JPH0592975A - ２−フエナンスレニル−カルバペネム類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（Ｉ）で表されるカルバペネム類。 〔式中、ＲはＨ，ＣＨ_３；Ｒ^１，Ｒ^２はＨ，ＣＨ_３，Ｃ
_２Ｈ_５，ＣＨ_３ＣＨ（ＯＨ）等であり、Ｒ^ａはＨまたは
図示構造式で示される含窒素異項環系基から選ばれる。
又全体としてＨでないＲ^ａは４個以下である。 尚、図においてＡは−ＣＨ_２−，−ＣＨ_２ＣＨ_２−，−
ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−，−ＣＨ_２−Ｓ−，−ＣＨ＝ＣＨ
−等の二価の基であり、Ｒ^ｃはハロゲン原子、低級アル
コキシ、低級アルキルチオ等であり、Ｎを含む環の具体
例としてピリジン、イシダゾール、１，２，４−トリア
ゾール、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、１−ア
ザビシクロ（２，２，２）オクタン等があげられる。〕 【効果】 一般式（Ｉ）のカルバペネム化合物類は、デ
ヒドロペプチターゼによる攻撃にあまり影響されない抗
菌剤化合物で、動物及びヒトの細菌感染症の治療に有用
である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、以下でさらに詳しく記
載するように、２−位側鎖が種々の陽イオン性および中
性置換基により置換されたフェナンスレン残基を特徴と
しているカルバペネムの組の抗菌物質に関する。

【０００２】チエナマイシンは広範囲スペクトルをもつ
抗菌物質であり、次の構造式をもつ。

【化４１】

【０００３】後に、Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシ
ンが発見され、それは次の構造式をもつ。

【化４２】

【０００４】本発明の２−フェナンスレニルカルバペネ
ムはチエノマイシンまたはＮ−ホルムイミドイルチエノ
マイシンのような広範囲な抗菌スペクトルを特徴として
いない。むしろ、その活性スペクトルは、グラム陽性微
生物、特にメチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕ
ｓ ａｕｒｅｏｕｓ（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性Ｓｔ
ａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ
（ＭＲＳＥ）、メチシリン耐性凝固酵素陰性Ｓｔａｐｈ
ｙｌｏｃｏｃｃｉ（ＭＲＣＮＳ）に大きく限定される。
そこで、この発明の抗菌物質は、これらの制御困難な病
原体の治療に重要な貢献をする。さらに、上記病原体
（ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ）に対し有効であり、同時に安
全、すなわち望ましくない毒性副作用のない物質の必要
性が増加している。β−ラクタム抗菌物質ではいまだこ
れらの要求に合うものが見出されていない。また、選ば
れた現在の物質のバコマイシン、すなわちグリコペプチ
ド抗菌物質はＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ病原体において増加
する耐性を経験している。

【０００５】さらに最近、所望によりたとえばアミノエ
チル、置換アミノエチルで置換されたアリール残基であ
る２−置換基をもつカルバペネム抗菌物質が記載されて
きている。これらの物質は米国特許第４，５４３，２５
７号、第４，２６０，６２７号に記載されており、次の
構造式をもつ。

【化４３】

【０００６】しかし、本発明の化合物を特徴づけるよう
なフェナンスレニル２−置換基の記載はなくまたは提案
もなく、本発明の化合物の驚くべく良好な抗ＭＲＳＡ／
ＭＲＣＮＳ活性についてもなんの提案もない。

【０００７】ＥＰ−Ａ−０２７７７４３は次の一般式の
化合物の特定の組を記載している。

【化４４】 しかし、この限定された教えは本発明の化合物を決して
提案しておらず、またその驚くほど良好な抗ＭＲＳＡ／
ＭＲＣＮＳ活性を提案していない。

【０００８】本発明は、次の一般式（Ｉ）の新規なカル
バペネム化合物を提供する。

【化４５】

【０００９】式中、ＲはＨまたはＣＨ₃ であり；Ｒ¹ と
Ｒ² は独立にＨ、ＣＨ₃ −、ＣＨ₃ ＣＨ₂ −、（Ｃ
Ｈ₃ ）₂ ＣＨ−、ＨＯＣＨ₂ −、ＣＨ₃ ＣＨ（ＯＨ）
−、（ＣＨ₃ ）₂ Ｃ（ＯＨ）−、ＦＣＨ₂ ＣＨ（ＯＨ）
−、Ｆ₂ ＣＨＣＨ（ＯＨ）−、Ｆ₃ ＣＣＨ（ＯＨ）−、
ＣＨ₃ ＣＨ（Ｆ）−、ＣＨ₃ ＣＦ₂ −、又は（ＣＨ₃ ）
₂ Ｃ（Ｆ）−であり；Ｒ^a は独立にＨおよび下記の基か
らなる群から選ばれる、ただしＲ^a は１つだけがＩ型置
換基から選ばれ、他の水素でないＲ^a はＩＩ型置換基か
ら選択され、全体として水素でないＲ^a は４個以下であ
る；

【００１０】Ｉ． ａ）

【化４６】 式中、Ａは（ＣＨ₂ ）_m −Ｑ−（ＣＨ₂ ）_n であり、ｍ
は０〜６で、ｎは１〜６で、Ｑは共有結合、−Ｏ−、−
Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂ −、−ＮＨ−、−ＳＯ₂ ＮＨ
−、−ＮＨＳＯ₂ −、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−
ＳＯ₂ Ｎ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）−、−Ｎ（Ｃ₁ −Ｃ₄
アルキル）ＳＯ₂ −、−ＣＯＮ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）
−、−Ｎ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ
−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、また
は−Ｎ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）−であり、（ＣＨ₂ ）_m
はビフェニル残基に結合しており；

【化４７】 は５−または６−員単環式複素環または８−、９−また
は１０−員二環式複素環であり、上記複素環は芳香族５
−または６−員第１環に第１窒素を含み、複素環のＡへ
の結合はこの第１窒素により行なわれ、上記結合と環結
合とにより上記第１窒素は四級であり、上記第１環はＯ
またはＳを０個または１個含みまた０〜３個の追加の窒
素原子を含みまた所望により３−または４−員残基に縮
合して任意の第２環を形成し、上記残基は少なくとも１
個の炭素原子を含みまたＯまたはＳを０個または１個含
みまた０〜２個の窒素原子を含み、また飽和または不飽
和であり、上記第２環は芳香族または非芳香族であり；
Ｒ^c は下記のＩＩで定義されるＲ^a 、水素、または−Ｎ
Ｒ^y Ｒ^z （Ｒ^y とＲ^z は下記のＩＩで定義される）であ
るが、１個以上のＲ^c が存在するときは独立にＲ^a およ
び他の基から選ばれ、Ｒ^c はその原子価が環結合により
飽和されていない炭素環原子または窒素ヘテロ原子に結
合しており；

【００１１】ｂ）

【化４８】 式中、

【化４９】 は５−または６−員単環式複素環または８−、９−また
は１０−員二環式複素環であり、上記複素環は芳香族５
−または６−員第１環に第１窒素を含み、上記第１窒素
は環結合の他に置換基Ｒ^d によって四級でありまた置換
基Ｒ^d のないときは中性であり、上記複素環のＡ′への
結合は環の炭素原子により行なわれ、第１環はＯまたは
Ｓを０個または１個含みまた０〜２個の追加の窒素原子
を含みまた所望により３−または４−員残基に縮合して
任意の第２環を形成し、上記残基は少なくとも１個の炭
素原子を含みまたＯまたはＳを０個または１個含みまた
０〜２個の窒素原子を含みまた飽和または不飽和であ
り、上記第２環は芳香族または非芳香族であり；Ｒ^c は
上で定義した通りであり；Ｒ^d はＨ、ＮＨ₂ 、Ｏ、また
はＣ₁ −Ｃ₄ アルキル（アルキルは下記のＩＩｃで定義
するようなＲ^q で所望により一置換されている）であ
り；Ａ′は（ＣＨ₂ ）_m −Ｑ−（ＣＨ₂ ）_n であり、ｍ
は０〜６で、ｎは０〜６で、Ｑは上で示した通りであ
り、ｍとｎが０のときはＱは共有結合ではなく；

【００１２】 ｃ） −Ａ_p −Ｎ⁺ Ｒ^y （Ｒ^w ）_0-1 （Ｒ^z ）、 式中、Ｒ^y とＲ^z は下記ＩＩで定義される通りであり、
Ｒ^y とＲ^z はさらに一緒になりＣ₂ −Ｃ₄ アルキリデン
基となりＮ（Ｏ）Ｒ^e またはＮ⁺（Ｒ^e ）₂ が介在して
いる環（所望により下で定義するＲ^q により一置換され
ている）を形成でき、Ｒ^e はＨ、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、
または下で定義するＲ^q により一置換されているＣ₁ −
Ｃ₄ アルキルであり、Ｒ^w はＨ、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、
Ｏ^- 、ＮＨ₂ であり、Ｒ^w が存在しないときはＮ⁺ は中
性であり、Ｒ^w 、Ｒ^y 、Ｒ^z はさらに一緒になりＮ⁺ と
二環式環を形成するＣ₅ −Ｃ₁₀三級アルキリデン基を形
成でき、上記三級アルキリデン基は所望により下で定義
するＲ^q で一置換され、上記三級アルキリデン基の三級
炭素は所望によりＮ、Ｎ⁺ Ｒ^e （Ｒ^e は上記で定義した
通りである）、またはＮ⁺ −Ｏ^-で置きかえられ、ｐは
０か１であり、Ａは上記で定義した通りであり；

【００１３】ｄ）

【化５０】 式中、

【化５１】 は５−または６−員単環式複素環または８−、９−また
は１０−員二環式複素環であり、上記複素環は第１環に
第１窒素を含み、上記第１環は飽和または不飽和で非芳
香族であり、上記第１窒素は環結合の他に１個または２
個の置換基Ｒ^d によって四級であり、または０または１
個の置換基Ｒ^d によって中性であり、上記複素環のＡ′
への結合は環の炭素原子または非四級窒素原子により行
なわれ、上記第１環は炭素および上記第１窒素の他に結
合の非四級窒素、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂ 、ＮＲ
^e （Ｒ^e は上記で定義した通りである）からなる群から
選ばれる第１窒素０〜１個を含みまた所望により２−、
３−または４−員残基に縮合して任意の第２環を形成
し、上記残基は所望により炭素のほかに結合の非四級窒
素を含みまた飽和または不飽和であり、上記第２環は非
芳香族であり；Ｒ^d は上記で定義した通りで、窒素上に
１個以上のＲ^d が存在するときは少なくとも１個のＲ^d
はＨまたはＣ₁ −Ｃ₄ アルキルであり；Ａ′、ｐは上記
で定義した通りであり；Ｒ^q は下記で定義する通りであ
り；

【００１４】ＩＩ． ａ）トリフルオロメチル基（−ＣＦ₃ ）； ｂ）ハロゲン原子（−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、または−
Ｉ）； ｃ）Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ基（−ＯＣ_1-4 アルキル）；
アルキルは所望によりＲ ^q で一置換されている）；Ｒ^q
は−ＯＨ、−ＯＣＨ₃ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂ 、−
ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂ 、ＣＨＯ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃ ）
₂ 、−ＳＯ₂ ＮＨ₂ 、−ＳＯ₂ Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ 、−ＳＯ
ＣＨ₃ 、−ＳＯ₂ ＣＨ₃ 、−Ｆ、−ＣＦ₃ 、−ＣＯＯＭ
^a （Ｍ^a はＨ、アルカリ金属、メチル、またはフェニル
である）、テトラゾリル（結合点はテトラゾール環の炭
素原子であり、窒素原子の一つは上記で定義したＭ^a に
より一置換されている）、−ＳＯ₃ Ｍ^b （Ｍ^b はＨまた
はアルカリ金属である）からなる群から選ばれる一員で
あり；

【００１５】ｄ）水酸基（−ＯＨ）； ｅ）カルボニルオキシ基（−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^s ）；Ｒ^s
はＣ₁ −Ｃ₄ アルキルまたはフェニルで、各々上で定義
したＲ^q により所望により一置換されている； ｆ）カルバモイルオキシ基（−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^y ）
Ｒ^z）；Ｒ^y とＲ^z は独立にＨ、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル
（所望により上で定義したＲ^q により一置換されてい
る）、または一緒になり３−員〜５−員アルキリデン基
で環（所望により上で定義したＲ^q で置換されている）
を形成し、または一緒になり−Ｏ−、−ＳＯ−、−Ｓ
（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）₂ −の介在する２員〜４員ア
ルキリデン基で環（上で定義したＲ^q で所望により一置
換されている）を形成し； ｇ）硫黄基（−Ｓ（Ｏ）_n −Ｒ^s ）；ｎは０〜２で、Ｒ
^s は上記で定義した通りであり； ｈ）スルファモイル基（−ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ^y ）Ｒ^z）；Ｒ
^y とＲ^z は上記で定義した通りであり； ｉ）アジド基（−Ｎ₃ ）；

【００１６】ｊ）ホルムアミド基（−Ｎ（Ｒ^t ）（Ｃ＝
Ｏ）Ｈ）；Ｒ^t はＨまたはＣ₁ −Ｃ₄ アルキル（アルキ
ルは所望により上記で定義したＲ^q により一置換されて
いる）であり； ｋ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）カルボニルアミド基 （−Ｎ（Ｒ^t ）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）；Ｒ^t
は上記で定義した通りであり、アルキルは上記で定義し
たＲ^q で所望により一置換されている； ｌ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ）カルボニルアミド基 （−Ｎ（Ｒ^t ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ₁ −Ｃ₄ アルキル）；Ｒ
^t は上記で定義した通りであり、アルキルは所望により
上記で定義したＲ^q で一置換されており； ｍ）ウレイド基（−Ｎ（Ｒ^t ）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^y ）Ｒ
^z ）；Ｒ^t とＲ^y とＲ^z は上記で定義した通りであり； ｎ）スルホンアミド（−Ｎ（Ｒ^t ）ＳＯ₂ Ｒ^s ）、Ｒ^s
とＲ^t は上記で定義した通りであり； ｏ）シアノ基（−ＣＮ）； ｐ）ホルミル基またはアセタール化ホルミル基 （−（Ｃ＝Ｏ）Ｈまたは−ＣＨ（ＯＣＨ₃ ）₂ ）；

【００１７】ｑ）カルボニルがアセタール化された（Ｃ
₁ −Ｃ₄アルキル）カルボニル基（−Ｃ（ＯＣＨ₃ ）₂
Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）；アルキルは所望により上記で定
義したＲ^q により一置換されており； ｒ）カルボニル基（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^s ）；Ｒ^s は上記で
定義した通りであり； ｓ）酸素または炭素原子が所望によりＣ₁ −Ｃ₄ アルキ
ルで置換されているヒドロキシイミノメチル基（−（Ｃ
＝ＮＯＲ^z ）Ｒ^y ）；Ｒ^y とＲ^z は上記で定義した通り
であり、ただし一緒に結合して環を形成できない； ｔ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ）カルボニル基（−（Ｃ＝
Ｏ）ＯＣ₁ −Ｃ₄ アルキル）、アルキルは所望により上
記で定義したＲ^q により一置換されており； ｕ）カルバモイル基（−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^y ）Ｒ^z ）；
Ｒ^y とＲ^z は上記で定義した通りであり； ｖ）窒素原子がさらにＣ₁ −Ｃ₄ アルキルで置換されて
いることができるＮ−ヒドロキシカルバモイルまたはＮ
（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ）カルバモイル基（−（Ｃ＝
Ｏ）Ｎ（ＯＲ^y ）Ｒ^z ）；Ｒ^y とＲ^z は上で定義した通
りであり、ただし一緒に結合して環を形成できない；

【００１８】ｗ）チオカルバモイル基（−（Ｃ＝Ｓ）Ｎ
（Ｒ^y ）Ｒ^z ）；Ｒ^y とＲ^z は上記で定義した通りであ
り； ｘ）カルボキシル基（−ＣＯＯＭ^b ）；Ｍ^b は上記で定
義した通りであり； ｙ）チオシアネート基（−ＳＣＮ）； ｚ）トリフルオロメチルチオ基（−ＳＣＦ₃ ）； ａａ）テトラゾリル基；ただし結合点はテトラゾール環
の炭素原子であり、窒素原子の一つはＨ、アルカリ金
属、または上記で定義したＲ^q により所望により置換さ
れたＣ₁ −Ｃ₄ アルキルで一置換されており； ａｂ）ホスホノ〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭ^b ）₂ 〕、アルキルホス
ホノ｛Ｐ＝Ｏ（ＯＭ^b ）〔Ｏ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキ
ル）〕｝、アルキルホスホニル〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭ^b ）（Ｃ
₁ −Ｃ₄ アルキル）〕、ホスホルアミド〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭ
^b）Ｎ（Ｒ^y ）Ｒ^z およびＰ＝Ｏ（ＯＭ^b ）ＮＨ
Ｒ^x 〕、スルフィノ（ＳＯ₂ Ｍ^b ）、スルホ（ＳＯ₃ Ｍ
^b ）、構造ＣＯＮＭ^b ＳＯ₂ Ｒ^x 、ＣＯＮＭ^b ＳＯ₂ Ｎ
（Ｒ^y ）Ｒ^z 、ＳＯ₂ ＮＭ^b ＣＯＮ（Ｒ^y ）Ｒ^z 、ＳＯ
₂ ＮＭ^b ＣＮから選ばれるアシルスルホンアミドからな
る群から選ばれる陰イオン官能基、Ｒ^x はフェニルまた
はヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールは５また
は６の環原子をもつ単環式芳香族炭化水素基であり、そ
の一つの炭素原子が結合点でありまた炭素原子の一つが
窒素原子により置き代えられており、もう一つの炭素原
子が所望によりＯまたはＳから選ばれるヘテロ原子によ
り置き代えられ、また別の１〜２個の炭素原子がさらに
所望により窒素ヘテロ原子により置き代えられ、上記の
フェニルおよびヘテロアリールは所望により上記で定義
したＲ^q により一置換され；Ｍ^b 、Ｒ^y 、Ｒ^z は上記で
定義した通りであり；

【００１９】ａｃ）Ｃ₅ −Ｃ₇ シクロアルキル基；ただ
し環の１個の炭素原子はＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ₁
−Ｃ₄ アルキル）から選ばれるヘテロ原子により置き代
えられ、別の１個の炭素原子はＮＨまたはＮ（Ｃ₁ −Ｃ
₄ アルキル）で置き代えられることができ、各窒素原子
に隣接した少なくとも１個の炭素原子に結合した水素原
子の２個が１個の酸素により置き代えられてカルボニル
残基を形成し、環には１個または２個のカルボニル残基
が存在しており； ａｄ）Ｃ₂ −Ｃ₄ アルケニル基；ただし所望によりａ）
〜ａｃ）の置換基およびフェニル（所望により上記で定
義したＲ^q により置換されている）の一つにより一置換
されており； ａｅ）Ｃ₂ −Ｃ₄ アルキニル基；ただし所望によりａ）
〜ａｃ）の置換基の一つにより一置換されており； ａｆ）Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基； ａｇ）上記ａ）〜ａｃ）の置換基の一つにより一置換さ
れたＣ₁ −Ｃ₄ アルキル基； ａｈ）２−オキサゾリジノニル基；ただし結合点はオキ
サゾリジノン環の窒素原子であり、環酸素原子は所望に
より−Ｓ−、−ＮＲ^t −（Ｒ^t は上記で定義した通りで
ある）から選ばれるヘテロ原子により置き代えられ、オ
キサゾリジノン環の飽和炭素原子の一つは所望により上
記ａ）〜ａｇ）の置換基の一つにより一置換され； Ｍはｉ）Ｈ； ii）製薬上許容されるエステル化基または除去できるカ
ルボキシル保護基； iii)アルカリ金属または他の製薬上許容される陽イオ
ン；または iv）正荷電基により釣合わされる負電荷から選ばれる。

【００２０】本発明はまた、次の一般式の新規なカルバ
ペネム中間物を提供する。

【化５３】

【００２１】式中、ＲはＨまたはＣＨ₃ であり；Ｒ^a は
上記で定義した通りであり、ただしＲ^q はさらにＯＰ′
（Ｐ′は下記で定義する）を含み、Ｒ^q のＭ^a とＭ^b の
両者はＭを含み、Ｒ^a はさらに保護ヒドロキシル（Ｏ
Ｐ′）であることができ；Ｐ′はヒドロキシに対する除
去できる保護基であり；Ｍはカルボキシに対する除去で
きる保護基であり；型ＩのＲ^a 置換基はＺの陰イオン形
と釣合っており、Ｚはメタンスルホニルオキシ、トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ、フルオロスルホニルオ
キシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、２，４，６−ト
リイソプロピルベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモ
ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホ
ニルオキシ、ブロモ、ヨードである。

【００２２】好ましい中間物は次の一般式をもつ。

【化５４】

【００２３】式中、Ｒ^a はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＣＨ
₃ 、ＣＮ、ＣＨＯ、ＳＯＣＨ₃ 、ＳＯ₂ ＣＨ₃ 、ＣＯＮ
Ｈ₂ 、ＯＰ′およびＣＨ₂ ＯＰ′からなる群から選ば
れ；Ｐ′はヒドロキシに対する除去できる保護基であ
り；Ｍはカルボキシに対する除去できる保護基であり；
Ｚはアルキルスルホニルオキシ、置換アルキルスルホニ
ルオキシ、アリールスルホニルオキシ、置換アリールス
ルホニルオキシ、フルオロスルホニルオキシおよびハロ
ゲンからなる群から選ばれる。

【００２４】一般式（Ｉ）の化合物の製造は３段階合成
スキームで実施でき、ついで最終工程で保護基を除去す
る。第１合成段階の目的は、一般式（Ｉ）のカルバペネ
ムの２−位置換基に変換できる基本フェナンスレン化合
物を製造することである。第２合成段階の目的は、基本
フェナンスレンをカルバペネムに結合することである。
最後に、第３合成段階の目的は上記フェナンスレンを望
むＲ^a で置換することである。この第３合成段階は、種
々のＲ^a の性質によって第１合成段階後、または第２合
成段階中またはその後実施できる。

【００２５】フローシートＡは提案された第１段階合成
を示す。フローシートＢおよびＣは２種の第２段階合成
を示す。第３段階合成は選んだＲ^a により変化する。

【００２６】ここに提示された第１の合成、フローシー
トＡはフェナンスレンを合成するためのショール（Ｐｓ
ｃｈｃｏｒｒ）合成として一般に広く知られている。こ
の合成はＰ．Ｈ．Ｌｅａｋｅ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，５
６巻、２７頁（１９５６）；Ｄ．Ｆ．Ｄｅ Ｔａｒ，Ｏ
ｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，９巻、４０９頁、（１９５７）；
Ｅ．Ｄ．Ｎｏｄｉｆｆら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１
４巻９２１頁（１９７１）；Ｅ．Ｄ．Ｎｏｄｉｆｆら、
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１８巻、１０１１頁（１９７５
年）に記載されている。これらの文献はここに引用して
組み込むものとする。他のフェナンスレン合成法は、
Ａ．Ｊ．Ｆｌｏｙｄ，Ｓ．Ｆ．Ｍａｌｌｏｒｙおよび
Ｃ．Ｍａｌｌｏｒｙ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．３０巻１頁
（１９８４）；Ｇ．Ｚａｎａｒｄｉら、Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ３３３（１９８８）；Ｖ．Ｓｎｉｅｃｋｕｓら、テ
トラヘドロンレター４３巻、５４５９頁（１９８８）に
記載されており、同じくここに引用して組み込むものと
する。

【００２７】フローシートＡを参考にして、４−ブロモ
ベンゼンアルデヒドＡ１をパーキンコンデンサー中でｐ
−ニトロフェニル乳酸Ａ２と無水酢酸中、約４０℃で触
媒としてトリエチルアミンを用いて反応した。生成した
化合物Ａ３はニトロ基を有し、このニトロ基はフェナン
スレン環を閉環するためにアミンに還元することができ
る。この反応は化合物Ａ３を約１００℃水中でＮａＯＨ
とＦｅＳＯ₄ ・７Ｈ₂ Ｏと加熱することにより、アミノ
カルボキシレートである化合物Ａ４を生じる。アミノカ
ルボキシレートＡ４はついで２工程で閉環されてフェナ
ンスレンＡ５となる。まず、アミノカルボキシレートＡ
４を約０℃でエタノール中イソアミルニトレートおよび
ＨＣｌと反応させる。ついでこの反応混液を、ＮａＨ₂
ＰＯ₂ ・Ｈ₂ ＯおよびＨ₂ ＳＯ₄ の水溶液に銅を懸濁し
た液に約４０℃で加える。生成したフェナンスレンＡ５
がフローシートＡの目的物である。Ａ５は適宜水素では
なくＲ^a で置換することができるが、表示された出発物
質を用いる場合、９位にカルボキシル基を有さなければ
ならない。

【００２８】フローシートＡ

【化５５】

【００２９】フローシートＡの単純な変形は化合物Ａ５
に等しい１０位カルボニル置換体を生成することであろ
う。この変形は化合物Ａ１の固定したＲ^a 置換基及びブ
ロム置換基を取り除きそして化合物Ａ２にブロムを酢酸
側鎖のパラ位、ニトロのメタ位、Ｒ^a の位置へ置換する
ことが必要となる。もちろん化合物Ａ２のＲ^a ₄置換基は
水素によって占められたＡ１のアルデヒドのオルト位の
少なくとも１個が離れている化合物Ａ１上へ置換される
べきである。この置換基交換はそのフェナントレンを回
転させる効果を有し、そのためにフローシートＡの９位
の炭素を１０位の炭素に変換し、さらにフローシートＡ
の９位のカルボキシル置換基を１０位のカルボキシル置
換基に変換する。

【００３０】フローシートＡの目的化合物、フェナント
レンＡ５はここで教示するカルバペネム化合物の２位置
換の環核を形成する。その様にＲ^a 置換は示されてい
る。しかしながら、もしＡ１またはＡ２または両者上の
置換が残存せずＡ５への合成を許容しないのであればＲ
^a は上記で示されることは当業者にとって明らかなこと
である。この様に、あるＲ^a が化合物Ａ５の位置７上を
所望としこのＲ^a がＡ５を生成する合成スキームに矛盾
するのであれば、矛盾のない前駆置換基をこの合成で使
用することができる。使用される前駆置換基の同一性は
Ａ５への合成に干渉せずまたその後さらに望ましい置換
基へ変換される限り重大なことではない。好ましい前駆
置換基はメチル、ヒドロキシメチル及び保護したヒドロ
キシルメチルである。

【００３１】この様に、化合物Ａ５上の置換基Ｒ^a に関
して、保護基と共にまたは保護基無しで、化合物Ａ５を
生成する条件及び続くカルバペネムへのＡ５の結合の条
件に安定なＲ^a が良い。代わりのものとしては、Ａ５合
成の条件に安定であり、カルバペネムへのＡ５の結合の
条件に任意に安定でありそして所望のＲ^a または他の前
駆置換基へ変換する安定な前駆置換基が良い。前駆置換
基と同様に、化合物Ａ５の９または１０位カルボキシル
置換基は所望のＲ^a をこれらの位置へ結合するのに使用
できる。Ｒ^a が９または１０位で望ましいならば、また
カルバペネムへのＡ５の結合の条件に安定であるなら
ば、そのカルボキシは適切な化学によりこの置換基でＡ
５上に置換される。Ｒ^a がカルバペネムへのＡ５の結合
に対して化学的に不安定な９または１０位が望ましい時
は、そのカルボキシルはｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−メチルの様な安定な前駆置換基へ変換しなければな
らない。

【００３２】上記で示す様に、第２段階の合成はその基
本フェナンスレンのカルバペネムの２位への結合であ
る。フェナンスレンＡ５を使用する場合、提案された第
２段階合成用の出発物質Ｂ１を合成する。Ａ５を出発と
するフローシートＡを参照するに、まず９位のカルボキ
シルを水素、所望のＲ^a置換基、または所望のカルバペ
ネムの置換アゼチジン−２−オン前駆体へフェナントレ
ンを結合させる反応条件に安定な前駆置換基へ変換させ
る必要がある。ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル
前駆置換基は２工程でＡ５の９位上に得ることができ
る。まず、カルボキシルは０℃室温でＴＨＦ中ボランと
Ａ５を反応させることによりヒドロキシメチルへ還元さ
れる。次に、その反応生成物を単離し、トリエチルアミ
ン及び４−ジメチルアミノピリジンのジクロロメタン中
ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドと反応させて保護し
たフェナンスレンＢ１を生成させる。安定なＲ^a または
適当な前駆置換基を有するフェナンスレンＢ１をフロー
シートＢで示す様にグリニャール反応でアゼチジン−２
−オンＢ２へ加える。このグリニャール反応は、Ｂ１を
ＴＨＦ中マグネシウム及び１，２−ジブロモエタンと２
０℃から６０℃で反応させることによりグリニャール試
薬へ変換し、続いてアゼチジン−２−オンＢ３を生成す
るためにグリニャール試薬としてのＢ１をＴＨＦ中−７
０℃から約２０℃でＢ２と接触させることを必要とす
る。代わりの方法としては、Ｂ１をＴＨＦ中−７８℃か
ら−５０℃でｔ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム
等と反応させ、続いて臭化マグネシウムの添加により同
様なグリニャール試薬を生成させるものがある。Ｂ３の
Ｒⁱ は実際にはピリジ−２−イルであるが芳香族及び複
素芳香族置換基を含む種々な置換基でもよい。さらにＲ
ⁱ は例えばフェニル、２−ピリミジニルまたは２−チア
ゾリルでもよい。

【００３３】アゼチジン−２−オンＢ３はカルバペネム
に閉環できる中間物である。下記修飾がカルバペネム核
と非適合性である場合には、この中間物上でＲ^a または
前駆体置換基、たとえば（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）メチル基を修飾できる。たとえば、Ｂ３のｔ−ブ
チルジメチルシリル基を除去する便利な反応は、メタノ
ール中の硫酸の２％希薄溶液に０℃で数分〜数時間さら
すことである。フローシートＢは生成する化合物Ｂ３Ａ
を示す。Ｂ３のカルバペネムへの環化後、同一条件でｔ
−ブチルジメチルシリル基を除去するときは、カルバペ
ネムの実質的部分が分解し、失なわれる。そこで、この
場合の前駆体置換基の修飾および別の前駆体置換基また
はＲ^a による変換は、カルバペネム閉環前に行うのが最
上である。勿論、Ｂ３のカルバペネムへの環化後、テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドおよび酢酸とＴ
ＨＦ中で反応させることにより、減少した収率でｔ−ブ
チルジメチルシリル基を除去することも可能である。

【００３４】化合物Ｂ３Ａをキシレン中痕跡のｐ−ヒド
ロキノンと共に約１〜２時間不活性雰囲気中で還流する
ことにより、カルバペネムＢ４に閉環できる。この中間
物上で、前駆体置換基からＲ^a 、たとえばヒドロキシル
メチルの最後の仕上げを遂行できる。カルボキシルまた
はヒドロキシル保護基の除去は、最終化合物の一般式
（Ｉ）を与える。このような最後の仕上げと脱保護をさ
らに詳細に次に記載する。

【００３５】フローシートＢ

【化５６】 フローシートＢ（続き）

【化５７】

【００３６】フローシートＣは別法の第２段階合成、す
なわちＢ１のような基本フェナンスレンをカルバペネム
の２−位に結合することを示す。この合成は、カルバペ
ネムトリフラート（Ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ ｔｒｉｆｌ
ａｔｅ）と適当に置換したアリールスタナンの間のパラ
ジウム触媒クロス−カップリング反応を含み、この方法
は米国特許出願第４８５，０９６号（１９９０年２月２
６日出願）に記載されており、ここで引用文献とする。
この合成を応用するためには、まずブロモフェナンスレ
ンＢ１をトリメチルスタニルフェナンスレンＣ３に変形
することが必要である。Ｂ１をＴＨＦ中−７８〜−５０
℃でｔ−ブチルリチウムと反応させ、ついでトリメチル
スズクロリドを添加することにより、上記変形を遂行す
る。これは、９位のヒドロキシメチル置換基上のｔ−ブ
チルジメチルシリル保護基をＴＨＦ中でテトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウムフルオリドにさらしＣ３を生成するこ
とから中間体を与える。別法として、ブロモフェナント
レンＢ１をヘキサメチリジチンとテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウムの様なパラジウム（Ｏ）触
媒の存在下、トルエンの様な不活性溶媒中２５℃から１
１０℃で０．２５〜２４時間反応させ、そのｔ−ブチル
ジメチルシリル保護基を上記の方法で除去した後、同様
のスタナンＣ３を与える。ｔ−ブチルジメチルシリル基
を、カルバペネムにフェナンスレン側鎖を結合した後
で、同一条件で除去するときは、カルバペネムがその除
去の間に分解して収量が著しく低下する。この様に、こ
の場合前駆体置換基の修飾および別の前駆体置換基また
はＲ^a による交換は、カルバペネムへの結合前に行うの
が最上である。再び、フローシートＣを参照し、２−オ
キソカルバペネムＣ１を、無水トリフルオロメタンスル
ホン酸、トリフルオロメタンスルホニルクロリドなどの
ような適当なトリフルオロメタンスルホニル源と、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルアミンなどのような有機
窒素塩基の存在で、テトラヒドロフランまたは塩化メチ
レンのような極性非プロトン性溶媒中で反応する。つい
で、トリエチルアミンなどのような有機窒素塩基を反応
溶液に加え、ついで直ちにトリフルオロメタンスルホン
酸トリメチルシリルエステルのようなシリル化剤を加
え、中間物Ｃ２を得る。ＤＭＦ、１−メチル−２−ピロ
リジノンなどのような非プロトン性極性配位溶媒を加え
る。これについで、トリス（ジベンジリデンアセトン）
ジパラジウム−クロロホルム、酢酸パラジウムなどのよ
うなパラジウム化合物、トリス（４−メトキシフェニ
ル）ホスフィン、トリス（２，４，６−トリメトキシフ
ェニル）ホスフィンなどのような適当に置換したフェニ
ルホスフィン、およびスタナンＣ３を加える。塩化リチ
ウム、塩化亜鉛などのような金属ハロゲン化物を加え、
反応溶液を加温し、０〜５０℃のような適当な温度で数
分〜４８時間かきまぜる。通常の当該技術で既知の単離
／精製によってカルバペネムＣ４を得る。

【００３７】一般的に言って、フローシートＣで示した
合成の一層温和な条件は、フローシートＢで例示した合
成よりも一層広い範囲の官能基Ｒ^a の存在を許す。しか
し、ある場合には、スタナンＣ３のＲ^a 置換基を保護形
または前駆体形で導入するのが有利である。前駆体置換
基からのＲ^a 、たとえばヒドロキシメチルの最後の仕上
げはカルバペネム中間体Ｃ４上で遂行できる。保護基の
除去は最終化合物の一般式（Ｉ）を与える。上記最後の
仕上げおよび脱保護を次にさらに詳細に記載する。

【００３８】フローシートＣ

【化５８】 ピリジルチオエステルであるアゼチジン−２−オンＢ２
は、カルバペネム製造においてよく知られた化合物であ
る。Ｂ２をつくるのに有用な種々の合成スキームを当業
者は想像できる。本発明で特に有用なのは、フローシー
トＤに示した合成スキームであり、記号Ｒは上記で定義
した通りである。中間物Ｂ２製造のための工程は、たと
えば米国特許第４，２６０，６２７号、第４，５４３，
２５７号；Ｌ．Ｄ．Ｃａｍａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ、３９巻、２５３１頁（１９８３年）；Ｒ．Ｎ．Ｇｕ
ｔｈｉｋｏｎｄａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０
巻、８７１頁（１９８７年）（ここで引用文献とする）
に記載の操作と類似している。

【００３９】フローシートＤ

【化５９】 フローシートＤ（続き）

【化６０】

【００４０】２−オキソカルバペネム中間物Ｃ１の製造
工程は当該技術でよく知られており、Ｄ．Ｇ．Ｍｅｌｉ
ｌｌｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔｅｒｓ、
２１巻、２７８３頁（１９８０年）；Ｔ．Ｓａｌｚｍａ
ｎｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０２巻、６
１６１頁（１９８０年）；Ｌ．Ｍ．Ｆｕｅｎｔｅｓ，
Ｉ．Ｓｈｉｎｋａｉ，Ｔ．Ｎ．Ｓａｌｚｍａｎｎ，Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０８巻、４６７５（１９
８６年）により十分詳細に説明されている。その合成も
米国特許第４，２６９，７７２号、第４，３５０，６３
１号、第４，３８３，９４６号、第４，４１４，１５５
号（全てＭｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏ．Ｉｎｃ．に譲渡さ
れ、ここで引用文献とする）に明示されている。

【００４１】上記のフローシートで示した一般合成は、
カルバペネムの６−位の保護した１−ヒドロキシエチル
置換基を示している。最後の脱保護後、１−ヒドロキシ
エチル置換基が得られ、これが大部分の場合好ましい。
しかし、ある種の２−側鎖の選択においては、全分子に
おける好ましい性質の最終的均衡は、かわりに６−（１
−フルオロエチル）残基の選択により増加できる。本発
明の範囲内である６−フルオロアルキル化合物の製造
は、カルバペネム抗菌化合物の製造技術でよく知られた
技術を使い簡単な方式で実施される。たとえば、Ｊ．
Ｇ．ｄｅＶｒｉｅｓら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、２
３巻、８号、１９１５頁（１９８５年）；ＢＥ９００７
１８Ａ（Ｓａｎｄｏｚ）；日本特許公報第６−０１６３
−８８２−Ａ号（三楽酒造）参照。

【００４２】本発明の化合物においては、Ｒ^a の一つは
型Ｉのものでなければならない。一般問題としては、抗
ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ活性はビフェニル核により独特に
与えられた全分子の立体配置から生じると推測される。
型Ｉの置換基は分子に対しなお一層大きい抗ＭＲＳＡ／
ＭＲＣＮＳ活性を与える。

【００４３】型ＩＩのＲ^a 置換基は、化学的にまた与え
る生物学的性質に関し、型Ｉの置換基とは区別される。
関連化合物において、型ＩＩの置換した化合物は一層大
きい水溶解度を与え、ＣＮＳ副作用に対し減少した可性
力を与えることが見出されている。全化合物に対し改良
された水溶解度を与える傾向のある置換基は、含まれる
化合物の輸送を改良することが予想されるから、有用な
ことが見出されている。型ＩＩの置換基の実質的数およ
び範囲をここで記載してきたが、これらの全てはその薬
化学に関連した置換基の生物学的性能に基づき、この発
明の一部分であることが意図されている。

【００４４】本発明の化合物においては、必要な型Ｉの
置換基と所望の型ＩＩの置換基を組合せることができる
から、単一置換基では得られない最終の全分子における
望む寄与の組合せを得ることができる。すなわち、増加
した水溶解度と共に改良された抗ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ
活性を得ることができる。

【００４５】本発明の化合物で使われる型Ｉの置換基
は、四級窒素基をもつことができ、型Ｉで記載のように
環式および非環式の両者を含む。すでに指摘したよう
に、置換基Ｒ^a の一つだけが型Ｉの定義の群から選ばれ
る一員でなければならないことが要求される。残りの置
換基の一つまたはせいぜい三つが型ＩＩの定義群から選
ばれる一員であることができるのは任意である。たとえ
ば、９−位のＲ^a が型Ｉのものであり、１−位のＲ^a が
型ＩＩのものであることができ、残りの置換基が水素で
ある。

【００４６】一般式（Ｉ）の好ましい化合物において
は、Ｒ¹ は水素である。さらに好ましくは、Ｒ¹ が水素
でＲ² が（Ｒ）−ＣＨ₃ ＣＨ（ＯＨ）−または（Ｒ）−
ＣＨ₃ ＣＨ（Ｆ）−である。Ｒ＝Ｈがふつうは好ましい
が、Ｒ＝ＣＨ₃ が改良された化学安定性、水溶解度、ま
たは薬物動態学的挙動を与え得る場合がある。置換基Ｒ
＝ＣＨ₃ はどちらの立体配置、すなわちα−またはβ−
立体異性体であることができる。さらに、好ましい化合
物においては、フェナンスレンの１−、９−又は１０位
のＲ^a は水素以外のものである。

【００４７】好ましいタイプＩ．ａ）置換基は

【化６１】

【化６２】

【化６３】

【化６４】 を含み、式中Ｘ＝Ｏ、ＳまたはＮＲ^c である。タイプ
Ｉ．ａ）の構造に関して、Ｒ^c は不定の位置を有するこ
とを示し、環のいずれかの炭素に結合していてもよい。

【００４８】好ましいタイプＩ．ｂ）置換基は

【化６５】

【化６６】

【化６７】

【化６８】 を含み、式中Ｘ＝Ｏ、ＳまたはＮＲ^c であり、Ｘ′＝Ｏ
またはＳである。タイプＩ．ｂ）の構造に関して、Ｒ^c
および／またはＡ′は不定の位置を有することを示し、
環のいずれかの炭素原子に独立的に結合している。

【００４９】好ましいタイプＩ．ｃ）置換基は

【化６９】 を含み、式中Ｗ＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ^e 、Ｎ（Ｏ）Ｒ^e 、Ｓ
Ｏ、ＳＯ₂ またはＮ⁺ （Ｒ^e ）₂ であり、Ｗ′＝Ｎ⁺ Ｒ
^e またはＮＯである。タイプＩ．ｃ）の構造に関して、
Ｒ^q は不定の位置を有することを示し、環のいずれかの
炭素原子に結合していてもよい。

【００５０】好ましいタイプＩ．ｄ）置換基は

【化７０】 を含む。タイプＩ．ｄ）の構造に関して、Ｒ^q および／
またはＡ′_P は不定の位置を有することを示し、環のい
ずれかの炭素原子に結合していてもよい。

【００５１】Ｒ^c 置換基はここでフェナンスレニル環に
対するタイプＩ．ａ）またはｂ）置換基上の適切なさら
なる置換基を表わすものである。上記の通り、これらの
タイプＩ．ａ）またはｂ）置換基はヘテロ原子を含む単
環または二環芳香族基である。主な置換基のこのクラス
は与えられており、さらに適切な置換基は、ペネムおよ
びカルバペネム業界ですでに発見されていてもよい。例
えばタイプＩ．ａ）またはｂ）置換基に対する適切な置
換基はメルク社に譲渡された米国特許第４，７２９，９
９３号またはブリストールマイヤーズ社に譲渡された米
国特許第４，７４６，７３６号に一般的に教示されてい
る。これらの特許を参照としてここで組み入れる。

【００５２】広範囲に、Ｒ^c は同じく異なってもよく、
上記定義のグループから独立して選択してもよい。単一
のこのような置換が好ましいが、Ｒ^a 上の２つまでのこ
のような置換基を使用することもあり、例えば多数の置
換基を使用することにより特定の置換基の効果を増大す
ることが望まれる。Ｒ^c の特定な選択は状況による。例
えば、特定のＲ^c は窒素カチオンに対して特別な安定性
に寄与できる。他に特定の細菌に対する分子全体の抗細
菌活性を増大することが知られた置換基の使用が望ま
れ、例えば水溶性のような他の特性または分子全体の作
用期間を改善することが知られた置換基を使用すること
もまたできる。

【００５３】ここで、Ｒ^c の範囲はタイプＩ．ａ）また
はｂ）置換基に結合したさらなる置換基の２つの特定の
タイプを含む。Ｒ^c の第１のタイプは環形成炭素に結合
したものであり、Ｒ^c の第２のタイプは中性の環形成窒
素に結合したものである。有機置換基の広い範囲がＲ^c
として適切に使用されることは当業者に容易に認められ
るであろう。−ＮＲ^y Ｒ^z 置換基を含む置換基はＲ^c の
一つの目的、例えば炭素置換に対して有用であり、他の
目的、例えば窒素置換においては等しく有用でない。

【００５４】環形成炭素原子に結合した好ましいＲ
^c は、−ＮＨ₂ 、−ＳＣＨ₃ 、−ＳＯＣＨ₃ 、−ＣＨ₂
ＯＨ、−（ＣＨ₂ ）₂ ＯＨ、−ＯＣＨ₃ 、−ＣＯＯ
Ｍ^b 、−ＣＨ₂ ＣＯＯＭ^b 、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＯＯ
Ｍ^b 、−ＣＨ₂ ＳＯＣＨ₃ 、−ＣＨ₂ ＳＣＨ₃ 、−ＳＯ
₃ Ｍ^b 、−ＣＨ₂ ＳＯ₃ Ｍ^b 、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＳＯ₃ Ｍ
^b 、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、−ＣＨ₃ 、ＣＨ₂ Ｃ
Ｈ₃ 、ＣＨ₂ ＣＯＮＨ₂ およびＣＨ₂ ＣＯＮ（Ｃ₁ −Ｃ
₄ アルキル）であり、ここでＭ^b は上記で定義した通り
である。中性の環形成窒素原子に結合した好ましいＲ^c
は、−ＣＨ₂ ＯＨ、−（ＣＨ ₂ ）₂ ＯＨ、−ＣＨ₂ ＣＯ
ＯＭ^b 、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＯＯＭ^b 、−ＣＨ₂ ＳＯＣＨ
₃ 、−ＣＨ₂ ＳＣＨ₃ 、−ＣＨ₂ ＳＯ₃ Ｍ^b 、−ＣＨ₂
ＣＨ₂ ＳＯ₃ Ｍ^b 、−ＣＨ₃ 、ＣＨ₂ ＣＨ₃ 、ＣＨ₂ Ｃ
ＯＮＨ₂ およびＣＨ₂ ＣＯＮ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）で
あり、ここでＭ^b は上記で定義した通りである。

【００５５】各タイプＩ．ａ）またはｂ）置換基は水素
以外の２個のＲ^c置換基を有しているのみにすぎないこ
とが好ましい。このようにタイプＩ．ａ）置換基に対し
て上記で示めされた式は水素の残りを有する２個までの
Ｒ^c 置換基を有する。更に、タイプＩ．ｂ）置換基に対
する式もまた２個までのＲ^c が許容される。これらの式
に従って、前もって列挙されたより特定の構造は各単環
または二環基に対する２個のＲ^c 置換基を有しているに
すぎないことを説明すべきである。同様にタイプＩ．
ｃ）またはｄ）置換基に関しては、単環または二環基は
単一のＲ^q 置換基を有するのみであることが好ましい。

【００５６】Ｒ^d の範囲はタイプＩ．ｂ）またはｄ）置
換基に結合したさらなる置換基の単一タイプを含む。Ｒ
^d 置換基は芳香族であってもなくてもよいカチオン性窒
素に結合している。カチオン性窒素原子に結合した好ま
しいＲ^d は水素、−ＣＨ₃ 、ＣＨ₂ ＣＨ₃ 、−ＣＨ₂ Ｃ
Ｈ₂ ＣＨ₃ 、−ＣＨ₂ ＣＯＯＭ^b 、−ＣＨ₂ ＳＯ
₃ Ｍ^b 、−Ｎ

【００５７】グループＩｂ、ＩｃおよびＩｄを記述する
式はそれら置換基に対する正に電荷した状態を示す。そ
れらのある置換基は、窒素に結合したプロトン化してい
る水素原子を有することによりカチオン性であるが、こ
のような水素原子の不在により中性置換基として一定条
件下また存在しても、または生成されてもよいことは理
解される（すなちわ、型ＩｂにおいてはＲ^d は存在しな
いし、型ＩｃにおいてはＲ^w は存在しないし、および型
Ｉｄにおいてはヘテロ環のタイプに依存して０〜１個の
Ｒ^d が存在する）。このような型Ｉｂ，ＩｃまたはＩｄ
置換基が、酸−塩化学の原則に支配されうる所定の物理
的状態中で優勢的にカチオン性または中性であろうと、
このことは当業者によく知られている。例えば、カチオ
ン性型に対する中性型の特定の割合はアミンの塩基度お
よび溶液の酸度に依存するであろう。このような置換基
がプロトン化した四級化状態にある場合、化合物は、電
荷に関して内部的に平衡された双生イオン（ｚｗｉｔｔ
ｅｒ ｉｏｎ）として、または外部的に平衡されたアン
モニウム塩として存在する。説明において、もしグルー
プＩｂ置換基上のＲ^d が存在しないならば、このような
置換基は中性である（窒素上に正の電荷はない）と理解
される。このような置換基を含む化合物は塩としてこの
形で一般的に生成され（ここでＭはアルカリ金属であ
り）、溶液中で中性の形で存在してもよい。しかし、条
件に依存して、中性のタイプＩｂ置換基を含む化合物は
四級化プロトン化置換基ただしＲ^d は存在し水素原子で
あるものを含む相当する化合物と平衡していて、この相
当する化合物を示している式により表わしてもよい。更
に同じ化合物は完全なプロトン化四級化形でグループＩ
ｂ置換基と一緒に存在してもよく、例えば化学量論の量
の強鉱酸の存在する水溶液に存在する。まさしく記載し
たタイプの型Ｉｂ，ＩｃおよびＩｄ置換基のプロトン化
（カチオン化）および非プロトン化の両方の形は本発明
の範囲内にあることをここで意図している。

【００５８】適切なＡスペーサ部は−ＣＨ₂ −、−ＣＨ
₂ ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂ ＣＨ₂
ＣＨ₂ ＣＨ₂ −、−ＯＣＨ₂ ＣＨ₂ −、−ＳＯＣＨ
₂ −、−ＳＯ₂ ＣＨ₂ −、−ＳＣＨ₂ ＣＨ₂ −、−ＳＯ
ＣＨ₂ ＣＨ₂ −、−ＳＯ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂ −、ＮＨＣＨ₂
ＣＨ₂ −、−Ｎ（ＣＨ₃ ）ＣＨ₂ ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂ Ｎ
（ＣＨ₃ ）ＣＨ₂ ＣＨ₂ −、−ＣＯＮＨＣＨ₂ ＣＨ
₂ −、−ＳＯ₂ ＮＨＣＨ₂ ＣＨ₂ −、−ＣＯＣＨ₂ −、
−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂ −および−ＣＨ₂ ＯＣＨ₂ ＣＨ₂ −
を含む。好ましくはＱはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ_1-4
アルキル）であり、ｎは２〜６である。適切Ａ′は上記
Ａに列挙されたものである。更にＡ′は適切に−Ｏ−、
−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＳＯ₂ −、−ＳＯ₂ ＮＨ−、−Ｃ
ＯＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂ Ｓ−、−ＣＨ₂ Ｎ
Ｈ−、−ＣＯＮＨＣＨ₂ −、−ＳＯ₂ ＮＨＣＨ₂ −であ
ってもよい。

【００５９】タイプＩ．カチオン性置換基を一般にフェ
ナンスレンに加え、続いてフェナンスレンをカルバペネ
ムに結合する。従来、フェナンスレンの側鎖は所望のカ
チオン性置換基に作り上げられる前駆体置換基で合成さ
れるべきである。前駆体置換基の本質は特定な所望のＲ
^a に従って変化する。例えばこのような前駆体置換基の
一つとしてヒドロキシメチルのような−Ａ−ＯＨであ
る。ヒドロキシメチル前駆体置換基は、ヒドロキシルを
ヨージド（−Ａ−Ｉとする）のような活性脱離基に変換
し続いて所望の窒素含有芳香族化合物と反応させること
により作り上げてよい。より詳しくは、２つの方法を利
用、−Ａ−部分上に脱離基を生成し、続いて記載したタ
イプのカチオン性置換基でこのような脱離基を置換して
もよい。

【００６０】第１の方法に関して、−Ａ−ＯＨのヒドロ
キシル基を、トリエチルアミン存在下メタンスルホニル
クロリドで処理することによりメタンスルホナートに変
換してもよい。適切な溶媒は例えばジクロロメタンを使
用し、低温で反応を行なう。次に、メタンスルホナート
中間体は、それ自身良好な脱離基であり、適当な溶媒例
えばアセトン中ヨウ化ナトリウムで低温または室温で処
理することにより反応性のヨージド誘導体に変換しても
よい。代わりに、ヒドロキシル基をヨージド基に当業界
に知られた一般的方法により直接変換してもよい。例え
ばヒドロキシル基をジメチルホルムアミドのような適切
な溶媒中で低温または室温でメチルトリフェノキシホス
ホニウムヨージドで処理して直接所望のヨージドを与え
る。一度ヨージドが形成されると、カチオン性置換基の
導入は、ヨージドを所望の窒素含有化合物、例えばピリ
ジンのようなヘテロ芳香族化合物で処理することで簡単
に達成される。反応は適当な溶媒例えばアセトニトリル
中室温またはほぼ室温で進行する。この置換反応は、反
応混合液に過剰のトリフルオロメタンスルホン酸銀を加
えることにより、また促進されてもよい。この場合、低
温がしばしば所望される。

【００６１】第２の方法に関して、−Ａ−ＯＨのヒドロ
キシル基は反応性トリフルオロメタンスルホネート（ト
リフラート）基に変換してもよい。しかし、このような
活性化基は従来技術により分離されずに形成でき、その
ままで使用できる。このように、２，６−ルチジン、
２，４，６−コリジンまたは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブ
チル−４−メチルピリジンのような阻害非求核性塩基の
存在下、適切な溶媒例えばジクロロメタン中、低温でヒ
ドロキシル基をトリフルオロメタンスルホン酸（トリフ
ル酸）無水物で処理して、トリフラート活性化基を生成
する。次にカチオン性基の導入は、低温で上記トリフラ
ートをそのままで所望の窒素含有化合物と反応させるこ
とにより達成される。特定の場合、トリフラート活性化
基の形成のための塩基として反応性窒素含有化合物を使
用することは可能であり好ましい。この場合、少なくと
も２当量の反応性窒素含有化合物の存在下、上記条件
で、ヒドロキシル基をトルフル酸無水物で処理してカチ
オン性置換基を与える。

【００６２】適当な離脱基（ｌｅａｖｉｎｇ ｇｒｏｕ
ｐ）の代表的のものは以下のものである：アルキルスル
フォニルオキシ、置換アルキルスルフォニルオキシ、ア
リールスルフォニルオキシ、置換アリールスルフォニル
オキシ、フルオロスルフォニルオキシ及びハロゲン。通
常のスルフォネート離脱基はメタンスルフォニルオキ
シ、トリフルオロメタンスルフォニルオキシ、フルオロ
スルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルフォニルオキシ、
２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルオ
キシ、ｐ−ブロモベンゼンスルフォニルオキシ及びｐ−
ニトロベンゼンスルフォニルオキシである。好ましいハ
ロ離脱基はブロモおよびヨードである。これらアルキル
およびアリールスルフォネート離脱基はスルフォニルク
ロライド又は無水スルフォン酸を使用する上記の同様な
経路の一つを使用して製造できる。

【００６３】カチオン置換が置換基Ｒ^c を有する場合、
その様な置換基を加入する最も容易な方法は上記製造方
法の反応体として既に所期の置換基を持つ窒素含有化合
物を使用することである。その様な置換化合物を容易く
入手できる原料であり又は既知の文献記載の直截的方法
で製造することができる。

【００６４】Ｉ．ｂ）型カチオン性置換基はフェナンス
レン環上の中性前駆体置換基の芳香族環窒素を４級化す
る事によって製造される。中性前駆体置換基の例として
は−ＣＯＮＨＣＨ₂ −（２−ピリジル）、−ＣＯＮＨＣ
Ｈ₂ −（４−ピリジル）又は−ＳＯ₂ ＣＨ₂ −（４−ピ
リジル）がある。４級化は窒素化合物を不活性有機溶媒
（例えば、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ）中約０℃乃至室温でアルキル
化剤Ｒ^d −Ｙ〔Ｒ^d は上記の通りであり、Ｙはヨーダイ
ド、ブロマイド、メシレート（メタンスルフォネー
ト）、トシレート（ｐ−トルエンスルフォネート）、又
はトリフレートのような離脱基〕と反応する事によって
行なわれる。或は、芳香族環窒素は３−クロロ過安息香
酸（Ｎ−オキサイドを与える）のような酸化剤又はｏ−
（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルフォニ
ル）ヒドロキアミン（Ｎ−アミノ誘導体を与える）のよ
うなアミン化剤と適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン
又はＣＨ₃ ＣＮ）中室温で反応する事で４級化出来る。
更に、中性前駆体置換基は塩基性芳香族環窒素のプロト
ン化を経由してカチオン性とする事が出来る。これは中
性前駆体を適当な無機又は有機酸例えば、塩酸、燐酸、
臭化水素酸、酢酸又は安息香酸で処理する事によって行
なうことが出来る。プロトン化は更に、カルバペネムの
Ｃ−３カルボキシル基を含む、分子中のどこに在っても
良いカルボキシル基機能で達成出来る。中性前駆体置換
基はカルバペネムへそれが連結する時に既にフェナンス
レン環に結合していても良く、又はカルバペネムへのそ
の連結の後で、より簡単な前駆体から仕上げても良い。
仕上用の前駆体置換基の例はヒドロキシメチルの様な−
Ａ′−ＯＨである。

【００６５】一つの合成法としては、ヒドロキシ基を上
記の様にヨードの様な反応性離脱基に転換することが出
来る。その後でヨー化物をＣＨ₂ ＳＨ又はＣＨ₂ ＮＨ₂
の様な求核側鎖置換基を有する窒素含有芳香族化合物と
求核置換反応する。この置換反応では、側鎖置換基は求
核的に反応し、芳香族環窒素とは反応しない。この反応
に適当な基質は２−（メルカプトメチル）ピリジン、２
−アミノピリジン、２−（アミノメチル）ピリジン又は
４−（メルカプトメチル）ピリジンである。反応は不活
性有機溶媒例えば塩化メチレン中で、約０℃乃至室温に
おいて、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルア
ミンのような非求核塩基の存在下に行なわれる。かくし
て上記の如き芳香族環窒素の４級化はプロトン化により
Ｉ．ｂ）型カチオン性置換基が得られる。

【００６６】前駆体−Ａ′−ＯＨ（例えば、ヒドロキシ
メチル）から出発するＩ．ｂ）型カチオン性置換基の２
番目の合成法は、アルコール機能性のアルデヒドへの酸
化、ついで適当な窒素含有芳香族置換試薬によるウィッ
ティヒ型（Ｗｉｔｔｉｇ−ｔｙｐｅ）オレフィン化及び
最後の４級化より成る。酸化は塩化オキザリル−ジメチ
ルスルフォキサイドついでトリエチルアミンを使用する
スウェーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化によって便宜に行なわれ
る。反応は溶剤としての塩化メチレン中で−７０℃乃至
０℃で行なわれる。ウィッティヒ反応はアルデヒドと所
期のウィッティヒ試薬をアセトニトリル又はジメチルス
ルフォキサイドの様な極性溶媒中でほぼ室温で行なわれ
る。適当なウィッティヒ試薬としては、ピリジルメチレ
ントリフェニルフォスフォラン、キノリルメチレントリ
フェニルフォスフォラン、およびチアゾリルメチレント
リフェニルフォスフォランが含まれる。この様に上記の
４級化又はプロトン化によってＩ．ｂ）型カチオン性置
換基の合成が完成する。所期のＩ．ｂ）型の特定基Ｒ^a
によっては、当業者に自明の多くのその他の合成法を採
用できる。

【００６７】Ｉ．ｃ）型カチオン性置換基は、置換に使
用された窒素含有化合物が脂肪族アミン（即ち、ＮＲ^y
Ｒ^z Ｒ^w ）である以外はＩ．ａ）置換基に示したのと同
様な方法で製造できる。然しながら、アミノ基がフェナ
ンスレン核に直接結合している場合には（即ち、−Ａ_p
Ｎ⁺ Ｒ^y Ｒ^z Ｒ^w 、ここでｐ＝０）、アミンはカルバペ
ネム系に組入れられる前にフェナンスレンに結合するの
が便利である。アミンが１級又は２級である時は、カル
バペネムにフェナンスレンを結合する工程の間、適当な
アミン保護基で保護する必要がある。３級アミンは保護
の必要はなく、Ｉ．ｂ）型カチオン性置換基用に記載し
た如く４級化又はプロトン化出来る。

【００６８】Ｉ．ｄ）型カチオン性置換基はフェナンス
レン環上の適当な中性前駆体置換基の非芳香環窒素を４
級化又はプロトン化することによって製造出来る。４級
化又はプロトン化は上記Ｉ．ｂ）型置換基に記載した様
に行なわれる。Ｉ．ｂ）型置換基と同様に、中性前駆体
はカルバペネムに連結の時に既にフェナンスレン環に結
合していても良く、又は中性前駆体置換基はカルバペネ
ムへのその連結の後で、フェナンスレン環のより簡単な
前駆体から仕上げても良い。中性前駆体置換基の例は次
のようなものである。−ＣＯＮＨ（３−キヌクリジ
ル）、−ＣＯＮＨ〔４−（Ｎ−メチルピペリジニ
ル）〕、−ＳＯ₂ ＣＨ₂ＣＨ₂ 〔２−（Ｎ−メチルピロ
リジニル）〕、−ＳＯ₂ ＮＨ〔１−（４−メチルピペラ
ジニル）〕および−ＣＨ₂ 〔１−（４−メチルピペラジ
ニル）〕。ヒドロキシメチルの様な、より簡単な置換基
から中性前駆体置換基を仕上げる方法は、前記Ｉ．ｂ）
型置換基と同様な方法で、Ｉ．ｄ）型非芳香環窒素部を
導入する適当な試薬を使用して行なわれ、このものは次
いで４級化又はプロトン化される。

【００６９】ＩＩ型の基Ｒ^a の中で好ましいものはヒド
ロキシ基でモノ置換されたＣ_1-4 アルキル、例えばヒド
ロキシメチル、フォルミル、−ＣＯＯＫの様なカルボキ
シ、−ＣＯＮＨ₂ の様なカルバモイル、−ＣＨ＝ＮＯＨ
又はシアノの様なヒドロキシイミノメチルであり、又は
シアノである。

【００７０】この好ましい置換基に関して、ヒドロキシ
メチル基はフローシートＡ及びＢで示す様にそのフェナ
ンスレンの９または１０位で得ることができる。そのヒ
ドロキシメチルは以下の様に位置１、５、６、７または
８のいずれかで得ることができる。前駆置換基としての
メチルは公知手段により適切な位置に出発物質Ａ１及び
／またはＡ２上に置換され、その出発物質はフローシー
トＡに従い相当するメチル置換体Ａ５へ反応する。この
点で、その９または１０位のカルボキシは所望ならば、
キノリンの様な高沸点溶媒中ＣｕＣＯ₃ の様な銅塩また
は銅粉で加熱することによりメチル置換体Ａ５から除去
できる。結局、メチル置換体Ａ５のメチル置換基は、ク
ロミウムトリオキサイドでカルボキシへまたＮ−ブロモ
スクシンイミドでブロモメチルへ酸化できる。この前駆
置換基、メチル、のこの酸化は、その酸化条件がアゼチ
ジン−２−オンまたは続くカルバペネムのどちらかと相
容れないそのアゼチジン−２−オン上のフェナンスレン
を置換するよりも有利に遂行される。フェナンスレンの
１、５、６、７または８がカルボキシまたはブロモメチ
ルで置換したものは、相当する異性体Ｂ１を得るために
さらに合成される。そのカルボキシ置換体の場合では、
フローシートＡで前述した様に達成される。ブロモメチ
ル置換体の場合は、３工程で異性体Ｂ１への変換が達成
される。ブロモメチル化合物のＤＭＦ中８０℃での酢酸
カリウムとの反応は相当するアセトキシメチル化合物を
与える。その酢酸基の除去は、例えば、メタノール性水
酸化ナトリウムによる加水分解によりまたはＴＨＦ中で
のジイソブチルアンモニウムハイドライドによる還元に
よりそのヒドロキシメチル置換化合物を与え、これはジ
クロロメタン中ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ト
リエチルアミン及び４−ジメチルアミノピリジンによる
シリル化により異性体Ｂ１へ変換する。さらに、フロー
シートＢによる異性体Ｂ１の合成は相当する異性体Ｂ
３、Ｂ３Ａ及びＢ４を生成する。もちろん、異性体Ｂ４
は上記で見られる１、５、６、７または８位のヒドロキ
シメチルである。

【００７１】フェナンスレン上の好ましいフォルミル置
換はスウェーン酸化によるＢ４のヒドロキシメチル置換
から得られる。例えば、異性体Ｂ４は塩化メチレン中、
−７０℃乃至室温で活性剤としてのトリエチルアミン及
び塩化オキザリル−ジメチルスルフォキサイドを使用し
て酸化する。勿論、フォルミル置換の位置は異性体Ｂ４
中のヒドロキシメチル基の位置に依存する。

【００７２】フェナンスレン上の好ましい−ＣＨ＝ＮＯ
Ｈ置換基は上記のフォルミル置換から便宜に得ることが
できる。これは単にフォルミル置換化合物を適当な溶剤
中、室温でヒドロキシアミンに暴露することによって行
なわれる。

【００７３】フェナンスレン上の好ましいシアノ置換基
は上記の−ＣＨ＝ＮＯＨ置換から便宜に得ることができ
る。−ＣＨ＝ＮＯＨ置換化合物を溶剤中、−７０℃で無
水トリフルオロ酢酸（Ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉ
ｄｅ）及びトリエチルアミンで脱水する。

【００７４】フェナンスレン上の好ましい−ＣＯＯＫ置
換基は上記ヒドロキシメチル置換Ｂ３Ａ又は異性体Ｂ３
Ａから得ることができる。例えば、異性体Ｂ３Ａをジョ
ーンズ試薬で酸化して、ヒドロキシメチル置換体をカル
ボン酸基に転換する。ジョーンズ試薬での酸化はカルバ
ペネムと共用出来ず、従って最適には環化の前に行なわ
れる。環化の前に、カルボン酸基は、カルバペネムの環
化が出来る様に、アリルエステルとして保護される。保
護はアリルブロマイドとトリエチルアミンでアルキル化
して行なわれる。環化に続く脱保護はＭｃＣｏｍｂｉｅ
及びＪｅｆｆｒｅｙ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７、
ｐ．２５０５（１９８３）記載の様に２−エチルヘキサ
ン酸カリウムを含む溶液中で、パラジウム触媒反応で行
なわれる。このような溶液中での脱保護は所期のカリウ
ム塩を生ずる。

【００７５】好ましいカルバモイル、−ＣＯＮＨ₂ はＢ
３Ａまたは異性体Ｂ３Ａからヒドロキシメチル基をジョ
ーンズ試薬で上記の相当するカルボン酸基に酸化するこ
とで得られる。このカルボン酸置換基は、有機溶媒中室
温で１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール及びアンモニアと順次接触することでカルボキ
シアミド基（−ＣＯＮＨ₂ ）に転換される。置換アミド
類は勿論アンモニアを相当する置換アミンに置き換える
ことによって得られる。カルボキシ置換は対照的に、こ
のカルバモイル基はカルバペネム環化の条件でも保護の
必要はない。

【００７６】上記ＩＩ型の好ましい基Ｒ^a で置換した化
合物はフローシートＣ記載の合成法を採ることで得られ
る。この場合、上記合成法はカルバペネムへのフェナン
スレン側鎖の結合前の中間体Ｃ３上で、又はその結合の
後でＣ４上で行なう事ができる。

【００７７】上記に加えて又は含めて、基ＩＩの適当な
Ｒ^a としては以下のものがある。 −ＯＣＨ₃ −ＯＣＨ₂ ＣＯ₂ Ｎａ −ＯＣＨ₂ ＣＨ₂ ＯＨ −ＣＦ₃ −Ｆ −Ｃｌ −Ｂｒ −Ｉ −ＯＨ −ＯＣＯＣＨ₃ −ＯＣＯＮＨ₂ −ＳＣＨ₃ −ＳＯＣＨ₃ −ＳＯ₂ ＣＨ₃ −ＳＣＨ₂ ＣＨ₂ ＯＨ −ＳＯＣＨ₂ ＣＨ₂ ＯＨ −ＳＯ₂ ＮＨ₂ −ＳＯ₂ Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ −ＮＨＣＨＯ −ＮＨＣＯＣＨ₃ −ＮＨＣＯ₂ ＣＨ₃ −ＮＨＳＯ₂ ＣＨ₃ −ＣＮ −ＣＨＯ −ＣＯＣＨ₃ −ＣＯＣＨ₂ ＯＨ −ＣＨ＝ＮＯＨ −ＣＨ＝ＮＯＣＨ₃ −ＣＨ＝ＮＯＣＨ₂ ＣＯ₂ Ｈ −ＣＨ＝ＮＯＣＭｅ₂ ＣＯ₂ Ｈ −ＣＨ＝ＮＯＣＭｅ₂ ＣＯ₂ Ｍｅ −ＣＯ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＯＨ −ＣＯＮＨ₂ −ＣＯＮＨＣＨ₃ −ＣＯＮ（ＣＨ₃ ）₂ −ＣＯＮＨＣＨ₂ ＣＮ −ＣＯＮＨＣＨ₂ ＣＯＮＨ₂ −ＣＯＮＨＣＨ₂ ＣＯ₂ Ｈ −ＣＯＮＨＯＨ −ＣＯＮＨＯＣＨ₃ −テトラゾリル −ＣＯ₂ Ｎａ −ＳＣＦ₃ −ＰＯ₃ ＮａＨ −ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｐｈ −ＣＯＮＨＳＯ₂ ＮＨ₂ −ＳＯ₃ Ｎａ −ＳＯ₂ ＮＨＣＮ −ＳＯ₂ ＮＨＣＯＮＨ₂ −ＣＨ＝ＣＨＣＮ −ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ₂ −ＣＨ＝ＣＨＣＯ₂ Ｎａ −Ｃ≡Ｃ−ＣＯＮＨ₂ −Ｃ≡Ｃ−ＣＮ −ＣＨ₂ ＯＨ −ＣＨ₂ Ｎ₃ −ＣＨ₂ ＣＯ₂ Ｎａ −ＳＯ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＯＨ 及び −ＣＨ₂ Ｉ。

【００７８】上記製造法に於て、カルバペネムの３−位
置のカルボキシル基及び８−位置のヒドロキシル基は最
後から２番目の製品が合成できるまで保護基で封鎖され
たままである。適当なヒドロキシル保護基、Ｐ′はシリ
ル基、例えばトリアルキルシリル、アリール（アルキ
ル）アルコキシシリル、アルコキシジアリールシリル及
びジアリールアルキルシリル等、及びカーボネート基、
例えばアルキルオキシカルボニル及び置換アルキルオキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル及び置換ベン
ジルオキシカルボニル及びアリルオキシカルボニル及び
置換アリルオキシカルボニル等である。好ましい保護基
はｔ−ブチルメトキシ−フェニルシリル、ジフェニルｔ
−ブトキシシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｏ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカル
ボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニ
ル及びアリルオキシカルボニルである。上記に加えて又
は含めて工程式に示した適当なカルボキシ保護基、Ｍ、
を以下に記載する。

【００７９】脱保護は通常の方法で行なわれる。フロー
シートＢに従って製造された化合物に対しては、脱保護
は２−エチルヘキサン酸カリウムと２−エチルヘキサン
酸又は逆にピロリジンの様なその他の適当な求核試薬を
含む溶液中で、パラジウム触媒反応で行なわれる。又
は、フローシートＣを経由して製造された化合物に対し
ては、脱保護は継続して行なわれる。このように、化合
物Ｃ４は先ず最初にテトラヒドロフランの様な有機溶剤
中０℃乃至周囲温度で数分間乃至数時間酢酸又は希ＨＣ
ｌなどの様な水性酸性条件に暴露される。脱シリル化さ
れたカルバペネムは通常の方法で分離されるが、より便
宜的には最終脱保護工程に掛けられる。このように、Ｎ
ａＨＣＯ₃ 又はＫＨＣＯ₃ の様な無機塩基及び１０％Ｐ
ｄ／Ｃの添加によってｐ−ニトロベンジル保護基の分離
及び式Ｉの最終製品の生成が行なわれる。

【００８０】分子全体は電子的に平衡していなければな
らない。本発明の化合物中には４級窒素が存在するの
で、この場合、平衡するアニオンもまた必要である。こ
れは一般にＣＯＯＭをＣＯＯ^- とする事で行なわれる。
然しながら、Ｍが、例えば、製薬的に許容されるエステ
ルである場合、対イオン（アニオン）Ｚ^- を準備する必
要があり、又はアニオン性の置換基を利用することがで
きる。１個以上の４級窒素が存在する場合、対イオンを
準備し、又はアニオン性の置換基を更に利用する必要が
ある。更に、４級窒素が既にＣＯＯＭ＝ＣＯＯ^- で平衡
している場合、アニオン性置換基を利用する事は本発明
の範囲内である。この場合、アニオン性置換基のための
対イオン（カチオン）を準備する必要がある事はよく理
解される。然しながら、その様な選択をする事は、多く
の適当なアニオン性やカチオン性対イオンを利用できる
当業者にとって、技術範囲内である。

【００８１】上記定義に関連して、「アルキル」は直鎖
または分枝鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。「４級窒
素」はテトラ−アルキルアンモニウム基（例えば、テト
ラメチルアンモニウム、Ｎ−メチルピリジニウム）中の
カチオン性窒素原子を含む４価のカチオン性窒素原子、
プロトン化されたアンモニウム種（例えば、トリメチル
ヒドロアンモニウム、Ｎ−ヒドロピリジニウム）中のカ
チオン性窒素原子、アミンＮ−オキサイド（例えば、Ｎ
−メチルモルフォリン−Ｎ−オキサイド、ピリジン−Ｎ
−オキサイド）中のカチオン性窒素原子、及びＮ−アミ
ノ−アンモニウム基（例えば、Ｎ−アミノピリジニウ
ム）中のカチオン性窒素原子を意味する。「ヘテロ原
子」は独立の基準で選択したＮ、Ｓ、又はＯを意味す
る。「ヘテロアリール」は、基Ｒ^x との関連で、特定の
且限定された意味を有し、単に、単環（ｍｏｎｏｃｙｃ
ｌｉｃ）を意味する。

【００８２】カチオン性基Ｉ．ａ）及びｂ）が明らかに
ヘテロアリール基（単環及び二環の両方）を含む時、
「ヘテロアリール」は上記これらカチオン性基の定義と
関連して使用されない。単環ヘテロアリール基は少なく
とも一個の窒素原子を持ち、そして任意に多くても一個
の酸素原子又は硫黄ヘテロ原子が更に存在できる。この
型のヘテロアリール基はピロール及びピリジン（１
Ｎ）、及びオキサゾール、チアゾール又はオキサジン
（１Ｎ＋１Ｏ又は１Ｓ）である。最初の窒素及び酸素又
は、例えば、チアジアゾール（２Ｎ＋１Ｓ）を形成する
硫黄と共に更に窒素が存在する時は、好ましいヘテロア
リール基は、一個以上の窒素がある時は、窒素ヘテロ原
子だけが存在する場合のものである。これらの典型的な
ものはピラゾール、イミダゾール、ピリミジン及びピラ
ジン（２Ｎ）及びトリアジン（３Ｎ）である。

【００８３】ヘテロアリール基Ｒ^x は、上記定義のごと
く、常に任意にＲ^q でモノ置換されている、そして置換
は一個の炭素原子上又は一個のヘテロ原子上にあること
ができる、ただし後者の場合、ある種の置換基の選択は
適当でない事がある。

【００８４】本発明の特定の化合物を表Ｉに列記する。表Ｉ

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】

【表６】

【表７】

【表８】

【表９】

【表１０】

【表１１】

【表１２】

【００８５】本発明のカルバペネム化合物類はそれ自身
で及びそれらの製薬的に許容される塩及びエステルの形
で動物及びヒトの細菌性感染の治療に有用である。述語
「製薬的に許容されるエステル又は塩」は本発明の化合
物のそれらの塩及びエステル形を意味し、製薬化学者に
自明のものである。即ち、それらは無毒性であり、その
化合物の薬物動力学的性質（パレット化性、吸収、分
布、代謝及び排泄）に好ましく作用するものである。よ
り実際的で、選択上重要な、その他の要素はバルク薬剤
の原材料価格、結晶化の容易さ、収率、安定性、吸湿性
及び流動性などである。便宜には、製薬組成物は活性成
分を製薬的に許容される担体と組合わせて調製される。
このように、本発明は製薬組成物及び本発明の新規カル
バペネム化合物を活性成分として利用する細菌性感染の
治療方法にも関する。

【００８６】上記の製薬的に許容される塩は−ＣＯＯＭ
の形を取り得る。Ｍはナトリウム又はカリウムの様なア
ルカリ金属カチオンである。製薬的に許容されるＭ用の
その他のカチオンはカルシウム、マグネシウム、亜鉛、
アンモニウム、又はテトラメチルアンモニウム、テトラ
ブチルアンモニウム、コリン、トリエチルヒドロアンモ
ニウム、メグルミン、トリエタノールヒドロアンモニウ
ム等のアルキルアンモニウムカチオンである。

【００８７】上記の製薬的に許容される塩は亦非毒性酸
付加塩を含むことができる。このように、式Ｉの化合物
は無機又は有機酸から誘導される塩の形で使用できる。
この様な塩に含まれるものは、酢酸塩、アジピン酸塩、
アルギン酸塩、アスパルチン酸塩、安息香酸塩、ベンゼ
ンスルフォン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カ
ンファー酸塩、カンファースルフォン酸塩、シクロペン
タンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルフ
ォン酸塩、エタンスルフォン酸塩、フマール酸塩、グル
コヘプタン酸塩、グリセロ燐酸塩、ヘミスルフォン酸
塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩、沃化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルフォン酸
塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルフォン酸塩、２
−ナフタレンスルフォン酸塩、ニコチン酸塩、蓚酸塩、
パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプ
ロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオ
ン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエ
ンスルフォン酸塩、及びウンデカン酸塩等である。

【００８８】本発明の新規カルバペネム化合物の製薬的
に許容されるエステルは既に当業化学者に自明である様
なものであり、例えば、米国特許第４，３０９，４３８
号の第９欄第６１行乃至第１２欄第５１行に詳細に記載
されている化合物が含まれ、ここに参考として組み入れ
られている。この様な製薬的に許容されるエステルとし
ては、物理的条件下で加水分解された化合物、例えば、
ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジ
ル、インダニル及びメトキシメチル、及び米国特許第
４，４７９，９４７号に詳細に記載されている化合物が
含まれ、ここに参考として組み入れられている。

【００８９】本発明の新規カルバペネム化合物はＣＯＯ
Ｍの形を取ることができ、ここでＭは容易に除去できる
カルボキシル保護基である。この様な以上の封鎖基は既
知のエステル基であり、カルボキシル基を上記合成工程
中保護的に封鎖するのに使用される。これら従来の封鎖
基は容易に除去できる。即ち、それらは、もし所望であ
れば、解裂或は分子中の残部のその他の破壊を引き起こ
さない手順で除去できる。その様な手順には、化学的加
水分解及び酵素的加水分解、化学的還元又は酸化剤によ
る温和な条件下での処理、遷移金属触媒及び求核剤によ
る処理、及び触媒的水素化が含まれる。広範には、その
様なエステル保護基はアルキル、置換アルキル、ベンジ
ル、置換ベンジル、アリール、置換アリール、アリル、
置換アリル及びトリオルガノシリルがある。その様なエ
ステル保護基の特別な例としては、ベンズヒドリル、ｐ
−ニトロベンジル、２−ナフチルメチル、アリル、２−
クロロアリル、ベンジル、ｔ−ブチル、２，２，２−ト
リクロロエチル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチ
ルジフェニルシリル、トリメチルシリル、２−（トリメ
チル）シリルエチル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジ
ル、アセトニル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシフ
ェニル及び４−ピリジルメチルがある。

【００９０】本発明の化合物は種々のグラム陽性菌及び
小範囲のグラム陰性菌に対して活性な価値ある抗菌剤で
あり、従って、ヒト及び獣医薬に利用出来る。本発明の
抗菌剤は医薬品としての用途に限定されず、すべての工
業分野、例えば動物飼料への添加剤、食品の保存剤、消
毒薬、及びバクテリアの繁殖の制御が望まれるその他の
工業システムに使用できる。例えば、それらは医療器具
や歯科器具上の有害なバクテリアの成長を破壊又は抑制
するために、溶液百万部当たり抗菌剤を０．１乃至１０
０部の濃度範囲の水性組成物として使用でき、そして工
業的利用、例えば、水性ペイント及び製紙の白水におけ
る殺菌剤として、有害なバクテリアの成長を抑制するた
めに使用され得る。

【００９１】本発明の化合物は種々の製薬製剤として使
用できる。それらはカプセル、粉末形態、溶液形態或は
懸濁液形態として使用され得る。それらは種々の方法で
投与される。基本的には局所的又は注射による非経口的
（静脈内的又は筋内的）方法が含まれる。

【００９２】注射用組成物はアンプル状の単位投与形態
で又は複数投与形態のコンテナーとして製作される。こ
の組成物は懸濁液、溶液、又は油性又は水性媒体中のエ
マルジョンとして使用でき、そして調合剤を含むことが
できる。又は、活性成分は、摂取の時に、滅菌水の様な
適当な媒体で再構成するために粉末形態である事も出来
る。局所投与剤は軟膏、クリーム、ローション、塗布
剤、または粉末として、親水製又は疎水性に調製するこ
とができる。

【００９３】投与されるべき投与量は処置される対象物
の条件やサイズ、並びに投与の経路及び頻度、一般的な
感染に好ましい注射による筋内経路に広範囲に依存す
る。このような事は、然しながら、抗菌剤技術における
既知の処置の原理に従って、医師の裁量に任される。そ
の他正確な投与量決定に影響する要素は、感染の性質及
び処置される固体に特有な素姓とは別に、本発明の選ば
れた種の分子量である。

【００９４】ヒト用組成物は、液状又は固体状に関わら
ず、活性成分を０．１乃至９９％含むことが出来、好ま
しい範囲は約１０乃至６０％である。この組成物は一般
に活性成分を薬１５mg乃至薬１５００mg含む。然しなが
ら、通常約２５０mg乃至１０００mgの投与量が好ましく
使用される。筋内投与の場合、単位投与剤は普通滅菌水
溶液中の又は溶液用に意図された溶解性の粉末形態中の
純化合物Ｉである。

【００９５】化合物Ｉの抗菌剤の投与の好ましい方法は
静脈内注入（ｉ．ｖ．ｉｎｆｕｓｉｏｎ）、静脈内巨丸
（ｉ．ｖ．ｂｏｌｕｓ）、筋内注射（ｉ．ｍ．ｉｎｊｅ
ｃｔｉｏｎ）である。

【００９６】成人に対しては、体重１kg当たり式Ｉの抗
菌剤化合物５乃至５０mgを１日に２乃至４回投与するの
が好ましい。好ましい投与量は１日当たり式Ｉの抗菌剤
化合物２５０mg乃至１０００mgを２回（ｂ．ｉ．
ｄ．）、３回（ｔ．ｉ．ｄ．）又は４回（ｑ．ｉ．
ｄ．）である。より特定的には、温和な感染に対しては
２５０mgｔ．ｉ．ｄ．又はｑ．ｉ．ｄ．を勧める。高度
にかかりやすいグラム陽性生体に対する中程度の感染に
は５００mgｔ．ｉ．ｄ．又はｑ．ｉ．ｄ．の投与量が勧
告される。生体に対して厳しい、生命を脅かす感染には
抗菌剤にたいしては上限の感度で、１０００mgｔ．ｉ．
ｄ．又はｑ．ｉ．ｄ．の投与量が勧告される。

【００９７】小人に対しては、体重１kg当たり５乃至２
５mgを１日に２乃至４回投与するのが好ましい。１０mg
／kgｔ．ｉ．ｄ．またはｑ．ｉ．ｄ．の投与量が通常勧
告される。

【００９８】式Ｉの抗菌剤化合物はカルバペネム類又は
１−カルバデチアペネム類として知られる広い群に属す
る。天然産のカルバペネム類はデヒドロペプチダーゼ
（ＤＨＰ）として知られる腎臓の酵素によって敏感に攻
撃され得る。この攻撃又は分解はカルバペネム抗菌剤の
効力を減少するかもしれない。一方、本発明の化合物は
それらの攻撃に対して顕著に影響を受けることが少な
い。そしてそれ故に、ＤＨＰ抑制剤を使用する必要がな
い。然しながら、それらの使用は本発明の一部として任
意であり、考慮されるものである。ＤＨＰ抑制剤及びそ
のカルバペネム抗菌剤との共用は先行技術〔欧州特許出
願第７９１０２６１６．４号、１９７９年７月２４日出
願（特許第０００７６１４号）、及び同第８２１０７１
７４．３号、１９８２年８月９日出願（公告第００７２
０１４号）参照〕に開示されている。

【００９９】本発明の化合物は、ＤＨＰ抑制剤が所望さ
れ又は必要である所では、上記特許及び公告に記載の適
当なＤＨＰ抑制剤と共に組合わせられ又は使用される。
この様に、引用された欧州特許出願が１．）本カルバペ
ネム類のＤＨＰ感受性を測定する手順を決め、そして
２．）適当な抑制剤、組合わせ組成物及び処置の方法を
開示している範囲内で、それらはここに参考として組入
れられる。式Ｉの化合物のＤＨＰ抑制剤との好ましい重
量比は組合わせ組成物中で約１：１である。好ましいＤ
ＨＰ抑制剤は７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエ
チルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボキサミド）−２−ヘプテン酸又はその有用な塩であ
る。

【０１００】実施例１

【化７１】

【０１０１】α−（２−ニトロフェニル）−ｐ−ブロモ
桂皮酸（１） 無水酢酸１５０ml中の４−ブロモベンズアルデヒド（２
７．７５ｇ，０．１５０mol)、２−ニトロフェニル酢酸
（２７．１８ｇ，０．１５０mol)及びトリエチルアミン
（２１．０ml，０．１５０mol)を４０℃において３８時
間加熱し、水９００mlに注ぎ込み、有機相が固化するま
で撹拌する。固体を濾過により単離し、真空乾燥して標
記化合物４８．３ｇ（９２％）を黄褐色固体として得
た。該化合物は十分に純粋で次の反応に直接使用でき
た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆ −アセトン）：δ
７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２５
（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２
Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ，Ｈ
Ｃ＝Ｃ），８．２（ｍ，１Ｈ）．

【０１０２】実施例２

【化７２】

【０１０３】α−（ｏ−アミノフェニル）−ｐ−ブロモ
桂皮酸ナトリウム（２） 水１８０ml中ＦｅＳＯ₄ ・７Ｈ₂ Ｏ（１６３ｇ，０．５
８６mol)の溶液に２．５ＮのＮａＯＨ７２０mlを加え、
混合液を撹拌し、８０℃に加熱した。０．５ＮのＮａＯ
Ｈ１８０mlの桂皮酸誘導体１（２０．４０ｇ，０．０５
８５９mol)の溶液を滴下した。添加が完了した後、温度
を１００℃に上昇させて３０分間維持した。混合液を熱
いまま濾過し、濾液を室温まで徐々に冷却した。得られ
た固体を濾過により単離し、真空乾燥して標記化合物１
２．１ｇ（６１％）を黄褐色固体として得た。該化合物
は精製することなく次の反応に使用した。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２：１ Ｄ₂ Ｏ／ＣＤ₃
ＣＮ）：δ６．９５−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１８
（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，
２Ｈ），７．７２（ｓ，ＣＨ＝Ｃ，１Ｈ）．

【０１０４】実施例３

【化７３】

【０１０５】３−ブロモフェナントレン−９−カルボン
酸（３） エタノール１５５ml中アミノ−カルボン酸塩２（１３．
３ｇ，３９．１mmol）の懸濁液を０℃に冷却し、亜硫酸
ニトリル（１８．０ml，１３４mmol）を添加し、次いで
１５％エタノール性ＨＣｌ（１２５ml）を１時間に亘っ
て滴下した。得られた褐色のスラリーを０℃においてさ
らに２時間撹拌し、次いで４０℃に維持した水６３ml中
のＮａＨ₂ ＰＯ₂ ・Ｈ₂ Ｏ（４１．４ｇ，３９１mmol）
及び濃Ｈ₂ ＳＯ₄ （３滴）の溶液中銅粉末（１．８ｇ）
の激しく撹拌した懸濁液に徐々に添加した。添加が完了
した後、混合液を４０℃において１時間撹拌し、次いで
０℃に冷却し、固体を濾過により単離し、水で洗浄し
た。真空乾燥して褐色固体９．９ｇを得、ＣＨ₂ Ｃｌ₂
−ＴＨＦ中で溶解し、濾過して無機物質を除き、蒸発し
て標記化合物７．２８ｇ（６２％）を黄褐色固体として
得た。該化合物は精製することなく次の反応に使用し
た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆ −アセトン）：δ
７．７５（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，
１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，
１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｍ，１
Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｍ，１Ｈ）．

【０１０６】実施例４

【化７４】

【０１０７】３−ブロモ−９−（ヒドロキシメチル）−
フェナントレン（４） ＴＨＦ１００ml中３−ブロモフェナントレン−９−カル
ボン酸（６．２７ｇ，２０．８mmol) の溶液を０℃に冷
却し、ＴＨＦ（１．０Ｍ，２５ml，２５mmol）中ボラン
の溶液を滴下した。冷却浴を取り除き、溶液を室温にお
いて１９時間撹拌し、次いでメタノール（２５ml）を注
意深く添加して急冷した。溶液を真空蒸発乾固し、残渣
をメタノール−ＣＨ₂Ｃｌ₂ （１：１）に溶解し、再度
蒸発させた。この溶解−蒸発操作をもう一度繰り返して
標記化合物５．９６ｇ（１００％）を褐色固体として得
た。該化合物は精製することなく次の反応に使用した。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：δ５．１
７（ｓ，２Ｈ），７．６−７．８（ｍ，５Ｈ），８．１
２（ｍ，１Ｈ），８．６１（ｍ，１Ｈ），８．７６
（ｓ，１Ｈ）．

【０１０８】実施例５

【化７５】

【０１０９】３−ブロモ−９−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシメチル）−フェナントレン（５） ＣＨ₂ Ｃｌ₂ １００ml及びＴＨＦ２０ml中３−ブロモ−
９−（ヒドロキシメチル）−フェナントレン、４（５．
９６ｇ，２０．８mmol）及びｔ−ブチルジメチルシリル
クロライド（４．７ｇ，３１mmol）にトリエチルアミン
（４．９ml，３５mmol）を添加し、次いで４−ジメチル
アミノピリジン（２５０mg，２．０５mmol）、室温にお
いて２０時間撹拌し、溶液をエチルエーテル３００ml中
に注ぎ込んで、飽和ＮＨ₄ Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃ 及び
ブラインで順次洗浄した。乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）及び蒸
発して褐色固体を得、これをシリカゲル（１：４ＣＨ₂
Ｃｌ₂ −ヘキサン）４００ｇ中でフラッシュクロマトグ
ラフして標記化合物７．２３ｇ（８７％）を暗黄色固体
として得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：δ０．１
７２（ｓ，６Ｈ），０．９９５（ｓ，９Ｈ），５．２１
（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．
０１（ｍ，１Ｈ），８．６２（ｍ，１Ｈ），８．７９
（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）． ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００，４０２（Ｍ⁺ ）．

【０１１０】実施例５Ａ

【化７６】

【０１１１】３−トリメチルスタニル−９−（ヒドロキ
シメチル）−フェナントレン（５Ａ） ブロモフェナントレン５（１．０２ｇ，２．５mmol）を
無水ＴＨＦ（１５ml）に溶解し、窒素雰囲気下で−７８
℃に冷却した。この溶液を撹拌しつつ、ｔ−ペンテン
（２．２当量；５．５mmol；３．０ml）中ｔ−ブチルリ
チウムの溶液を添加した。−７８℃において３０分経過
後、反応液を２０分間で−５０℃に加温し、Ｍｅ₃ Ｓｎ
Ｃｌ（１．１当量；２．７５mmol；５４８mg）を固体と
して添加した。冷却浴を取り除き、反応液を室温になる
まで放置した。７５分後、反応液を水で急冷した。溶媒
を真空除去し、残渣をＥｔ₂ Ｏに溶解した。水及びブラ
インで洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過して溶
媒を除去した。残渣を無水ＴＨＦ中に溶解し、ＴＨＦ
（１．１当量；２．７５mmol；２．７５ml）中ｎ−Ｂｕ
₄ ＮＦの１．０Ｍ溶液で室温において５分間処理した。
反応液を飽和ＮＨ₄ Ｃｌで急冷し、溶媒を真空除去し
た。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水及びブラインで洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）し、濾過して溶媒を真空除去し
た。フラッシュクロマトグラフ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）により精製してスタニルアルコール５Ａの７３
３mg（７８％）を白色固体として得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：δ０．４
３（ｓ，９Ｈ），２．０５（ブロードｓ，１Ｈ），５．
１１（ｓ，２Ｈ），７．５８−７．７１（ｍ，４Ｈ），
７．７９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８
（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７０−８．８９
（ｍ，２Ｈ）．

【０１１２】実施例６

【化７７】

【０１１３】α−（２−ニトロ−５−メチル−フェニ
ル）−ｐ−ブロモ桂皮酸（６） 無水酢酸１００ml中４−ブロモベンズアルデヒド（１
９．５ｇ，１０６mmol）及び２−ニトロ−５−メチル−
フェニル酢酸（２０．６ｇ，１０６mmol：Ｊ．Ｇ．Ａｔ
ｋｉｎｓｏｎ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ．，２８７５，１９７９）の混合物にトリエチルアミ
ン（１４．７ml，１０６mmol）を添加し、得られた赤茶
色溶液を４０℃において７０時間加熱した。無水酢酸の
大部分を真空蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽
和ＮＨ₄ Ｃｌ、Ｈ₂ Ｏ及びブラインで洗浄した。乾燥
（ＭｇＳＯ₄ ）及び蒸発して生成物３７．８７ｇ（９９
％）を黄色固体として得、これを精製せずに次の反応に
おいて使用した。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆ −アセトン）：δ
２．３１（ｓ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．

【０１１４】実施例７

【化７８】

【０１１５】α−（２−アミノ−５−メチル−フェニ
ル）−ｐ−ブロモ桂皮酸ナトリウム（７） 実施例２に記載の操作にしたがって、ニトロフェニル桂
皮酸誘導体６（３９．６０ｇ，１１０．０mmol）をＦｅ
ＳＯ₄ −ＮａＯＨで還元してアミノ−カルボキシレート
７を黄色粉末として得、これを精製せずに次の反応に使
用した。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，２：１Ｄ₂ Ｏ／ＣＤ₃ Ｃ
Ｎ）：δ２．４７（ｓ，３Ｈ），７．０３（ｂｓ，１
Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２
（ｄ，Ｊ＝９ＨＺ，３Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）．

【０１１６】実施例８

【化７９】

【０１１７】３−ブロモ−７−メチル−フェナントレン
−９−カルボン酸（８）アミノカルボキシレート７（３
６．３mg，１０２mmol）を、実施例３に記載の操作に従
って環化して粗生成物２８．４８ｇ（８９％）を褐色固
体として得た。この物質は極端な不溶性で、ＣＨ₂ Ｃｌ
₂ −ＴＨＦ−アセトンで十分に抽出し、濾過した。濾液
を蒸発させて褐色固体５．９３ｇを得た。粗生成物のこ
の「溶解しやすい」部分を以下の実施例において利用し
た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆ −アセトン）：δ
２．５９（ｓ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．５５，１．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１
Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１
Ｈ）． ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ／ｅ＝３１４，３１６（Ｍ⁺ ）．

【０１１８】実施例９

【化８０】

【０１１９】３−ブロモ−７−メチル−フェナントレン
（９） キノリン５０ml中３−ブロモ−７−メチル−フェナント
レン−９−カルボン酸（５．５０ｇ，１７．５mmol）及
びＣｕＣＯ₃ ・Ｃｕ（ＯＨ）・Ｈ₂ Ｏ（１．５ｇ）の撹
拌混合液を速やかに２１０℃に加熱した。ガスの発生を
観察したところ、混合物は暗黒色になった。１０分後に
混合液を室温まで冷却し、ＰｈＣＨ₃ −ＣＨ₂ Ｃｌ
₂ （９：１）で希釈し、さらに濾過した。濾液を１Ｎの
ＨＣｌ（２ｘ）及びブラインで洗浄した。乾燥（Ｎａ₂
ＳＯ₄ ）し、蒸発させて褐色の油４．８９ｇを得、これ
をシリカゲル（１０％ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ヘキサン）４５０
ｇでフラッシュクロマトグラフして標記化合物２．６３
ｇ（５６％）を暗黄色固体として得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：δ７．４
６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６−
７．７（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１
Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）． ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７０，２７２（Ｍ⁺ ）．

【０１２０】実施例１０

【化８１】

【０１２１】３−ブロモ−７−（ブロモメチル）−フェ
ナントレン（１０） 四塩化炭素２００ml中３−ブロモ−７−メチルフェナン
トレン（２．６４０ｇ，９．７３６mmol）及びＮ−ブロ
モスクシンイミド（１．７３３ｇ，９．７３６mmol）の
混合液を加熱還流し、過酸化ベンゾイル（２５mg）を添
加した。２．５時間後、澱粉−よう素試験はＮＢＳが残
存していないことを示したので、混合液を室温に冷却
し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）し、蒸発させて粗
生成物３．１４ｇを固体として得た。これをシリカゲル
（１０％ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／ヘキサン）３３０ｇでフラッシ
ュクロマトグラフして白色固体２．７１９ｇを得、シク
ロヘキサン（ＲＴに還流）から再結晶して標記化合物
２．０６１ｇ（６０％）を白色固体として得た。ｍｐ１
４７−１４８℃ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：δ７．６
４−７．７４（ｍ，５Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．８
７Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．５８，１
Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝１．４３，１Ｈ）． ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８，３５０，３５２
（Ｍ⁺ ）

【０１２２】実施例１１

【化８２】

【０１２３】３−ブロモ−７−（アセトキシメチル）−
フェナントレン（１１） ＤＭＦ６０ml中３−ブロモ−７−（ブロモメチル）−フ
ェナントレン（２．２４９ｇ，６．４２５mmol）及び酢
酸カリウム（２．２４９ｇ，６．４２５mmol）の混合液
を８０℃において７時間加熱した。室温に冷却後、反応
混合液をエチルエーテルで希釈し、水及びブラインで洗
浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）し、蒸発させて標記化合物
２．０４２ｇ（９７％）を白色固体として得、精製せず
に次の反応に使用した。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：δ２．１
５（ｓ，３Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），７．６−７．
８（ｍ，５Ｈ），７．８４（ｂｓ，１Ｈ），８．５４
（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝
１．７Ｈｚ，１Ｈ）．

【０１２４】実施例１２

【化８３】

【０１２５】３−ブロモ−７−（ヒドロキシメチル）−
フェナントレン（１２） ＴＨＦ５０ml中３−ブロモ−７−（アセトキシメチル）
−フェナントレン（２．０４２ｇ，６．２０mmol）の溶
液を０℃に冷却し、ヘキサン中の水素化ジイソブチルア
ルミニウムの溶液（１．０Ｍ，１４ml，１４mmol）を滴
下した。３０分後、溶液を１ＮのＨＣｌで慎重に加水分
解し、次いで酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和
ＮａＨＣＯ₃ 、Ｈ₂Ｏ及びブラインで順次洗浄した。乾
燥（ＭｇＳＯ₄ ）し、蒸発させて標記化合物１．７７ｇ
（９９％）を白色固体として得、該化合物は精製するこ
となく次の反応に使用した。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：δ４．９
１（ｓ，２Ｈ），７．６−７．８（ｍ，５Ｈ），７．８
６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１
Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ）．

【０１２６】実施例１３

【化８４】

【０１２７】３−ブロモ−７−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシメチル）−フェナントレン（１３） 実施例５に記載の操作にしたがって、３−ブロモ−７−
（ヒドロキシメチル）−フェナントレン（１．８８６
ｇ，６．５６８mmol）をシリル化して標記化合物２．５
８４ｇ（９８％）を白色固体として得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：δ０．１
４３（ｓ，６Ｈ），０．９７９（ｓ，９Ｈ），４．９５
（ｓ，２Ｈ），７．６−７．８（ｍ，５Ｈ），７．８２
（ｂｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１
Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝１．６５，１Ｈ）． ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００，４０２（Ｍ⁺ ）

【０１２８】実施例１４

【化８５】

【０１２９】（３Ｒ，４Ｒ）−１−（アリルオキシカル
ボニルトリフェニルフォスフォラニリデン）メチル−３
−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニルオキシ）−エチ
ル〕−４−（３−フェナントレニル−カルボニル）メチ
ル−アゼチジノン−２−オン（１５） ＴＨＦ２ml中３−ブロモフェナントレン（１５５．７m
g，０．６０６mmol）及びマグネシウム削り屑（２２m
g，０．９１mmol）の混合物に１，２−ジブロモエタン
（０．０１０ml）を添加し、反応混合物を超音波浴で短
時間超音波処理してグリニャール生成を開始させ、次い
で５０℃において２．２５時間加熱する。このグリニャ
ール溶液を、０℃において、ＴＨＦ２．５ml中（３Ｓ，
４Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニルトリフェニルフ
ォスフォラニリデン）メチル−３−〔１Ｒ−（アリルオ
キシカルボニルオキシ）−エチル〕−４−（２−ピリジ
ルチオ）−カルボニル）メチル−アゼチジン−２−オ
ン、１４の０．３５０ｇ（０．５００mmol）の溶液に滴
下した。１時間後、反応混合物を飽和ＮＨ₄ Ｃｌ溶液で
加水分解し、多量のエチルエーテルで希釈し、飽和ＮＨ
₄ Ｃｌ、１ＮのＮａＯＨ（２ｘ）、Ｈ₂ Ｏ及びブライン
で順次洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、蒸発させて黄
色の油を得、これをシリカゲル（７：３ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）４０ｇを介してのフラッシュクロマトグラフィ
で精製して標記化合物９１．３mg（２４％）を黄色の泡
として得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：とりわ
け；δ１．２０（ｄ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ₃ ）． ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）：１７４５（β−１ａｃｔａｍ），
１６８０（ｋｅｔｏｎｅ），１６１５cm^-1（ｙｌｉｄ
ｅ）．

【０１３０】実施例１５

【化８６】

【０１３１】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（３−フェ
ナントレニル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシ−カルボ
ニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート（１６） ｐ−キシレン１０ml中フォスフォラン１５（９１．０m
g，０．１１７mmol）及びヒドロキノンの結晶の溶液を
加熱還流した（１３８℃）。１時間後、溶液を室温に冷
却し、高真空下で濃縮し、残渣油をシリカゲル（３５％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）１０ｇを介してのフラッシュク
ロマトグラフィで精製して標記化合物５１．５mg（８８
％）を暗黄色の油として得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：δ１．５
３（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃ ），３．３３
−３．５５（ｍ，３Ｈ，Ｈ１，Ｈ６），４．３８（ｄｄ
ｄ，Ｊ＝２．８，９．２，９．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），
４．６−４．８（ｍ，４Ｈ，−ＯＣＨ₂ Ｃ＝Ｃ），５．
０８─５．４４（ｍ，５Ｈ，−Ｃ＝ＣＨ ₂ ，Ｈ８），
５．７５−６．０５（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ＝Ｃ），７．５
５−７．９５（ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ），８．６２（ｄ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．７３（ｓ，１Ｈ，
ＡｒＨ）． ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）：１７８０（β−ラクタム），１７
４５（カルバメート），１７２５cm^-1（ｅｓｔｅｒ）． ＵＶ（ＣＨ₃ ＣＮ）：λｍａｘ＝２３７ｎｍ（ε＝１
７，０００），２５１（ε＝４７，０００）．

【０１３２】実施例１６

【化８７】

【０１３３】（５Ｒ，６Ｓ）−２−（３−フェナントレ
ニル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸カリウム（１７） 酢酸エチル０．６ml中カルバペネム１６（５１．０mg，
０．１０３mmol）の溶液に、酢酸エチル中２−エチルヘ
キサン酸カリウム（０．５０Ｍ，０．２０６ml）溶液、
塩化メチレン中２−エチルヘキサン酸（１．０Ｍ，０．
１０３ml）溶液、トリフェニルフォスフィン（８．０m
g，０．０３１ml）及びテトラキス（トリフェニルフォ
スフィン）−パラジウム（１２mg，０．０１０mmol）を
順次添加した。反応混合液を０℃において１時間撹拌
し、次いで冷エチルエーテルを入れた遠心管にピペット
で秤取った（２ml）。沈殿を遠心単離し、エチルエーテ
ルで２度洗浄した。逆相調製用ＴＬＣ（２：１Ｈ₂ Ｏ／
ＣＨ₃ ＣＮ）で精製して標記化合物２３．０mg（５４
％）を灰白色凍結乾燥固体として得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２：１Ｄ₂ Ｏ／ＣＤ₃ Ｃ
Ｎ）：δ１．６６（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ
₃ ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１６．７Ｈｚ，１
Ｈ，Ｈ１ａ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．０Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ｈ６），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１
６．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１ｂ），４．５４−４．６４
（ｍ，１Ｈ，Ｈ８），４．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，
９．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．９６−８．１
４（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），８．１６（ｓ，２Ｈ，Ａｒ
Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ
Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．７Ｈｚ，１
Ｈ，ＡｒＨ），９．０７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），９．１
０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５０（β−ラクタム），１６００
cm^-1（カルボキシレート）． ＵＶ（Ｈ₂ Ｏ）：λｍａｘ＝３２５ｎｍ（ε＝１６，４
００）．

【０１３４】実施例１７

【化８８】 （３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオキシカルバニルトリフ
ェニルホスホラニンデンメチル−３−〔１Ｒ−（アリル
オキシカルボニルオキシ）エチル〕−４−〔９−−（ｔ
−ブチルジメチル−シリルオキシメチル）−３−フェナ
ントレニルカルボニル〕メチル−アゼチジン−２−オン
（１８） ＴＨＦ２０ml中３−ブロモ−９−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシメチル）−フェナントレン５（１．７８１
ｇ，４．４３７mmol）の溶液を−７０℃に冷却し、ペン
タン中ｔ−ブチルリチウムの溶液（１．７Ｍ，５．３５
ml，９．１mmol）の溶液を滴下した。温度を−１０℃ま
で上げた時、最初の黄色溶液は明るい緑色の懸濁液とな
った。ＴＨＦ中臭化マグネシウムの新たに調製した溶液
（０．２５Ｍ，２０ml，５．０mmol）を加えると、明る
い黄色溶液が得られ、これを−７０℃に再度冷却し、−
７０℃でＴＨＦ２５ml中（３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリル
オキシカルボニルトリフェニルホスホラニリデン）メチ
ル−３−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニルオキシ）エ
チル〕−４−〔（２−ピリジルチオ）−カルボニル〕メ
チル−アゼチジン−２−オン（１４）（３．１４５ｇ，
４．４３７mmol）の溶液をカニューレで除々に挿入し
た。反応混合物を４５分かけて除々に−２０℃に温め、
その後飽和ＮＨ₄ Ｃｌで加水分解し、多量のエチルエー
テルで希釈した。有機層を、飽和ＮＨ₄ Ｃｌ、１Ｎ Ｎ
ａＯＨ（２Ｘ）、Ｈ₂ Ｏ及びブラインの順に洗浄した。
乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）し、蒸発させると油状物を得、これ
をシリカゲル４００を通してフラッシュクロマトグラフ
ィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し
て、淡黄色泡状物として標記ケトン２．８６９ｇ（７０
％）を得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）；とりわ
け；δ０．１８５（ｓ，６Ｈ，ＳｉＭｅ₂ ），１．００
（ｓ，９Ｈ，Ｓｉｔ−Ｂｕ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＣＨ ₃ ），５．２６（ｓ，２Ｈ，−
ＣＨ₂ ＯＳｉ)・ ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）：１７４５（β−ラクタム），１６
８０（ケトン），１６１５cm^-1（イリド）． ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝９２０（Ｍ＋Ｈ）

【０１３５】実施例１８

【化８９】 （３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニルトリフ
ェニルホスホラニリデン）メチル−３−〔１Ｒ−（アリ
ルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−４−〔９−（ヒ
ドロキシメチル）−３−フェナントレニルカルボニル〕
−メチル−アゼチジン−２−オン（１９） メタノール３０ml中シリルエーテル１８（３．０９２
ｇ，３．３６０mmol）を０℃まで冷却し、メタノール性
硫酸の溶液（１．０Ｍ，５．５ml）を加えた。２．５時
間後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃ で塩基性にした後、多量
の酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃ 、Ｈ₂ Ｏ（２
Ｘ）及びブラインの順で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）
し、蒸発させて油状物を得、これをシリカゲル３００ｇ
を通すフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で
精製して黄色泡状物として標記化合物２．８１ｇ（１０
０％）を得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：とりわ
け；δ１．１９（ｄ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＣ
Ｈ ₃ ），５．０５（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂ Ｏ）． ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）：３３００−３６００（ＯＨ），１
７４５（β−ラクタム），１６８０（ケトン），１６１
５cm^-1（イリド）． ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝８０６（Ｍ＋Ｈ）．

【０１３６】実施例１９

【化９０】 アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（９−ヒドロキシメチル
−３−フェナントレニル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム
−３−カルボキシレート（２０） ｐ−キシレン６０ml中ホスホラン１９（１．４８８ｇ，
１．８４６mmol）及びｐ−ヒドロキノンのいくつかの結
晶の溶液を加熱乾留した（１３８℃）。１．５時間後、
溶液を室温まで冷却し、高真空下で濃縮し、残留油状物
をシリカゲル１５０ｇを通すフラッシュクロマトグラフ
ィー（３：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して黄色
泡状物として標記カルバペネム０．９０６ｇ（９３％）
を得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：δ１．４
６（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃ ），３．２−
３．４（ｍ，２Ｈ，Ｈ１），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．
２，２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），４．２６（ｄｔ，Ｊ＝
２．８，８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），４．５５−４．７
５（ｍ，４Ｈ，−ＯＣＨ₂ Ｃ＝Ｃ），５．０８（ｓ，２
Ｈ，ＡｒＣＨ ₂ Ｏ−），５．１−５．４（ｍ，５Ｈ，−
Ｃ＝ＣＨ₂ ，ＣＨＣＨ₃ ），５．７−６．０（ｍ，２
Ｈ，−ＣＨ＝Ｃ），７．４−８．６（ｍ，８Ｈ，Ａｒ
Ｈ）． ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）：３３００−３６００（ＯＨ），１
７８０（β−ラクタム），１７４５（カーボネート），
１７２５cm^-1（エステル）． ＵＶ（ＣＨ₃ ＣＮ）：λｍａｘ＝３２８ｎｍ（ε＝１
５，６００），２５２（ε＝４６，０００）． ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２８（Ｍ＋Ｈ）．

【０１３７】実施例２０

【化９１】 アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２（７−ヒドロキシメチル−
３−フェナントレニル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシ
カルボニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−
３−カルボキシレート（２１） ブロモフェナントレン１３から始める以外、実施例１３
〜１９記載と同様の方法で、黄色油状物としてカルバペ
ネム２１を得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：δ１．５
０（ｄ，Ｊ＝６．２９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃ ），３．２８
−３．５０（ｍ，３Ｈ，Ｈ１，Ｈ６），４．３３（ｄｄ
ｄ，Ｊ＝２．８，９．０，９．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），
４．５８−４．７６（ｍ，４Ｈ，−ＯＣＨ₂ Ｃ＝Ｃ），
４．８８（ｂｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂ Ｏ−），５．０６−
５．４２（ｍ，５Ｈ，Ｈ８，−Ｃ＝ＣＨ₂ ），５．７５
−６．００（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ＝Ｃ），７．５４（ｄ
ｄ，Ｊ＝１．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ
ｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．
７６（ＡＢ_q ，Ｊ_AB＝８．９Ｈｚ，Δν_AB＝１２．５Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），
７．８３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）：３６００（ＯＨ），１７８０（β
−ラクタム），１７４５（カーボネート），１７２５cm
^-1（エステル）． ＵＶ（ＣＨ₃ ＣＮ）：λｍａｘ＝３２８ｎｍ（ε＝１
５，０００），２５３ｎｍ（εＺＡ７，０００）．

【０１３８】実施例２１

【化９２】 ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（９−ヒド
ロキシメチル−３−フェナントレニル）−６−〔１Ｒ−
（トリメチルシリルオキシ）エチル〕−カルバペン−２
−エム−３−カルボキシレート（２３） 乾燥した１５ml受けフラスコを二環式β−ケトエステル
２２（１４３mg，０．４１mmol）で満たし、マグネチッ
クスタラーバー及び系を窒素でパージした。無水テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）２mlを加え、２２を溶解する際
Ｎ₂ 下において、反応容器を−７８℃まで冷却した。ジ
イソプロピルアミン（０．０６３ml，０．４５mmol）を
加えてから撹拌を１０分間続けた。トリフルオロメタン
スルホン無水物（０．０７５ml，０．４５mol)を加え、
その後さらに１５分間撹拌した。トリエチルアミン
（０．０６２ml，０．４５mmol）、その後トリメチルシ
リルトリフルオロメタンスルホネート（０．０８７ml，
０．４５mmol）を加えた。上記反応物を２０分間撹拌す
る一方、オルガノスタンナン５Ａ（１６８mg，０．４５
mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウ
ム−クロロホルム（８．５mg，０．００８２mmol）及び
トリス（２，４，６−トリメトキシフェニル）−ホスフ
ィン（１７．４mg，０．０３３mmol）を単一ガラス瓶中
で秤量し、該ガラス瓶を窒素でパージした。上記反応時
間経過後、Ｎ−メチルピロリジノン（２ml）を最初の反
応混合物、つづいて前もって秤量した固形物に加えた。
その後、エーテル溶液（０．５２ml，０．４５mmol）中
塩化亜鉛０．８７Ｍを加えた。低温浴を除き、反応容器
をなまぬるい水浴中に入れ、直ちに雰囲気温度とした。
雰囲気温度に達した後、混合物を１３分間撹拌した。内
容物をジエチルエーテル、酢酸エチル及び水を含む１２
５ml分離用漏斗に注ぎ入れることにより反応を停止し
た。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄した。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥した。その後、混合物を濾
過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％酢酸エチル
／ヘキサン）にかけ、所望のカルバペネム２３１６９mg
（６８％）を得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：δ０．１
６（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３
Ｈ），２．１３（ブロードｓ，１Ｈ），３．２９（ｄ
ｄ，Ｊ＝６．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．
４８（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．３８（コンプレック
スｍ，２Ｈ），５．１５（ＡＢ_q ，Ｊ_AB＝１３．６，Δ
ν_AB＝５３．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），
７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．
７７（コンプレックスｍ，６Ｈ），８．０５−８．１０
（ｍ，１Ｈ），８．４３−８．４７（ｍ，１Ｈ），８．
５２（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）：３６００（ｗ），３５２０−３３
５０（ｗ），１７７０（ｓ），１７２０（ｓ），１６０
０（ｍ），１５１５（ｓ）cm^-1． ＵＶ（ＣＨ₃ ＣＮ）：λｍａｘ＝２５２ｎｍ，ε＝２
５，２００．

【０１３９】実施例２２

【化９３】 アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（９−ヨードメチル−３
−フェナントレニル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３
−カルボキシレート（２４） 塩化メチレン９ml中カルバペネム２０の溶液（４５６．
３mg，０．８６５mmol）を−４０℃まで冷却し、トリエ
チルアミン（０．１９０ml，１．３６mmol）を加えた
後、メタンスルホニルクロリド（０．０９０ml，１．２
mmol）を滴下した。反応混合物を３０分かけて−２０℃
まで温めた後、飽和ＮＨ₄ Ｃｌで冷却し、酢酸エチルで
希釈した。有機層を飽和ＮＨ₄ Ｃｌ、飽和ＮａＨＣ
Ｏ₃ 、Ｈ₂ Ｏ及びブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ
₄ ）し、蒸発させて黄色油状物を得、これをアセトン８
ml中に溶解し、暗がりで０℃まで冷却し、無水ヨー化ナ
トリウム（０．２６０ｇ，１．７３mmol）を加えた。５
分後に氷浴を取り除き、混合物を室温で１．５時間撹拌
した後酢酸エチルで希釈し、５％Ｎａ₂ Ｓ₂ Ｏ₃ 、Ｈ₂
Ｏ及びブラインの順で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）
し、蒸発させて黄色油状物として標記ヨウ化物５６３mg
（１００％）を得、これを精製せずに直接次の反応に使
用した。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：δ１．５
３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃ ），３．３−
３．５（ｍ，２Ｈ，Ｈ１），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．
３１，２．７５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），４．３７（ｄｔ，
Ｊ＝２．７５，９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），４．５−
４．８（ｍ，４Ｈ，−ＯＣＨ₂ Ｃ＝Ｃ），４．９５
（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ₂ Ｉ），５．１−５．４（ｍ，５
Ｈ，−Ｃ＝ＣＨ₂ ，ＣＨＣＨ₃ ），５．７−６．０
（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ＝Ｃ），７．５−８．７（ｍ，８
Ｈ，ＡｒＨ）．

【０１４０】実施例２３

【化９４】 アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔９−（４−アミノピリ
ジニウム）メチル−３−フェナントレニル〕−６−〔１
Ｒ−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−カル
バペン−２−エム−３−カルボキシレートクロリド（２
５） アセトニトリル８ml中ヨウ化物２４の溶液（５６３mg，
０．８６５mmol）を暗がりで０℃まで冷却し、４−アミ
ノピリジン（９０．０mg，０．９５６mmol）を加えた。
直ちに沈殿物が析出し始めた。１．５時間後、混合物を
多量の塩化メチレンで希釈し、半飽和ＮＨ₄ Ｃｌ、Ｈ₂
Ｏ及びブラインの順で洗浄した。生成物の界面活性剤に
似た性質により、溶液はいくらかの水を保持しており、
従ってトルエンで希釈し減圧下で蒸発乾固し水を共沸除
去した。残渣を塩化メチレンで抽出し、抽出物を硫酸ナ
トリウムを通して濾過し蒸発させ黄色固形物として標記
化合物５００mg（９０％）を得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：δ１．４
６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃ ），３．２５−
３．５５（ｍ，２Ｈ，Ｈ１），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝
７．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），４．３４（ｄｔ，
Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），４．５−４．７（ｍ，
４Ｈ，−ＯＣＨ₂ Ｃ＝Ｃ），５．０−５．４（ｍ，５
Ｈ，Ｈ８，−Ｃ＝ＣＨ₂ ），５．６８（ｂｓ，２Ｈ，−
ＣＨ₂ Ｎ），５．５−６．０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ＝
Ｃ），７．０−８．７（ｍ，１２Ｈ，ＡｒＨ）． ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）：１７８０（β−ラクタム），１７
４０（カーボネート），１７２５（エステル），１６６
０cm^-1（イミニウム）．

【０１４１】実施例２４

【化９５】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−〔９−（４−アミノピリジニウ
ム）メチル−３−フェナントレニル〕−６−（１Ｒ−ヒ
ドロキシエチル）−カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシレート（２６） 塩化メチレン８ml中カルバペネム２５の溶液（５００m
g，０．７８１mmol）及び酢酸エチル４mlに０℃で、酢
酸エチル中カリウム２−エチルヘキサノエートの溶液
（０．５Ｍ，１．６ml）、塩化メチレン中２−エチル−
ヘキサン酸の溶液（１．０Ｍ，０．８０ml）及び塩化メ
チレン５ml中テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（９０mg，０．０７８mmol）及びトリフェニル
ホスフィン（６０mg，０．２３mmol）の溶液を順に加え
た。２．５時間後、反応混合物をピペットで冷エチルエ
ーテル（２０ml）を含む遠心分離機のチューブに移し入
れた。固形物を遠心分離で単離し、冷エチルエーテルで
２回洗浄した。窒素気流下その後真空下で乾燥し、黄色
固形物４９２mgを得た。凍結乾燥後、逆相分取用ＴＬＣ
（２：１のＨ₂ Ｏ／ＣＨ₃ ＣＮ）で精製して淡黄色固形
物として標記化合物８８．０mg（２３％）を得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２：１Ｄ₂ Ｏ／ＣＤ₃ Ｃ
Ｎ）：δ１．６９（ｄ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ
₃ ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１６．５Ｈｚ，１
Ｈ，Ｈ１ａ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．６Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ｈ６），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１
６．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１ｂ），４．５５−４．７５
（ｍ，２Ｈ，Ｈ５，Ｈ８），６．０７（ｓ，２Ｈ，−Ｃ
Ｈ₂ Ｎ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），
７．９４（ｓ，１Ｈ）８．０−８．３（ｍ，５Ｈ），
８．３９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），９．００
（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１
Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５５（β−ラクタム），１６５５
（イミニウム），１５９０cm^-1（カルボキシレート）． ＵＶ（Ｈ₂ Ｏ）：λｍａｘ＝３３０ｎｍ（ε＝１８，４
００）

【０１４２】実施例２５

【化９６】 アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔９−（２−アミノピリ
ジニウム）メチル−３−フェナントレニル〕−６−〔１
Ｒ−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−カル
バペン−２−エム−３−カルボキシレートクロリド（２
７）及びアリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−｛９−〔（２−
ピリジル）アミノ〕メチル−３−フェナントレニル｝−
６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル〕−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
（２８） アセトニトリル１．５ml中ヨウ化物２４の溶液（１０
８．５mg，０．１７０mmol）に、アセトニトリル中２−
アミノピリジンの溶液（０．５７Ｍ，０．３７ml）を滴
下した。反応混合物を室温で２時間その後０℃で１２時
間撹拌したが、ＴＬＣ分析ではかなりの量の未反応２４
が残っていることが示された。銀トリフルオロメタンス
ルホネート（４６mg，０．１８mmol）を加えると残りの
ヨウ化物と急激な反応を生じた。反応混合物をセライト
で濾過し、塩化メチレンで洗浄した。濾液を塩化メチレ
ンで希釈し、水とブラインで洗浄した。乾燥（Ｎａ₂ Ｓ
Ｏ₄ ）し、蒸発して黄色半固形物を得るが、これは２つ
の成分から成り立っており、以下に示すように分離し
た。粗製混合物を遠心分離機のチューブ中の少量の塩化
メチレン中に溶解し、エチルエーテルを加えることによ
り溶解性の劣る生成物２７が沈殿した。固形物を遠心分
離で単離し、エチルエーテルで１回洗浄し、真空で乾燥
した後、黄色固形物としてカルバペネム２７５１．５mg
（４０％）を得た。上記固形物から除去した上澄み溶液
を蒸発し、黄色油状物としてカルバペネム２８２９mg
（２７％）を得た。２７ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：δ１．５
０（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃ ），３．２５
─３．６０（ｍ，３Ｈ，Ｈ１，Ｈ６），４．３６（ブロ
ードｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），４．４５−４．７
５（ｍ，４Ｈ，−ＯＣＨ₂ Ｃ＝Ｃ），５．０−５．５
（ｍ，５Ｈ，Ｈ８，−ＣＨ＝ＣＨ₂ ），５．６６（ｂ
ｓ，２Ｈ，−ＣＨ₂ Ｎ），５．６−６．０（ｍ，２Ｈ，
−ＣＨ＝Ｃ），６．３−６．５（ｍ，１Ｈ），７．０５
（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３−７．９（ｍ，
８Ｈ），８．５−９．０（ｍ，４Ｈ）．２８ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：δ１．５
２（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃ ），３．３０
─３．５５（ｍ，３Ｈ，Ｈ１，Ｈ６），４．３６（ｄｄ
ｄ，Ｊ＝２．７，８．９，９．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），
４．５５−４．８０（ｍ，４Ｈ，−ＯＣＨ₂ Ｃ＝Ｃ），
４．９９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ₂ Ｎ），
５．０５−５．４５（ｍ，５Ｈ，Ｈ８，−Ｃ＝Ｃ
Ｈ₂ ），５．７５−６．０５（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ＝
Ｃ），６．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６
３（ｄｄ，Ｊ＝５．５，７．１Ｈｚ １Ｈ），７．３５
−７．８５（ｍ，６Ｈ），８．０５−８．２０（ｍ，２
Ｈ），８．６０−８．７５（ｍ，２Ｈ）．

【０１４３】実施例２６

【化９７】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−〔９−（２−アミノピリジニウ
ム）メチル−３−フェナントレニル〕−６−（１Ｒ−ヒ
ドロキシエチル）−カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシレート（２９） 実施例２４記載と同様の方法で、カルバペネム２７５
１．５mg（０．０７０４mmol）を脱保護して、黄色固形
物として標記化合物５．７mg（０．０７０４mmol）を得
た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２：１Ｄ₂ Ｏ／ＣＤ₃ Ｃ
Ｎ）：δ１．６６（ｄ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ
₃ ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１６．６Ｈｚ，１
Ｈ，Ｈ１ａ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．０Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ｈ６），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１
６．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１ｂ），４．５４−４．７２
（ｍ，２Ｈ，Ｈ５，Ｈ８），６．１１（ｓ，２Ｈ，−Ｃ
Ｈ₂ Ｎ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．６
（ｄ，部分的に不明，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），
７．９６−８．３６（ｍ，７Ｈ），９．０４（ｓ，１
Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５５（β−ラクタム），１６７０
（イミニウム），１５８５cm^-1（カルボキシレート）． ＵＶ（Ｈ₂ Ｏ）：λｍａｘ＝３２３ｎｍ（ε＝１７，０
００）．

【０１４４】実施例２７

【化９８】 カリウム（５Ｒ，６Ｓ）−２−｛９−〔（２−ピリジ
ル）アミノ〕メチル−３−フェナントレニル｝−６−
〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（３０） 実施例２４記載と同様の方法で、カルバペネム２８２９
mg（０．０４８mmol）を脱アリル化して、灰色がかった
白色の凍結乾燥した固形物として標記化合物８．３mg
（３３％）を得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２：１Ｄ₂ Ｏ／ＣＤ₃ Ｃ
Ｎ）：δ１．６３（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ
₃ ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１６．７Ｈｚ，１
Ｈ，Ｈ１ａ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．０Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ｈ６），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１
６．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１ｂ），４．５−４．７（ｍ，２
Ｈ，Ｈ５，Ｈ８），５．２６（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ
₂ Ｎ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．
０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｔ，Ｊ＝
１．５，８Ｈｚ，１Ｈ），７．９−８．２（ｍ，５
Ｈ），８．３（ｂｓ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝
１．５，８Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），９．
１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５０（β−ラクタム），１６０５
cm^-1（カルボキシレート）． ＵＶ（Ｈ₂ Ｏ）：λｍａｘ＝３２４ｎｍ（ε＝２１，４
００）．

【０１４５】実施例２８〜３２ 前述の実施例記載の操作により、下記化合物を同様に調
製した。

【化９９】

【化１００】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 7252−4Ｃ 31/44 ＡＤＺ 7252−4Ｃ 31/445 7252−4Ｃ 31/46 7252−4Ｃ 31/47 7252−4Ｃ 31/495 7252−4Ｃ 31/535 7252−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 519/00 487:00 453:00） (Ｃ０７Ｄ 519/00 471:00 487:00） (Ｃ０７Ｄ 519/00 487:00 498:00） (Ｃ０７Ｄ 519/00 487:00 513:00） (72)発明者 マーク エル．グリーンリー アメリカ合衆国，07065 ニユージヤーシ イ，ローウエイ，キヤンベル ストリート 1470，ピービー−１ (72)発明者 トマス エヌ．ザルツマン アメリカ合衆国，07062 ニユージヤーシ イ，ノース プレインフイールド，メドウ ブルツク ドライヴ 154

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 〔式中Ｒは水素またはＣＨ₃ 、 Ｒ¹ およびＲ² は独立にＨ、ＣＨ₃ −、ＣＨ₃ ＣＨ
   ₂ −、（ＣＨ₃ ）₂ ＣＨ−、ＨＯＣＨ₂ −、ＣＨ₃ ＣＨ
   （ＯＨ）−、（ＣＨ₃ ）₂ Ｃ（ＯＨ）−、ＦＣＨ₂ ＣＨ
   （ＯＨ）−、Ｆ₂ ＣＨＣＨ（ＯＨ）−、Ｆ₃ ＣＣＨ（Ｏ
   Ｈ）−、ＣＨ₃ ＣＨ（Ｆ）−、ＣＨ₃ ＣＦ₂ −、又は
   （ＣＨ₃ ）₂ Ｃ（Ｆ）−であり；Ｒ^a は独立に、以下に
   記載する水素およびラジカルからなるＩ型およびＩＩ型
   群から選択される、ただしＲ^a は１つだけがＩ型置換基
   から選ばれ、他の水素でないＲ^a はＩＩ型置換基から選
   択され、全体として水素でないＲ^a は４個以下である； Ｉ． ａ） 【化２】 式中Ａは（ＣＨ₂ ）_m −Ｑ−（ＣＨ₂ ）_nであって、ｍ
   は０から６、ｎは１から６、Ｑは結合子、Ｏ、Ｓ、Ｓ
   Ｏ、ＳＯ₂ 、ＮＨ、−ＳＯ₂ ＮＨ−、ＮＨＳＯ₂ −、−
   ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ₂ Ｎ（Ｃ₁ −Ｃ₄ア
   ルキル）−、−Ｎ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）ＣＯ−、−Ｃ
   Ｈ＝ＣＨ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
   −またはＮ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）、（ＣＨ₂ ）_m はフ
   ェナンスレニル部分に結合している； 【化３】 は５または６員の単環複素環、あるいは８、９または１
   ０員の２環の複素環であって、上記複素環は芳香族５−
   または６−員第１環に第１の窒素が含まれ、複素環のＡ
   への結合はこの第１の窒素により行なわれ、上記結合と
   環結合とにより上記第１の窒素は四級であり、上記第１
   環はＯまたはＳを０個または１個含み、また別に０〜３
   個の窒素原子を含み、また場合によっては、３−または
   ４−員残基に縮合して任意の第２環を形成し、上記３−
   または４−員残基は少なくとも１個の炭素原子を含み、
   ＯまたはＳを０個または１個含み、０〜２個の窒素原子
   を含みまた飽和または不飽和であり、上記第２環は芳香
   族または非芳香族であり；Ｒ^C は下記のＩＩで定義され
   るＲ^a 、水素、または−ＮＲ^y Ｒ^z （Ｒ^y とＲ^z は下記
   のＩＩで定義される）であるが、１個以上のＲ^c が存在
   するときは独立にＲ^a および他の基から選ばれ、Ｒ^c は
   その原子価が環結合により飽和されていない炭素環原子
   または窒素ヘテロ原子に結合しており； ｂ） 【化４】 式中 【化５】 は５−または６−員単環式複素環または８−、９−また
   は１０−員二環式複素環であり、上記複素環は芳香族５
   −または６−員第１環に第１窒素を含み、上記第１窒素
   は環結合の他に置換基Ｒ^d によって四級でありまた置換
   基Ｒ^d のないときは中性であり、上記複素環のＡ′への
   結合は環の炭素原子により行なわれ、第１環はＯまたは
   Ｓを０個または１個含みまた０〜２個の追加の窒素原子
   を含みまた所望により３−または４−員残基に縮合して
   任意の第２環を形成し、上記残基は少なくとも１個の炭
   素原子を含みまたＯまたはＳを０個または１個含みまた
   ０〜２個の窒素原子を含みまた飽和または不飽和であ
   り、上記第２環は芳香族または非芳香族であり；Ｒ^c は
   上で定義した通りであり；Ｒ^d はＨ、ＮＨ₂ 、Ｏ、また
   はＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキル（アルキルは下記のＩＩｃで定義
   するようなＲ^q で所望により一置換されている）であ
   り；Ａ′は（ＣＨ₂ ）_m −Ｑ−（ＣＨ₂ ）_n であり、ｍ
   は０〜６で、ｎは０〜６で、Ｑは上で示した通りであ
   り、ｍとｎが０のときはＱは共有結合ではなく； ｃ） −Ａ_p −Ｎ⁺ Ｒ^y （Ｒ^w ）_0-1 （Ｒ^z ）、 式中、Ｒ^y とＲ^z は下記ＩＩで定義される通りであり、
   Ｒ^y とＲ^z はさらに一緒になりＣ₂ 〜Ｃ₄ アルキリデン
   基となりＮ（Ｏ）Ｒ^e またはＮ⁺（Ｒ^e ）₂ が介在して
   いる環（所望により下で定義するＲ^q により一置換され
   ている）を形成でき、ここでＲ^e はＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アル
   キル、または下で定義するＲ^q により一置換されている
   Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキルであり、Ｒ^w はＨ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アル
   キル、Ｏ^- 、ＮＨ₂ であり、Ｒ^w が存在しないときはＮ
   ⁺ は中性であり、Ｒ^w 、Ｒ^y 、Ｒ^z はさらに一緒にな
   り、Ｎ⁺ と二環式環を形成するＣ₅ 〜Ｃ₁₀三級アルキリ
   デン基を形成でき、上記三級アルキリデン基は所望によ
   り下で定義するＲ^q で一置換され、上記三級アルキリデ
   ン基の三級炭素は所望により、Ｎ、Ｎ⁺ Ｒ^e （Ｒ^e は上
   記で定義した通りである）、またはＮ⁺ −Ｏ^- で置きか
   えられ、ｐは０か１であり、Ａは上記で定義した通りで
   あり；ｄ） 【化６】 式中 【化７】 は５−または６−員単環式複素環または８−、９−また
   は１０−員二環式複素環であり、上記複素環は第１環に
   第１窒素を含み、上記第１環は飽和または不飽和で非芳
   香族であり、上記第１窒素は環結合の他に１個または２
   個の置換基Ｒ^d によって四級であり、または０または１
   個の置換基Ｒ^d によって中性であり、上記複素環のＡ′
   への結合は環の炭素原子または非四級窒素原子により行
   なわれ、上記第１環は炭素および上記第１窒素の他に結
   合の非四級窒素、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂ 、ＮＲ
   ^e （Ｒ^e は上記で定義した通りである）からなる群から
   選ばれる第１窒素０〜１個を含みまた所望により２−，
   ３−または４−員残基に縮合して任意の第２環を形成
   し、上記残基は所望により炭素の他に結合の非四級窒素
   を含みまた飽和または不飽和であり、上記第２環は非芳
   香族であり；Ｒ^d は上記で定義した通りで、窒素上に１
   個以上のＲ^d が存在するときは少なくとも１個のＲ^d は
   ＨまたはＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキルであり；Ａ′、ｐは上記で
   定義した通りであり；Ｒ^q は下記で定義する通りであ
   る； ＩＩ． ａ）トリフルオロメチル基（−ＣＦ₃ ）； ｂ）ハロゲン原子（−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、または−
   Ｉ）； ｃ）Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシ基（−ＯＣ_1-4 アルキル）；
   アルキルは所望によりＲ^q で一置換されている）；Ｒ^q
   は−ＯＨ、ＯＣＨ₃ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂ 、−Ｏ
   Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂ 、ＣＨＯ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ
   Ｈ₃ ）₂ 、−ＳＯ₂ ＮＨ₂ 、−ＳＯ₂ Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ 、
   −ＳＯＣＨ₃ 、−ＳＯ₂ ＣＨ₃ 、−Ｆ、−ＣＦ₃ 、−Ｃ
   ＯＯＭ^a （Ｍ^a はＨ、アルカリ金属、メチル、またはフ
   ェニルである）、テトラゾリル（結合点はテトラゾール
   環の炭素原子であり、窒素原子の一つは上記で定義した
   Ｍ^a により一置換されている）、−ＳＯ₃ Ｍ^b （Ｍ^b は
   Ｈまたはアルカリ金属である）からなる群から選ばれる
   一員であり； ｄ）水酸基（−ＯＨ）； ｅ）カルボニルオキシ基（−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^s ）；Ｒ^s
   はＣ₁ −Ｃ₄ アルキルまたはフェニルで、各々上で定義
   したＲ^q により所望により一置換されている； ｆ）カルバモイルオキシ基（−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^y ）
   Ｒ^z）；Ｒ^y とＲ^z は独立にＨ、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル
   （所望により上で定義したＲ^q により一置換されてい
   る）、または一緒になり３−員〜５−員アルキリデン基
   で環（所望により上で定義したＲ^q で置換されている）
   を形成し、または一緒になり−Ｏ−、−ＳＯ−、−Ｓ
   （Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）₂ −の介在する２員〜４員ア
   ルキリデン基で環（上で定義したＲ^q で所望により一置
   換されている）を形成し； ｇ）硫黄基（−Ｓ（Ｏ）_n −Ｒ^s ）；ｎは０〜２で、Ｒ
   ^s は上記で定義した通りであり； ｈ）スルファモイル基（−ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ^y ）Ｒ^z）；Ｒ
   ^y とＲ^z は上記で定義した通りであり； ｉ）アジド基（−Ｎ₃ ）； ｊ）ホルムアミド基（−Ｎ（Ｒ^t ）（Ｃ＝Ｏ）Ｈ）；Ｒ
   ^t はＨまたはＣ₁ −Ｃ₄ アルキル（アルキルは所望によ
   り上記で定義したＲ^q により一置換されている）であ
   り； ｋ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）カルボニルアミド基 （−Ｎ（Ｒ^t ）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）；Ｒ^t
   は上記で定義した通りであり、アルキルは上記で定義し
   たＲ^q で所望により一置換されている； ｌ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ）カルボニルアミド基 （−Ｎ（Ｒ^t ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ₁ −Ｃ₄ アルキル）；Ｒ
   ^t は上記で定義した通りであり、アルキルは所望により
   上記で定義したＲ^q で一置換されており； ｍ）ウレイド基（−Ｎ（Ｒ^t ）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^y ）Ｒ
   ^z ）；Ｒ^t とＲ^y とＲ^z は上記で定義した通りであり； ｎ）スルホンアミド基（−Ｎ（Ｒ^t ）ＳＯ₂ Ｒ^s）；Ｒ
   ^s とＲ^t は上記で定義した通りであり； ｏ）シアノ基（−ＣＮ）； ｐ）ホルミル基またはアセタール化ホルミル基 （−（Ｃ＝Ｏ）Ｈまたは−ＣＨ（ＯＨ₃ ）₂ ）； ｑ）カルボニルがアセタール化された（Ｃ₁ −Ｃ₄ アル
   キル）カルボニル基（−Ｃ（ＯＣＨ₃ ）₂ Ｃ₁ −Ｃ₄ ア
   ルキル）；アルキルは所望により上記で定義したＲ^q に
   より一置換されており； ｒ）カルボニル基（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^s ）；Ｒ^s は上記で
   定義した通りであり； ｓ）酸素または炭素原子が所望によりＣ₁ −Ｃ₄ アルキ
   ルで置換されているヒドロキシイミノメチル基（−（Ｃ
   ＝ＮＯＲ^z ）Ｒ^y ）；Ｒ^y とＲ^z は上記で定義した通り
   であり、ただし一緒に結合して環を形成できない； ｔ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ）カルボニル基（−（Ｃ＝
   Ｏ）ＯＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキル）；アルキルは所望により上
   記で定義したＲ^q により一置換されており； ｕ）カルバモイル基（−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^y ）Ｒ^z ）；
   Ｒ^y とＲ^z は上記で定義した通りであり； ｖ）窒素原子がさらにＣ₁ −Ｃ₄ アルキルで置換されて
   いることができるＮ−ヒドロキシカルバモイルまたはＮ
   （Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ）カルバモイル基（−（Ｃ＝
   Ｏ）Ｎ（ＯＲ^y ）Ｒ^z ）；Ｒ^y とＲ^z は上で定義した通
   りであり、ただし一緒に結合して環を形成できない； ｗ）チオカルバモイル基（−（Ｃ＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^y ）
   Ｒ^z ）；Ｒ^y とＲ^z は上記で定義した通りであり； ｘ）カルボキシル基（−ＣＯＯＭ^b ）；Ｍ^b は上記で定
   義した通りであり； ｙ）チオシアナト基（−ＳＣＮ）； ｚ）トリフルオロメチルチオ基（−ＳＣＦ₃ ）； ａａ）テトラゾリル基；ただし結合点はテトラゾール環
   の炭素原子であり、窒素原子の一つはＨ、アルカリ金
   属、または上記で定義したＲ^q により所望により置換さ
   れたＣ₁ −Ｃ₄ アルキルで一置換されており； ａｂ）ホスホノ〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭ^b ）₂ 〕、アルキルホス
   ホノ｛Ｐ＝Ｏ（ＯＭ^b ）〔Ｏ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキ
   ル）〕｝、アルキルホスフィニル〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭ^b ）
   （Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）〕、ホスホルアミド〔Ｐ＝Ｏ
   （ＯＭ^b ）Ｎ（Ｒ^y ）Ｒ^z およびＰ＝Ｏ（ＯＭ^b ）ＮＨ
   Ｒ^x 〕、スルフィノ（ＳＯ₂ Ｍ^b）、スルホ（ＳＯ₃ Ｍ
   ^b ）、構造ＣＯＮＭ^b ＳＯ₂ Ｒ^x 、ＣＯＮＭ^b ＳＯ₂Ｎ
   （Ｒ^y ）Ｒ^z 、ＳＯ₂ ＮＭ^b ＣＯＮ（Ｒ^y ）Ｒ^z 、ＳＯ
   ₂ ＮＭ^b ＣＮから選ばれるアシルスルホンアミドからな
   る群から選ばれる陰イオン官能基、Ｒ^x はフェニルまた
   はヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールは５また
   は６の環原子をもつ単環式芳香族炭化水素基であり、そ
   の一つの炭素原子が結合点でありまた炭素原子の一つが
   窒素原子により置き代えられており、もう一つの炭素原
   子が所望によりＯまたはＳから選ばれるヘテロ原子によ
   り置き代えられ、また別の１〜２個の炭素原子がさらに
   所望により窒素ヘテロ原子により置き代えられ、上記の
   フェニルおよびヘテロアリールは所望により上記で定義
   したＲ^q により一置換され；Ｍ^b 、Ｒ^y 、Ｒ^z は上記で
   定義した通りであり； ａｃ）Ｃ₅ −Ｃ₇ シクロアルキル基；ただし環の１個の
   炭素原子はＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキ
   ル）から選ばれるヘテロ原子により置き代えられ、別の
   １個の炭素原子はＮＨまたはＮ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）
   で置き代えられることができ、各窒素原子に隣接した少
   なくとも１個の炭素原子に結合した水素原子の２個が１
   個の酸素により置き代えられてカルボニル残基を形成
   し、環には１個または２個のカルボニル残基が存在して
   おり； ａｄ）Ｃ₂ −Ｃ₄ アルケニル基；ただし所望によりａ）
   〜ａｃ）の置換基およびフェニル（所望により上記で定
   義したＲ^q により置換されている）の一つにより一置換
   されており； ａｅ）Ｃ₂ −Ｃ₄ アルキニル基；ただし所望によりａ）
   〜ａｃ）の置換基の一つにより一置換されており； ａｆ）Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基； ａｇ）上記ａ）〜ａｃ）の置換基の一つにより一置換さ
   れたＣ₁ −Ｃ₄ アルキル基； ａｈ）２−オキサゾリジノニル基；ただし結合点はオキ
   サゾリジノン環の窒素原子であり、環酸素原子は所望に
   より−Ｓ−、−ＮＲ^t −（Ｒ^t は上記で定義した通りで
   ある）から選ばれるヘテロ原子により置き代えられ、オ
   キサゾリジノン環の飽和炭素原子の一つは所望により上
   記ａ）〜ａｇ）の置換基の一つにより一置換され； Ｍはｉ）Ｈ； ii）製薬上許容されるエステル化基または除去できるカ
   ルボキシル保護基； iii)アルカリ金属または他の製薬上許容される陽イオ
   ン；または iv）正荷電基により釣合わされる負電荷から選ばれる。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ が水素、Ｒ² が（Ｒ）−ＣＨ₃ ＣＨ
   （ＯＨ）−または（Ｒ）−ＣＨ₃ ＣＨ（Ｆ）−である請
   求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 タイプＩ．ａ．置換基が次の基よりなる
   群から選択される請求項２記載の化合物： 【化８】 【化９】 【化１０】 【化１１】 及び 【化１２】 （式中、ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲ^c である）。
4. 【請求項４】 タイプＩ．ｂ．置換基が次の基よりなる
   群から選択される請求項２記載の化合物： 【化１３】 【化１４】 【化１５】 【化１６】 （式中、Ｘ＝Ｏ、Ｓ、又はＮＲ^c 及びＸ′＝Ｏ又はＳで
   ある）。
5. 【請求項５】 タイプＩ．ｃ．置換基が次の基よりなる
   群から選択される請求項２記載の化合物： 【化１７】 （式中、ＷはＯ、Ｓ、ＮＲ^e 、Ｎ（Ｏ）Ｒ^e 、ＳＯ、Ｓ
   Ｏ₂ 又はＮ⁺ （Ｒ^e ）₂ 及びＷ′はＮ⁺ Ｒ^e 又はＮＯで
   ある）。
6. 【請求項６】 タイプＩ．ｄ．置換基が次の基よりなる
   群から選択される請求項２記載の化合物： 【化１８】
7. 【請求項７】 タイプＩＩ置換基が次の基よりなる群か
   ら選択される請求項２記載の化合物： −ＯＣＨ₃ −ＯＣＨ₂ ＣＯ₂ Ｎａ −ＯＣＨ₂ ＣＨ₂ ＯＨ −ＣＦ₃ −Ｆ −Ｃｌ −Ｂｒ −Ｉ −ＯＨ −ＯＣＯＣＨ₃ −ＯＣＯＮＨ₂ −ＳＣＨ₃ −ＳＯＣＨ₃ −ＳＯ₂ ＣＨ₃ -SCH₂ ＣＨ₂ ＯＨ −ＳＯＣＨ₂ ＣＨ₂ ＯＨ −ＳＯ₂ ＮＨ₂ −ＳＯ₂ Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ −ＮＨＣＨＯ −ＮＨＣＯＣＨ₃ −ＮＨＣＯ₂ ＣＨ₃ −ＮＨＳＯ₂ ＣＨ₃ −ＣＮ −ＣＨＯ −ＣＯＣＨ₃ −ＣＯＣＨ₂ ＯＨ −ＣＨ＝ＮＯＨ −ＣＨ＝ＮＯＣＨ₃ −ＣＨ＝ＮＯＣＨ₂ ＣＯ₂ Ｈ −ＣＨ＝ＮＯＣＭｅ₂ ＣＯ₂ Ｈ −ＣＨ＝ＮＯＣＭｅ₂ ＣＯ₂ Ｍｅ −ＣＯ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＯＨ −ＣＯＮＨ₂ −ＣＯＮＨＣＨ₃ −ＣＯＮ（ＣＨ₃ ）₂ −ＣＯＮＨＣＨ₂ ＣＮ −ＣＯＮＨＣＨ₂ ＣＯＮＨ₂ −ＣＯＮＨＣＨ₂ ＣＯ₂ Ｈ −ＣＯＮＨＯＨ −ＣＯＮＨＯＣＨ₃ −テトラゾリル −ＣＯ₂ Ｎａ −ＳＣＦ₃ −ＰＯ₃ ＮａＨ −ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｐｈ −ＣＯＮＨＳＯ₂ ＮＨ₂ −ＳＯ₃ Ｎａ −ＳＯ₂ ＮＨＣＮ −ＳＯ₂ ＮＨＣＯＮＨ₂ −ＣＨ＝ＣＨＣＮ −ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ₂ −ＣＨ＝ＣＨＣＯ₂ Ｎａ −Ｃ≡Ｃ−ＣＯＮＨ₂ −Ｃ≡Ｃ−ＣＮ −ＣＨ₂ ＯＨ −ＣＨ₂ Ｎ₃ −ＣＨ₂ ＣＯ₂ Ｎａ −ＳＯ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＯＨ 及び −ＣＨ₂ Ｉ。
8. 【請求項８】 次の式を有する請求項２記載の化合物： 【化１９】 式中、Ｍ及びＲ^a は次の基からなる群から選択される： 【化２０】 【化２１】 【化２３】 【化２４】 【化２５】 【化２６】 【化２７】 【化２８】 【化２９】 【化３０】 【化３１】 【化３２】
9. 【請求項９】 以下の構造式： 【化３３】 （式中：ＲはＨまたはＣＨ₃ である；Ｐ′はヒドロキシ
   に対する取りはずしのきく保護基である；Ｒ^a は水素及
   び以下に述べる基からなる群から独立して選択され、但
   し、一個以下のＲ^a はタイプＩの置換基から選択され、
   残りはタイプＩＩから選択される水素でない置換基であ
   り、全部で４個以下のＲ^a 基は水素よりほかの基であ
   る： Ｉ． ａ） 【化３４】 （式中、 Ａは（ＣＨ₂ ）_m −Ｑ−（ＣＨ₂ ）_n であり、ここで、
   ｍは０から６であり、ｎは１から６であり、Ｑは共有結
   合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂ 、ＮＨ、−ＳＯ₂ ＮＨ−、−
   ＮＨＳＯ₂ −、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ₂
   Ｎ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）−、−Ｎ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキ
   ル）ＳＯ₂ −、−ＣＯＮ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）−、−
   Ｎ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−
   ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＮ（Ｃ
   ₁−Ｃ₄ アルキル）であり、（ＣＨ₂ ）_m はフェナンス
   レニル部分に結合している； 【化３５】 は５または６員の一環式のヘテロ環または８、９、１０
   員の二環式のヘテロ環であり、そのヘテロ環は芳香族の
   ５または６員の第一番目の環内に第一番目の窒素を含ん
   でおり、そのヘテロ環は当該第一番目の窒素を経てＡに
   結合しており当該第一番目の窒素はその結合及び環結合
   により四級化しており、その第一番目の環は０個または
   １個のＯまたはＳのどちらかを含み、その第一番目の環
   は０個から３個の窒素原子をさらに含み、第一番目の環
   は３または４員の部分と任意に縮合して任意の第二番目
   の環を形成し、その部分は少なくとも１個の炭素原子を
   含み、その部分は０個または１個のＯまたはＳのどちら
   かを含み、その部分は０個から２個の窒素原子を含み、
   及びその部分は飽和または不飽和でありかつ第二番目の
   環は芳香族または非芳香族である；Ｒ^c は以下のＩＩで
   定義されるＲ^a 、水素、または−ＮＲ^y Ｒ^z （ここでＲ
   ^y 及びＲ^z は以下のＩＩで定義される）であり、但し、
   １個以上のＲ^c が存在する時Ｒ^a から及び各々から独立
   して選択され、かつ炭素の環状原子または環結合により
   満足されていない結合価を有する窒素のヘテロ原子へ結
   合している；） ｂ） 【化３６】 （式中、 【化３７】 は５または６員の一環式のヘテロ環または８、９、１０
   員の二環式のヘテロ環であり、そのヘテロ環は芳香族の
   ５または６員の第一番目の環内に第一番目の窒素を含ん
   でおり、当該第一番目の窒素はその環結合に加えて置換
   基Ｒ^d により四級化しており、置換基Ｒ^d が存在しない
   時は当該第一番目の窒素は中性であり、そのヘテロ環は
   環の炭素原子を経てＡ′に結合しており、その第一番目
   の環は０個または１個のＯまたはＳのどちらかを含み、
   その第一番目の環は０個から２個の窒素原子をさらに含
   み、第一番目の環は３または４員の部分と任意に縮合し
   て任意の第二番目の環を形成し、その部分は少なくとも
   １個の炭素原子を含み、その部分は０個または１個のＯ
   またはＳのどちらかを含み、その部分は０個から２個の
   窒素原子を含み、及びその部分は飽和または不飽和であ
   りかつ第二番目の環は芳香族または非芳香族である；Ｒ
   ^c は上記で定義したものである；Ｒ^d は水素、ＮＨ₂ 、
   Ｏ^- またはＣ₁ −Ｃ₄ アルキル（ここでそのアルキル基
   は以下に示すＩＩｃで定義されるＲ^q で任意に一置換さ
   れている）である；Ａ′は（ＣＨ₂ ）_m −Ｑ−（Ｃ
   Ｈ₂ ）_n であり、ここで、ｍは０から６であり、ｎは１
   から６であり、Ｑは上記で定義したものであり、ｍ及び
   ｎが０であるときＱは共有結合ではない；） ｃ） −Ａ_p −Ｎ⁺ Ｒ^y （Ｒ^w ）_(0-1) （Ｒ^z ） （式中、 Ｒ^y 及びＲ^z は以下のＩＩで定義するものであり、 Ｒ^y 及びＲ^z はさらに一緒になってＮ（Ｏ）Ｒ^e または
   Ｎ⁺ （Ｒ^e ）₂ （ここでＲ^e は水素、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキ
   ル、または以下で定義するＲ^q で置換されたＣ₁ −Ｃ₄
   アルキルである）によって割り込まれた環（以下に定義
   されたＲ^q で任意に一置換された）を形成するＣ₂ −Ｃ
   ₄ アルキリデン基であることができる、 Ｒ^w は水素、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、Ｏ^- 、ＮＨ₂ または
   それらが存在しない場合はそのＮ⁺ は中性である、 Ｒ^w 、Ｒ^y 及びＲ^z はさらに一緒になってＮ⁺ と二環式
   の環を形成するＣ₅ −Ｃ₁₀第三級アルキリデン基を形成
   してもよい、ここでその第三級アルキリデン基は以下に
   定義されたＲ^q で任意に一置換されており、かつその第
   三級アルキリデン基の第三級炭素は窒素、Ｎ⁺ Ｒ^e （こ
   こでＲ^e は以下で定義される）、またはＮ⁺ −Ｏ^- で任
   意に置き換わっている、 Ｐは０または１であり、及びＡは上記で定義したもので
   ある；） ｄ） 【化３８】 （式中、 【化３９】 は５または６員の一環式のヘテロ環または８、９、１０
   員の二環式のヘテロ環であり、そのヘテロ環は第一番目
   の環内に第一番目の窒素を含んでおり、その第一番目の
   環は飽和または不飽和及び非芳香族であり、その第一番
   目の窒素はその環結合に加え１個または２個の置換基Ｒ
   ^d により四級化しており、もしくはその第一番目の窒素
   はその環結合に加え０個または１個の置換基Ｒ^d により
   中性であり、そのヘテロ環は環の炭素原子または非四級
   化窒素原子を経てＡ′に結合しており、その第一番目の
   環は炭素に加え結合の非四級化窒素、Ｏ、Ｓ、Ｓ
   （Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂ 及びＮＲ^e （ここでＲ^e は上記で定
   義されたものである）から成る基から選択される０個か
   ら１個の員の第一番目の窒素を含み、第一番目の環は
   ２、３、４員部分と任意に縮合して任意の第二番目の環
   を形成し、その部分は炭素に加え結合の非四級化窒素を
   任意に含んでおり、及びその部分は飽和または不飽和か
   つその第二番目の環は非芳香族である；Ｒ^d は上記で定
   義したものであり、ここで１個以上のＲ^d が窒素上に存
   在する場合、少なくとも１個のＲ^d は水素またはＣ₁ −
   Ｃ₄ アルキルである；Ａ′は上記で定義したものであ
   り；及びＰは上記で定義したものであり；Ｒ^qは以下で
   定義するものである；） ＩＩ． ａ）トリフルオロメチル基：−ＣＦ₃ ； ｂ）ハロゲン原子：−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、または−
   Ｉ； ｃ）Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ基：−ＯＣ_1-4 アルキル、式
   中、そのアルキルはＲ^q により任意に一置換されてい
   る、ここで、Ｒ^q は−ＯＨ、−ＯＣＨ₃ 、−ＣＮ、−Ｃ
   （Ｏ）ＮＨ₂ 、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂ 、ＣＨＯ、−ＯＣ
   （Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ 、−ＳＯ₂ ＮＨ₂ 、−ＳＯ₂ Ｎ
   （ＣＨ₃ ）₂ 、−ＳＯＣＨ₃ 、−ＳＯ₂ ＣＨ₃ 、−Ｆ、
   −ＣＦ₃ 、−ＣＯＯＭ^a （ここでＭ^a は水素、アルカリ
   金属、メチルまたはフェニルである）、テトラゾリル
   （ここで結合点はテトラゾール環の炭素原子であり、そ
   の窒素原子の１個は上記で定義したＭ^a により一置換さ
   れている）及び、−ＳＯ₃ Ｍ^b （ここでＭ^bは水素また
   はアルカリ金属であり）から成る群から選択される員で
   ある； ｄ）ヒドロキシル基：−ＯＨ； ｅ）カルボニルオキシ基：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^s 、ここで
   Ｒ^s はＣ_1-4 アルキルまたはフェニルであり、その各々
   は上記で定義したＲ^q により任意に一置換されている； ｆ）カルバモイルオキシ基：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^y ）
   Ｒ^z、ここでＲ^y 及びＲ^z は独立してＨ、Ｃ_1-4 アルキ
   ル（上記で定義したＲ^q により任意に一置換されてい
   る）、一緒になって環（上記で定義したＲ^q で任意に置
   換されている）を形成する３から５員のアルキリデン
   基、また一緒になって環（ここでその環は上記で定義し
   たＲ^q で任意に一置換されている）を形成する−Ｏ−、
   −Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）₂ −により割り
   込まれた２から４員のアルキリデン基である、 ｇ）イオウを含む基：ここでｎは０から２であり、Ｒ^s
   は上記で定義したものである； ｈ）スルファモイル基：−ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ^y ）Ｒ^z、ここ
   でＲ^y 及びＲ^z は上記で定義したものである； ｉ）アジド：Ｎ₃ ｊ）ホルムアミド基：−Ｎ（Ｒ^t ）（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、ここ
   で、Ｒ^t はＨまたはＣ_1-4 アルキルであり、そのアルキ
   ルは上記で定義したＲ^q により任意に一置換されてい
   る； ｋ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）カルボニルアミノ基：−Ｎ
   （Ｒ^t ）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_1-4 アルキル、ここで、Ｒ^t は上
   記で定義したものであり、そのアルキル基は上記で定義
   したＲ^q により任意に一置換されてもいる； １）（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ）カルボニルアミノ基：−
   Ｎ（Ｒ^t ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ_1-4 アルキル、ここで、Ｒ^t
   は上記で定義したものであり、そのアルキル基は上記で
   定義したＲ^q により任意に一置換されてもいる； ｍ）ウレイド基：−Ｎ（Ｒ^t ）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^y ）Ｒ
   ^z 、ここでＲ^t 、Ｒ^y 及びＲ^zは上記で定義したもので
   ある； ｎ）スルホンアミド基：−Ｎ（Ｒ^t ）ＳＯ₂ Ｒ^s、ここ
   でＲ^s 及びＲ^t は上記で定義したものである； ｏ）シアノ基：−ＣＮ； ｐ）ホルミルまたはアセタール化したホルミル基：−
   （Ｃ＝Ｏ）Ｈまたは−ＣＨ（ＯＣＨ₃ ）₂ ； ｑ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）カルボニル基であり、式中
   そのカルボニル基はアセタール化されている：−Ｃ（Ｏ
   ＣＨ₃ ）₂Ｃ_1-4 アルキル、ここでそのアルキルは上記
   で定義したＲ^q により任意に一置換されている； ｒ）カルボニル基：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^s 、ここでＲ^s は上
   記で定義したものである； ｓ）ヒドロキシイミノメチル基であり、式中その酸素原
   子または炭素原子はＣ₁ −Ｃ₄ アルキル基により任意に
   置換されている：−（Ｃ＝ＮＯＲ^z ）Ｒ^y 、ここでＲ^y
   及びＲ^z は上記で定義したものであり、それらが一緒に
   結合して環を形成することができない場合を除く； ｔ）（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ）カルボニル基：−（Ｃ＝
   Ｏ）ＯＣ_1-4 アルキル、ここでそのアルキルは上記で定
   義したＲ^q により任意に一置換されている； ｕ）カルバモイル基：−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^y ）Ｒ^z 、こ
   こでＲ^y 及びＲ^z は上記で定義したものである； ｖ）Ｎ−ヒドロキシカルバモイルまたはＮ（Ｃ₁ −Ｃ₄
   アルコキシ）カルバモイル基であり、式中その窒素原子
   はＣ₁ −Ｃ₄ アルキル基によりさらに置換されていても
   よい：−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＯＲ^y ）Ｒ^z 、ここでＲ^y 及び
   Ｒ^z は上記で定義したものであり、それらが一緒に結合
   して環を形成することができない場合を除く； ｗ）チオカルバモイル基：−（Ｃ＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^y ）（Ｒ
   ^z ）、ここでＲ^y 及びＲ^z は上記で定義したものであ
   る； ｘ）カルボキシル：−ＣＯＯＭ^b 、ここでＭ^b は上記で
   定義したものである； ｙ）チオシアネート：−ＳＣＮ； ｚ）トリフルオロメチルチオ：−ＳＣＦ₃ ； ａａ）テトラゾリル、ここで結合点はテトラゾール環の
   炭素原子でありその窒素原子の１個は水素、アルカリ金
   属または上記で定義したＲ^q により任意に置換されたＣ
   ₁ −Ｃ₄ アルキルにより一置換されている； ａｂ）フォスフォノ〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭ^b ）₂ 〕；アルキル
   フォスフォノ｛Ｐ＝Ｏ（ＯＭ^b ）−〔Ｏ（Ｃ₁ −Ｃ₄ ア
   ルキル）〕｝；アルキルフォスフィニル〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭ
   ^b ）−（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）〕；フォスフォルアミド
   〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭ^b ）Ｎ（Ｒ^y ）Ｒ^z 及びＰ＝Ｏ（Ｏ
   Ｍ^b ）ＮＨＲ^x 〕；スルフィノ（ＳＯ₂Ｍ^b ）；スルフ
   ォ（ＳＯ₃ Ｍ^b ）；構造式ＣＯＮＭ^b ＳＯ₂ Ｒ^x 、ＣＯ
   ＮＭ^b ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ^y ）Ｒ^z 、ＳＯ₂ ＮＭ ^b ＣＯＮ（Ｒ
   ^y ）Ｒ^z から選択されるアシルスルホンアミド類；及び
   ＳＯ₂ ＮＭ^b ＣＮから成る群から選択されるアニオン性
   の官能基であり、ここでＲ^x はフェニルまたはヘテロア
   リールであり、ここでヘテロアリールは５個または６個
   の環原子を有する一環式の芳香族の炭化水素基であり、
   その炭素原子は結合点であり、その炭素原子の１個は窒
   素原子に置き換わっており、さらに１個の炭素原子はＯ
   またはＳから選択されるヘテロ原子に任意に置き換わっ
   ており、及びさらに１個から２個の炭素原子は窒素のヘ
   テロ原子に任意に置き換わっており、そのフェニル及び
   ヘテロアリールは上記で定義したＲ^q で任意に一置換さ
   れている；Ｍ^b は上記で定義したものである；及びＲ^y
   及びＲ^z は上記で定義したものである； ａｃ）Ｃ₅ −Ｃ₇ シクロアルキル基であり、その環内の
   炭素原子の１個はＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ₁ −Ｃ₄ ア
   ルキル）から選択されるヘテロ原子により置き換わって
   おり、さらに１個の炭素原子はＮＨまたはＮ（Ｃ₁ −Ｃ
   ₄ アルキル）により置き換わっていてもよく、それぞれ
   の窒素ヘテロ原子に隣接した炭素原子の少なくとも１個
   はカルボニル部分を形成する１個の酸素に置き換わった
   それに結合した水素原子の両者を有しており、その環内
   に１個または２個のカルボニル部分が存在している； ａｄ）Ｃ₂ −Ｃ₄ アルケニル基であり、上記ａ）からａ
   ｃ）の置換基及び上記で定義されたＲ^q により任意に置
   換されたフェニルのひとつで任意に一置換されている； ａｅ）Ｃ₂ −Ｃ₄ アルキニル基であり、上記ａ）からａ
   ｃ）の置換基のひとつで任意に一置換されている； ａｆ）Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基である； ａｇ）上記ａ）からａｃ）の置換基のひとつで一置換さ
   れているＣ₁ −Ｃ₄ アルキル基である； ａｈ）結合点がオキサゾリジノン環の窒素原子である２
   −オキサゾリジノニル部分であり、その環の酸素原子は
   −Ｓ−及びＮＲ^t （ここでＲ^t は上記で定義したもので
   あり）から選択されるヘテロ原子で任意に置き換わって
   おり及びそのオキサゾリジノン環の飽和炭素原子のひと
   つは上記ａ）からａｇ）の置換基のひとつで任意に一置
   換されている； Ｍは取りはずしのきくカルボキシル保護基である。）の
   化合物。
10. 【請求項１０】 Ｍがアルキル、置換されたアルキル、
    ベンジル、置換されたベンジル、アリール、置換された
    アリール、アリル、置換されたアリル及びトリオルガノ
    シリルから成る群から選択される請求項９記載の化合
    物。
11. 【請求項１１】 Ｐ′がトリアルキルシリル、アリール
    （アルキル）アルコキシシリル、アルコキシ（ジアリー
    ル）シリル、ジアリールアルキルシリル、アルキルオキ
    シカルボニル、置換されたアルキルオキシカルボニル、
    ベンジルオキシカルボニル、置換されたベンジルオキシ
    カルボニル、アリルオキシカルボニル及び置換されたア
    リルオキシカルボニルから成る群から選択される請求項
    ９記載の化合物。
12. 【請求項１２】 以下の構造式： 【化４０】 （式中、 Ｒ^a はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＣＨ₃ 、ＣＮ、ＣＨＯ、
    ＳＯＣＨ₃ 、ＳＯ₂ ＣＨ₃ 、ＣＯ₂ Ｍ、ＣＯＮＨ₂ 、Ｏ
    Ｐ′及びＣＨ₂ ＯＰ′から成る群から選択される；Ｐ′
    はヒドロキシに対する取りはずしのきく保護基である；
    Ｍはカルボキシに対する取りはずしのきく保護基であ
    る；及びＺはアルキルスルホニルオキシ、置換されたア
    ルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、
    置換されたアリールスルホニルオキシ、フルオロスルホ
    ニルオキシ及びハロゲンから成る群から選択される。）
    の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｍがアルキル、置換されたアルキル、
    ベンジル、置換されたベンジル、アリール、置換された
    アリール、アリル、置換されたアリル及びトリオルガノ
    シリルから成る群から選択される請求項１２記載の化合
    物。
14. 【請求項１４】 Ｐ′がトリアルキルシリル、アリール
    （アルキル）アルコキシシリル、アルコキシ（ジアリー
    ル）シリル、ジアリールアルキルシリル、アルキルオキ
    シカルボニル、置換されたアルキルオキシカルボニル、
    ベンジルオキシカルボニル、置換されたベンジルオキシ
    カルボニル、アリルオキシカルボニル及び置換されたア
    リルオキシカルボニルから成る群から選択される請求項
    １２記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｚがメタンスルホニルオキシ、トリフ
    ルオロメタンスルホニルオキシ、フルオロスルホニルオ
    キシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、２，４，６−ト
    リイソプロピルベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモ
    ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホ
    ニルオキシ、ブロモ及びヨードから成る群から選択され
    る請求項１２記載の化合物。