KR930007415B1 - 페넴 화합물의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 일반식(I)의 신규한 페넴 화합물 및 이들 화합물의 약제학적 또는 수의학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서, R은 수소이거나, 유리상태 또는 보호상태의 하이드록시 그룹 및 할로겐 원자 중에서 선택된 하나이상의 치환제로 치환되거나 비치환된 C1내지 C4의 알킬그룹이고 ; A는 잔기 Z, Z-O-CO- 또는 -Z-CO-［여기에서, Z는 (a) 임의 치환된 페닐렌 또는 나프틸렌 그룹, (b) 헤테로 환이 산소, 황 및 질소원자중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 모노 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 환인 임의 치환된 헤테로사이클디일 라디칼, (c)C1내지 C7의 임의 치환된 선상 또는 측쇄상 알킬렌 라디칼, (d) C2내지 C4의 알케닐렌 또는 알키닐렌 그룹, 또는 일반식
의 그룹, (e) C3내지 C8의 임의 치환된 사이클로알킬렌 환, 또는 (f) 일반식
(여기에서, n은 1,2 또는 3이다)의 아르알킬렌 라디칼이다］이고 ;Q+는
［여기에서, (i) R1,R2및 R3은 각각 독립적으로 임의 치환된 알킬, 아르알킬 또는 아릴 라디칼이거나 ; (ii) R1은 (i)에서 정의한 바와같고, R2및 R3은 질소원자와 함께 임의 치환된 아조니아비사이클로 또는 아조니아트리사이클로 라디칼을 나타내거나 ; (iv)R1,R2및 R3은 질소원자와 함께 임의 치환된 피리디늄, 피라지늄, 피라졸륨 또는 피리다지늄 라디칼을 나타내는데, 이때 이들 라디칼은 하나의 페닐환과 임의로 융합되거나, 5원 내지 7원의 포화 또는 불포화, 지환족 또는 헤테로사이클릭 환과 임의로 융합된다］의 그룹이다.
본 발명식은 일반식(Ⅰ) 화합물의 가능한 기하 및 광학 이성체를 모두 포함하는데, 이들은 이성체 혼합물의 행태이거나, 개별적으로 분리된 이성체의 형태이다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 (5R,6S)배위를 갖는 것이 바람직하다. 바람직한 R그룹은 (α-하이드록시)에틸 라디칼이며, 이 라디칼은 (1R)배위, 즉, 에틸그룹의 α-탄소원자에서 R배위를 갖는 것이 바람직하다.
상기에서 이미 언급한 바와같이, 일반식(Ⅰ) 화합물의 약제학적 또는 수의학적으로 허용되는 염도 본 발명의 영역에 포함된다. 언급한 염은 산(예 : 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 푸마르산 또는 메탄설폰산)과의 염일 수도 있고, 염기［무기 염기(예 : 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물, 특히, 수산화나트륨 및 칼륨) 또는 유기 염기(예 : 트리에틸아민, 피리딘, 벤질아민 또는 콜리딘)와의 염일 수도 있으며, 또한 아미노산(예 : 리신 또는 프로카인)과의 염도 포함된다.
본 명세서에서, 용어 "할로겐"은 불소 및 염소원자가 바람직하지만, 요오드 및 브롬원자도 포함된다. 알콕시, 알킬티오 및 알카노일 그룹의 지방족 잔기를 포함하는 알킬그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. Q에 관한 정의 (i)에서, 알킬 및 아르알킬라디칼은 임의 치환된 C1내지 C4의 알킬 및 C7내지 C11의 아르알킬라디칼이 바람직하다.
Z, R1,R2및 R3에 관한 정의에서, 언급한 알킬, 아르알킬, 아릴, 아조니아비사이클로, 아지니아트리사이클로, 피리디늄, 피라졸륨, 피리다지늄, 사이클로알킬렌, 알킬렌, 페닐렌, 나프틸렌 및 헤테로사이클디일라디칼의 치환체 (a) 할로겐 ; (b) 하이드록시 ; (c) C1내지 C4의 알콕시 ; (d)C1내지 C4의 알킬티오 ; (e) 그룹
(여기에서, R4 및 R5은 각각 독립적으로, 수소 또는 C1내지 C4의 알킬이다) ; (f) 설포 ; (g) -CO2R4(여기에서, R4은 상기에서 정의한 바와같다) ; (h) -C≡N ; (i) 디메틸-포름이미디노 ; (j) 그룹
(여기에서, R4및 R5은 상기에서 정의한 바와같다) ; (k) 하이드록시카바모일 또는 카바모일옥시 ; (
) 하이드록시이미노메틸(HO-N=CH-) 또는 메톡시이미노메틸(CH3O-N=CH-), 하이드록시이미노(α-메틸)메틸
그룹 ; (m) 포름아미도 또는 아세트아미도 그룹 ; (n) 포르밀옥시 또는 아세톡시그룹 ; (o) C1내지 C4의 알카노일그룹 ; (p) 아릴 그룹 ; (q) 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환 ; (r) 니트로그룹 ; (s) 메실옥시그룹 ; (t) 옥소그룹 ; 및 (u) 비치환되거나 상기의 (a) 내지 (t)에서 선택된 치환체로 치환된 C1내지 C4의 알킬그룹중에서 선택되는 것이 바람직하다.
C1내지 C4의 알킬그룹은 메틸 또는 에틸이 바람직하다. 헤테로사이클디일 라디칼은 푸란디일, 1,3-티아디아졸디일, 티오펜디일 또는 피리딘디일이 바람직하다. C1내지 C7의 알킬렌라디칼은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌그룹이 바람직하다. C3내지 C8의 사이클로알킬렌 환은 사이클로부틸렌, 사이클로펜틸렌 또는 사이클로헥실렌이 바람직하다. C2내지 C4의 알케닐렌 그룹은 1,2-에테닐렌이 바람직하다.2내지 C4의 알케닐렌 그룹은 에티닐렌이 바람직하다. 용어 "아릴"은 페닐 및 나프틸 그룹을 포함하는 것이 바람직하다. 헤테로사이클릭 환은 포화 또는 불포화 환일 수 있고, 4원 내지 7원 환일 수 있으며, 산소, 질소 및 황원자중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. C1내지 C4의 알콕시 그룹은 메톡시 또는 에톡시가 바람직하다. C1내지 C4의 알킬티오 그룹은 메틸티오 또는 에틸티오가 바람직하다. C1내지 C4의 알카노일 그룹은 아세틸 또는 프로피오닐이 바람직하다. 보호된 하이드록시 그룹은, 예를들어, 임의 치환된(특히, 할로-치환된) 아실그룹(예 : 아세틸, 모노클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일 또는 P-브로모펜아실) ; 트리아릴메틸 그룹(특히, 트리페닐메틸) ; 실릴그룹(특히, 트리메틸실릴, 디메틸-3급 부틸-실릴, 디페닐-3급 부틸-실릴) ; 및 3급 부톡시-카보닐, P-니트로-벤질옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 벤질 및 피라닐과 같은 그룹중에서 선택된 보호그룹으로 보호된 하이드록시그룹일 수 있다. 하이드록시그룹의 바람직한 보호그룹은 P-니트로-벤질옥시카보닐, 디메틸-3급 부틸-실릴, 디페닐-3급 부틸-실릴, 트리메틸실릴, 알릴옥시-카보닐, 벤질, P-브로모-펜아실, 트리페닐메틸 및 피라닐이다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 R이 (α-하이드록시)에틸 그룹이고 ; Z가
또는
; (c') 메틸렌, 에틸렌, n- 프로필렌 또는 테트라메틸렌 그룹 ; (d') 1,2-에텐디일 그룹 ; (e')
및
의 헤테로사이클릴 암모늄 라디칼중의 어느 하나를 나타내는데, 이들 헤테로사이클릭 환이 치환될 경우, 치환체는 상기에서 정의한 (a), (b), (e), (g), (h), (i), (q), (t) 및 (u)의 그룹중에서 선택된 하나이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 동일 또는 상이한 치환체이다.
(iii')R1,R2및 R3은 질소원자와 함께
(여기에서, 퀴누클리딘 환은 옥소, 하이드록시 또는 메톡시 그룹으로 치환될 수 있다)라디칼중의 어느 하나를 나타내거나 (iv') 및 R1,R2및 R3은 질소원자와 함께
(여기에서, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자이거나, 시아노, 하이드록시, 설포 및 하이드록시이미노 그룹중에서 선택된 치환체로 임의 치환된 C1내지 C4의 알킬이거나, 또는 메틸설포닐, 카바모일, 하이드록시, 메틸티오, 메톡시, 포름아미도, 포르밀, 하이드록시카바모일 또는 아미노그룹이다)라디칼중의 어느 하나를 나타낸다］인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이들 화합물의 약제학적 또는 수의학적으로 허용되는 염이다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물의 특정예는 하기의 표에 기재된 바와 같다 :
본 발명에 따른 공정은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 페넴 중간체와 반응시킨 다음, 존재하는 보호그룹을 제거하고, 경우에 따라, 이성체 혼합물을 분리시켜 단일 이성체를 수득함을 특징으로 한다.
상기식에서, R, R1, R2, R3및 A는 상기에서 정의한 바와같고 ; Z'는 카복시 보호그룹이고 ; L은 일반식(Ⅱ)의 아민에 의한 친핵치환에 민감한 이탈그룹이다.
일반식(Ⅲ)의 화합물에서 이탈그룹 L은 예를들어, 설포닐옥시 그룹 -OSO2R'(여기에서, R'은 치환되거나 비치환된 알킬 또는 아릴그룹이다) 또는 할로겐원자(예 : 요오드, 브롬, 염소)일 수 있다. 특히 바람직한 설포닐옥시그룹은 트리플루오로메탄설포닐 옥시-OSO2CF3이다. 특히 바람직한 할로겐 원자는 요오드이다. 카복시 보호그룹 Z'은 -CO2- 잔기와 함께 에스테르화된 카복시그룹을 형성하는 그룹이면 어떠한 그룹이라도 가능할 수 있다. 카복시 보호그룹은 예를들어, 특히, C1내지 C6의 알킬그룹(예 : 메틸, 에틸 또는 3급 부틸) ; 할로-치환된 C1내지 C6의 알킬그룹(예 : 2,2,2-트리클로로에틸) ; C2내지 C4의 알케닐 그룹(예 : 알릴) ; 임의 치환된 아릴그룹(예 : 페닐 및 P-니트로-페닐) ; 임의 치환된 아릴-C1내지 C6의 알킬그룹(예 : 벤질, P-니트로-벤질 및 P-메톡시-벤질) ; 아릴옥시-C1내지 C6의 알킬그룹(예 : 페녹시에틸) ; 또는 벤즈하이드릴, O-니트로-벤즈하이드릴, 아세토닐, 트리메틸실릴, 디페닐-3급 부틸-실릴 및 디메틸-3급 부틸-실릴과 같은 그룹, 또는 피발로일옥시메틸 또는 프탈리딜과 같은 그룹이다. 특히 바람직한 카복시 보호그룹은 알릴, P-니트로벤질, 트리메틸실릴, 디메틸-3급 부틸-실릴 및 트리클로로 에틸이다. 일반식(Ⅲ)의 화합물에서 R이 하이드록시로 치환된 C1내지 C3의 알킬그룹인 경우, 하이드록시는 보호되는 것이 바람직하며, 특히 바람직한 보호그룹은 디메틸-3급 부틸-실릴이다.
일반식(Ⅱ) 화합물과 일반식(Ⅲ) 화합물과의 반응은 적절한 유기용매, 바람직하게는 비양자성 용매중에서 수행할 수 있으며, 이러한 용매는 예를들어, 테트라하이드로푸란, 디메틸 포름아미드, 아세톤 또는 할로겐화 탄화수소(예 : 티클로로 메탄)일 수 있다. 반응온도 약 -100 내지 약 ＋40℃, 바람직하게는 -70 내지 ＋15℃의 온도 범위에서 변화시킬 수 있는 것이 바람직하다.
L이 설포닐옥시그룹인 일반식(Ⅲ) 화합물은 공지의 통상적인 방법에 따라, 일반식(Ⅳ)의 카비놀 전구체를 비친핵성 산 수용체［이는 예를들어, 무기 염기(예 : 칼슘 또는 리튬의 탄산염, 또는 칼슘의 산화물)또는 유기염기(예 : 2,6-루티딘), 또는 후속단계에서 반응시키고자 하는 것과 동일한 일반식(Ⅱ)의 화합물일 수 있다］의 존재하에서 적절한 설포닐 무수물 또는 설포닐 할라이드(바람직하게는, 트리플 무수물 트리플 할라이드)와 반응시켜 제조 할 수 있다.
상기식에서, R,A 및 Z'는 상기에서 정의한 바와같다.
또한, 본 발명의 바람직한 공정에 따라, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 과량(보통, 2몰 당량이상)의 일반식(Ⅱ)의 목적화합물 존재하에서 적절한 설포닐 무수물 또는 설포닐 할라이드와 반응시킨다. : 이러한 경우에는 일반식(Ⅲ)의 화합물이 동일반응계내에서 일반식(Ⅱ)의 화합물과 반응하므로 반응혼합물로부터 일반식(Ⅲ)의 화합물을 분리할 필요가 없다. 상기에서 언급한 바람직한 공정은 약 -70 내지 ＋25℃의 온도에서 무수 디클로로메탄올을 용매로 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은 L이 할로겐인 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킬 경우, 은의 염［특히, 용매에 가용성인 염(예 : AgClO4)］이 존재하는 것이 유리할 수 있다.
L이 할로겐인 일반식(Ⅲ)이 화합물은 수정된 미쯔노부(Mitsunobu)반응에 따라 일반식(Ⅳ)의 상응하는 카비놀 전구체로부터 제조할 수 있으며, 이에 따르면, 언급한 카비놀을 유기아민 하이드로할라이드(예 : 메톡시아민 아이드로클로라이드, 피라딘 하디드로클로라이드, 피리딘 하이드로브로마이드) 및, 디에틸아조디 카복실레이트와 트리페닐포시핀으로부터 미리 형성시킨 착체와 반응시키는데, 이 반응은 예를들어, 테트라하이드로푸란 또는 메틸렌클로라이드중에서, 바람직하게는 실온 부근에서 수행한다.
또한, 상기의 수정된 미쯔노부 반응에 있어서, 문헌(J, Org,Chem., 1984,49,3027)에 기재된 바와 거의 유사한 조건하에서 할로겐화 아연(예 : 염화아연, 브롬화아연 및 요오드화아연)을 유기아민 하이드로할라이드 대신에 사용할 수 있다.
또한, L이 할로겐인 일반식(Ⅲ)의 화합물은 보다 통상적인 공정에 따라, 일반식(Ⅳ)의 카비놀을 무기산 할라이드(예 : SOCl2, PCl5, PCl3, PBr3, POCl3, PDBr3등)와 반응시켜 수득할 수 있다.
또한, 문헌에 매우 잘 알려진 또 하나의 방법(즉, CCl4중에서 PPh3와의 반응)을 이용하여 L이 클로라이드인 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제조할 수 있다.
L이 요오드인 일반식(Ⅲ)의 화합물은 L이 염소 또는 브롬인 일반식(Ⅲ)의 화합물 및 요오드화 나트륨으로부터 할라이드 교환 반응으로 제조할 수 있는데, 이 반응은 0 내지 60℃(환류 온도)의 온도하에 아세톤중에서 수행하는 것이 바람직하다.
몇가지의 일반식(III)(바람직하게는, L이 염소임)의 중간체 및, 일반식(Ⅳ)의 중간체(그 자체 또는 그들의 보호된 유도체 형태)는 공지의 화합물이거나, 하기의 공지된 일반적 방법을 이용하여 공지의 화합물로부터 제조할 수 있다.
이러한 방법의 예를 들면 다음과 같다 :
A) 일반식(V)의 화합물을 문헌[참조예 : J. Am. Chem. Soc., 1978. 100, 8214 및 Chem. Pharm. Bull., 1981. 29. 3158)에 기술된 방법에 따라 열폐환시킨다.
상기식에서, R, A 및 Z'는 상기에서 정의한 바와같고, X는 황 또는 산소이고, W는 유리상태 또는 보호된 상태의 OH이거나, 할로겐(바람직하게는, 염소)이다.
B) 일반식(Ⅵ)의 화합물을 문헌(참조예 : Chem. Pharm. Bull., 1983. 31. 768 및 Tetrahedron Lett., 1984. 25. 2395)에 기술된 방법에 따라 열폐환시킨다. [이 폐환반응은 유기 아인산염, 바람직하게는 트리메틸 또는 트리에틸 아인산염의 존재하에 수행한다] ;
상기 식에서, R, X, A 및 Z'는 상기에서 정의한 바와같고고, W'는 유리상태 또는 보호된 상태의 OH이다.
C) 일반식(Ⅶ)의 화합물을 문헌(참조예 : 영국 특허원 제2,118,181 A호)에 기술된 방법에 따라 일반식(Ⅷ)의 카복실산 또는 그들의 활성화된 유도체와 반응시킨다.
상시 식에서, R, X, Z, Z' 및 W는 상기에서 정의한 바와 같다.
특히, 방법 C)는 -A-가 그룹
인 일반식(Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 중간체를 수득하기 위하여 이용할 수 있고 ; 방법 B)는 일반식(Ⅳ)의 화합물을 수득하기 위하여 이용할 수 있으며 ; 방법 A)는 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 중간체를 수득하기 위하여 이용할 수 있다.
보호그룹의 제거는 자체로 공지된 방법으로 수행할 수 있는데, 예를들어, 실릴그룹은 약한 산성조건하에서 제거하거나, 플루오라이드 이온에 의하여((예를들어, 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여)제거할 수 있고 ; P-니트로벤질그룹은 환원(예를 들어, 촉매적수소화)으로 제거하거나, 금속(예 : Fe 및 Zn)을 사용하여 제거할 수 있고 ; 알릴 카복실레이트는 유기산 또는 그의 염(예 : 아세트산 2-에틸헥사노산, 또는 이들의 나트륨 및 칼륨염)을 사용하여 알릴 교환함으로써 제거할 수 있는데, 이 반응은 트리페닐포스핀-팔라듐 착체, 바람직하게는 테트라키스-트리페닐포스핀-Pd°에 의하여 촉매화된다.
수득한 화합물을 염으로 전환시키는 임의의 단계 및 이성체 혼합물을 단일 이성체로 분리시키는 단계는 공지의 통상적인 공정에 따라 수행 할 수 있다.
일반식(II), (V), (VI), (Ⅶ) 및 (Ⅷ)의 화합물은 공지의 화합물이거나, 공지의 화합물을 사용하여 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따라 제조되는 일반식(I)의 화합물은 강력한 광범위 항균제이다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 다른 페넴화합물 (예 : 일반식(Ⅳ)의 페넴으로부터 유도된 나트륨염, 또는 Q가 4급 암모늄 대신에 아민인 일반식(I)의 화합물)에 비하여 그램-양성균 및 그램-음성균에 대하여 현저히 증가된 시험관내 활성을 나타내는 것이 보통이다. 또한, 이들 화합물은 다른 페넴 화합물에 비하여 현저하게 연장된 혈장 수준을 나타내며, 비경구 투여한 다음 생체내 시험할 경우, 그램-양성균 및 그램-음성균에 의해 야기되는 감염증을 치료하는 데에 있엇서 매우 고도의 치료효과를 나타낼 뿐만 아니라 독성이 거의 없다.
또 I 은 일반식(I)의 대표적 화합물인 상기 실시예의 화합물 5를 그의 "시험관내" 활성에 있어서, 전통적인 페넴 관련물질 FCE 21420(참조 : J. Antibiotics, 1982. 35. 1248) 및 제 3 생성 세팔로스포린 세포탁심(cefotaxime)과 비교하여 나타낸 것이다.
표 II는 화합물 5의 "생체내"활성을 나타낸 것이다.
[표 I]
[표 II]
1) 1회 정맥내 투여(10㎎/㎏)후, 마우스에서 측정 : 시간에 대한 혈정농도의 데이타는 2구획 오픈 모델에 따라 도표화된 ±1/2로 가장 잘 설명된다.
2) 3×LD50의 공격량을 마우스에게 복강내로 감염시킴 : 감염시킨지 30. 90 및 360분 후에 처리함.
본 발명의 화합물은 항균 활성이 크기때문에, 예를들어 기도 감염증(예 : 기관지염, 기관지폐염, 흉막염, 간담즙성 및 복부 감염증, 폐혈증), 요로 감염즘(예 : 신우신염, 방광염), 산부인과성 감염증(예 : 자궁경관염, 자궁내막염), 이비인후과성 감염증(예 : 이염, 정맥동염, 이하선염)의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 각종 제형으로 인체 또는 동물에게 투여할 수 있다. 예를들어, 정제, 캡술제, 드롭제 또는 시럽제의 형태로 경구 투여하거나 ; 좌제의 형대로 직장 투여하거나 ; (용액제 또는 현탁제의 형태로) 비경구 토여(예를들어, 정맥내 또는 근육내 투여하는데, 긴급상황에서는 정맥내 투여가 바람직하다)하거나 ; 분무기용 용액제 또는 에어로졸의 형태로 흡입시키거나 ; 페사리제의 형태로 질내 투여하거나 ; 로숀제, 크림제 또는 연고제의 형태로 국소투여할 수 있다. 일반식(I)의 화합물을 함유하는 약제학적 또는 수의학적 조성물도 역시 본 발명의 영역에 포함되며, 이들 조성물은, 예를들어 세팔로스포린의 제조에 통상적으로 사용되는 담체 또는 희석제를 사용하여 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
통상적인 담체 또는 희석제의 예를들면, 물, 젤라틴, 락토오즈, 전분, 스테아르산 마그네슘, 활석, 식물성유, 셀룰로오즈 등이다. 각종 동물에 대하여 사용할 수 있는 1일 용량은 체중 1㎏ 당 약 0.5 내지 약 100㎎미며, 정확한 용량은 처리하고자 하는 피검체의 연령, 제중 및 상태에 따라 다르고, 또한, 투여의 빈도수와 경로에 따라 다르다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 투여방법은 비경구적인 방법이다 : 이 경우, 약 250 내지 약 1000㎎의 프로용량(pro dose), 바람직하게는 약 500㎎의 프로용량의 화합물을 적절한 용매(예 : 근육내 주사용 멸균수 또는 라이도카인 하이드로클로라이드 용액 ; 및 정맥내 주사용 멸균수, 생리식염용액, 덱스트로즈용액, 또는 통상의 정맥내 유액 또는 전해질)에 용해시켜 성인에게 1일 1 내지 4회 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 질병의 예방을 목적으로 항균제로서 사용할 수 있는데, 예를들면, 세척하거나 분무시킴으로써 사용하는 통상의 건조하거나 수성인 불활성 담체에 예를들어 약 0.2 내지 1중량%의 이들 화합물을 현탁 또는 용해시켜 세정제 또는 표면소독 조성물로서 사용할 수 있다. 또한, 이들 화합물은 동물 사료중의 영양 보강물로서 사용한다.
하기의 실시예는 본 발명을 설명하지만, 제한 하지는 않는다.
[실시예 1]
(5R, 6S)-6-[(1R)-히드록시에틸]-2-[4-(N-메틸피롤리디니오메틸)페닐]-페넴-3-카복실레이트(화합물1)
무수상태의 증류된 테트라하이드로푸란(16ml)중의 (3S)-[(1R)-3급 부틸디메틸실릴옥시에틸]-(4R)-[4-(3급 부틸디페닐실리옥시메틸)-페닐]-아세틸티오-1-[(α-트리페닐포스파라닐리덴)알릴옥시카보닐메틸]아제티딘-2-온(1.6g) 용액을 아세트산(0.95ml) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 트리하이드레이트(1.25g)로 처리한다. 실온에서 6시간동안 교반한 후, 진공중에서 용매를 제거하고, 이어서 잔류물을 묽은수성 NaHco3과 에틸아세테이트 사이에 분배한다. 유기층으로부터의 잔류물을 SiO2크로마토그라피로 정제하면, (3S)-[(1R)-3급 부틸디메틸실릴옥시에틸]-(4R)-[4-(하이드록시메틸)-페닐]-아세틸티오-1-[(α-트리페닐포스파라닐리덴)알릴옥시카보닐메틸]아제티딘-2-온(1.0g)이 포말로서 수득된다. 수득한 물질을 톨루엔(30ml)에 용해시킨 다음, 이 용액을 7시간동안 환류시키고, 이어서 용매를 제거한 다음, 잔류물을 SiO2컬럼(용출제 : EtOAc-사이클로헥산)에 통과시킨다.
알릴(5R, 6S)-6-[(1R)-3급 부틸디메틸실릴 옥시에틸]-2-[4-(하이드록시메틸)페닐]-페넴-3-카복실레이트(375㎎)가 납성 고체로서 수득된다.
상기 중간체(225㎎)를 에탄올이 없는 무수디클로로메탄(10ml)에 용해시킨 다음, 이 용액을 아르곤하에서 -50℃로 냉각시키고, 이어서 N-메틸 피롤리딘(0.25ml) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.125ml)로 차례로 처리한다. 반응 혼합물의 온도를 -20℃로 상승시킨 다음, 20분 후에 0.1M 수성 HCl로 급냉시킨다. 유기층을 분리 시킨 다음, 염수로 세척하고, 이어서 건조 및 증발시켜 잔류물을 수득한 다음, 이를 에틸 아세테이트-에틸 에테르 혼합물중에서 연마시키면, 알릴(5R, 6S)-6-[(1R)-3급 부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-[4-(N-메틸피롤리디니오메틸)페닐]-페넴-3-카복실레이트(150㎎)가 분말로서 수득된다.
IR :
max(CHCl3필름) : 1785, 1710cm-1
수득한 물질을 테트라하이드로푸란(90ml)중에 용해시킨 다음, 아세트산(0.18ml) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 트리하이드레이트(0.3g)를 가한다. 청정한 용액을 산본에서 30시간 동안 정지시킨 다음, 농축시키고, 이어서 이를 CH2Cl2로 충진된 실리카겔 컬럼에 통과시킨다. CH2Cl2중의 MeCN 경사물로 암모늄염을 용출시킨 다음, 수성 MeCN을 사용하여 생성물을 용출시킨다. 생성물을 함유한 분획을 염(NaCl)처리한 다음, 분리된 수성 상을 신선한 MeCN으로 2회 추출한다. MeCN상과 MeCN 추출물을 수거한 다음, 건조 (MgSO4) 및 증발시키면, 알릴(5R, 6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-2-[4-(N-메틸-N-피롤리디니오메틸)페닐]-페넴-3-카복실레이트 염(Cl-, 아세테이트)(90㎎)이 수득된다.
IR :
max(필름) : 3400 내지 3200, 1785, 1710cm-1
상기의 생성물(90㎎)을 테트라하이드로푸란-티클로로메탄(1 :1) 혼합물에 용해시킨 다음, 이를 아세트산(0.03ml), 트리페닐포스핀(9㎎) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) Pd(O)(9㎎)으로 차례로 처리한다. 10분 동안 교반한 후, HOAc, PPh3및 촉매를 반복하여 가하고, 15분이 경과한 후, 진공중에서 용매를 제거한다. 잔류물을 탈염수에 용해시킨 다음, 역상 크로마토그라피(Lichroprep RP-18 Merck)로 정제하는데, 이때, 먼저 물로 용출시킨 다음, MeCN 중의 경사물(95 : 5 내지 1 : 1)로 용출시키고, 최종적으로 H2O-MeCN-EtOH(4 : 6 : 1)로 용출시킨다. 적절한 분획물(SiO2상에서 TLC i-PrOH/H2O/HOAc 5 : 1 : 1, 저속지점)을 혼합한 다음, 동결건조시키면, 40㎎의 표제 생성물이 수득된다.
IR :
max(KBr) : 3400, 1770, 1620cm-1
[실시예 2]
(5R, 6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-2-[4-(피리디니오메틸)페닐]-페넴-3-카복실레이트(화합물 5)
실시예 1에서 기술한 바와 같이 수득한 알릴 (5R, 6S)-6-[(1R)-3 급 부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-[4-(하이드록시메틸)페닐]페넴-3-카복실레이트(300㎎)를 에탄올이 없는 무수 디클로로메탄(16ml)에 용해시킨 다음, 이 용액을 질소하에 -40℃에서 피리딘(1.4ml) 및 트리플로올메탄술폰산 무수물(0.8ml)로 처리한다. 30분후, 0.1M 수정 HCl(10ml)을 가하고, 이어서 유기층을 분리시킨 다음, 추가량의 0.1M HCl로 세척하고, 이어서 건조 및 증발시킨다. 생성된 잔류물(410㎎)을 테트라하이드로푸란(20ml)중에 용해시킨 다음, 아세트산(1ml) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 트리하이드레이트(1.6g)의 존재하에 실온에서 24시간동안 교반한다. 용매를 제거한 다음, 실리카겔 크로마토그라피(CH2Cl2로 용출시킨 다음, CH2Cl2-MeCN으로 용출시키고, 이어서 MeCN-H2O로 용출시킨다)로 정제하면, 표제 화합물의 알릴 에스테르(250㎎)가 수득된다.
IR :
max(KBr) : 3400, 1780, 1705cm-1
UV : λmax(EtOH) : 256 및 336㎛
수득한 물질을 1 : 1 테트라하이드로푸란-디클로로메탄 혼합물에 용해시킨 다음, 아세트산(0.25ml), PPh3(25㎎) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) Pd(O)(25㎎)의 존재하에 아르곤하에서 교반한다. TCL(C6H6-EtOAc-H2O 9 : 9: 15 : 5)에 의하여 반응이 종결되었다고 판단될 때까지, 10분 간격으로 촉매를 더욱 가한다(4×25㎎). 진공중에서 증발시킨 후, 잔류물을 물에 용해시키고, 이어서 역상 크로마크그라피로 정제한다. 최종적으로 용출된 분획을 동결 건조시키면, 표제 화합물(100㎎)이 수득된다.
IR :
max(KBr) : 3400, 1770, 1600cm-1
[실시예 3]
(5R, 6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-2-[4-(피리디니오메틸)페닐]-페넴-3-카복실레이트(화합물 14)
무수 디메틸포름아미드(100ml)중의 칼륨 2-하이드록시메틸벤조에이트(9.45g) 및 클로로아세톤(5ml) 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트 및 염수를 가하고, 이어서 유기층을 물로 더욱 세척한 다음, 건조 및 증발시키면, 아세토닐 2-하이드록시메틸벤조에이트(10g)가 백색 분말로서 수득된다.
수득한 물질(1g)을 디메틸포름아미드(20ml)에 용해시킨 다음, 용액을 3급 부틸디페닐실릴클로라이드(2.32ml) 및 이미다졸(0.864g)의 존재하에서 3시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 수성 HCl의 사이에 분배한 다음, 건조된 유기상을 증발시키고, 이어서 잔류물을 n-헥산중에서 연마하면, 아세토닐 2-(3급 부틸디페닐실릴옥시메틸)벤조에이트(0.94g)가 백색 고체로서 수득된다.
IR :
max(CHCl3) : 1740sh, 1725cm-1
수득한 화합물(0.78g)을 아세토니트릴(25ml)에 용해시킨 다음, 이 용액에 N/10 NaOH 용액(26.3ml)을 가한다. 생성된 혼합물을 진공중에서 농축시켜 용적을 1/2로 줄이고, 이어서 에틸 아세테이트를 가한다. 혼합물을 묽은 HCl로 산성화하면서 교반한 다음, 유기층을 분리시키고, 이어서 이를 염수로 2회 세척한 다음, 건조 및 증발시킨다. 고체 잔류물을 n-헥산중에서 연마한 다음, 여과하면, 융점이 130 내지 132℃인 2-(3급 부틸디페닐실릴옥시메틸)-벤조산(0.54g)이 백색 고체로서 수득된다.
수득한 생성물을 에탄올이 없는 무수 디클로로메탄(30ml)에 용해시킨 다음, 이 용액을 티오닐 클로라이드(0.5ml)의 존재하에 실온에서 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공중에서 벤젠으로부터 증발시키면(2회). 2-(3급 부틸디페닐실실옥시메틸)벤조일 클로라이드가 수득되는데, 이는 그 자체로서 다음 단계에 즉시 사용한다.
무수 디클로로메탄(25ml)중의 온(3S)-[(1R)-3급 부틸 디메틸실릴옥시에틸]-1-[(α-트리메틸포스포라닐리덴)알릴옥시카보닐메틸]-2-옥소아제티디닐-4-티올레이트(0.7g) 용액을 실온에서 상기의 아실 클로라이드(0.55g) 및 피리딘(0.08ml)과 30분 동안 반응시킨다. 셀라이트 및 목탄을 가한 후, 혼합물을 10분 동안 더 교반하고, 이어서 셀라이트를 통하여 여과한 다음, 4% 수성 HCl, 염수 및 수성 NaHCO3로 차례로 세척한다. 섬광 크로마토그라피하면, (3R)-[(1R)-3급 부틸디메틸실릴옥시에틸]-(4R)-[2-(3급 부틸디페닐실리옥시메틸)-페닐]-아세틸티오-1-[(α-트리페닐포스포라닐리덴)알릴옥시카보닐메틸]아제티딘-2-온(0.8g)이 포말로서 수득된다.
IR :
max(CHCl3) : 1740, 1660, 1610cm-1
수득한 중간체를 무수 크실렌에 용해시킨 다음, 촉매량의 하이드로퀴논(20㎎) 존재하에서 7시간 동안 환류시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 SiO2컬럼에 통과시키면, 알릴(5R, 6S)-6-[(1R)-3급 부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-[2-(3급 부틸디페닐실릴옥시메틸)페닐]-페넴-3-카복실레이트(0.4g)가 수득된다.
IR :
max(필름) : 1790, 1710cm-1
수득한 물질(400㎎)을 무수 테트라하이드로푸란(20ml)에 용해시킨 다음, 아세트산(0.7ml) 및 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 트리하이드레이트(500㎎)를 가한다. 혼합물을 5시간 동안 교반한 다음, 진공중에서 용매를 제거하고, 이어서 잔류물을 섬광 크로마토그라피(EtOAc-사이클로헥산 혼합물)로 정제하면, 알릴(5R, 6S)-6-[(1R)-3급 부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-[2-(히드록시메틸)페닐]-페넴-3-카복실레이트(250㎎)가 백색 포말로서 수득된다.
IR :
max(필름) : 3400, 1790, 1705cm-1;
상기의 중간체(100㎎)를 무수 CH2Cl2(2ml)에 용해시킨 다음, 질소하에 -60℃에서 피리딘(0.1ml) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.1ml)을 가한다. -40℃에서 15분동안 교반한 후, 반응 혼합물을 4% HCl 및 염수로 급냉시킨다. 유기층을 분리시킨 다음, 염수로 2회 세척하고, 이어서 증발시켜 잔류물을 수득한 다음, 이를 에틸에테르로 연마하면, 알릴(5R, 6S)-6-[(1R)-3급 부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-[2-(피리디니오메틸)페닐]-페넴-3-카복실레이트 클로라이드염이 백색이 결정성 고체로서 수득된다.
IR :
max(KBr)1795, 1705cm-1;
수득한 생성물을 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리한 다음, 실시예 2에서 언급한 바와 동일한 조건하에 HOAc/PPh3(PPh3)4Pd로 처리하면, 표제화합물의 샘플(25㎎)이 수득된다.
IR :
max(KBr)3400, 1765, 1590cm-1;
UV : λmax(H2O)330mm.
[실시예 4]
상기의 실시예에서 기술한 바와 유사한 방법으로 하기의 화합물을 제조한다 :
[실시예 5]
(5R, 6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-2-[(N-메틸피롤리디니오)아세톡시메틸]-페넴-3-카복실레이트(화합물 41)
무수 디클로로메탄(15ml)중의 알릴(5R, 6S)-6-[(1R)-3급 부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-(하이드록시메틸)페넴-3-카복실레이트(480㎎) 용액을 트리페닐포스핀(790㎎), 3급 부틸 디페닐실릴옥시아세트산(420㎎) 및 디에틸 아조디카복실레이트(0.475ml)로 차례로 처리한다. 약한 발열반응이 일어난 후, 급속히 멈춘다. 용매를 제거한 다음, 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하면, 알릴(5R, 6S)-6-[(1R)-3급 부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-[(3급 부틸디페닐실릴옥시)아세톡시메틸]페넴-3-카복실레이트(700㎎)가 수득된다.
IR :
max(CHCl3) : 1780, 1740, 1710cm-1
수득한 물질을 아세트산(0.91ml) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 트리하이드레이트(630mg)의 테트라하이드로푸란용액(30ml)에 용해시킨다. 실온에서 1시간동안 정치시킨 후, 용매를 제거하고, 이어서 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하면, 알릴(5R, 6S)-6-[(1R)-3급 부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-[(하이드록시메틸)아세톡시메틸]페넴-3-카복실레이트(250mg)가 황색 오일로서 수득된다.
IR :
max(CHCl3) : 1785, 1745, 1705cm-1;
상기의 중간체(200mg)를 무수 CH2Cl2(10ml)에 용해시킨 다음, 냉각시킨 용액(-70℃, 질소대기하)을 N-메틸피롤리딘(0.22ml) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.17ml)로 차례로 처리한다. 10분 후, 반응 혼합물을 추가량의 CH2Cl2로 희석하고, 이어서 4% 수성 HCl로 세척한 다음, 물로 세척하고, 이어서 건조 및 증발시킨다. 오일성 잔류물을 아세트산(0.5ml) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 트리하이드레이트(470㎎)가 함유된 테트라하이드로푸란 용액(8ml)중에서 20시간 동안 교반한다. 용매를 제거시킨 다음, 잔류물을 디틀로로메탄중에 충진된 SiO2컬럼상에 적하시킨다. CH2Cl2, CH2Cl2-EtOH(1 : 1) 및 EtOH -MeCN으로 차례로 용출시키면, 약간의 불순물이 수득된다. 목적한 알릴(5R, 6S)-6-[(1R)-히드록시에틸]-2-[(N-메틸피롤-리디니오)아세톡시메틸]-페넴-3-카복실레이트 염은 35% 수성 MeCN으로 용출시켜 수거한다. 생성물이 함유된 분획을 수거한 다음, NaCl로 포화시키고, MeCN으로 추출한다. 유기 추출물을 건조 및 증발시킨 다음, 잔류물을 HOAc(0.2ml)가 함유된 무수 CH2Cl2(10ml)중에 용해시키고, 이어서 트리페닐포스핀(50㎎)을 가한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀) Pd(O)(40㎎)를 가한다. 실온에서 30분동안 교반한 후, 촉매를 여과시키고, 이어서 용매를 제거한 다음, 조생성물을 물에 용해시키고, 이를 역상 크로마토그라피(Lichroprep RP-18 Merck, 물)로 정제한다. 물 -MeCN으로 용출시켜 표제생성물을 수득한 다음, 동결 건조시키면, 40㎎의 백색 분말이 수득된다.
IR :
max(KBr)3400, 1765, 1610cm-1;
UV : λmax(H2O)258 및 308mm ;
[실시예 6]
상기의 실시예에서 기술한 바와 동일한 방법으로 하기의 화합물을 수득한다 :
(5R, 6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-2-[2-(피리디니오아세톡시)에틸]페넴-3-카복실레이트(42) ; 및
(5R, 6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-2-{2-[(N-메틸피롤리디니오)아세톡시]에틸}페넴-3-카복실레이트(43)
[실시예 7]
(5R, 6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-2-[3-(N-메틸피롤리디니오)프로필]페넴-3-카복실레이트(화합물 31)
공정 A
질소하에 -30℃에서 냉각시킨 에탄올이 없는 무수 디클로로메탄(15ml)중의 알릴(5R, 6S)-6-[(1R)-3급 부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-(3-하이드록시프로필)페넴-3-카복실레이트(400㎎) 용액에 N-메틸피롤리딘(0.47ml) 및 트리플루오로메탄 설폰산무수물(0.36ml)을 차례로 가한다. 반응조를 제거하고, 출발 물질이 거의 검출되지 않을때까지 (TCL로 모니터한다) 반응혼합물을 실온에 유지시킨다. 추가량의 디클로로메탄 및 0.1M 수성 HCl을 가하면서 교반하고, 이어서 분리된 유기상을 염수로 세척한 다음, 건조 및 증발시키면, 알릴(5R, 6S)-6-[(1R)-3급 부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-[3-N-메틸피롤리디오)프로필]페넴-3-카복실레이트의염(클로라이드, 트리플레이트)을 주성분으로 하는 오일성 잔류물이 수득된다.
정제단계를 거치지 않고, 상기에서 수득한 물질을 테트라하이드로푸란(15ml) 및 아세트산(1ml)중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 트리하이드레이트(1.8g) 용액에 가한 다음, TCL로 탈실릴화를 모니터한다. 반응이 완결되면, 진공중에서 용매를 제거한 다음, 잔류물을 섬광 크로마토그라피(CHCl2-MeCN으로 용출시킨 다음, MeCN-H2O로 용출시킨다)로 정제한다.
수득된 생성물(0.27g)인 표제 화합물의 알릴 에스테르를 질소하에 아세트산(0.5ml) 및 디클로로메탄-테트라하이드로푸란(7ml + 7ml)중의 트리-페닐포스핀(50㎎) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(50㎎) 혼합물중에서 30분동안 교반한다. 촉매를 여과시킨 다음, 용액중의 용매를 제거하고, 이어서 이를 Lichroprep RP-18 Merck로 충진된 컬럼에 통과시키는데, 이때 먼저 물로 용출시킨 다음, 물중의 10% MeCN으로 용출시킨다. 적절한 분획을 동결 건조시키면, 표제 생성물(70㎎)이 수득된다.
IR :
max(KBr)3400, 1765, 1605cm-1;
UV : λmax(H2O) 340mm.
공정 B
알릴(5R, 6S)-6-[(1R)-3급 부틸디메틸실릴 옥시에틸]-2-(3-클로로프로필)페넴-3-카복실레이트(270㎎) 및 요오드화 나트륨을 아르곤하에 무수아세톤중에서 환류시키는데, 이는 TLC에 의하여 반응이 종결되었다고 판단될때까지 계속한다. 진공중에서 용매를 거의 제거한 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배한다. 건조된 유기 층을 농축시켜 잔류물을 수득한 다음, 이를 단거리 섬광 크로마토그라피로 정제하면, 알릴(5R, 6S)-6-[(1R)-3급 부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-(3-아이오도프로필)페넴-3-카복실레이트(220㎎)가 시럽으로서 수득된다.
IR :
max(필름)1790, 1710 및 1580cm-1.
상기의 물질을 무수 테트라하이드로푸란(30ml)에 용해시킨 다음, N-메틸피롤리딘(0.1ml) 및 과염소산은(165㎎)을 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 질소대기하에 암실에서 실온으로 상승시킨다. 용매를 제거한 다음, 잔류물을 5℃에서 디클로로메탄과 0.1N HCl사이에 분배시킨다. 유기층을 수거한 다음, 여과 및 증발시키면, 알릴(5R, 6S)-6-[(1R)-3급 부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-[3-N-메틸피롤리디오)프로필]페넴-3-카복실레이트의 염(주로 염산염)으로 이루어진 잔류물이 수득된다. 수득한 중간체를 상기의 공정 A에서 기술한 탈실린화 및 탈알릴화 단계를 통하여 처리하면, 표제 화합물과 동일한 시료가 수득된다.
[실시예 8]
상기의 실시예에서 기술한 바와 동일한 방법으로 하기의 화합물을 수득한다 :
(5R, 6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-2-[1-(피리디니오메틸)사이클로펜틸]페넴-3-카복실레이트(25) :
(5R, 6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-2-[1-(N-메틸피롤리디니오메틸)사이클로펜틸]페넴-3-카복실레이트(26) ;
(5R, 6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-2-[1-(N,N,N-트리에틸암모니오메틸)사이클로펜틸]페넴-3-카복실레이트(27) ;
(5R, 6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-2-[3-(N,N,N-트리메틸 암모니오메틸)사이크로로부틸]페넴-3-카복실레이트(36) ;
(5R, 6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-2-[3-(피리디니오메틸)사이클로펜틸]페넴-3-카복실레이트(37) ;
(5R, 6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-2-[3-(프로디니오프로필)페넴-3-카복실레이트(29) ;
(5R, 6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-2-[3-(3-시아노메틸피리디니오)프로필]페넴-3-카복실레이트(30) ;
(5R, 6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-2-[3-(N,N,N-트리메틸암모니오)프로필]페넴-3-카복실레이트(32) ;
(5R, 6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-2-[4-(3-시아노메틸피리디니오)부틸]페넴-3-카복실레이트(33) ;
(5R, 6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-2-(4-피리디니오부틸)-페넴-3-카복실레이트(34) ; 및
(5R, 6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-2-[4-(N-메틸피롤리디니오)부틸]페넴-3-카복실레이트(35).
[실시예 9]
(5R, 6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-2-{4-[(3,5-디메틸피롤리디니오)메틸]페닐}페넴-3-카복실레이트(화합물 54).
피리딘 대신에 3,5-디메틸피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 표제화합물(700ml)을 수득한다.
UV (H2O)λmax : 328, 268nm
[실시예 10]
(5R,6S)-6-[(1R)-3급 부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-[4-(브로모메틸)페닐]페넴-3-카복실레이트.
단계 A)
메탄올(15ml)중의 (3S)-[(1R)-3급 부틸디메틸실릴옥시에틸]-(4R)-트리페닐메틸티오-1-(1-알릴옥시카보닐-1-트리페닐포스포라닐리덴메틸)아제티딘-2-온(5g) 및 이미다졸 (0.75g)용액을 질소하에 암실에서 동일한 용매(20ml)중의 질산은 분말(1.97g) 교반 현탁액에 가한다. 15분 후, 디클로로메탄(250ml)을 가하고, 이어서 유기층을 물로 세척(2×200ml)한 다음, 건조(Na2SO4) 및 증발시키면, 4.7g의 조악한 은 (3S)-[(1R)-3급 부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-(1-알릴옥시카보닐-1-트리페닐포스포라닐리덴메틸)-2-옥소아제티디닐-4-티올레이트가 갈색 포말로서 수득된다.
단계 B)
무수 벤젠(10ml)중의 α-브로모톨루산(1.08g)용액을 티오닐 클로라이드(0.73ml) 및 무수 DMF(5방울)와 함께 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발 건조시킨 다음, 톨루엔에 용해시키고, 이어서 재차 증발시킨다. 조 생성물을 n-헥산(10ml, 목탄)으로부터 결정화하면, 순수한 α-브로모톨루산 클로라이드(0.95g)가 백색 엽상으로서 수득된다. 상기의 단계 A)에서 수득한 은 티올레이트(2.2g)를 무수 디클로로메탄에 용해시켜 제조한 용액에 수득한 생성물을 가한다. 25분동안 교반한 후, 침전된 AgCl을 여과로 제거시키고, 이어서 유기 용액을 염수로 세척한 다음, 수성 NaHCO3로 세척한다. 용매를 제거하여 수득한 잔류물을 SiO2크로마토그라피로 정제하면, (3S)-[(1R)-3급 부틸디메틸실릴옥시에틸]-(4R)-[(4-브로모메틸)-페닐]-티오-1-(1-알릴옥시카보닐-1-트리페닐포스포라닐리덴메틸)아제티딘-2-온(2g)이 포말로서 수득된다.
IR (CHCl3)
max : 1750, 1660, 1605cm-1.
단계 C)
상기의 단계 B)에서 수득한 생성물을 무수 톨루엔에 용해시킨 다음, 촉매량의 하이드로퀴논 존재하에 질소하에 오일욕(100℃)중에서 12시간 동안 가열한다. 실리카겔 크로마토그라피(사이클로헥산-에틸아세테이트)시키면, 표제 생성물(1.3g)이 백색 엽상으로서 수득된다.
IR (CHCl3)
max : 1785, 1705cm-1.
[실시예 11]
알릴(5R, 6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-2-[4-(브로모메틸)페닐]-페넴-3-카복실레이트.
단계 A)
수성 2N HCl(80.3ml)을 THF(346ml)중의 (3S)-[(1R)-3급 부틸디메틸실릴옥시에틸]-(4R)-트리페닐메틸티오-1-(1-알릴옥시카보닐-1-트리페닐포스포라닐리덴메틸)아제티딘-2-온(34.62g)용액에 가한다. 밤새 정치시킨 후, 진공중에서 용매를 거의 제거시키고, 이어서 생성된 혼합물을 EtOAc와 염수 사이에 분배시킨다. 유기층을 수성 NaHCO3로 2회 세척한 다음, 건조 및 증발시키면, 포말형태의 조악한 (3S)-[(1R)-하이드록시에틸]-(4R)-트리페닐메틸티오-1-(1-알릴옥시카보닐-1-트리페닐포스포라닐리덴메틸)아제티딘-2-온이 정량적인 수율로 수득된다.
단계 B)
질소하에 암실에서 메탄올(333ml)중의 AgNO3(8.5g) 포화 용액을 20℃의 온도에서 메탄올(100ml)중의 이미다졸(2.7g) 및 상기의 단계 A)로부터 수득한 물질의 용액으로 처리한다. 5분후, 진공중에서 용매를 거의 제거시키고, 이어서 잔류물을 EtOAc에 용해시킨다. 유기층을 물로 세척(3×)한 다음, 건조(MgSO4)시키고, 이어서 150ml로 농축시킨 다음, 에틸 에테르(300ml)로 처리하면서 교반한다. 10분 동안 더욱 교반하면, 침전된 은 (3S)-[(1R)-하이드록시에틸]-1-(1-알릴옥시카보닐-1-트리페닐포스포라닐리덴메틸)-2-옥소아제티디닐-4-티올레이트가 백색 분말로서 정량적인 수율(24.5g)로 수득된다.
IR (CHCl3)
max : 1740, 1615cm-1.
단계 C)
상기의 단계 B)에서 수득한 물질(24g)을 실시예 10의 단계 B)에서 기술한 바와 같이 α-브로모톨루산 클로라이드(11.7g)와 반응시킨다. 끝처리한 다음, 크로마토그라피하면, (3S)-[(1R)-하이드록시에틸]-(4R)-[(4-브로모메틸)-페닐]-티오-1-(1-알릴옥시카보닐-1-트리페닐포스포라닐리덴메틸)-아제티딘-2-온(20.6g)이 포말로서 수득된다.
IR (CHCl3)
max : 1750, 1660, 1605cm-1.
단계 D)
상기의 단계 C)에서 수득한 물질을 하이드로퀴논의 존재하에 질소하에서 90℃의 톨루엔 용액중에서 10시간 동안 가열한다. 실리카겔 크로마토그라피시키면, 먼저, 약간의 알릴 5-[4-(브로모메틸)페닐]-1,3-티아졸-4-카복실레이트가 수득된 다음, 표제 생성물(8.65g)이 백색 침상으로서 수득된다(에틸에테르로부터).
융점 : 121 내지 122℃
[실시예 12]
(5R,6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-2-{4-[(3-하이드록시피리디오)메틸]페닐}페넴-3-카복실레이트(화합물 55).
DMF(2ml)중의 알릴(5R, 6S)-6-[(1R)-3급 부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-[4-(브로모메틸)-페닐]-페넴-3-카복실레이트(110㎎) 및 3-(3급 부틸디메틸실릴옥시) 피리딘(125㎎) 혼합물을 실온에서 반새 교반한다. 진공중에서 용매를 증발시킨 다음, 에테르를 가하고, 이어서 현탁액을 실온에서 1시간동안 교반한다. 황색 고체를 수거하면, 100㎎의 알릴(5R, 6S)-6-[(1R)-3급 부틸디메틸실릴옥시에틸]-2-{4-[(3-하이드록시피리디니오)메틸]페닐}페넴-3-카복실레이트, 브로마이드 염이 수득된다.
수득한 화합물을 무수 TMF에 용해시킨 다음, 아세트산(100ml) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 트리하이드레이트(125㎎)의 존재하에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 진공증발시킨 다음, 아세토니트릴/물 혼합물로 용출시키면서 실리카겔상에서 부분적으로 정제한다. 생성된 용액을 진공증발시키면, 알릴(5R, 6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-2-{4-[(3-하이드록시피리디니오)메틸]페닐}페넴-3-카복실레이트, 브로마이드 염(80㎎)이 황생오일로서 수득된다.
수득한 생성물을 THF/CH2Cl2에 용해시킨다. 아세트산(0.8ml), 트리페닐포스핀(80㎎) 및 (Ph3P)4Pd(30㎎)을 차례로 가한다. 상기의 실시예에서 기술한 바와같이 반응을 수행하면, 20㎎의 표제 화합물이 수득된다.
IR :
max(KBr) : 3400, 1770, 1600cm-1.
UV : λmax(H2O) : 326, 250nm.
[실시예 13]
(5R,6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-2-{4-[(4-에탄설포네이트-1-피리디니오)메틸]페닐}페넴-3-카복실산(화합물 55/a).
무수 DMF중의 알릴(5R, 6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-2-[4-(브로모메틸)페닐]페넴-3-카복실레이트(100㎎) 및 나트륨 4-피리딘에탄설포네이트(145㎎) 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반한다. 혼합물을 진공증발시킨 다음, 잔류물을 역상 크로마토그라피로 정제하면, 동결건조후에 40㎎의 알릴(5R, 6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-2-{4-[(4-에탄설포네이트-1-피리디니오)메틸]페닐}페넴-3-카복실레이트가 수득된다.
IR (KBr) : 3400, 1790, 1710cm-1.
UV (H2O/10% CH3CN) : 336nm.
수득한 생성물을 실시예 2에서 지시한 바와 동일한 조건하에서 HOAc/PPh3P(Ph3P)4Pd로 처리하면, 표제 화합물의 샘플(20㎎)이 수득된다.
IR (KBr) : 3400, 1775, 1700cm-1.
UV (H2O) : 330, 252nm.
[실시예 14]
Claims (4)
- 일반식(II)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 페넴 중간체와 반응시킨 다음, 존재하는 보호그룹을 제거함을 특징으로 하여 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
상기식에서, R은 수소이거나, 유리상태 또는 보호상태의 하이드록시 그룹 및 할로겐 원자중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 C1내지 C4의 알킬 그룹이고 ; A는 잔기 Z, Z-O-CO- 또는 -Z-CO-[여기서, Z는 (a) 임의로 치환된 페닐렌 또는 나프틸렌 그룹, (b) 헤테로 환이 산소, 황 및 질소원자중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 모노 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 환인 임의로 치환된 헤테로사이클디일 라디칼, (c) C1내지 C7의 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 라디칼, (d) C2내지 C4의 알케닐렌 또는 알키닐렌 그룹, 또는 일반식CH=CH-의 그룹, (e) C3내지 C8의 임의로 치환된 사이클로알킬렌 환 또는 (f) 일반식
(CH2)N-의 아르 알킬렌 라디칼(여기서, n은 1,2 또는 3이다)이다]이며 ;
의 그룹[여기서, (i) R1,R2및 R3은 각각 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 아르알킬 또는 아릴 라디칼이거나 ; (ii) R1은 (i)에서 정의한 바와 같고, R2와 R3은 질소원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릭 또는 융합된 헤테로사이클릭 라디칼을 나타내거나 ; (iii) R1,R2및 R3은 질소원자와 함께 임의로 치환된 아조니아비사이클로 또는 아조니아트리사이클로 라디칼을 나타내거나 ; (iv) R1,R2및 R3은 질소원자와 함께 임의로 치환된 피리디늄, 피라지늄, 피라졸륨 또는 피리다지늄 라디칼을 나타내는데, 이들 라디칼은 하나의 페닐환과 임의로 융합되거나, 5원 내지 7원의 포화 또는 불포화 지환족 또는 헤테로사이클릭 환과 임의로 융합된다]이고 ; Z'는 카복시 보호 그룹이며 ; L은 일반식(II)의 아민에 의한 친핵치환에 민감한 이탈그룹이다.
- 제 1항에 있어서, 일반식(Ⅲ)의 중간체가, 일반식(Ⅳ)의 카비놀 전구체를 과량의 일반식(II) 화합물의 존재하에서 설포닐 무수물 또는 설포닐 할라이드와 반응시킨 다음, 반응 혼합물로부터 일반식(Ⅲ)의 화합물을 분리시키지 않고 제조한 화합물인 방법.
상기식에서, R, A 및 Z'는 제 1항에서 정의한 바와 같다. - 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R이 α-하이드록시-에틸 그룹인 방법.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 제조된 일반식(I)의 화합물이 (5R, 6S)-6-[(1R)-하이드록시에틸]-2-[4-(피리디니오메틸)페닐]-페넴-3-카복실레이트인 방법.
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