 2,2,2,-trichloroetylowa, niższą grupę trimetylosililoalkilową, taką jak grupa 2-tnmetylosililoetylowa, podstawiony allil (2-propenyl), taki jak 2-chloro-2-propenyl, 3-rnetylo-2-propenyl, 3-metylo-2-butenyl, 3-fenylo-2-propenyl, niższą grupę alkilo-tert-butylodimetylosiloksylową o 2 do 4 atomach węgla, taką jak grupa 2-[tert-butylodimetylosiloksy] etylowa lub 2-[tert-butylodimetylosiloksyjpropylowa, niższą grupę hydroksyalkilową o 2 do 4 atomach węgla, taką jak grupa 2-hydroksyetylowa, 3-hydroksypropylowa lub 3-hydroksy-n-butylowa, grupę arylową, taką jak grupa

166 336 fenylowa, grupy alkiloheteroarylowe o 1 do 3 atomach węgla w łańcuchu alkilowym przyłączonym do 5- lub 6-członowego pierścienia heteroarylowego zawierającego 1 do 4 atomów O, N lub S w powiązaniu poprzez atom węgla lub azotu pierścienia, takie jak grupa tienylowa, furylowa, tiadiazolilowa, oksadiazolilowa, triazolilowa, izotiazolilowa, tiazolilowa, imidazolilowa, tetrazolilowa, oksazolilowa, pirydylowa, pirazynylowa, pirymidynylowa, pirolilowa lub pirazolilowa, które są korzystne, grupy alkiloheterocykliczne o 1 do 3 atomach węgla w łańcuchu alkilowym przyłączonym do 5- lub 6-członowego pierścienia zawierającego 1 do 4 atomów O, N lub S, poprzez atom węgla lub azotu pierścienia, takie jak grupa morfolinylowa, tiomorfolinylowa, piperazynylowa, piperydylowa, pirazolinylowa, pirazolidynylowa, imidazolinylowa, pirodynylowa lub pirolidynylowa a R^⁹ oznacza 1) pierścień fenylowy ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród; 1a) halogenów (F, Cl, Br, J) i/lub grupy trifluorometylowej, 1b) grupy Cj^-alkilowej o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, 1c) grupy hydroksylowej lub zabezpieczonej grupy hydroksylowej, grupy aminowej lub zabezpieczonej grupy aminowej, grupy tiolowej lub zabezpieczonej grupy tiolowej, przy czym przykładowe grupy zabezpieczające typowo stosowane do zabezpieczania grupy fenyloaminowej, fenylohydroksylowej i fenylotiolowej podano w: T.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley <&, Sons, 1981, str., odpowiednio 88-101, 223-249 i 195-213, 1d) grup alkenylowych i alkinylowych zawierających 1 do 4 atomów węgla, takich jak grupa etenylowa, 1-propenylowa, 2-propenylowa, 3-propenylowa, etynylowa, 1-propynylowa, 1e) grup karboksylowych i karboksyamidowych, 1f) 5- lub 6-członowych pierścieni heteroarylowych zawierających 1 do 4 atomów O, N lub S przyłączonych poprzez atom węgla lub azotu pierścienia (jeśli nadają się), takich jak grupy tienylowa, furylowa, tiadiazolilowa, oksadiazolilowa, triazolilowa, imidazolilowa, izoksazolilowa, tetrazolilowa, oksazolilowa, pirydylowa, pirazynylowa, pirymidynylowa, pirolilowa lub pirazolilowa, które są korzystne, 1g) grup heterocyklicznych zawierających 1 do 4 atomów O, N iub S przyłączonych poprzez atom węgla lub azotu pierścienia (jeśli nadają się), takich jak grupa morfoiiryiowa, tiomorfolinylowa, piperaznyllowa, piperydylowa, plΓazolrnilowa, pirazolidynylowa, imidazolinylowa, pirolinylowa, plroildznzioow, tetrahydrofuranylowa, tetrwhydroplranyloow lub tetrahydrotiofenylowa,

2) skondensowany pierścień fenylowy, ewentualnie pierścień fenylowy skondensowany z 5- lub ś-członowym pierścieniem heteroarylowym zawierającym 1 do 3 atomów O, N lub S, taki jak pierścień chlnollrziowy, lzochirollnylooy, benzoii/ra^lowy, benzotiazolilowy, benzoimldazolilooy, benzotlenzlowy, benzopirazynylowy, 3) 5- lub 6-człorooe pierścienie heteroarylowe, które zawierają 1 do 4 atomów O, N lub S przyłączone poprzez atom węgla pierścienia, takie jak pierścień tienylowy, fuzlowy, tiadiazolilowy, oksadiazolilowy, tnazolilowy, izotiazolilowy, tiazolilowy, imidazolilowy, izoksazolilowy , tetrazolilowy, oksazolilowy, pirydylowy, pirazynylowy, pirymidy^lowy, pirolilowy lub pirazolilowy, które są korzystne. Tego rodzaju aromatyczne pierścienie heterocykliczne mogą, tam gdzie jest to możliwe, być skondensowane z innym pierścieniem nienasyconym, korzystnie pierścieniem fenylowym, albo 5- do 6-członowym nasyconym lub nienasyconym pierścieniem heterocyklicznym zawierającym 1 do 3 atomów O, N lub S, 4) grupy kategorii (2) i (3) wymienione wyżej, podstawione, tam gdzie jest to możliwe, 1 do 3 podstawnikami niezależnie wybranymi z podklas 1a) de 1e);

R i R¹ są niezależnie wybrane spośród wodoru, podstawionej lub riepodstaolorej grupy alkilowej zawierającej od 1 do 10 atomów węgla, podstawionej lub niepodstawionej grupy cykloalkilowej zawierającej 1 do 10 atomów węgla, grupy aralkilowej, takiej jak grupa fenyloalkilowa, oraz grupy heterocykloalkilowej, w której ugrupowanie alkilowe zawiera od 1 do 6 atomów węgla, a heteroatom lub heteroatomy są wybrane spośród 0, N i S, oraz grupy cyklicznej, w której grupy o symbolach R i R są połączone i w których pierścieniowy lub łańcuchowy podstawnik, lub podstawniki, przy R i R lub cyklicznym rodniku utworzonym przez ich łącznik, wybrane są z grupy obejmującej grupę aminową, monoalklloamlrową, dialkiloaminową, trialkiloaminową, przy czym każde ugrupowanie alkilowe zawiera 1 do 6 atomów węgla, grupy hydroksylowej, karboksylowej, alkokszlowej, zawierającej 1 do 6 atomów węgla, halogenu, takiego jak Cl, Br lub F, grupy nitrowej, sulfonamidowej, fenylowej, benzylowej i alkoksykarbonylowej, zawierającej 1 do 3 atomów węgla w części alkoksylowej.

Co do podstawników o symbolach r18 i R¹⁹, to reprezentatywne dla podstawnika w pozycji 3 grupy o wzorze Nr18r19 _Są następujące przykłady grup: -NF2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCłKCHj^,

166 336

-n(cHj)₂, -n(ch₂ch,)₂, -n[ch(ch₃)₂]₂, -nhch₂ch₂oh, -nhch₂ch₂ch₂oh, -n(ch₂ch₂oh)₂,

-N[CH(CH₃)CH₂OH]₂, -NH(CH₂CO₂CH₃), -ΝΗ^Η^^^^), -NHCH₂CF₃, -NHCH2CH₂NHC0₂C(CH₃)₃,

-NHCH(CH₃)CH₂C0₂C(CH₃)₃, -NHCH2CH₂NH₂, -NHC^CH^CH,), -NHCH(CH3)CH₂N(CH3)_2> -NHNHCH,, -NHN(CH₃)₂, -N(CH^NHCH,, -N(CH3)N(CH₃)₂ oraz grupy o wzorach 33-51.

Wzór 1 obejmuje wszystkie diasteroomeyy o zorrcch _^6, pzzy zyym Zoomrry gzoo oggy istnieć jako formy E i Z o wzorach 4 i 5, a wzór 6 pi^^^(d:at^)wi^ mieszaninę E 1 Z.

Usunięcia grupy blokującej grupę estrową w związku o wzorze 1 prowadzi do otrzymania zwigz20 ku o wzorze strukturalnym 7, w którym R oznacza H lub rozpuszczalny w wodzie kation, taki jak lit, sód i potas, nie ograniczając się jednak tylko do nich, lub fizjologicznie czynną grupę estrową, taką jak grupa pSwaloilomrSoksymeSylowa, przy czym wzór 7 obejmuje tak formy Δ1 _, i

Δ2 -endo, jak s egzo związków przedstawionych wzorami 8-12.

Według wynalazku sposób wytwarzania nowych kapbiprnryów polega na tym, że trój- lub czteropodstawiony allsloizrtzdzioi o wzorze 13 poddaje ssę reakcji w obojętnym rozpuszczalniku, z obojętną zasadą, taką jak bis(tpSmrtyloaSlSlo)-imsdek litowy, w atmosferze obojętnej, w temperaturze w zakresie od -90 do 20°C, przy czym optymalna jest temperatura -8O°C.

Trój- lub cztrpopodstiwdone allsloazetydyny, które stosuje się w sposobie według wynalazku dd otspymynla kairaaeeinów, oorreia wzór 13, w kttrrm rR oznnaca wodór, niższą aakidową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, taką jak grupa metylowa, etylowa, n-przpzlooi, izzprzpylowa, n-butylowa, izzbutylowi, sec-butylowa, tert-butylowa, n-prntzlzwa lub ίózpentylowa, niższą grupę iltztsylzwg o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, taką jak grupa metoksylzwi, etzksylowa, n-ppzpztsylowa, dzoprzpokaylowa, n-butzkayl.owa, dzobutoksylowa , eec-bsZtayy-oio lub 4 4 trpt-butzkaylowa, albo grupę o wóopzr RB, w którym R oznacza grupę hydroksylową, niższą grupę alkokazlooą, taką jak grupa yrtokazlzoa, rSoksylooa, i-peopoksylowa, lub dóoprzpztaylowa, fluorek, grupę iczlotaylową, taką jak niższa alifatyczna grupa acyloksylowa, np. grupa aceSzksylowa, ppopiznzlokazlowa, n-UlSzpylokaylzwi lub ióobutyrylzksylowa, albo grupa aralkilokazkapbziylzksylowa, np. grupa beizylzkazkirbonylokaylzwi lub p-nitrzbenzyloksykaΓbonyloksylowa, niższą grupę alkdlzsulOznylzkszlzoą, taką jak grupa yrtinzsulfonyloksylowa, rtanoaulfonylzksylooa lub pro_ panoaulfznylzkaylowa, grupę arylzaulOonyloksylową, taką jak grupa briórnosulfznylokaylooa lub p-tolurnosulfziylzkszlowa, niższą grupę tpialkilosililzksylową, taką jak grupa SPίyrtzlzsililzkaylooa lub SepS-butylod1me ty 1os i 111oksyIowa, grupę mepkapto, niższą grupę alkdlotio, taką jak grupa metylotiz, etzlzSiz, i-propzlotdo lub ίzzprzpylotio, grupę aminową, albo niższą alifatyczną grupę icylzimsnową, taką jak grupa icetzlziminowa, ppzpίonyloamίnowa, n-buSypylziyiiowi lub izzbutzrylzimSiowa, a B oznacza grupę alkileizog, która może zawierać podstawniki trSOluzrzyetylzoe lub fenylowe, taką jak grupa metylenowa, etylenowa, etylidrnzwa, tpimetylenowa, propylidriowi, izzppzpzlsdrizog, tetrametylenowa, butylidenowa, prntayeSyleiowa, pentylidenowa,

2,2,2-Spifluzpzetzlidenowa, 3,3,3-Spifluzpzppzpylidrizoa lub benóylίdenowa_l

R oznacza H, grupę C1_6-alkslową, najkorzystniej grupę metylową, fenylową i fenzlo-Cl_6_ -alkilzoą. Nie sSiizwigcz wodoru podstawnik o symbolu r2 może występować w konfiguracji X albo β d obejmuje on zarówno poszczególne izomery Xd fe, jak d ich mieszaninę. Najkorzystniejszymi 1-pzdatiwdzizoi związkami są te związki, w których występuje konfiguracja β , a zwłaszcza te, które posiadają podstawnik w postaci grupy β_mrtzlzoej.

R, oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową o łańcuchu prostym lub pzzgałęóiznzm, taką jak grupa metylowa, rSylzwi, i_przpylzwa, izzprzpzlzwi, n-butylowa, szobutylzwi lub tert_ -butylowa, niższą grupę hilzgeioalkilową, taką jak grupa 2_jodzeSylzwa, 2,2_dibpzmoetzlzwi lub 2,2,2_tPichloroetzlowa, niższą grupę alkoksymetylzoą, taką jak grupa yrtoksymrtylooa, etzksz_ metylowa, n-przpzksymetylowa, izzpropokszmeSylowa, n_UutoksymrSzlooa lub szobutoksymetylowa, niższą alifatyczną grupę acylzksymetylową, taką jak grupa acrtoksymetylowa, przpSonzlzkszmetz_ lowa, n-UutypylokayoeSylowa, izzbuSyrylzkszmeSylzwa lub pioaloSloksymetylowa, grupę ^(niskoalkzksy)kapbonylokayetzlowa, taką jak gsupa 1_metoksykarbonyloksyetylowa, 1-rSokszkarboiylo_ ksyrtzlzwa, 1-n-propoksykarbonyloksyetylowa, 1_izopropoksyka rbony 1 oksyetylowa, 3_i-butoksz_ karbonyloksyetzlzoa lub 1_izobutoksykarbzπylzkszeSylowa, grupę aralkiloog, taką jak grupa benzylowa, p-metzksybenzylowa, z_iStpoUenzylzwa lub p_nltrobrióylzwa, grupę brnóhydpzlzog, grupę ftalidylzwg, grupę aililowg, taką jak grupa trimetylzsίlilowa lub tert-UuSylzdioetzlzsslslowa lub 2_SrsmrSzloslliloetylowa, grupę alkeizlzog, taką jak grupa allslzwa, 2-^^^-28

166 336

-propenylowa, 2-butenylowa, 3-metylo-2-butenylowa lub 2-cynamylowa, względnie rozpuszczalny w wodzie kation, taki jak lit, sód, potas, amon lub grupa tetra-C1_3-alkiloamoniowa.

Q oznacza dowolną stosowną grupę opuszczającą, zdefiniowaną bardziej szczegółowo w dalszej części opisu, X oznacza fluor, chlor, brom, jod, Y oznacza dowolną grupę odciągającą elektrony, zdefiniowaną bardziej szczegółowo w dalszej części opisu.

We wzorze 13, Y może oznaczać dowolną odpowiednią grupę odciągającą elektrony, taką jak, bez ograniczania się jednak jedynie do nich, grupa CO2H, CO2R16 grupa o wzorze 28, CN, grupa ^{z z} 17 17 17 o wzorze 29, grupa o wzorze 30, grupa o wzorze 31, grupa o wzorze 32, SO2R , SOR , SR , F, Cl, Br, J.

We wzorze 13 Q może oznaczać dowolną stosowaną grupę opuszczającą, zwykle stosowaną w re21 akcji tego typu. Niektórymi grupami reprezentatywnymi są tu przykładowo: F, Cl, Br, J, R S, r21sO2, NR213, Pr21j, OR²1, OCOR²\ OCH, COR²1, -OP(O)(OC6H5)2, -OP(O)(OCClj)2 , -OSO2C6H5, -OSO2(4-nitrofenyl), -OSO2CHj i CN. R²^ oznacza grupy alkilowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające 1 do 10 atomów węgla, przy czym korzystne są grupy zawierające 1 do 6 atomów węgla, a najkorzystniejsze grupy zawierające 1 do 4 atomów węgla, takie jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, grupę fenylową podstawioną grupą alkilową, taką jak grupa benzylowa, benzhydrylowa CHd^^^, 2-fenyloetylowa, grupę fenylową, ewentualnie podstawioną 1 do 3 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród fluoru, chloru, bromu, grupy Cj 3-alkilowej, SO2R¹², CO₂R^ł6, CONR^R¹^, w których symbole R^6 do R¹⁹ są zdefiniowane wyżej.

Nowe karbapenemy otrzymuje się zgodnie ze schematem 5.

Zgodnie ze schematem 5, kontaktuje się związek o wzorze 14 z odpowiednią zasadą w stosownym rozpuszczalniku, w temperaturze od -100°C do temperatury otoczenia. Aczkolwiek stosować można jakąkolwiek odpowiednią temperaturę, korzystnie stosuje się temperaturę w zakresie od -90°C do -40°, a to w celu wyeliminowania niepożądanego rozkładu. Zachodząca w wyniku tego reakcja addycji-eliminacji Michaela prowadzi do wytworzenia, w zmiennych ilościach, karbapenemów o wzorach 15 do 18. Do czynników wpływających na względny stosunek ilościowy wytworzonych związków karbapenemowych o wzorach od 15 do 18 należą, jednakże bez ograniczania się tylko do nich, cechy strukturalne, takie jak charakter Y i X, czas reakcji, temperatura reakcji, moc zasady, oraz wielkość nadmiaru zasady.

Odpowiednie zasady do stosowania w reakcji według schematu 5 to ogólnie zasady niewodne: diizopropyloamidek litu, bis(trimetylosililo)amidek litu, bis(trimetylosililo)amidek sodu, bis(trimetylosililo)amidek potasu, tert-butanolan potasu, bromek dietyloaminomagnezu, bromek diizopropyloaminomagnezu, dietyloamidek litu, odczynniki Grignarda, takie jak inne halogenki alkilomagnezowe (pierwszorzędowe, drugorzędowe i trzeciorzędowe), N-metyloanilidek litu, bromek metyloanilinomagnezu, związek piperydyny z litem, sodem lub potasem, związek naftalenu z litem, sodem lub potasem, izopropanolan litowy, sodowy lub potasowy, alkaliczne sole sulfotlenku dimetylowego, 1,8-diazabicyklo[5.4.0] undec-7-en (DBU), 1,5-diazabicyklo[4.3.0] non-5-en (DBN), związki typu alkilolitu, takie jak pochodne pierwszorzędowe, drugorzędowe i trzeciorzędowe, np. butylolit, sec-butylolit i tert-butylolit, wodorek litowy, sodowy lub potasowy.

Inne mocne zasady, których można tu dogodnie użyć ujawnione są w: Modern Synthetic Reactions, H.House, W.A.Benjamin, lnc., Menlo Park, California 1972.

Odpowiednimi rozpuszczalnikami, które można tu zastosować, są, na ogół bezwodne rozpuszczalniki aprotonowe, takie jak, jednakże bez ograniczania się tylko do nich, tetrahydrofuran (THF), eter dietylowy, dimetoksyetan (DME), dimetyloformamid (DMF), N,N-dimetyloacetamid (DMA), N,N-dimetylopirolidynon (DMP), 1,4-dioksan, acetonitryl, octan etylu, heksany, pentan, heptan 1 cykloheksan.

Rozpuszczalnik stosuje się w ilości dostatecznej do rozpuszczenia związku o wzorze 14. Ogólnie, używa się roztworów związku o wzorze 14 o stężeniu zawierającym się w zakresie od 0,05 do 2,0 M. Korzystnym stężeniem jest stężenie w zakresie od 0,15 M do 0,5 M.

Alliloazetydynon kontaktuje się z odpowiednią zasadą zdefiniowaną wyżej, użytą w ilości od 1,1 do 3 równoważników, korzystnie z bis(trimetylosililo)amidkiem litowym, użytym w ilości 1,3-równoważnika, we właściwej temperaturze, w czasie w zakresie od 0,1 do 3,0 godziny, korzystnie w ciągu 0,75 godziny, w atmosferze obojętnej, takiej jak atmosfera argonu lub azotu.

166 336

Produkty reakcji w postaci związków o wzorach 15-18 wyodrębnia się przez dodanie 2 do 5 równoważników słabego kwasu, o kwasowości w zakresie pH 4 do 5, takiego, jak kwas octowy lub wodny roztwór fosforanu jednopotasowego, a następnie wyrównanie temperatury do 0*C, po czym wykorzystuje się tradycyjne metody z tej dziedziny techniki, obejmujące przemycie, krystalizację lub chromatografię. Łączna wydajność wytworzonych związków o wzorach 15-18 mieści się w zakresie od 10 do 70%.

Należy zdawać sobie sprawę z tego, że wytworzone sposobem według wynalazku związki można otrzymywać w postaci zarówno izomerów optycznych, jak i mieszanin epimerycznych. Tak więc, związki wytworzone sposobem według wynalazku obejmują swym zakresem wszystkie tego rodzaju izomery optyczne i mieszaniny epimeryczne. I tak np., w przypadku, gdy podstawnikiem w pozycji 6 jest grupa 1-(tert-butyiodimetylo)siloksyetylowa, wtedy podstawnik taki może występować albo w konfiguracji R albo w konfiguracji S, przy czym korzystna jest konfiguracja R. Podobnie, pierścień karbapenemowy może występować w konfiguracji 5R lub 5S oraz 6R lub 6S, przy czym korzystna jest 5R, 6S.

Stwierdzono, że próbka związku karbapenemowego wytworzonego sposobem według wynalazku, po rozpuszczeniu w wodzie i rozcieńczeniu Nutrient Broth, wykazuje następujące wartości najmniejszego stężenia hamującego (M.I.C.) w mikroorgamach/ml wobec wskazanych drobnoustrojów, jak oznaczono przez całonocną inkubację w temperaturze 37’C probówkową metodą rozcieńczeń (tablica 1).

Tablica 1

Przeciwbakteryjna aktywność in vitro pochodnych karbapenemowych

Organizm
Kar^aipenem	Ec(l)	Ec )2)	SA(1)	SA (2)	SM	Ent C
		MIC	pg/ml
Związek o wzorze 19 Przykład XLIII	128	128	64	64	128	128

W tablicy 1 użyto następujących oznaczeń:

Ec(1) - E.coli ATCC 22992; Ec(2) - E.coli ATTC 35518;

SA(1) - Stąp), auurus ATTC 29213;

ST(2) - Staph. aaueus ATCC 25923;

SM - Ser. marcenscens; Ent C - Ent. closcse.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można łączyć z jednym, lub więcej niż jednym, farmakologicznie dozwolonym nośnikiem, takim jak np. rozpuszczalnik, rozcieńczalnik itp., i można je podawać drogą pozajelitową w postaci jałowych, dających się wstrzykiwać roztworów lub zawiesin zawierających od około 0,05 do 5% środka zawieszającego w środowisku izotonicznym. Tego rodzaju preparaty farmaceutyczne mogą zawierać np. od około 0,5 aż do około 90% składnika czynnego łącznie z nośnikiem, częściej od około 5% do 60% wag.

Skuteczne dawkowanie składnika czynnego, który został użyty, może zmieniać się w zależności od konkretnego zastosowanego związku, sposobu podawania i ciężkości leczonego stanu. Jednakże, zadowalające wyniki uzyskuje się na ogół wtedy, gdy związki wytwarzane sposobem według wynalazku podaje się z zachowaniem dziennego dawkowania wynoszącego od około 2 do około 100 mg/kg ciężaru ciała osobnika, przy czym, korzystnie, ilość tę podaje się w dawkach podzielonych, dwa do czterech razy dziennie. W przypadku większości dużych ssaków całkowita dawka dzienna wynosi od około 100 do około 750 mg, korzystnie od około 100 do 500 mg. Postacie dawek właściwe do podawania wewnętrznego, obejmują od około 100 do około 750 mg związku czynnego w jednorodnej mieszaninie z ciekłym, farmakologicznie dozwolonym nośnikiem. Ten reżim dawkowania można

166 336 korygować tak, aby uzyskać optymalną odpowiedź terapeutyczną. I tak np., dziennie można podawać kilka podzielonych dawek, względnie dawkę można zmniejszyć odpowiednio do wskazać wynikających z wymogów aktualnej sytuacji w leczeniu. Bezsporną praktyczną korzyścią jest to, że te związki czynne można podawać drogą dożylną, domięśniową lub podskórną. Do ciekłych nośników należy woda jałowa, glikole polietylenowe, niejonowe środki powierzchniowo czynne i oleje jadalne, takie jak olej kukurydziany, olej arachidowy i olej sezamowy, tak jak to odpowiada charakterowi składnika czynnego i konkretnemu pożądanemu sposobowi podawania. Korzystnie można włączyć tu także adiuwanty zwyczajowo stosowane przy wytwarzaniu kompozycji farmaceutycznych, takie jak środki barwiące, środki konserwujące, przeciwutleniacze, takie jak np. witamina E, kwas askorbinowy, BHT i BHA.

Omawiane związki czynne można także podawać pozajelitowo i dootrzewnowo. Można więc sporządzić roztwory lub zawiesiny tych związków czynnych w wodzie w odpowiedni sposób zmieszanej ze środkiem powierzchniowo czynnym, takim jak hydroksypropyloceluloza. Można także sporządzić dyspersje w glicerolu, ciekłych glikolach polietylenowych i ich mieszaninach w olejach. W typowych warunkach przechowywania i stosowania, preparaty te zawierają środek konserwujący dla zapobieżenia rozwojowi drobnoustrojów.

W przypadku postaci farmaceutycznych nadających się do wstrzykiwać wykorzystuje się jałowe wodne roztwory lub zawiesiny, względnie jałowe proszki przeznaczone do bezpośredniego sporządzania jałowych, dających się wstrzykiwać roztworów lub dyspersji. We wszystkich przypadkach wytworzona postać farmaceutyczna musi być jałowa, a także musi być płynna w takim stopniu, aby istniała łatwość stosowania strzykawki w tym celu. Musi ona być trwała w warunkach otrzymywania przechowywania i musi być zabezpieczona przed skażeniem przez drobnoustroje, takie jak bakterie i grzyby. Nośnikiem może być rozpuszczalnik lub środowisko dyspersyjne zawierające np. wodę, etanol, poliol, taki jak glicerol, glikol propylenowy i ciekły glikol polietylenowy, odpowiednie mieszaniny tych substancji oraz oleje roślinne.

Wynalazek zostanie bardziej wyczerpująco opisany w nawiązaniu do następujących konkretnych przykładów, których nie należy interpretować jako ograniczających zakres wynalazku.

Przykład I. [3S-[3 α (S*) ,4,3]] -3-[1-[[( ^i-dimetyloetylo^ime ty losililjkksy] etylo] -4- (2-pΓroysySa)--2-zetyyynon.

Do suchej, trójszyjnej kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło mechaniczne, 1000 ml wkraplacz i termometr dodaje się 146,6 g cynku i 1 litr tetrahydrofuranu. Otrzymaną zawiesinę miesza się w temperaturze 0°C w atmosferze argonu podczas dodawania przez rurkę, chlorku dietsaogalnu w postaci 800 ml 1,8 M roztworu w toluenie. Następnie z wkraplacza, w ciągu 90 minut dodaje się roztwór 320 g [3S-oC(S*), 4β]]_4_acetyaokss)_3_[l_[[l,l_dimetsaoetslo)dimetyao_ sililo] oksy] etylo] -ż-azetydynonu i 168 ml bromku 2_propsnsau (jako 80% roztwór w toluenie) w 800 ml tetrahydrofuranu, po czym mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0’C w ciągu godzin, a następnie przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną oziębia się następnie do temperatury 0°C, po czym wkrapla się do niej, w ciągu 50 minut 200 ml pirydyny. Otrzymany roztwór sączy się przez ziemię okrzemkową z przemywaniem dichlorometanem. Otrzymany przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości 1 litra i utworzone ciało stałe rozpuszcza się w dichlorometanie. Otrzymany roztwór dodaje się w ciągu 45 minut, przy mieszaniu, do 3 litrów zawiesiny lodu w wodzie i mieszanie kontynuuje się w ciągu dalszych 30 minut. Otrzymany roztwór sączy się przez uwodniony krzemian magnezu i przesącz odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się, po krystalizacji z heptanu, 196,6 g (66,9%) tytułowego związku.

^lH NMR (ϋϋ^3) δ 0,078 (s, 6H), 0,877 (s, 9H), 1,23 (d, 3H), 2,05 (t, H) , 2,54 (m, 2H), 2,90 (m, H), 3,86 (m, H), 4,21 (m, H), 5,98 (szer. s, OH).

Przykład II. Kwas [3S-[3 α (S*),4 β] ] - [1-[£(1, l_dlmetyaoetylo)dlmetylosiliy] oksy^etylo] -2-okso-4_(2_propynyao)-l_azetydynooctowy.

4,48 g 50% zawiesiny wstępnie przemytego wodorku sodowego w oleju w 200 ml bezwodnego tetrahydrofuranu oziębia się w łaźni z lodem w atmosferze argonu. Do tak sporządzonej zawiesiny dodaje się w ciągu 30 minut roztwór 10 g azetydynonu wytworzonego w przykładzie I i 6,22 g kwasu bromooctowego w bezwodnym tetrahydrofuranie. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu dalszych 20 minut, po czym wkrapla się 16 ml suchego dimetyloformamidu. Następnie usuwa

166 336 się łaźnię z lodem i otrzymaną zawiesinę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Do zawiesiny dodaje się następnie 100 ml kwasu solnego, powoli, a po tym 200 ml wody. Nassępnie utworzony produkt poddaje się ekstrakcji 3 razy po 300 ml octanu etylu. Otrzymaną fazę organiczną przemywa się dwa razy po 200 ml wody, 2 razy po 200 ml wodnego roztworu chlorku sodowego, osusza siarczanem magnezu i sączy. Otrzymany przesącz odparowuje się, w wyniku czego otrzymuje się, po rekrystalizacji z gorącego heksanu, 10,9 g (90,2%) związku tytułowego. Temperatura topnienia 86-88°.

1h NMR (COClj) δ 0,068 (d, ĆH), 0,895 (s, 9H), 1,24 (d, 3H), 2,07 (m , H) , 2,6 (m, HH), 2,97 (m, H), 3,98 (m, H), 4,1 (kw., 2H), 4,2 (m, H), 7,13 (szer. s, OH).

IR (KBr) 1702, 1725 cm-1.

Przykład III . Este r 2-chloro-2-propenylowy u -3---30,( (S),, —11,1bdlmetyloe-yCw)dime-yCosilil]oksy3 etylo]]2]Wksw-4](2-pΓopynylo)]1-azetydynooctolegw .

Do -oz-wo-u 10 g kwasu wytworzonego sposobem opisanym w powyższym przykładzie II w 150 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodaje się w atmosferze argonu 3,2 ml 2-chlwrO]2-p-wpen-1-olu, 0,369 g 4-0imetyCoaminopirydyny i 7,57 g 1)3]dlcykloheksylokarbodilmidu. Otrzymaną zawiesinę miesza się p-zez noc w temperaturze pokojowej, po czym sączy i otrzymany przesącz odparowuje się do sucha. Otrzymany olej rozpuszcza się w 200 ml octanu etylu i otrzymany mętny roztwór sączy się, po czym p-zesącz przemywa się 100 ml porcjami 5% wodnego roztworu kwasu wc-wwegw, wody i wodnego -wztlw-u chlorku sodowego. Fazę organiczną osusza się siarczanem magnezowym i w0pa-owuje do sucha, w wyniku czego otrzymuje się po szybkiej chromatografu kolumnowej (10-20% octanu etylu/heksan), 6,56 g (82,2%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleuu.

1h NMR (COCl3) δ 0,07 (d, 6H), 0,,66 (s, 9H), 1,25 (d, H),, 2.,)5 (m, H), 2,,1 (m, 2H),

2,95 (m, H), 3,96 (m, H), 4,1 (kw., 2H), 4,71 (d, 2H), 5,46 (d, 2H..

Przykład IIIA . Este- (.^^^fenylo^e^l^y kwasu -3S--3 α (S*),4 βΎ] -3--((,. , ]dimetylwetyCw)Olmetylosilil]oksy]etylo]]2-okso-3](2-pΓopynylo)]1]Szetydynooctowego.

Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania z przykładu III, przy użyciu 11 g związku wytworzonego sposobem opisanym w powyższym przykładzie II, 150 ml tetrahydrofuranu, 7,04 g alkoholu 4-nit-obenzylowego, 0,182 g 4]0imetylwsminopi-ydyny i 7,04 g 1,3-dicyklwheksylokaΓbodliπιldu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną poddaje się oczyszczaniu metodą szybkiej ch-wms-wg-afii, w wyniku czego otrzymuje się 6,2 g (40%) związku tytułowego w postaci krystalicznej o barwie białej.

1h NMR (COCCj) δ 0,055 (d, ), 0,5,5 9,), 1,,4 ,,, ), 1,(9 (m, H), 2(m, 22),

2,95 (m, H), 3^5 (m, H), 4,3 (d, 22), 4^9 (rn, H), 5^6 (d, 2Η,, 72 , d, 2H), 8,23 (d, 22))

IR (KBr) 1193, 1350, 1526, 1735, 1761 οκ^.

Przykład IV. Ester 2-chlo-O]2-prwpenylwwy kwasu -28,-2 α(E),3e&(R*93]-H]-S-O ,4]difluorofenylw9sulfonyloJ -]jWdWbH--rwopencWoe -3-[ 1---(l,]-dlmet|WoetcW9)d(m-t|WssciclW ossy, , etylw2]4]Oksw-)-azetydynwoctwlegw.

Roztwór 2 g estru 2-chlo-o-2-propenslowego, wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie III, 2,05 g kwas, 2,4-difluw-ofensCosulf(πowego, ^7, g jodu, 2,H7, , wodorowęglanu sodowego

0,942 g wc-sns sodowego w 50 ml octanu etylu i 25 ml wody poddaje się napromienianiu z użyciem 400 W żarówki, w ciągu 45 minut. Otrzymany bezbarwny roztwór chłodzi się do tempe-atu-y pokojowej, po czym oddziela się fazę wodną i poddaje ją ekstrakcji 2 -azy po 50 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się 1 raz 50 ml 5% wodnego roztworu wwdwrwsia-czynu sodowego, razy 50 ml wody i 1 raz 50 ml wodnego rwz-lwrs chlorku sodowego. Warstwę organiczną osusza się siarczanem magnezu i odparowuje do sucha, w wyniku czego otrzymuje się, po szybkiej chromatografii kolumnowej, 2,36 g (67%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju, który zestala się po ods-alieniu.

1h NMR (CDClj) δ 0,09 (d, 6H), 0,879 (s, 9H), 1,2 4 ((, 3), , 32, (m, H), 3^9 (m, 22),

3,70 (m, H), 4,24 ^w. 22)) 4,2H ((, H)) 4^ 22)) 53, (d , 2H, , 7^, (m , 2H, , 7 ,9, (m , H. .

Przykład IVA . Este r 2-chlaro-2-propenylow y kwas u -RR,- 2 oC ) , 3_lS(9*y']3---b --(3,4-di9etwkssfenylo)sulfonyCoy-2-jodO]2-propenslo] - 3--1---(1)1]dimetylwetylw9di9e-ylosililywkay3etylwy -4-oksO]1-αzetsdynwoc-owegw.

166 336

Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania z przykładu lV, przy użyciu 9,25 g kwasu 3,4-dimetoksyfenylosulfinowego, 6,1 g związku wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie lll, 3,87 g jodu, 3,84 g wodorowęglanu sodowego, 3,75 g octanu sodowego, 150 ml octanu etylu i 75 ml wody. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną poddaje się oczyszczeniu metodą szybkiej chromatograffi, w wyniku czego otrzymuje się 5,81 g (52%) związku tytułowego. !h NMR (COClj) δ 0,093 (d, 6H), 0,881 (s, 9H), 1,26 (d, 3H), 3,21 (m, H), 3,37 (m, H),

3,73 (m, H), 3,96 (d, 6H), 3,99 (kw.. 2H), 4,,22 (rn, H), 4,71 (s, 2H), 5,46 (d, 2H), 7,00 (d, H), 7,12 (s, H), 7,31 (d, H), 7,52 (d, H).

Cl-MS: m/z 745 (M+NH3)⁴·.

Przykład lVB . Este r 2-chloro-2-propenylow y kwas u [R,-- 2 (Ε,, β J&RR))] ]-3---Q(1,1-dimetyloetylo)dimetylosilil']oksy']etylo]-2-[3-[[4-(1,1-dimetyloetylo)fenylo] sulfonylo] -2-jodo-2-propenylo)-4-okso-1-azetydynooctowego.

Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania z przykładu lV, przy użyciu 2,97 g kwasu 4-(1,1-dimetyloetylo)fenylosulfonowego, 2,2 g estru H-cl^loro-2-propenylowego wytworzonego sposobem opisanym w powyższym przykładzie lll, 1,27 g jodu, 1,26 g wodorowęglanu sodowego, 1,23 g octanu sodowego, 50 ml octanu etylu i 25 ml wody. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną poddaje się oczyszczaniu metodą szybkiej chromatografii, w wyniku czego otrzymuje się

1,95 g (54%) tytułowego związku w postaci krystalicznej, o barwie białej.

*H 1MR (CDClj) δ 0,091 (s, 6H), O,,8 ,,, 6, ,, l^5 ,ε, 3H1, 1 ,(s (s, ,Η), 3,(1 (Η) H), 3,31 (m, H)) 3,91 (kw., 2H), 4,21 (rn, 221), 4^1 (s, 2H), 5,46 (d, 2H), 7,12 (s, H), , ,59 (d, H), 7,81 (d, H).

Przykład lVC . Este r (--nirrofeyy^mmetylowy kwas u [R,-- 2 3d(6), 3JβRR6)]]33[[j.-[(1,l-dimetyloetylo)dirnetylosilil]oksy]etylo] -2-[2-jodo-3-(H-iifnylosulfonyyo6-2-propfnyyo]-4-okso-1-azetydynooctowego.

Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania z przykładu lV, przy użyciu 6,63 g kwasu 2-iiofeπosulfmowego, 5,13 g estru (4-niiroffnylo)meiylowego wytworzonego sposobem opisanym w powyższym przykładzie lllA, 2,81 g jodu, 1,87 g wodorowęglanu sodowego, 3,19 g octanu sodowego, 200 ml octanu etylu i 50 ml wody. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii, w wyniku czego otrzymuje się 4,21 g (57%) pożądanego związku.

1h NMR (COCl3) δ 0,07 (d, 6H), 0,87 (s, 9H), 1,24 (d, 3H), 3,21 (m, H), 3,29 (m, H), 3,80 (m, H), 4,03 (kw., 2H), 4,18 (m, 2)), 5,27 (s, 2H), 7,18 (m, 2)), 7,53 (d, 2H), 7,70 (m, H), 7,78 (m, H), 8,23 (d, 2H). lR (KBr) 1755 cm-1.

Przykład V. Ester H-chyoro-2-propenyyowy kwasu [5R-[5 5¹,6 !(°·)]]-3-[[(2,4-difluorofenylo)sulfonyyo] metyleno] -6-[1-[[01(1-dimetyloetylo)dlmetyyosiyil] oksy] etylo] -7-okso-1-azabicyklo[3.2.0] hepiano-2-karboksylowego i ester 2-chyoro-2-propfnylowy kwasu [5R-[5 (R*)]]-3-[[(H(4-dlfluoΓOfenylo)sllfonyyo]meiyyo]-6-[1-[[(1(1-dimeiylofiyyo)dlmfiyloslliy]oksy]-etylo] -7-okso-1-azabicykyo [3.2.0] 1^^2-^0-2-karboksylowego .

4,23 g jodosulfonl wytworzonego sposobem opisanym w powyższym przykładzie lV rozpuszcza się w 45 ml bezwodnego ietrahydroflranu, w atmosferze argonu, po czym otrzymany roztwór oziębia się do temperatury -80’C przy użyciu łaźni z eterem i suchym lodem. Do roztworu tego dodaje się w ciągu 10 minut, 7,8 ml 1 M roztworu bis(trimftylosillyo)alldku litowego w tetrahydrofuranie. Otrzymany roztwór o barwie żółtej miesza się w temperaturze -80°, w atmosferze argonu, w ciągu 1 1/2 godziny, po czym szybko dodaje się do niego 0,53 ml kwasu octowego. Po upływie 5 minut mieszania dodaje się 2,1 ml 0,5 M roztworu fosforanu jednopotasowego i usuwa się łaźnię oziębiającą. Otrzymany roztwór ogrzewa się do temperatury od -20°C do 0°C, po czym dodaje się jeszcze 20 ml 0,5 M roztworu fosforanu jednopotasowego, a następnie 75 ml octanu etylu. Potem oddziela się fazę wodną i przemywa ją 3 razy po 75 ml octanu etylu. Przemywki łączy się z fazą organiczną mieszaniny reakcyjnej. Połączoną fazę organiczną przemywa się 75 ml wody i 75 ml wodnego roztworu chlorku sodowego. Następnie fazę organiczną osusza się siarczanem magnezu i odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się, po przeprowadzeniu szybkiej chromatografu kolumnowej (20% octan etylu/heksan), 1,13 g (33%) produktu o charakterze związku endocyklicznego oraz 1,8 g (52%) produktu o charakterze związku egzocyklicznego.

166 336

1h NMR (er^^o)(COClj) δ 0,071 (d, 6H), 0,879 (s, 9H), 1,24 (d, 3H), 3,23 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,56 (kw., 2H), 4,62 (s, 2H), 5,36 (s, H), 5,57 (d, H), 6,94 (m, H) , 7,03 (m, H), 7,89 (m, H).

^XH NMR (eezz) (CCOlj) ,^Ι (d, 6H), 0^7 (s, 99), 1.22 (d, 3H), 2,99 (m, 2H), 3,,0 (m, H), 33,7 3m, H), 4,39 (m, H), 4,79 (kw., 2H), 5,22 (s, H), 5,43 (d, H), 6,59 (s, H), 7,,3 (m, H).

Przykład VA. Ester 2-chloro-H-propenylowy kwasu [5R-[3E,53£,6 <£^*)3]-3-[[(3,4-dimetoksyfenylo)sulf onylo]metyleno] -6--1-(CG.lidimytyloytyloidimelylosililkokseJetyloJ^-oks o-1-azablcyklo[3.H.0] hepeany-2-karbokoytywego.

Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowań!a z przykładu 3, przy użyciu 5,7 g jodosulfonu wytworzonego sposobem opisanym w powyższym przykładzie IVA, 60 ml beewodnego eltΓahydΓoluΓanu, 10,2 ml roztworu bll(erlmetktyllyllo)amldku litowego w tetrahylryluranle, 0,7 ml kwasu octowego i 2,7 ml + 26 ml 0,5 M roztworu fosforanu jldnopotasywegy. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną poddaje się oczyszczeniu metodą chromatografii, w wyniku czego otrzymuje się 3,02 g (64%) czystego produktu o charakterze związku egzocyklicznego, w postaci ciała stałego o barwie białej.

^XH NMR (COCl3) δ 0,066 (s, 6H), 0,873 (, , 9H, , L23 (d, 3Η,, 2,83 (m, H), 2,94 (d , H),

2.96 (d, H), 3,76 (m, H), 3,95 (d, 6H), 4,17 (m, H), 4,70 (d, H) , 4,79 (d, H), 5,30 (s, H),

5.42 (s, H), 5,73 (s, H), 6,36 (s, H), 6,97 (d, H), 7,29 (d, H), 7,5 (d, 2H).

CI-MS: m/z 617 +

Przykład V8. Ester H-ch|yro-2-pryplnylywk kwasu -5R-[3E,5 α>6 α(R*0J3Hl--l-[d-),1 -dlmetkyyleylo)dimetylosllllyoksy]etylo]-3-[[[4-(1,1-dimetyloetylo)fenkly]oullonkly0 meekyenoO-7-oksy-1-azaelckkly[3.2.0]hlpeano-2-kaΓboksylowegy.

Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania z przykładu V, przy użyciu 6,17 g jodosullonu wytworzonego sposobem opisanym w powyższym przykładzie IVB, 64 ml bezwodnego teeΓahydΓoluranu, 11,1 ml 1 M roztworu bll(erlmeeklooilily)amldku litowego w tetraΙ^ΙπΙuranie, 0,75 ml kwasu octowego oraz 3 ml + 27,5 ml 0,5 M roztworu fosforanu jllnypytasowego. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografu, w wyniku czego otrzymuje się 1,5 g (15%) czystego produktu o charakterze związku lgzocyklicznegy w postaci ciała stałego o barwie białej.

1h NMR ClOClH) <T 0,062 (s, 6H), 0,771 (s, 9H), 1,22 (d, 3H), 1,34 (m, H), 2,79 (m, H), 2,72 (d, H), 2^7 ((i 2^9 H), 3,75 (m, H), 4,17 (m, H) , 4,79 (kw., 2H), 5,29 (s, H),

5.43 ((, H), 5,63 (s , H) , 6333 (s , H) , 7,63 O , 2) , 7 J3 O , 2H).

Przykład VC. Ester C4-netyllen|loimetyyowk kwasu [2R-Q2 α,32,5 α,6 [l-[L(1,1-lii⁸tyloltyly)llmltylyollllO oksy-] etklyO -7-ykly-3- [2-tllnklosullonkloHmltylemO -1 3 -azablCkkly[3.2.0O hlptany-HlkaΓboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobu z przykładu V, przy użyciu 4,1 g jydosullynu wytworzonego lpysoelm opisanym w powyższym przykładzee IV,, 53 s3 bezoldeeyo eeerahydroluΓanu, 7,25 ml 1 M roztworu blsCtrlmeeklyllylyy)amllku litowego w ΟιΟ^Ι^ΙπΙοτθοιθ, 0,59 ml kwasu octowego i 2 ml + 20 ml 0,5 M roztworu fosforanu jldnopyeasowego. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii, w wyniku czego otrzymuje się 1,75 g żądanego związku w postaci ciała stałego o barwie białej. Temperatura topnienia 157 159°C.

^XH NMR (lOly,) δ 0,071 (d, 6H), 0,776 (s, 9H), 1,23 (d, 3H), 2,74 (m, H), 2,91 (m, H),

2.97 (m, H), 5,25 (m, H), 5,37 (d, H), 6,49 (m, H), 7,12 (m , H), 7,57 (m, H), 7,67 (m, 2H),

7,1 (m, 3) 37,2 3πι, ,Η))

IR (KBr) 1744, 1771 cm-1.

Przykład VI. Ester 2-chlorylH-prypenkyywk kwasu [5Rl[5-£,6 <£ CR*H]0)-3-[[dH,4l ldllluyrollnklo)suylonyloO metylnO -6-C-lhydrokskeekly)l7lyklo-1lazablcyklo[ 3.2.00 hmpe-2-enyHl -karboksylowego.

Do roztworu 1 g związku lndocyklicznego wytworzonego sposyelm opisanym w powyższym przykładzie V w 33 ml bezwodnego tetrahydryfuranu dodaje się 7,7 ml 1 M roztworu fluorku t^^buty^amoniowego w tetrahydroluranle i 1,5 ml kwasu octowego. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną prze14

166 336 trzymuje się przez noc w lodówce, po czym rozcieńcza się 20 ml zimnego octanu etylu. Następnie fazę organiczną przemywa się 2 razy po 20 ml zimnej wody, 20 ml zimnego 10* wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i 20 ml zimnego wodnego roztworu chlorku sodowego. Warstwę organiczną osusza się siarczanem magnezu i odparowuje z pominięciem ogrzewania, w wyniku czego otrzymuje się 0,80 g surowego produktu.

Przykład VII . Ester 2-chloro-2-propenylowy kwasu [5R-[3E,5o^',6oC(R*)]]-3-[[(3,4-dimetoksyfenylo)sulfony1o] metyleno] -6-(1-hydroksyetyło)-7-okso-l-azabicyklo [ 3.2.0] heptano-2-karboksylowego.

1,2 g związku egzocyklicznego wytworzonego sposobem opisanym w powyższym przykładzie VA rozpuszcza się w 11,6 ml acetonitrylu. Otrzymany roztwór dodaje się do butelki wykonanej z polietylenu zawierającej 4,4 ml 50* wodnego roztworu fluorowodoru i 39 ml acetonitrylu. Po upływie 2 godzin mieszania w temperaturze pokojowej, dodaje się 12-13 g stałego wodorowęglanu sodowego, aż do osiągnięcia pH 7 - 8. Następnie odsącza się ciała stałe i odpędza acetonitryl pod zmniejszonym ciśnieniem. Roztwór wodny poddaje się ekstrakcji 2 razy po 50 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się 50 ml wody, 50 ml wodnego roztworu chlorku sodowego i osusza siarczanem magnezowym. Ciało stałe odsącza się, a przesącz odparowuje do sucha, w wyniku czego otrzymuje się, po szybkiej chromatografu kolumnowej (układ z octanem etylu) 0,568 g (60,4%) tytułowego związku.

^}H NMR (CDClj) £ 1,33 (d, 3H), 1,77 (d, OH), 2,8 (m, H), 2,94 (d, H), 3,03 (d, H), 3,79 (m, H), 3,95 (d, 6H), 4,21 (m, H) , 4,80 (d, 2H), 5,3 (m, H), 5,43 (s, H), 5,73 (s, H), 6,38 (s, H), 6,96 (d, H), 7,29 (s, H), 7,49 (d, H) .

Przykład VIIA . Ester 2-chloro-2-propenylowy kwasu [5R-[3E,5QC,6qC(R*)]]-3-[[[4-(l,l-dimetyloetylo)fenylo]sulfonylo] metyleno] -6-(l-hydroksyetylo) -7-okso-l-azabicyklo [3.2.0] heptano-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania z przykładu VII, przy użyciu 1,5 g związku egzocyklicznego wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie VB, 15 ml acetonitrylu, 5,5 ml 50* wodnego roztworu fluorowodoru w 49 ml acetonitrylu oraz wodorowęglanu sodowego użytego w nadmiarze, aż do uzyskania pH 7 - 8. Wyodrębnia się, bez dalszego oczyszczania 0,994 g (83%) tytułowego związku.

CI-MS: m/z 499 (M+NH_Ą)⁺ i 482 (M+H)⁺.

Przykład VIII . Ester 2-chloro-2-propenylowy kwasu [5R-[5<£,6 0C(R*)]]-3-[[(3,4-dimetoksyfenylo)sulfony1o] metylo]-6-(l-hydroksyetylo)-7-okso-l-azabicyklo[3.2.0] hept-2-eno-2-karboksylowego.

Roztwór 0,568 g związku egzocyklicznego wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie VII i 3,4 ml diizopropyloetyloaminy w chlorku metylenu miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej oraz w chłodni w ciągu 2 dni. Następnie roztwór odparowuje się do sucha z pominięciem ogrzewania, w wyniku czego otrzymuje się, po szybkiej chromatografu kolumnowej, z użyciem do elucji układu z zimnym octanem etylu, 0,363 g (64%) tytułowego związku.

Przykład VIIIA . Ester 2-chloro-2-propenylowy kwasu [5R-[5oC,6 4C(R*)]]-3-[[[4-(1,l-dimetyloetylo)fenylo] sulfonylo] metylo] -6-(l-hydroksyetylo)-7-okso-l-azabicyklo-[3.2.0] hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania z przykładu VIII, przy użyciu 0,97 g związku egzocyklicznego wytworzonego sposobem opisanym w powyższym przykładzie VIIA, 5,8 ml duzopropyloetyloaminy i 6,8 ml chlorku metylenu. Wyodrębnia się, bez dalszego oczyszczania, 0,66 g (68%) związku tytułowego.

Przykład IX. Sól jednopotasowa kwasu [5R-[5oC,6oC(R*)]]-3-[[(2,4-difluorofenylo)sulfonylo] metyło] -6-(1-hydroksyetylo)-7-okso-l-azabicyklo-[3.2.0] hept-2-eno-2-karboksylowego.

Oo roztworu 0,80 g związku wytworzonego sposobem opisanym w powyższym przykładzie VI, 10 ml octanu etylu i 10 ml chlorku metylenu dodaje się, w atmosferze argonu, 0,040 g trifenylofosfiny, 13,3 ml 0,13 M roztworu 2-etyloheksanianu potasowego w octanie etylu i 0,066 g katalizatora w postaci tetrakis(trifenylofosiina)palladu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym odparowuje się do sucha z pominięciem ogrzewania. Po oczyszczeniu metodą chromatografii cienkowarstwowej z odwróconymi fazami (woda/etanol: 95/5), otrzymuje się 0,0655 g (20,7%) tytułowego związku.

166 336

1h NMR (O₂O) δ 1,27 (d, 3H), 3,09 (m, 2H), 3,41 (m, H), 4,20 (m, 2H), 4,64 (d, H), 4,95 (d, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,90 (m, H).

Przykład IXA . Sól jednopotasowa kwasu -5R--5 α ,6)£(R*)]]-3-[(/3,4-dinietoksyi enylo)sulfonylo] metyloj -6-(1-hydroksyetylo)-7-okso-1-szabicyklo-£ 3 2..0] hett-2-eno-2-karboksylowego .

Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania z przykładu IX, przy użyciu 0,366 g związku endocyklicznego wytworzonego sposobem opisanym w powyższym przykładzie VIII, 4,5 ml octanu etylu, 4,5 ml chlorku metylenu, 0,027 g teifenylofosflny, 0,237 g 2-etyloheksanianu potasowego i 0,045 g katalizatora w postaci tetrakis (teifenylofosfina)palladu.

Po przeprowadzeniu chromatografii cienkowarstwowej z odwróconymi fazami (woda/etanol: 95/5) wyodrębnia się 0,828 g (25%) tytułowego związku.

1h NMR (O2) δ 1,26 (d, 3H), 2,97 (m, 2H), 3,33 (m, H), 3,95 (d, 6H), 4,1 (m, H), 4,2 (m, H), 4,91 (d, H), 7,18 (d, H), 7,36 (d, H), 7,51 (d, H).

Przykład IXB . Sól jednopotasowa kwasu -5R--5 )C, 6 ^CROll^-LCDł-dU-dimetyloetylo)fenylo] sulfonylo] metylo] -6-(1)hydroksyetylo)-7-okso-1-azsbicyklo - [3. .0 o] hept-2-eno-1-kaeboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania z przykładu IX, przy użyciu 0,660 g związku endocyklicznego wytworzonego sposobem opisanym w powyższym przykładzie VIIIA, 8 ml octanu etylu, 8 ml chlorku metylenu, 0,52 g teifenylofosflny, 0,278 g 2-etyloheksS) nianu potasowego i 0,052 g tetΓakls(ttlfenylofosfins)psllsdu jako katalizatora. Po przeprowadzeniu chromatografii cienkowarstwowej z odwróconymi fazami (woda/etanol: 75/25) wyodrębnia się 0,1194 g (20%) związku tytułowego.

1h NMR (β^) δ 1,25 (d, 3H), 1,34 (s, 9H), 2,92 (m, 2H) , 31 1 (2, H) , 4,1 (1, H), 4,2 (m, H), 4,56 ) d, 2), 4,9 )d, H), 7,70 (d, 2H), 7,80 (d, 2H).

Przykład X. Ester (4-metoksyfenylo)metylowy kwasu -2R--2C(E),3C(R*)00-3-[) 4 -[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosllll]oksy]etylo]-2 - ^-jodo^ - [(4-metylofenylo)sulfonylo0-2-propenylo]-4-okso-1-azetydynooctowego.

Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania z przykładu IV, przy użyciu 0,87 g estru p-metoksybenzylowego wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie XXII, 0,63 g d^ydratu 4-toluenosulf mianu sodowego, 0,50 g jodu, 0,25 g octanu sodowego w 12 ml octanu etylu i 6 ml wody. Mieszaninę tę poddaje się napromienianiu przy użyciu żarówki 300 W w ciągu 45 minut. Po oczyszczeniu, otrzymuje się 1,04 g (73%) tytułowego związku w postaci oleju.

1h NMR (CDCl3) δ 0,1 (s, 6H, 2 CH3), 0,9 (s, 9H, 3 HH),, 1,25 (d, 3H, CH)), 5,45 (s, 33, CH3), 3,18 (dd, 1H, H-j)) 3,25 (dd, 1H, aalllowy H), 3,75 (dddd, 1H, aalllowy H), 3,8 (s, 33, CH3O), 3,9 (dd, 2H, CHlC0l), 4,15 (u, 2H, CHOSi, Ηβ, 5,1 (dd, 2H, CH2O), 6,87 (d, 2H, aromatyczne), 7,1 (s, 1H, H winylowy), 7,3 (d, 2H, aromatyczne), 7,38 (d, 2H, aromatyczne), 7,8 (d, 2H, aromatyczne).

IR (bez dodatków) 1738, 1753 cm^.

Przykład XI. Ester (4-metoksyf enylo)metylowy kwasu -5R--5 )C, 6 ^^^12-3---( 4)metylofenylo)sulfonylo0 metylo] )6)[l)[£(1,1-dinetyloetylo)dimetylosilll] oksy] etylo) -7-okso-1-azabicyklo [3.2.0] hett-2-eno-2)kaeboksylowego i ester (4-metoksyfenylo)netylowy kwasu -9R--3E, ) IcC^R))] ) 33- [(4-metylofenylo)sulfonyloJ me t y 1 o[] R6--1---(1,1)dn^Γntllnoetylo(dlmetylαsllll0 oksy]etylo] -7-okso-1-szsbiClklo[H.1.00 hept^-eno^-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania z przykładu V, przy użyciu sulfonu jndowinlfnwegn wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie X, 25 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i 4,7 ml 1 M roztworu bis(trimetyfosililn)anidku litowego w tetrahydrofuranie. Otrzymany produkt o konsystencji oleju składa się z mieszaniny 2 izomerów o ciężarze, po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografu kolumnowej, 1 g.

Przykład XII . r (4nmenokyffynfno)metylowy kwa)u [2R-[2cH,EH,5cC,CcCiR*)) - -6-(1-hydroksletyloH-3- --(4-metlln0eylf o)sulOonlln0 metyleno) - 7-nksn)1) azabicyklo -3.2.0) heptayn16

166 336

0,450 g próbkę izomerycznej mieszaniny wytworzonej w przykładzie XI rozpuszcza się w roztworze 13 ml tetrahydrofuranu i 0,63 ml kwasu octowego. Do otrzymanego roztworu dodaje się

3.6 ml 1 M roztworu złożonego z fluorku tetra-n-butyloamoniowego i tetrahydrofuranu, według sposobu postępowania przedstawionego w J. Med. Chem., (1987) 30 879. Po przepisanej obróbce i oczyszczeniu otrzymuje się 0,244 g (67%) tytułowego związku w postaci oleju.

^XH NMR (COC^) δ 1,3 (d, 3H, ^3), 2,42 (s, 9H, 3H, CH3), 2,78 (m, 1H, allilowy H), 2,9 (dd, 1H, allilowy H), 3,02 (dd, 1H, ^), 3,75 (m, 1H, H5), 3,8 (s, 3H, CH3O), 4,2 (p, 1H, CHO), 5,21 (s, 2H, CH2CO2), 5,23 (s, 1H, ^), 6,35 (s, 1H, winylowy H), 6,9 (d, 2H, aromatyczne),

7,3 (d, 2H, aromatyczne), 7,4 (d, 2H, aromatyczne), 7,65 (d, 2H, aromatyczne).

IR (KBr) 3448, 3038, 2968, 1765, 1740 cm-1.

Przykład XIV. Sól jednosodowa kwasu —2R-—2 a,3E,5 ONć^CR*)]] -6-(l-hydroksyetslo)_ -3-[ —(4_metylofensao)suafonyloy metyleno] _7_okso-1_azablcyklo—3.2.0] haptano-2-karboksylowego.

Z wykorzystaniem warunków prowadzenia doświadczenia takich samych, jakie przyjęto w przykładzie XXVII, a także warunków wyszczególnionych w J. Org. Chem., 49, 5271 (1984), rozpuszcza się 0,20 g estru związku karbapenemowego, wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie XII w

2.6 ml anizolu i 1 ml chlorku metylenu, w temperaturze -50’C, w atmosferze gazu obojętnego. Do otrzymanego roztworu dodaje się 0,190 g bezwodnego chlorku glinu. Produkt reakcji wyodrębnia się, jako sól sodową, w ilości 0,044 g (27%).

^XH 1MR (O2O) δ 1,27 (d, 33, CH3), 2,45 (s, 3H, CH3), 2,8 (m, 1H , allilowy H,, 3,0 (dd , 1H, allilowy H), 3,78 (m, 1H, CH-N), 4,22 (p- 1H, CH-O), 6,62 (s, 1H, winylowy H), 7,5 (d, 2H, aromatyczne), 7,82 (d, 2H, aromatyczne).

IR (KBr) 3427, 2970, 2923, 1742, 1623 cm-1.

Przykład XIV . Este r (--metoksyfenyloemetylowy kwas u [R>--,5 <£, 6 OCR*)]]----(1-hydro kssetylo)_3_ — —(4_-etylolenylo)sullonylo]metylo]_7_okso_l_azablcyklo—3.2.0] hept_2-eno_2-karbokss_ lowego.

Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania z przykładu VII, za pomocą poddania 0,283 g estru związku karbapenemowego, wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie XII, reakcji z 2,0 ml diizopropsloeesaoa-iny w 5 ml chlorku metylenu, w ciągu 16 godzin, w temperaturze 45°C, w wyniku czego otrzymuje się, po oczyszczeniu, 0,110 g (39%) tytułowego związku .

1h NMR (COClj) δ 1,32 (d, 3H, ^3), 1,8 (d, 1H, OH), 2,4 (s, 3H , CH-j, , 3,0H (dd, 1H, allilowy H), 3,2 (dd, 1H, H^, 3,3 (dd, 1H, allilowy H), 3,8 (s, 3H, OCH3), 4,2 (m, 2H, CHN), 4,27 (d, 1H, CHSO2), 4,67 (d, 13, CHSO^), 4,96 (dd, 2H, C3₂O), 6,8 (d, 2H, aromatyczne), 7,35 (m, 4H, aromatyczne), 7,7 (d, 2H, aromatyczne).

IR (KBr) 3440, 2967, 2839, 1779, 1715 cm-1.

Przykład XV. Sól jednopotasowa kwasu —5R-—5,,6HC(R*)]]_-_(l_hydrokssθeylo)-3_ -- — (4-metylof enylo)sulfonyΙο] π^ιΙ], -7-okso-l-azabicyklo [ hept-2-eno-2-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania z przykładu XIII. 0,10 g estru związku karbapenemowego wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie XIV, poddaje się hydrolizie, w wyniku czego otrzymuje się 0,030 g (38%) produktu w postaci soli sodowej.

1h NMR ^28^,,12 (d, 3H, ^3), 2,23 (d, 3H, CH3), 2,93 (dd, 1H, allilowy H), 3,04 (dd, 1H, allilowy H), 3,35 (dd, 13, H6), 4,12 (m, 1H, 35), 4,2 (p, 1H, CHO), 4,55 (d, 1H, CHSO2), 4,88 (d, 13, CHSO2), 7,43 (d, 23, aromatyczne), 7,75 (d, 23, aromatyczne).

IR (KBr) 3420, 2960, 1760, 1600 c--1.

Przykład XVI. Est, r 2-chloΓo_2-oΓepsaykyHy kwa, u jR2R - Q2 <(.(£), 3^0^--23-3-L [—4 - (acetyloamino) fenylo] sulfony^] -2-jodo---tΓPeesalyH -3_[l-[[(l,l-dimetyloetylo(d-meSal_H sililjoksy]etylo]_(_okso_l_azetydynooctowego.

Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania z przykładu IV, przy użyciu 1,4 estru 2-chaotoallllokego wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie III, 1,4 g kwasu 4-aceeami(obenzπnosullinowπgo, 0,89 g octanu sodowego w 20 ml octanu etylu i 10 ml wody. Po oczyszczeniu otrzymuje się 1,85 g (73%) związku tytułowego w postaci oleju.

166 336

Rh 1IMR (COCl,) δ 0,09 (s, 6H, 2CH,), 0,9 (s, 9H, C(CH3)3), 1,2 (d, 3H, CH,), 2,2 (s, 3H, Ch,), 3,2 (dd, 1H, H,), 3,35 (dd, 1H, allilowy CH), 3,7 (dd, 1H, allslooz CH), 3,95 (kw., 2H, CH,CO₂), 4,22 (o, 2H, CHOSs, H4), 4,7 (s, 2H, allilowy CH,), 5,43 (d, 1H, oίiylzoz H), 5,h (d, 1H, winylowy H), 7,1 (s, 1H, winylowy H), 7,75 (d, 2H, aromatyczne), 7,8 (d, 2H, ipzmatyczir), 7,77 (aóe-. s, 1H, NH).

Przykład XVII . Este r c^l^ ο-2-f^ iz wy kwaou Q5R-[3E , 5 oC, ćcC(R*)]--3-[-h -(acetamidzOrizlz)sulOziylo] metyleno]_6_[[[(1,1_dίmrtzlortylo)dlyrSylosilll]oksy]etylo]-1 -okso -3-azabicyklz[3.2.0JhrpSriz_2_kapbzksylzwegz.

Związek tytułowy oytoapóa ssę z ozkorzysSanίry sposobu posSępzwaiia z przykładu V, przy użycsu 1,78 g aulOziu jodowίiylowrgo wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie VVI, 18 ml bezwodnego teSpahydpoOupanu s 5,7 ml 1 M roztozpu Uis(timeSylosililo)amίdku lίtzorgz w tt-aahydrof uranie. Po oc z. y s z. c z e n 1 u otrzymuje się 0,25 g (17%) ty tu ł owego związku.

Rh NMR (COCl,) δ 0,1 (s, 6H, 2 CH,), 0,75 (s, 9H, CCCCjHj), 1,25 (d, 3H, CH) , 2,0 (,, 3H, CH,), 3,2 (o, 3H, allilowy CH, opaó H_fi), 4,2 (o, 1H, H5), 4,5 (kw., 2H, allίlzwz CH,), 5,35 (s, 1H, oinylzoz H), 5,65 (s, 1H, winylowy H), 7,48 (sórp. s, 1H, NH), 7,65 (d, 2H, arzoatycóir), 7,75 (d_, 2H, ipzoatycznr).

Przykład XVIII . Este r 2 - ch 1 o r o - 2-p r o p e π y 1 o wy kwas u [5-^3,,ć^, ć ćC(R*]]_-3-[_4 _(acetamldoffeiZo-sslloonZoZ metylenoo -6-[1-hzdpzkayrtylo] _7-okso-1_ióabicyklo[.3.2.0] hep^no-,-karUzkazlzorg-.

Zwsązek tytułowy wytwarza ssę z wzkoróyaSiiίeo sposobu pzsSępooanίa z przykładu VI, za pomocą poddania reakcji 0,251 g związku karbapeneo-wego oySoopóznrgo sposobem opisanym w przykładzie XVII, 8 ol Uezwzdirgo tetpahydrofur3πu, 0,H7 ml kwasu zctowrgo, 2,1 ml 1 M rzzSozpu fluorku SetΓPriRiRutsZoziyniowrgo w SrtrahydpzOuΓanίe, w ciągu 7 godzin w SryperaSueóe 20°, w atmosferze gazu obojętnego, a następnie przetpózmiiia przez noc w teyprraSuróe 4°. Mieszaninę reakcyjną poddaje ssę oczyszczaniu, w wyniku czego otrzymuje ssę 0,115 g (57%) żądanego związku i 0,042 g nίrp-zereagowa(irgz związku wzjścioorgo.

1h NMR (COCl,) δ 1,3 (d, HH, CH,), 2,2 (s, 3H, CH,), 2,H5 (sze-. s, 1H, 0H), H,1 (dd, 1H, allilowy H), 3,25 (dd, 1H, H_fi), H,35 (dddd, 1H, illilzwy H), 4,2 (o, 2H, CH0 s H5), 4,4 (dd, 2H, CH,), 4,65 (t, 2H, CH,), 5,4 (d, 1H, winylowy H), 5,6 (d, 1H, winylowy H), 7,8 (o, 4H, aromatzcóie), 9,H5 (s, 1H, NH).

IRR (KBr) 3492 (Oh, NH), 1811, 1729, 1640 cm_1.

Przykład XIX · Só1 jednopotasowa kwasu f5R[5h<£,6 ćC(R*)OR--[[[R-iaesayslOofiπy-oRaulOzizlz] metyleno] _6-[ 1_hzdrzksyetzlz] R7-zkaz_1_aóabicyklz[ O.O.O] heptano-2-karboksylowego.

Zwsązek SzSułzwz wytoapza ssę z ozkzpzzatiiiry sposobu postępzwania z przykładu IX o-az opisanego w J. Med. Chrm. (1987), przy użycsu 0,105 g hydpoksyetylzkarbapeirmu oySozrzoiegz sposzUem opisanym w przykładzie XVIII, 0,013 g teSrikίs(trifenylzfzsfiia)pallidu, 0,006 g trffenyR lz0zs0iiz, 0,045 g 2_etzloheksanίanu pzSaszwegz w 2 ml octanu rtylu s 2 ol wody. Z zSpózoanrj mieszaniny reakcyjnej, po dokonaniu obróbki, otrzymuje ssę 0,040 g (41%) pożądanego związku.

1h NMR (Ο,Ο) δ 1,25 (d, HH, CH,), 2,2 (s, HH, CH,), H,0 (dddd, 2H, allίlzwz CH,), H,H7 (dd, 1H, H_ć), 4,15 (o, 3H, CH-Ο, Η_ή s CHSO,), 4,52 (d, 1H, CHSO,), 7,78 (dd, 4H, arzoatzczne).

IR (KB-) H418 ^(^ί), 1760, 1687, 1591 co_1.

Przykład XX. Ester (4_ni tΓofenyio)metylzoy kwasu [2R-[2 X, H β(5* )]]-3-[1_ [[(1,1_dίoetzlz)dίortylosίlil]okszOetzlzO _2R(4-mrtzkazR4-okso-2_butynylo)_4_okazRl-azetydynooctowego.

Do -zóSo-pu metanzlzorgo óiwirrajgcego 2,5 g estru acetylenowego oztoorzznego sposobem opisanym w przykładzie IIIA dodaje się 0,1 g chlorku palladu, 1,6 g bezwodnego chlorku miedziowego s 1,1 g octanu sodowego. Otrzymany roztwór reakcyjny odgazowuje ssę Spózkrztiίr przy użycsu tlenku węgla. Następnie, kolbę trakcyjną óizpatpuUr ssę w balonik zaoίe-ijgcz około 300 ml gizzwegz tlenku węgla. Mieszaninę reakcyjną miesza się w trj atmoafrrór tlenku węgla, aż do momentu zosmy barwy mieazanίnz reakcyjnej z zielonej na czarną. Postęp reakcji śledzi ssę metodą chrzmatogΓPiol cirnkowaratozorU s wykazuje ssę, żr zużyty został cały ozjścίzoz acetylen. Następnie mίeaóaiίnę reakcyjną wlewa ssę do mieszaniny wody z lodem s rteeu dieSylzwrgo. Po obróbce wodnej i ocóyazczrnίu na drodze szybkiej chromaSogpaOii kolumizoej, wyodrębnia ssę 2,0 g (71%) UeóUapwnrgo materiału kpyaSilicónegz. Temperatura topnsensa 55°.

166 336 ^ΤΗ 1MR (CDCl3) δ 0,01 (s, 3Η, CH—, 0,04 (s, 3H, CH—, 0,84 (s, 9H, teΓi-C4H9), 1,24 (d, 3H, 03), 2,7 (m, 2H, CH2 2-propynylu), 2,9 (dd, 1H, Hj), 3,73 (s, 3H, OCH3), 4,0 (m, 1H, Η—, 4,13 (di,, 2H, CH2), 4,3 (m, 1H, CH-O-Si), 5,25 (s, 2),, CH2 benzylowy), 7,53 (d, 2H, aromatyczne) 8,25 (d, 2), aromatyczne).

Analiza elementarna:

Obliczono dla CH5H34N2OoSi: C 57,90; H 6,61; N 5,40;

Znaleziono C 57,57; H 6,56; N 5,35.

Przykład XXl . Este r ^-nitrofenyloimetylow y kwas u (RR[ ,2 , 3 ,^ ^ i^·))]-^ 3 -dic^^loΓO-4-ιletoksy-4-okso-2-bιuteπyyo6-3- [1- [ [1,, l-dimetyloetylo)dimety losilil] oksy] etllo] -4-okso-1-azetydynooctowego.

Mieszaninę zawierającą 0,11 g acetylenowego estru metylowego, wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie XX, 0,54 g chlorku miedziowego, 0,16 g chlorku litowego i 6 ml aceilniiryyu ogrzewa się w temperaturze 80° aż do zużycia, przy oznaczaniu metodą chromatografii cienkowarstwowej, wyjściowego związku acetylenowego. Następnie mieszaninę reakcyjną schładza się, po czym sączy przez ziemię okrzemkową w celu usunięcia wszystkich ciał stałych. Do przesączu dodaje się eter dietylowy i wodę, po czym przeprowadza się obróbkę wodną. Po przeprowadzeniu oczyszczania metodą szybkiej chromatografii kolumnowej otrzymuje się 0,086 g (73%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego ciała stałego. Temperatura topnienia 73-75°.

1h NMR (COCl3) δ 0,05 (s, 3H, CH3), 0,07 (s, 3H, CH3), 0,85 (s, 9H (C(CH——, 1,25 (d, 3H, 03), 3,1 (m, 2H, allilowy 3,03 (dd, 1H, ,3), 3,85 (s, 3H, CH₃O), 4,05 (ab kw., 2H, «2),

4,2 (o, 22, CC)0, Η)^ 55,2 ((, 22, CCHHCDH, 7 © (0, 221, arontyczne). 88,5 K, 22, aaoomtyczne)

Analiza elementarna:

Obliczono dla CH₅H₃₄ClHN2DoSl: C SO^,; H 5,81; N ^/75; l 12,03;

Znaleziono: C ίΐ^,} H 5,76; N 4,6;, d

Przykład XXll . (0-nitrofeny6ofmelylow y kwas u [30[[j2d(S6(, 3_J¢]0-0[ — -[[1(,l-dl metylofitll)dlmeitlosilil] oksy] etylo]oHookso-4-(H-propynylo)o1otzftydynooctowego.

Do zawiesiny 0,164 g wstępnie przemetego wo^ork soodeeg ((60 za^eema olejowa, w 5 ml bezwodnego tet^i^n^omu dodaje sis· ,γζο mleeoatae, , atmofferze argm,, w temperatueze -20°, roztwór 1,0 g taetydtnlnl( wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie l, w 6 ml bezwodnego tetoaf^^t^i^i^^i^^^r^u. Otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu 10 ι^^ w temperaturze 0°, po czym dodaje się w temperaturze -20° 1,766 g brnnctmu (4omfilksyrfnyll)mettlu w bezwodnym tfirahydolfuoaaie i otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0° w ciągu 17 godzin. Następnie dodaje się 2 ml roztworu sporządzonego z 1 ml kwasu octowego lodowatego i 9 ml wody, w celu doprowadzenia pH do wartości 4. Otrzymaną mieszaninę wlewa się na pokruszony lód, po czym poddaje się ją ekstrakcji octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemywa się wodnym roztworem chlorku sodowego. Następnie warstwę organiczną osusza się bezwodnym siarczanem magnezowym i zatęża. Otrzymany produkt o konsystencji oleju podaje się oczyszczaniu za pomocą szybkiej chromatografii, w wyniku czego otrzymuje się 0,799 g (48%) pożądanego związku. Temperatura topnienia 54-5i7“C.

Analiza elementarna

Obliczono dla C24H35^NO6S, (masa cząsteczkowa 445,6):

C 64,69; H 7,92; N ^K; Si 6,30;

Znaleziono: C 64,37; H 7,78; N 3,04} Si 6,29.

*H NMR (COCl3) δ 0,041 (s, 3H, ^-Ξι), 0,063 (s, 3H, ^-Ξι), 0,066 (s, 9H, (CH3)--C)( 1,24 (d, 3H, CH-CH), 1,97 (m, 1H, C = OH), 2,56 (m, 2),, C^-C^), 2,92 (rn, 1H, C = CoCH-CH-N); 3,81 (s, 3H, CH3-O), 3,92 (i, 1H, O^C-CH-CH -n), 4,05 (dd, 2H, N-CH2), 4,16 (m, 1H, CH-CH-D)( 5(17 (s, 2H, OoCH2-D)( 6,89 (d, 2H, CH3OoCH6, 7,29 (d, 2H, CH3O-C-CHoCH).

lR (KBo) 77-(, 1758 cm-1.

Przykład XXlll . Este r ^-metokfyf enylolmetywowy kwnu [2R-[22(((E), eedCR*)]--, -[1-[.[(7(1-dileiyloeiyyo)dillfiylloiyil] oksy] etylo] -2- [2ojodOo3o(renyllSllrlntll)-2opoopenylo] o4-oksl-7-azetydynooctowego.

Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania z przykładu lV, pozy użyciu 3,94 g związku wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie XXll, 2,18 g bfnaeaosllfinea166 336 nu sodowego, 2,24 g jodu i 1,45 g octanu sodowego. Otrzymaną mieszaninę poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografia, w wyniku czego otrzymuje się 5,29 g (84%) pożądanego związku w postaci oleju o ba-wie bladożółtej.

^XH NMR (COCl^ δ 0,070 (s, 3H, CH^Si), 0,078 (s, 3H, CH^Si), 0,873 (s, 9H, (CH393-C9) 1,23 (d, 3H, CJ^CH), 3,17 (m, 1H, O = C-CH-CH-N), 3,30 (dd, 1H, = 3,71 (dd, 1H, 0)-0)2-CsC), 3,76 (s, 1H, N]CH29) 3,80 (d, 3H, OCH^, 3,94 (s, 1H, NCH29) 4,17 (m, 1H, O^-CH-CH-N), 4,17 (m, 1H, 2e₃C)^^C^:), ,,08 (,1( ,2, 0-0)2)) ((, 22, Ct^O-C-CH - CH), 7,,0 (s, 1H, C^HS^)

7,29 (d, 2H, eH-_JH---CH-CH), ,,79 (t, 2H, S-CH-CH-CH), 7)66 (t, 1H, 3]CH-CH]CH9) 7,90 C(, 22,

S-CH-OH).

IR (bez dwOs-ków) 1742, 1761 cm]1.

CI-MS: (m/z 714 (M+H)+ oraz 731 (M+NH„)⁺.

Przykład XXIV . stłer (-mmetoksyfenylo)rnelylowy kwasu -Rb--32,5,6 óO^RR))]-6----- ,-(1, llblli9)eSow)eSor9om9)eScwalclC oowsS etylo] eb9b0kSw-)-(SfeySowaSCowySor9l9tylenoj cyklw-3.20 o] hep'tano-H-karC)oksylowegα .

Związek -s-uIwws ws-ws-zs się z wyWo-zsaeanimm sposobu postępowania z przykładu V, przy użyciu 3,18 g związku wstlwrzonego sposobem opisanym w przykładzie XXIII, 30 ml bezwodnego Ι)-^hyd-ofu-anu, H)H8 ml 1 M roztworu biaSe-i9mtslwailllo)a9iOku litowego w emershyOrwfsranie, 0,45 ml kwasu wc-wlmgw lodowato, o i 5,I m, 5 (i ml 1 , οο^ο^ , WasW-αase eddooootasowego.

Z 2,69 g mieszaniny izomerycznej i mieszaniny 25% oc-sn etylu/heksan sporządza się gęstą zawiesinę, w wynu,u czo,o otrzym®e s, ę 0 8 789 g (30,),) związku mtοocswllczdmto w posta,i ciała stałego o barwie Caaimm. P-zesącz zzS-Zż eaa> w elydak czego otrzymuje się 1,83 g (70%) zz^ąb^u eddotsklacοdmto w ooaeαta oleju.

1h NMR (egzo) (COCl)) δ 0,064 (s, 6H, (CH3)2Si9) 0,866 (s, 9H, (OH393C), 1,23 (d, 3H, CH3CH9, 2,84 (m, 2H, -0HH]C=CH-S), 2,95 (m, 1H, -=C]CH]CH-N9) 3,60 (s, 3H, -CH)9, 4,18 (m, 1H, CH)0H-O9, 5,20 (2d, 2H, 0^]^^^^^0)) 5,25 (s, 1H, N-CH-COO), 6,34 (s, 1H, OCH-S), 6,88 (d, 2H, CH.)0]Cb0H9) 7,40 (d, H,, HO-0-b-CH-CH), 7,27 (t, 2H, S-CH-CH-1)H,, 7,63 (,, , , S-CH-CH-CH,, 9)77 (d, 2H, S-CH-CH).

Analiza elementa-na

Obliczono 01s C)θH39N-73i3 (masa cząsteczkowa 585,^^:

C 6H,27) Η ,^Ι ; , 2,39; Si 4,79; S 5,47;

Znaleziono: C ĆH,^^( Η , 2,28, Si 4,53, S 5,47.

Przykład XXV . Este r (-9meOoksyfeny9o)mylolowy kwasu -5R-Se)9), 5 «C , -(1 ]hsOrokasmtylo9]7-oWso-3 - - (fenslosulfonylo9mmtyleno] -)]αzαCitsklo-3.H.0y hmoeadW]H]karbokaslowegw.

Związek tytułowy lytla-za się z wyWwrzsatanae9 sposobu postępowania z przykładu VI, przy użyciu 0,50 g związku lselO-οodego sposobem opisanym w przykładzie XXIV, 17 ml tmt-ahyOrofu-anu, (,H9 ml 1 M roztworu fluorku tetΓaScStSιos9O9owego i 0,47 ml kwasu octowego lodowatego. Otrzymaną mieszaninę poddaje się oczyszczaniu metodą szybkiej chromatografu, w wyniku czego oe-οy9sme się 0,148 g (37%) pożądanego związku.

1h NMR (Οβί^ δ 1,30 (d, 3H, CH)CH9, H)66 (m, 2H, ]CH2-C = CH-S), 3,0 (m, 1H, O = C-CH]CH]a9, 3,80 (s, 3H, ΟεΗ}), *,2 (m, 1H, 0^-^(^0-0), 5,20 (2O, 2H, 0^l0^^.^^0)) 5,25 (s, 1H, N-CH-COO), 6,3, (s, 1H, C=CH-S), 6,9 (d, 2H, CH3-]C-CH9, 7,4 (d, 2), CH)--C-CH-CH9, 9,7H (t, 2H, S-CH-CH-OO, 7,H7 (t, 1H, 3-CH]CH-CH9) 7,77 (d, 2H, S-CH-CH).

Przykład XXVI . Ester (-9meOoksyfenylo)eylolowy kwasu ^--,5 ,C ,5 eCRR* )yb6]s]1 -hyOΓOkasetyCo9-9]OkaO]3--(fenylosulfonylo)metyloO|]1-aοαCatsWCo-).2.o'yhmot]H]mdo- 2]karbwkaylolego.

Związek ts-siols lytlarza się z wykw-οsatadam9 modyfikacji soosoou postępowania opisanego w przykładzie VIII. Roztwór 0)H8) g związku mgοotskCatοdego lstlorοodmgo sposobem opisanym w przykładzie XXV i 1)92 ml Oaizop-opslomtsloamidy w 2 ml chlorku 9mtsleds miesza się, przy łagodnym ogrzewaniu pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze argonu, w ciągu 13 godzin, a następnie przetrzymuje się w -empe-atsrze 0°C w ciągu 18 godzin. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną -ozc^ńcza się 50 ml octanu etylu, przemywa 4 -azy po 10 ml 0,5 M roο-loru fosforanu mmddwpotasowego i osusza siarczanem magnezem. , warstwę organiczną zatęża ^^^, w wyniku czego o-rοy9ujm się z ilościową wydajnością związek mndotskliczny.

166 336

1h NMR (lOly3H δ 1,34 O, ΗΉ, CHL-j-CH, , s,·73 , H, , lHHll1lHH₂SHH) , ,2 0 3 m, , H, , 0lClHH-CH-N), 3,31 Gd, 1H, CH₂-C-CH₂-52) 3 , Η^Ι ,3, 5H, OCH _? 3, 4,22 (m, 1H, CH3lO), 4,22 (m, 1H,

O = C-lHlCHlN), 4,-- (d , 11, -CHH2CS-H, 4,,6 Cd, 1Hł, 2-2-2),), 9,34 Gd2 ,H, C-CHHH-HS), 7989 Cd, 2H, CH2Oll-lH), 7,27 Cd, 2H, CH---ClCHlC^H)l 7,46 ((, 22, S-CH-CH-CH), 7,56 (t, 1H, S-CH-CH-CH), 7,77 (d, 2H, SllHllH).

IR (bez dodatków): szu·. 1729 cm--.

CI-MS: m/z 479 aM+NH₄)+.

Przykład XXVII . Só 1 jednopotasoHa kwas u [^^^[50,, 62C(R*)0--6-(1-hldroksyetylo)-3 -ykoy-3l[ClenyyosullonyyyHmleyyo0 -1-azabicyklo [..2o0,]mee-Hlleπo-2-kaΓbokysyowego.

Do roztworu 0,132 g związku wytworzonego lpyooeem opisanym w przykładzie XVI w 2,24 ml anizolu i 0,56 ml chlorku mleyllπu, dodaje się przy mieszaniu, w atmosferze argonu, w temperaturze lH0“C) 5,0355 g przlsubllmowanlgo trlchyyrku glinu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze -60yl, w ciągu godziny. Następnie dodaje się w -60^, 7,4 ml 5% roztworu wodorowęglanu sodowego, a po tym jeszcze 25 ml octanu etylu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania się do temperatury pokojowej, po czym sączy. Zebrane ciało stałe przemywa się octanem etylu i wodą. Warstwę organiczną przemywa się wodą i połączone warstwy wodne przemywa się 20 ml octanu etylu. Warstwę wodną poddaje się chromatografii, w wyniku czego otrzymuje się 0,074 g (71%) pożądanego związku.

1h NMR CO2O) δ 1,27 (d, 3H, CH3-CH), 2,96 Gd, 1H, llH2lC-CH2-SOH) , 3,07 (2d, 1H, -lH2lll lCH2lS-2), 3,36 (m, 1H, O^-CH-CH-N), 3 , 3, 0 = C-CH-CH-N), 4 ,(9 1h, HC-HH-0), 4,78 (21, 2H, CHH-S-2), 7 7^^ ((, 22, ClHClHHlHH) , 0, , H, , 1lHClHClHH) , 7,88 Cd, 2H, ^Η.

IR (KBr): 1756

CI-MS: m/z 391 CM+NH))⁺.

Przykład XXVIII . Ester (4-nitioieny1o)metylowy kwasu [R--,2 3C(H),3,((^^)0----[,-[[U,1ldlmlekyoeeyyy)ll9leylosllll0 oksy] etylo]l2-[2-Jylo-3-[[4l(erlfluoromeekyo)llnkyy0 sulfonylo^l2lpryplnyly]l)-yksy---azetkdynyoctowego.

Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania z przykładu IV, przy użyciu 4,6 g estru )-nitrobmnzklowlgo wytworzonego spysyelm opisanym w przykładzie IIIA, 4,2 g kwasu )l(erllluyrymeeklo)emnzlnysulflnywegOl 1,5 g octanu sodowego, 0,74 g wodorowęglanu sodowego, 2,0 g jodu, 75 ml octanu etylu i 35 ml wody. Otrzymaną mieszaninę poddaje się oczyszczeniu metodą chromatografii, w wyniku czego otrzymuje się 7,7 g (95%) pożądanego związku.

1h NMR ClOly-) δ 0,067 (d, 6H), 0,077 CSl 9H), 3,25 (0, 1H), 3,27 (m, D), 3,76 (kw., D), 4,04l4,17 (m, 2H), (ο, 2Η), ,2 77 G , Η), , Λ08 G, HU, 4,54 2)1, 27,7 7,87 (d, 2H),

7l0- (d, 211), 7G1 ((i 32))

IR: 1760 cm-1 (s_Ze_r.).

Przykład XXVIII . Este r 4--π 11 i α f e n y 1 o) mel ylo wy u ΓR1-[C(H), 5 οζ, 2 ((RRo O]-, l[ll[[(1l1ldlmltkloeeklo)dlmeeyloslyll0oksy0 eeklo] l7lOksOl3l[[['4l(erlfluoromleklolenkyo0 sulfonylo]metyleno]-1lazablcyk|y [3.2.03 hlptany-2-kareyklyyywegy .

Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania z przykładu V, przy użyciu 7,0 g związku wytworzonego opysyel9 opisanym w przykładzie XXVIII, 75 ml bezwodnego tetrahydroluranUl 11,3 ml 1 M roztworu ellCeΓimetyloslllly)a9ldku litowego, 0,94 ml kwasu octowego, -2lH ml roztworu fosforanu jldnopyealywegy i 170 ml octanu eeklu. Otrzymana mieszanina reakcyjna, po obróbce, daje 6,2 g (93%) produktu stanowiącego mieszaninę związku egzyckkllcznel go i związku lndocykllcznlgo. 2 g próbkę poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografu, w wyniku czego otrzymuje się 0,15 g (9%) związku egzocyklicznego w postaci bezbarwnych kryształów.

1,5 g ffrkcję wyodrębni a się jako mieszaninę zzięzku egzocyklicznego i endocyklicznegyl którą kieruje się do reakcji w przykładzie XXX.

1h NMR (l-ly-H δ 0,07 (d, 61)), 0,77 (s, 9H), 1,24 (d, 3H), 2,99 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 4,20 (t, 2H), 5,27 G, 1H), 5,38 (s, 21)), 6,37 (s, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,94 (d, 2(),, 7,2 (d, 22))

IR: 1773, 1750 cm-1.

166 336

Przykład XXX . Ette r (--ettoefyayl-Πeetylowy Icwas u ER-—,’,, 5 -—[(1,1 -dimetsloetslo)dimπtslosilily oksy] etylo] _7_okso-3-—-[4_(eΓifluorometyloffenylo] sulfony^] meeslo]-l_azablcsklo[3.2.0] hepe_2_eno-2-katbokEylowego.

1,1 g mieszaniny związków endo i egzo, wytworzonej sposobem opisanym w przykładzie XXIX, w 60 ml chlorku metylenu poddaje się działaniu 5 ml diizopropy 1oety1oaminy, w temperaturze 5”C, w ciągu 2 dni. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną zatęża się, w wyniku czego otrzymuje się 1,0 g (90%) pożądanego związku endocyklicznego.

1h NMR (COG3) δ 0,06-0,08 (d, 6H), 8,5 (s, 93), 1,25 (d, 3H), 3,22-3,25 (m, 23), 4,25 (m, 2H), 4,36 (d, 1H), 4,69 (d, 1H), 4,97 (d, 12), 5,11 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 8,18 (d, 2H), 8,21 (d, 2H).

IR: 1773, 1720 cm-1.

Przykład XXXI. Este r (_-ettfoΠenylo)metylow y kwas u 0R_-HαH, ć^to^-fi-d-hydro kEyetslo)_7_okso-3_ —[[(_(etllluoto-etslo)lensloy sulfony^] -etylo]_l_azabicyklo —3.2.0]hept-2-enoG-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania z przykładu VI, przy użyciu 0,62 g związku wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie XXX, 18 ml te^at^d^^^^i, 0,79 ml kwasu octowego lodowatego i 4,6 ml 1 M roztworu fluorku eetΓa-n-butySaam-o-okego.

Z otrzymanej mieszaniny reakcyjnej uzyskuje się 0,57 g (100%) związku tytułowego, który stosuje się w przykładzie XXXII bezpośrednio, z pominięciem dalszego oczyszczania.

Przykład XXXII . Sd 1 jednosodowa kwasu 5(-—[5 Ήι 6 oC(*Hyy_-_sG-yytΓoSyeeSalH_-H _okEo_3_ ———4-(trilluotometslo)fenylo] sulfonyloy-eesloy hepe_2_eno-2_karbokEylowego.

Mieszaninę 0,57 g związku wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie XXXII, 20 ml dioksanu, 5 ml wody, 0,078 g wodorowęglanu sodowego i 0,150 g wodorotlenku palladu poddaje się hydrogenacji w aparacie Parra, pod ciśnieniem 144,7-103 P_a, w ciągu godziny. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną sączy się przez warstwę ziemi okrzemkowej, którą następnie przemywa się wodą i eterndietslowy-. Warstwę wodną poddaje się ekstrakcji 20 ml eteru dietylowego i 2 razy po 20 ml octanu etylu. Otrzymaną fazę wodną sączy się przez warstwę ziemi okrzemkowej, po czym poddaje liofilizacji, w wyniku czego otrzs-uJe się 0,255 g ciała stałego o barwie bladożółtnj. Otrzymane ciało stałe poddaje się oczyszczaniu metodą chromatogΓaala z odwróconymi fazami, w wyniku czego otrzymuje się 0,020 g pożądanego związku w postaci ciała stałego o barwie białej.

1h NMR ((KClCl δ O, 3H), -,, 2),, ,,7, (,, H)D, 4,18 ,1«, ),) , 4,,8 (-i, 33H,

7,82 (d, 2H), 8,06 (d, 23).

Przykład XXXIII . Esr,r 2-chlo-o_2tpΓepyayksHy kwa,u [2R-,5(,,3 ((R*)]--3-[,^_ ——(1 ,l_dl-lπtyloeeslo)dlmetyloslliyJ oksyyetylo]_H_[H_jo(o_S_(2-chinolinylosulfonylo)-2-pΓopenylo]_4_okso_1_azetydynooctowego.

Mieszaninę 4,205 g estru 2_chaoro_2_propenslokego wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie III, 4,52 g chlnollno_2-Eallonlanu sodowego, 2,67 g jodu, 2,58 g octanu sodowego w 50 ml wody poddaje się obróbce w sposób opisany w przykładzie IV, w wyniku czego otrzymuje się 1,68 g (22%) pożądanego związku.

1h NMR (CDCl-j) δ 0,^6 (s, ĆH,, 0,88 (s, ^H^, 1,24 (d, 33), 2, ,5 , m₁ 3, 3,- (m, 2H),

3,75_(,25 (-, 63), 4,69 (s, 23), 5,44 (d, 23), 7,48 (s, 13), 7,75_7,47 (m, 63).

IR (bez dodatków): 1760 cm-1 (szer. pik).

Przykład XXXIV . Este r - - eh 1 o r o - 2 - p r a p e nyl owy w^a^^s u [R--HH5H,3H, , =,, 6 oCRR*)]--, -[l_—[(l,l_(l^|-etyloetylo)dlmetylos^llil]oksy]πtslo]_7_okEO_3_—(2_chinollnyloEallonslo)-leeylenoy_ -l_azabicyklo—S.2.0]heptano_H-karbokEylowego.

Roztwór 1,68 g Jo(osallonu (patrz przykład XXXIII), w 20 ml eeerahy(toluranu poddaje się obróbce z użyciem 3,50 ml 1,0 M roztworu biE(tΓl.metylosllllo)amldka litowego w sposób opisany w przykładzie V, w wyniku czego otrzymuje się 0,78 g (57%) tytułowego związku.

1h NMR (CDCL₃) δ 0,07 (s, 6H), 0,87 (s, 9H), 1,22 (d, 3H), 3,80 (dd, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,80 (kw., 21)), 5,4 dd , 2H) , 1 ss , 2H) , ,,5, G , ))) , H,3-7H,4H (_m ( 6H6.

IR (bez dodatków): 1771 cm ^X.

166 336

Przykład XXXV . Este r 2-cl].oro-2-propenylowy kwas u [RR-[2 0,3, , 5 aC, 6oC(R*)]--6 -(1-hy d r o k sy etylo)-3-[(2-c h in o 1 i. η y 1 o s u f f o n y 1 o )me t y l s n o] -1-azabicyklo[3.2.0]hep'tano-2~kaoboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania z przykładu VII, przy użyciu 0,78 g związku egzo wytworzonego sposobem opisanym w powyższym przykładzie XXXIV i wodnego fluorowodoru w acetonitrylu, w wyniku czego otrzymuje się 0,48 g (76%) tytułowego związku. Widmo rezonansu magnetycznego jądrowego (300 MHz) tego związku jest identyczne z widmem związku opisanego w przykładzie , , yy, yyj^^^^e^m, Z, raa, u, oupz, tot--UuyllddlmeZllosiiiloweJ.

Przykład XXXVI . Este r R-chloro-2-propenylow y u [5--,50,. 5σC(R*2.-']-6--lzhydΓ oaszetzio)-7-okso-3--( 2-chlroilnzlosulfonzio)yetyło]-1-azabicyklo-3.2.0] hept-2-eno-2-kaoboksylowego.

Roztwór 0,48 g związku opisanego w przykładzie XXXV w 15 ml ztzlodllzopΓopyioaylny i 15 ml chlorku metylenu poddaje się obróbce w sposób opisany w przykładzie VIII, w wyniku czego otrzymuje się 0,33 g (69%) pożądanego związku.

¹H NMR (COClj) δ 1,35 (d, 3H), 3,35 (m, 2H), 4,15 (m, NH), 4,4 (m, 2H), 4,8 (dd, 2H), 5,8 (d, 2H), 7,7-8,4 (m, 6H).

Przykład XXXVII . Só 1 jednopotasowa kwa,u [RR-[55?,5oC(R*)]]-6--lzhodaoZeyzlllo)-3-- (R-chrnlyzlllalulfoπyRoZmely)22| 7R-aksR---aαablzallo[3.2)2] eppR-RzroR2RakrΓbkkyllozggo.

Roztwór 0,32 g estru (patrz przykład XXXVI) w 3 ml chlorku metylenu poddaje się obróbce w sposób opisany w przykładzie I, , , z.siu, ceeg, , si , ,,33, g pożądanego związku.

-H NMR (OgMSOR i -.15 (d, 3H), 2,65 (m, 1H), 3,1 (m, 1HR, 3,88 (,, 1H, , 8 (,, 6H).

Przykład XXXVIII . EsO, r (-ynogΓerzlgRyZmylgOzwy kwa,u [2R-[5 <(3(E), — -(2,3-dlchloΓo-4-metoksy-4-αksoR2Rbuteny|gR-3-(1-hydogksyetzlo)-4-oksgR--azetydynooctowego.

5,6 g związku wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie XX, 29,0 g chlorku miedziowego i 9,16 g chlorku litu w 300 ml acetonitrylu odgazowuje się i oogzewa, w atmosferze argou,, w tezyezoauurc 800-5^0, w cisje 24 godzin. Otrzymaną mieszaninę eakcyjną, atęęż, ię, od, yrsZy-szonym ciśnieniem, poddaje ekstrakcji octanem etylu i wodę i osusza siarczanem sodowym. Otrzymany produkt o konsystencji gumy poddaje się oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii (octan etylu: heksan), w wyniku czego otrzymuje się 1,54 g (30%, pożądanego związku.

-H NMR δ 1,28 (d, 3H), 2,15 (d, 1HR, 3.10 (m, 3HR, 3,86 (s, 3HR, 3,39 (d, 1H), 4,28 (m, 3H), 5,27 (s, 2H), 7,58 (d, 2HR, 3,2 (d, 2H).

CI-MS: m/z 492 (M+N^R*.

Identyfikacja innych frakcji odebranych z kolumny daje następujące wyniki.

(aR Ester (4-nstroSerzig)yzty|goz kwasu [2R-[22C(E),3d3R(RRR]]-2-d2,3-dSchlgrg-4-metgksy-4-gkso-2-butenylo)-3-[l--[(1,1-dlyetylgetzigRdsyetzlgsiill] oksy]etyl o] - 4-oksoRl-żzetydynooctowego.

Ilość: 2,9 g (45,5%).

^ΧΗ NMR (CDCljR δ0,05 (d, 6HR, 0,85 (s, 9HR, 1,22 (d, 3HR, 3,09 (m, 3H), 3,85 (s, 3HR, 4,1 (m, 4HR, 5,26 (s, 2HR, 7,5 (d, 2H), 8,2 (d, 2H).

CIR^iS: m/z 606 (M+NH^R*.

(bR Ester (4-nstooSznzlg)yztzlgoy kwasu -2R--2 25(HR,3,^(R*)RI]-H-dschigrg-4-metgksz-4-gkso-H-butenyloR-3-[l---(1,lRdsmztzlgztzlgRdlmetzlgsslSi)oksyjetylo] R4RoksoRl-αzztzdynooctowego.

Ilość: 0 0,44 g (8,5%) .

CI-MS: m/z 606 (M+NH4R+, oraz (cR Ester (4-nstoofenzlg^etylowy kwasu [2R--2 5(E)3 3 J2>(RR)]R-2-(2,3ldllgog-9-4-metsZR4R,-okso-2-butenyloR-3-[lR-[d1,lRdSmetyigetzig)dsmztyigsiisl]gksz3ety|g] -4-gksoRl-acetydynooctowego.

Ilość: 0,212 g (4%).

CI-MS: rnmz 492 (M+NH^R*.

Przykład mu . Este r 94-nl0gsZrzlgR)zeZlgow y kwas u [RR-[5 «C3 R), 3 RR )]R-2-(2, , -dschiooo-4-mztgksz-9-gksg-2-butenzlgR-9-okso-3- -1- --(fenzioyetgksyRkaobgnzi] gksz]etzlo-1-azetzdzrggctowego.

166 336

Do oziębionego, odgazowanego roztworu 1,19 g związku wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie XXXVIII w 20 ml chlorku metylenu, dodaje się, w atmosferze argonu, 0,478 g chloromrówczanu benzylu i 0,342 g 4)dime0lloamlnopiΓydyny. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w temperaturze w zakresie 0-5°C, w ciągu zachodzenia reakcji. Po upływie pierwszej godziny oraz czwartej godziny zachodzenia reakcji, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 0,470 g chloeonedwczaya benzylu i 0,342 g 4-dinetllnsniyntieldyyl, po czym reakcję prowadzi się jeszcze w ciągu 2 godzin (łączny czas reakcji wynosi więc 6 godzin). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 40 ml chlorku metylenu i przemywa 0,5 M roztworem fosforanu jednntntssnwego, wodą i wodnym roztworem chlorku sodowego. Warstwę organiczną osusza się siarczanem sodowym, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt o konsystencji oleju poddaje się chromatografii, w wyniku czego otrzymuje się 1,06 g (70%) pożądanego produktu.

1h NMR (COC^) δ 1,43 (d, 2H), 3,0 2 (m, 2H) , 3,2 2 ddd , 1H) , 3,7 8 (), 2H) , 4) 1 (^W) , 2H),

5,13 (d, 2H), 5,17 (s, 2H), 5,24 ((3, 2H), 7,35 (s, 5H), 7,50 (d, 2H), 8,22 (d ) 2H).

CI-MS: m/z 626 (M+NH₄)⁺.

Przykład XL. Ester (4-nitrn0eyyln)netllowy kwasu -2R--2 )-, 3(Z), 5)C,6 C(R*H]']R3R -(lRChlnen-1-metoksy-2-okSletllideno)-7-oksn-6- -1- - -(feπylometokyH(SrlOnlf)]αksy)elfno4 -1-aza) bicyklo -3.2.00heptanoR2-karbnksllowego.

Do roztworu 0,117 g związku wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie XXXIX w 3 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, dodaje się w temperaturze -78°C, w atmosferze argonu, 0,2 ml 1 M roztworu bis(trinetlloallilo)amidku litowego. W ciągu 90 minut utrzymuje się temperaturę reakcji na poziomie -78’C, po czym dodaje się 0,035 ml kwasu octowego lodowatego. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 1 ml 0,5 M roztworu fosforanu jednopotasowego i rozcieńcza się całość 20 ml octanu etylu. Warstwę organiczną przemywa się wodą, wodnym roztworem chlorku sodowego, osusza siarczanem sodowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt o konsystencji oleju poddaje się oczyszczaniu metodą szybkiej chromatografu (octan etylu—heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,020 g (18%) pożądanego produktu.

1h NMR (COC^) δ 1,4 (d, 3H), 2,75 (m, 1H), 3,23 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (m, 1H), 4,97 (d, 1H), 5,14 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 7,35 (s, 5H), 7,6 (d, 2H), 8,25 (d, 2H).

Przykład XLI . Este r metylowy kwas u -2R--2oH, 3 (R*lu b SH), 5—6, ćaCR*))]--(-λ-οΠΙο ro-2)--(4-yitrn0eyylo)netnksl) karbonylo) ^-okso-ś-^-- [0fynfnnmonkSlH(SrlOyyf)] wsi)] oI^o) 1- ) )azabiclkln-3.1.o0 hept-3RenoRHRnctnwego.

Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania z przykładu XL, przy użyciu 0,45 g związku wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie XXXIX, 5 ml tetrahydrofuranu,

1,6 mm 1 M rrotworu b i s ((r rim ty 1 os 1111 o) u lltowego, 00 2 ml kwasu Gotowego llodwatego, ml 0,5 M roztworu fosforanu jednotntasooegn i 20 ml octanu etylu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną poddaje się oczyszczaniu metodą szybkiej chromatografii, w wyniku czego otrzymuje się 0.165 g (39%) pożądanego związku.

Przykład XIII . Ester (4-nit]Cofenylo)metylowy kwa)u -2R--2H4', 3()*lub S*), 5-)), 6 4C(R*)0)-3-(1-chloΓOR2-lleOnksy-2-oksoetylldeno)-7-okso-6)-lR-[( Oeyllometoksl ^arbon^) oksyjety lo]-1-szabicyklo-3.2.0) he^ano^-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania z przykładu XL, przy użyciu 0,165 g związku wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie XLI, 0,041 g (40 pl) 1,8)Szabicyklo-5.4.0)undet-7)enu i 20 ml eteru Metylowego. Warstwę organiczną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 0,140 g (85%) tytułowego związku w postaci piany o barwie białej.

1H NMR (COC^) δ 1,4 (d, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,28 (d, 2H), 5,68 (d, 1H), 7,4 (s, 5H) , 7,5 (d, 2H), 8,25 (d, 2H) .

Przykład XLIII . Sól jednosndnos kwasu -1R)-24C,3 (R* lub -*),52C,64C(R*H]2-H-(1-chloro-2-metoksy-2-oksoetylideno)-6-(l-hydΓOksyetylo)-7)Oksn-1)azabiClk]n-P;P.0] heptano-2) -karboksylowego.

166 336

Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania z przykładu XXXIIl przy użyciu 0,134 g związku wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie XLIIl 0,050 g 10% wodorotlenku palladu na węglu, 0,021 g wodorowęglanu sodowego, 2,5 ml dioksanu i 2,5 ml wody, pod ciśnieniem 275,6·103 Pa, w ciągu godziny. Warstwę wodną poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii z odwróconymi fazami ^oda^taml 95:5). Otrzymany produkt wodny poddaje się liofilizacji, w wyniku czego otrzymuje się 0,020 g pożądanego związku.

1) NMR (OHO) δ 1,37 (d, D), 3,10 (μ, 1H), 3,36 (m, 2H), 3l32 (s, 3H), 4l1- (m, 1H), 4,33 (9, 2H), 5,52 G, 1H).

Przykład XLIV . Este r )-ielylefksyH9leklylow y kwas u [RC-[22d(H), 335(R*)01-1-[1l l--(1,1lllmltyyoltylo)dlmleklysilil0oksk0ety|y0l2l[--[(C4-lιoyoyfnylo)suylynyloa l2-aydy-2-prypmnklo.a l4lOksOl1lazetydyπ(yoctowego.

W sposób podobny do sposobu opisanego w przykładzie IV, 1,1 g końcowego związku acetylenowego wytworzonego w przykładzie IIIA poddaje się reakcji z 0,61 g jodu i 1,05 g 4llluyroleπylosslllnlanu sodowego, w wyniku czego otrzymuje się, po obróbce wodnej i oczyszczeniu, g pożądanego związku.

^XH 1MR Cl-Cy3) δ 0,07 (s, 3H, 03), 0,07 (s, 3H, CH-)l 0,77 (s, 3Hl -lH3Hl 1,25 (d, 3H, CH3), 3,22 (da, 1H, H3), -l35 Gd, 1H, CD), HG ((d, 11, allilow, 4,03 (dd , 2H, CH2l-2)) 4,2 (i, 2H, H„ + CHO-i), 5,25 (s, 2H, lHH-), 7,25 (0, 2H, aromatyczne), 7,5 (d, 2H, aromatyczne), 7,9 (ΙΙ, 2H, aromatyczne), 7,2 (d, 2H, aromatyczn)..

IR (bez dodatku): 1760 cm-1.

Przykłady XLVlXCIV. Dane z przykładów XLVlXCIV opisują związki o wzorze ogólnym 52, które wytwarza się zgodnie z metodologią opisaną wyżej.

Tablica 2

Związek o wzorze 52

Przy- kład	R1	R2	(20	Y	X	Położenie wiązania podwójnego
1	2	3	4	5	6	7
XLV	1Η31Η(ΟΗ--	H	Na	4clyuoroemnzmc nooullonyy	J	egzo
XLVI	CH3CH(OH-	H	POM	^Na	Cl	endo
XVLVII	CH3CH(OH>	H	pom	CON(CH3)2	cs	endo
XLVIII	€Η3€Η(ΟΗ)-	H	POM	CON(CH3)2	Cl	egzo
XLIX	Ο^^ΟΗ-	H	POM	CONH2	Cl	egzo
L	CH3CHCOHH-	H	POM	CN	Cl	egzo
LI	ΙΗ^ΟΗ-	H	POM	CN	cs	endo
LII	CH,CH(OH)c	H	POM	NO2	Cl	egzo
LIII	CH-CH(0H)c	H	POM	C(O)c-cpipmrac zynyl	Cl	egzo
LIV	CH,CH(OH)c	H	POM	C(O)c-cpipmral zynyl	Cl	endo

166 336

1	2	3	4	5	6	7
LV	030(0^ -	Η	POM	CO-(4-boomoreo nyl)	Cl	egzo
LVl	0^0 ((OH) -	Η	POM	CO-(4-boomofenyl)	Cl	egzo
LVl	030 ,0H) -	Η	POM	CO- (4oboomιoreo nyl)	Cl	endo
lvii	0)30 (OH)-	Η	POM	C(S)N(O-),	Cl	egzo
lviii	030 (OH) -	Η	POM	C(S)N(O-)ł	Cl	endo
LIX	030 (OH^)-	Η	POM	C(S)OCH-	Cl	egzo
LX	030 (OH^)-	Η	POM	C(S)OCH-	Cl	endo
LXl	030 (OH^)-	Η	POM	C(S)o7opeperao zynyl	Cl	egzo
LXlI	030 (OH) -	Η	POM	C(S)o7opiperao zynyl	Cl	endo
LXIlI	CH-CH(OH)-	Η	POM	C(S)SCH)	Cl	egzo
LXIV	030 (OH)-	Η	POM	C(S)SCH-	Cl	endo
LXV	030 (OH)-	Η	POM	C^^HC^	Cl	egzo
LXVI	030 (OH)-	Η	POM	C^^HC^	Cl	endo
LXVll	030 (OH)-	Η	POM	4-(fluoro)tio- fenyl	Cl	egzo
LXVllll	030 (OH) -	Η	POM	4-(fluooo)tio- fenyl	Cl	endo
LXIX	0-0(0H)o	Η	POM	S(O)-4oryuooo- fenyl	Cl	egzo
LXX	0-0(0H)o	Η	POM	S(O)o4-ryuoooo fenyl	Cl	endo
LXXl	θ3θ(0Η) -	Η	POM	CN	J	egzo
LXXll	CH-CH(OH)o	Η	POM	CN	F	egzo
LXXlll	CH-CH(OH)o	Η	POM	CN	F	endo
LXXlV	O^H (OH) -	Η	POM	COjNa	F	egzo
LXXV	Ο/ΣΗ^Η) -	Η	POM	CO^a	F	endo
LXXVI	CH)CH(OH)o	Η	POM	COjNa	Bo	egzo

166 336

1	2	3	4	5	6	7
LXXVII	CH,CH(OH) r	H	POM	co2ch,	F	egzo
LXXVIII	CH,CH (OH) r	H	POM	C (O)RT-pipe-aR zynyl	Be	egzo
LXXIX	CH,CH(OH) -	H	POM	C(O)-^pipeta- zynyl	Be	endo
LXXX	CH,CH(OH)-	H	POM	C (O)-^pipe-a- zynyl	F	egzo
LXXXI	CH,CH(OH)r	H	POM	C(O)R1RpdpeeaR zynyl	F	endo
LXXXII	CH,CH (OH) -	H	POM	wzór 53	Cl	egzo
LXXXIII	CH,CH(OH) -	H	POM	wzór 53	Cl	endo
LXXXIV	CH,CH(OH) -	H	POM	wzór 53	Be	egzo
LXXXV	CH,CH (OH) -	H	POM	wzór 54	Cl	endo
LXXXVI	CH,CH(OH)r	H	POM	wzór 55	Cl	endo
LXXXVII	CH,CH (OH) -	H	POM	wzór 56	Cl	endo
LXXXVIII	CH,CH(OH) -	H	POM	wzór 57	Cl	endo
LXXXIX	CH,CH (OH) -	H	POM	wzór 58	Be	endo
xc	CH,CH(OH) -	H	POM	C(O)N(CH,),	Be	egzo
xci	CH,CH(OH)r	H	POM	C(O)N(CH,),	Be	endo
xcii	CH,CH(OH) -	H	POM	C (S) -H-tdZIyzpR fonyl	Cl	egzo
xciii	CH,CH (OH) -	H	POM	C(S)RHRSdzmzpR fonyl	Cl	endo
xciv	CH,CH(OH) -	H	POM	C (S) -H-SSzIyzpR fonyl	Be	endo

W pzoyżaóeU tablicy 2 użyto następującego oznaczenia: POM _ pίoaloίloksymetyl.

166 336

(Z)-egzo

WZÓR 5

WZÓR 6

R\_Xx ⁰ OO2R²⁰ WZÓR 7

R¹ $ x . ° CO₂R20 δ -endo

WZÓR 8

WZÓR 9

166 ))H

(Z)-egzo WZÓR 11

WZÓR 12

,10

CO2R¹¹ WZÓR 20

Ph₃P=<_z WZÓR 21

166 336

-C-NR¹⁴ R¹⁵

R¹³ -NH

WZÓR 22 WZÓR 23

-N““C “ NR¹⁴ R¹⁵ R¹³ WZÓR 24

E-izomer WZÓR 25 _R10

Z-izomer

WZÓR 26 ^>X>CH₂-S-CH₂'V ⁰ CO2R¹¹

WZÓR 27

166 336

0	0
C-R”	c-nr18n19
WZÓR 28	WZÓR 29
	S
	c-nr18r19
	WZÓR 30
S	S
C-OR16	C-SR16
WZÓR 31	WZÓR 32

-nhch₂ch₂-n^]

WZÓR 33

-nhch₂ch₂-n2}

WZÓR 34

-NH (CH₂)₂- N03 WZÓR 35

166 336

-NH(CH₂)2-N^ WZÓR 36

-NH(CH2)2N3^nh

WZÓR 37

-NHlCH^n-W n=1,2 ; m=1,2 C=CH₃,OCH₃ ,Cl .Br, F_iJ,NO2,OH.SO₂NH2, C02H.C0NH

WZÓR 38

-NH(CH₂)_n-Q (Om n=1,2 _; m=1,2 C=jak we wzorze 38

WZÓR 39

n=1,2

C¹=CO2H,CONH2

WZÓR 40

WZÓR 41

166 336

-NH(CH₂)_n-Q-D WZÓR 42

D

-ó

D=H.CQ2H,CONH2 WZÓR 43 /—\

-N NH z

WZÓR 45 n=1,2

D=H.CO₂H, co₂nh₂ /—% -N^J)

WZÓR 44 t

WZÓR 46

-n^_n-ch₃ -nh-n^nh

WZÓR 47 WZÓR 48

-NH-N_v_jł-CH₃

	WZÓR 49
ΝΗ-Ν0Ο	NH-N^JS
WZÓR 50	WZÓR 51

166 336

C(Of ^N WZÓR 53

WZÓR 54

C(0)-4T^H3

WZÓR 55 cio)-£) WZÓR 56 c(o)-Q WZÓR 57 ęn₃ c(o)— WZÓR 58

166 336

Wzór 13

SCHEMAT 1

SCHEMAT 2

166 336 _R10

XQC^{W 0} I^PPh3

CĄR¹¹ wewnątrzczgsteakoMO reakcja Wittiga _R10 co₂r¹¹

SCHEMAT 3

Ri⁰ @H;-ĆCH;-B-A-R¹²

Xn O >PPh3 CO2R¹¹ _R10 a

XjQ-CH2-B-A-_R12 ’ CO2R¹¹

SCHEMAT 4

166 336

Wzór 15

Wzór 16 Wzór 17 Wzór 18 SCHEMAT 5

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1 zł.

Claims (3)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Sposób wytwarzania nowych 2-podstawionych alkilo-3-karboksykarbapenemdw o ogólnym wzorze 1, w którym r1 oznacza wodór, niższą grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich, jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, sec-butylowa, tert-butylowa, n-pentylowa lub izopentylowa, niższą grupę alkoksylową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich, jak grupa metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa, n-butoksylowa, izobutoksylowa, sec-butoksylowa lub tert-bbtoksy1owa, albo grupę o wzorze RB, w którym R oznacza grupę hydroksylową, niższą grupę alkoksylową wybraną spośród grup takich, jak metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa lub izopropoksylowa, fluor, grupę acyloksylową, wybraną spośród grup takich, jak grupa acetoksylowa, propionyloksylowa, n-butyryloksylowa lub izobutyryloksylowa, albo grupa aralkiloksykarbonyloksylowa wybrana spośród grup takich, jak grupa benzyloksykarbonyloksylowa lub p-nitrobenzyloksykarbonyloksylowa, niższą grupę alkilosulfonyloksylową, wybraną spośród grup takich, jak grupa metanosulfonyloksylowa, etanosulfonyloksylowa lub propanosulfonyloksylowa, grupę arylosulfonyloksylowę, wybraną spośród grup takich, jak grupa benzenosulfonyloksylową lub p-toluenosulfonyloksylowa, niższą grupę -rialkilosililoksylową, wybraną spośród grup takich, jak grupa trimetylosililoksylowa lub -ertbbu-ylodime-ylosililoksylowa, grupę merkapto, niższą grupę alkilotio, wybraną spośród grup takich, jak grupa metylotio, etylotio, n-propylotio, lub izopropylotio, grupę aminową, albo niższą alifatyczną grupę acyloarninowę, wybraną spośród grup takich, jak grupa ace-yloaminowa, propionyloaminowa, n-butyryloaminowa lub izobutyryloaminowa, a B oznacza grupę alkilenową, która może zawierać podstawniki trifluorometylowe lub fenylowe, wybraną spośród grup takich, jak grupa metylenowa, etylenowa, etylidenowa, trimetylenowa, propylidenowa, izopropylidenową, -e-rame-ylenowa, butylidenowa, pentametylenowa, pentylidenowa, 2,2,2o

   --rlfluoroe-ylldenowa, 3,3,3btΓllluαΓopΓopylidenowa lub benzylidenowa, R2 oznacza wodór, grupę C^^-alkilowę, fenylową i grupę fenylową podstawianą grupą C^^-alkilową, r3 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich), jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa lub tert-butylowa, niższą grupę halogenoalkilową wybraną spośród grup, takich jak grupa 2-jodoetylowa,
2. 2,2-dibromoetylowa lub 2,2,2--Γlhhloroetylowa, niższą grupę alkoksymetylową, wybraną spośród grup takich, jak grupa metoksymetylowa, e-oksyme-ylowa, n-propoksymetylowa, izopropoksymetylowa, n-butoksymetylowa lub izobutoksymetylowa, niższą alifatyczną grupę acyloksymetylową, wybraną spośród grup takich, jak grupa ace-oksyme-ylowa, propionyloksymetyIowa, n-butyryloksymetylowa, izobu-yryloksyme-ylowa lub piwaloiloksymetylowa, grupę 1-(niskoalkoksy)karbonyloksyetylową, wybraną spośród grup takich, jak grupa 1bme-oksykarbonyloksyetylowa, 1-etoksykarbonyloksye-ylowa, 1-izopropoksykartionyloksyetylowa, l-n-butoksykarbonyloksyetylowa lub 1-izobutoksykarbonyloksyetylowa, grupę aralkilową, wybraną spośród grup takich, jak grupa benzylowa, p-metoksybenzylowa, o-ni-robenzylowa lub p-nitrobenzylowa, grupę benzhydrylową, grupę ftalidylową, grupę sililową, wybraną spośród grup takich, jak grupa trime-ylosilllowa lub -ertbbutylodlme-yloslllCowa lub 2-tΓlmetylosiCiloe-ylowa, grupę alkenylową taką, jak grupa allilowa, 2-chloro-2-propenylowa, 2bbu-enylowa, 3bmetylOb2-bu-enylowa lub 2-cynamylowa lub rozpuszczalny w wodzie kation taki, jak lit, sód, potas, amon lub grupa te-rabC₁ .-alkilo16 amoniowa, X oznacza F, Cl, Br lub J, Y oznacza CO2H, CO2R , grupę o wzorze 28, CN, grupę 17 1717 o wzorze 29, grupę o wzorze 30, grupę o wzorze 31, grupę o wzorze 32, SO2R1 , SOR , SR, F, 16

   Cl, Br, J, R oznacza niższą grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym taką, jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, niższą grupę halogenoalkilową taką, jak grupa 2bchloroe-ylowa, 3-clhl or 1^ 2-jodoe-ylowa, 2,2-diCromoetylowa lub 2,2,2b-rlchCoroetylowa , niższą grupę trlme-yloslllloalkilową taką, jak grupa 2-trime-yloslllloe-yCowa, podstawioną grupę allilową taką, jak grupa 2bChlorOb2-propenyCowa,

   166 336
3. 3-metylo-2-propenylowa, 3-metylo-2-butenylowa, 3-fenylo-2-propenylowa, niższą grupę alkilo-tert-butylodimetylosiloksylową o 2 do 4 atomów węgla, niższą grupę hydroksyalkilową o 2 do 4 atomów węgla, grupę fenylową, grupę alkiloheteroarylową o 1 do 3 atomach węgla w łańcuchu alkilowym przyłączonym do 5- lub 6-członowego pierścienia heteroarylowego zawierającego 1 do 4 atomów O, N lub S w powiązaniu poprzez atom węgla lub azotu pierścienia, grupę alkiloheterocykliczną o 1 do 3 atomach węgla w łańcuchu alkilowym przyłączonym do 5- lub 6-członowego pierścienia zawierającego 1 do 4 atomów O, N lub S, poprzez atom węgla lub azotu pierścienia, rI? oznacza pierścień fenylowy ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród halogenów, takich jak F, Cl, Br, J i/lub grupy trifluorometylowej, grupy C1_4-alkilowej o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupy hydroksylowej lub zabezpieczonej grupy hydroksylowej, grupy aminowej lub zabezpieczonej grupy aminowej, grupy tiolowej lub zabezpieczonej grupy tiolowej, grup alkenylowych i alkinylowych zawierających 1 do 4 atomów węgla, grup karboksylowych i karboksyamidowych, 5-lub 6-członowych pierścieni heteroarylowych zawierających 1 do 4 atomów O, N lub S przyłączonych poprzez atom węgla lub azotu pierścienia, grup heterocyklicznych zawierających 1 do 4 atomów O, N lub S przyłączonych poprzez atom węgla lub azotu pierścienia, albo skondensowany pierścień fenylowy, korzystnie naftalenowy, ewentualnie pierścień fenylowy skondensowany z 5- lub 6-członowym pierścieniem heteroarylowym zawierającym 1 do 3 atomów O, N lub S, ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród wyżej wymienionych jako podstawniki dla pierścienia fenylowego z wyłączeniem jako podstawników pierścieni heteroarylowych i grup heterocyklicznych, 5- lub 6-członowy pierścień heteroarylowy, który zawiera 1 do 4 atomów O, N lub S, przyłączony poprzez atom węgla pierścienia, ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród wyżej wymienionych jako podstawniki dla pierścienia fenylowego, z wyłączeniem jako podstawników pierścieni heteroarylowych i grup heterocyklicznych lub skondensowany z innym nienasyconym pierścieniem takim, jak pierścień fenylowy, albo 5- do 6-członowy nasycony lub nienasycony pierścień heterocykliczny zawierający 1 do 3 atomów O, N lub S, R* i R¹ są niezależnie wybrane spośród wodoru, podstawionej lub niepodstawionej grupy alkilowej zawierającej od 1 do 10 atomów węgla, podstawionej lub niepodstawionej grupy cykloalkilowej zawierającej 1 do 10 atomów węgla, grupy aralkilowej takiej, jak grupa fenyloalkilowa lub heterocykloalkilowa, w której ugrupowanie alkilowe zawiera 1 do 6 atomów węgla, a heteroatom lub heteroatomy są wybrane spośród O, N i S, oraz grupy cyklicznej, w której grupy o symbolach R* i R¹ tworzą razem pierścień, który może być ewentualnie podstawiony podstawnikami, które wybrane są z grupy aminowej, monoalkiloaminowej, dialkiloaminowej trialkiloaminowej, przy czym każda część alkilowa zawiera 1 do 6 atomów węgla, grupy hydroksylowej, karboksylowej, alkoksylowej, zawierającej 1 do 6 atomów węgla, halogenu takiego, jak Cl, Br lub F, grupy nitrowej, sulfonoarnidowej, fenylowej, benzylowej i alkoksykarbonylowej, zawierającej 1 do 3 atomów węgla w części alkoksylowej, znamienny tym, że trój- lub

   12 3 czteropodstawiony alkiloazetydynon o ogólnym wzorze 13, w którym R , R i R mają wyżej podane znaczenie, Q oznacza dowolną odpowiednią grupę opuszczającą, X oznacza fluor, chlor, brom lub jod, Y oznacza dowolną odpowiednią grupę odciągającą elektrony, poddaje się reakcji z niewodną zasadą, w temperaturze od około -90°C do około 20°C w obojętnym, bezwodnym, aprotonowym rozpuszczalniku .

   * * *