PL165952B1

PL165952B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych azetydynonu PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL165952B1
Application number: PL91294072A
Authority: PL
Inventors: Carl B Ziegler Jr; William V Curran; Gregg Feigelson
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1990-04-10
Filing date: 1991-04-10
Publication date: 1995-03-31
Also published as: PH27462A; FI911701A; NO178624C; PT97301A; NZ237610A; PT97301B; US5369102A; IL97275A0; NO178624B; AU634876B2; KR910018384A; HU215606B; CN1034332C; HUT57770A; NO911368L; CN1108649A; HU911141D0; JPH04234885A; SK278900B6; AU7424891A

Abstract

nonu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza wodór, nizsza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgale- zionym, wybrana sposród grup takich jak grupa mety- lowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, sec-butylowa, tert-butylowa, n-pentylowa lub izopentylowa, nizsza grupe alkoksylowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, wybrana sposród grup takich jak grupa metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa, n-butoksylowa, izobutoksylowa, sec- butoksylowa lub tert-butoksylowa, albo grupe o wzorze R4B, w którym R4 oznacza grupe hydroksylowa, nizsza grupe alkoksylowa wybrana sposród grup takich jak grupa metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa lub izopropoksylowa, fluorek, grupe acyloksylowa wybrana sposród grup takich jak grupa acetoksylowa, propiony- loksylowa, n-butyryloksylowa lub izobutyryloksylowa, albo grupa aralkiloksykarbonyloksylowa, w ybrana sposród grup takich jak grupa benzyloksykarbonyloksy- lowa lub p-nitrobenzyloksykarbonyloksylowa, nizsza grupe alkilosulfonyloksylowa, wybrana sposród grup takich, jak grupa metanosulfonyloksylowa, etanosulfo- nyloksylowa lub propanosulfonyloksylowa, grupe arylo- sulfonyloksylowa, wybrana sposród grup takich, jak grupa benzenosulfonyloksylowa lub p-toluenosulfony- loksylowa, nizsza grupe trialkilosililoksylowa, wybrana sposród grup takich jak grupa trimetylosililoksylowa lub tert-butylodimetylosililoksylowa, grupe merkapto, niz- sza grupe alkilotio, wybrana sposród grup takich, jak grupa metylotio, etylotio, n-propylotio . Wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych azetydynonu,

Bardziej szczegółowo wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych azetydynonu o ogólnym wzorze 1, użytecznych przy wytwarzaniu 2-podstawionych alkilo-3-karboksykarbapenemów o wzorze 3, w których R \ R2, R”, X i Y mają znaczenia podane w dalszej części opisu, będących antybiotykami i inhibitorami β-laktamazy.

Celem wynalazku jest opracowanie metody otrzymywania nowych pochodnych azetydynonu użytecznych w syntezie nowych rodzin antybiotyków karbapenemowych.

Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne azetydynonu o ogólnym wzorze 1, w którym R¹ oznacza wodór, niższą grupę alkilową o łańcuchu prostym i rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich, jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, sec-butylowa, tert-butylowa, n-pentylowa lub izopentylowa, niższaą grupę alkoksylową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich, jak grupa metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa, n-butoksylowa, izobutoksylowa, sec165 952 3 butoksylowa lub tert-butoksylowa, albo grupę o wzorze R⁴B, w którym R⁴ oznacza grupę hydroksylową, niższą grupę alkoksylową wybraną spośród grup takich, jak grupa metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa lub izopropoksylowa, fluorek, grupę acyloksylową wybraną spośród grup takich, jak grupa acetoksylowa, propionyloksylowa, n-butyryloksylowa lub izobutyryloksylowa albo grupa aralkiloksykarbonyloksylowa, wybrana spośród grup takich, jak grupa benzyloksykarbonyloksylowa lub p-nitrobenzyloksykarbonyloksylowa, niższą grupę alkilosulfonyloksylową, wybraną spośród grup takich, jak grupa metanosulfonyloksylowa, etanosulfonyloksylowa lub propanosulfonyloksylowa, grupę arylosulfonyloksylową, wybraną spośród grup takich, jak grupa benzenosulfonyloksylowa lub p-toluenosulfonyloksylowa, niższą grupę trialkilosililoksylową, wybraną spośród grup takich, jak grupa trimetylosililoksylowa lub tert-butylodimetylosililoksylowa, grupę merkapto, niższą grupę alkilotio, wybraną spośród grup takich, jak grupa metylotio, etylotio, n-propylotio, lub izopropylotio, grupę aminową albo niższą alifatyczną grupę acyloaminową, wybraną spośród grup takich, jak grupa acetyloaminowa, propionyloaminowa, n-butyryloaminowa lub izobutyryloaminowa, a B oznacza grupę alkilenową, która może zawierać podstawniki trifluorometylowe lub fenylowe, wybraną spośród grup takich jak grupa metylenowa, etylenowa, etylidenowa, trimetylenowa, propylidenowa, izopropylidenowa, tetrametylenowa, butylidenowa, pentametylenowa, pentylidenowa, 2,2,2-trifluoroetylidenowa, 3,3,3-trifluoropropylidenowa lub benzylidenowa, a R² oznacza wodór, grupę C1-e--alkilową, fenylową i grupę fenylową podstawioną grupą C1-6--alkilową.

Sposób według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R23CH 2 CO2 H, w którym R2³ oznacza chlor, brom, jod lub grupę toluenosulfonylową, w obecności zasady wybranej z grupy złożonej z bis(trimetylosililo)amidku litowego, wodorku litu lub wodorku sodu, w złożonym układzie rozpuszczalników, wybranym spośród układów takich, jak układ eter dietylowy: N,N-dimetyloformamid, toluen: N,N-dimetyloformamid i tetrahydrofuran: N,N-dimetyloformamid.

Sposób według wynalazku zilustrowano na schemacie, gdzie przeprowadza się alkilowanie azotu 2-propynyloazetydynonu o wzorze 2 przy użyciu związku o wzorze R23CH 2 CO2H stanowiącego kwas octowy z wprowadzoną grupą funkcyjną. Związek o wzorze 1 tworzy się przy kontaktowaniu związku o wzorze 2 oraz związku o wzorze R23CH 2CO2 H z odpowiednią zasadą, taką jak, jednakże bez ograniczania się tylko do nich, bis(trimetylosililo)amidek litowy, wodorek litowy lub wodorek sodowy, w odpowiednim złożonym układzie rozpuszczalników takim, jak układ eter dietylowy: N,N-dimetyloformamid (DMF), toluen: DMF albo tetrahydrofuran: DMF, przy czym korzystny jest układ tetrahydrofuran: DMF. We wzorze odczynnika o wzorze R^CH 2CO2 H, R^Mmoże oznaczać, ale bez ograniczania się tylko do nich, chlor, brom, jod lub grupę toluenosulfonylową, jednakże korzystnie brom.

Na ogół korzystne jest użycie tego odczynnika i zasady, w nadmiarze wobec związku o wzorze 2, a mianowicie w stosunku, odpowiednio 1,2:3,3:1. Przyjęte w reakcji stężenia utrzymuje się zazwyczaj w zakresie 0,2 do 0,5 M w odniesieniu do limitującego odczynnika o wzorze 2.

Związki o wzorze 2 i R²³CH2CC2H można kontaktować z zasadą w temperaturze sięgającej od 0°C do temperatury otoczenia, w atmosferze obojętnej, azotu lub argonu (pod ciśnieniem otoczenia) w ciągu 2-18 godzin, korzystnie w ciągu 12 godzin.

Produkt reakcji o wzorze 1 wyodrębnia się z wykorzystaniem metod tradycyjnych w tej dziedzinie techniki, włączając w to przemycie rozcieńczonym kwasem mineralnym, sączenie, przemycie wodą i krystalizację. Wydajność związku o wzorze 1 mieści się w zakresie 30 do 80%, a zwykle w zakresie 60-70%.

Uzyskane sposobem według wynalazku nowe pochodne azetydynonu wykorzystuje się do wytwarzania 2-podstawionych alkilo-3-karboksykarbapenemów o wzorze 3, wykazujących aktywność przeciwbakteryjną oraz będących inhibitorami β-laktamazy.

We wzorze 3, R1 oznacza wodór, niższą grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym taką, jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, secbutylowa, tert-butylowa, n-pentylowa lub izopentylowa, niższą grupę alkoksylową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym taką, jak grupa metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa, n-butoksylowa, izobutoksylowa, sec-butyloksylowa lub tert-butoksylowa albo grupę o

165 952 wzorze R⁴B, w którym R⁴ oznacza grupę hydroksylową, niższą grupę alkoksylową taką, jak grupa metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa lub izopropoksylowa, fluorek, grupę acyloksylową taką, jak niższa alifatyczna grupa acyloksylowa, np. grupa acetoksylowa, propionyloksylowa, n-butyryloksylowa lub izobutyryloksylowa, albo grupa aralkiloksykarbonyloksylowa, np. grupa benzyloksykarbonyloksylowa lub p-nitrobenzyloksykarbonyloksylowa, niższą grupę alkilosulfonyloksylową taką, jak grupa metanosulfonyloksylowa, etanosulfonyloksylowa lub propanosulfonyloksylowa, grupę arylosulfonyloksylową taką, jak grupa benzenosulfonyloksylowa lub p-toluenosulfonyloksylowa, niższą grupę trialkilosililoksylową taką, jak grupa trimetylosililoksylowa lub tert-butylodimetylosililoksylowa, grupę merkapto, niższą grupę alkilotio, taką jak grupa metylotio, etylotio, n-propylotio lub izopropylotio, grupę aminową albo niższą alifatyczną grupę acyloaminową, taką jak grupa acetyloaminowa, propionyloaminowa, n-butyryloaminowa lub izobutyryloaminowa, a B oznacza grupę alkilenową, które może zawierać podstawniki trifluorometylowe lub fenylowe taką, jak grupa metylenowa, etylenowa, etylidenowa, trimetylenowa, propylidenowa, izopropylidenowa, tetrametylenowa, butylidenowa, pentametylenowa, pentylidenowa, 2,2,2-trifluoroetylidenowa, 3,3,3-trifluoropropylidenowa lub benzylidenowa, R² oznacza H lub podstawniki uprzednio ujawnione w przypadku innych pochodnych karbapenemowych. Bardziej szczegółowo, R2 może oznaczać wodór lub jakikolwiek z niestanowiących wodoru podstawników ujawnionych, na przykład, w zgłoszeniu patentu europejskiego nr 54 917 (patrz podana tam definicja symboli R1 lub r2) albo w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 4 350 631. Do korzystnych niewodorowych podstawników o symbolu R2 należy grupa C1-6-alkilowa, najkorzystniej grupa metylowa, fenylowa i fenylo-C1-6-alkilowa. Nie stanowiący wodoru podstawnik o symbolu R2 może występować albo w konfiguracji α albo β i w zamierzeniu twórców wynalazku obejmuje on zarówno poszczególne izomery α i β, jak i ich mieszaniny. Najkorzystniejszymi 1-podstawionymi związkami są te związki, w których występuje konfiguracja β, a zwłaszcza te, które posiadają podstawnik w postaci grupy -3-metylowej.

R³ oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym taką, jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa lub tertbutylowa, niższą grupę halogenoalkilową taką, jak grupa 2-jydyetylowa, 2,2-dibromoetylowa, 2,2,2-trichloroetylowa, niższą grupę alkoksymetylową taką, jak grupa metoksymetylowa, etoksymetylowa, n-prypyksymetylowa, izyprypyksymetylowa, n-butoksymetylowa lub izobutoksymetylowa, niższą alifatyczną grupę aceloksymetelyoą taką, jak grupa acetoksymetylowa, propionyloksymetelywa, n-buterylyksemetelowa, izobuterelyksymetelowa lub piwaloilyksemetelowa, grupę 1-(niskyalkoksy)karboneloksyetelową taką, jak grupa 1-metoksekarbonyloksyetelooa, 1-etoksykarbonelokseetylowa, 1-n-pΓopoksekarbynelokseetylowa, 1-izopropoksykarbonyloksyetylowa, 1-n-butyksykarbynylokseetylowa lub 1-izobutoksykarboneloksyetelowa, grupę aralkilową taką, jak grupa benzylowa, p-metoksybenzylowa, o-nitrobenzylowa lub p-nitrobenzylowa, grupę benzhydrylową, grupę ftalidylową, grupę sililową taką, jak grupa trimetylosililowa, tert-butylodimetylosililowa lub 2-trimetylosililoetylowa, grupę alkenylową taką, jak grupa allilowa, grupa 2-chloro-2propenylowa, 2-butenylowa, 3-metylo-2-butenelowa lub 2-cynamylowa, względnie rozpuszczalny w wodzie kation taki, jak lit, sód, potas, amon lub grupa tetra -C1-4-alkiloamoniooa, X oznacza F, Cl, Br, J lub H, Y oznacza CO 2 H, CO 2 R^w, grupę o wzorze 4, CN, grupę o wzorze 5, grupę o wzorze 6, grupę o wzorze 7, grupę o wzorze 8, SO2R, SOR¹7, SR¹⁷, F, Cl, Br, J, z tym jednakże, że w przypadku gdy Y oznacza CO 2R1^e, grupę o wzorze 4, CN, wtedy X oznacza podstawnik inny niż H. R1⁶ oznacza niższą grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym taką, jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, niższą grupę halogenoalkilową taką, jak grupa 2-chlyroetelowa, 3-chloropropelowa, 2-jydoetylooa, 2,2-dibromoetelywa lub 2,2,2-trichloroetylowa, niższą grupę trimetylysililoalkilową taką, jak grupa 2-trimetylosililoetylowa, podstawioną grupę allilową ^-propenylową) taką, jak grupa 2-chlory-2-propenelyoa,

3-metelo-2-propenylooa, 3-metylo-2-butenyIooa, 3-fenylo-2-propenylooa, niższą grupę alkilotert-butelydimetelysilyksylywą o 2 do 4 atomach węgla taką, jak grupa 2-[tert-butylodimetylosilokse]etylowa lub 2-[tert-butylydimetylosiloksy]propelowa, niższą grupę hydroksyalkilooą o 2 do 4 atomach węgla taką, jak grupa 2-hedrykseetylowa, 3-hydroksyprypelowa lub 3-hydroksyn-butylowa, grupę arylową taką, jak grupa fenylowa, grupy alkiloheteroarylowe o 1do 3 atomach

165 952 węgla w łańcuchu alkilowym przyłączonym do 5- lub 6-członowego pierścienia heteroarylowego zawierającego 1 do 4 atomów O, N lub S w powiązaniu poprzez atom węgla lub azotu pierścienia, takie jak grupa tienylowa, furylowa, tiadiazolilowa, oksadiazolilowa, triazolilowa, izotiazolilowa, tiazolilowa, imidazolilowa, tetrazolilowa, oksazolilowa, pirydylowa, pirazynylowa, pirymidynylowa, pirolilowa lub pirazolilowa, które są korzystne, grupy alkiloheterocykliczne o 1 do 3 atomów węgla w łańcuchu alkilowym przyłączonym do 5- lub 6-członowego pierścienia zawierającego 1 do 4 atomów O, N lub S, poprzez atom węgla lub atom azotu pierścienia, takie jak grupa morfolinylowa, tiomorfolinylowa, piperazynylowa, piperydylowa, pirazolinylowa, pirazolidynylowa, imidazolinylowa, pirodynylowa lub pirolidynylowa. R¹⁷ oznacza 1) pierścień fenylowy ewentualnie podstawiony 1 - 3 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród la) halogenków (F, Cl, Br, J) i/lub trifluorometylowej, 1b) grupy C1-4alkilowej o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, 1c) grupy hydroksylowej lub zabezpieczonej grupy hydroksylowej, grupy aminowej lub zabezpieczonej grupy aminowej, grupy tiolowej lub zabezpieczonej grupy tiolowej, przy czym przykładowe grupy zabezpieczające typowo stosowane do zabezpieczania grupy fenyloaminowej, fenylohydroksylowej i fenylotiolowej można znaleźć w: T. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis“, J. Wiley and Sons, 1981, str., odpowiednio 88-101,223-249 i 195-213, 1d) grup alkenylowych i alkinylowych zawierających od 1do 4 atomów węgla, takich jak grupa etenylowa, 1-propenylowa, 2-propenylowa, 3-propenylowa, etynylowa, 1-propynylowa, 1e) grup karboksylowych i karboksyamidowych, 1f) 5 lub 6 członowych pierścieni heteroarylowych zawierających 1 do 4 atomów O, N lub S przyłączonych poprzez atom węgla lub azotu pierścienia (jeśli nadają się), takich jak grupy tienylowa, furylowa, tiadiazolilowa, oksadiazolilowa, triazolilowa, imidazolilowa, izoksazolilowa, tetrazolilowa, oksazolilowa, pirydylowa, pirazynylowa, pirymidynylowa, pirolilowa lub pirazolilowa, które są korzystne, 1g) grup heterocyklicznych zawierających 1 do 4 atomów O, N lub S przyłączonych poprzez atom węgla lub azotu pierścienia (jeśli nadają się), takich jak grupa morfolinylowa, tiomorfolinylowa, piperazynylowa, piperydylowa, pirazolinylowa, pirazolidynylowa, imidazolinylowa, pirolinylowa, pirolidynylowa, tetrahydrofuranylowa, tetrahydropiranylowa lub tetrahydrotiofenylowa, 2) skondensowany pierścień fenylowy, ewentualnie pierścień fenylowy skondensowany z 5- lub 6-członowym pierścieniem heteroarylowym zawierającym 1do 3 atomów O, N lub S, taki jak pierścień chinolinylowy, izochinolinylowy, benzofuranylowy, benzotiazolilowy, benzoimidazolilowy, benzotienylowy, benzopirazynylowy, 3) 5- lub 6-członowe pierścienie heteroarylowe, które zawierają 1 do 4 atomów O, N lub S przyłączone poprzez atom węgla pierścienia takie, jak pierścień tienylowy, furylowy, tiadiazolilowy, oksadiazolilowy, triazolilowy, izotiazolilowy, tiazolilowy, imidazolilowy, izoksazolilowy, tetrazolilowy, oksazolilowy, pirydylowy, pirazynylowy, pirymidynylowy, pirolilowy lub pirazolilowy, które są korzystne. Tego rodzaju aromatyczne pierścienie heterocykliczne mogą tam, gdzie jest to możliwe być skondensowane z innym pierścieniem nienasyconym, korzystnie pierścieniem fenylowym, albo 5- do 6członowym nasyconym lub nienasyconym pierścieniem heterocyklicznym zawierającym 1 do 3 atomów O, N lub S, 4) grupy z klas (2) i (3) powyżej, podstawione tam, gdzie jest to możliwe, 1 do 3 podstawnikami niezależnie wybranymi z podklas 1a) do 1e); R¹⁸ i R¹⁹ są niezależnie wybrane spośród wodoru, podstawionej lub niepodstawionej grupy alkilowej zawierającej od l do 10 atomów węgla, podstawionej lub niepodstawionej grupy cykloalkilowej zawierającej 1 do 10 atomów węgla, grupy aralkilowej takiej, jak grupa fenyloalkilowa oraz grupy heterocykloalkilowej, w której ugrupowanie alkilowe zawiera 1 do 6 atomów węgla, a heteroatom lub heteroatomy są wybrane spośród O, N i S, oraz grupy cyklicznej, w której grupy o symbolach R¹⁸ i R^w są połączone i w których pierścieniowy lub łańcuchowy podstawnik lub podstawniki, przy R¹⁸ i R^w lub cyklicznym rodniku utworzonym przez ich łącznik, wybrane są z grupy złożonej z grupy aminowej, monoalkiloaminowej, dialkiloaminowej, trialkiloaminowej, przy czym każde ugrupowanie alkilowe zawiera w tym przypadku 1 do 6 atomów węgla, grupy hydroksylowej, karboksylowej, alkoksylowej, zawierającej 1 do 6 atomów węgla, halogenu takiego, jak Cl, Br lub F, grupy nitrowej, sulfonoamidowej, fenylowej, benzylowej i alkoksykarbonylowej, zawierającej 1 do 3 atomów węgla w ugrupowaniu alkoksylowym.

Co do podstawników o symbolach R™ i R™, przykładowymi grupami w pozycji 3 stanowiącymi NR18r19 są: -NH₂, -NHCHa, -NHCH₂CH3, -NHCH(CH3)₂, -N(CHa)₂, -N(CH2^3)2, 6

165 952

N[CH(CH3)₂]₂, -NHCH₂CH₂OH, -NHCH₂CH₂CH₂OH, -N(CH₂CH₂OH)₂, -N[CH(CH3)CH₂OH]₂, -NH(CH2CO2CH3), -NH(CH2CH2CO2CH3), -NHCH2CF3, -NHCH2CH2NHCO2C(CH3)3, -NHCH(CH3)CH2CO₂C(CH3)3, -NHCH2CH2NH2, -NHCH2CH2N(CH3)2, -NHCH(CH3)CH₂N(CH3)2, -NHNHCHs, -NHN(CH3)2₎ -N(CH3)NHCH3, -N(CH3)N(CHa)₂oraz grupy o wzorach 9 - 27.

Niżej podane przykłady ilustrują sposób według wynalazku.

Przykład I. [3S-^[[3α (S*), 4eil-B-U-ftOJ-dimetyloetylojdimetylosililojoksyjetylo]^ (2-propynylo)-2-azetydynon.

Do suchej, trójszyjnej kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło mechaniczne, 1000 ml wkraplacz i termometr dodaje się i46,6g cynku i i litr tetrahydrofuranu. Otrzymaną zawiesinę miesza się w temperaturze 0°C w atmosferze argonu podczas dodawania, przez rurkę, chlorku dietyloglinu w postaci 800 ml 1,8 M roztworu w toluenie. Następnie z wkraplacza, w ciągu 90 minut dodaje się roztwór 320 g [3S-[3 α (S*), 4 e]]-4-acetyloksy/-3-[1-[[1,1-dimetyloetylo/dimetylosililo]oksy]-etylo]-2-azetydynonu i 168 ml bromku 2-propynylu (jako 80% roztwór w toluenie) w 800 ml tetrahydrofuranu, po czym mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 2 godzin, a następnie przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną oziębia się następnie do temperatury 0°C, po czym wkrapla się do niej, w ciągu 50 minut 200ml pirydyny. Otrzymany roztwór sączy się przez ziemię okrzemkową z przemywaniem dichlorometanem. Otrzymany przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości i litra i utworzone ciało stałe rozpuszcza się w dichlorometanie. Otrzymany roztwór dodaje się w ciągu 45 minut, przy mieszaniu, do 3 litrów zawiesiny lodu w wodzie i mieszanie kontynuuje się w ciągu dalszych 30 minut. Otrzymany roztwór sączy się przez uwodniony krzemian magnezu i przesącz odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się, po rekrystalizacji z heptanu, 196,6 g (66,9%) tytułowego związku.

¹H NMR (CDCla) δ 0,078 (s, 6H), 0,877 (s, 9H), 1,23 (d, 3H), 2,05 (t, H), 2,54 (m, 2H), 2,90 (m, H), 3,86 (m, H), 4,21 (m, H), 5,98 (szer. s, OH). IR (KBr) 1702, 1754 cm¹.

Przykład II. Kwas [3S^[[3a (S*), 4e]]-3-[1-[[1,1-dimetyloetylo/dimetylosliil]oksy]etylo]2-okso-4-(propynylo)-1 -azetydynooctowy.

4,48 g 50% zawiesiny wstępnie przemytego wodorku sodowego w oleju w 200 ml bezwodnego tetrahydrofuranu oziębia się w łaźni z lodem w atmosferze argonu. Do tak sporządzonej zawiesiny dodaje się w ciągu 30 minut roztwór 10 g azetydynonu wytworzonego w przykładzie I i 6,22 g kwasu bromooctowego w bezwodnym tetrahydrofuranie. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu dalszych 20 minut, po czym wkrapla się 16 ml suchego dimetyloformamidu. Następnie usuwa się łaźnię z lodem i otrzymaną zawiesinę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Do zawiesiny dodaje się następnie 100 ml 1N kwasu solnego powoli, a po tym 200 ml wody. Następnie utworzony produkt poddaje się ekstrakcji 3 razy po 300 ml octanu etylu. Otrzymaną fazę organiczną przemywa się 2 razy po 200 ml wody, 2 razy po 200 ml wodnego roztworu chlorku sodowego, osusza siarczanem magnezu i sączy. Otrzymany przesącz odparowuje się, w wyniku czego otrzymuje się, po rekrystalizacji z gorącego heksanu, 10,9 g (90,2%) związku tytułowego. Temperatura topnienia 86-88°C.

1H NMR (CDCla) δ 0,068 (d, 6H), 0,895 (s, 9H), 1,24 (d, 3H), 2,07 (m, H), 2,6 (m, 2H), 2,97 (m, H), 3,98 (m, H), 4,1 (kw., 2H), 4,2 (m, H), 7,8 (szer. s, OH). IR (KBr) 1702, 1755 cm'\

SCHEMAT

O O

C-R¹⁷ C-NR¹⁸R¹⁹

WZÓR 4 WZÓR 5

S

C-NR¹⁸R¹⁹WZÓR 6

S

C-OR¹⁶WZÓR 7

S

C-SR¹⁶WZÓR 8

-NHCH₂CH2-n3)

WZÓR 9

-ΝΗίΗ£Η₂WZÓR 10

-NHtCH^-NJD WZÓR 11

-NH(CH₂)2“N S

WZÓR 12

-NH(CH₂)₂-N^_NH

WZÓR 13

WZÓR 14

-NH(CH₂)_n-Q WZÓR 15 ^1C1

-NH(CH2)_n-\jNH

WZÓR 16 n=1.2 m=1,2 C=CH₃.OCH₃.Cl.Br,

F. J.NQ₂.OH.SO/iH₂, CO^,CONH₂ n=1,2 m=1,2 C=CH_3iOCH₃.Cl,Br, F.J.NO₂,OH.SO₂NH₂. CO2H.CONH₂ n=1,2 C¹-CO^.CONH₂ , N

-NH(CH₂)_n-^/^L n = 1,2

C¹=CO₂H.CONH₂

WZÓR 17

-NH(CH₂)_n—Q-D WZÓR 18 n = 1,2

D=H,C02H,C0NH₂

WZÓR 19

-N^JD WZÓR 20

-N^NH WZÓR 21

-N^S -N^JKH₃

WZÓR 22 WZÓR 23

-NH-N^NH WZÓR 24

-nh-n^n-ch₃

WZÓR 25

NH-N^O NH-N^S

WZÓR 26 WZÓR 27

Departament Wydawnictw UP RP, Nakład 90 egz, Cena 1,100 zł.

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób wytwarzania nowych pochodnych azetydynonu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza wodór, niższą grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, sec-butylowa, tert-butylowa, n-pentylowa lub izopentylowa, niższą grupę alkoksylową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa, n-butoksylowa, izobutoksylowa, sec-butoksylowa lub tertbutoksylowa, albo grupę o wzorze R⁴B, w którym R⁴ oznacza grupę hydroksylową, niższą grupę alkoksylową wybraną spośród grup takich jak grupa metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa lub izopropoksylowa, fluorek, grupę acyloksylową wybraną spośród grup takich jak grupa acetoksylowa, propionyloksylowa, n-butyryloksylowa lub izobutyryloksylowa, albo grupa aralkiloksykarbonyloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzyloksykarbonyloksylowa lub p-nitrobenzyloksykarbonyloksylowa, niższą grupę alkilosulfonyloksylową, wybraną spośród grup takich, jak grupa metanosulfonyloksylowa, etanosulfonyloksylowa lub propanosulfonyloksylowa, grupę arylosulfonyloksylową, wybraną spośród grup takich, jak grupa benzenosulfonyloksylowa lub p-toluenosulfonyloksylowa, niższą grupę trialkilosililoksylową, wybraną spośród grup takich jak grupa trimetylosililoksylowa lub tert-butylodimetylosililoksylowa, grupę merkapto, niższą grupę alkilotio, wybraną spośród grup takich, jak grupa metylotio, etylotio, n-propylotio lub izopropylotio, grupę aminową albo niższą alifatyczną grupę acyloaminową, wybraną spośród grup takich jak grupa acetyloaminowa, propionyloaminowa, n-butyryloaminowa lub izobutyryloaminowa, a B oznacza grupę alkilenową, która może zawierać podstawniki trifluorometylowe lub fenylowe, wybraną spośród grup takich, jak grupa metylenowa, etylenowa, etylidenowa, trimetylenowa, propylidenowa, izopropylidenowa, tetrametylenowa, butylidenowa, pentametylenowa, pentylidenowa, 2,2,2-trifluoroetylidenowa, 3,3,3-trifluoropropylidenowa lub benzylidenowa, a R²oznacza wodór, grupę C1-6--alkilową, fenylową i grupę fenylową podstawioną grupą C1 -6-alkilową, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R2³CH2C02H, w którym R” oznacza chlor, brom, jod lub grupę toluenosulfonylową, w obecności zasady wybranej z grupy złożonej z bis(trimetylosililo)amidku litowego, wodorku litu lub wodorku sodu, w złożonym układzie rozpuszczalników, wybranym spośród układów takich, jak układ eter dietylowy: N,N-dimetyloformamid, toluen: N,N-dimetyloformamid i tetrahydrofuran: N,N-dimetyloformamid,