FI85707B - Foerfarande foer framstaellning av nya penemfoereningar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya penemfoereningar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85707B FI85707B FI861503A FI861503A FI85707B FI 85707 B FI85707 B FI 85707B FI 861503 A FI861503 A FI 861503A FI 861503 A FI861503 A FI 861503A FI 85707 B FI85707 B FI 85707B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- penem
- formula
- optionally substituted
- carboxylate
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- -1 <CHEM> Chemical group 0.000 claims abstract description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- DETXZQGDWUJKMO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxymethanesulfonic acid Chemical compound OCS(O)(=O)=O DETXZQGDWUJKMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical group CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000002217 penem group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 abstract description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000004406 C3-C8 cycloalkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-O Pyrazolium Chemical compound C1=CN[NH+]=C1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-O 0.000 abstract 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 abstract 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 4
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 3
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 3
- HWWYDZCSSYKIAD-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CN=CC(C)=C1 HWWYDZCSSYKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 2
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 2
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 2
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- DMEYZPJEFHGESJ-CPWLGJMPSA-M (5R,6Z)-6-(6,8-dihydro-5H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-ylmethylidene)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CS[C@H]2N1C(=O)\C2=C\C1=CN2CCOCC2=N1 DMEYZPJEFHGESJ-CPWLGJMPSA-M 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- ZSCSUJZQCNTODA-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1CBr ZSCSUJZQCNTODA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYIVQONPICNRRR-UHFFFAOYSA-N 2-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]benzoyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OCC1=CC=CC=C1C(Cl)=O KYIVQONPICNRRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVZUDBOTZUEOO-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](OCC(O)=O)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AHVZUDBOTZUEOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHILDYWMXMLDEM-UHFFFAOYSA-N 2-oxopropyl 2-(hydroxymethyl)benzoate Chemical compound CC(=O)COC(=O)C1=CC=CC=C1CO MHILDYWMXMLDEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-3h-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidine-4-thione Chemical compound N1=CNC(=S)C2=C1SC1=C2CCC(C)C1 RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJEZRLLPZLNJPS-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C[Si](OC=1C=NC=CC1)(C)CC Chemical compound C(C)(C)(C)C[Si](OC=1C=NC=CC1)(C)CC HJEZRLLPZLNJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKLTVIYAWCMRPV-MRVPVSSYSA-N C(CC)C=1S[C@H]2N(C1)C(C2)=O Chemical compound C(CC)C=1S[C@H]2N(C1)C(C2)=O UKLTVIYAWCMRPV-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 1
- 241001557688 Citrobacter freundii ATCC 8090 = MTCC 1658 Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 206010056663 Gastric infection Diseases 0.000 description 1
- 206010061977 Genital infection female Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053636 Obstetric infection Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- GHUDGCBEEMMKSC-FYZOBXCZSA-N [Na].COC(=O)C1=CS[C@H]2N1C(C2)=O Chemical compound [Na].COC(=O)C1=CS[C@H]2N1C(C2)=O GHUDGCBEEMMKSC-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 1
- BPXOOWOBQXXNQU-UHFFFAOYSA-N [Na].NC=1C=CC=NC1 Chemical group [Na].NC=1C=CC=NC1 BPXOOWOBQXXNQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DETXZQGDWUJKMO-UHFFFAOYSA-M hydroxymethanesulfonate Chemical compound OCS([O-])(=O)=O DETXZQGDWUJKMO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- IFXRDLIRCGAIMH-UHFFFAOYSA-M potassium;2-(hydroxymethyl)benzoate Chemical compound [K+].OCC1=CC=CC=C1C([O-])=O IFXRDLIRCGAIMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRQDYDFKKLTJPQ-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;dihydrate Chemical compound O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC KRQDYDFKKLTJPQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical group COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Measurement And Recording Of Electrical Phenomena And Electrical Characteristics Of The Living Body (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Bulkheads Adapted To Foundation Construction (AREA)
- Pens And Brushes (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Telephone Function (AREA)
- Burglar Alarm Systems (AREA)
- Brushes (AREA)
Description
S r f I I f O U / U /
Menetelmä uusien peneemlyhdlstelden valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukaisten peneemlyhdlstelden ja niiden farmaseutti-5 sesti tai eläinlääkinnällisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
OH
\zA-CH2-Q
JXXc0 - 0^ C02 jossa kaavassa A on Z tai Z-OCO-tähde, jossa Z tarkoittaa fenyleeniä tai C1.4-alkyleeniryhmää, ja Q+ tarkoittaa ryhmää +NR1R2R3, jossa Rj tarkoittaa C1_4-alkyyliä, joka mah-15 dollisesti on substituoitu karboksiryhmällä, ja R2 ja R3 yhdessä typpiatomin kanssa muodostavat pyrrolidinyyli-, piperidinyyli- tai piperatsinyyliryhmän, tai Rt, R2 ja R3 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa mahdollisesti substituoidun pyridyyliradikaalin, jolloin substituent-20 teinä voi olla yksi tai kaksi C1.4-alkyyli-, karbamoyyli-, hydroksi-, amino-, karboksi-, karboksimetyyli-, hydroksi-metaanisulfonaatti- tai etaanisul£onaattiryhmää, sillä edellytyksellä, että A ei tarkoita C1.4-alkyleeniryhmää kun Q+ tarkoittaa pyridyyliradikaalia.
25 Kuten on jo mainittu, myös kaavan I mukaisten yh disteiden farmaseuttisesti ja eläinlääkinnällisesti hyväksyttävät suolat sisältyvät keksinnön suojapiiriin. Mainitut suolat voivat kummatkin olla happojen, joko epäorgaanisten happojen, kuten esimerkiksi etikka-, sitruuna-30 , viini-, fumaari- tai metaanisulfonihapon ja emästen, joko epäorgaanisten emästen, kuten esimerkiksi alkali- tai maa-alkalimetallihydroksidien, erityisesti natrium- ja kaliumhydroksin tai orgaanisten emästen, kuten esimerkiksi trietyyliamiinin, pyridiinin, bentsyyliamiinin tai 35 kollidiinin suoloja, sisältäen aminohapot, kuten esimerkiksi lysiinin tai prokaiinin. Keksintö sisältää myös sisäiset suolat, esimerkiksi amfoteeriset ionit.
* · 2 8 5 7 07
Keksinnön mukaisesti valmistettujen edullisten yhdisteiden yksityiskohtaisia esimerkkejä esitetään seuraa-vassa taulukossa.
Taulukko I
OH
\,A-CH,-Q+
Γ Y
J N -Y _ ( 1 ) O X C02
Yhdiste -A- _q( + ) -©- -Ό rp v 2 Yö)~ YÖ ch3 3 ~(Q)~ —NMe3 4 ΥΥΥ ^)Ε,:3 s -(5)- ^(5) • · • · * ' 6 ~~ζθ)~ — N ©r^ Γ- 3 7 07 ,, (+)
Yhdiste “A- Q
-φ- ch3 8 ^ -{w™ CH3 9 -ΙΟ""'”3 CH3 -*(5)
U io) -»(PJ
12 JO) ~™*3 13 Jo) -^3
is) -'fO
T ch3 · P ip 4 ί 3 7 07
Yhdiste _Α_ _q( + ) i°l -*<o> 17 I§X — chq 18 IgX '®e3 19 -ch2ch2- —/O/ 20 -cvv
CK„-CN
c.
11 -CH_CH - -N.
2 2 I
;:::· ch3 22 -CH2CH2- -NKe3 23 -ch2ch2ch2- <0) ©N-'
24 -ch2ch2ch2- -;C
+ CH3 5 85707
Yhdiste -A- _q( + ) Θ/\ 25 ~CH?0lr;— — n 11 / O ch\^ 26 -ch2ch2-oc- -Sj^O) 27 Θ
-CH2CV°i- J
o ch3^
Me 29 ~<Ö> <5J>
OH
30 ~"\p) ;*: NH2 7: ” -(0)- i 5 7 07 6
Esillä olevan keksinnön mukainen menetelmä käsittää reaktion, jossa kaavan II mukainen yhdiste ^/Ri 5 N— R2 (11) ^R3 jossa I*!, R2 ja R3 ovat kuten edellä on määritelty, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen peneemivälituotteen 10 kanssa
OPG
I H
n^A-CH^L
is ' l] (III)
° J- N--V
o ^ co2z- jossa A on edellä määritelty, PG tarkoittaa hydroksisuoja-ryhmää, Z' on karboksin suojaava ryhmä ja L on lähtevä 20 ryhmä, joka on herkkä kaavan III mukaisen amiinin nuklo-fiiliselle korvaukselle, jonka jälkeen läsnä olevat suo-jaryhmät poistetaan, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan suolaksi.
Lähtevä ryhmä L kaavan III mukaisessa yhdisteessä, . 25 voi olla esimerkiksi sulfonyylioksiryhmä -0S0R’, jossa R' on substituoitu tai substituoimaton alkyyli- tai aryyli-· ryhmä, tai halogeeniatomi, kuten jodi, bromi tai kloori.
Erityisen edullinen sulfonyylioksiryhmä on trifluo-: · rimetaanisulfonyylioksi, -0S02CF3 30 Erityisen edullinen halogeeniatomi on jodi. Kar- : : boksin suojaava ryhmä Z' voi olla mikä tahansa ryhmä, joka yhdessä -C02-osan kanssa muodostaa esteröidyn karboksiryh-män. Esimerkkeinä karboksin suo jäävistä ryhmistä ovat erityisesti, C^-alkyyliryhmät, esimerkiksi metyyli, etyyli-35 tai tert-butyyli; halogeenisubstituoidut C^- alkyyliryh- ! : '07 7 mät, esimerkiksi 2,2,2-trikloorietyyli; C2.4 -alkenyyliryh-mät, esimerkiksi allyyli; valinnaisesti substituoidut a-ryyliryhmät, esimerkiksi fenyyli ja p-nitrofenyyli; valinnaisesti substituoidut aryyli-C^ -alkyyliryhmät, esimer-5 kiksi bentsyyli, p-nitrobentsyyli ja p-metoksibentsyyli; aryyliokso-C^g-alkyyliryhmät, esimerkiksi fenoksietyyli; tai bentshydryyli-, o-nitrobentshydryyli-, asetonyyli-, trimetyylisilyyli-, difenyylitert-butyylisilyyli- ja dime-tyy1i-tert-butyy1isilyy1iryhmät, pivaloyylioksimetyy1i- 10 tai ftalidyyliryhmät.
Erityisen edullisia karboksin suojaavia ryhmiä ovat allyyli, p-nitrobentsyyli, trimetyylisilyyli, dimetyyli-tert-butyylisilyyli ja trikloorietyyli.
Reaktio kaavan (II), ja kaavan (III) mukaisten yh-15 disteiden välillä voidaan suorittaa sopivassa orgaanises sa, edullisesti aproottisessa liuottimessa, joka voi olla esimerkiksi terahydrofuraani, dimetyyliformamidi, asetoni tai halogenoitu hiilivety, kuten esimerkiksi dikloorime-taani.
20 Reaktiolämpötlla voi edullisesti vaihdella välillä
noin -100 - noin + 40 °C, edullisesti välillä -70 - +15 °C. Kaavan III mukaista yhdistettä, jossa L on sulfonyylioksi-ryhmä, voidaan valmistaa tunnettujen ja tavanomaisten menetelmien mukaisesti saattamalla karbinolilähtöaine, jolla . . 25 on kaava IV
0PG
^Sy^A-CH^OH
30 Π T
:V: 0 ^ N C02Z’ jossa A ja Z ovat edellä määritellyt, reagoimaan sopivan 35 sulfonyylianhydridin tai sulfonyylihalogenidin kanssa, i :/07 8 edullisesti käyttäen kuivaa dikloorimetaania liuottimena lämpötiloissa noin -70 - +25 °C.
Kun kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III), jossa L on halo-5 geeni, on hopeasuolan, esimerkiksi AgC104:n, erityisesti mikäli se on väliaineisiin liukeneva, läsnäolo on suotavaa.
Kaavan III mukaista yhdistettä, jossa L on halogeeni, voidaan valmistaa vastaavasta kaavan IV mukaisten 10 karbinolilähtöaineesta muunnetun Mitsunobu-reaktion mukai sesti, jonka mukaan karbinoli saatetaan reagoimaan orgaanisen amiinihydrohalogenidin, kuten esimerkiksi metoksi-amiinihydrokloridin, pyridiinihydrokloridin tai pyridiini-hydrobromidin kanssa sekä aikaisemmin muodostetun yhdis-15 telmän kanssa, joka on saatu dietyyliatsokarboksylaatista ja trifenyylifosfUnista. Mainittu reaktio suoritetaan esimerkiksi tetrahydrofuraanissa tai metyleenikloridissä, edullisesti huoneen lämpötilassa.
Vaihtoehtoisesti edellä esitetyssä muunnetussa Mit-20 sunobu-reaktiossa sinkkihalogenidi, kuten sinkkikloridi, sinkkibromidi tai sinkki-jodidi voidaan korvata orgaanisella amiinihydrohalogenidilla, olosuhteissa, jotka ovat oleellisesti samanlaiset kuin mitä on selostettu julkaisussa J. Org. Chem. 49, 1984, s. 3027.
. . 25 Vaihtoehtoisesti kaavan III mukainen yhdiste, jossa L on halogeeni, voidaan saada kaavan IV mukaisesta karbi-nolista tavanomaisilla menetelmillä reaktiolla epäorgaanisten happohalogenidien kanssa, kuten S0Cl2:n, PCl5:n, PCl3:n, PBr3:n, P0Cl3:n, P0Br3:n ja vastaavien kanssa.
30 Kirjallisuudesta hyvin tunnettua lisämenettelyä, nimittäin reaktiota PPh3:n kanssa CCl4:ssa, voidaan käyttää sellaisten kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistukseen, ·:*·· joissa L on kloridi. Kaavan (III) mukaista yhdistettä, jossa L on jodi, voidaan valmistaa halogenidin vaihtoreak-• 35 tiolla kaavan III yhdisteestä, jossa L on kloori tai bro- * · · 9 ί ' 707 ml, ja natriumjodidista. Reaktio on edullista suorittaa asetonissa, lämpötilassa 0 - +60 °C (palautusjäähdytysläm-pötilassa).
Jotkut kaavan III mukaiset välituotteet, edulli-5 sesti sellaiset, joissa L on kloori, ja kaavan IV mukaiset välituotteet, joko sellaisenaan tai niiden suojattuina johdannaisina, ovat tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa tunnetuista yhdisteistä seuraamalla yleisesti tunnettuja menetelmiä.
10 Näitä menetelmiä ovat esimerkiksi A) kaavan V mukaisen yhdisteen terminen syklisaatio
OPGH
- A-CHpW
15 I I
// Νγρρπ3 (V) 0 C02Z' 20 jossa kaavassa A ja Z' ovat edellä määritellyt, X on rikki tai happi ja W on vapaa tai suojattu OH tai halogeeni, edullisesti kloori, menetelmällä, joka on kuvattu esimerkiksi julkaisussa J. Am. Chem. Soc.; 1978, 100, s. 8214
Ja 25 Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, s. 3158; B) kaavan VI mukaisen yhdisteen terminen syklisaatio
OPGH
-VSNp-a-ch2w : 30 I x : V: cr (VI) co2z1 jossa kaavassa X, A ja Z' ovat edellä määritellyt, ja W’ / _ 35 on vapaa tai suojattu OH; ja mainittu syklisaatio suorite- ** 1[ taan orgaanisen fosfiitin, edullisesti trimetyyli- tai 10 CS /07 trietyylifosfIitin läsnäollessa, menetelmällä, joka on kuvattu esimerkiksi julkaisuissa Chem. Pharm. Bull., 1983, 31, s. 768, ja Tetrahedron Lett., 1984, 25, s. 2395;
C) saattamalla yhdiste, jolla on kaava VII
5
OPGH
Z-°H
-1-![ (VII) V CO Z' υ 2 10 jossa X, Z ja Z' ovat edellä määritellyt, reagoimaan kar-boksyylihapon kanssa, Jolla on kaava (Vili), tai sen aktivoidun johdannaisen kanssa 15 HOC - CH0W (VIII)
Il 2 o jossa W on edellä määritelty, menetelmällä, joka on kuvat-20 tu esimerkiksi GP-Patenttihakemuksessa 2 118 181A.
Erityisesti menetelmää C) voidaan käyttää kaavojen III ja IV mukaisten välituotteiden, joissa -A- on -Z-OC- -ryhmä, saamiseksi; menetelmää B) voidaan käyttää kaavan IV mukaisten yhdisteiden, saamiseksi, ja menetelmää A) voi-25 daan käyttää kaavojen III ja IV mukaisten välituotteiden saamiseksi.
Suo jäävien ryhmien poisto voidaan suorittaa tunne-tuilla menetelmillä; esimerkiksi silyyliryhmät voidaan poistaa laimeasti happamissa olosuhteissa, tai fluoridi-30 ioneilla, esimerkiksi tetrabutyyliamminiumfluoridilla; :Y: p-nitrobentsyyliryhmät voidaan poistaa pelkistämällä, esi merkiksi katalyyttisellä hydrauksella, tai metalleilla, ....: kuten Fe:lla ja Zn:llä; allyylikarboksylaatit voidaan loh- kaista suorittamalla transallylaatio orgaanisella hapolla • · · 35 tai sen suolalla, kuten etikkahapolla, 2-etyyliheksanoyy- • · » # ♦ φ 1 · · « · · 11 f r o 7 lihapolla tai niiden natrium- ja kaliumsuoloilla, ja tätä reaktiota katalysoidaan trifenyylifosfiini-palladium-yh-distelmällä, edullisesti tetrakis-trifenyylifosfiini-Pd°:lla.
5 Saadusta yhdisteestä voidaan valinnaisesti muodos taa suola, tunnettujilla ja tavanomaisilla menetelmillä.
Kaavojen II, V, VI, VII ja VIII mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa tunnetuista yhdisteistä tunnetuilla menetelmillä.
10 Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka sisältyvät esil lä olevaan keksintöön, ovat tehokkaita laaja-alueisia an-tibakteerisia aineita. Verrattuna muihin peneemiyhdistei-hin, esimerkiksi natrium-suoloihin, jotka on johdettu kaavan IV mukaisista peneemeistä, tai yhdisteihin, joilla on 15 kaava (I), jossa Q on amiini kvartenäärisen ammoniumin sijaan, kaavan I mukaisissa yhdisteissä, esiintyy yleensä selvästi lisääntynyttä in vitro-vaikutusta sekä Gram-posi-tiivisia että Gram-negatiivisia kantoja vastaan.
Lisäksi, muihin peneemiyhdisteihin verrattuna, 20 niissä esiintyy epätavallisen pitkällisiä plasmatasoja, ja testattaessa in vivo, sen jälkeen kun yhdisteitä on annettu ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti, niissä esiintyi erittäin suurta terapeuttista tehokkuutta hoidettaessa sekä Gram-positiivisten että Gram-negatiivisten bakteerien 25 aiheuttamia tartuntoja, bakteerien myrkyllisyyden ollessa toisaalta täysin merkityksetöntä.
/·; Taulukko I kuvaa tyypillisen kaavan I mukaisen yhdisteen aikaisempien esimerkkien yhdisteen 5, in vitro-vaikutusta verrattuna tunnettuun penemiin, FCE 21420:aan (J. Antibio-30 ties, 1982, 35, 1248) ja kefalosporiniin, Cefotaximeen.
·_ - Taulukko II kuvaa "in vivo" yhdisteen 5 vaikutusta. 1 · · » · ·
Taulukko II
i2 -:.07
In vitro antibakteerinen vaikutus ( γ/ml) Gram-po-sitiivisia ja Gram-negatiivisia bakteereja vastaan, jotka on määritetty agar-laimennusmenetelmällä.
Λ \
Organismi 'Yhdiste51^ FCE 21420 Cefo- ___ taxime
Staphylococcus aureus Smith 0,011 0,046 0,77 S. aureus 209 P 0,005 0,046 1,56 S. epidermidis 0,19 0,76 6,25
Streptococcus faecalis (4 kantaa) o,06 0,1 10 S. pyogenes ATCC 12384 0,001 0,022 1,25
Klebsiella aerogenes 1522 E 0,38 1,55 0,095 K. aerogenes 1082 E 0,38 0,76 6,25
Escherichia coli 026:B6 0,19 0,76 0,38 E. coli 026:B6 cef R (IV) 0,38 3,12 1,25
Proteus morganii ATCC 25830 0,38 1,52 0,037 P. rettgeri ATCC 9250 0,38 1,52 0,018
Citrobacter freundii ATCC 8090 0,19 1,52
Serratia marcescens ATCC 2902 0,76 3,12
Pseudomonas aeruginosa 2598 25 100 25 ----— , t · i V;:'; coa- 2) FCE 21420 : <** -|^SvY^0C0CH3 ::-i / N CO^a
Taulukko III
13 85707
In vivo -tiedot "yhdisteelle 511 1) t 1/2 t 1/2 (minuuttia) g Plasma half-life 5 2)
Kokeelliset tartunnat hiirissä 10 Bakteerikanta ED50 (mg/kg, (kasvava annos)
Staphylococcus aureus Smith 0,06
Escherichia coli G 0,5 15
Klebsiella penumoniae FI 5724 0,8 20 1) Määritetty yksittäisen hiirelle annettavan laski- monsisäisen annoksen (10 mg/kg) mukaan; plasman konsen-traatio verrattuna aikatietoihin kuvattiin parhaiten kahdella avoimella lokerolla, jossa oli taulukoituna t 1/2 2) Vatsakalvonsisäinen tartunta hiirissä 3 x LD50- 25 annostuksella; käsittelyt 30,90 ja 360 minuuttia tartunnasta .
« · · • · Antibakteerinen vaikutus
Edustavaa määrää keksinnön mukaisia yhdisteitä on verrattu kahteen tunnetun tekniikan mukaiseen yhdistee-' : 30 seen.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat (1), (2), (5), (6), (8), (16), (17), (19), (21), (25), (28) ja (29), sekä seuraavat viisi yhdistettä 15 7 07 14
OH
0J—» —\co©
Yhdiste A -Q[*> 10 CH3 + > v/ \ + FCE 24 390 -(CH2)2 -N^_^ NH2C10 FCE 25133 C02Na /—V (+)/5~\\ CH2C02Na FCE 25 165 /Q\_ -N (J) 20 FCE 25 226 —(Oy~ C02Na
25 FCE 25 409 0H
V-<^lso3Na 30 Vertailuyhdisteistä ensimmäinen on geneerisesti . läheinen Ciba'n EP-A-0 110 826. Tämä peneemi on (5R,6S)- 6-[(lR)-hydroksietyyli]-2-(5-etoksikarbonyyli-l, 2,3-triat-sol-l-yyli)-metyylipeneemi-3-karboksylaatin natriumsuola. . Siinä on N-heterosyklinen ryhmä, jossa ei ole positiivista ... 35 varausta, kytkettynä peneemirunkoon 6 3 7 07 15
OH M —N
^ S γ0ί2-»Ο J- N--C03Et 0 C02Na 10 Toinen peneemi on esitetty Bristol'in patenttijul kaisussa GB-A-2 042 515 sivulla 51, esimerkki 28 C. Se on ( 5R, 6S)-2-trimetyyliammoniumpropyylipeneemi-3-karboksy-laatti 15 H + „__/ (CH2)3-N(CH3)3 J—N-lv. - O C02 20
Vertailukokeiden tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa. Niistä käy selvästi ilmi, että nyt esillä ole- 25 van keksinnön mukaiset yhdisteet ovat ylivoimaisia. Tunnetun tekniikan mukasten yhdisteiden antibakteerinen vaiku-• tus on selvästi pienempi kuin nyt esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden.
Taulukko 16 13707
Antibakteerinen vaikutus (1 in vitro
Yhdiste S.a.12 S.f. E.c.* E.cl.* K.a.* C.f.
Smith ATCC B cef. P99 1082 E ATCC
8043 R 8090 1 0,045 6,25 1,56 6,25 0,78 0,78 2 0,011 1,55 0,76 1,55 0,38 0,19 5 0,011 1,55 0,76 1,55 0,38 0,19 6 0,011 1,56 0,19 0,78 0,39 0,19 8 0,022 6,25 0,39 1,56 0,39 0,39 16 0,011 3,12 0,78 0,78 0,78 0,78 17 0,045 3,12 1,56 3,12 1,56 0,78 19 0,011 12,5 0,78 0,78 1,56 1,56 21 0,045 n.d.<3 3,12 3,12 3,12 6,25 25 0,045 12,5 3,12 3,12 6,25 3,12 28 0,09 3,12 1,56 6,25 1,56 0,78 29 0,022 3,12 3,12 6,25 0,78 0,19 FCE 24 390 0,045 12,5 1,56 1,56 3,12 1,56 ·': FCE 25 133 0,09 6,25 0,78 3,12 0,39 0,78 FCE 25 165 0,09 0,78 0,39 3,12 0,12 0,39 FCE 25 226 0,09 6,25 0,19 3,12 0,19 0,19 ‘. FCE 24 409 0,09 12,5_0,39 6,25 0,78_1,56 ! Vertailuyhdisteet
Ciba 0,18 n.d. 25 >50 > 50 25
Bristol 0,18 n.d. 6,25 > 50 n.d. 12,5 11 Pienin estävä pitoisuus (MIC, pg/ml) määritettiin standardoidulla Bacto Antibiotics Medium'in (Difco* ) kaksinkertaisella agarin laimennusmenetelmällä.
2) 17 t:'/ o 7 ' Taulukossa esiintyvät organismit ovat: S.a. = Staphylococcus aureus S.f. = Streptococcus faecalis E.c.* = Eschericia coli, β-laktamaasituottaja 5 E.cl.* = Enterobachter cloacae, β-laktamaasituottaja K.a* = Klebsiella aerogenes, β-laktamaasituottaja C.f. = Citrobacter freundi ^ n.d. = ei määritetty 10 Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat käyttökelpoisia tehokkaan antibakteerisen vaikutuksensa johdosta esimerkiksi hoidettaessa hengitystie-infektioita, esimerkiksi keuhkoputken tulehduksia, keuhkokuumetta, keuhkopussintulehdusta, maksan ja sapen sekä vatsatartun-15 toja, verenmyrkytystä; virtsateiden infektioita, esimerkiksi munuaisaltaiden ja munuaisten tulehdusta, rakkotulehdusta, synnytysopillisia ja gynekologisia infektioita, esimerkiksi kohdunkaulan tulehdusta ja endometrioosia; korva-, nenä- ja kurkkutartuntoja, esimerkiksi korvatuleh-20 dusta, sivuontelon tulehdusta ja korvan sylkirauhastulehdusta.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa, joko ihmisille tai eläimille monina eri annos-muotoina, esimerkiksi suun kautta tabletteina, kapseleina, 25 tippoina tai siirappina; peräsuolen kautta peräpuikkoina; ruoansulatuskanavan ulkopuollsesti, esimerkiksi laskimoon tai lihakseen (liuoksina tai suspensioina), suonensisäisesti antamisen ollessa edullista hätätilanteissa; sisään hengittävässä muodossa aerosoleina tai sulautettavina 30 liuoksina; emättimeen laitettavana muotona, esimerkiksi pessaareina, tai paikallisesti liuoksina voiteina ja sal-·:*: voina.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
* *; 35 18 f: "07
Esimerkki 1 (5R, 6S)-6-[(lR)-hydroksietyyli]-2-[4-(N-metyyli-pyrrolidiniometyyll)fenyyli]peneeml-3-karboksylaattl (Yhdiste 1) 5 Liuosta, jossa oli (3S)-[(lR)-tert-butyylidimetyy- lisilyylioksietyyli]-(4R)- [4-tert-butyylidifenyylisilyy-li-oksimetyyli)fenyyli]asetyylitio-l-[a-trifenyylifosfor-anylideeni)allyylioksikarbonyylimetyyli]atsetidin-2-onia (1,6 g) kuivassa tislatussa tetrahydrofuraanissa (16 ml), 10 käsiteltiin etikkahapolla (0,95 ml) ja tetrabutyyliammo-niumfluoriditrihydraatilla (1,25 g).
6 tunnin kuluttua, huoneen lämpötilassa sekoittaen, liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin laimennetun NaHC03:n vesiliuoksen ja etyyliasetaatin kesken.
15 Jäännös orgaanisesta kerroksesta puhdistettiin S102-kromatografiällä, jolloin saatiin vaahtomaisena (3S)-[ (1R )-tert-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-(4R)-[4-(hydroksimetyyli)fenyyli]asetyylitio-l-[(a-trifenyylifos-foranylideeni)allyylioksikarbonyylimetyyli]atsetidin-2-20 onia (1,0 g). Liuosta, jossa oli tätä ainetta tolueenissa (30 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 7 tuntia; sitten liuotin poistettiin ja jäännös ajettiin Si02-kolonnin läpi (eluenttina EtOAc-sykloheksaani). Näin saatiin vaha-maisena kiinteänä aineena allyyli-(5R,6S)-6-[(lR)-tert-25 butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-2-[4-(hydroksimetyy-‘ li)fenyyli]pe-neemi-3-karboksylaattia (375 g).
IR: (CH2C12) 1790 ja 1710 cm'1.
NMR (60 MHz, C0C13 + D20 ) 6 : 0,08 ( 6H, s, SiMe2), 0,88 (9H, s, SiBut), 1,28 (3H, d, J - 6Hz, CH3-CH), 3,68 (1H, 30 dd, J = 1,5 ja 6Hz, H-6), 4,2 (1H, m; CH3gi), 4,5 - 4,7 (4H, m, ArCH2 + CQ,CH,), 5,2 ja 5,35 (2H, kumpikin m, -CH2), :··: 5,65 (1H, d, J - 1,5 Hz, H-5), 5,9 (1H, m, CH,CH=CH,) ja 7-7,5 (4H, m, Ar) ppm.
Liuosta, jossa oli edellä saatua välituotetta (225 35 mg) kuivassa etanolittomassa dikloorimetaanissa (10 ml) ja 15/07 19 joka oli jäähdytetty -50 °C:seen argonin läsnäollessa, käsiteltiin peräkkäin N-metyylipyrrolidiinilla (0,25 ml) ja trifluorimetaanisulfonianhydridillä (0,125 ml). Reak-tioseoksen lämpötilan annettiin kohota -20 °C:seen ja 20 5 minuutin kuluttua lisättiin 0,1 M HCl:n vesiliuosta reaktion hillitsemiseksi. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolavedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin jäännös, jota jauhettiin etyyliasetaatti/etyyli-eetteriseoksessa, jolloin saatiin jauhemaisena allyyli-10 (5R, 6S )-6- [ (lR)-tert-butyylimetyylisilyylioksietyyli] -2- [4- (N-metyylipyrrolidiniome tyyli) f enyyli ] peneemi-3-karbok-sylaattia, (150 mg).
IR: V (CHClj-kalvo) 1785, 1710 cm-1.
Tämä aine laitettiin tetrahydrofuraaniin (9 ml) ja 15 etikkahappoon (0,18 ml) ja lisättiin tetrabutyyliammonium-fluoriditrihydraattia (0,3 g). Kirkkaan liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 30 tuntia, sitten se väkevöi-tiin ja ajettiin silikageelikolonnin läpi, jossa oli CH2Cl2:a.
20 Ammoniumsuolat eluoitiin gradientilla, jossa oli
MeCN:a CH2Cl2:ssa; sitten tuote eluoitiin pois MeCN:n vesi-liuoksella.
Tuotetta sisältävät fraktiot suolattiin (NaCl) ja erotettu vesifaasi uutettiin kahdesti tuoreella MeCN:lla.
25 MeCN-faasi ja MeCN-uutteet kerättiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin allyyli-(5R,6S)-6-[(lR)-hydroksietyyli]-2-[4-metyyli-N-pyrrolidiniimetyyli)fenyyli ]peneemi-3-karboksylaatin suoloja (Cl", asetaatti) : (90 mg).
30 IR: „„ (kalvo) 3400 - 3200, 1785, 1710 cm-1.
Edellä saatua tuotetta (90 mg) tetrahydrofuraani/-dikloorimetaani-seoksessa (1:1; 6 ml), käsiteltiin peräkkäin etikkahapolla (0,03 ml), trifenyylifosfiinilla (9 mg) ja tetrakis-(trisfenyylifosfiini)-palladiumilla (9 mg). 10 35 minuutin sekoituksen jälkeen lisättiin toistamiseen υ 5 / 07 20 HOAc:a, PPh3:a ja katalyyttiä, ja edelleen 15 minuutin kuluttua liuottimet poistettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin suolattomaksi tehtyyn veteen ja puhdistettiin kään-teisfaasi-kromatografialla (LiChroprep RP-18; Merck) 5 eluoiden ensin vedellä ja sen lisäksi gradient!11a, joka oli MeCn:ssa (95:5:stä l:l:een ), ja lopuksi H20/MeCN/EtOH:11a (4:6:1). Sopivat fraktiot (TCL Si02:lla, i-Pro0H/H20/H0Ac; 5:1:1, hitaasti liikkuva kohta) yhdistettiin ja jäähdytyskuivattiin, jolloin saatiin 40 mg otsikon 10 tuotetta.
IR: V «« (KBr) 3400, 1770 ja 1620 cm*1; NMR (200 MHz, D20) Ä: 1,31 (3H, d, J * 6,3 Hz, CH,CH), 2,23 (4H, m,t/ f") 2,95 (3H, s, CH3N), 3,3 - 3,7 15 ' H-v (4H, m, N. ). 4,00 (1H, dd, J = 1,6 ja 6,0 Hz, H6),
H
4,27 (1H, dq, J = 6,0 ja 6,3 Hz, CH3-CH), 4,51 (2H, s, 20 CH2N), 5,80 (1H, d, J = 1,6 Hz, H-5) ja 7,53 (4H, s, Ph) ppm.
UV - λ (H20) : 250 ja 330 nm.
Esimerkki 2 (5R,6S)-6-[(lR)-hydroksietyyli]-2-[4-(pyridiniome-..I 25 tyyli)fenyyli]peneemi-3-karboksylaatti (Yhdiste 5)
Liuosta, jossa oli esimerkissä 1 kuvatulla tavalla ; saatua allyyli-(5R,6S)-6-[(lR)-tert-butyylidimetyylisi- lyylioksietyyli]-2-[4-(hydroksimetyyli)fenyyli]peneemi-3-karboksylaattia (300 mg) kuivassa, etanolittomassa dikloo-30 rimetaanissa (16 ml), käsiteltiin pyridiinillä (1,4 ml) ja trifluorimetaanisulfonianhydridillä (0,8 ml) :··: -40 °C:ssa typen läsnäollessa. 30 minuutin kuluttua lisät- tiin 0,1 M HCl:n vesiliuosta (10 ml), orgaaninen kerros .* . erotettiin, pestiin 0,1 N HCl:lla, kuivattiin ja haihdu- ’’ 35 tettiin. Saatu jäännös (410 mg) liuotettiin tetrahydrofu- ί 5 707 21 raanlln (20 ml) ja sitä sekoitettiin 24 tuntia huoneen lämpötilassa etikkahapon (1 ml) ja tetrabutyyliammonium-fluoriditrihydraatin (1,6 g) läsnäollessa. Poistamalla liuotin ja puhdistamalla silikageelikromatografiällä 5 (CH2C12, sitten CH2Cl2-MeCN, sitten MeCN/H20), saatiin ot sikon yhdistettä, allyyliesteriä (250 ml).
IR: V (KBr) : 3400, 1780 ja 1705 cm-1.
UV: λ BM (EtOH) 256 ja 336 nm.
Tämä aine liuotettiin tetrahydrofuraani/dikloori-10 metaaniseokseen (1:1), ja sitä sekoitettiin argonin läsnäollessa, etikkahapon (0,25 ml), PPh3:n (25 mg) ja tetrakis-(trifenyylifosfiini)-palladiumin (25 mg) kanssa.
Lisää katalyyttiä lisättiin 10 minuutin välein (4 x 25 mg, kunnes TLC:llä (C6H6/Et0Ac/H0Ac/H20; 9:9:15:5) tode-15 ten reaktion katsottiin päättyneen.
Tyhjössä haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin veteen ja puhdistettiin käänteisfaasi-kromatografiällä.
Jäähdytyskuivaamalla viimeiseksi eluoidut fraktiot, 20 saatiin otsikon yhdistettä (100 mg).
IR : V „„ (KBr) 3400, 1770 ja 1600 an'1.
NMR (200 MHf, D20) 6= 1,29 (3H, d, J « 6,4 Hz, CH3CH), 3,94 (1H, dd, J = 1,6 ja 6,0 Hz, H-6), 4,24 (1H, dq, J = 6,0 ja 6,4 Hz, CH3CH), 5,74 (1H, d, J * 1,6 Hz, H-5), 5,80 (2H, 25 s, CH2N), 7,43 (4H, m, Ph), 8,05 (2H, dd, J - 6,5 ja 7,7 hz, \o) \ 8,55 uh, t, j - 7,7 hz, 5 H._ : 8,90 (2H, d, J = 6,5 Hz, ft (θ') PPr*·' .V. 30
H
UV: s/ m (H20) : 254 ja 330 nm.
Esimerkki 3 (5R,6S)-6-[(lR)-hydroksietyyli]-2-[2-(pyridininio-35 metyyli)fenyyli]peneemi-3-karboksylaatti (Yhdiste 14) *:·*: Seosta, jossa oli kalium-2-hydroksimetyylibentso- aattia (9,45 g) ja klooriasetonia (5 ml) kuivassa dime- ε 3 707 22 tyyliformamidissa (100 ml), sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisättiin etyyliasetaattia ja suolavettä, ja sitten orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin toistamiseen suoritetun vedellä pesun jälkeen, jolloin saatiin 5 asetonyyli-2-hydroksimetyylibentsoaattia (10 g) valkoisena j auheena.
Liuosta, jossa oli tätä ainetta (1 g) dimetyylifor-mamidissa (20 ml), sekoitettiin 3 tuntia tert-butyylidife-nyylisilyylikloridin (2,32 ml) ja imidatsolin (0,864 g) 10 kanssa. Reaktioseos jaettiin etyyliasetaatin ja HCl:n vesiliuoksen kesken; kuivattu orgaaninen faasi haihdutettiin ja jäännös jauhettiin kuivaksi n-heksaanissa, jolloin saatiin asetonyyli-2-(tert-butyylidifenyylisilyyli-oksimetyyli)bentsoaattia (0,94 g) valkoisena kiinteänä 15 aineena.
IR: V BU (CHC13) 1740 sh ja 1725 cm'1.
NMR (60 MHz, CDC13) δ; 1,15 (9H, s, SiBu*), 2,15 (3H, s, CH3), 4,70 (2H, s, CH2C0), 5,20 (2H, s, PhCH20), 7,2 - 8,2 (14H, m, Ar) ppm.
20 Tähän yhdisteeseen (0,78 g), joka oli liuotettu asetonitriiliin (25 ml), lisättiin liuos, jossa oli 10 N NaOHra (26.3 ml). Saatu seos väkevöitiin tyhjössä puoleen tilavuuteen ja lisättiin etyyliasetaattia. Seos tehtiin happamaksi laimealla HCl:lla sekoittaen, orgaaninen kerros 25 erotettiin, sitten se pestiin kahdesti suolavedellä, kui vattiin ja haihdutettiin. Kiinteä jäännös jauhettiin kuivaksi n-heksaanissa ja suodatettiin, jolloin saatiin 2-(tert-butyylidifenyylisilyylioksimetyyli)-bentsyylihap-poa (0,54 g) valkoisena kiinteänä aineena; sp. 130-132 °C. 30 Tätä tuotetta, joka oli liuotettu kuivaan etanolit- tomaan dikloorimetääniin (30 ml), sekoitettiin 6 tuntia huoneen lämpötilassa tionyylikloridin (0,5 ml) kanssa. Reaktioseoksesta haihdutettiin tyhjössä bentseeniä (kah-. desti), jolloin saatiin 2-(tert-butyylidifenyylisilyyliok- 35 simetyyli)bentsoyylikloridia, jota käytettiin välittömästi sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
13 707 23
Liuos, jossa oli hopea-(3S)-[ (lR)-tert-butyylidime-tyylisilyylioksietyyli]-1-[(α-trifenyylifosforanylideeni) allyylioksikarbonyylimetyyli] -2-oksoatsetidinyyli-4-tio-laattia (0,7 g) kuivassa dikloorimetaanissa (25 ml), saa-5 tettiin reagoimaan edellä saadun asyylikloridin (0,55 g) ja pyridiinin (0,08 ml) kanssa 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Piimään ja puuhiilen lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin vielä 10 minuuttia. Se suodatettiin piimään läpi ja pestiin peräkkäin 4-%:isella HCl:n vesiliuoksel-10 la, suolavedellä ja NaHC03:n vesiliuoksella. Flash-kro-matografoimalla saatiin (3S)-[(lR)-tert-butyylidimetyyli-silyylioksietyyli]-(4R)-[2-(tert-butyylidifenyylisilyy-lioksimetyyli)fenyyli]asetyylitio-l-[(a-trifenyylifosfor-anylideeni)allyylioksikarbonyylimetyyli]-atsetidin-2-onia 15 (0,8 g) vaahtomaisena.
IR : max (CHC13) 1740, 1660 ja 1610 cm-1.
Tämä välituote liuotettiin kuivaan ksyleeniin ja sitä kuumennettiin palautusjäähdyttäen 7 tuntia katalyyttisen määrän kanssa hydrokinonia (20 mg). Jäähdytetty 20 reaktioseos ajettiin Si02-kolonnin läpi, jolloin saatiin allyyli-(5R,6S)-6-[(lR)-tert-butyylidimetyylisilyylioksi-etyyli]-2-[2-(tert-butyylidifenyylisilyylioksimetyyli)fe-nyyli]peneemi-3-karboksylaattia (0,4 g).
IR : „„ (kalvo) 1790 ja 1710 cm'1.
25 NMR (60MH,, CDC13) : 0,06 (6H, s, SiMe2), 0,8 (9H, s, SiBu*), 1,1 (9H, s, SiBut), 1,25 (3H, d, J = 6,5 Hz, : CH3CH), 3,6 (1H, dd, J = 1,5 ja 4,5 Ηβ, H-6), 4,3 (1H, m, CH3CH), 4,5 (2H, d, CH2CH=CH2), 4,7 (2H, s, ArCH,0), 4,9 (2H, m, CH=CH2), 5,5 (1H, d, J = 1,5 Hz, H-6), 5,7 (1H, m, 30 CH2-CH=CH2) ja 7,1 - 7,7 (14H, m, Ar) ppm.
Liuokseen, jossa oli tätä ainetta (400 mg) kuivassa tetrahydrofuraanissa (20 ml), lisättiin etikkahappoa (0,7 ml) ja tetrabutyyliammoniumfluoriditrihydraattia (500 mg). Seosta sekoitettiin 5 tuntia, liuotin poistettiin tyhjössä 35 ja jäännös puhdistettiin flash-kromatografialla (EtOAc/- 24 i: y o 7 sykloheksaaniseos), jolloin saatiin (5R,6S)-6-[(lR)-tert-butyylidimetyylisilyylioksietyyli] -2- [ 2- (hydroksimetyyli) -fenyyli]peneemi-3-karboksylaattia valkoisena vaahtona (250 mg).
5 IR : (kalvo): 3400, 1790, 1705 cm'1.
NMR (60 MHz, CDC13) : 0,05 (6H, s, SiMe2), 0,9 (9H, s,
SiBu1), 1,25 (3H, d, CH,CH), 2,3 (1H, br s, OH), 3,8 (1H, dd, J=l,8 ja 5 Hz, H-6), 4,3 (1H, m, CH3CH), 4,52 (2H, d, J-5 Hz, CH2CH=CH2), 4,65 (2H, s, ArCH2), 5,2 (2H, m, 10 CH,=CH,), 5,5 - 5,9 (1H, m, CH2-CH-CH2), 5,85 (1H, d, J=l,8 Hz, H-5) ja 7,2 - 7,8 (4H, m, Ar) ppm.
Pyridiiniä (0,1 ml) ja trifluorimetaanisulfonian-hydridiä (0,1 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli edellä saatua välituotetta (100 mg) kuivassa CH2Cl2:ssa (2 ml) 15 -60 °C:ssa typen läsnäollessa. Kun oli sekoitettu 15 mi nuuttia -40 °C:ssa, reaktioseokseen lisättiin 4-%:ista HCl:a ja suolavettä reaktion hillitsemiseksi.
Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kahdesti suolavedellä ja haihdutettiin, jolloin jäi jäännös, jota jau-20 hettiin kuivaksi etyylieetterissä ja näin saatiin allyyli-( 5R, 6S)-6-[ (lR)-tert-butyylidimetyylisilyylioksietyyli] - 2-[2-pyridiniometyyli )fenyyli]peneemi-3-karboksylaattia, kloridisuolaa, valkoisena kidemäisenä kiinteänä aineena.
IR : max (KBr) 1795 ja 1705 cm'1.
• ‘ 25 NMR (200 MHz, asetoni-d6, 45 °C) : 0,11 (6H, s,
SiMe2), 0,91 (9H, s, SiBu1), 1,28 (3H, d, J=6,4 Hz, CH,CH), i · 4,07 (1H, m, H-6), 4,3 - 4,4 (3H, m, OCH2CH=CH2 ja CH3CH), **· 5,10 ja 5,18 kumpikin 1H, m, CH»CH,), 5,68 (1H, m, ·/: CH,CH=CH?), 5,95 (1H, d, J= 1,7 Hz, H-5), 6,10 (2H, m, *.1. 30 PhCH2N), 7,4 - 7,8 (4H, m, Ph), 8,19 (2H, dd, J=5,7 ja 7,8 Hz, 8,72 (1H, t, J-7,8 Hz ja /•j 35 9,05 (2H, d, J=5,7 Hz ppm.
· a · i 3/07 25
Kun tätä tuotetta oli peräkkäin käsitelty tetrabu-tyyliammoniumfluoridilla ja lopuksi H0Ac[PPh3] (PPh3)4Pd:lla esimerkissä 2 kuvattuja olosuhteita vastaavissa olosuhteissa, saatiin näyte (25 mg) otsikon 5 tuotetta.
IR; V (KBr) 3400, 1765 ja 1590 cm'1.
UV = λ „„ (H20 ) 330 nm.
Esimerkki 4
Analogisesti aikaisempien esimerkkien mukaisesti 10 saatiin seuraavat yhdisteet.
(5R,6S)-6-[(lR)-hydroksietyyli]-2-[4-(N-metyyli-piperidiniometyyli)fenyy1i]peneemi-3-karboksy-laatti (2) PMR (200 MHz, D20, 22 °C): 6 = 1,31 (d, J = 6,4 Hz, 3H, 15 CH3-CH), 1,70 (m, 2H, CH2-4"), 1,94 (m, 4H, CH,-3”, CH2-5"), 2,96 (s, 3H, +N-CH3), 3,37 (m, 4H, CH2-2", CH2-6"), 3,99 (dd, J = 1,6, 6,0 Hz, 1H, H-6), 4,26 (dq, J - 6,0, 6,4 Hz, 1H, H-8), 4,50 (s, 2H, CH2-N*), 5,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H, H-5) ja 7,52 (m, 4H, -C6H4-).
20 IR (KBr): 1600 ja 1765 cm'1.
(5R, 6S)-6-[(lR)-hydroksietyyll3 -2-{4-[ (4-karbamo-yylipyridinio)metyyli]fenyyll}peneemi-3-karboksy-laatti (7) PMR (200 MHz), D20, 22 °C): δ = 1,30 (d, J = 6,3 Hz, 3H, 25 CH3-CH), 3,95 (dd, J = 2,0, 6,0 Hz, 1H, H-6), 4,25 (dq, J —: * 6,0, 6,3 Hz, 1H, H-8), 5,75 (d, J = 2 Hz, 1H, H-5), : 5,88 (s, 2H, CH2-N*), 7,46 (m, 4H, H-2', H-3 ’, H-5', H-6'), 8,35 (d, J = 6,8 Hz, 2H, H-3", H-5") ja 9,08 (d, J : =6,8 Hz, 2H, H-2", H-6).
30 UV (H20) λ 252 ja 330 nm.
(5R,6S)-6-[(lR)-hydroksietyyli]-2-{4-[(1-metyyli-piperatsino)metyyll] fenyyli}peneemi-3-karboksy-... laatti (12) IR (KBr): 3400 ja 1770 cm'1.
‘•Λ: 35 £:707 26 (5R,6S)-6-[(lR)-hydroksietyyli]-2[3-pyridiniome-tyyli)fenyyli]peneemi-3-karboksylaatti (22) PMR (200 MHz, D20, 22 °C): δ = 1,32 (d, J * 6,3 Hz, 3H, CH3CH), 3,96 (dd, J = 1,6, 6,0 Hz, 1H, H-6), 4,26 (dq, J 5 = 6,0, 6,3 Hz), 1H, H-8), 5,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H, H-5), 5,82 (s, 2H, CH2-N+), 7,50 (m, 4H, H-2’, H-3', H-4’, H-6'), 8,08 (dd, J = 6,5 Hz), 2H, H-3", H-5"), 8,57 (dt, J = 1,2, 6,5 Hz, 1H, H-4") ja 8,91 (dd, J = 1,2, 6,5 Hz, 2H, H-2", H-6").
10 IR (KBr): 1600 ja 1750 cm'1.
UV (H20) λ max: 254 ja 328 nm.
(5R,6S)-6-[(lR)-hydroksietyyli]-2-[3-(N-metyyll-pyrrolldiniometyyli)fenyyli]-3-karboksylaatti (23) PMR (200 MHz, D20, 22 °C): δ = 1,33 (d, J = 6,3 Hz, 3H, 15 CH3-CH), 2,27 (m, 4H, CH2-4", CH2-3"), 2,97 (s, 3H, *NCH,), 3,4 - 3,6 (m, 4H, CH2-2", CH2-5"), 4,01 (dd, J = 1,6, 6,0 Hz, 1H, H^6), 4,29 (dq, J = 6,0, 6,3 Hz, 1H, H-8), 4,51 (s, 2H, CH2-N+), 5,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H, H-5) ja 7,57 (m, 4H, H-2', H-4', H-5', H-6').
20 IR (KBr): 1600 ja 1760 cm'1.
UV (H20) λ eax: 236 ja 328 nm.
Esimerkki 5 (5R,6S)-6-[(lR)-hydroksietyyli]-2-[(N-metyyli-pyrrolidinio)asetoksimetyyli]peneemi-3-karboksy-25 laatii (Yhdiste 41)
Liuosta, jossa oli allyyli-(5R,6S)-6-[(lR)-tert-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-2-(hydroksimetyyli)-peneemi-3-karboksylaattia (480 mg) kuivassa dikloorime-taanissa (15 ml), käsiteltiin peräkkäin trifenyylifosfii-30 nilla (790 mg), tert-butyylidifenyylisilyylioksietikkaha-polla (420 mg) ja dietyyliatsodikarboksylaatilla (0,475 ml). Tapahtui heikosti eksoterminen reaktio, joka asettui nopeasti. Liuotin poistettiin ja jäännös puhdistettiin .* . silikageelikromatografialla, jolloin saatiin allyyli- * ; 35 (5R, 6S )-6-[ (lR)-tert-butyylidimetyylisilyylioksietyyli) - f. 3'/07 27 2- [ (tert-butyylidifenyylisilyylioksi )asetoksimetyyli]pe-neemi-3-karboksylaattia (700 mg).
IR (CHC13) s? nax: 1780, 1740 ja 1710 cm*1.
Tätä ainetta liuotettiin tetrahydrofuraaniliuok-5 seen (30 ml), jossa oli tetrabutyyliammoniumfluoridihyd-raattia (639 mg) ja etikkahappoa (0,92 ml). Seoksen seis-tyä tunnin ajan huoneen lämpötilassa liuotin poistettiin ja jäännös puhdistettiin silikageelikromatografiällä, jolloin saatiin allyyli-(5R,6S)-6-[(lR)-tert-butyylidi-10 metyylisilyylioksietyyli]-2-[(hydroksimetyyli)asetoksi-metyyli]peneemi-3-karboksylaattia kellertävänä öljynä (250 mg).
IR (CHCI3) V 1785, 1745 ja 1705 cm"1.
NMR (60 MHz, CDC12) δ s 0,1 (6H, s, SiMe2), 0,9 (9H, s, 15 SiBut), 1,25 (3H, d, J = 6 Hz, CH3.CH), 3,70 (1H, dd, J = 1,5 ja 4,5 Hz, H-6), 4,2 (3H, m, C0CH,0 + CH3CH), 4,75 (2H, m, C02CH2), 5,2 ja 5,4 (2H, kumpikin m, CH2), 5,35 (2H, ABq, J = 15 Hz, 2-CH,0), 5,6 (1H, d, J = 1,5 Hz, H-5) ja 5,8 - 6,2 (1H, m, CH-CH2) ppm.
20 Edellä saatu välituote (200 mg) liuotettiin kui vaan CH2Cl2:iin (10 ml) ja jäähdytettyä liuosta (-70 °C, typpiatmosfääri) käsiteltiin peräkkäin N-metyylipyrroli-diinillä (0,22 ml) ja trifluorimetaanisulfonianhydridillä (0,17 ml). 10 minuutin kuluttua reaktioseos laimennettiin . V 25 CH2Cl2-lisäyksellä, pestiin 4-%:isella HCl:n vesiliuok-* : sella ja sitten vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin.
: Öljymäistä jäännöstä sekoitettiin 20 tuntia tetra- ····* hydrofuraaniliuoksessa (8 ml), jossa oli etikkahappoa (0,5 ml) ja tetrabutyyliammoniumfluoritrihydraattia (470 30 mg). Sitten liuotin poistettiin ja jäännös laitettiin Si02-kolonniin, jossa oli dikloorimetaania. Eluoimalla peräkkäin CH2Cl2:lla, CH2Cl2/EtOH: 11a (1:1) ja EtOH/-25 MeCN:lla, saatiin joitakin epäpuhtauksia, samalla kun ha-·' lutut allyyli-(5R,6S)-6-[(lR)-hydroksietyyli]-2-[(N-me- : ·.: 35 tyy1ipyrrolidinio)asetoksimetyy1i]peneemi-3-karboksylaat- 28 ί ί '/07 tisuolat kerättiin eluoimalla 35-%:isella MeCN:n vesi-liuoksella. Tuotetta sisältävät fraktiot kerättiin, kyllästettiin NaClilla ja uutettiin MeCN:lla.
Orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin; 5 jäännös otettiin kuivaan CH2Cl2:iin (10 ml), joka sisälsi H0Ac:a (0,2 ml), ja lisättiin trifenyylifosfiinia (50 mg) ja sen jälkeen tetrakis-(trifenyylifosfiini)-palladiumia (40 mg). Kun oli sekoitettu 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, katalyytti suodatettiin pois, ja liuottimen pois-10 tamisen jälkeen raaka tuote liuotettiin veteen ja puhdis tettiin käänteisfaasi-kromatografialla (LiChroprep RP-18; Merck; vesi).
Otsikon tuote eluoitiin pois H20/MeCN:lla ja jäähdytyskuivattiin, jolloin saatiin valkoista pulveria (40 15 mg).
IR (KBr) V max· 3400, 1765 ja 1610 cm'1.
UV (H20) λ nax: 258 ja 308 nm.
NMR (200 MHz, D20) = δ : 1,29 (3H, d, J = 6,4 Hz, CH3CH), 20 2,24 (4H, m, *N K 3,27 (3H, s, *NCH3), 3,6 - 3,9 v-^·' x H Hv (4H, m, *N j 3,93 (1H, dd, J = 1,4 ja 5,9 Hz, H6), 4,24 (1H, dq, J = 5,9 ja 6,4 Hz, CH3-CH), 4,45 (2H, s, 25 CH2+N), 5,22 ja 5,63 (2H, ABq, J = 14,0 Hz, 2-CH2) ja 5,68 (1H, d, J - 1,4 Hz, H-5) ppm.
Esimerkki 6 (5R,6S)-6-[(lR)-hydroksietyyli]-2-[3-(N-metyyli-I pyrrolidinlo)propyyli]peneemi-3-karboksylaatti 30 (Yhdiste 31)
Menetelmä A
Liuokseen, jossa oli allyyli-(5R,6S)-6-[(lR)-tert-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-2-(3-hydroksipropyy-li)peneemi-3-karboksylaattia (400 ml) kuivassa etanolit-35 tomassa dikloorimetaanissa (15 ml; jäähdytetty 07 29 -30 °C:seen typen läsnäollessa), lisättiin peräkkäin N-metyylipyrrolidiinia (0,47 ml) ja trifluorimetaanisul-fonianhydridiä (0,36 ml).
Haude poistettiin ja reaktioseosta pidettiin huo-5 neen lämpötilassa kunnes suurin osa lähtöaineista oli hävinnyt (TLC-valvonta). Lisättiin edelleen dikloorimetaa-nia ja 0,1 M HCl:n vesiliuosta sekoituksen aikana ja erotetut orgaaniset faasit pestiin suolavedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljymäisenä jäännöksenä 10 (sisältäen suurimmaksi osaksi kloridi- ja triflaattisuo-loja) allyyli-(5R,6S)-6-[(1R)-tert-butyylidimetyylisilyy-lioksietyyli]-2-[3-(N-metyylipyrrolidinio)propyyli]penee-mi-3-karboksylaattisuolaa.
Tämä aine lisättiin puhdistamatta liuokseen, jossa 15 oli tetrabutyyliammoniumfluoriditrihydraattia (1,8 g) tetrahydrofuraanissa (15 ml) ja etikkahapossa (1 ml), ja silyyliryhmän poistoa valvottiin TCL:llä. Kun reaktio oli mennyt loppuun, liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin flash-kromatografiällä (CHCl2/MeCN ja sit-20 ten MeCN/H20).
Saatua tuotetta, otsikon mukaista alkyyliesteriä (0,27 g) sekoitettiin 30 minuuttia typen läsnäollessa seoksessa, jossa oli trifenyylifosfiinia (50 mg) ja tet-rakis-(trifenyylifosfiini)-palladiumia (50 mg) dikloori-25 metaani/tetrahydrof uraanissa (7 ml + 7 ml) ja etikkahap- poa (0,5 ml). Katalyytti suodatettiin pois ja liuottimen poistamisen jälkeen liuos ajettiin kolonnin läpi, jossa oli LiChroprep RP-18:ta (Merck), ja kolonnia eluoitiin vedellä ja sitten 10-%:isella MeCNrlla, joka oli vedessä.
30 Jäähdytyskuivaamalla fraktiot saatiin otsikon tuotetta (70 mg).
IR (KBr) v max: 3400, 1765 ja 1605 cm-1.
UV (H20) λ nax: 304 nm.
35 30 -"'07
Menetelmä B
Allyyll-(5R,6S)-6-[(lR)-tert-butyylidimetyylisi-lyylioksietyyli]-2-(3-klooripropyyll)peneemi-3-karboksy-laattla (270 mg) ja natriumjodidia kuumennettiin palau-5 tusjäähdyttäen typen läsnäollessa kuivassa asetonissa, kunnes reaktio katsottiin TLC:llä päättyneeksi. Suurin osa liuottimesta poistettiin sitten tyhjössä ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Kuivattu orgaaninen kerros väkevöitiin, jolloin saatiin jäännös, joka 10 puhdistettiin lyhyt-rata -flash-kromatografialla (short-path flash-cromatography), jolloin saatiin allyyli-(5R,6S)-6-[(1R)-tert-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]- 2-(3-jodipropyyli)peneemi-3-karboksylaattia siirappimaisena (220 mg).
15 IR \? „„ (kalvo): 1790, 1710 ja 1580 cm-1.
Liuokseen, jossa oli edellä saatua ainetta kuivassa tetrahydrofuraanissa (30 ml), lisättiin N-metyylipyr-rolidiinia (0,1 ml) ja hopeaperkloraattia (165 mg). Reak-tioseosta sekoitettiin 6 tuntia 0 °C:ssa ja sen annettiin 20 sitten lämmetä huoneen lämpötilaan pimeässä typen läsnä ollessa. Liuotin poistettiin ja jäännös jaettiin dikloo-rimetaanin ja 0,1 N HCl:n kesken 5 °C:ssa. Orgaaninen kerros kerättiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin jäi jäännös, joka koostui allyyli-(5R,6S)-6-[(lR)-tert-25 butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-2-[3-(N-metyylipyrro- lidinio)propyyli]peneemi-3-karboksylaattisuoloista (suurimmaksi osaksi kloridisuoloista). Tälle välituotteelle suoritettiin silyyliryhmän ja allyyliryhmän poistovai-heet kuten edellä menetelmässä A on kuvattu, ja näin saa-30 tiin vastaavanlainen näyte otsikon tuotetta.
Esimerkki 7
Analogisesti aikaisemman esimerkin mukaisesti saatiin seuraavat yhdisteet.
(5R,6S)-6-[(lR)-hydroksietyyll]-2-(3-pyridinlo-35 propyyli)peneemi-3-karboksylaatti (29) PMR (200 MHz, D20 , 22 °C): δ - 1,28 (d, J - 6,3 Hz, 3H, 31 ι:'/07 CH,CH), 2,32 (ro, 2H, CH,-CH,-CH,-N*). 2,8 - 3,0 (m, 2H, CH,-CH,-CH,-N+), 3,75 (dd, J = 1,6, 6,0 Hz, 1H, H-6), 4,20 (dq, J * 6,0, 6,3 Hz, 1H, H-8), 4,69 (m, CH,N*), 5,50 (d,
J = 1,6 Hz, 1H, H-5), 8,07 (dd, J * 6,5 Hz, 2H, H-3\ H-5 5'), 8,57 (dt, J - 1,2, 6,5 Hz, 1H, H-4’) ja 8,88 (dd, J
= 1,2, 6,5 Hz, 2H, H-2', H-6').
UV (H20) Xmax: 21, 259 ja 304 nm.
IR (KBr): 1600 ja 1760 can"1.
(5R,6S)-6-[(1R)-hydroksletyyll]-2-[3-(1-metyyll-10 piperatsino)propyy11]peneeml-3-karboksylaattl- hydrokloridi (FCE 24 390) PMR (200 MHz, D20): δ- 5,65 (d, J - 1,6 Hz, 1H, H-5), 4,24 (dq, J - 6,4 Hz, 1H, H-8), 3,89 (dd, J - 1,6, 6,0 Hz, 1H, H-6), 3,78 ja 3,73 (m, 8H, piperatsino), 3,7 -15 3,5 (m, 2H, CH,-N*), 3,28 (s, 3H, *N-CH,), 3,1 - 2,8 (in, 2H, CH2-), 2,2 - 2,1 (m, 2H, CH2-CH2-) ja 1,30 (d, J * 6,4 Hz, 3H, CH3-CH).
UV (CH20) λ 261 ja 303 ran.
IR (KBr): 1600 ja 1765 cm'1.
20 (5R,6S)-6-[(lR)-hydroksletyyli]-2-{4-[3-hydroksi- metaanisulfonaattipyridinio)metyyli]fenyyll}pe-neeml-3-karboksylaattl (FCE 25 409) PMR (200 MHz, DMS0-d6): δ - 9,23 (1H, s), 9,0 (1H, d, J = -*: 6 Hz), 8,26 (1H, d, J * 8,2 Hz), 8,07 (1 dd, J * 6,0, 8,2 --. 25 Hz) ja 5,30 (1H, s).
IR (KBr): 1700 (br) ja 1755 cm"1.
Esimerkki 8 (5R,6S)-6-[(IR)-hydroksletyyll]-2{4-[(3-dimetyyli-pyrIdlnlometyy11]fenyy11}peneeml-3-karboksylaatt1 30 (Yhdiste 54)
Toimimalla kuten esimerkissä 2, mutta käyttäen 3,5-dimetyylipyridiiniä pyridiinin asemesta, saatiin otsikon yhdistettä (700 mg).
: UV (H20) λ 328 ja 268 nm.
35 NMR (200 MHz, D20): 6 * 1,30 ( 3H, d, J * 6,2 Hz), 2,47 15 707 32 (6H, s), 3,93 (1H, d, J - 1,6 ja 5,8 Hz), 4,25 (1H, dq, J * 5,8 ja 6,2 Hz), 5,68 (2H, s), 5,73 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,3 - 7,4 (4H, m), 8,19 (1H, m) ja 8,55 (2H, m) ppm. Esimerkki 9 5 (5R,6S)-6-[(lR)-tert-butyylidimetyyllsllyylioksi- etyyli]-2-[4-(bromlmetyyli)fenyyli]peneemi-3-karboksylaatti
Silikageeli-kromatografiällä (sykloheksaanietyyli-asetaatti) saatiin otsikon tuotetta (1,3 g) valkoisina 10 pieninä lehtinä.
IR (CHC13) \P 1785 ja 1705 cm*1.
NMR (90 MHz, CDC13) 6 : 0,05 ja 0,12 kumpikin 3H, s), 0,82 (9H, s), 1,20 (3H, d, J - 6,5 Hz), 3,66 (1H, dd, J = 1,5 ja 4,5 Hz), 4,2 (1H, m), 4,35 (2H, s), 4,45 (2H, m), 15 5,0 - 5,2 (2H, m), 5,60 (1H, d, J = 1,5 Hz), 5,5 - 5,9 (1H, m), 7,35 (4H, m) ppm.
Esimerkki 10
Allyyli-(5R,6S)-6-[(lR)-hydroksietyyli]-2-[4-(bromlmetyyli )fenyyli]peneeml-3-karboksylaatti 20 Vaihe A) 2N HCl:n vesiliuosta (80,3 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli (3S)-[(1R)-tert-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-(4R)-trifenyylimetyylitio-l-(1-allyylioksikarbonyyli-l-trifenyylifosforanylideenimetyyli)atsetidin-2-onia . 25 (34,62 g) THF:ssa (346 ml). Kun seosta oli seisotettu yön yli, suurin osa liuottimesta poistettiin tyhjössä ja syntynyt seos jaettiin EtOAc:n ja suolaveden kesken. Orgaaninen kerros pestiin kahdesti NaHC03:n vesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin käsittele-30 mätöntä (3S)-[(lR)-hydroksietyyliJ-(4R)-trifenyylimetyy-litio-l-(1-allyylioksikarbonyyli-l-trifenyylifosforanyli-. metyyli)atsetidin-2-onia vaahtona; kvantitatiivinen saan- to.
'·[ ' Vaihe B) 35 Kyllästettyä liuosta, jossa oli AgN03:a (8,5 g) metano-lissa (333 ml) typen läsnäollessa ja pimeässä, käsitel- 33 t c/07 tiin 20 °C:ssa liuoksella, jossa oli edellä saatua vaiheen A) ainetta ja imidatsolia (2,7 g) metanolissa (100 ml). 5 minuutin kuluttua suurin osa liuottimesta poistettiin tyhjössä ja jäännös laitettiin EtOAc:iin. Orgaani-5 nen kerros pestiin vedellä (3 x), kuivattiin (MgS04), vä-kevöitiin 150 ml:aan ja käsiteltiin sekoittaen etyylieet-terillä (300 ml). Kun oli sekoitettu vielä 10 minuuttia, saostunut hopea-(3S)-[(lR)-hydroksietyyli]-l-(1-allyy-lioksikarbonyyli-1-trifenyylifosforanylideeni-metyyli)-10 2-okso-atsetidinyyli-4-tiolaatti kerättiin valkoisena jauheena kvantitatiivisena saantona (24,5 g).
IR (CHC13) s? „„ 1740 ja 1615 cm-1.
Vaihe C)
Edellä vaiheesta B) saatu aine (24 g) saatettiin reagoi-15 maan a-bromitolueenihappokloridin (11,7 g) kanssa kuten on kuvattu esimerkissä 10 vaiheessa B).
Edellä mainitun työvaiheen ja kromatografoinnin jälkeen saatiin (3S)-[(lR)-hydroksietyyli]-(4R)-[4-bromi-metyyli)fenyyli]tio-1-(1-allyylioksikarbonyyli-l-trife-20 nyylifosforanylideenimetyyli)atsetidin-2-onia (20,6 g) vaahtona.
IR (CHCI3W 1750, 1660 ja 1605 cm-1.
Vaihe D)
Edellä vaiheesta C) saatua ainetta kuumennettiin 10 tun-. 25 tia tolueeniliuoksessa 90 °C:ssa typen läsnäollessa hyd- rokinonln kanssa.
Silikageelikromatografoimalla saatiin ensin jonkin verran allyyli-5-[4-(bromimetyyli)fenyyli]-1,3-tiatsoli- 4-karboksylaattia ja sitten otsikon tuotetta (8,65 g), 30 valkoisina neulamaisina kiteinä (etyylieetterillä); sp.
121 - 122 °C.
NMR (200 MHz, CDC13), δ : 1,36 (3H, d, J - 6,3 Hz), 3,81 (1H, dd, J = 1,5 ja 6,6 Hz), 4,27 (1H, dq, J - 6,3 ja 6,6 Hz), 4,7 (2H, s), 4,57 (2H, m), 5,14 (1H, d, J - 10,0 / . 35 Hz), 5,15 (1H, d, J - 17,0 Hz), 5,7 - 5,9 (1H, m), 5,71 (1H, d, J = 1,5 Hz) ja 7,4 - 7,5 (4H, m) ppm.
34 ί 5 7 O 7
Esimerkki 11 (5R,6S)-6-[(lR)-hydroksietyyli]-2-{4-[(3-hydroksi-pyridinio)metyylij-fenyyl}peneemi-3-karboksylaatti (yhdiste 55) 5 Seosta, jossa oli allyyli-(5R,6S)-6-[(lR)-tert-bu- tyylidimetyylisilyylioksietyyli]-2-[4-(bromimetyyli)fe-nyyli]peneemi-3-karboksylaattia (110 mg) ja 3-(tert-bu-tyylidimetyylisilyylioksi)pyridiiniä (125 mg) DMFtssa (2 ml), sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Sitten 10 liuotin haihdutettiin tyhjössä, lisättiin eetteriä ja suspensiota sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa.
Kellertävä kiinteä aine kerättiin talteen, jolloin saatiin 100 mg allyyli-(5R,6S)-6-[(lR)-tert-butyylidime-15 tyylisilyylioksietyyli]-2-{4-[3-hydroksipyridinio)-me tyyli] fenyyli}peneemi-3-karboksylaattia, bromidisuolana. NMR (90 MHz, CDC13) δ : 0,12 (6H, s), 0,82 (9H,s), 1,20 (3H, d, J « 6,0 Hz), 3,70 (1H, dd, J = 1,6 ja 5,0 Hz), 4,18 (1H, dd, J - 5,0 ja 6,0 Hz), 4,45 (2H, m), 5,02 (1H, 20 d, J = 10,0 Hz), 5,14 (1H, d, J = 17,0 Hz), 5,61 (1H, d, J = 1,6 Hz), 5,5 - 5,7 (1H, m), 5,82 (2H, s), 7,50 (4H, s), 7,4 - 7,7 (1H, m), 7,8 - 8,0 (1H, m), 8,2 - 8,4 (1H, m), 8,68 (1H, m) ja 9,26 (1H, br s) ppm.
Tämä yhdiste liuotettiin kuivaan TMF:iin ja se-25 koitettiin yön yli etikkahapon (100 ml) ja tetrabutyy-liammoniumfluoriditrihydraatin (125 mg) kanssa.
Sitten reaktioseos haihdutettiin tyhjössä ja puhdistettiin osittain silikageelillä, eluoiden asetonitrii-li/vesi-seoksella. Sitten saatu liuos haihdutettiin tyh-30 jössä, jolloin saatiin allyyli-(5R,6S)-6-[(lR)-hydroksi-etyyli]-2-{4-[(3-hydroksipyridinio)-metyyli]fenyyli}pe-neemi-3-karboksylaattia; bromidisuolaa, keltaisena öljynä (80 mg). Tämä tuote liuotettiin THF/CH2C12:iin. Sitten lisättiin peräkkäin etikkahappoa (0,8 ml), trifenyylifos-.·. : 35 fiiniä (80 mg) ja (Ph3P)4Pd:a (30 mg).
i: 3 707 35
Reaktiosta, joka suoritettiin kuten aikaisemmissa esimerkeissä, saatiin 20 mg otsikon tuotetta.
IR : V .« (RBr) 3400' 1770 Ja 1600 cm"1 UV : λ nax (h20) 326 ja 250 nm.
5 Esimerkki 12 (5R,6S)-6-[(1R)-hydroksletyyll]-2-{4-[(4-etaani-sulfonaatti-1-pyridinio)metyy1i]fenyy1}peneemi-3-karbok-syylihappo (yhdiste 55/2)
Seosta, jossa oli allyyli-(5R,6S)-6-[(lR)-hydrok-10 sietyyli]-2-[4-(bromimetyyli)fenyyli]peneemi-3-karboksy- laattia (110 mg) ja natrium-4-pyridiinietaanisulfonaattia (145 mg) kuivassa DMF:ssa, sekoitettiin 48 tuntia huoneen lämpötilassa.
Sitten seos haihdutettiin kuiviin tyhjössä ja 15 jäännös puhdistettiin käänteisfaasi-kromatografiällä, jolloin saatiin jäähdytyskuivaamisen jälkeen 40 mg allyy-li-(5R,6S)-6-[(lR)-hydroksietyyli]-2-{4-[(4-etaanisulfo-naatti-l-pyridinio)metyyli]fenyyli}peneemi-3-karboksy-laattia.
20 IR (KBr): 3400, 1790 ja 1710 cm*1.
UV (H20/10-% CH3CN): 336 nm.
NMR (200 MHz, D20, 45 °C): δ « 1,56 (3H, d, J - 6,5 Hz), 3,60 (4H, m), 4,27 (1H, dd, J - 1,5 ja 5,8 Hz), 4,51 (1H, dq, J - 5,8 ja 6,5 Hz), 6,02 (2H, s), 6,05 (1H, d, J = 25 1,5 Hz), 7,69 - 7,79 (4H, ABq, J - 8,3 Hz), 8,24 (2H, d, J - 6,8 Hz) ja 9,00 (2H, d, J - 6,8 Hz) ppm.
Esimerkki 13 Käyttämällä samaa menetelmää kuin esimerkissä 13, mutta korvaamalla natrium-4-pyridiinietaanisulfonaatti 30 ensin 3-aminopyridiinillä ja sitten natrium-4-pyridiini-metaanikarboksylaatilla, saatiin ensin (5R,6S)-6-[(lR)-hydroksietyyli]-2-{4-[(3-amino-1-‘ pyridinio)metyyli]fenyyli}peneemi-3-karboksylaat- : ti (65) 35 IR (KBr): 3400 ja 1765 cm-1; 36 b 57 07 ja sitten (5R,6S)-6-[(1R)-hydroksietyyll]-2-{4-[(4-metaani-karboksylaatti-l-pyridinio )metyyli]fenyyli}pe-neemi-3-karboksyylihappo (77) 5 IR (KBr): 3400, 1765 ja 1735 cm-1.
Esimerkki 14 (5R,6S)-6-[(IR)-hydroksietyyll]-2-£4-(3-karboksl-metyyllpyrldinio)metyylifenyyll]peneeml-3-karb-oksylaatti (FCE 25 165) 10 Käyttämällä samaa menetelmää kuin esimerkissä 2 ja käyttämällä pyridiinin sijasta allyyli-3-karboksyyllme-tyylipyridiiniä, saatiin otsikon yhdiste.
UV (H20) λ Bajt: 260 ja 331 nm.
Esimerkki 15 15 Natrium-(5R,6S)-6-[(lR)-hydroksletyyli]-2-[4-(4- karboksipyridinio)metyylifenyyli]peneemi-3-karb-oksylaatti (FCE 25 133A) Käyttämällä samaa menetelmää kuin esimerkissä 2 ja käyttämällä pyridiinin sijasta allyyli-4-karboksylaatti-20 pyridiiniä, saatiin otsikon yhdiste.
UV (H20) λ B„: 258 (sh) ja 330 nm.
Esimerkki 16 (5R,6S)-6-[(IR)-hydroksietyyll]-2-[4-(N-karboksi-metyyll-N-pyrrolidinlo)metyyllfenyyli]peneeml-3-• ·' 25 karboksylaattl (FCE 25 226) Käyttämällä samaa menetelmää kuin esimerkissä 1 ja käyttämällä N-metyylipyrrolidiinin sijasta allyyli-N-karboksylaattimetyylipyrrolidiiniä, saatiin otsikon yh-: diste.
30 IR (KBr): 1780, 1690 ja 1630 nm.
Claims (2)
1. Menetelmä uusien farmaseuttisesti hyväksyttävien (5R,6S)-konfiguraation omaavien kaavan I mukaisten 5 peneemiyhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttä vien suolojen valmistamiseksi, OH X H ίο va'ch2~q+ I „ (I) 0' ^ ^οο2- 15 jossa kaavassa A on Z tai Z-OCO-tähde, jossa Z tarkoittaa fenyleeniä tai C^-alkyleeniryhmää, ja Q* tarkoittaa ryhmää *NR1R2R3, jossa Rx tarkoittaa C^-alkyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu karboksiryhmällä, ja R2 ja R3 yhdessä typpiatomin kanssa muodostavat pyrrolidinyyli-, 20 piperidinyyli- tai piperatsinyyliryhmän, tai Rx, R2 ja R3 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa mahdollisesti substituoidun pyridyyliradikaalin, jolloin substituent-teina voi olla yksi tai kaksi C^-alkyyli-, karbamoyyli-, hydroksi-, amino-, karboksi-, karboksimetyyli-, hydroksi- * * . .* 25 metaanisulfonaatti- tai etaanisulfonaattiryhmää, sillä edellytyksellä, että A ei tarkoita C^-alkyleeniryhmää kun Q* tarkoittaa pyridyyliradikaalia, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste λ 30 R. / 1 N-R2 (II) XR3 jossa Rlf R2 ja R3 on määritelty edellä, saatetaan reagoi-: 35 maan kaavan III mukaisen peneemivälituotteen kanssa L £707 38 OPG I H \^A-CH9-L
5 JrCX , (iii> C02Z jossa A on edellä määritelty, PG tarkoittaa hydroksisuo-10 jaryhmää, Z' tarkoittaa karboksisuojaryhmää ja L on lähtevä ryhmä, joka on herkkä kaavan II mukaisen amiinin nukleofiiliselle korvaukselle, minkä jälkeen läsnä olevat suojaryhmät poistetaan, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä (5R,6S)-6-[(1R)-hydroksietyyli]-2-[4-(pyridiniometyyli)-fenyyli]peneemi-3-karboksylaatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että seuraavan kaavan mukainen peneemivälituote, 20 OPG /\CH2-L Af*.JoT : v 2s 0J~» So2*. . jossa PG ja Z' on määritelty patenttivaatimuksessa 1, saatetaan reagoimaan pyridiinin kanssa, minkä jälkeen 30 suojaryhmät Z* ja PG poistetaan. 13/07 39
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8509180 | 1985-04-10 | ||
| GB858509180A GB8509180D0 (en) | 1985-04-10 | 1985-04-10 | Penem derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI861503A0 FI861503A0 (fi) | 1986-04-09 |
| FI861503A FI861503A (fi) | 1986-10-11 |
| FI85707B true FI85707B (fi) | 1992-02-14 |
| FI85707C FI85707C (fi) | 1992-05-25 |
Family
ID=10577395
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI861503A FI85707C (fi) | 1985-04-10 | 1986-04-09 | Foerfarande foer framstaellning av nya penemfoereningar. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4863914A (fi) |
| EP (1) | EP0201206B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0735383B2 (fi) |
| KR (1) | KR930007415B1 (fi) |
| CN (1) | CN1021735C (fi) |
| AT (1) | ATE54918T1 (fi) |
| AU (1) | AU588301B2 (fi) |
| CA (1) | CA1281713C (fi) |
| CS (1) | CS258140B2 (fi) |
| DE (1) | DE3672886D1 (fi) |
| DK (1) | DK170341B1 (fi) |
| ES (1) | ES8706690A1 (fi) |
| FI (1) | FI85707C (fi) |
| GB (1) | GB8509180D0 (fi) |
| GR (1) | GR860925B (fi) |
| HU (1) | HU194892B (fi) |
| IE (1) | IE58856B1 (fi) |
| IL (1) | IL78427A (fi) |
| NO (1) | NO167291C (fi) |
| NZ (1) | NZ215716A (fi) |
| PH (1) | PH22294A (fi) |
| PT (1) | PT82356B (fi) |
| SU (2) | SU1586516A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA862618B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8416651D0 (en) * | 1984-06-29 | 1984-08-01 | Erba Farmitalia | Penem derivatives |
| GB8509181D0 (en) * | 1985-04-10 | 1985-05-15 | Erba Farmitalia | Penem derivatives |
| CA1339860C (en) * | 1985-06-17 | 1998-05-12 | Tsunehiko Soga | Derivatives of penem |
| EP0233155A1 (de) * | 1986-02-14 | 1987-08-19 | Ciba-Geigy Ag | Aminoacyloxymethyl-Verbindungen |
| GB8605549D0 (en) * | 1986-03-06 | 1986-04-09 | Erba Farmitalia | Penem derivatives |
| EP0275233A1 (de) * | 1987-01-14 | 1988-07-20 | Ciba-Geigy Ag | 2-Heterocyclylalkyl-2-penem-Verbindungen |
| DE3882730D1 (de) * | 1987-02-11 | 1993-09-09 | Ciba Geigy Ag | Bicyclische beta-lactam-carbonsaeuren. |
| GB9113427D0 (en) * | 1991-06-21 | 1991-08-07 | Erba Carlo Spa | Penem derivatives |
| US6215397B1 (en) | 1996-08-13 | 2001-04-10 | Lindskog Innovation Ab | Electrical manually portable security case for the storage of theft attractive articles with an electrical mat having at least one elongated electrically conductive wire in a substantially continuous mesh, loop or eye structure |
| TW383308B (en) * | 1993-08-24 | 2000-03-01 | Hoffmann La Roche | 2-beta-alkenyl penam sulfones as beta-lactamase inhibitors |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5625110A (en) * | 1978-12-18 | 1981-03-10 | Bristol Myers Co | Antibacterial |
| IL58576A (en) * | 1978-12-18 | 1985-12-31 | Bristol Myers Co | 2-substituted and 2,6-disubstituted penem compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3277696D1 (en) * | 1981-07-15 | 1987-12-23 | Sumitomo Pharma | Carboxylic beta-lactam compounds and the preparation thereof |
| NO831160L (no) * | 1982-04-08 | 1983-10-10 | Erba Farmitalia | Fremstilling av substituerte penem-derivater |
| PH21930A (en) * | 1982-11-16 | 1988-04-08 | Ciba Geigy Ag | 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds,pharmaceutical composition containing same and method of use thereof |
| EP0125207A1 (de) * | 1983-05-06 | 1984-11-14 | Ciba-Geigy Ag | 2-Tetrazolylpropyl-2-penem-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren |
| GB8416652D0 (en) * | 1984-06-29 | 1984-08-01 | Erba Farmitalia | Penem derivatives |
-
1985
- 1985-04-10 GB GB858509180A patent/GB8509180D0/en active Pending
-
1986
- 1986-04-04 ES ES553742A patent/ES8706690A1/es not_active Expired
- 1986-04-07 HU HU861458A patent/HU194892B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-04-07 EP EP86302568A patent/EP0201206B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-07 IL IL78427A patent/IL78427A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-04-07 DE DE8686302568T patent/DE3672886D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-07 AT AT86302568T patent/ATE54918T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-07 NZ NZ215716A patent/NZ215716A/xx unknown
- 1986-04-07 CA CA000506024A patent/CA1281713C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-08 ZA ZA862618A patent/ZA862618B/xx unknown
- 1986-04-08 GR GR860925A patent/GR860925B/el unknown
- 1986-04-08 CS CS862535A patent/CS258140B2/cs unknown
- 1986-04-08 SU SU864027318A patent/SU1586516A3/ru active
- 1986-04-08 CN CN86102350A patent/CN1021735C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-08 US US06/849,387 patent/US4863914A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-08 NO NO861368A patent/NO167291C/no unknown
- 1986-04-09 JP JP61080282A patent/JPH0735383B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-09 FI FI861503A patent/FI85707C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-04-09 IE IE91886A patent/IE58856B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-09 PH PH33633A patent/PH22294A/en unknown
- 1986-04-09 AU AU55907/86A patent/AU588301B2/en not_active Ceased
- 1986-04-09 DK DK159586A patent/DK170341B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-04-09 KR KR1019860002683A patent/KR930007415B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-04-09 PT PT82356A patent/PT82356B/pt not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-03-23 SU SU874202187A patent/SU1487813A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100239612B1 (ko) | 항미생물성 락탐-퀴놀론을 함유하는 조성물 | |
| JPS60202886A (ja) | １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体 | |
| JP2977212B2 (ja) | 新規な抗微生物キノロニルラクタム | |
| EP0050334B1 (en) | 2-carbamimidoyl-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids, a process for preparing and an antibiotic composition comprising the same | |
| FI85707B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya penemfoereningar. | |
| JPH05509089A (ja) | セファロスポリンおよび同族体、製法および医薬組成物 | |
| EP0451764A1 (en) | Carbapenem compounds | |
| EP0525057A1 (en) | Antimicrobial quinolonyl lactams | |
| US4729990A (en) | Substituted penem derivatives | |
| EP0246187B1 (de) | 2-Pyridyl-penem-Verbindungen | |
| FI89490C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-metoximetyl-penemderivat | |
| CA1275405C (en) | Penem derivatives | |
| FI69845B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella penemderivat | |
| US5028427A (en) | "Cephalosporin" compounds | |
| JPWO2004089954A1 (ja) | 新規なカルバペネム化合物 | |
| JPH0516433B2 (fi) | ||
| US4394503A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| JPS6324515B2 (fi) | ||
| JPH0532668A (ja) | 置換２−チオキソペナムおよび２−置換チオペネムの製造方法 | |
| US4837215A (en) | Penem derivatives | |
| JPH0328434B2 (fi) | ||
| US4474954A (en) | Intermediates for cephalosporin derivatives | |
| EP0148128A2 (de) | Neue optisch aktive Penem-Verbindungen | |
| JPH0592975A (ja) | ２−フエナンスレニル−カルバペネム類 | |
| JPS5910588A (ja) | カルバペネム抗生物質 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A |