JPH04234885A - 抗生物質としての2−置換アルキル−3−カルボキシカルバペネム類およびそれらを製造する方法 - Google Patents

抗生物質としての2−置換アルキル−3−カルボキシカルバペネム類およびそれらを製造する方法

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JPH04234885A
JPH04234885A JP3102060A JP10206091A JPH04234885A JP H04234885 A JPH04234885 A JP H04234885A JP 3102060 A JP3102060 A JP 3102060A JP 10206091 A JP10206091 A JP 10206091A JP H04234885 A JPH04234885 A JP H04234885A
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Jr Carl B Ziegler
カール・ビー・ジーグラー・ジユニア
William V Curran
ウイリアム・ブイ・カラン
Gregg Feigelson
グレツグ・フエイジエルソン
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American Cyanamid Co
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】本発明は、反応:
【0002】
【化11】
【0003】式中、R1、R2、Q、XおよびYは以後
定義する通りである、において置換アリルアゼチジノン
の新規なミカエル(Michael)付加−排除により
製造される、抗生物質およびベータラクタマーゼ阻害剤
としての、式:
【0004】
【化12】
【0005】式中、R1、R2、R3、XおよびYは以
後定義する通りである、を有する新規な2−置換アルキ
ル−3−カルボキシカルバペネム類に関する。
【0006】2−置換アルキル−3−カルボキシカルバ
ペネム類は有効な抗生物質であることが知られている。 例えば、T.N.サズマン(Salzmann)la、
「β−ラクタム抗生物質の化学における最近進歩(Re
cent  Advancesin  the  Ch
emistry  of  β−Lactm  Ant
ibiotics)」、P.H.ベントレイ(Bent
ley)およびR.ソートゲイト(Southgate
)編、ロイアル・ソサイアティ・オブ・ケミストリー(
Royal  Society  of  Chems
try)、1989、pp.171−189は、抗生活
性を有するとしてこのタイプのカルバペネム類を開示し
ている。
【0007】サンド(Sandoz)は、テトラヘドロ
ン・レターズ(Tetrahedron  Lette
rs)、Vol.25、No.52、pp.5989−
5992(1984)において、2−オキソカルバペネ
ム−3−カルボン酸エステルとトリフェニルホスホラン
イリドとの間の分子間ウィティッヒ(Wittig)反
応は、示すように、
【0008】
【化13】
【0009】生成物のエキソ(exo)およびエンド(
endo)混合物(点線はエンドサイクリックおよびエ
キソサイクリックの二重結合を表す)を生成することを
報告した。ここでW=CN、CO2CH3およびCOC
H3そしてR7=H、R5=エチルまたはフルオロエチ
ルそしてR9はエステル基またはカチオン性の種である
【0010】欧州特許(EP)0265  117号、
1988年4月4日発行、に、ウィティッヒ方法を使用
する2−アルキル−3−カルボキシカルバペネムの合成
の同一方法が開示されている。この開示において、V=
CN、COR8またはCO2R8;R8はC1−C4ア
ルキル、C7−C11アラルキルであり;R9=H、C
1−C4アルキル;R10=ヒドロキシエチルまたは保
護されたヒドロキシエチル;R11=エステル保護基。
【0011】
【化14】
【0012】両者の刊行物において、分子間のウィティ
ッヒ反応方法は下に示す従来使用された分子間のアプロ
ーチ(ここでW、R10およびR11は前述と同一の意
味を有する)を越えた高い収率を与え、したがって選択
する方法であったと述べられている。
【0013】
【化15】
【0014】これらの開示におけるR7およびR9の選
択はHまたはC−置換に限定される。この位置における
他の置換基、例えば、ハロゲン、すなわち、塩素は反応
のモードにおいて許容されないであろう(分子間または
分子内のウィティッヒ反応)。事実、包括的な文献のサ
ーチにおいて、示した構造[ここでW1は前のWおよび
Vと同一の表示を有し、そしてZ=ハロゲン(F、Cl
、Br、I)]をもつトリアリールホスホラン種の報告
を見いだせなかった。
【0015】
【化16】
【0016】こうして、2−ハロアルキル−3−カルボ
キシルカルバペネム類はウィティッヒ法により製造する
ことができない可能性が高い。しかしながら、このよう
な化合物は本発明の分子間ミカエル付加−排除反応によ
り調製することができる。
【0017】日本国特許出願58−103,388号(
サンキョー)、1983年6月20日発行、において、
下に示す式のカルバペネムは分子間ウィティッヒ反応を
経て調製される:
【0018】
【化17】
【0019】ここでB、AおよびR12は次の表示を有
する:Bはチオ、スルフィニルまたはスルホニルであり
;Aは単一結合または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
レンであり、R12は3〜8員の環を形成する環状アミ
ン残基であり、そして酸素、窒素、イオウ、スルフィニ
ル、スルホニルまたはカルボニルを環内に含むことがで
き、前記窒素はアミノ基を有することができる低級脂肪
族アシル基、低級アルキル一置換アミノ−または低級ア
ルキル二置換アミノアルキレン、または式
【0020】
【化18】 (式中R13は水素、アミノまたは低級アルキルであり
、そしてR14は水素または低級アルキルである)の基
で置換されることができ、ならびに前記環状アミン残基
上のアシルまたはアルキル置換基上に存在する式
【00
21】
【化19】 (式中R15は水素または低級アルキルである)の基は
、式
【0022】
【化20】
【0023】(式中R13、R14およびR15は前述
と同一の意味を有する)を有する基で置換することがで
きる。
【0024】上の日本国特許出願58−103,388
号(サンキョー)は、下に示す新規なエキソサイクリッ
ク二重結合異性体の調製ついての教示または示唆を提供
しない。
【0025】
【化21】
【0026】この日本国特許出願の閉環方法(分子間ウ
ィティッヒ反応)によると、EまたはZのエキソ生成物
の異性体のいずれをも生成されず、エンドサイクリック
の直接結合の異性体のみが生成される。これらの2つの
エキソ異性体生成物は、この本発明において開示される
ミカエル付加−排除反応を包含する方法により製造する
ことができる。さらに、この日本国特許出願の開示は生
体外の抗バクテリア活性のデータを提供しない。
【0027】ヘテロサイクルズ(Heterocycl
es)、Vol.23、No.8、pp.1915−1
919(1985)において、サンドのグループは分子
内ウィティッヒ反応を経る示す2−アルキル−3−カル
ボキシカルバペネムを報告した:
【0028】
【化22】
【0029】このカルバペネムの抗バクテリアのデータ
はこの開示中に与えられていない。
【0030】本発明の目的は、置換されたアリルアゼチ
ジノン中間体のミカエル付加−排除反応を利用す、新規
なかつ一般の化学的方法を経るカルバペネムの抗生物質
の新規な族を提供することである。これらの中間体は、
また、カルバペネムの前駆体の新規なかつ有用な形態か
らなる。
【0031】式:
【0032】
【化23】
【0033】の2−置換アルキル−3−カルボキシカル
バペネム類は抗生物質およびβ−ラクタマーゼ阻害剤と
して活性を示すことが、今回、発見された。
【0034】上の式において、R1は水素;直鎖状もし
くは分枝鎖状の低級アルキル基、例えば、メチル、エチ
ル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブ
チル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチルまたはイ
ソペンチル;直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルコキシ
基、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、s−ブト
キシまたはt−ブトキシ;またはR4B基[ここでR4
はヒドロキシル基;低級アルキル基、例えば、メトキシ
、エトキシ、n−プロポキシまたはイソプロポキシ;フ
ルオライド;アシルオキシ基、例えば、低級脂肪族アシ
ルオキシ基、例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ
、n−ブチリルオキシまたはイソブチリルオキシまたは
アセトアミド起こるカルボニルオキシ基、例えば、ベン
ジルオキシカルボニルオキシまたはp−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシ;低級アルキルスルホニルオキ
シ基、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホ
ニルオキシまたはプロパンスルホニルオキシ;アリール
スルホニルオキシ基、例えば、ベンゼンスルホニルオキ
シまたはp−トルエンスルホニルオキシ;低級トリアル
キルシリルオキシ基、例えば、トリメチルシリルオキシ
またはt−ブチルジメチルシリルオキシ;メルカプト基
;低級アルキルチオ基、例えば、メチルチオ、エチルチ
オ、n−プロピルチオまたはイソプロピルチオ;アミノ
基;またはアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、n−
ブチリルアミノまたはイソブチリルアミノであり、そし
てBはトリフルオロメチルまたはフェニル置換基を有す
ることができるアルキレン基、例えば、メチレン、エチ
レン、エチリデン、トリメチレン、プロピリデン、イソ
プロピリデン、テトラメチレン、ブチリデン、ペンタメ
チレン、ペンチリデン、2,2,2−トリフルオロエチ
リデン、3,3,3−トリフルオロピロピリデンまたは
ベンジリデンである]であり、R2はHまたは他のカル
バペネム誘導体について前に開示された置換基により置
換される。さらに詳しくは、R2は水素または、例えば
、欧州特許出願第54,917号(参照、その中のR1
またはR2の定義)または米国特許第4,350,63
1号に開示されている水素以外の1−置換基のいずれで
あることもできる。好ましい水素以外のR2置換基は(
C1−C6)アルキル、最も好ましくはメチル、フェニ
ルおよびフェニル(C1−C6)アルキルを包含する。 水素以外のR2置換基はα−またはβ−立体配置である
ことができ、そして本発明は個々のα−およびβ−異性
体、ならびにそれらの混合物を包含することを意図する
。最も好ましい1−置換化合物は、β−立体配置を有す
るもの、ことにβ−メチル置換基を有するものである。
【0035】R3は水素原子;直鎖状もしくは分枝鎖状
の低級アルキル、例えば、メチル、エチル、n−プロピ
ル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチルまたはt−
ブチル;低級ハロアルキル基、例えば、2−ヨウドエチ
ル、2,2−ジブロモエチルまたは2,2,2−トリク
ロロエチル;低級アルコキシメチル基、例えば、メトキ
シメチル、エトキシメチル、n−プロポキシメチル、イ
ソプロポキシメチル、n−ブトキシメチルまたはイソブ
トキシメチル;低級脂肪族アシルオキシメチル基、例え
ば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、n
−ブチリルオキシメチル、イソブチリルオキシメチルま
たはピバロイルオキシメチル;1−(低級アルコキシ)
カルボニルオキシエチル基、例えば、1−メトキシカル
ボニルオキシエチル、1−エトキシカルボニルオキシエ
チル、1−n−プロポキシカルボニルオキシエチル、1
−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、1−n−ブ
トキシカルボニルオキシエチルまたは1−イソブトキシ
カルボニルオキシエチル;アラルキル基、例えば、ベン
ジル、p−メトキシベンジル、o−ニトロベンジルまた
はp−ニトロベンジル;ベンズヒドリル基;フタリジル
基;シリル基、例えば、トリメチルシリルまたはt−ブ
チルジメチルシリルまたは2−トリメチルシリルエチル
;アリル基、例えば、アリル、2−クロロ−2−プロピ
オニル、2−ブテニル、3−メチル−2−ブテニルまた
は2−シンナミル;または水溶性カチオン、例えば、リ
チウム、ナトリウム、カリウム、アンモニウムまたはテ
トラアルキルアンモニウム(C1−C4のアルキル)で
あり、                          
                         
            O            
                         
                         
‖      X=F、Cl、Br、IまたはH、Y=
CO2H、CO2R16、C―R17、       
   O              S      
        S          S     
     ‖              ‖    
          ‖          ‖   
 CN、C―NR18R19、C―NR18R19、C
―OR16、C―SR16、SO2         
                         
                         
         O               
                         
                         
   ‖    R17、SOR17、SR17、F、
Cl、Br、I、ただしYがCO2R16、C―   
 R17、CN、 であるとき、XはHであることはできず、R16は直鎖
状もしくは分枝鎖状の低級アルキル基、例えば、メチル
、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチルま
たはイソブチル;低級ハロアルキル基、例えば、2−ク
ロロエチル、3−クロロプロピル、2−ヨウドエチル、
2,2−ジブロモエチルまたは2,2,2−トリクロロ
エチル;低級トリメチルシリル基、例えば、2−トリメ
チルシリルエチル;置換アリル(2−プロペニル)基、
例えば、2−クロロ−2−プロペニル、3−メチル−2
−プロペニル、3−メチル−2−ブテニルまたは3−フ
ェニル−2−プロペニル;2〜4個の炭素原子の低級ア
ルキル−t−ブチルジメチルシロキシ基、例えば、2−
[t−ブチルジメチルシロキシ]エチルまたは2−[t
−ブチルジメチルシロキシ]プロピル;2〜4個の炭素
原子の低級アルキルヒドロキシ基、例えば、2−ヒドロ
キシエチル、3−ヒドロキシプロピルまたは3−ヒドロ
キシ−n−ブチル;アリール基、例えば、フェニル;環
の炭素または窒素を通して結合した1〜4個のO、Nま
たはS原子を含有する5または6員のヘテロアリール環
に結合したアルキル鎖中に1〜3個の炭素原子をもつア
ルキルヘテロアリール基、例えば、チエニル、フリル、
チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イ
ソチアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリ
ル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリルま
たはピラゾリルは好ましい;環の炭素または窒素を通し
て結合した1〜4個のO、NまたはS原子を含有する5
または6員の環に結合したアルキル鎖中に1〜3個の炭
素原子をもつアルキルヘテロサイクル基、例えば、モル
ホリニル、チオモリホリニル、ピペラジニル、ピペリジ
ル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、
ピロリルまたはピロリジニルであり、 R17は1)フェニル環、前記フェニル環は1a)ハロ
ゲン(F、Cl、Br、I)および/またはトリフルオ
ロメチル;1b)C1−C4直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキル基;1c)ヒドロキシまたは保護されたヒドロ
キシ基、アミノまたは保護されたアミノ基、チオールま
たは保護されたチオール基(普通に使用されているフェ
ニル−アミノ、−ヒドロキシおよび−チオール保護基の
例はT.グリーン(Greene)、「有機合成におい
て保護基(ProtectiveGroups  in
  Organic  Synthesis)、ジョン
・ウィリー・アンド・サンズ(J.Wiely  & 
 Sons)、1981、それぞれ、pp.88−10
1、223−249および195−213に記載されて
いる);1d)1〜4個の炭素原子を有するアルケニル
およびアルキニル基、例えば、1−プロペニル、2−プ
ロペニル、3−プロペニル、エチニル、1−プロピニル
;1e)カルボキシまたはカルボキシアミド基;1f)
環の炭素または窒素を通して結合した1〜4個のO、N
またはS原子を含有する5または6員のヘテロアリール
環(適用可能ならば)、例えば、チエニル、フリル、チ
アジアオリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イソ
チアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル
、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリルまた
はピラゾリルは好ましい;1g)環の炭素または窒素を
通して結合した1〜4個のO、NまたはS原子を含有す
る5または6員のヘテロサイクル基から独立に選択され
る1〜3個の置換基により置換されていてもよい(適用
可能ならば)例えば、モルホリニル、チオモリホリニル
、ピペラジニル、ピペリジル、ピラゾリニル、ピラゾリ
ジニル、イミダゾリニル、ピロリル、ピロリジニル、テ
トラフドロフラニル、テトラフドロピラニルまたはテト
ラフドロチオフェニル; 2)融合フェニル環、前記フェニル環は1〜3個のO、
NまたはS原子を含有する5または6員のヘテロアリー
ル環に融合しているものであってもよい、例えば、キノ
リニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチア
ゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾ
ピラジニル; 3)5または6員のヘテロアリール環、前記ヘテロアリ
ール環は環の炭素原子を通して結合した1〜4個のO、
NまたはS原子を含有する、例えば、チエニル、フリル
、チアジアオリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、
イソチアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾ
リル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル
またはピラゾリルは好ましい。このようなArヘテロサ
イクルの環は、可能ならば、1〜3個のO、NまたはS
原子を含有する5または6員の飽和もしくは不飽和のヘ
テロサイクル環から選択される他の不飽和の環に融合す
ることができる; 4)上のカテゴリー(2)および(3)における基は、
可能ならば、サブカテゴリー1a)〜1e)から独立に
選択される1〜3個の置換基により置換される。R18
およびR19は、独立に、水素;1〜10個の炭素原子
を有する置換もしくは非置換のアルキル;1〜10個の
炭素原子を有する置換もしくは非置換のシクロアルキル
;アラルキル、例えば、フェニルアルキルおよびヘテロ
シクロアルキル、ここでアルキルは1〜6個の炭素原子
を有しそして異種原子はO、NまたはSから選択される
;環状基、ここでR18およびR19は接合されている
;R18、R19または接合基により形成される環状基
上の置換基はアミノ、モノ、ジおよびトリアルキルアミ
ノ(各アルキルは1〜6個の炭素原子を有する)、ヒド
ロキシル、カルボキシル、1〜6個の炭素原子を有する
アルコキシル、ハロ、例えば、クロロ、ブロモ、ニトロ
、スルホンアミド、フェニル、ベンジルおよびアルコキ
シ部分中に1〜3個の炭素原子を有するアルコキシカル
ボニルから成る群より選択される。
【0036】R18R19についての一般的記載に関す
ると、次の例は3−置換基−NR18R19についての
代表例である: ―NH2、―NHCH3、―NHCHC2CH3、―N
HCH(CH3)2、―N(CH3)2、―N(CH2
CH3)2、―N[CH(CH3)2]2、―NHCH
2OH、―NHCH2CH2OH、―N(CH2CH2
OH)2、―N[CH(CH3)CH2OH]2、―N
H(CH2CO2CH3)、―NH(CH2CH2CO
2CH3)、―NHCH2CF3、―NHCH2CH2
NHCO2C(CH3)3、―NHCH(CH3)CH
2CO2C(CH3)3、―NHCH2CH2BH2、
―NHCH2CH2N(CH3)2、―NHCH(CH
3)CH2N(CH3)2、―NHNHCH3、NHN
(CH3)2、N(CH3)NHCH3、―N(CH3
)N(CH3)2。
【0037】
【化24】
【0038】式Iはすべてのジアステレオマーの実在物
II〜VIIIを包含する:
【0039】
【化25】
【0040】エキソ異性体はEおよびZ型として存在す
ることができ、そしてこれはXの性質に依存する。Xが
Hであるとき、式VおよびVIIはYのすべての値につ
いてE異性体を表す。他方において、XがF、Cl、B
rまたはIであるとき、式IVおよびVIは、Yがまた
ハロゲンでないとき、Z−異性体を表す。また、式VI
IIはE−およびZ−異性体の混合物を表す。
【0041】Iのエステルのブロッキング基を除去する
と、構造式IXの化合物を生ずる:
【0042】
【化26】
【0043】式中R20はHまたは水溶性カチオン、例
えば、リチウム、ナトリウムおよびカリウムまたは生理
学的に活性なエステル基、例えば、ピバロイルメトキシ
メチルであり、そしてIXは下に示す△1−および△2
−エンドならびにエキソ型を包含する。
【0044】
【化27】
【0045】本発明の新規なカルバペネムは、式XVI
Iのトリ−またはテトラ−置換アリルアゼチジノンを不
活性溶媒中で適当な塩基、例えば、リチウムビス(トリ
メチルシリル)アミドで不活性雰囲気下に−90℃〜2
0℃、最適には−80℃の温度において処理することに
よって製造される。
【0046】本発明のカルバペネムの製造に使用するト
リ−またはテトラ−置換アリルアゼチジノンは、次の式
を有する:
【0047】
【化28】
【0048】式中、R1は水素;直鎖状もしくは分枝鎖
状の低級アルキル基、例えば、メチル、エチル、n−プ
ロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−
ブチル、t−ブチル、n−ペンチルまたはイソペンチル
;直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルコキシ基、例えば
、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキ
シ、n−ブトキシ、イソブトキシ、s−ブトキシまたは
t−ブトキシ;またはR4B基[ここでR4はヒドロキ
シル基;低級アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキ
シ、n−プロポキシまたはイソプロポキシ;フルオライ
ド;アシルオキシ基、例えば、低級脂肪族アシルオキシ
基、例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、n−ブ
チリルオキシまたはイソブチリルオキシまたはアセトア
ミド起こるカルボニルオキシ基、例えば、ベンジルオキ
シカルボニルオキシまたはp−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシ;低級アルキルスルホニルオキシ基、例
えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキ
シまたはプロパンスルホニルオキシ;アリールスルホニ
ルオキシ基、例えば、ベンゼンスルホニルオキシまたは
p−トルエンスルホニルオキシ;低級トリアルキルシリ
ルオキシ基、例えば、トリメチルシリルオキシまたはt
−ブチルジメチルシリルオキシ;メルカプト基;低級ア
ルキルチオ基、例えば、メチルチオ、エチルチオ、n−
プロピルチオまたはイソプロピルチオ;アミノ基;また
はアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、n−ブチリル
アミノまたはイソブチリルアミノであり、そしてBはト
リフルオロメチルまたはフェニル置換基を有することが
できるアルキレン基、例えば、メチレン、エチレン、エ
チリデン、トリメチレン、プロピリデン、イソプロピリ
デン、テトラメチレン、ブチリデン、ペンタメチレン、
ペンチリデン、2,2,2−トリフルオロエチリデン、
3,3,3−トリフルオロピロピリデンまたはベンジリ
デンである]であり、R2はHまたは他のカルバペネム
誘導体について前に開示された置換基により置換される
。さらに詳しくは、R2は水素または、例えば、欧州特
許出願第54,917号(参照、その中のR1またはR
2の定義)または米国特許第4,350,631号に開
示されている水素以外の1−置換基のいずれであること
もできる。好ましい水素以外のR2置換基は(C1−C
6)アルキル、最も好ましくはメチル、フェニルおよび
フェニル(C1−C6)アルキルを包含する。水素以外
のR2置換基はα−またはβ−立体配置であることがで
き、そして本発明は個々のα−およびβ−異性体、なら
びにそれらの混合物を包含することを意図する。最も好
ましい1−置換化合物は、β−立体配置を有するもの、
ことにβ−メチル置換基を有するものである。
【0049】R3は水素原子;直鎖状もしくは分枝鎖状
の低級アルキル、例えば、メチル、エチル、n−プロピ
ル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチルまたはt−
ブチル;低級ハロアルキル基、例えば、2−ヨウドエチ
ル、2,2−ジブロモエチルまたは2,2,2−トリク
ロロエチル;低級アルコキシメチル基、例えば、メトキ
シメチル、エトキシメチル、n−プロポキシメチル、イ
ソプロポキシメチル、n−ブトキシメチルまたはイソブ
トキシメチル;低級脂肪族アシルオキシメチル基、例え
ば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、n
−ブチリルオキシメチル、イソブチリルオキシメチルま
たはピバロイルオキシメチル;1−(低級アルコキシ)
カルボニルオキシエチル基、例えば、1−メトキシカル
ボニルオキシエチル、1−エトキシカルボニルオキシエ
チル、1−n−プロポキシカルボニルオキシエチル、1
−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、1−n−ブ
トキシカルボニルオキシエチルまたは1−イソブトキシ
カルボニルオキシエチル;アラルキル基、例えば、ベン
ジル、p−メトキシベンジル、o−ニトロベンジルまた
はp−ニトロベンジル;ベンズヒドリル基;フタリジル
基;シリル基、例えば、トリメチルシリルまたはt−ブ
チルジメチルシリルまたは2−トリメチルシリルエチル
;アリル基、例えば、アリル、2−クロロ−2−プロピ
オニル、2−ブテニル、3−メチル−2−ブテニルまた
は2−シンナミル;または水溶性カチオン、例えば、リ
チウム、ナトリウム、カリウム、アンモニウムまたはテ
トラアルキルアンモニウム(C1−C4のアルキル)で
あり、Qはここで詳しく定義した適当な離脱基であり、
Xはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素または水素であり、Y
はここで詳しく定義した適当な電子除去基である。
【0050】式XVIIにおいて、Yは任意の適当な電
子除去基であり、は次のものを包含するが、これらに限
定されない:                         O
            O            
S            S           
             ‖           
 ‖            ‖          
  ‖    CO2H、CO2R16、CR17、C
N、CNR18R19、CNR18R19、CO   
 R16、CSR16、SO2R17、SOR17、S
R17、F、Cl、Br、I。
【0051】式XVIIにおいて、Qはこのタイプの反
応において普通に使用される任意の適当な離脱基である
。いくつかの代表的な例は次の通りである:F、Cl、
Br、I、R21S、R21SO2、NR213、PR
213、OR21、OCOR21、OOH、OOR21
、−OP(O)(OPh)2、−OP(O)(OCCl
3)2、−OSO2Ph、−OSO2(4−ニトロフェ
ニル)、−OSO2CH3およびCN。R21は1〜1
0個、好ましくは1〜6個、最も好ましくは1〜4個炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基;
、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピ
ル、n−ブチル;フェニル置換アルキル基、例えば、ベ
ンジル、ベンズヒドリルCH(C6H6)2および2−
フェニルエチル;フェニル基、前記フェニル基はフルオ
ロ、クロロ、ブロモ、C1−C3アルキル、SO2R1
7、CO2R16またはCONR18R19から独立に
選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよ
い;であり、ここでR16〜R19は上に定義した通り
である。
【0052】本発明による新規なカルバペネムは、次の
反応の概要に従い製造される:
【0053】
【化29】
【0054】
【化30】
【0055】
【化31】
【0056】反応の概要1の工程1において、式XXの
プロパルギルアゼチジノン化合物は、アセトキシアゼチ
ジノンXVIIIおよびプロパルギルハライドXIXを
元素状金属mとルイス酸LAの存在下に、適当な溶媒、
例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジエチルエー
テルまたはジメトキシエタン、好ましくはテトラヒドロ
フラン中で接触させると、生成し、ここでR1およびR
2は上に定義した通りであり、そしてR22はCl、B
rまたはIであり、MはZnまたはMg、好ましくはZ
nであり、LAは適当なルイス酸、例えば、ジエチアル
ミニウムクロライドである。XVIIIに関して過剰の
、それぞれ、1.5:1.5:1.5:1の比における
、試薬XIX、MおよびLAは好ましい。反応の濃度は
通常制限試薬(XVIII)について0.2〜0.5モ
ルの範囲に維持される。
【0057】アセトキシアゼチジノンXVIIIおよび
プロパルギルハライドXIXは、金属Mおよびルイス酸
LAと0℃〜周囲温度(25℃)の温度において接触さ
せることができる。ルイス酸LAの存在はXXの生成の
ために必須ではないが、工程1をルイス酸の存在下に実
施すると、XXの最適な収率が得られる。接触時間は通
常2〜12時間、好ましくは2〜5時間程度である。最
初に2.5モル過剰の弱い芳香族塩基、例えば、ピリジ
ンを1時間かけて添加し、次いで普通の技術、例えば、
濾過、洗浄、結晶化、クロマトグラフィーなどにより反
応生成物XXを単離する。生成物XXの収率は30〜9
0%、70%である。
【0058】反応の概要1の工程2において、プロパル
ギルアゼチジノンXXの窒素を式XXIの官能化酢酸で
アルキル化する。生成物XXIIは、XXおよびXXI
を適当な塩基、例えば、リチウムビス(トリメチルシリ
ル)アミド、水素化リチウムまたは水素化ナトリウムと
適当な溶媒、例えば、ジエチルエーテル、N,N−ジメ
チルホルムアミド(DMF)、トルエン:DMFまたは
テトラヒドロフラン:DMF中で接触させると、生成す
る。試薬XXIにおいて、R23は、は次のものを包含
するが、これらに限定されない:クロロ、ブロモ、ヨウ
ド、トルエンスルホニル、好ましくはブロモ。
【0059】XXに関して過剰の、それぞれ、1.2:
3.2:1の比の試薬XXIは好ましい。反応の濃度は
、通常、制限的XXについて0.2〜0.5モルの範囲
に維持する。化合物XXおよびXXIは、0℃〜周囲温
度の温度において窒素またはアルゴンの不活性雰囲気(
周囲圧力)下に2〜18時間、好ましくは12時間の期
間かけて、塩基と接触させるすることができる。
【0060】反応生成物XXIIは、普通の技術、例え
ば、希鉱酸の洗浄、濾過、水性洗浄、結晶化により単離
する。XXIIの収率は30〜80%、好ましくは60
〜70%の範囲である。
【0061】反応の概要1の工程3において、酸XXI
IをアルコールXXIV、ジシクロヘキシルカーボジイ
ミド(DCC)および4−ジメチルアミノピリジン(D
MAP)とA.ハスナー(Hassner)、テトラヘ
ドロン・レターズ(Tetrahedron  Let
ters)(1987)p.4475の一般的手順に従
い接触させることによって、XXIIをエステルXXI
IIにエステル化し、ここでR3は上に定義した通りで
ある。生成物XXIIIの収率は30〜95%、好まし
くは80〜90%の範囲である。
【0062】反応の概要1の工程4において、末端のア
セチレンはヨウドビニルスルホンXXVに領域選択的お
よび立体特異的に転化し、ここでR17およびR20は
上に定義した通りである。式XXVの化合物を調製する
ための反応の手順は、次の文献に記載されている手順に
従う;W.ツルース(Truce)ら、ジャーナル・オ
ブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Che
m.)(1971)Vol.36、No.13、pp.
1727−31およびT.コバヤシら、ケミストリー・
レターズ(Chemistry  Letters)(
1987)pp.1209−1212。生成物XXVの
収率は20〜88%、好ましくは70〜80%の範囲で
ある。
【0063】反応の概要1の工程5において、式XXV
の化合物を適当な塩基と適当な溶媒中で−100℃〜周
囲温度の温度においてにおいて接触させる。任意の適当
な温度を用いることができるが、−100℃〜−70℃
の温度を使用して望ましくない分解を排除することが好
ましい。生ずるミカエル付加−排除反応はカルバペネム
XXVIおよびXXVIIを生成する。
【0064】工程5において使用することができる適当
な塩基は非水性塩基であり、そして次のものを包含する
: リチウムジイソプロピルアミド リチウムビス(トリメチルシリル)アミドナトリウムビ
ス(トリメチルシリル)アミドカリウムビス(トリメチ
ルシリル)アミドカリウムt−ブトキシド ジエチルアミノマグネシウムブロミド ジイソプロピルマグネシウムブロミド リチウムジエチルアミド グリニヤール試薬、例えば、他のアルキル(第1、第2
および第3)マグネシウムハライド リチウムN−メチルアニリド メチルアニリノマグネシウムブロミド リチウム、ナトリウムまたはカリウムのピペリドリチウ
ム、ナトリウムまたはカリウムのナフタレニドリチウム
、ナトリウムまたはカリウムのイソプロキシドジメチル
スルホキシドのアルカリ塩 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−
エン(DBU) 1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン
(DBN) アルキルリチウム、例えば、第1、第2または第3リチ
ウム、例えば、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウ
ムおよびt−ブチルリチウム リチウム、ナトリウムまたはカリウムの水素化物適当に
使用することができる他の強塩基は、次の文献に開示さ
れている:「現代の合成反応(Modern  Syn
thetic  Reactions)」、H.ハウス
(House)著、W.A.ベンンジャミン・インコー
ポレーテッド(Benjamin、Inc.)、カリフ
ォルニア州メンロパーク、1972。使用することがで
きる適当な溶媒は、一般に無水の非プロトン性溶媒であ
り、は次のものを包含するが、これらに限定されない: テトラヒドロフラン(THF) ジエチルエーテル ジメトキシエタン(DME) ジメチルホルムアミド(DMF) N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)N,N−ジメ
チルピロリジノン(DMP)1,4−ジオキサン アセトニトリル 酢酸エチル 溶媒はアリルアゼチジノンXXVを溶解するために十分
な量で使用することができる。一般に、0.05〜2.
0モル、好ましくは0.15〜0.5モルの範囲のXX
Vの溶液をミカエル付加−排除環化反応において使用す
る。
【0065】反応の概要1の工程5において、アリルア
ゼチジノンを、1.1〜3当量、好ましくは1.3当量
のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドと、適当な
温度において、0.1〜3.0時間、好ましくは0.7
5時間、アルゴンまたは窒素の不活性雰囲気下に接触さ
せることができる。
【0066】2〜5当量のpH4〜5の弱酸、例えば、
酢酸またはリン酸二水素カリウムの水溶液を添加し、次
いで温度を0℃に平衡化し、次いで普通の技術、例えば
、洗浄、結晶化またはクロマトグラフィーにより,反応
生成物XXVIおよびXXVIIを単離する。生成物X
XVIおよびXXVIIの合計の収率は10〜70%の
範囲である。
【0067】また、本発明の目的は、エキソ−カルバペ
ネムXXVIをエンド−異性体XXVIIに転化する方
法である。エキソ−異性体XXVIを適当な第三アミン
塩基と適当な溶媒中で0℃〜40℃の範囲の温度におい
て接触させると、1〜24時間の範囲の時間にわたって
エンド−異性体XXVIIが生成する。
【0068】適当なアミンは、トリエチルアミン、ジイ
ソブチルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.
4.0]ウンデク−7−エン、好ましくはジイソブチル
エチルアミンを包含する。
【0069】適当な溶媒は、XXVの環化について前述
したもの、好ましくは塩化メチレンを包含する。基質X
XVIを通常2〜4モル過剰のアミンと、その濃度を0
.1〜1.0モル、最適には0.3モルとするために十
分な溶媒中で接触させる。生成物は、普通の技術、例え
ば、水性酸性溶液、例えば、リン酸二水素カリウムの溶
液を使用する洗浄、クロマトグラフィーなどを包含する
。生成物XXVIIの収率は70〜95%の範囲である
【0070】式XXVIおよびXXVIIにおいて、R
1は上に示したリストから独立に選択される。好ましく
は、R1は1−(t−ブチルジメチル)シロキシエチル
、1−(トリメチル)シロキシエチル、1−(アリルオ
キシカルボニルオキシ)エチルまたは1−(ベンジルオ
キシカルボニルオキシ)エチルである。これらのタイプ
の保護基の除去は、任意の数の普通の手順、例えば、シ
リルに基づく基について酸性加水分解およびカーボネー
トに基づく保護基の構成員である他の2つについて接触
還元により達成することができる。
【0071】反応の概要1の工程7において、エキソ−
カルバペネムの好ましい1−(t−ブチルメチル)シロ
キシエチル基は、この分野において標準の手順を経て、
例えば、次の文献の一般手順に従い、アセトニトリル溶
媒中でフッ化水素とXXVIを接触させることによって
、1−ヒドロキシエチルエキソ−カルバペネムに加水分
解する:R.F.ニュートン(Newton)ら、テト
ラヘドロン・レターズ(Tetrahedron  L
etters)(1979)No.71、pp.398
1−3982。この工程についての生成物の収率は40
〜48%、好ましくは60〜70%の範囲である。
【0072】同様に、エンド−カルバペネムXXVII
の好ましい1−(t−ブチルジメチル)シロキシエチル
基は、反応の概要1の工程8において、次の文献に従う
この分野において標準のテトラ−n−ブチルアンモニウ
ムフルオライドの加水分解手順を経て、1−ヒドロキシ
エチルエンド−カルバペネムXXXに加水分解される:
グチコンダ(Guthikonda)ら、ジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med.Ch
em.)(1987)Vol.30、pp.871−8
80。この手順における生成物の収率は25〜55%の
範囲である。後者加水分解手順(テトラ−n−ブチルア
ンモニウムフルオライド)にのみがエンドXXVIIか
らエンド−XXXを生成ことが理解される。フッ化水素
の方法を工程8のために使用する場合、分解生成物にの
みが生成であろう。テトラ−n−ブチルアンモニウムフ
ルオライドの手順は工程7と同様に工程7について満足
すべきものであるが、工程7についてフッ化水素の方法
ほど最適ではない。
【0073】反応の概要1の工程9において、エキソ−
カルバペネムを第三アミンと接触させることによってエ
キソ−XXVIIIからXXXが生成する。生成物XX
Xの方法および単離される収率は、前述の反応の概要1
の工程6とわずかに変化するだけで非常に類似する。
【0074】一般式エキソ−XXVIIIおよびエンド
−XXXの所望のカルバペネムの生成後、これらの中間
体のカルボキシル保護基R3は必要に応じて普通の手順
、例えば、ソルボリシス、化学的還元または水素化によ
り除去することができる。接触水素化により除去するこ
とができる保護基、例えば、p−ニトロベンジル、ベン
ジルまたはベンズヒドリルを使用する場合、中間体XX
VIIIまたはXXXを、適当な溶媒、例えば、ジオキ
サン−水−エタノール、テトラヒドロフラン−ジエチル
エーテル−緩衝液、テトラヒドロフラン−水性リン酸水
素二カリウム−イソプロパノールなどの中で、1〜4気
圧の水素圧力下に水素化触媒、例えば、炭素担持パラジ
ウム、水酸化パラジウム、酸化パラジウムなどの存在下
に、0℃〜40℃の温度において約0.2〜4時間処理
することができる。保護基、例えば、2,2,2−トリ
クロロエチルは温和な亜鉛の還元により除去することが
できる。アリル保護基は、適当な溶媒、例えば、テトラ
ヒドロフラン、塩化メチレンまたはジエチルエーテル中
のパラジウム化合物およびトリフェニルホスフィンの混
合物からなる触媒を使用することによって除去すること
ができる。同様に、他の普通のカルボキシル保護基は当
業者に知られている方法によって除去することができる
【0075】最後に、R3が生理学的に加水分解可能な
エステル、例えば、アセトキシメチル、ピバイロイルオ
キシメチル、メトキシメチルなどである、式エキソ−X
XVIIIおよびエンド−XXXの化合物は、生理学的
条件下に生体内で加水分解されるので、脱ブロッキング
しないで宿主に直接投与することができる。
【0076】こうして、カルバペネムエキソ−XXIX
およびエンド−XXXIを反応の概要1の、それぞれ、
工程9および10に従い別々に調製することができ、こ
こでR20は上に定義した通りである。カルボキシル保
護基に依存して、脱保護の方法は、前述したように、変
化するであろう。脱保護工程からの生成物の単離は使用
するに基づいて変化するが、この転位において使用する
すべての方法はクロマトグラフィーおよび凍結乾燥を包
含するこの分野において普通の技術に従う。エキソ−X
XIXおよびエンド−XXXIの生成物の収率は10〜
80%、好ましくは50〜60%の範囲である。
【0077】反応の概要1の変法は本発明による他のカ
ルバペネムの調製を可能とし、そしてこれらの調製は反
応の概要2に従う。
【0078】
【化32】
【0079】
【化33】
【0080】
【化34】
【0081】反応の概要2の工程において、反応の概要
1に関連してその合成を記載した、プロパルギルアゼチ
ジノンエステルXXIIIは、R1、R2、R3および
R16が上に定義した通りである、アセチレン系エステ
ルXXXIIに転化する。アセチレン系エステルXXX
IIは、末端のアセチレンXXIIIを遷移金属触媒T
M、例えば、二塩化パラジウム、二酢酸パラジウム、パ
ラジウムビス(トリフルオロアセテート)または二塩化
ニッケル、好ましくは二塩化パラジウムと接触させるこ
とによって生成する。工程1において使用する触媒の量
は、末端のアセチレンXXIIIに基づいて1モル%〜
10モル%の間で変化する。オキシダントOxを使用し
て触媒のサイクルを推進する。典型的なオキシダントは
無水銅塩、例えば、酢酸銅(II)、塩化銅(II)な
ど、好ましくは塩化銅IIである。オキシダントは、通
常、XXIIIに基づいて1.5〜3.5当量、好まし
くは2.0当量の量で添加する。反応の概要2の工程1
はアルコール溶媒、例えば、R16OH(これは、また
、反応成分である)中で実施する。基質の濃度は0.0
5〜5モル、好ましくは0.1〜1モルの範囲である。 アルコールR16OHは固体である場合、不活性補助溶
媒を使用することができるが、所望の濃度を維持する。 適当な補助溶媒はテトラヒドロフラン、アセトニトリル
、ジエチルエーテルなどである。反応は適当な緩衝液、
例えば、酢酸ナトリウムの存在下に、出発アセチレンに
基づいて1.5〜3.5当量の範囲において実施する。 この反応は、最もよく、一酸化炭素で飽和した溶液中で
1気圧の一酸化炭素の圧力下に実施する。高い圧力の一
酸化炭素を使用することができるが、現実の利点は得ら
れない。 反応時間は0.5〜10時間、典型的には1〜3時間の
間で変化する。この分野において普通の技術、例えば、
洗浄、濾過、結晶化またはクロマトグラフィーにより、
生成物を単離する。存在の収率はR16OHに基づいて
変化し、そして20〜85%、好ましくは50〜70%
の範囲である。この手順は次の文献に従って無関係の末
端のアセチレン類ついて実施した:J.ツジら、テトラ
ヘドロン・レターズ(Tetrahedron  Le
tters)(1980)Vol.32、pp.849
−51。末端のアセチレンをアセチレン系エステルに転
化する他の方法はこの分野において普通である。前述の
方法は好ましい。
【0082】反応の概要2の工程2において、1−ブロ
モアセチレン系アゼチジノンXXXIIIは、末端のア
ゼチジノンXXIIIを適当な臭素化試薬と接触させる
ことによって生成する。いくつかの方法は、末端のアセ
チレンを1−ブロモアセチレンに転化する分野において
存在し、そしてそれらの多くは次の文献に詳述されてい
る:L.ブアンドスマ(Brandsma)、「調製的
アセチレン系化学(Preparative  Ace
tylenic  Chemistry)」、第3版、
エルスビーア(Elsevier)1988、VIII
章。 好ましい方法は、末端のアセチレンXXIIIをn−ブ
ロモスクシンイミド(NBS)と、銀塩触媒、例えば、
硝酸銀の存在下に適当な溶媒、例えば、アセトン中で接
触させることを包含する。この方法は次の文献に報告さ
れている:H.ホフマイスター(Hofmeister
)ら、アンゲバンテ・ヘミー(Angew.Chem.
)(国際英語版)(1984)Vol.23、pp.7
27−8。
【0083】反応の概要2の工程2において、プロパル
ギルのアゼチジノンエステルXXIIIは、XXIII
を適当な塩化チオカルバモイル(ここでR18およびR
19は上に定義した通りである)と、適当な触媒、例え
ば、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロ
ライド、および銅(I)塩の助触媒、例えば、ヨウ化銅
(I)の存在下に、溶媒、例えば、アセトニトリル中で
接触させることによって、アセチレン系チオアミドXX
XIVに転化する。工程3においてこのような全体の転
位反応はこの分野において普通でありそしてその好まし
い手順は次の文献に記載されている:K.ハートケ(H
artke)ら、テトラヘドロン・レターズ(Tetr
ahedron  Letters)(1989)Vo
l.30、No.9、pp.1073−1076。
【0084】反応の概要2の工程3における生成物の単
離は、普通の技術、例えば、洗浄、濾過、結晶化または
クロマトグラフィーにより実施する。生成物の収率は4
0〜80%の範囲である。
【0085】工程3において実施する同様な技術により
、式Cl−CONR18R19の適当なカルバモイルク
ロライドの置換により、アセチレンのアミドはこの手順
を経て得ることができる。こうして、反応の概要2の工
程4は、末端のアセチレンXXIIIを対応するアセチ
レンのアミドXXXVに転化することを示す。XXXI
Vと同様な生成物の収率はXXXVについて実現される
。 工程3および4に記載されている反応の概要2の方法は
、さらに、反応の概要2の工程5に示す末端アセチレン
系アゼチジノンXXIIIの調製に拡張することができ
る。ジチオエステルXXXVIIは、同様に、工程6に
おいて調製することができる。両者の工程5および6に
おいて、アセチレンXXIIIは、式Cl−C(S)O
R16のチオカルボニルクロライドまたは式Cl−C(
S)SR16のジチオカルボニルクロライドと工程3の
触媒反応条件下に接触すると、それぞれ、エステルXX
XVIおよびXXXVIIを生成する。それらの生成物
についての収率は10〜75%の範囲である。
【0086】反応の概要2の工程7において、アセチレ
ン合成ジエステルXXXIIは、XXXIIを適当なハ
ロゲン化試薬(ここでX′は塩素、臭素およびヨウ素で
あると定義される)と接触させることによって、ジハロ
エステルXXXVIIIに転化する。この分野において
、いくつかの方法が存在し、それらの多くは工程7の転
位のために有用であり、そしてこれらは次の文献に記載
されている:S.パタイ(Patai)編、「炭素−炭
素の三重結合の化学(The  Chemistry 
 of  the  Carbon−Carbon  
Triple  Bind)」、部1、J.ウィレイ(
Wiley)、1978、pp.320−327。工程
7のための好ましい方法は、アセチレンXXXIIを銅
(II)ハライドおよびリチウムハライド、例えば、塩
化銅(II)、塩化リチウム対臭化銅(II)、臭化リ
チウムの対と、適当な溶媒、例えば、アセトニトリル中
で不活性雰囲気、例えば、アルゴン下に、25℃〜10
0℃、好ましくは80℃の範囲の温度において、1〜1
6時間、通常好ましくは6〜8時間接触することを包含
する。前述の方法は、次の文献に無関係のアセチレン類
のハロゲン化について報告されている:S.ウエムら、
ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイアティー、ケミカ
ル・コミュニュケーションズ(J.Chem.Soc.
Chem.Comm.)(1975)pp.925−6
。普通の技術、例えば、濾過、洗浄およびクロマトグラ
フィーにより生成物を単離する。生成物の収率は50〜
90%の範囲である。
【0087】反応の概要2の工程8において、シアノア
セチレンXXXIXは、ブロモアセチレンXXXIII
をシアン化銅(I)および臭化リチウムを適当な溶媒、
例えば、アセトニトリル、ジエチルエーテルまたはテト
ラヒドロフラン、好ましくはテトラヒドロフラン中で生
成する。この分野において、アセチレン系ニトリルを生
成する1−ブロモアセチレンのいくつかの例が存在する
。工程8における転化に適用される、このような方法の
例は、次の文献に記載されている:L.ブランドスマ(
Brandsma)、「調製のアセチレンの化学(Pr
eparative  Acetylenic  Ch
emistry)」、エルシバー(Elseiver)
、1988、第8章。前述の好ましい方法および生成物
の単離は、この文献のpp.229−230、に記載さ
れている。生成物の収率は45〜85%の範囲である。
【0088】反応の概要2の工程9において、シアノア
セチレンXXXIXを前述の試薬と、反応の概要2の工
程7のために詳細に記載されている条件下に接触させる
ことによってXLに転化する。生成物のジハロニトリル
XLの収率は55〜90%の範囲である。
【0089】事実、工程7および9について詳細に記載
されている転位は、各場合において意図する全体の目的
がアセチレンの出発物質から1,2−ジハロ置換のパタ
ーンを生成することであるので、反応の概要2の工程9
a、10、12、12および13において反復すること
ができる。記載するハロゲン化手順はは、反応の概要2
を構成するアセチレン系化合物について一般的である。 こうして、ジハロ生成物XL−XLIVを普通の技術に
より単離し、そしてそれらの収率は20〜85%の範囲
である。
【0090】他の2−アルキル−置換−3−カルボキシ
カルバペネムは、反応の概要1および2の一般的合成の
変法に頼る。反応の概要3において、反応の概要1に示
すように調製したアゼチジノンXXIIを一般式I(式
中YはCOR17である)のカルバペネムの合成の出発
物質として使用する。
【0091】XXIIからXXIIを2当量の適当な強
い塩基、例えば、n−ブチルリチウムで適当な溶媒、例
えば、テトラヒドロフラン中で不活性雰囲気、例えば、
アルゴン下に−80℃〜0℃、好ましくは−70の範囲
の温度において順次に処理して、プロパルギルアルコー
ルXLVを生成する。一般に、溶媒の使用量は酸XXI
Iの可溶化するために十分であり、許容されうる究極の
濃度範囲は0.05〜2モル、好ましくは0.1〜0.
3モルである。強い塩基の処理後、適当なアルデヒドR
17CHOを前に塩基で処理したXXIIと接触させ、
ここでR17は上に定義した通りである。アルデヒドの
量は、XXIIに基づいて約1〜5当量、好ましくは1
.2〜3当量である。アルデヒドと塩基で処理したXX
IIとの接触時間は0.5〜5時間、好ましくは2〜3
時間であり、これに対して反応温度は−80〜20℃、
好ましくは−80〜0℃である。この反応は約2〜10
当量、好ましくは2〜5当量の酢酸を反応に添加するこ
とによって完結する。普通の技術、例えば、洗浄および
クロマトグラフィーにより、生成物を単離する。生成物
の収率は、アルデヒドの性質に依存して、20〜85%
、好ましくは50〜85%の範囲である。
【0092】反応の概要3の工程2において、酸XLV
をある数の既知の手順によりXLVIにエステル化する
。好ましくは、好ましくは、反応の概要1の工程3に記
載する手順を使用し、ここでR3は上に定義した通りで
ある。
【0093】反応の概要3の工程3において、第2アル
コールXLVIゐ対応するケトンXLVIIに酸化する
。プロパルギルアルコールをプロパルギルケトンに酸化
する方法はこの分野において知られており、極めて多い
方法を利用することができる。これらの方法の多数、例
えば、塩化メチレン中のピリジニウムクロロクロメート
、塩化メチレン中の過マンガン酸バリウムおよびクロロ
ホルム中の二酸化マンガンは工程3における転位に利用
することができる。工程3において、塩化メチレン中の
ピリジニウムクロロクロメート(PCC)は好ましい。 XLVIを約0.05〜3モル、好ましくは0.2〜1
モルの濃度で含有する塩化メチレンの溶液を、約1.2
〜5モル当量、好ましくは約2〜3モル当量のPCCと
、約0℃〜周囲温度、好ましくは周囲温度において、1
〜24時間、好ましくは1〜4時間接触させる。 普通の技術、例えば、濾過、洗浄およびクロマトグラフ
ィーにより、生成物を単離する。XLVIIの生成物の
収率は30〜90%、好ましくは60〜90%の範囲で
ある。
【0094】反応の概要3の工程4において、ジクロロ
不飽和ケトンXLVIIIは、反応の概要2の工程7、
9〜13に詳細に記載したのと同一条件下に、同一の試
薬とXLVIIと接触させることによって生成する。X
LVIIIの生成物の収率は30〜70%の範囲である
【0095】
【化35】
【0096】反応の概要4の工程1において、四置換し
たアリルアゼチジノンXLIXは親核物質Qとの分子間
ミカエル付加−排除反応を行ってLを形成し、ここでQ
、R1、R2、R3、X′およびYは上に定義した通り
である。ジハロ化合物XLIXを適当な親核物質Qと適
当な溶媒、例えば、アセトン、アセトニトリル、ジメチ
ルエタン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノ
ール、ピリジル中で、約0〜80℃、好ましくは20〜
50℃の範囲の温度において、X′およびQの性質に依
存して1〜24時間接触させると、化合物Lが生成する
。前述の反応は、カルバペネム生成閉環である、引き続
く反応に重大ではない。
【0097】
【化36】
【0098】反応の概要4の工程1は、X′よりすぐれ
た離脱基の性質を有する基QでX′を置換する目的に対
して任意である。ここに記載する本発明にとって重要で
ある、付加−排除反応は、離脱基Qの賢明な選択により
、改良することができることは当業者に認識されている
。この改良は、例えば、カルバペネムの改良された収率
、化合物Lの分解の減少および反応時間の短縮または適
切さである。この実験的観察は、より簡単な系について
、次の文献に詳細にに記載されている:J.マーチ(M
arch)、「進歩した有機化学(Advanced 
 OrganicChemistry)」、J.ウィレ
イ(Wiley)、第3版、1985、pp.295−
296。こうして、工程1の目的は、2−アルキル置換
−3−カルボキシカルバペネムを生成するミカエル付加
−排除反応において最適な反応器を有するXLIXから
式Lの化合物を調製することである。
【0099】反応の概要4の工程2において、化合物L
を適当な塩基と適当な溶媒中で−100℃〜周囲温度に
おいて接触させる。任意の適当な温度を使用することが
できるが、−100℃〜−40℃の温度を使用して、望
ましくない分解を排除する。生ずるミカエル付加−排除
反応はカルバペネムLI〜LVを変化する量で生成する
。工程2において閉環反応におけるカルバペネムの比較
的比を制御する因子は、は次のものを包含するが、これ
らに限定されない:構造の特徴、例えば、YおよびX′
、反応時間、反応温度、塩基の強度および過剰の塩基。
【0100】工程2において使用できる適当な塩基は、
一般に、非水性の塩基であり、そして反応の概要1の工
程5について前述した。同様に、使用できる適当な溶媒
は、一般に、無水の非プロトン性溶媒であり、そして反
応の概要1の工程5において上において詳述した。
【0101】溶媒は化合物Lを可溶化するために十分な
量で使用する。一般に、0.05〜2.0モル、好まし
くは0.15〜0.5モルの濃度範囲の溶液を反応の概
要4の工程2において使用する。
【0102】アリルアゼチジノンは、1.1〜3当量の
上に定義した適当な塩基、好ましくは1.3当量のリチ
ウムビス(トリメチルシリル)アミドと、適当な温度に
おいて0.1〜3.0時間、好ましくは0.75時間、
アルゴンまたは窒素の不活性雰囲気下に接触させること
ができる。
【0103】2〜5当量のpH4〜5の範囲の弱酸、例
えば、酢酸またはリン酸二水素カリウムの水溶液を添加
し、0℃に温度を平衡化し、次いで普通の技術、例えば
、洗浄、結晶化またはクロマトグラフィーにより、反応
生成物LII〜LVを単離する。生成物LII〜LVの
合計した収率は10〜70%の範囲である。
【0104】また、本発明の主題は△1−エンドLII
、(E)−エキソLIIIおよび(Z)−エキソLIV
異性体を△2−エンド異性体LVに転化する方法である
。これは反応の概要5に示す。
【0105】
【化37】
【0106】△1−エンド異性体LIIおよび/または
エキソ異性体LIIIを適当な第三アミン塩基を適当な
溶媒中で−70〜40℃の範囲の温度において0.25
〜24時間、好ましくは−70〜−20℃の温度におい
て0.25〜0.75時間接触させると、エンド異性体
LVが生成する。
【0107】適当なアミンは、トリエチルアミン、ジイ
ソブチルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.
4.0]ウンデク−7−エン(DBU)または1,5−
ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(DBN
)、好ましくはDBUを包含する。
【0108】適当な溶媒は、塩化メチレン、テトラヒド
ロフラン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、アセト
ン、好ましくは塩化メチレンを包含する。
【0109】△1−エンド異性体LIIおよび/または
エキソ異性体LIIIおよびLIVを、その濃度を0.
1〜0.8モル過剰のアミン、好ましくは0.9モル過
剰のアミンと、0.1〜1.0モル、最適には0.3モ
ルとするために十分な溶媒中で接触させる。普通の技術
、例えば、水性酸性溶液、例えば、リン酸二水素カリウ
ムの溶液、クロマトグラフィーなどにより生成物を単離
する。生成物LVの収率は10〜95%の範囲である。
【0110】反応の概要6において、式lLVIをもつ
化合物はエンド異性体LVと一緒にエキソ(E)および
(Z)−異性体の型を表し、ここでR1は上に定義した
通りである。好ましくは、R1は1−(t−ブチルジメ
チル)シロキシエチル、1−(トリメチル)シロキシエ
チル、1−(アリルカルボニルオキシ)エチルまたは1
−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)エチルである。 反応の概要6の工程1および2における保護基の3つの
タイプは、任意の数の普通の手順、例えば、シリルに基
づく基について酸性加水分解およびカーボネートに基づ
く保護基の構成員である他の2つについて接触還元によ
り達成することができる。これらの普通に使用される脱
保護の手順は、この分野においてよく知られており、そ
して次の文献において詳細に取り扱われている:T.グ
リーン(Greene)、「有機合成における保護基(
Protective  Groups  in  O
rganic  Synthesis)」、J.ウィレ
イ(Wiley)、1981、pp.14−71。
【0111】
【化38】
【0112】反応の概要6の工程1または2におけるこ
の脱保護の手順における生成物の単離は同様であり、そ
して普通の技術、例えば、洗浄、濾過およびクロマトグ
ラフィーを使用する。工程1からのエキソLVIIまた
は工程2におけるエンドLVIIIの生成物の収率は2
0〜85%の範囲である。
【0113】一般式エキソ−LVIIおよびエンド−L
VIIIの所望のカルバペネムの生成後、これらの中間
体のカルボキシル保護基R3は必要に応じて普通の手順
、例えば、ソルボリシス、化学的還元または水素化によ
り除去することができる。保護基、例えば、p−ニトロ
ベンジル、ベンジルまたはベンズヒドリルを使用する場
合、それは接触水素化により除去することができる。 中間体のLVIIおよびLVIIIは、適当な溶媒、例
えば、ジオキサン−水−エタノール、テトラヒドロフラ
ン−ジエチルエーテル−緩衝液、テトラヒドロフラン−
水性リン酸水素二カリウム−イソプロパノールなどの中
で、1〜4気圧の水素圧下に、水素化触媒、例えば、炭
素担持パラジウム、水酸化パラジウム、酸化白金などの
存在下に0〜40℃の温度において0.2〜4時間処理
することができる。保護基、例えば、2,2,2−トリ
クロロエチルは温和な亜鉛の還元により除去することが
できる。アリル保護基は、パラジウム化合物およびトリ
フェニルホスフィンの混合物からなる触媒を適当な非プ
ロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチ
レンまたはジエチルエーテル中で使用することによって
除去することができる。同様に、他の普通のカルボキシ
ル保護基は当業者に知られている方法によって除去する
ことができる。
【0114】最後に、R3が生理学的に加水分解可能な
エステル、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルメチ
ル、メトキシメチルなどである、式エキソ−LVIIお
よびエンド−LVIIIは、このようなエステルを生体
外で添加したエステラーゼの存在下に、あるいは生体内
で生理学的条件下に加水分解されるので、脱ブロッキン
グしないで宿主に直接投与することができる。
【0115】こうして、カルバペネムのエキソ−LIX
およびエンド−LXは、それぞれ、工程3および4に従
い別々に調製することができ、ここでR20は上に定義
した通りである。カルボキシル保護基に依存して、脱保
護の方法は、前述したように、変化するであろう。脱保
護工程からの生成物の単離は、使用する方法に基づいて
、再び変化するが、この転位において使用するすべての
方法は普通の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび
凍結乾燥に従う。エキソ−LIXの生成物の収率は20
〜70%の範囲であり、そしてエンド−LXの収率は1
0〜60%の範囲である。
【0116】式LXI
【0117】
【化39】
【0118】の範囲内のある種の生成物は、光学的異性
体ならびにそれらのエピマーの混合物として生成するこ
とができる。本発明はすべてのこのような光学的異性体
およびエピマーの混合物をその範囲内に包含することを
意図する。例えば、LXI中の6−置換基が1−(t−
ブチルジメチル)シロキシエチルであるとき、このよう
なRまたはS立体配置、好ましくはR立体配置であるこ
とができる。同様に、カルバペネムの核の立体配置は5
Rまたは5Sおよび6Rまたは6S、好ましくは5R、
6Sであることができる。
【0119】生体外の活性 水中に溶解しそして栄養ブロスで希釈したカルバペネム
化合物の試料は、37℃において一夜のインキュベーシ
ョンにより管の希釈により決定して、次の最小阻止濃度
(M.I.C.)(g/ml)を示した微生物に対して
を示すことが発見された(表1)。
【0120】
【表1】
【0121】本発明において調製したカルバペネムの試
料を、ペニシリンのピペラシリン(Piperacil
lin)と組み合わせて試験する。増強した組み合わせ
た相乗的抗バクテリア活性は、本発明におけるカルバペ
ネムの抗β−ラクタマーゼ性質を代表する(表2)。
【0122】
【表2】
【0123】化合物を上の応用のための使用するとき、
1または2以上の製剤学的に許容されうる担体、例えば
、溶媒、希釈剤などと組み合わせ、そして等張媒質中に
約0.05〜5%の懸濁剤を含有する無菌の注射可能な
溶液または懸濁液の形態で非経口的に投与することがで
きる。このような製剤学的調製物は、例えば、約0.0
5〜約90重量%の活性成分および通常約5〜60重量
%の担体を含有することができる。
【0124】使用する活性成分の有効投与量は、使用す
る特定の化合物、投与のモードおよび処置する患者の病
気の程度に依存して変化することができる。しかしなが
ら、一般に、本発明の化合物を約2〜約100mg/k
g動物体重の1日の投与量で、好ましくは2〜4回/日
の分割した投与で、投与したとき、満足すべき結果が得
られる。ほとんどの大きい哺乳動物について、合計の1
日量は約100〜約750mg、好ましくは約100〜
500mgである。内部の使用のために適当な投与形態
は、液体の製剤学的に許容されうる担体と混合した約1
00〜750mgの活性化合物からなる。この投与の養
生法は最適な治療の応答を提供するように調節すること
ができる。例えば、いくつかの分割した投与量を毎日投
与することができるか、あるいは投与量は治療場合の緊
急性により指示されるように比例的に減少することがで
きる。決定的な実際の利点は、これらの化合物を静脈内
、筋肉内または皮下の道筋で投与することができること
である。液体の担体は無菌の水、ポリエチレングリコー
ル、非イオン性界面活性剤および食用油、例えば、トー
モロコシ、ピーナッツおよびゴマの油を包含し、これら
は活性成分の性質および所望の投与の特定の形態に対し
て適当である。製剤学的組成物の調製において普通に使
用されるアジュバントは、有利には、着色剤、防腐剤お
よび酸化防止剤、例えば、ビタミンE、アスコルビン酸
、BHTおよびBHAを包含することができる。
【0125】これらの活性化合物は、また、非経口的ま
たは腹腔内に投与することができる。これらの活性化合
物の溶液または懸濁液は、界面活性剤、例えば、ヒドロ
キシプロピルセルロースと適当に混合した水中で調製す
ることができる。分散液は、また、グリセロール、液状
ポリエチレングリコールおよび油中のそれらの混合物中
で調製することができる。貯蔵および使用の通常の条件
下に、これらの調製物は微生物の増殖を防止するための
防腐剤を含有する。
【0126】注射の使用に適当な製剤学的形態は、無菌
の水性の溶液または分散液および無菌の注射可能な溶液
または分散液の即席の調製のための無菌の粉末を包含す
る。すべての場合において、この形態は無菌でなくては
ならず、そして容易な注射性が存在する程度に流動性で
なくてはならない。それは調製および貯蔵の条件下に安
定でなくてはならず、そして微生物、例えば、バクテリ
アおよび菌かび類の汚染作用に対して保存しなくてはな
らない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール
(例えば、グリセロール、ポリプロピレングリコールお
よび液体ポリエチレングリコール)、それらの適当な混
合物、および植物性油を含有する溶媒または分散媒質で
あることができる。
【0127】本発明を次の特定の実施例に関してより詳
しく説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定す
るものと解釈すべきではない。
【0128】実施例1 [3S−[3アルファ(S*),4ベータ]]−3−[
1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]
オキシ]エチル]−4−(2−プロペニル)−2−アゼ
チジノン 機械的撹拌機、1000mlの滴下漏斗および温度計を
装備した乾燥した3首丸底フラスコに、146.6gの
亜鉛および1lのテトラヒドロフランを添加する。この
懸濁液を0℃においてアルゴン雰囲気下に撹拌し、その
間800mlのジエチアルミニウムクロライド(トルエ
ン中の1.8モル)をカニューレを経て添加する。80
0mlのテトラヒドロフラン中の320gの[3S−[
3アルファ(S*),4ベータ]]−4−(アセチルO
x)−3−[1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメ
チルシリル]オキシ]エチル]−2−アゼチジノンおよ
び168mlのプロパルギルブロミド(80%のトルエ
ン溶液)の溶液を滴下漏斗を経て90分かけて添加し、
そして反応混合物を0℃において2時間撹拌し、次いで
室温において一夜撹拌する。反応混合物を0℃に冷却し
、そしてピリジンを50分かけて滴々添加する。溶液を
ケイ藻土を通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄する。 濾液を1lに真空濃縮し、そして固体をジクロロメタン
中に溶解する。生ずる溶液を撹拌した3lの氷/水のス
ラリーに添加し、そしてさらに30分間撹拌する。 この溶液を水和ケイ酸マグネシウムを通して濾過し、そ
して濾液を蒸発させ、ヘプタンから再結晶化後196.
6g(66.9%)が得られる。
【0129】1H  NMR(CDCl3)δ  0.
078(s,6H)、0.877(s,9H)、1.2
3(d,3H)、2.05(t,H)、2.54(m,
2H)、2.90(m,H)、3.86(m,H)、4
.21(m,H)、5.98(brs,OH)。
【0130】IR(KBR)  1702,1754c
m−1。
【0131】実施例2 [3S−[3アルファ(S*),4ベータ]]−3−[
1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]
オキシ]エチル]−2−オキソ−4−(2−プロピニル
)−1−アゼチジン酢酸 200mlの無水テトラヒドロフラン中の4.48gの
予備洗浄した水素化ナトリウム(油中の50%の分散液
)の懸濁液を、氷浴中でアルゴン雰囲気下に冷却した。 この懸濁液に、30分かけて、無水テトラヒドロフラン
中の10gの実施例1において調製したアゼチジノンお
よび6.22gのブロモ酢酸の溶液を添加する。生ずる
反応混合物をさらに20分間撹拌し、次いで16mlの
乾燥ジメチルホルムアミドを滴々添加する。次いで、氷
浴を除去し、そして懸濁液を室温において一夜撹拌する
。100mlの1N塩酸をこの懸濁液にゆっくり添加し
、次いで200mlの水を添加する。生成物を3×30
0mlの酢酸エチル中で抽出する。有機相を2×200
mlの水、2×200mlのブラインで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、そして濾過する。濾液を蒸発させ
ると、ヘキサンから再結晶化後、10.9gの生成物が
得られる(90.2%)、融点86−88℃。
【0132】1H  NMR(CDCl3)δ  0.
068(d,6H)、0.895(s,9H)、1.2
4(d,3H)、2.07(m,H)、2.6(m,2
H)、2.97(m,H)、3.98(m,H)、4.
1(q,2H)、4.2(m,H)、7.8(brs,
OH)。
【0133】IR(KBr)  1702、1755c
m−1。
【0134】実施例3 [3S−[3アルファ(S*),4ベータ]]−3−[
1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]
オキシ]エチル]−2−オキソ−4−(2−プロピニル
)−1−アゼチジン酢酸、2−クロロ−2−プロペニル
エステル 150mlの無水テトラヒドロフラン中の10gの実施
例2において調製した溶液に、アルゴン雰囲気下に3.
2mlの2−クロロ−2−プロペン−1−オール、0.
369gの4−ジメチルアミノピリジンおよび7.57
gの1,3−ジシクロヘキシルカーボジイミドを添加し
た。生ずる懸濁液を室温において一夜撹拌し、濾過し、
そして濾液を蒸発乾固する。生ずる油を200mlの酢
酸エチル中に溶解し、曇った溶液を濾過し、そして濾液
を100mlの部分の5%の水性酢酸、水およびブライ
ンで洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そ
して蒸発乾固し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラ
フィー(10〜20%の酢酸エチル/ヘキサン)後、6
.56g(82.2%)の生成物が無色の油として得ら
れる。
【0135】1H  NMR(CDCl3)δ  0.
07(d,6H)、0.867(s,9H)、1.25
(d,3H)、2.05(m,H)、2.61(m,2
H)、2.95(m,H)、3.96(m,H)、4.
1(q,2H)、4.71(d,2H)、5.46(d
,2H)。
【0136】実施例3A [3S−[3アルファ(S*),4ベータ]]−3−[
1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]
オキシ]エチル]−2−オキソ−3−(2−プロピニル
)−1−アゼチジン酢酸、(4−ニトロフェニル)メチ
ルエステル 実施例3の手順により、11gの実施例2、150ml
のテトラヒドロフラン、7.04gの4−ニトロベンジ
ルアルコール、0.182gの4−ジメチルアミノピリ
ジンおよび70.4gの1,3−ジシクロヘキシルカー
ボジイミドを使用して、標題化合物を調製する。反応混
合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると
、6.2g(40%)の白色の結晶質生成物が得られる
【0137】1H  NMR(CDCl3)δ  0.
055(d,6H)、0.855(s,9H)、1.2
4(d,3H)、1.99(m,H)、2.58(m,
2H)、2.95(m,H)、3.95(m,H)、4
.13(d,2H)、4.19(m,H)、5.26(
d,2H)、7.52(d,2H)、8.23(d,2
H)。IR(KBr)  1193、1350、152
6、1735、1761cm−1。 実施例4 [2R−[2アルファ(E),3ベータ(R*)]]−
2−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル
]−3−ヨウド−2−プロペニル]−3−[1−[[(
1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エ
チル]−4−オキソ−1−アゼチジン酢酸、2−クロロ
−2−プロペニルエステル 50mlの酢酸エチルおよび25mlの水中の2gの実
施例3において調製した2−クロロ−2−プロペニルエ
ステル、2.05gの2,4−ジフルオロスルフィン酸
、1.27gのヨウ素、0.965gの重炭酸ナトリウ
ムおよび0.942gの酢酸ナトリウムの溶液を、40
0ワットの電球で45分間照射する。生ずる溶液を室温
に冷却し、水相を分離し、そして2×50mlの酢酸エ
チルで抽出する。一緒にした有機相を50mlの5%の
水性重炭酸ナトリウム溶液、2×50mlの水および5
0mlのブラインで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、そして蒸発乾固し、フラッシュクロマトグ
ラフィー後、2.36g(67%)の生成物が無色の油
として得られ、これは放置すると固化する。
【0138】1H  NMR(CDCl3)δ  0.
09(d,6H)、0.879(s,9H)、1.24
(d,3H)、3.2(m,H)、3.39(m,2H
)、3.70(m,H)、4.04(q,2H)、4.
21(m,H)、4.7(s,2H)、5.45(d,
2H)、7.04(m,2H)、7.97(m,H)、 実施例4A [2R−[2アルファ(E),3ベータ(R*)]]−
2−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)スルホニル
]−2−ヨウド−2−プロペニル]−3−[1−[[(
1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エ
チル]−4−オキソ−1−アゼチジン酢酸、2−クロロ
−2−プロペニルエステル 実施例4の手順により、9.25gの3,4−ジメトキ
シフェニルスルフィン酸、6.1gの実施例3の2−ク
ロロ−2−プロペニルエステル、3.87gのヨウ素、
3.84gの重炭酸ナトリウム、3.7gの酢酸ナトリ
ウム、150mlの酢酸エチルおよび75mlの水を使
用して、標題化合物を調製する。反応混合物をフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製すると、5.81g(
52%)の白色の結晶質生成物が得られる。
【0139】1H  NMR(CDCl3)δ  0.
093(d,6H)、0.881(s,9H)、1.2
6(d,3H)、3.21(m,H)、3.37(m,
H)、3.73(m,H)、3.96(d,6H)、3
.99(q,2H)、4.22(m,H)、4.71(
s,2H)、5.46(d,2H)、7.00(d,H
)、7.12(s,H)、7.31(d,H)、7.5
2(d,H)。
【0140】CI‐MS:m/z  745(M+NH
3)+。
【0141】実施例4B [2R−[2アルファ(E),3ベータ(R*)]]−
3−[1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシ
リル]オキシ]エチル]−2−[3−[(4−フルオロ
フェニル)スルホニル]−2−ヨウド−2−プロペニル
]−2−ヨウド−2−プロペニル]−4−オキソ−1−
アゼチジン酢酸、2−クロロ−2−プロペニルエステル 実施例4の手順により、2.97gの4−(1,1−ジ
メチルエチル)フェニルスルフィン酸、6.1gの実施
例3の2−クロロ−2−プロペニルエステル、1.27
gのヨウ素、1.26gの重炭酸ナトリウム、1.23
gの酢酸ナトリウム、50mlの酢酸エチルおよび25
mlの水を使用して、標題化合物を調製する。反応混合
物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、
1.95g(54%)の白色の結晶質生成物が得られる
【0142】1H  NMR(CDCl3)δ  0.
091(s,6H)、0.88(s,6H)、1.25
(d,3H)、1.36(s,9H)、3.20(m,
H)、3.31(m,H)、3.91(q,2H)、4
.21(m,2H)、4.71(s,2H)、5.46
(d,2H)、7.12(s,H)、7.59(d,H
)、7.81(d,H)。
【0143】実施例4C [2R−[2アルファ(E),3ベータ(R*)]]−
3−[1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシ
リル]オキシ]エチル]−2−[2−ヨウド−3−(2
−チエニルスルホニル)−2−プロペニル]−4−オキ
ソ−1−アゼチジン酢酸、(4−ニトロフェニル)メチ
ルエステル 実施例4の手順により、6.63gの2−チオフェンス
ルフィン酸、6.63gの実施例3Aからの(4−ニト
ロフェニル)メチルエステル、2.81gのヨウ素、1
.87gの重炭酸ナトリウム、3.19gの酢酸ナトリ
ウム、200mlの酢酸エチルおよび50mlの水を使
用して、標題化合物を調製する。反応混合物をフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製すると、4.21g(
57%)の白色の所望の生成物が得られる。
【0144】1H  NMR(CDCl3)δ  0.
07(d,6H)、0.87(s,9H)、1.24(
d,3H)、3.21(m,H)、3.29(m,H)
、3.80(m,H)、4.03(q,2H)、4.1
8(m,2H)、5.27(s,2H)、7.18(m
,2H)、7.53(d,2H)、7.70(m,H)
、7.78(m,H)、8.23(d,2H)。
【0145】IR(KBr)  1755cm−1。
【0146】実施例5 [5R−[5アルファ,6アルファ(R*)]]−3−
[[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]メチ
レン]−6−[1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジ
メチルシリル]オキシ]エチル]−7−オキソ−1−ア
ザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−2−カルボン酸、
2−クロロ−2−プロペニルエステル 4.23gの実施例4において調製したヨウドスルホン
をアルゴン雰囲気下に45mlの無水テトラヒドロフラ
ン中に溶解し、そしてこの溶液を−80℃に冷却する(
エーテル/ドライアイス浴)。この溶液に、10分かけ
て、7.8mlのテトラヒドロフラン中のリチウムビス
(トリメチルシリル)アミドの1モルの溶液を添加する
。生ずる黄色溶液をアルゴン雰囲気下に−80℃におい
て1.5時間撹拌し、次いで0.53mlの酢酸で急冷
する。5分間撹拌した後、2.1mlのリン酸二水素カ
リウムの0.5モルの溶液を添加し、そして冷却浴を除
去する。この溶液を−20℃〜0℃に冷却し、次いで7
5mlの酢酸エチルを添加する。水性相を分離し、3×
75mlの酢酸エチルで洗浄し、洗浄液を反応混合物の
有機相と一緒にする。一緒にした有機相を75mlの水
および75mlのブラインで洗浄する。有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、そして蒸発させ、フラッシュクロ
マトグラフィー(20%の酢酸エチル/ヘキサン)後、
1.13g(33%)のエンド環状生成物および1.8
g(52%)のエキソ環状生成物が得られる。
【0147】1H  NMR(エンド)(CDCl3)
δ  0.071(d,6H)、0.879(s,9H
)、1.24(d,3H)、3.23(m,2H)、4
.25(m,2H)、4.56(q,2H)、4.62
(s,2H)、5.36(s,H)、5.57(d,H
)、6.94(m,H)、7.03(m,H)、7.8
9(m,H)。
【0148】1H  NMR(エキソ)(CDCl3)
δ  0.061(d,6H)、0.87(s,9H)
、1.22(d,3H)、2.99(m,2H)、3.
10(m,H)、3.77(m,H)、4.39(m,
H)、4.79(q,2H)、5.22(s,H)、5
.43(d,H)、5.63(d,H)、6.59(s
,H)、7.02(m,2H)、7.93(m,H)。
【0149】実施例5A [5R−[3E,5アルファ,6アルファ(R*)]]
−3−[[(3,4−ジメトキシフェニル)スルホニル
]メチレン]−6−[1−[[(1,1−ジメチルエチ
ル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]−7−オキソ−
1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−2−カルボ
ン酸、2−クロロ−2−プロペニルエステル実施例5の
手順により、5.7gの実施例4Aからのヨウド−スル
ホン、60mlの無水テトラヒドロフラン、10.2m
lのテトラヒドロフラン中のリチウムビス(トリメチル
シリル)アミドの1モルの溶液、0.7mlの酢酸およ
び2.8ml+26mlの0.5モルのリン酸二水素カ
リウムを使用して、標題化合物を調製する。反応混合物
をクロマトグラフィーにより精製すると、3.02g(
64%)の純粋なエキソ環状生成物が白色固体として得
られる。
【0150】1H  NMR(CDCl3)δ  0.
066(s,6H)、0.873(s,9H)、1.2
2(d,3H)、2.87(m,H)、2.94(d,
H)、2.96(d,H)、3.76(m,H)、3.
95(d,6H)、4.17(m,H)、4.70(d
,H)、4.89(df,H)、5.30(s,H)、
5.42(s,H)、5.73(s,H)、6.36(
s,H)、6.98(d,H)、7.29(d,H)、
7.5(d,2H)。
【0151】CI‐MS:m/z  617(M+NH
3)+。
【0152】実施例5B [5R−[3E,5アルファ,6アルファ(R*)]]
−6−[1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチル
シリル]オキシ]エチル]−3−[[[4−(1,1−
ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]メチレン]−
7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
−2−カルボン酸、2−クロロ−2−プロペニルエステ
ル 実施例5の手順により、6.18gの実施例4Bからの
ヨウド−スルホン、64mlの無水テトラヒドロフラン
、11.1mlのテトラヒドロフラン中のリチウムビス
(トリメチルシリル)アミドの1モルの溶液、0.75
mlの酢酸および3ml+28.5mlの0.5モルの
リン酸二水素カリウムを使用して、標題化合物を調製す
る。反応混合物をクロマトグラフィーにより精製すると
、1.5g(15%)の純粋なエキソ環状生成物が白色
固体として得られる。
【0153】1H  NMR(CDCl3)δ  0.
062(s,6H)、0.871(s,9H)、1.2
2(d,3H)、1.34(s,9H)、2.79(m
,H)、2.82(d,H)、2.86(d,H)、2
.95(d,H)、3.75(m,H)、4.17(m
,H)、4.79(q,2H)、5.29(s,H)、
5.43(s,H)、5.68(s,H)、6.39(
s,H)、7.56(d,2H)、7.77(d,2H
)。
【0154】実施例5C [2R−[2アルファ,3Z,5アルファ,6アルファ
(R*)]]−6−[1−[[(1,1−ジメチルエチ
ル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]−7−オキソ−
3−[2−チエニルスルホニル)メチレン]−1−アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプタン−2−カルボン酸、(
4−ニトロフェニル)メチルエステル実施例5の手順に
より、4.1gの実施例4Cからのヨウド−スルホン、
50mlの無水テトラヒドロフラン、7.25mlのテ
トラヒドロフラン中のリチウムビス(トリメチルシリル
)アミドの1モルの溶液、0.59mlの酢酸および2
ml+20mlの0.5モルのリン酸二水素カリウムを
使用して、標題化合物を調製する。 反応混合物をクロマトグラフィーにより精製すると、1
.85gの純粋な所望の生成物が白色固体として得られ
る。
【0155】1H  NMR(CDCl3)δ  0.
071(d,6H)、0.876(s,9H)、1.2
3(d,3H)、2.84(m,H)、2.91(m,
H),2.98(m,H)、5.25(m,H)、5.
38(d,H)、6.49(m,H)7.12(M,H
)、7.58(m,H)、7.67(m,2H)、7.
1(m,H)、8.21(m,2H)。
【0156】IR(KBr)  1744、1771c
m−1。
【0157】実施例6 [5R−[5アルファ,6アルファ(R*)]]−3−
[[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]メチ
ル]−6−(1−ヒドロキシエチル)−7−オキソ−1
−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−カル
ボン酸、2−クロロ−2−プロペニルエステル、33m
lの無水テトラヒドロフラン中の1gの実施例5におい
て調製したエンド環状生成物の溶液に、8.7mlのテ
トラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオ
ライドおよび1.5mlの酢酸を添加する。反応混合物
を冷蔵庫内で一夜貯蔵し、次いで20mlの冷酢酸エチ
ルで希釈する。有機相を2×20mlの冷水、20ml
の冷10%水性重炭酸ナトリウム溶液および20mlの
冷ブラインで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、そして加熱しないで蒸発させると、0.80gの
粗生成物が得られる。
【0158】実施例7 [5R−[3E,5アルファ,6アルファ(R*)]]
−3−[[(3,4−ジメトキシフェニル)スルホニル
]メチレン]−6−(1−ヒドロキシエチル)−7−オ
キソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−2−
カルボン酸、2−クロロ−2−プロペニルエステル1.
2gの実施例5Aにおいて調製したエキソ環状生成物を
11.6mlのアセトニトリル中に溶解する。この溶液
を4.4mlの50%の水性フッ化水素および39ml
のアセトニトリルを含有するポリエチレンのびんに添加
する。室温において2時間撹拌した後、12〜13gの
固体の重炭酸ナトリウムを添加して、pH7〜8とする
。次いで、固体を濾過し、そしてアセトニトリルを減圧
下にストリッピングする。水溶液を2×50mlの酢酸
エチルで抽出する。一緒にした有機相を50mlの水、
50mlのブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム
で乾燥する。固体を濾過し、そして濾液を蒸発乾固する
と、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル系)後
、0.568g(60.4%)の生成物得られる。
【0159】1H  NMR(CDCl3)δ  1.
33(s,3H)、1.77(d,OH)、2.8(m
,H)、2.94(d,H)、3.03(d,H)、3
.79(m,H)、3.95(d,6H)、4.21(
m,H)、4.80(d,2H)、5.3(s,H)、
5.43(s,H)、5.73(s,H)、6.38(
s,H)、6.96(d,H)、7.29(s,H)、
7.49(d,H)。
【0160】実施例7A [5R−[3E,5アルファ,6アルファ(R*)]]
−3−[[[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル
]スルホニル]メチレン]−6−(1−ヒドロキシエチ
ル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プタン−2−カルボン酸、2−クロロ−2−プロペニル
エステル 実施例7の手順により、1.5gの実施例5Bからのエ
キソ環状生成物、15mlのアセトニトリル、49ml
のアセトニトリル中の5.5mlの50%の水性フッ化
水素および過剰の重炭酸ナトリウム(pH7〜8に)を
使用して、標題化合物を調製する。0.994g(83
%)の生成物をそれ以上精製しないで単離する。CI−
MS:m/z(M+NH4)+および482(M+H)
+。
【0161】実施例8 [5R−[5アルファ,6アルファ(R*)]]−3−
[[(3,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]メチ
ル]−6−(1−ヒドロキシエチル)−7−オキソ−1
−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−
カルボン酸、2−クロロ−2−プロペニルエステル塩化
メチレン中の0.568gの実施例7からのエキソ環状
生成物および3.4mlのジイソブチルエチルアミンの
溶液を、室温において3時間および冷蔵庫内で3日間撹
拌する。次いで、この溶液を加熱しないで蒸発乾固して
、フラッシュクロマトグラフィー(溶離系として冷酢酸
)後、0.363g(64%)の生成物が得られる。
【0162】実施例8A [5R−[5アルファ,6アルファ(R*)]]−3−
[[[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スル
ホニル]メチル]−6−(1−ヒドロキシエチル)−7
−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2
−エン−2−カルボン酸、2−クロロ−2−プロペニル
エステル 実施例8の手順により、0.197gの実施例7Aから
のエキソ環状生成物、5.8mlのジイソブチルエチル
アミンおよび6.8mlの塩化メチレンを使用して、標
題化合物を調製する。0.66g(68%)の生成物を
それ以上精製しないで単離する。
【0163】実施例9 [5R−[5アルファ,6アルファ(R*)]]−3−
[[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]メチ
ル]−6−(1−ヒドロキシエチル)−7−オキソ−1
−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−
カルボン酸、1カリウム塩 10mlの酢酸エチルおよび10mlの塩化メチレン中
の0.80gの実施例6において調製した生成物の溶液
に、アルゴン雰囲気下に、0.040gのトリフェニル
ホスフィン、13.3mlの酢酸エチル中の0.13モ
ルのカリウム2−エチルヘキサノエートおよび0.66
gのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
触媒を添加する。反応混合物を室温において2時間撹拌
し、そして加熱しないで蒸発乾固する。それを逆相薄層
クロマトグラフィー(水/エタノール:95/5)によ
り精製すると、0.0655g(20.7%)の生成物
がカリウム塩として得られる。
【0164】1H  NMR(D2O)δ  1.27
(d,3H)、3.09(m,2H)、3.41(m,
H)、4.20(m,2H)、4.64(d,H)、4
.95(d,2H)、7.21(m,2H)、7.90
(m,H)。
【0165】実施例9A [5R−[5アルファ,6アルファ(R*)]]−3−
[[(3,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]メチ
ル]−6−(1−ヒドロキシエチル)−7−オキソ−1
−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−
カルボン酸、1カリウム塩 実施例9の手順により、0.366gの実施例8からの
エキソ環状生成物、4.5mlの酢酸エチル、4.5m
lの塩化メチレン、0.027gのトリフェニルホスフ
ィン、0.237gのカリウム2−エチルヘキサノエー
トおよび0.045gのテトラキス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム触媒を使用して、標題化合物を調製
する。0.825g(25%)の生成物を逆相薄層クロ
マトグラフィー(水/エタノール:95/5)後単離す
る。
【0166】1H  NMR(D2O)δ  1.26
(d,3H)、2.97(m,2H)、3.33(m,
H)、3.95(d,6H)、4.1(m,H)、4.
2(m,H)、4.54(d,H)、4.91(d,H
)、7.18(d,H)、7.36(d,H)、7.5
1(d,H)。
【0167】実施例9B [5R−[5アルファ,6アルファ(R*)]]−3−
[[[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スル
ホニル]メチル]−6−(1−ヒドロキシエチル)−7
−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2
−エン−2−カルボン酸、1カリウム塩実施例9の手順
により、0.660gの実施例8Aからのエキソ環状生
成物、8mlの酢酸エチル、8mlの塩化メチレン、0
.25gのトリフェニルホスフィン、0.278gのカ
リウム2−エチルヘキサノエートおよび0.052gの
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム触媒
を使用して、標題化合物を調製する。0.119g(2
0%)の生成物を逆相薄層クロマトグラフィー(水/エ
タノール:75/25)後単離する。
【0168】1H  NMR(D2O)δ  1.25
(d,3H)、1.34(s,9H)、2.92(m,
2H)、3.31(m,H)、4.1(m,H)、4.
2(m,H)、4.56(d,H)、4.9(d,H)
、7.70(d,2H)、7.80(d,2H)。
【0169】実施例10 [5R−[5アルファ,6アルファ(R*)]]−6−
(1−ヒドロキシエチル)−3−[(2−チエニルスル
ホニル)メチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3
.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸、1ナト
リウム塩 実施例7の手順に従い、0.614gの実施例5Cのエ
キソ環状生成物、10mlのアセトニトリル、42ml
のアセトニトリル中の8mlの50%の水性フッ化水素
および過剰の重炭酸ナトリウム(pH7〜8に)を反応
させる。0.405g(81%)の所望の生成物が得ら
れ、そして精製しないで次の反応に使用する。
【0170】15mlの塩化メチレンおよび15mlの
ジイソブチルエチルアミンの溶液に、0.400gの上
のアルコールを添加する。反応混合物を4℃において1
7加熱構造式する。この溶液を濃縮乾固し、酢酸エチル
で抽出し、そして0.5Nのリン酸水素カリウムで中性
になるまで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し
、濾過し、そして濃縮すると、0.370gの所望の生
成物が得られる。
【0171】3.15mlの水および17.68mlの
ジオキサン中の0.370gのエンド環状アルコールの
溶液に、0.0682gの重炭酸ナトリウムおよび0.
130gの水酸化パラジウムを添加する。この溶液をパ
ール(Parr)シェイカーで1時間20psiにおい
て水素化し、ケイ藻土を通して濾過し、そして水で洗浄
する。濾液を濃縮し、ジエチルエーテルで抽出し、そし
て水性相を凍結乾燥する。生ずる固体を逆相クロマトグ
ラフィー(5%のエタノール:水、v:v)により精製
すると、0.045g(26%)の所望の生成物が得ら
れる。
【0172】1H  NMR(D2O)δ  1.28
(d,3H)、3.04(m,2H)、3.42(m,
H)、4.20(m,2H)、4.7(m,2H)、7
.27(t,H)、7.71(d,H)、7.92(m
,H)。
【0173】実施例11 [2R−[2アルファ(E),3ベータ(R*)]]−
3−[1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシ
リル]オキシ]エチル]−2−[2−ヨウド−3−[(
4−メチルフェニル)スルホニル]−2−プロペニル]
−4−オキソ−1−アゼチジン酢酸、(4−メトキシフ
ェニル)メチルエステル 実施例4の手順により、12mlの酢酸エチルおよび6
mlの水中の0.87gの実施例23からのp−メトキ
シベンジルエステル、0.63gのナトリウム4−トル
エンスルフィネートジハイドレート、0.50gのヨウ
素、0.25gの酢酸ナトリウムを300ワットの電球
で45分間照射して、標題化合物を調製する。精製後、
1.04g(73%)の生成物が油として得られる。
【0174】1H  NMR(CDCl3)δ  0.
1(s,6H,2CH3)、0.9(s,9H,3CH
3)、1.25(d,3H,CH3)、2.45(s,
3H,CH3)、3.18(dd,1H,H3)、3.
25(dd,1H,アリルH)、3.75(dddd,
1H,アリルH)、3.8(s,3H,CH3O)、3
.9(dd,2H,CH2CO2)、4.15(m,2
H,CHOSi,H4)、5.1(dd,2H,CH2
O)、6.87(d,2H,芳香族)、7.1(s,1
H,ビニルH)、7.3(d,2H,芳香族)、7.3
8(d,2H,芳香族)、7.8(d,2H,芳香族)
【0175】IR(neat)  1738,1753
cm−1。
【0176】実施例12 [5R−[5アルファ,6アルファ(R*)]]−3−
[[(4−メチルフェニル)スルホニル]メチル]−6
−[1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリ
ル]オキシ]エチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸、(
4−メトキシフェニル)メチルエステルおよび[5R−
[3E,5アルファ,6アルファ(R*)]]−3−[
[(4−メチルフェニル)スルホニル]メチル]−6−
[1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル
]オキシ]エチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[
3.2.0]ヘプタン−2−カルボン酸、(4−メトキ
シフェニル)メチルエステル 実施例5の手順により、2.3gの実施例11からのヨ
ウド−ビニルスルホン、25mlの無水テトラヒドロフ
ランおよび4.7mlのテトラヒドロフラン中のリチウ
ムビス(トリメチルシリル)アミドの1モルの溶液を使
用して、標題化合物を調製する。生成物は、油として、
フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、1.0g
の2異性体の混合物から成る。
【0177】実施例13 [2R−[2アルファ,3E,5アルファ,6アルファ
(R*)]]−6−(1−ヒドロキシエチル)−3−[
[(4−メチルフェニル)スルホニル]メチレン]−7
−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−
1−カルボン酸、(4−メトキシフェニル)メチルエス
テル 0.450gの実施例12において調製した異性体混合
物を、13mlのテトラヒドロフランおよび0.63g
の酢酸の混合物中に溶解する。これに、ジャーナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med.Che
m.)(1987)30、879の手順に従い、3.6
mlの1モルのテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオ
ライド/テトラヒドロフランの溶液を添加する。規定す
る仕上げおよび精製後、0.244g(67%)の生成
物が油として得られる。
【0178】1H  NMR(CDCl3)δ  1.
3(d,3H,CH3)、2.42(s,3H,CH3
)、2.78(m,1H,アリルH)、2.9(dd,
1H,アリルH)、3.02(dd,1H,H6)、3
.75(m,1H,H5)、3.8(s,3H,CH3
O)、4.2‐(p,1H,CHO)、5.21(s,
2H,,CH2CO2)、5.23(s,1H,H3)
、6.35‐(s,1H,ビニルH)、6.9(d,2
H,芳香族)、7.3(d,2H,芳香族)、7.4(
d,2H,芳香族)、7.65(d,2H,芳香族)。
【0179】IR(KBr)  3448、3038、
2968、1765、1740cm−1。 実施例14 [2R−[2アルファ,3E,5アルファ,6アルファ
(R*)]]−6−(1−ヒドロキシエチル)−3−[
[(4−メチルフェニル)スルホニル]メチレン]−7
−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−
2−カルボン酸、1ナトリウム塩 実施例28にならびにジャーナル・オブ・オーガニック
・ケミストリー(J.Org.Chem.)(1984
)、49、5271に詳述されているのと同一の条件を
適用することによって、0.20gの実施例13におい
て調製した0.20gのカルバペネムエステルを2.6
mlのアニソールおよび1mlの塩化メチレン中に−5
0℃において不活性雰囲気下に溶解する。これに、0.
190gの無水塩化アルミニウムを添加する。反応生成
物をそのナトリウム塩として単離する、0.044g(
27%)。
【0180】1H  NMR(D2O)δ  1.27
(d,3H,CH3)、2.45(S,3H,CH3)
、2.8‐(m,1H,アリルH)、3.0(dd,1
H,アリルH)、3.78‐(m,1H,CH―N)、
4.22(p,1H,CH―O)、6.62(s,1H
,ビニルH)、7.5(d,2H,芳香族)、7.82
(d,2H,芳香族)。
【0181】IR(KBr)  3427、2970、
2923、1742、1623cm−1。 実施例15 [5R−[5アルファ,6アルファ(R*)]]−6−
(1−ヒドロキシエチル)−3−[[(4−メチルフェ
ニル)スルホニル]メチル]−7−オキソ−1−アザビ
シクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン
酸、(4−メトキシフェニル)メチルエステル実施例8
の手順により、0.283gの実施例13において調製
したカルバペネムエステルを5mlの塩化メチレン中の
2.0mlのジイソブチルエチルアミンと45℃におい
て16時間反応させることによって標題化合物を調製し
、精製後、0.110gの生成物(39%)の生成物が
得られる。
【0182】1H  NMR(CDCl3)δ  1.
32(d,3H,CH3)、1.8(d,1H,OH)
、2.4‐(s,3H,CH3)、3.05(dd,1
H,アリルH)、3.2(dd,1H,H6)、3.3
(dd,1H,アリルH)、3.8(s,3H,OCH
3)、4.2‐(m,2H,CHN,CHO)、4.2
7(d,1H,CHSO2)、4.67(d,1H,C
HSO2)、4.96(dd,2H,CH2O)、6.
8(d,2H,芳香族)、7.35(m,4H,芳香族
)、7.7(d,2H,芳香族)。
【0183】IR(KBr)  3440、2967、
2839、1779、1715cm−1。 実施例16 [5R−[5アルファ,6アルファ(R*)]]−6−
(1−ヒドロキシエチル)−7−オキソ−1−アザビシ
クロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸
、1ナトリウム塩 実施例14の手順により、0.10gのカルバペネムエ
ステルを加水分解することによって標題化合物を調製し
て、0.030g(38%)の生成物がナトリウム塩と
して得られる。
【0184】1H  NMR(D2O)δ  1.12
(d,3H,CH3)、2.23(s,3H,CH3)
、2.93(dd,1H,アリルH)、3.04(dd
,1H,アリルH)、3.35(dd,1H,H6)、
4.12(m,1H,H5)、4.2(p,1H,CH
O)、4.55(d,1H,CHSO2)、4.88(
d,1H,CHSO2)、7.43(d,2H,芳香族
)、7.75(d,2H,芳香族)。
【0185】IR(KBr)  3420、2960、
1760、1600cm−1。
【0186】実施例17 [2R−[2アルファ(E),3ベータ(R*)]]−
2−[3−[[4−(アセチルアミノ)フェニル]スル
ホニル]−2−ヨウド−2−プロペニル]−3−[1−
[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキ
シ]エチル]−4−オキソ−1−アゼチジン酢酸、2−
クロロ−2−プロペニルエステル 実施例4の手順により、20mlの酢酸エチルおよび1
0mlの水中の1.4gの実施例3の2−クロロアリル
エステル、1.4gの4−アセトアミドベンゼンスルフ
ィン酸、0.89gのヨウ素、0.30gの重炭酸ナト
リウムおよび0.89gの酢酸ナトリウムを使用して、
標題化合物を調製する。精製後、1.85g(73%)
の生成物が油として得られる。
【0187】1H  NMR(CDCl3)δ  0.
09(s,6H,2CH3)、0.9(s,9H,C(
CH3)3)、1.2(d,3H,CH3)、2.2(
s,3H,CH3)、3.2(dd,1H,H3)3.
35(dd,1H,アリルCH)、3.7(dd,1H
,アリルCH)、3.95(q,2H,CH2CO2)
、4.22(m,2H,CHOSi,H4)、4.7(
s,2H,アリルCH2)、5.43(d,1H,ビニ
ルH)、5.5(d,1H,ビニルH)、7.1(s,
1H,ビニルH)、7.75(d,2H,芳香族)、7
.8(d,2H,芳香族)、7.77(bs,1H,N
H)。
【0188】実施例18 [5R−[3E,5アルファ,6アルファ(R*)]]
−3−[[(4−アセトアミドフェニル)スルホニル]
メチレン]−6−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメ
チルシリル]オキシ]エチル]−7−オキソ−1−アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプタン−2−カルボン酸、2
−クロロ−2−プロペニルエステル 実施例5の手順により、1.78gの実施例17からの
ヨウドビニルスルホン、18mlの無水テトラヒドロフ
ランおよび5.7mlのテトラヒドロフラン中のリチウ
ムビス(トリメチルシリル)アミドの1モルの溶液を使
用して、標題化合物を調製する。精製後、0.25g(
17%)の生成物が得られる。
【0189】1H  NMR(CDCl3)δ  0.
1(s,6H,2CH3)、0.75(s,9H,C(
CH3)3)、1.25(d,3H,CH3)、2.2
(s,3H,CH3)、3.2(m,3H,アリルCH
2およびH6)、4.2(m,1H,H5)、4.5(
q,2H,アリルCH2)、5.35(s,1H,ビニ
ルH)、5.65(s,1H,ビニルH)、7.48(
bs,1H,NH)、7.65(d,2H,芳香族)、
7.75(d,2H,芳香族)。
【0190】実施例19 [5R−[3E,5アルファ,6アルファ(R*)]]
−3−[[(4−アセトアミドフェニル)スルホニル]
メチレン]−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプタン−2−カルボン酸、2
−クロロ−2−プロペニルエステル 実施例6の手順により、0.251gの実施例18から
のカルバペネム、8mlの無水テトラヒドロフラン、0
.37mlの酢酸、2.1mlのテトラ−n−ブチルア
ンモニウムフルオライドの1モルの溶液を7時間20℃
において不活性雰囲気下に反応させ、次いで4℃におい
て一夜貯蔵する。反応混合物を精製すると、0.115
g(57%)の所望の生成物および0.042gの未反
応の出発物質が得られる。
【0191】1H  NMR(CDCl3)δ  1.
3(d,3H,CH3)、2.2(s,3H,CH3)
、2.3(bs,1H,OH)、3.1(dd,1H,
アリルH)、3.25(dd,1H,H6)、3.35
(dddd,1H,アリルH)、4.2(m,2H,C
HOおよびH5)、4.4(dd,2H,CH2)、4
.65(t,2H,CH2)、5.4(d,1H,ビニ
ルH)、5.6(d,1H,ビニルH)、7.8(m,
4H,芳香族)、9.35(s,1H,NH)。
【0192】IR(KBr)  3492(OH,NH
)、1811、1729、1640cm−1。
【0193】実施例20 [5R−[5アルファ,6アルファ(R*)]]−3−
[[(4−アセトアミドフェニル)スルホニル]メチレ
ン]−6−(1−ヒドロキシエチル)−7−オキソ−1
−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−2−カルボン
酸、1カリウム塩 実施例9およびジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー(J.Med.Chem.)(1987)30
、879の手順により、2mlの酢酸エチルおよび2m
lの水中の0.105gの実施例19からのヒドロキシ
エチルカルバペネム、0.013gのテトラキス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム、0.006gのトリ
フェニルホスフィン、0.045gのカリウム2−エチ
ルヘキサノエートを使用して、標題化合物を調製する。 反応混合物を仕上げ後、0.040g(41%)の所望
の生成物が得られる。
【0194】1H  NMR(D2O)δ  1.25
(d,3H,CH3)、2.2(s,3H,CH3)、
3.0(dddd,2H,アリルCH2)、3.37(
dd,1H,H6)、4.15(m,3H,CH―O,
H4およびCHSO2)、4.52(d,1H,CHS
O2)、7.78(dd,4H,芳香族)。
【0195】IR(KBr)  3418(broad
)、1760、1687、1591cm−1。
【0196】実施例21 [2R−[2アルファ,3ベータ(R*)]]−3−[
1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]
オキシ]エチル]−2−(4−メトキシ−4−オキソ−
2−ブチニル)−4−オキソ−1−アゼチジン酢酸、(
4−ニトロフェニル)メチルエステル2.5gの実施例
3Aにおいて調製したアセチレンのエステルを含有する
50mlのメタノール溶液に、1.6gの無水塩化第二
銅および1.1gの酢酸ナトリウムを添加する。反応溶
液を一酸化炭素を使用して3回脱気する。次いで、反応
フラスコにほぼ300mlの気体の一酸化炭素を含有す
るバルーンを装備する。反応混合物をこの一酸化炭素雰
囲気下に緑の反応の色が黒になるまで撹拌する。薄層ク
ロマトグラフィーの監視は、すべての出発アセチレンが
消費されたことを示す。反応混合物を氷水およびジエチ
ルエーテルの混合物上に注ぐ。水性の仕上げおよびフラ
ッシュクロマトグラフィーによる精製後、無色の結晶質
物質が単離される、2.0g(71%)、融点55℃。
【0197】1H  NMR(CDCl3)δ  0.
01(s,3H,CH3)、0.04(s,3H,CH
3)、0.84‐(s,9H,t‐Bu)、1.24(
d,3H,CH3)、2.7(m,2H,プロパルギル
CH2)、2.9(dd,1H,H3)、3.73(s
,3H,OCH3)、4.0(m,1H,H4)、4.
13‐(dd,2H,CH2)、4.3(m,1H,C
H―O―Si)、5.25(s,2H,benzyli
cCH2)、7.53(d,2H,芳香族)、8.25
(d,2H,芳香族)、C25H34N2O8Si分析
値:C,57.90;H,6.61;N,5.40。実
測値:C,57.57;H,6.56;N,5.35。
【0198】実施例22 [2R−[2アルファ(E),3ベータ(R*)]]−
2−(2,3−ジクロロ−4−メトキシ−4−オキソ−
2−ブテニル)−3−[1−[[(1,1−ジメチルエ
チル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]−4−オキソ
−1−アゼチジン酢酸、(4−ニトロフェニル)メチル
エステル 0.11gの実施例21において調製したアセチレンの
メチルエステル、0.54gの塩化第二銅、0.16g
の塩化リチウムおよび6mlのアセトニトリルを含有す
る混合物を、出発アセチレンが消費されるまで(薄層ク
ロマトグラフィーの分析による)、80℃に加熱する。 反応混合物を冷却し、次いでケイ藻土を通して濾過して
、すべての固体を除去する。ジエチルエーテルおよび水
を濾液に添加し、次いで水性の仕上げをする。フラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製すると、0.086g
(73%)の生成物が無色の固体として得られる、融点
73−75℃。
【0199】1H  NMR(CDCl3)δ  0.
05(s,3H,CH3)、0.07(s,3H,CH
3)、0.85(s,9H,C(CH3)3)、1.2
5((d,3H,CH3)、3.1(m,2H,アリル
CH2)、3.03(dd,1H,H3)、3.85(
(s,3H,CH3O)、4.05(ab  quar
tet,2H,CH2)、4.2(m,2H,CH―O
,H4)、5.25(s,2H,CH2CO2)、7.
5(d,2H,芳香族)、8.25(d,2H,芳香族
)。
【0200】C25H34Cl2N2O8Si分析値:
C,50.93;H,5.81;N,4.75;Cl,
12.03。実測値C,51.34;H,5.76;N
,4.65;Cl,11.97。
【0201】実施例23 [3S−[3アルファ(S*),4ベータ]]−3−[
1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]
オキシ]エチル]−2−オキソ−4−(2−プロピニル
)−1−アゼチジン酢酸、(4−メトキシフェニル)メ
チルエステル 5mlの無水テトラヒドロフラン中の0.164gの予
備洗浄した水素化ナトリウム(油中の60%)の溶液に
、アルゴン雰囲気下に撹拌しながら、6mlの無水テト
ラヒドロフラン中の1.0gの実施例1からのアゼチジ
ノンを添加する。この混合物を10分間0℃において添
加し、次いで−20℃において無水テトラヒドロフラン
中の1.065gの(4−メトキシフェニル)メチルブ
ロモアセテートを添加し、そして反応混合物を0℃にお
いて17時間撹拌する。2mlの溶液(1mlの氷酢酸
+9mlの水)を添加して、pHを4に調節する。この
混合物を砕いた氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、そし
て一緒にした有機層をブラインで洗浄する。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮する。生ずる油を
フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、0.
799g(48%)の所望の生成物が得られる、融点5
4−57℃。
【0202】Calcd.for(C24H35NO5
S、分子量445.6):C,64.69;H,7.9
2;N,3.14;Si,6.30。実測値:C,64
.37;H,7.78;N,3.04;Si,6.29
【0203】1H  NMR(CDCl3)δ  0.
041(s,3H,CH3―Si)、0.063(s,
3H,CH3―Si)、0.856(s,9H,(CH
3)3―C)、1.24(d,3H,CH3CH)、1
.97(m,1H,C=CH)、2.56(m,2H,
CH2―C=C)、2.92‐(m,1H,O=C―C
H―CH―N)、3.81(s,3H,CH3―O)、
3.92‐(m,1H,O=C―CH―CH―N)、4
.05(dd,2H,N―CH2)、4.16‐(m,
1H,CH3―CH―O)、5.10(s,2H,O―
CH2―φ)、6.89(d,2H,CH3O―C―C
H)、7.29(d,2H,CH3O―C―CH―CH
)。
【0204】IR(KBr)  1734、1758c
m−1。
【0205】実施例24 [2R−[2アルファ(E),3ベータ(R*)]]−
3−[1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシ
リル]オキシ]エチル]−2−[2−ヨウド−3−(2
−フェニルスルホニル)−2−プロペニル]−4−オキ
ソ−1−アゼチジン酢酸、(4−メトキシフェニル)メ
チルエステル 実施例4の手順により、3.94gの実施例23からの
生成物、2.14gのナトリウムベンゼンスルフィネー
ト、2.24gのヨウ素および1.45gの酢酸ナトリ
ウムを使用して、標題化合物を調製する。この混合物を
クロマトグラフィーにより精製すると、5.29g(8
4%)の所望の生成物が淡黄色油として得られる。
【0206】1H  NMR(CDCl3)δ  0.
070(s,3H,CH3―Si)、0.078‐(s
,3H,CH3―Si),0.873(s,9H,(C
H3)3―C)、1.23(d,3H,CH3CH)、
3.17(m,1H,O=C―CH―CH―N)、3.
30(dd,1H,CHCH2―C=C)、3.71‐
(dd,1H,CH―CH2―C=C),3.76(s
,1H,N―CH2)、3.80(d,3H,OCH3
)、3.94(s,1H,NCH2)、4.17(m,
1H,O=C―CH―CH―N)、4.17‐(m,1
H,CH3CH―O)、5.08(2d,2H,O―C
H2―φ)、6.87‐(d,2H,CH3O―C―C
H)、7.10(s,1H,CH―SO2)、7.29
‐(d,2H,CH3O―C―CH―CH)、7.59
(t,2H,S―CH―CH―CH)、7.68‐(t
,1H,S―CH―CH―CH)、7.90(d,2H
,S―CH―CH)。IR(neat)1742、17
61cm−1CI―MS:m/z  714(M+H)
+and731(M+NH4)+。
【0207】実施例25 [5R−[3E,5アルファ,6アルファ(R*)]]
−6−[1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチル
シリル]オキシ]エチル]−7−オキソ−3−[(フェ
ニルスルホニル)メチレン]−1−アザビシクロ[3.
2.0]ヘプタン−2−カルボン酸、(4−メトキシフ
ェニル)メチルエステル 実施例5の手順により、3.18gの実施例24からの
生成物、30mlの無水テトラヒドロフラン、6.68
mlのテトラヒドロフラン中のリチウムビス(トリメチ
ルシリル)アミドの1モルの溶液、0.45mlの氷酢
酸および1.5ml+15mlの1モルのリン酸二水素
カリウムを使用して、標題化合物を調製する。2.69
gのこの混合物を25%の酢酸エチル/ヘキサンでスラ
リー化すると、0.798g(30.5%)のエキソ環
状生成物が白色固体として得られる。濾液を濃縮すると
、1.83g(70%)のエンド環状生成物が油として
得られる。
【0208】1H  NMR(exo)(CDCl3)
δ  0.064(s,6H,(CH3)2Si)、0
.866(s,9H,(CH3)3C)、1.23(d
,3H,CH3CH)、2.84‐(m,2H,―CH
2―C=CH―S)、2.95(m,1H、O=C―C
H―CH―N)、3.80(s,3H,OCH3)、4
.18(m,1H,CH3CH―O)、5.20‐(2
d,2H,O―CH2―φ)、5.25(s,1H,N
―CH―COO)、6.34‐(s,1H,C=CH―
S)、6.88(d,2H,CH3O―C―CH)、7
.40‐(d,2H,CH3O―C―CH―CH)、7
.50(t,2H,S―CH―CH―CH)、7.63
‐(t,1H,S―CH―CH―CH)、7.77(d
,2H,S―CH―CH)。
【0209】CI―MS:m/z  286(M+H)
+and603(M+NH4)+。
【0210】Calc′d.for(C30H39NO
7SiS,MW  585.8):C,61.51;H
,6.71;N,2.39;Si,4.79;S,5.
47。
【0211】実測値:C,61.78;H,6.65;
N,2.28;Si,4.53;S,5.47。
【0212】実施例26 [5R−[3E,5アルファ,6アルファ(R*)]]
−6−(1−ヒドロキシエチル)−7−オキソ−3−[
(フェニルスルホニル)メチレン]−1−アザビシクロ
[3.2.0]ヘプタン−2−カルボン酸、(4−メト
キシフェニル)メチルエステル 実施例6の手順により、0.50gの実施例25からの
生成物、17mlのテトラヒドロフラン、4.27ml
のiモルのテトラブチルアンモニウムフルオライドおよ
び0.74mlの氷酢酸を使用して、標題化合物を調製
する。この混合物をフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製すると、0.148g(37%)の所望の生成物
が得られる。
【0213】1H  NMR(CDCl3)δ  1.
30(d,3H,CH3CH)、2.88‐(m,2H
,―CH2―C=CH―S)、3.0(m,1H,O=
C―CH―CH―N)、3.80‐(s,3H,OCH
3)、4.2(m,1H,CH3CH―O)、5.20
(2d,2H,O―CH2―φ)、5.25(s,1H
,N―CH―COO)、6.35(s,1H,C=CH
―S)、6.9‐(d,2H,CH3O―C―CH)、
7.4(d,2H,CH3O―C―CH―CH)、7.
52‐(t,2H,S―CH―CH―CH)、7.65
(t,1H,S―CH―CH―CH)、7.77‐(d
,2H,S―CH―CH)。
【0214】実施例27 [5R−[5アルファ,6アルファ(R*)]]−6−
(1−ヒドロキシエチル)−7−オキソ−3−[(フェ
ニルスルホニル)メチル]−1−アザビシクロ[3.2
.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸、(4−メト
キシフェニル)メチルエステル 実施例8の手順の変法により、標題化合物を調製する。
【0215】2mlの塩化メチレン中の0.281gの
実施例26からのエキソ環状生成物および1.72ml
のジイソブチルエチルアミンの溶液を、アルゴン雰囲気
下におだやかに還流させながら、13時間撹拌し、次い
で0℃において18時間貯蔵する。反応混合物を50m
lの酢酸エチルで希釈し、10mlの0.5モルのリン
酸水素カリウムで4回洗浄し、そして硫酸マグネシウム
で乾燥する。有機層を濃縮すると、定量的収率でエンド
環状生成物が得られる。
【0216】1H  NMR(CDCl3)δ  1.
34(d,3H,CH3―CH)、3.08‐(2d,
1H,―CH2―C―CH2―SO2―)、3.20(
m.1H,O=C―CH―CH―N)、3.31(2d
,1H,―CH2―C―CH2―SO2―)、3.81
(s,3H,OCH3)、4.22‐(m,1H,CH
3CH―O)、4.22(m,1H,O=C―CH―C
H―N)、4.31‐(d,1H,―CH2―SO2)
、4.66(d,1H,―CH2―SO2)、4.94
‐(2d、2H、O―CH2―φ)、6.89(d,2
H,CH3O―C―CH)、7.28‐(d,2H,C
H3O―C―CH―CH)、7.46(t,2H,S―
CH―CH―CH)、7.56‐(t,1H,S―CH
―CH―CH)、7.78(d,2H,S―CH―CH
)。
【0217】IR(neat)br.  1729cm
−1。
【0218】CI―MS:m/z  489(M+NH
4)+。
【0219】実施例28 [5R−[5アルファ,6アルファ(R*)]]−6−
(1−ヒドロキシエチル)−7−オキソ−3−[(フェ
ニルスルホニル)メチル]−1−アザビシクロ[3.2
.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸、1ナトリウ
ム塩 アルゴン雰囲気下に、2.24mlのアニソールおよび
0.56mlの塩化メチレン中の0.132gの実施例
27からの生成物の撹拌した溶液に、−60℃において
、0.0955gの昇華した三塩化アルミニウムを添加
する。反応混合物を−60℃1時間撹拌する。8.4m
lの5%の重炭酸ナトリウムを−60℃において添加し
、次いで25mlの酢酸エチルを添加する。反応混合物
を室温に放温し、そして濾過する。集めた固体を酢酸エ
チルおよび水で洗浄する。有機層を水で洗浄し、そして
一緒にした水層を20mlの酢酸エチルで洗浄する。 水性層をクロマトグラフィーにかけると、0.74g(
71%)の所望の生成物が得られる。
【0220】(2d,1H,―CH2―C―CH2―S
O2)、3.07(2D,1H,―CH2―C―CH2
―SO2)、3.36(m,1H,O=C―CH―CH
―N)、4.13(m,1H,O=C―CH―CH―N
)、4.19(m,1H,CH3CH―O)、4.78
(2d,2H,CH2―SO2)、7.64‐(t,2
H,S―CH―CH―CH)、7.79(t,1H,S
―CH―CH―CH)、7.88‐(d,2H,S―C
H―CH)。
【0221】IR(KBr)  1756cm−1。
【0222】CI―MS:  m/z  391(M+
NH4)+。
【0223】実施例29 [2R−[2アルファ(Z),3ベータ(R*)]]−
3−[1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシ
リル]オキシ]エチル]−2−[2−ヨウド−3−[[
4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−
2−プロペニル]−4−オキソ−1−アゼチジン酢酸、
(4−ニトロフェニル)メチルエステル実施例4の手順
により、4.6gの実施例3Aに記載するように調製し
た4−ニトロベンジルエステル、4.2gの4−(トリ
フルオロメチル)ベンゼンスルフィン酸、1.5gの酢
酸ナトリウム、0.84gの重炭酸ナトリウム、2.0
gのヨウ素、75mlの酢酸エチルおよび35mlの水
をを使用して、標題化合物を調製する。この混合物をク
ロマトグラフィーにより精製すると、7.7g(95%
)の所望の生成物が得られる。
【0224】1H  NMR(CDCl3)δ  0.
067(d,6H)、0.087(s,9H)、3.2
5(t,1H)、3.27(m,1H)、3.76(q
.1H)、4.05‐4.17(m,2H)、4.21
‐4.23(m,2H)、5.27(s,2H)、7.
08(s,1H)、7.54(d,2H)、7.87(
d,2H)、8.03(d,2H)、8.21(d,2
H)。
【0225】IR:1760cm−1(広い)。
【0226】実施例30 [5R−[3E,5アルファ,6アルファ(R*)]]
−6−[1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチル
シリル]オキシ]エチル]−7−オキソ−3−[[[[
4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]メ
チレン]−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−
2−カルボン酸、(4−ニトロフェニル)メチルエステ
ル 実施例5の手順により、7.0gの実施例29からの生
成物、75mlの無水テトラヒドロフラン、11.3m
lのリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1モル
、0.94mlの酢酸、12.2mlのリン酸二水素カ
リウムおよび180mlの酢酸エチルを使用して、標題
化合物を調製する。反応混合物は6.2g(93%)の
エキソ環状:エンド環状生成物を生成する。2gのアリ
コートをクロマトグラフィーにより精製すると、0.1
5gのエキソ環状生成物が無色の結晶として得られる。 1.5gの分画をエキソ環状:エンド環状化合物として
単離し、これを実施例31において反応させる。
【0227】1H  NMR(CDCl3)δ  0.
07(d,6H)、0.88(s,9H)、1.24(
d,3H)、2.99(m,2H)、3.80(m,1
H)、4.20(t,2H)、5.27(s,1H)、
5.38(s,2H)、6.37(s,1H)、7.6
7(d,2H)、7.82(d,2H)、7.94(d
,2H)、8.2(d,2H)、IR:  1773、
1750cm−1。
【0228】実施例31 [5R−[5アルファ,6アルファ(R*)]]−6−
[1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル
]オキシ]エチル]−7−オキソ−3−[[[[4−(
トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]メチル]
−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−
2−カルボン酸、(4−ニトロフェニル)メチルエステ
ル 60mlの塩化メチレン中の1.1gの実施例30から
のエンドおよびエキソ生成物の混合物を、5mlのジイ
ソブチルエチルアミン中で5℃において2日間処理する
。反応混合物を濃縮すると、1.0g(90%)の所望
のエンド環状生成物が得られる。
【0229】1H  NMR(CDCl3)δ  0.
06‐0.08(d,6H)、8.5(s,9H)、1
.25(d,3H)、3.22‐3.25(m,2H)
、4.25(m,2H)、4.36(d,1H)、4.
69(d,1H)、4.97(d,1H)、5.11(
d,2H)、7.26(d,2H)、7.80(d,2
H)、8.18(d,2H),8.21(d,2H)。
【0230】IR:  1773、1720cm−1。
【0231】実施例32 [5R−[5アルファ,6アルファ(R*)]]−6−
(1−ヒドロキシエチル)−7−オキソ−3−[[[[
4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]メ
チル]−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−
エン−2−カルボン酸、(4−ニトロフェニル)メチル
エステル 実施例6の手順により、0.62gの無水テトラヒドロ
フラン、0.79mlの氷酢酸および4.6mlのテト
ラ−n−ブチルアンモニウムフルオライドの1モルの溶
液を使用して、標題化合物を調製する。反応混合物は0
.57g(100%)の生成物を与え、これをそれ以上
精製しないで実施例33において直ちに使用する。
【0232】実施例33 [5R−[5アルファ,6アルファ(R*)]]−6−
(1−ヒドロキシエチル)−7−オキソ−3−[[[[
4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]メ
チル]−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−
エン−2−カルボン酸、1ナトリウム塩0.57gの実
施例32からの生成物、5mlの水、0.078gの重
炭酸ナトリウムおよび0.150gの水酸化パラジウム
の混合物をパール装置において21ポンドpsiにおい
て1時間水素化する。反応混合物をケイ藻土のパッドを
通して濾過し、そしてこのパッドを水およびジエチルエ
ーテルで洗浄する。水性層を20mlのジエチルエーテ
ルおよび2×20mlの酢酸エチルで抽出する。水性相
をケイ藻土のパッドを通して濾過し、そして凍結乾燥す
ると、0.255gの淡黄色油が得られる。固体を逆相
クロマトグラフィーにより精製すると、0.020gの
所望の生成物が白色固体として得られる。
【0233】1H  NMR(D2O)δ:1.27(
t,3H)、2.45(m,2H)、2.78(m,1
H)、4.18(m,2H)、4.48(m,3H)、
7.82(d,2H)、8.06(d,2H)。
【0234】実施例34 [2R−[2アルファ,3ベータ(R*)]]−3−[
1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]
オキシ]エチル]−2−[2−ヨウド−3−(2−キノ
リニルスルホニル)−2−プロペニル]−2−プロペニ
ル]−4−オキソ−1−アゼチジン酢酸、2−クロロ−
2−プロペニルエステル 50mlの酢酸エチルおよび50mlの水中の4.20
5gの実施例3からの2−クロロ−2−プロペニルエス
テル、4.52gのナトリウムキノリン−2−スルフィ
ネート、2.67gのヨウ素および2.58gの酢酸ナ
トリウムの混合物を実施例4に記載するように処理する
と、1.68g(22%)の所望の生成物が得られる。
【0235】1H  NMR(CDCl3)δ  0.
06(s,6H)、0.88(s,9H)、1.24(
d,3H)、3.25(m,1H)、3.4(m,2H
)、3.85‐4.25(m,6H)、4.69(s,
2H)、5.44(d,2H)、7.45(s,1H)
、7.75‐8.47(m,6H)。
【0236】IR(neat)  1760cm−1(
広いピーク) 実施例35 [2R−[2アルファ,3E,5アルファ,6アルファ
(R*)]]−6−[1−[[(1,1−ジメチルエチ
ル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]−7−オキソ−
3−[(2−キノリニルスルホニル)メチレン]−1−
アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−2−カルボン酸
、2−クロロ−2−プロペニルエステル20mlのテト
ラヒドロフラン中の1.68gのヨウドスルホン(参照
、実施例34)の溶液を、実施例5に記載するように3
.50mlのテトラヒドロフラン中のリチウムビス(ト
リメチルシリル)アミドの1.0モルの溶液で処理する
と、0.78g(57%)の生成物が得られる。
【0237】1H  NMR(CDCl3)δ  0.
07(s,6H)、0.87(s,9H)、1.22(
d,3H)、3.80(dd,1H)、4.20(m,
2H)、4.80(q,2H)、5.4(d,2H)、
5.61(s,1H)、4.85(s,1H)、7.7
3‐8.44(m,6H)。
【0238】IR(neat)  1771cm−1実
施例36 [2R−[2アルファ,3E,5アルファ,6アルファ
(R*)]]−6−(1−ヒドロキシエチル)−3−[
(2−キノリニルスルホニル)メチレン]−1−アザビ
シクロ[3.2.0]ヘプタン−2−カルボン酸、2−
クロロ−2−プロペニルエステル 実施例7の手順により、0.78gの実施例7からのエ
キソ化合物およびアセトニトリル中の水性フッ化水素を
使用して、標題化合物を調製すると、0.48g(76
%)の生成物が得られる。この化合物の300Mhzの
核磁気共鳴は、t−ブチルジメチルシリル基が存在しな
い以外、実施例に記載するものと本質的に同一である。
【0239】実施例37 [5R−[5アルファ,6アルファ(R*)]]−6−
(1−ヒドロキシエチル)−7−オキソ−3−[(2−
キノリニルスルホニル)メチル]−1−アザビシクロ[
3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸、2−
クロロ−2−プロペニルエステル 15mlのエチルジイソプロピルアミンおよび15ml
の塩化メチレン中の0.48gの実施例36に記載され
ている化合物の溶液を実施例8に記載するように処理す
ると、0.33g(69%)の生成物が得られる。
【0240】1H  NMR(CDCl3)δ  1.
35(d,3H)、3.35(m,2H)、4.15(
m.1H)、4.4(m,2H)、4.8(dd,2H
)、5.8(d,2H)、7.7‐8.4(m,6H)
【0241】実施例38 [5R−[5アルファ,6アルファ(R*)]]−6−
(1−ヒドロキシエチル)−3−[(2−キノリニルス
ルホニル)メチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[
3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸、1ナ
トリウム塩 3mlの塩化メチレン中の0.32gのエステル(参照
、実施例37)の溶液を実施例9に記載するように処理
すると、0.30gの所望の化合物が得られる。
【0242】1H  NMR(D6MSO)δ  1.
15(d,3H)、2.65(M.1H)、3.1(m
,1H)、3.88(m,1H)、7.5‐8.8(m
,6H)。
【0243】実施例39 [2R−[2アルファ(E),3ベータ(R*)]]−
2−(2,3−ジクロロ−4−メトキシ−4−オキソ−
2−ブテニル)−3−(1−ヒドロキシエチル)−4−
オキソ−1−アゼチジン酢酸、(4−ニトロフェニル)
メチルエステル 300mlのアセトニトリル中の5.6gの実施例21
からの生成物、29.0gの塩化第二銅および9.16
gの塩化リチウムの混合物を脱気しそして、アルゴン雰
囲気下に、80〜85℃に24時間加熱する。反応混合
物を真空濃縮し、酢酸エチルおよび水で抽出し、そして
硫酸ナトリウムで乾燥する。生ずるガムをフラッシュク
ロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン)により精製
すると、1.54g(36%)の所望の生成物が得られ
る。
【0244】1H  NMRδ  1.28(d,3H
)、2.15(d,1H)、3.10(m,3H)、3
.86(s,3H)、3.89(d,1H)、4.28
(m,3H)、5.27(s,2H)、7.58(d,
2H)、8.2(d,2H)。
【0245】CI―MS:m/z  492(M+NH
4)+。
【0246】他のカラムの分画の同定は、次の生成物を
与えいる: (a)2.9g(45.5%)の[2R−[2アルファ
(E),3ベータ(R*)]]−2−(2,3−ジクロ
ロ−4−メトキシ−4−オキソ−2−ブテニル)−3−
[1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル
]オキシ]エチル]−4−オキソ−1−アゼチジン酢酸
、(4−ニトロフェニル)メチルエステル1H  NM
R(CDCl3)δ  0.05(d,6H)、0.8
5(s,9H)、1.22(d,3H)、3.09(m
,3H)、3.85(s,3H)、4.1(m,4H)
、5.26(s,2H)、7.5(d,2H)、8.2
(d,2H)。
【0247】CI―MS:m/z  606(M+NH
4)+。
【0248】(b)0.544g(8.5%)の[2R
−[2アルファ(2),3ベータ(R*)]]−2−(
2,3−ジクロロ−4−メトキシ−4−オキソ−2−ブ
テニル)−3−[1−[[(1,1−ジメチルエチル)
ジメチルシリル]オキシ]エチル]−、(4−ニトロフ
ェニル)メチルエステル、CI−MS:m/z606(
M+H4)+、および (c)0.212g(4%)の[2R−[2アルファ(
E),3ベータ(R*)]]−2−(2,3−ジクロロ
−4−メトキシ−4−オキソ−2−ブテニル)−3−[
1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]
オキシ]エチル]−4−オキソ−1−アゼチジン酢酸、
CI−MS:m/z492(M+H4)+。 実施例40 [2R−[2アルファ(E),3ベータ(R*)]]−
2−(2,3−ジクロロ−4−メトキシ−4−オキソ−
2−ブテニル)−4−オキソ−[3−[[(フェニルメ
トキシ)カルボニル]オキシ]エチル]−1−アゼチジ
ン酢酸、(4−ニトロフェニル)メチルエステルアルゴ
ン雰囲気下に、20mlの塩化メチレン中の1.19g
の実施例39からの生成物の冷却し、脱気した溶液に、
0.478gのベンジルクロロホルメートおよび0.3
42gの4−ジメチルアミノピリジンを添加する。反応
温度を反応の序列を通じて0℃〜5℃に維持する。1時
間および4時間後、0.478gのベンジルクロロホル
メートおよび0.342gの4−ジメチルアミノピリジ
ンを添加し、そして反応をさらに2時間進行させる(合
計の時間6時間)。反応混合物を40mlの塩化メチレ
ンで希釈し、0.5モルのリン酸水素カリウム、水およ
びブラインで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、そして真空濃縮する。生ずる油をフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製すると、1.06g(
70%)の所望の生成物が得られる。
【0249】1H  NMR(CDCl3)δ  1.
43(d,2H)、3.02(m,2H)、3.22(
dd,1H)、3.78(s,3H)、4.1(q,2
H)、5.13(d,2H)、5.17(s,2H)、
5.24(s,2H)、7.35(s,5H)、7.5
0(d,2H)、8.22(d,2H)。
【0250】CI―MS:m/z  626(M+NH
4)+。
【0251】実施例41 [2R−[2アルファ,3Z,5アルファ,6アルファ
(R*)]]−3−(1−クロロ−2−メトキシ−2−
オキソエチリデン)−7−オキソ−6−[1−[[(フ
ェニルメトキシ)カルボニル]オキシ]エチル]−1−
アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−2−カルボン酸
、(4−ニトロフェニル)メチルエステルアルゴン雰囲
気下に、3mlの無水テトラヒドロフラン中の0.11
7gの実施例40からの生成物の−78℃の溶液に、0
.2mlのリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの
1モルの溶液を添加する。反応温度を−78℃に90分
間維持し、そして0.035mlの氷酢酸を添加する。 反応混合物を1mlの0.5モルのリン酸水素カリウム
で処理し、そして20mlの酢酸エチルで処理する。有
機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、そして真空濃縮する。生ずる油をフラッシュクロマト
グラフィー(酢酸エチル:ヘキサン)により精製すると
、0.020g(18%)の所望の生成物が得られる。
【0252】1H  NMR(CDCl3)δ  1.
4(d,3H)、2.75(m,1H)、3.23(d
d,1H)、3.35(dd,1H)、3.75(s,
3H)、3.85(m,1H)、4.97(d,1H)
、5.14(m,1H)、5.17(s,2H)、5.
32(s,2H)、7.35(s,5H)、7.6(d
,2H)、8.25(d,2H)。
【0253】実施例42 [2R−[2アルファ,3(R*またはS),5アルフ
ァ,6アルファ(R*)]]−α−クロロ−2−[[(
4−ニトロフェニル)メトキシ]カルボニル]−7−オ
キソ−6−[1−[[(フェニルメトキシ)カルボニル
]オキシ]エチル]−1−アザビシクロ[3.2.0]
ヘプト−3−エン−3−カルボン酸、メチルエステル 実施例41の手順により、0.45gの実施例40から
の生成物、5mlのテトラヒドロフラン、1.6mlの
1モルのナトリウム(トリメチルシリル)アミド、0.
2mlの氷酢酸、10mlの0.5モルのリン酸水素カ
リウムおよび20mlの酢酸エチルを使用して、標題化
合物を調製する。反応混合物をフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製すると、0.165g(39%)の所
望の生成物が得られる。
【0254】実施例43 [2R−[2アルファ,3(R*またはS),5アルフ
ァ,6アルファ(R*)]]−3−(1−クロロ−2−
メトキシ−2−オキソエチリデン)−7−オキソ−6−
[1−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]オキシ]
エチル]−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−
2−カルボン酸、(4−ニトロフェニル)メチルエステ
ル 実施例41の手順により、0.165gの実施例42か
らの生成物、0.041g(40μl)の1,8−ジア
ザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン、20m
lのジエチルエーテルを使用して、標題化合物を調製す
る。有機層を真空濃縮すると、0.140g(85%)
の生成物が白色の泡として得られる。
【0255】1H  NMR(CDCl3)δ  1.
4(d,3H)、2.8(m,1H)、3.25(m,
2H)、3.75(s,3H)、4.0(m,1H)、
5.15(m,1H)、5.17(s,2H)、5.2
8(d,2H)、5.68(d,1H)、7.4(s,
5H)、7.5(d,2H)、8.25(d,2H)。
【0256】実施例44 [2R−[2アルファ,3(R*またはS),5アルフ
ァ,6アルファ(R*)]]−3−(1−クロロ−2−
メトキシ−2−オキソエチリデン)−3−(1−ヒドロ
キシエチル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2
.0]ヘプタン−2−カルボン酸、1ナトリウム塩実施
例33の手順により、0.134gの実施例43からの
生成物、0.050gの10%の水酸化パラジウム/炭
素、0.021gの重炭酸ナトリウム、2.5mlのジ
オキサンおよび2.5mlの水を40臭化リチウムps
iにおいて1時間使用して、標題化合物を調製する。水
性層を逆相クロマトグラフィー(水:エタノール、95
:5)により精製する。水性抽出液を凍結乾燥して、0
.020gの所望の生成物が得られる。
【0257】1H  NMR(D2O)δ  1.38
(d,3H)、3.10(M,1H)、3.36(m,
2H)、3.92(s,3H)、4.13(m,1H)
、4.33(m,2H)、5.52(s,1H)。
【0258】実施例45 [2R−[2アルファ(E),3ベータ(R*)]]−
3−[1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシ
リル]オキシ]エチル]−2−[3−[(4−フルオロ
フェニル)スルホニル]−2−ヨウド−2−プロペニル
]−4−オキソ−1−アゼチジン酢酸、(4−ニトロフ
ェニル)メチルエステル 実施例4に記載するように、1.1gの実施例3Aの温
度のアセチレンを0.61gのヨウ素および1.05g
のナトリウム4−フルオロフェニルスルフィネートと反
応させて、水性の仕上げおよび精製後、1.45gの所
望の生成物が得られる。
【0259】1H  NMR(CDCl3)δ  0.
07(s,3H,CH3)、0.08(s,3H,CH
3)、0.87(s,9H,3CH3)、1.25(d
,3H,CH3)、3.22(dd,1H,H3)、3
.35(dd,1H,アリルCH)、3.8(dd,1
H,アリル  CH)、4.05(dd,2H,CH2
CO2)、4.2(m.2H,H4+CHOSi)、5
.25(s,2H,CH2O)、7.25(t,2H,
芳香族)、7.5(d,2H,芳香族)、7.9(dd
,2H,芳香族)、8.2(d,2H,芳香族)。
【0260】IR(純粋)  1760cm−1。
【0261】実施例46 [2R−[2アルファ,3E,5アルファ,6アルファ
(R*)]]−3−[[(4−フルオロフェニル)スル
ホニル]メチレン]−6−[1−[[(1,1−ジメチ
ルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]−7−オ
キソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−2−
カルボン酸、(4−ニトロフェニル)メチルエステル実
施例5Aにおけるようにして、1.4gの実施例46に
おいて調製したヨウド−ビニルスルホンを1.3当量の
リチウムビス(トリメチルシリル)アミドと−78℃に
おいて1時間反応させると、0.675gの所望の生成
物が得られる。
【0262】1H  NMR(CDCl3)δ  0.
08(s,6H,2CH3)、0.88(s,9H,3
CH3)、1.23(d,3H,CH3)、2.6‐3
.0(m,3H,H6+2H1)、3.8(m,1H,
H5)、4.2(p,1H,CHOSi)、5.25(
s,1H,H3)、5.4(s,2H,CH2O)、6
.35(s,1H,ビニル)、7.2(t,2H,芳香
族)、7.68(d,2H,芳香族)、7.8(dd,
2H,芳香族)、8.2(d,2H,芳香族)。
【0263】IR(KBr)‐1765、1745cm
−1。
【0264】実施例47 [5R−[5アルファ,6アルファ(R*)]]−3−
[[(4−フルオロフェニル)スルホニル]メチル]−
6−(1−ヒドロキシエチル)−7−オキソ−1−アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボ
ン酸、(4−ニトロフェニル)メチルエステル実施例7
におけるようにして、0.25gの実施例46において
調製したエキソ環状カルバペネムをアセトニトリル中に
溶解したフッ化水素と反応性させると、エキソ−6−(
1−ヒドロキシエチル)誘導が得られ、これを実施例8
におけるようにジイソブチルエチルアミンの異性化工程
にかけると、0.138gの所望の生成物が得られる。
【0265】1H  NMR(CDCl3)‐  1.
35(d,3H,CH3)、3.15(dd,1H,H
1)3.3(dd,1H,H6)、3.35(dd,1
H,H1)。4.3(m,2H,H5およびCHO)、
4.52(dd,2H,CH2S)、5.15(dd、
2H,CH2O)、7.15(t,2H,芳香族)、7
.55(d,2H,芳香族)、7.85(dd,2H,
芳香族)、8.23(d,2H,芳香族)。
【0266】IR(KBr)‐3534、1782、1
717cm−1。
【0267】実施例48 [5R−[5アルファ,6アルファ(R*)]]−3−
[[(フルオロフェニル)スルホニル]メチル]−6−
(1−ヒドロキシエチル)−7−オキソ−1−アザビシ
クロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸
、1ナトリウム塩 実施例33におけるようにして、0.173gの実施例
47において調製したカルバペネムを水素(2気圧の圧
力)と0.059gの水酸化パラジウム触媒の存在下に
0.75時間反応させると、0.12gの所望の生成物
が得られる。
【0268】1H  NMR(D2O)‐  1.3(
d,3H,CH3)、3.05(dddd,2H,アリ
ルCH2)、3.4(:DD,1H,H6),4.17
(m,2H,CHOおよびIH5)、4.65(dd,
2H,CH2S)、7.4(t,2H,芳香族)、7.
4(dd,2H,芳香族)。
【0269】IR(KBr)‐  3470(broa
d)、1740、1667、1600cm−1。
【0270】実施例49 [2R−[2アルファ,3ベータ(R*)]]−2−[
4−(4−ブロモフェニル)−4−オキソ−2−ブチニ
ル]−3−[1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメ
チルシリル]オキシ−4−オキソ−1−アゼチジン酢酸
、ジフェニルメチルエステル アルゴン雰囲気下に、4.5mlの乾燥テトラヒドロフ
ラン中の0.3gの実施例2からの生成物の−78℃の
溶液に、撹拌しながら、1.2mlの1.6モルのn−
ブチルリチウムを滴々添加する。1時間後、0.4ml
のテトラヒドロフラン中の0.205gのp−ブロモベ
ンズアルデヒドの溶液を添加し、そして反応混合物を−
78℃において45時間撹拌する。冷却浴を−50℃に
加温し、次いで反応を1mlの飽和塩化アンモニウムで
急冷する。冷却浴を除去し、そしてこの混合物を酢酸エ
チル、水および0.05mlの氷酢酸で希釈する。激し
く撹拌した後、この混合物を分画し、そして有機層を水
およびブラインで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮する。
【0271】粗生成物を3mlのテトラヒドロフラン中
に溶解し、そして0.18gのジフェニルジアゾメタン
で処理する。窒素の発生の可視の徴候が止んだ後、反応
混合物を60℃に45分間加温する。この混合物を室温
に冷却し、真空濃縮し、そしてシリカゲルのクロマトグ
ラフィーにかけ、20%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離
すると、0.174g(28%)の所望の生成物が得ら
れる。
【0272】1H  NMR(CDCl3)δ  0.
03(d,6H)、0.82(s,9H)、1.2(d
,3H)、2.4‐2.65(m,3H)、2.85(
m,1H)、3.9(m,1H)、4.1(m,3H)
、5.18(m,1H)、6.9(d,1H)、7.2
‐7.4(m,14H)。
【0273】実施例50 [2R−[2アルファ,3ベータ(R*)]]−2−[
4−(4−ブロモフェニル)−4−オキソ−2−ブチニ
ル]−3−[1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメ
チルシリル]オキシ]エチル]−4−オキソ−1−アゼ
チジン酢酸、ジフェニルメチルエステル5mlの塩化メ
チレン中の0.106gの実施例49からの生成物の溶
液を1gのケイ藻土と一緒にし、次いで0.104gの
ピリジニウムクロロホルメートを添加する。1時間撹拌
した後、反応混合物を50%の酢酸エチル/ヘキサンで
希釈し、そしてシリカゲルを通して濾過し、50%の酢
酸エチル/ヘキサンおよび酢酸エチルですすぐ。濾液を
真空濃縮すると、黄色油/泡が得られる。
【0274】1H  NMR(CDCl3)δ  0.
05(d,6H)、0.85(s,9H)、1.25(
d,3H)、2.88(m,2H)、3.05(m,1
H)、4.08(m,1H)、4.18(s,2H)、
4.2(m,1H)、6.85(s,1H)、7.3(
m,10H)、7.6(d,2H)、7.9(d,2H
)。
【0275】実施例51 [2R−[2アルファ(E),3ベータ(R*)]]−
2−[4−(4−ブロモフェニル)−4−オキソ−2−
ブテニル]−3−[1−[[(1,1−ジメチルエチル
)ジメチルシリル]オキシ]エチル]−4−オキソ−1
−アゼチジン酢酸、ジフェニルメチルエステルアルゴン
雰囲気下に、2mlの塩化メチレン中の0.087gの
実施例50からの生成物の−78℃の溶液に、0.03
7mlのトリメチルシリルイオダイドを添加する。20
分後、反応を1mlの50%のジエチルエーテル/水で
急冷する。この混合物を塩化メチレン/水で希釈し、分
画し、そして有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液および
ブラインで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、そして真空濃縮する。残留物をシリカゲル
のクロマトグラフィーにかけ、20%の酢酸エチル/ヘ
キサンで溶離すると、0.059g(57%)の所望の
生成物が黄色の泡として得られる。
【0276】1H  NMR(CDCl3)δ  0.
08(d,6H)、0.85(s,9H)、1.25(
d,3H)、2.95(m,1H)、3.0‐3.2(
m,2H)、4.1(q,2H)、4.18‐4.3(
m,2H)、6.85(s,1H)、7.3(m、10
H)、7.6(d,2H)、7.75(d,2H)。
【0277】実施例52 [5R−[5アルファ,6アルファ(R*)]]−3−
[2−(4−ブロモフェニル)−2−オキソエチル]−
6−[1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシ
リル]オキシ]エチル]−7−オキソ−1−アザビシク
ロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸、
ジフェニルメチルエステル アルゴン雰囲気下に、2mlのテトラヒドロフラン中の
0.059gの実施例51からの生成物の−78℃の溶
液に、0.088mlのリチウムビス(トリメチルシリ
ル)アミドの1モルを添加する。15分後、追加のリチ
ウムビス(トリメチルシリル)アミドの1モルを添加し
、そしてこの混合物をを−78℃において15分間撹拌
する。反応を飽和水性塩化アンモニウムで急冷し、酢酸
エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄する。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮し、そしてシリ
カゲルのクロマトグラフィーかけ、10%の酢酸エチル
/ヘキサンで溶離すると、0.010g(20%)のビ
シクロエンド環状生成物が得られる。
【0278】1H  NMR(CDCl3)δ  0.
1(d,6H)、0.9(s,9H)、1.25(d,
3H)、2.82‐3.05(m,2H)、3.18(
m,1H)、4.15(d,1H)、4.25(m,2
H)、4.5(d,1H)、6.85(s,1H)、7
.2‐7.45(m,8H)、7.55(m,4H)、
7.8(d,2H)。
【0279】IR(純粋)  1776、1711cm
−1。
【0280】実施例53〜113 実施例53〜113は、前述の方法により得られる式L
VIIの化合物を記載する。
【0281】
【表3】
【0282】
【表4】
【0283】
【表5】
【0284】
【表6】
【0285】
【表7】
【0286】本発明の主な特徴および態様は、次の通り
である。
【0287】1、式:
【0288】
【化40】
【0289】式中、R1は水素;メチル、エチル、n−
プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s
−ブチル、t−ブチル、n−ペンチルまたはイソペンチ
ルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキ
ル;メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポ
キシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、s−ブトキシまた
はt−ブトキシから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状
の低級アルコキシ;またはR4B基[ここでR4はヒド
ロキシル基;メトキシ、エトキシ、n−プロポキシまた
はイソプロポキシから選択される低級アルコキシ基;フ
ルオライド;アセトキシ、プロピオニルオキシ、n−ブ
チリルオキシまたはイソブチリルオキシから選択される
アシルオキシ基;またはベンジルオキシカルボニルオキ
シまたはp−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシか
ら選択されるアラルキルオキシカルボニルオキシ基;メ
タンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシまたは
プロパンスルホニルオキシから選択される低級アルキル
スルホニルオキシ基;ベンゼンスルホニルオキシまたは
p−トルエンスルホニルオキシから選択されるアリール
スルホニルオキシ基;トリメチルシリルオキシまたはt
−ブチルジメチルシリルオキシから選択される低級トリ
アルキルシリルオキシ基;メルカプト基;メチルチオ、
エチルチオ、n−プロピルチオまたはイソプロピルチオ
から選択される低級アルキルチオ基;アミノ基;または
アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、n−ブチリルア
ミノまたはイソブチリルアミノから選択される低級脂肪
族アシルアミノ基であり、そしてBはトリフルオロメチ
ルまたはフェニル置換基を有することができ、メチレン
、エチレン、エチリデン、トリメチレン、プロピリデン
、イソプロピリデン、テトラメチレン、ブチリデン、ペ
ンタメチレン、ペンチリデン、2,2,2−トリフルオ
ロエチリデン、3,3,3−トリフルオロピロピリデン
またはベンジリデンから選択されるアルキレン基である
]であり、R2は水素、C1−C6アルキル、フェニル
およびC1−C6アルキル置換フェニルであり、R3は
水素原子;メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピ
ル、n−ブチル、イソブチルまたはt−ブチルから選択
される直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキル;2−ヨ
ウドエチル、2,2−ジブロモエチルまたは2,2,2
−トリクロロエチルから選択される低級ハロアルキル基
;メトキシメチル、エトキシメチル、n−プロポキシメ
チル、イソプロポキシメチル、n−ブトキシメチルまた
はイソブトキシメチルから選択される低級アルコキシメ
チル基;アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル
、n−ブチリルオキシメチル、イソブチリルオキシメチ
ルまたはピバロイルオキシメチルから選択される低級脂
肪族アシルオキシメチル基;1−メトキシカルボニルオ
キシエチル、1−エトキシカルボニルオキシエチル、1
−n−プロポキシカルボニルオキシエチル、1−イソプ
ロポキシカルボニルオキシエチル、1−n−ブトキシカ
ルボニルオキシエチルまたは1−イソブトキシカルボニ
ルオキシエチルから選択される1−(低級アルコキシ)
カルボニルオキシエチル基;ベンジル、p−メトキシベ
ンジル、o−ニトロベンジルまたはp−ニトロベンジル
から選択されるアラルキル基;ベンズヒドリル基;フタ
リジル基;トリメチルシリルまたはt−ブチルジメチル
シリルまたは2−トリメチルシリルエチルから選択され
るシリル基;アリル、2−クロロ−2−プロピオニル、
2−ブテニル、3−メチル−2−ブテニルまたは2−シ
ンナミルから選択されるアリル基;またはリチウム、ナ
トリウム、カリウム、アンモニウムまたはテトラアルキ
ルアンモニウム(C1−C4のアルキル)から選択され
る水溶性カチオンであり、                          
                         
            O            
                         
                         
‖      X=F、Cl、Br、IまたはH、Y=
CO2H、CO2R16、C―R17、       
   O              S      
        S          S     
     ‖              ‖    
          ‖          ‖   
 CN、C―NR18R19、C―NR18R19、C
―OR16、C―SR16、SO2         
                         
                         
         O               
                         
                         
   ‖    R17、SOR17、SR17、F、
Cl、Br、I、ただしYがCO2R16、C―   
 R17、CN、 であるとき、XはHであることはできず、R16はメチ
ル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル
またはイソブチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖
状の低級アルキル基;2−クロロエチル、3−クロロプ
ロピル、2−ヨウドエチル、2,2−ジブロモエチルま
たは2,2,2−トリクロロエチルから選択される低級
ハロアルキル基;2−トリメチルシリルエチルから選択
される低級トリメチルシリルアルキル基;2−クロロ−
2−プロペニル、3−メチル−2−プロペニル、3−メ
チル−2−ブテニルまたは3−フェニル−2−プロペニ
ルから選択される置換アリル基;2〜4炭素原子の低級
アルキル−t−ブチルジメチルシリルオキシ基;2〜4
炭素原子の低級アルキルヒドロキシ基;フェニル基;環
の炭素または窒素を通して結合した1〜4個のO、Nま
たはS原子を含有する5または6員のヘテロアリール環
に結合したアルキル鎖中に1〜3個の炭素原子をもつア
ルキルヘテロアリール基;環の炭素または窒素を通して
結合した1〜4個のO、NまたはS原子を含有する5ま
たは6員の環に結合したアルキル鎖中に1〜3個の炭素
原子をもつアルキルヘテロサイクル基であり、R17は
1)フェニル環、前記フェニル環は1a)ハロゲン(F
、Cl、Br、I)またはトリフルオロメチル;1b)
C1−C4直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基;1c
)ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ基、アミノま
たは保護されたアミノ基、チオールまたは保護されたチ
オール基;1d)1〜4個の炭素原子を有するアルケニ
ルおよびアルキニル基;1e)カルボキシまたはカルボ
キシアミド基;1f)環の炭素または窒素を通して結合
した1〜4個のO、NまたはS原子を含有する5または
6員のヘテロアリール環;1g)環の炭素または窒素を
通して結合した1〜4個のO、NまたはS原子を含有す
る5または6員のヘテロサイクル基から独立に選択され
る1〜3個の置換基により置換されていてもよい;2)
融合フェニル環、前記フェニル環は1〜3個のO、Nま
たはS原子を含有しかつ上の1a)〜1e)から独立に
選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよ
い5または6員のヘテロアリール環に融合しているもの
であってもよい;3)5または6員のヘテロアリール環
、前記ヘテロアリール環は環の炭素原子を通して結合し
た1〜4個のO、NまたはS原子を含有しかつ上の1a
)〜1e)から独立に選択される1〜3個の置換基によ
り置換されていてもよい;あるいはフェニル環または1
〜3個のO、NまたはS原子を含有する5または6員の
飽和もしくは不飽和のヘテロサイクル環から選択される
他の不飽和の環に融合している;R18およびR19は
、独立に、水素;1〜10個の炭素原子を有する置換も
しくは非置換のアルキル;1〜10個の炭素原子を有す
る置換もしくは非置換のシクロアルキル;フェニルアル
キルから選択されるアラルキルまたはヘテロシクロアル
キル、ここでアルキルは1〜6個の炭素原子を有しそし
て異種原子はO、NまたはSから選択される;環状基、
ここでR18およびR19は一緒になって環を形成し、
前記環はアミノ、モノ、ジおよびトリアルキルアミノ(
各アルキルは1〜6個の炭素原子を有する)、ヒドロキ
シル、カルボキシル、1〜6個の炭素原子を有するアル
コキシル、クロロ、ブロモまたはフルオロから選択され
るハロ、ニトロ、スルホンアミド、フェニル、ベンジル
およびアルコキシ部分中に1〜3個の炭素原子を有する
アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい;か
ら選択される、を有する2−置換アルキル−3−カルボ
キシカルバペネム化合物。
【0290】2、[5R−[5アルファ,6アルファ(
R*)]]−3−[[(2,4−ジフルオロフェニル)
スルホニル]メチレン]−6−[1−[[(1,1−ジ
メチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]−7
−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2
−エン−2−カルボン酸、2−クロロ−2−プロペニル
エステル、[5R−[5アルファ,6アルファ(R*)
]]−3−[[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホ
ニル]メチル]−6−[1−[(1,1−ジメチルエチ
ル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]−7−オキソ−
1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2
−カルボン酸、2−クロロ−2−プロペニルエステル、
  [5R−[3E,5アルファ,6アルファ(R*)
]]−3−[[(3,4−ジメトキシフェニル)スルホ
ニル]メチレン]−6−[1−[[(1,1−ジメチル
エチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]−7−オキ
ソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−2−カ
ルボン酸、2−クロロ−2−プロペニルエステル、[5
R−[3E,5アルファ,6アルファ(R*)]]−6
−[1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリ
ル]オキシ]エチル]−3−[[[4−(1,1−ジメ
チルエチル)フェニル]スルホニル]メチレン]−7−
オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−2
−カルボン酸、2−クロロ−2−プロペニルエステル、
[2R−[2アルファ,3Z,5アルファ,6アルファ
(R*)]]−6−[1−[[(1,1−ジメチルエチ
ル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]−7−オキソ−
3−[2−チエニルスルホニル)メチレン]−1−アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプタン−2−カルボン酸、(
4−ニトロフェニル)メチルエステル、[5R−[5ア
ルファ,6アルファ(R*)]]−3−[[(2,4−
ジフルオロフェニル)スルホニル]メチル]−7−オキ
ソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン
−2−カルボン酸、2−クロロ−2−プロペニルエステ
ル、[5R−[3E,5アルファ,6アルファ(R*)
]]−3−[[(3,4−ジメトキシフェニル)スルホ
ニル]メチレン]−6−(1−ヒドロキシエチル)−7
−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−
2−カルボン酸、2−クロロ−2−プロペニルエステル
、[5R−[3E,5アルファ,6アルファ(R*)]
]−3−[[[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニ
ル]スルホニル]メチレン]−6−(1−ヒドロキシエ
チル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]
ヘプタン−2−カルボン酸、2−クロロ−2−プロペニ
ルエステル、[5R−[5アルファ,6アルファ(R*
)]]−3−[[(3,4−ジメトキシフェニル)スル
ホニル]メチル]−6−(1−ヒドロキシエチル)−7
−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2
−エン−2−カルボン酸、2−クロロ−2−プロペニル
エステル、[5R−[5アルファ,6アルファ(R*)
]]−3−[[[4−(1,1−ジメチルエチル)フェ
ニル]スルホニル]メチル]−6−(1−ヒドロキシエ
チル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]
ヘプト−2−エン−2−カルボン酸、2−クロロ−2−
プロペニルエステル、[5R−[5アルファ,6アルフ
ァ(R*)]]−3−[[(2,4−ジフルオロフェニ
ル)スルホニル]メチル]−6−(1−ヒドロキシエチ
ル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プト−2−エン−2−カルボン酸、1カリウム塩、[5
R−[5アルファ,6アルファ(R*)]]−3−[[
(3,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]メチル]
−6−(1−ヒドロキシエチル)−7−オキソ−1−ア
ザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カル
ボン酸、1カリウム塩、[5R−[5アルファ,6アル
ファ(R*)]]−3−[[[4−(1,1−ジメチル
エチル)フェニル]スルホニル]メチル]−6−(1−
ヒドロキシエチル)−7−オキソ−1−アザビシクロ[
3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸、1カ
リウム塩、[5R−[5アルファ,6アルファ(R*)
]]−6−(1−ヒドロキシエチル)−3−[(2−チ
エニルスルホニル)メチル]−7−オキソ−1−アザビ
シクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン
酸、1ナトリウム塩、[5R−[5アルファ,6アルフ
ァ(R*)]]−3−[[(4−メチルフェニル)スル
ホニル]メチル]−6−[1−[[(1,1−ジメチル
エチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]−7−オキ
ソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン
−2−カルボン酸、(4−メトキシフェニル)メチルエ
ステル、[5R−[3E,5アルファ,6アルファ(R
*)]]−3−[[(4−メチルフェニル)スルホニル
]メチル]−6−[1−[[(1,1−ジメチルエチル
)ジメチルシリル]オキシ]エチル]−7−オキソ−1
−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−2−カルボン
酸、(4−メトキシフェニル)メチルエステル、[2R
−[2アルファ,3E,5アルファ,6アルファ(R*
)]]−6−(1−ヒドロキシエチル)−3−[[(4
−メチルフェニル)スルホニル]メチレン]−7−オキ
ソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−1−カ
ルボン酸、(4−メトキシフェニル)メチルエステル、
[2R−[2アルファ,3E,5アルファ,6アルファ
(R*)]]−6−(1−ヒドロキシエチル)−3−[
[(4−メチルフェニル)スルホニル]メチレン]−7
−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−
2−カルボン酸、1ナトリウム塩、[5R−[5アルフ
ァ,6アルファ(R*)]]−6−(1−ヒドロキシエ
チル)−3−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]
メチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0
]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸、(4−メトキシ
フェニル)メチルエステル、[5R−[5アルファ,6
アルファ(R*)]]−6−(1−ヒドロキシエチル)
−3−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]メチル
]−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプ
ト−2−エン−2−カルボン酸、1ナトリウム塩、[5
R−[3E,5アルファ,6アルファ(R*)]]−3
−[[(4−アセトアミドフェニル)スルホニル]メチ
レン]−6−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチル
シリル]オキシ]エチル]−7−オキソ−1−アザビシ
クロ[3.2.0]ヘプタン−2−カルボン酸、2−ク
ロロ−2−プロペニルエステル、[5R−[3E,5ア
ルファ,6アルファ(R*)]]−3−[[(4−アセ
トアミドフェニル)スルホニル]メチレン]−6−(1
−ヒドロキシエチル)−7−オキソ−1−アザビシクロ
[3.2.0]ヘプタン−カルボン酸、[5R−[5ア
ルファ,6アルファ(R*)]]−3−[[(4−アセ
トアミドフェニル)スルホニル]メチレン]−6−(1
−ヒドロキシエチル)−7−オキソ−1−アザビシクロ
[3.2.0]ヘプタン−2−カルボン酸、1カリウム
塩、[5R−[3E,5アルファ,6アルファ(R*)
]]−6−[1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメ
チルシリル]オキシ]エチル]−7−オキソ−3−[(
フェニルスルホニル)メチレン]−1−アザビシクロ[
3.2.0]ヘプタン−2−カルボン酸、(4−メトキ
シフェニル)メチルエステル、[5R−[3E,5アル
ファ,6アルファ(R*)]]−6−(1−ヒドロキシ
エチル)−7−オキソ−3−[(フェニルスルホニル)
メチレン]−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
−2−カルボン酸、(4−メトキシフェニル)メチルエ
ステル、[5R−[5アルファ,6アルファ(R*)]
]−6−(1−ヒドロキシエチル)−7−オキソ−3−
[(フェニルスルホニル)メチル]−1−アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸、(
4−メトキシフェニル)メチルエステル、[5R−[5
アルファ,6アルファ(R*)]]−6−(1−ヒドロ
キシエチル)−7−オキソ−3−[(フェニルスルホニ
ル)メチル]−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト
−2−エン−2−カルボン酸、1ナトリウム塩、[5R
−[3E,5アルファ,6アルファ(R*)]]−6−
[1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル
]オキシ]エチル]−7−オキソ−3−[[[[4−(
トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]メチレン
]−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−2−カ
ルボン酸、(4−ニトロフェニル)メチルエステル、[
5R−[5アルファ,6アルファ(R*)]]−6−[
1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]
オキシ]エチル]−7−オキソ−3−[[[[4−(ト
リフルオロメチル)フェニル]スルホニル]メチル]−
1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2
−カルボン酸、(4−ニトロフェニル)メチルエステル
、[5R−[5アルファ,6アルファ(R*)]]−6
−(1−ヒドロキシエチル)−7−オキソ−3−[[[
[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]
メチル]−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2
−エン−2−カルボン酸、(4−ニトロフェニル)メチ
ルエステル、[5R−[5アルファ,6アルファ(R*
)]]−6−(1−ヒドロキシエチル)−7−オキソ−
3−[[[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ス
ルホニル]メチル]−1−アザビシクロ[3.2.0]
ヘプト−2−エン−2−カルボン酸、1ナトリウム塩、
[2R−[2アルファ,3E,5アルファ,6アルファ
(R*)]]−6−[1−[[(1,1−ジメチルエチ
ル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]−7−オキソ−
3−[(2−キノリニルスルホニル)メチレン]−1−
アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−2−カルボン酸
、2−クロロ−2−プロペニルエステル、[2R−[2
アルファ,3E,5アルファ,6アルファ(R*)]]
−6−(1−ヒドロキシエチル)−7−オキソ−3−[
(2−キノリニルスルホニル)メチレン]−1−アザビ
シクロ[3.2.0]ヘプタン−2−カルボン酸、2−
クロロ−2−プロペニルエステル、[5R−[5アルフ
ァ,6アルファ(R*)]]−6−(1−ヒドロキシエ
チル)−3−[(2−キノリニルスルホニル)メチル]
−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−
2−カルボン酸、2−クロロ−2−プロペニルエステル
、[5R−[5アルファ,6アルファ(R*)]]−6
−(1−ヒドロキシエチル)−3−[(2−キノリニル
スルホニル)メチル]−7−オキソ−1−アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸、1
カリウム塩、[2R−[2アルファ,3Z,5アルファ
,6アルファ(R*)]]−3−(1−クロロ−2−メ
トキシ−2−オキソエチリデン)−7−オキソ−6−[
1−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]オキシ]エ
チル]−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−2
−カルボン酸、(4−ニトロフェニル)−メチルエステ
ル、  [2R−[2アルファ,3(R*またはS),
5アルファ,6アルファ(R*)]]−α−クロロ−2
−[[(4−ニトロフェニル)メトキシ]カルボニル]
−7−オキソ−6−[1−[[(フェニルメトキシ)カ
ルボニル]オキシ]エチル]−1−アザビシクロ[3.
2.0]ヘプト−3−エン−3−カルボン酸、メチルエ
ステル、[2R−[2アルファ,3(R*またはS),
5アルファ,6アルファ(R*)]]−3−(1−クロ
ロ−2−メトキシ−2−オキソエチリデン)−7−オキ
ソ−6−[1−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]
オキシ]エチル]−6−(1−ヒドロキシエチル)−7
−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−
2−カルボン酸、1ナトリウム塩、[2R−[2アルフ
ァ,3E,5アルファ,6アルファ(R*)]]−3−
[[(4−フルオロフェニル)スルホニル]メチレン]
−6−[1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチル
シリル]オキシ]エチル]−7−オキソ−1−アザビシ
クロ[3.2.0]ヘプタン−2−カルボン酸、(4−
ニトロフェニル)メチルエステル、[5R−[5アルフ
ァ,6アルファ(R*)]]−3−[[(4−フルオロ
フェニル)スルホニル]メチル]−7−オキソ−1−ア
ザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カル
ボン酸、(4−ニトロフェニル)−メチルエステル、[
5R−[5アルファ,6アルファ(R*)]]−3−[
[(フルオロフェニル)スルホニル]メチル]−6−(
1−ヒドロキシエチル)−7−オキソ−1−アザビシク
ロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸、
1ナトリウム塩、または[5R−[5アルファ,6アル
ファ(R*)]]−3−[2−(4−ブロモフェニル)
−2−オキソエチル]−6−[[(1,1−ジメチルエ
チル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]−7−オキソ
−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−
2−カルボン酸、ジフェニルメチルエステルから選択さ
れる、上記第1項記載の化合物。
【0291】3、式:
【0292】
【化41】
【0293】式中、R1は水素;メチル、エチル、n−
プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s
−ブチル、t−ブチル、n−ペンチルまたはイソペンチ
ルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキ
ル;メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポ
キシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、s−ブトキシまた
はt−ブトキシから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状
の低級アルコキシ;またはR4B基[ここでR4はヒド
ロキシル基;メトキシ、エトキシ、n−プロポキシまた
はイソプロポキシから選択される低級アルコキシ基;フ
ルオライド;アセトキシ、プロピオニルオキシ、n−ブ
チリルオキシまたはイソブチリルオキシから選択される
アシルオキシ基;またはベンジルオキシカルボニルオキ
シまたはp−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシか
ら選択されるアラルキルオキシカルボニルオキシ基;メ
タンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシまたは
プロパンスルホニルオキシから選択される低級アルキル
スルホニルオキシ基;ベンゼンスルホニルオキシまたは
p−トルエンスルホニルオキシから選択されるアリール
スルホニルオキシ基;トリメチルシリルオキシまたはt
−ブチルジメチルシリルオキシから選択される低級トリ
アルキルシリルオキシ基;メルカプト基;メチルチオ、
エチルチオ、n−プロピルチオまたはイソプロピルチオ
から選択される低級アルキルチオ基;アミノ基;または
アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、n−ブチリルア
ミノまたはイソブチリルアミノから選択される低級脂肪
族アシルアミノ基であり、そしてBはトリフルオロメチ
ルまたはフェニル置換基を有することができ、メチレン
、エチレン、エチリデン、トリメチレン、プロピリデン
、イソプロピリデン、テトラメチレン、ブチリデン、ペ
ンタメチレン、ペンチリデン、2,2,2−トリフルオ
ロエチリデン、3,3,3−トリフルオロピロピリデン
またはベンジリデンから選択されるアルキレン基である
]であり、R2は水素、C1−C6アルキル、フェニル
およびC1−C6アルキル置換フェニルであり、R3は
水素原子;メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピ
ル、n−ブチル、イソブチルまたはt−ブチルから選択
される直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキル;2−ヨ
ウドエチル、2,2−ジブロモエチルまたは2,2,2
−トリクロロエチルから選択される低級ハロアルキル基
;メトキシメチル、エトキシメチル、n−プロポキシメ
チル、イソプロポキシメチル、n−ブトキシメチルまた
はイソブトキシメチルから選択される低級アルコキシメ
チル基;アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル
、n−ブチリルオキシメチル、イソブチリルオキシメチ
ルまたはピバロイルオキシメチルから選択される低級脂
肪族アシルオキシメチル基;1−メトキシカルボニルオ
キシエチル、1−エトキシカルボニルオキシエチル、1
−n−プロポキシカルボニルオキシエチル、1−イソプ
ロポキシカルボニルオキシエチル、1−n−ブトキシカ
ルボニルオキシエチルまたは1−イソブトキシカルボニ
ルオキシエチルから選択される1−(低級アルコキシ)
カルボニルオキシエチル基;ベンジル、p−メトキシベ
ンジル、o−ニトロベンジルまたはp−ニトロベンジル
から選択されるアラルキル基;ベンズヒドリル基;フタ
リジル基;トリメチルシリルまたはt−ブチルジメチル
シリルまたは2−トリメチルシリルエチルから選択され
るシリル基;アリル、2−クロロ−2−プロピオニル、
2−ブテニル、3−メチル−2−ブテニルまたは2−シ
ンナミルから選択されるアリル基であり、QはF、Cl
、Br、I、R21S、R21SO2、NR213、P
R213、OR21、OCOR21、OOH、OOR2
1、−OP(O)(OPh)2、−OP(O)(OCC
l3)2、−OSO2Ph、−OSO2(4−ニトロフ
ェニル)、−OSO2CH3およびCNから成る群より
選択される適当な離脱基であり、R21は1〜10個の
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基
;ベンジル、ベンズヒドリルCH(C6H6)2および
2−フェニルエチルから選択されるフェニル置換アルキ
ル基;フェニル基、前記フェニル基はフルオロ、クロロ
、ブロモ、C1−C3アルキル、SO2R17、CO2
R16またはCONR18R19から独立に選択される
1〜3個の置換基により置換されていてもよい;であり
、Xはフルオロ、塩素、臭素、ヨウ素または水素であり
、                          
     O            O      
      S                  
            ‖            
‖            ‖      YはCO2
H、CO2R16、CR17、CN、CNR18R19
、CNR18R19、    S        S     ‖        ‖     COR16、CSR16、SO2R17、SO
R17、SR17、F、Cl、Br、I    ; から成る群より選択される適当な電子除去基であり、R
16はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、
n−ブチルまたはイソブチルから選択される直鎖状もし
くは分枝鎖状の低級アルキル基;2−クロロエチル、3
−クロロプロピル、2−ヨウドエチル、2,2−ジブロ
モエチルまたは2,2,2−トリクロロエチルから選択
される低級ハロアルキル基;2−トリメチルシリルエチ
ルから選択される低級トリメチルシリルアルキル基;2
−クロロ−2−プロペニル、3−メチル−2−プロペニ
ル、3−メチル−2−ブテニルまたは3−フェニル−2
−プロペニルから選択される置換アリル基;2〜4炭素
原子の低級アルキル−t−ブチルジメチルシリルオキシ
基;2〜4炭素原子の低級アルキルヒドロキシ基;フェ
ニル基;環の炭素または窒素を通して結合した1〜4個
のO、NまたはS原子を含有する5または6員のヘテロ
アリール環に結合したアルキル鎖中に1〜3個の炭素原
子をもつアルキルヘテロアリール基;環の炭素または窒
素を通して結合した1〜4個のO、NまたはS原子を含
有する5または6員の環に結合したアルキル鎖中に1〜
3個の炭素原子をもつアルキルヘテロサイクル基であり
、R17は1)フェニル環、前記フェニル環は1a)ハ
ロゲン(F、Cl、Br、I)またはトリフルオロメチ
ル;1b)C1−C4直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル基;1c)ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ基
、アミノまたは保護されたアミノ基、チオールまたは保
護されたチオール基;1d)1〜4個の炭素原子を有す
るアルケニルおよびアルキニル基;1e)カルボキシま
たはカルボキシアミド基;1f)環の炭素または窒素を
通して結合した1〜4個のO、NまたはS原子を含有す
る5または6員のヘテロアリール環;1g)環の炭素ま
たは窒素を通して結合した1〜4個のO、NまたはS原
子を含有する5または6員のヘテロサイクル基から独立
に選択される1〜3個の置換基により置換されていても
よい;2)融合フェニル環、前記フェニル環は1〜3個
のO、NまたはS原子を含有しかつ上の1a)〜1e)
から独立に選択される1〜3個の置換基により置換され
ていてもよい5または6員のヘテロアリール環に融合し
ているものであってもよい;3)5または6員のヘテロ
アリール環、前記ヘテロアリール環は環の炭素原子を通
して結合した1〜4個のO、NまたはS原子を含有しか
つ上の1a)〜1e)から独立に選択される1〜3個の
置換基により置換されていてもよい;あるいはフェニル
環または1〜3個のO、NまたはS原子を含有する5ま
たは6員の飽和もしくは不飽和のヘテロサイクル環から
選択される他の不飽和の環に融合している;R18およ
びR19は、独立に、水素;1〜10個の炭素原子を有
する置換もしくは非置換のアルキル;1〜10個の炭素
原子を有する置換もしくは非置換のシクロアルキル;フ
ェニルアルキルから選択されるアラルキルまたはヘテロ
シクロアルキル、ここでアルキルは1〜6個の炭素原子
を有しそして異種原子はO、NまたはSから選択される
;環状基、ここでR18およびR19は一緒になって環
を形成し、前記環はアミノ、モノ、ジおよびトリアルキ
ルアミノ(各アルキルは1〜6個の炭素原子を有する)
、ヒドロキシル、カルボキシル、1〜6個の炭素原子を
有するアルコキシル、クロロ、ブロモまたはフルオロか
ら選択されるハロ、ニトロ、スルホンアミド、フェニル
、ベンジルおよびアルコキシ部分中に1〜3個の炭素原
子を有するアルコキシカルボニルにより置換されていて
もよい;から選択される、を有するトリまたはテトラ置
換アリルアゼチジン化合物。
【0294】4、[2R−[2アルファ(E),3ベー
タ(R*)]]−2−[3−(2,4−ジフルオロフェ
ニル)スルホニル]−3−ヨウド−2−プロペニル]−
3−[1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシ
リル]オキシ]エチル]−4−オキソ−1−アゼチジン
酢酸、2−クロロ−2−プロペニルエステル、[2R−
[2アルファ(E),3ベータ(R*)]]−2−[3
−(3,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−2−
ヨウド−2−プロペニル]−3−[1−[[(1,1−
ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]−
4−オキソ−1−アゼチジン酢酸、2−クロロ−2−プ
ロペニルエステル、[2R−[2アルファ(E),3ベ
ータ(R*)]]−3−[1−[[(1,1−ジメチル
エチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]−2−ヨウ
ド−2−プロペニル−4−オキソ−1−アゼチジン酢酸
、2−クロロ−2−プロペニルエステル、[2R−[2
アルファ(E),3ベータ(R*)]]−3−[1−[
[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ
]エチル]−2−[2−ヨウド−3−(2−チエニルス
ルホニル)−2−プロペニル]−4−オキソ−1−アゼ
チジン酢酸、(4−ニトロフェニル)メチルエステル、
[2R−[2アルファ(E),3ベータ(R*)]]−
3−[1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシ
リル]オキシ]エチル]−2−[2−ヨウド−3−[(
4−メチルフェニル)スルホニル]−2−プロペニル]
−4−オキソ−1−アゼチジン酢酸、(4−メトキシフ
ェニル)メチルエステル、[2R−[2アルファ(E)
,3ベータ(R*)]]−2−[3−[[4−(アセチ
ルアミノ)フェニル]スルホニル]−2−ヨウド−2−
プロペニル]−3−[1−[[(1,1−ジメチルエチ
ル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]−4−オキソ−
1−アゼチジン酢酸、2−クロロ−2−プロペニルエス
テル、[2R−[2アルファ(E),3ベータ(R*)
]]−2−(2,3−ジクロロ−4−メトキシ−4−オ
キソ−2−ブテニル)−3−[1−[[(1,1−ジメ
チルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]−4−
オキソ−1−アゼチジン酢酸、(4−ニトロフェニル)
メチルエステル、[2R−[2アルファ(E),3ベー
タ(R*)]]−3−[1−[[(1,1−ジメチルエ
チル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]−2−[2−
ヨウド−3−(2−フェニルスルホニル)−2−プロペ
ニル]−4−オキソ−1−アゼチジン酢酸、(4−メト
キシフェニル)メチルエステル、[2R−[2アルファ
(Z),3ベータ(R*)]]−3−[1−[[(1,
1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル
]−2−[2−ヨウド−3−[[4−(トリフルオロメ
チル)フェニル]スルホニル]−2−プロペニル]−4
−オキソ−1−アゼチジン酢酸、(4−ニトロフェニル
)メチルエステル、  [2R−[2−アルファ,3ベ
ータ(R*)]]−3−[1−[[(1,1−ジメチル
エチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]−2−[2
−ヨウド−3−(2−キノリニルスルホニル)−2−プ
ロペニル]−4−オキソ−1−アゼチジン酢酸、2−ク
ロロ−2−プロペニルエステル、[2R−[2アルファ
(E),3ベータ(R*)]]−2−(2,3−ジクロ
ロ−4−メトキシ−4−オキソ−2−ブテニル)−3−
(1−ヒドロキシエチル)−4−オキソ−1−アゼチジ
ン酢酸、(4−ニトロフェニル)メチルエステル、  
[2R−[2アルファ(E),3ベータ(R*)]]−
2−(2,3−ジクロロ−4−メトキシ−4−オキソ−
2−ブテニル)−4−オキソ−[3−[[(フェニルメ
トキシ)カルボニル]オキシ]エチル]−1−アゼチジ
ン酢酸、(4−ニトロフェニル)メチルエステル、[2
R−[2アルファ(E),3ベータ(R*)]]−3−
[1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル
]オキシ]エチル]−2−[3−[(4−フルオロフェ
ニル)スルホニル]−2−ヨウド−2−プロペニル]−
4−オキソ−1−アゼチジン酢酸、(4−ニトロフェニ
ル)メチルエステルまたは[2R−[2アルファ(E)
,3ベータ(R*)]]−2−[4−(4−ブロモフェ
ニル)−2−ヨウド−4−オキソ−2−ブテニル]−3
−[1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリ
ル]オキシ]エチル]−4−オキソ−1−アゼチジン酢
酸、ジフェニルメチルエステルから選択される、上記第
3項記載の化合物。
【0295】5、式:
【0296】
【化42】
【0297】式中、R1は水素;メチル、エチル、n−
プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s
−ブチル、t−ブチル、n−ペンチルまたはイソペンチ
ルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキ
ル;メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポ
キシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、s−ブトキシまた
はt−ブトキシから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状
の低級アルコキシ;またはR4B基[ここでR4はヒド
ロキシル基;メトキシ、エトキシ、n−プロポキシまた
はイソプロポキシから選択される低級アルコキシ基;フ
ルオライド;アセトキシ、プロピオニルオキシ、n−ブ
チリルオキシまたはイソブチリルオキシから選択される
アシルオキシ基;またはベンジルオキシカルボニルオキ
シまたはp−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシか
ら選択されるアラルキルオキシカルボニルオキシ基;メ
タンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシまたは
プロパンスルホニルオキシから選択される低級アルキル
スルホニルオキシ基;ベンゼンスルホニルオキシまたは
p−トルエンスルホニルオキシから選択されるアリール
スルホニルオキシ基;トリメチルシリルオキシまたはt
−ブチルジメチルシリルオキシから選択される低級トリ
アルキルシリルオキシ基;メルカプト基;メチルチオ、
エチルチオ、n−プロピルチオまたはイソプロピルチオ
から選択される低級アルキルチオ基;アミノ基;または
アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、n−ブチリルア
ミノまたはイソブチリルアミノから選択される低級脂肪
族アシルアミノ基であり、そしてBはトリフルオロメチ
ルまたはフェニル置換基を有することができ、メチレン
、エチレン、エチリデン、トリメチレン、プロピリデン
、イソプロピリデン、テトラメチレン、ブチリデン、ペ
ンタメチレン、ペンチリデン、2,2,2−トリフルオ
ロエチリデン、3,3,3−トリフルオロピロピリデン
またはベンジリデンから選択されるアルキレン基である
]であり、R2は水素、C1−C6アルキル、フェニル
およびC1−C6アルキル置換フェニルであり、R3は
水素原子;メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピ
ル、n−ブチル、イソブチルまたはt−ブチルから選択
される直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキル;2−ヨ
ウドエチル、2,2−ジブロモエチルまたは2,2,2
−トリクロロエチルから選択される低級ハロアルキル基
;メトキシメチル、エトキシメチル、n−プロポキシメ
チル、イソプロポキシメチル、n−ブトキシメチルまた
はイソブトキシメチルから選択される低級アルコキシメ
チル基;アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル
、n−ブチリルオキシメチル、イソブチリルオキシメチ
ルまたはピバロイルオキシメチルから選択される低級脂
肪族アシルオキシメチル基;1−メトキシカルボニルオ
キシエチル、1−エトキシカルボニルオキシエチル、1
−n−プロポキシカルボニルオキシエチル、1−イソプ
ロポキシカルボニルオキシエチル、1−n−ブトキシカ
ルボニルオキシエチルまたは1−イソブトキシカルボニ
ルオキシエチルから選択される1−(低級アルコキシ)
カルボニルオキシエチル基;ベンジル、p−メトキシベ
ンジル、o−ニトロベンジルまたはp−ニトロベンジル
から選択されるアラルキル基;ベンズヒドリル基;フタ
リジル基;トリメチルシリルまたはt−ブチルジメチル
シリルまたは2−トリメチルシリルエチルから選択され
るシリル基;アリル、2−クロロ−2−プロピオニル、
2−ブテニル、3−メチル−2−ブテニルまたは2−シ
ンナミルから選択されるアリル基;またはリチウム、ナ
トリウム、カリウム、アンモニウムまたはテトラアルキ
ルアンモニウム(C1−C4のアルキル)から選択され
る水溶性カチオンであり、                          
             O        OH 
             O           
                         
  ‖        ‖             
   ‖      R30は水素、CO2H、CO2
R16、C―R17、CH―R17、CN、C―N  
            S            
  S          S           
   ‖              ‖      
    ‖    R18R19、C―NR18R19
、C―OR16、C―SR16、SO2R17、SOR
    17、SR17、F、Cl、Br、Iまたはト
リメチルシリルであり、R16はメチル、エチル、n−
プロピル、イソプロピル、n−ブチルまたはイソブチル
から選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキル
基;2−クロロエチル、3−クロロプロピル、2−ヨウ
ドエチル、2,2−ジブロモエチルまたは2,2,2−
トリクロロエチルから選択される低級ハロアルキル基;
2−トリメチルシリルエチルから選択される低級トリメ
チルシリルアルキル基;2−クロロ−2−プロペニル、
3−メチル−2−プロペニル、3−メチル−2−ブテニ
ルまたは3−フェニル−2−プロペニルから選択される
置換アリル基;2〜4炭素原子の低級アルキル−t−ブ
チルジメチルシリルオキシ基;2〜4炭素原子の低級ア
ルキルヒドロキシ基;フェニル基;環の炭素または窒素
を通して結合した1〜4個のO、NまたはS原子を含有
する5または6員のヘテロアリール環に結合したアルキ
ル鎖中に1〜3個の炭素原子をもつアルキルヘテロアリ
ール基;環の炭素または窒素を通して結合した1〜4個
のO、NまたはS原子を含有する5または6員の環に結
合したアルキル鎖中に1〜3個の炭素原子をもつアルキ
ルヘテロサイクル基であり、R17は1)フェニル環、
前記フェニル環は1a)ハロゲン(F、Cl、Br、I
)またはトリフルオロメチル;1b)C1−C4直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキル基;1c)ヒドロキシまた
は保護されたヒドロキシ基、アミノまたは保護されたア
ミノ基、チオールまたは保護されたチオール基;1d)
1〜4個の炭素原子を有するアルケニルおよびアルキニ
ル基;1e)カルボキシまたはカルボキシアミド基;1
f)環の炭素または窒素を通して結合した1〜4個のO
、NまたはS原子を含有する5または6員のヘテロアリ
ール環;1g)環の炭素または窒素を通して結合した1
〜4個のO、NまたはS原子を含有する5または6員の
ヘテロサイクル基から独立に選択される1〜3個の置換
基により置換されていてもよい;2)融合フェニル環、
前記フェニル環は1〜3個のO、NまたはS原子を含有
しかつ上の1a)〜1e)から独立に選択される1〜3
個の置換基により置換されていてもよい5または6員の
ヘテロアリール環に融合しているものであってもよい;
3)5または6員のヘテロアリール環、前記ヘテロアリ
ール環は環の炭素原子を通して結合した1〜4個のO、
NまたはS原子を含有しかつ上の1a)〜1e)から独
立に選択される1〜3個の置換基により置換されていて
もよい;あるいはフェニル環または1〜3個のO、Nま
たはS原子を含有する5または6員の飽和もしくは不飽
和のヘテロサイクル環から選択される他の不飽和の環に
融合している;R18およびR19は、独立に、水素;
1〜10個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のア
ルキル;1〜10個の炭素原子を有する置換もしくは非
置換のシクロアルキル;フェニルアルキルから選択され
るアラルキルまたはヘテロシクロアルキル、ここでアル
キルは1〜6個の炭素原子を有しそして異種原子はO、
NまたはSから選択される;環状基、ここでR18およ
びR19は一緒になって環を形成し、前記環はアミノ、
モノ、ジおよびトリアルキルアミノ(各アルキルは1〜
6個の炭素原子を有する)、ヒドロキシル、カルボキシ
ル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシル、クロロ
、ブロモまたはフルオロから選択されるハロ、ニトロ、
スルホンアミド、フェニル、ベンジルおよびアルコキシ
部分中に1〜3個の炭素原子を有するアルコキシカルボ
ニルにより置換されていてもよい;から選択される、を
有するプロパルギルアゼチジノン化合物。
【0298】6、[3S−[3アルファ(S*),4ベ
ータ]]−3−[1−[[(1,1−ジメチルエチル)
ジメチルシリル]オキシ]エチル]−2−オキソ−4−
(2−プロピニル)−1−アゼチジン酢酸、[3S−[
3アルファ(S*),4ベータ]]−3−[1−[[(
1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エ
チル]−2−オキソ−4−(2−プロピニル)−1−ア
ゼチジン酢酸、2−クロロ−2−プロペニルエステル、
[3S−[3アルファ(S*),4ベータ]]−3−[
1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]
オキシ]エチル]−2−オキソ−3−(2−プロピニル
)−1−アゼチジン酢酸、(4−ニトロフェニル)メチ
ルエステル、[2R−[2アルファ,3ベータ(R*)
]]−3−[1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメ
チルシリル]オキシ]エチル]−2−(4−メトキシ−
4−オキソ−2−ブチニル)−4−オキソ−1−アゼチ
ジン酢酸、(4−ニトロフェニル)メチルエステル、[
3S−[3アルファ(S*),4ベータ]]−3−[1
−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オ
キシ]エチル]−2−オキソ−4−(2−プロピニル)
−1−アゼチジン酢酸、(4−メトキシフェニル)メチ
ルエステル、[2R−[2アルファ,3ベータ(R*)
]]−2−[4−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロ
キシ−2−ブチニル]−3−[1−[[(1,1−ジメ
チルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−4−オキソ−
1−アゼチジン酢酸、ジフェニルメチルエステルまたは
[2R−2アルファ,3ベータ(R*)]−2−[4−
(4−ブロモフェニル)−4−オキソ−2−ブチニル]
−3−[1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチル
シリル]オキシ]エチル]−4−オキソ−1−アゼチジ
ン酢酸、ジフェニルメチルエステルである、上記第5項
記載の化合物。
【0299】7、式:
【0300】
【化43】
【0301】式中、R1は水素;メチル、エチル、n−
プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s
−ブチル、t−ブチル、n−ペンチルまたはイソペンチ
ルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキ
ル;メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポ
キシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、s−ブトキシまた
はt−ブトキシから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状
の低級アルコキシ;またはR4B基[ここでR4はヒド
ロキシル基;メトキシ、エトキシ、n−プロポキシまた
はイソプロポキシから選択される低級アルコキシ基;フ
ルオライド;アセトキシ、プロピオニルオキシ、n−ブ
チリルオキシまたはイソブチリルオキシから選択される
アシルオキシ基;またはベンジルオキシカルボニルオキ
シまたはp−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシか
ら選択されるアラルキルオキシカルボニルオキシ基;メ
タンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシまたは
プロパンスルホニルオキシから選択される低級アルキル
スルホニルオキシ基;ベンゼンスルホニルオキシまたは
p−トルエンスルホニルオキシから選択されるアリール
スルホニルオキシ基;トリメチルシリルオキシまたはt
−ブチルジメチルシリルオキシから選択される低級トリ
アルキルシリルオキシ基;メルカプト基;メチルチオ、
エチルチオ、n−プロピルチオまたはイソプロピルチオ
から選択される低級アルキルチオ基;アミノ基;または
アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、n−ブチリルア
ミノまたはイソブチリルアミノから選択される低級脂肪
族アシルアミノ基であり、そしてBはトリフルオロメチ
ルまたはフェニル置換基を有することができ、メチレン
、エチレン、エチリデン、トリメチレン、プロピリデン
、イソプロピリデン、テトラメチレン、ブチリデン、ペ
ンタメチレン、ペンチリデン、2,2,2−トリフルオ
ロエチリデン、3,3,3−トリフルオロピロピリデン
またはベンジリデンから選択されるアルキレン基である
]であり、R2は水素、C1−C6アルキル、フェニル
およびC1−C6アルキル置換フェニルであり、R3は
水素原子;メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピ
ル、n−ブチル、イソブチルまたはt−ブチルから選択
される直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキル;2−ヨ
ウドエチル、2,2−ジブロモエチルまたは2,2,2
−トリクロロエチルから選択される低級ハロアルキル基
;メトキシメチル、エトキシメチル、n−プロポキシメ
チル、イソプロポキシメチル、n−ブトキシメチルまた
はイソブトキシメチルから選択される低級アルコキシメ
チル基;アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル
、n−ブチリルオキシメチル、イソブチリルオキシメチ
ルまたはピバロイルオキシメチルから選択される低級脂
肪族アシルオキシメチル基;1−メトキシカルボニルオ
キシエチル、1−エトキシカルボニルオキシエチル、1
−n−プロポキシカルボニルオキシエチル、1−イソプ
ロポキシカルボニルオキシエチル、1−n−ブトキシカ
ルボニルオキシエチルまたは1−イソブトキシカルボニ
ルオキシエチルから選択される1−(低級アルコキシ)
カルボニルオキシエチル基;ベンジル、p−メトキシベ
ンジル、o−ニトロベンジルまたはp−ニトロベンジル
から選択されるアラルキル基;ベンズヒドリル基;フタ
リジル基;トリメチルシリルまたはt−ブチルジメチル
シリルまたは2−トリメチルシリルエチルから選択され
るシリル基;アリル、2−クロロ−2−プロピオニル、
2−ブテニル、3−メチル−2−ブテニルまたは2−シ
ンナミルから選択されるアリル基;または水溶性カチオ
ン、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、アンモ
ニウムまたはテトラアルキルアンモニウム(C1−C4
のアルキル)であり、Qは適当な離脱基であり、Xはフ
ルオロ、塩素、臭素、ヨウ素または水素であり、Yは適
当な電子除去基である、のリまたはテトラ置換アリルア
ゼチジン化合物を、不活性の無水の非プロトン性溶媒中
で非水性塩基と約−90℃〜約20℃の温度において反
応させることからなる、2−置換アルキル−3−カルボ
キシカルバペネムを調製する方法。
【0302】8、式:
【0303】
【化44】
【0304】式中、R1は水素;メチル、エチル、n−
プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s
−ブチル、t−ブチル、n−ペンチルまたはイソペンチ
ルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキ
ル;メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポ
キシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、s−ブトキシまた
はt−ブトキシから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状
の低級アルコキシ;またはR4B基[ここでR4はヒド
ロキシル基;メトキシ、エトキシ、n−プロポキシまた
はイソプロポキシから選択される低級アルコキシ基;フ
ルオライド;アセトキシ、プロピオニルオキシ、n−ブ
チリルオキシまたはイソブチリルオキシから選択される
アシルオキシ基;またはベンジルオキシカルボニルオキ
シまたはp−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシか
ら選択されるアラルキルオキシカルボニルオキシ基;メ
タンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシまたは
プロパンスルホニルオキシから選択される低級アルキル
スルホニルオキシ基;ベンゼンスルホニルオキシまたは
p−トルエンスルホニルオキシから選択されるアリール
スルホニルオキシ基;トリメチルシリルオキシまたはt
−ブチルジメチルシリルオキシから選択される低級トリ
アルキルシリルオキシ基;メルカプト基;メチルチオ、
エチルチオ、n−プロピルチオまたはイソプロピルチオ
から選択される低級アルキルチオ基;アミノ基;または
アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、n−ブチリルア
ミノまたはイソブチリルアミノから選択される低級脂肪
族アシルアミノ基であり、そしてBはトリフルオロメチ
ルまたはフェニル置換基を有することができ、メチレン
、エチレン、エチリデン、トリメチレン、プロピリデン
、イソプロピリデン、テトラメチレン、ブチリデン、ペ
ンタメチレン、ペンチリデン、2,2,2−トリフルオ
ロエチリデン、3,3,3−トリフルオロピロピリデン
またはベンジリデンから選択されるアルキレン基である
]であり、そしてR2は水素、C1−C6アルキル、フ
ェニルおよびC1−C6アルキル置換フェニルである、
を有する化合物を調製する方法であって、式:
【030
5】
【化45】
【0306】式中、R1およびR2は上に定義した通り
である、の化合物を、式:
【0307】
【化46】R23CH2CO2H 式中、R23はクロロ、ブロモ、ヨウドまたはトルエン
スルホニルである、の化合物と、リチウムビス(トリメ
チルシリル)アミド、水素化リチウムまたは水素化ナト
リウムから成る群より選択される塩基とくに、ジエチル
エーテル:N,N−ジメチルホルムアミド、トルエン:
N,N−ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフラ
ン:N,N−ジメチルホルムアミドから選択される混合
溶媒系中で反応させることからなる方法。
【0308】9、式:
【0309】
【化47】
【0310】式中、R1は水素;メチル、エチル、n−
プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s
−ブチル、t−ブチル、n−ペンチルまたはイソペンチ
ルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキ
ル;メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポ
キシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、s−ブトキシまた
はt−ブトキシから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状
の低級アルコキシ;またはR4B基[ここでR4はヒド
ロキシル基;メトキシ、エトキシ、n−プロポキシまた
はイソプロポキシから選択される低級アルコキシ基;フ
ルオライド;アセトキシ、プロピオニルオキシ、n−ブ
チリルオキシまたはイソブチリルオキシから選択される
アシルオキシ基;またはベンジルオキシカルボニルオキ
シまたはp−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシか
ら選択されるアラルキルオキシカルボニルオキシ基;メ
タンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシまたは
プロパンスルホニルオキシから選択される低級アルキル
スルホニルオキシ基;ベンゼンスルホニルオキシまたは
p−トルエンスルホニルオキシから選択されるアリール
スルホニルオキシ基;トリメチルシリルオキシまたはt
−ブチルジメチルシリルオキシから選択される低級トリ
アルキルシリルオキシ基;メルカプト基;メチルチオ、
エチルチオ、n−プロピルチオまたはイソプロピルチオ
から選択される低級アルキルチオ基;アミノ基;または
アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、n−ブチリルア
ミノまたはイソブチリルアミノから選択される低級脂肪
族アシルアミノ基であり、そしてBはトリフルオロメチ
ルまたはフェニル置換基を有することができ、メチレン
、エチレン、エチリデン、トリメチレン、プロピリデン
、イソプロピリデン、テトラメチレン、ブチリデン、ペ
ンタメチレン、ペンチリデン、2,2,2−トリフルオ
ロエチリデン、3,3,3−トリフルオロピロピリデン
またはベンジリデンから選択されるアルキレン基である
]であり、そしてR2は水素、C1−C6アルキル、フ
ェニルおよびC1−C6アルキル置換フェニルである、
を有する化合物を調製する方法であって、式:
【031
1】
【化48】
【0312】式中、R1は上に定義した通りである、の
化合物を、式:
【0313】
【化49】
【0314】式中、R2は上に定義した通りであり、そ
してR22はCl、BrおよびIである、の化合物およ
びマグネシウムまたは亜鉛と、ルイス酸の存在下に反応
させることからなる方法。
【0315】10、有効殺バクテリア量の上記第1項記
載の化合物を投与することからなる、哺乳動物における
バクテリアの感染を処置する方法。
【0316】11、有効阻害量の上記第1項記載の化合
物を投与することからなる、哺乳動物におけるベータラ
クタマーゼ酵素を阻害する方法。
【0317】12、上記第1項記載の化合物および製剤
学的に許容されうる担体からなる製剤学的組成物。
【0318】

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】  式: 【化1】 式中、R1は水素;メチル、エチル、n−プロピル、イ
    ソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、t
    −ブチル、n−ペンチルまたはイソペンチルから選択さ
    れる直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキル;メトキシ
    、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブ
    トキシ、イソブトキシ、s−ブトキシまたはt−ブトキ
    シから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルコ
    キシ;またはR4B基[ここでR4はヒドロキシル基;
    メトキシ、エトキシ、n−プロポキシまたはイソプロポ
    キシから選択される低級アルコキシ基;フルオライド;
    アセトキシ、プロピオニルオキシ、n−ブチリルオキシ
    またはイソブチリルオキシから選択されるアシルオキシ
    基;またはベンジルオキシカルボニルオキシまたはp−
    ニトロベンジルオキシカルボニルオキシから選択される
    アラルキルオキシカルボニルオキシ基;メタンスルホニ
    ルオキシ、エタンスルホニルオキシまたはプロパンスル
    ホニルオキシから選択される低級アルキルスルホニルオ
    キシ基;ベンゼンスルホニルオキシまたはp−トルエン
    スルホニルオキシから選択されるアリールスルホニルオ
    キシ基;トリメチルシリルオキシまたはt−ブチルジメ
    チルシリルオキシから選択される低級トリアルキルシリ
    ルオキシ基;メルカプト基;メチルチオ、エチルチオ、
    n−プロピルチオまたはイソプロピルチオから選択され
    る低級アルキルチオ基;アミノ基;またはアセチルアミ
    ノ、プロピオニルアミノ、n−ブチリルアミノまたはイ
    ソブチリルアミノから選択される低級脂肪族アシルアミ
    ノ基であり、そしてBはトリフルオロメチルまたはフェ
    ニル置換基を有することができ、メチレン、エチレン、
    エチリデン、トリメチレン、プロピリデン、イソプロピ
    リデン、テトラメチレン、ブチリデン、ペンタメチレン
    、ペンチリデン、2,2,2−トリフルオロエチリデン
    、3,3,3−トリフルオロピロピリデンまたはベンジ
    リデンから選択されるアルキレン基である]であり、R
    2は水素、C1−C6アルキル、フェニルおよびC1−
    C6アルキル置換フェニルであり、R3は水素原子;メ
    チル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチ
    ル、イソブチルまたはt−ブチルから選択される直鎖状
    もしくは分枝鎖状の低級アルキル;2−ヨウドエチル、
    2,2−ジブロモエチルまたは2,2,2−トリクロロ
    エチルから選択される低級ハロアルキル基;メトキシメ
    チル、エトキシメチル、n−プロポキシメチル、イソプ
    ロポキシメチル、n−ブトキシメチルまたはイソブトキ
    シメチルから選択される低級アルコキシメチル基;アセ
    トキシメチル、プロピオニルオキシメチル、n−ブチリ
    ルオキシメチル、イソブチリルオキシメチルまたはピバ
    ロイルオキシメチルから選択される低級脂肪族アシルオ
    キシメチル基;1−メトキシカルボニルオキシエチル、
    1−エトキシカルボニルオキシエチル、1−n−プロポ
    キシカルボニルオキシエチル、1−イソプロポキシカル
    ボニルオキシエチル、1−n−ブトキシカルボニルオキ
    シエチルまたは1−イソブトキシカルボニルオキシエチ
    ルから選択される1−(低級アルコキシ)カルボニルオ
    キシエチル基;ベンジル、p−メトキシベンジル、o−
    ニトロベンジルまたはp−ニトロベンジルから選択され
    るアラルキル基;ベンズヒドリル基;フタリジル基;ト
    リメチルシリルまたはt−ブチルジメチルシリルまたは
    2−トリメチルシリルエチルから選択されるシリル基;
    アリル、2−クロロ−2−プロピオニル、2−ブテニル
    、3−メチル−2−ブテニルまたは2−シンナミルから
    選択されるアリル基;またはリチウム、ナトリウム、カ
    リウム、アンモニウムまたはテトラアルキルアンモニウ
    ム(C1−C4のアルキル)から選択される水溶性カチ
    オンであり、                          
                             
                O            
                             
                             
    ‖      X=F、Cl、Br、IまたはH、Y=
    CO2H、CO2R16、C―R17、       
       O              S      
            S          S     
         ‖              ‖    
              ‖          ‖   
     CN、C―NR18R19、C―NR18R19、C
    ―OR16、C―SR16、SO2         
                             
                             
             O               
                             
                             
       ‖    R17、SOR17、SR17、F、
    Cl、Br、I、ただしYがCO2R16、C―   
     R17、CN、 であるとき、XはHであることはできず、R16はメチ
    ル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル
    またはイソブチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖
    状の低級アルキル基;2−クロロエチル、3−クロロプ
    ロピル、2−ヨウドエチル、2,2−ジブロモエチルま
    たは2,2,2−トリクロロエチルから選択される低級
    ハロアルキル基;2−トリメチルシリルエチルから選択
    される低級トリメチルシリルアルキル基;2−クロロ−
    2−プロペニル、3−メチル−2−プロペニル、3−メ
    チル−2−ブテニルまたは3−フェニル−2−プロペニ
    ルから選択される置換アリル基;2〜4炭素原子の低級
    アルキル−t−ブチルジメチルシリルオキシ基;2〜4
    炭素原子の低級アルキルヒドロキシ基;フェニル基;環
    の炭素または窒素を通して結合した1〜4個のO、Nま
    たはS原子を含有する5または6員のヘテロアリール環
    に結合したアルキル鎖中に1〜3個の炭素原子をもつア
    ルキルヘテロアリール基;環の炭素または窒素を通して
    結合した1〜4個のO、NまたはS原子を含有する5ま
    たは6員の環に結合したアルキル鎖中に1〜3個の炭素
    原子をもつアルキルヘテロサイクル基であり、R17は
    1)フェニル環、前記フェニル環は1a)ハロゲン(F
    、Cl、Br、I)またはトリフルオロメチル;1b)
    C1−C4直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基;1c
    )ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ基、アミノま
    たは保護されたアミノ基、チオールまたは保護されたチ
    オール基;1d)1〜4個の炭素原子を有するアルケニ
    ルおよびアルキニル基;1e)カルボキシまたはカルボ
    キシアミド基;1f)環の炭素または窒素を通して結合
    した1〜4個のO、NまたはS原子を含有する5または
    6員のヘテロアリール環;1g)環の炭素または窒素を
    通して結合した1〜4個のO、NまたはS原子を含有す
    る5または6員のヘテロサイクル基から独立に選択され
    る1〜3個の置換基により置換されていてもよい;2)
    融合フェニル環、前記フェニル環は1〜3個のO、Nま
    たはS原子を含有しかつ上の1a)〜1e)から独立に
    選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよ
    い5または6員のヘテロアリール環に融合しているもの
    であってもよい;3)5または6員のヘテロアリール環
    、前記ヘテロアリール環は環の炭素原子を通して結合し
    た1〜4個のO、NまたはS原子を含有しかつ上の1a
    )〜1e)から独立に選択される1〜3個の置換基によ
    り置換されていてもよい;あるいはフェニル環または1
    〜3個のO、NまたはS原子を含有する5または6員の
    飽和もしくは不飽和のヘテロサイクル環から選択される
    他の不飽和の環に融合している;R18およびR19は
    、独立に、水素;1〜10個の炭素原子を有する置換も
    しくは非置換のアルキル;1〜10個の炭素原子を有す
    る置換もしくは非置換のシクロアルキル;フェニルアル
    キルから選択されるアラルキルまたはヘテロシクロアル
    キル、ここでアルキルは1〜6個の炭素原子を有しそし
    て異種原子はO、NまたはSから選択される;環状基、
    ここでR18およびR19は一緒になって環を形成し、
    前記環はアミノ、モノ、ジおよびトリアルキルアミノ(
    各アルキルは1〜6個の炭素原子を有する)、ヒドロキ
    シル、カルボキシル、1〜6個の炭素原子を有するアル
    コキシル、クロロ、ブロモまたはフルオロから選択され
    るハロ、ニトロ、スルホンアミド、フェニル、ベンジル
    およびアルコキシ部分中に1〜3個の炭素原子を有する
    アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい;か
    ら選択される、を有する2−置換アルキル−3−カルボ
    キシカルバペネム化合物。
  2. 【請求項2】  式: 【化2】 式中、R1は水素;メチル、エチル、n−プロピル、イ
    ソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、t
    −ブチル、n−ペンチルまたはイソペンチルから選択さ
    れる直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキル;メトキシ
    、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブ
    トキシ、イソブトキシ、s−ブトキシまたはt−ブトキ
    シから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルコ
    キシ;またはR4B基[ここでR4はヒドロキシル基;
    メトキシ、エトキシ、n−プロポキシまたはイソプロポ
    キシから選択される低級アルコキシ基;フルオライド;
    アセトキシ、プロピオニルオキシ、n−ブチリルオキシ
    またはイソブチリルオキシから選択されるアシルオキシ
    基;またはベンジルオキシカルボニルオキシまたはp−
    ニトロベンジルオキシカルボニルオキシから選択される
    アラルキルオキシカルボニルオキシ基;メタンスルホニ
    ルオキシ、エタンスルホニルオキシまたはプロパンスル
    ホニルオキシから選択される低級アルキルスルホニルオ
    キシ基;ベンゼンスルホニルオキシまたはp−トルエン
    スルホニルオキシから選択されるアリールスルホニルオ
    キシ基;トリメチルシリルオキシまたはt−ブチルジメ
    チルシリルオキシから選択される低級トリアルキルシリ
    ルオキシ基;メルカプト基;メチルチオ、エチルチオ、
    n−プロピルチオまたはイソプロピルチオから選択され
    る低級アルキルチオ基;アミノ基;またはアセチルアミ
    ノ、プロピオニルアミノ、n−ブチリルアミノまたはイ
    ソブチリルアミノから選択される低級脂肪族アシルアミ
    ノ基であり、そしてBはトリフルオロメチルまたはフェ
    ニル置換基を有することができ、メチレン、エチレン、
    エチリデン、トリメチレン、プロピリデン、イソプロピ
    リデン、テトラメチレン、ブチリデン、ペンタメチレン
    、ペンチリデン、2,2,2−トリフルオロエチリデン
    、3,3,3−トリフルオロピロピリデンまたはベンジ
    リデンから選択されるアルキレン基である]であり、R
    2は水素、C1−C6アルキル、フェニルおよびC1−
    C6アルキル置換フェニルであり、R3は水素原子;メ
    チル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチ
    ル、イソブチルまたはt−ブチルから選択される直鎖状
    もしくは分枝鎖状の低級アルキル;2−ヨウドエチル、
    2,2−ジブロモエチルまたは2,2,2−トリクロロ
    エチルから選択される低級ハロアルキル基;メトキシメ
    チル、エトキシメチル、n−プロポキシメチル、イソプ
    ロポキシメチル、n−ブトキシメチルまたはイソブトキ
    シメチルから選択される低級アルコキシメチル基;アセ
    トキシメチル、プロピオニルオキシメチル、n−ブチリ
    ルオキシメチル、イソブチリルオキシメチルまたはピバ
    ロイルオキシメチルから選択される低級脂肪族アシルオ
    キシメチル基;1−メトキシカルボニルオキシエチル、
    1−エトキシカルボニルオキシエチル、1−n−プロポ
    キシカルボニルオキシエチル、1−イソプロポキシカル
    ボニルオキシエチル、1−n−ブトキシカルボニルオキ
    シエチルまたは1−イソブトキシカルボニルオキシエチ
    ルから選択される1−(低級アルコキシ)カルボニルオ
    キシエチル基;ベンジル、p−メトキシベンジル、o−
    ニトロベンジルまたはp−ニトロベンジルから選択され
    るアラルキル基;ベンズヒドリル基;フタリジル基;ト
    リメチルシリルまたはt−ブチルジメチルシリルまたは
    2−トリメチルシリルエチルから選択されるシリル基;
    アリル、2−クロロ−2−プロピオニル、2−ブテニル
    、3−メチル−2−ブテニルまたは2−シンナミルから
    選択されるアリル基であり、QはF、Cl、Br、I、
    R21S、R21SO2、NR213、PR213、O
    R21、OCOR21、OOH、OOR21、−OP(
    O)(OPh)2、−OP(O)(OCCl3)2、−
    OSO2Ph、−OSO2(4−ニトロフェニル)、−
    OSO2CH3およびCNから成る群より選択される適
    当な離脱基であり、R21は1〜10個の炭素原子を有
    する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基;ベンジル、
    ベンズヒドリルCH(C6H6)2および2−フェニル
    エチルから選択されるフェニル置換アルキル基;フェニ
    ル基、前記フェニル基はフルオロ、クロロ、ブロモ、C
    1−C3アルキル、SO2R17、CO2R16または
    CONR18R19から独立に選択される1〜3個の置
    換基により置換されていてもよい;であり、Xはフルオ
    ロ、塩素、臭素、ヨウ素または水素であり、                          
         O            O      
          S                  
                ‖            
    ‖            ‖        YはC
    O2H、CO2R16、CR17、CN、CNR18R
    19、CNR18R19、    S        
    S     ‖        ‖     COR16、CSR16、SO2R17、SO
    R17、SR17、F、Cl、Br、I    ; から成る群より選択される適当な電子除去基であり、R
    16はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、
    n−ブチルまたはイソブチルから選択される直鎖状もし
    くは分枝鎖状の低級アルキル基;2−クロロエチル、3
    −クロロプロピル、2−ヨウドエチル、2,2−ジブロ
    モエチルまたは2,2,2−トリクロロエチルから選択
    される低級ハロアルキル基;2−トリメチルシリルエチ
    ルから選択される低級トリメチルシリルアルキル基;2
    −クロロ−2−プロペニル、3−メチル−2−プロペニ
    ル、3−メチル−2−ブテニルまたは3−フェニル−2
    −プロペニルから選択される置換アリル基;2〜4炭素
    原子の低級アルキル−t−ブチルジメチルシリルオキシ
    基;2〜4炭素原子の低級アルキルヒドロキシ基;フェ
    ニル基;環の炭素または窒素を通して結合した1〜4個
    のO、NまたはS原子を含有する5または6員のヘテロ
    アリール環に結合したアルキル鎖中に1〜3個の炭素原
    子をもつアルキルヘテロアリール基;環の炭素または窒
    素を通して結合した1〜4個のO、NまたはS原子を含
    有する5または6員の環に結合したアルキル鎖中に1〜
    3個の炭素原子をもつアルキルヘテロサイクル基であり
    、R17は1)フェニル環、前記フェニル環は1a)ハ
    ロゲン(F、Cl、Br、I)またはトリフルオロメチ
    ル;1b)C1−C4直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
    ル基;1c)ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ基
    、アミノまたは保護されたアミノ基、チオールまたは保
    護されたチオール基;1d)1〜4個の炭素原子を有す
    るアルケニルおよびアルキニル基;1e)カルボキシま
    たはカルボキシアミド基;1f)環の炭素または窒素を
    通して結合した1〜4個のO、NまたはS原子を含有す
    る5または6員のヘテロアリール環;1g)環の炭素ま
    たは窒素を通して結合した1〜4個のO、NまたはS原
    子を含有する5または6員のヘテロサイクル基から独立
    に選択される1〜3個の置換基により置換されていても
    よい;2)融合フェニル環、前記フェニル環は1〜3個
    のO、NまたはS原子を含有しかつ上の1a)〜1e)
    から独立に選択される1〜3個の置換基により置換され
    ていてもよい5または6員のヘテロアリール環に融合し
    ているものであってもよい;3)5または6員のヘテロ
    アリール環、前記ヘテロアリール環は環の炭素原子を通
    して結合した1〜4個のO、NまたはS原子を含有しか
    つ上の1a)〜1e)から独立に選択される1〜3個の
    置換基により置換されていてもよい;あるいはフェニル
    環または1〜3個のO、NまたはS原子を含有する5ま
    たは6員の飽和もしくは不飽和のヘテロサイクル環から
    選択される他の不飽和の環に融合している;R18およ
    びR19は、独立に、水素;1〜10個の炭素原子を有
    する置換もしくは非置換のアルキル;1〜10個の炭素
    原子を有する置換もしくは非置換のシクロアルキル;フ
    ェニルアルキルから選択されるアラルキルまたはヘテロ
    シクロアルキル、ここでアルキルは1〜6個の炭素原子
    を有しそして異種原子はO、NまたはSから選択される
    ;環状基、ここでR18およびR19は一緒になって環
    を形成し、前記環はアミノ、モノ、ジおよびトリアルキ
    ルアミノ(各アルキルは1〜6個の炭素原子を有する)
    、ヒドロキシル、カルボキシル、1〜6個の炭素原子を
    有するアルコキシル、クロロ、ブロモまたはフルオロか
    ら選択されるハロ、ニトロ、スルホンアミド、フェニル
    、ベンジルおよびアルコキシ部分中に1〜3個の炭素原
    子を有するアルコキシカルボニルにより置換されていて
    もよい;から選択される、を有するトリまたはテトラ置
    換アリルアゼチジン化合物。
  3. 【請求項3】  式: 【化3】 式中、R1は水素;メチル、エチル、n−プロピル、イ
    ソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、t
    −ブチル、n−ペンチルまたはイソペンチルから選択さ
    れる直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキル;メトキシ
    、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブ
    トキシ、イソブトキシ、s−ブトキシまたはt−ブトキ
    シから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルコ
    キシ;またはR4B基[ここでR4はヒドロキシル基;
    メトキシ、エトキシ、n−プロポキシまたはイソプロポ
    キシから選択される低級アルコキシ基;フルオライド;
    アセトキシ、プロピオニルオキシ、n−ブチリルオキシ
    またはイソブチリルオキシから選択されるアシルオキシ
    基;またはベンジルオキシカルボニルオキシまたはp−
    ニトロベンジルオキシカルボニルオキシから選択される
    アラルキルオキシカルボニルオキシ基;メタンスルホニ
    ルオキシ、エタンスルホニルオキシまたはプロパンスル
    ホニルオキシから選択される低級アルキルスルホニルオ
    キシ基;ベンゼンスルホニルオキシまたはp−トルエン
    スルホニルオキシから選択されるアリールスルホニルオ
    キシ基;トリメチルシリルオキシまたはt−ブチルジメ
    チルシリルオキシから選択される低級トリアルキルシリ
    ルオキシ基;メルカプト基;メチルチオ、エチルチオ、
    n−プロピルチオまたはイソプロピルチオから選択され
    る低級アルキルチオ基;アミノ基;またはアセチルアミ
    ノ、プロピオニルアミノ、n−ブチリルアミノまたはイ
    ソブチリルアミノから選択される低級脂肪族アシルアミ
    ノ基であり、そしてBはトリフルオロメチルまたはフェ
    ニル置換基を有することができ、メチレン、エチレン、
    エチリデン、トリメチレン、プロピリデン、イソプロピ
    リデン、テトラメチレン、ブチリデン、ペンタメチレン
    、ペンチリデン、2,2,2−トリフルオロエチリデン
    、3,3,3−トリフルオロピロピリデンまたはベンジ
    リデンから選択されるアルキレン基である]であり、R
    2は水素、C1−C6アルキル、フェニルおよびC1−
    C6アルキル置換フェニルであり、R3は水素原子;メ
    チル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチ
    ル、イソブチルまたはt−ブチルから選択される直鎖状
    もしくは分枝鎖状の低級アルキル;2−ヨウドエチル、
    2,2−ジブロモエチルまたは2,2,2−トリクロロ
    エチルから選択される低級ハロアルキル基;メトキシメ
    チル、エトキシメチル、n−プロポキシメチル、イソプ
    ロポキシメチル、n−ブトキシメチルまたはイソブトキ
    シメチルから選択される低級アルコキシメチル基;アセ
    トキシメチル、プロピオニルオキシメチル、n−ブチリ
    ルオキシメチル、イソブチリルオキシメチルまたはピバ
    ロイルオキシメチルから選択される低級脂肪族アシルオ
    キシメチル基;1−メトキシカルボニルオキシエチル、
    1−エトキシカルボニルオキシエチル、1−n−プロポ
    キシカルボニルオキシエチル、1−イソプロポキシカル
    ボニルオキシエチル、1−n−ブトキシカルボニルオキ
    シエチルまたは1−イソブトキシカルボニルオキシエチ
    ルから選択される1−(低級アルコキシ)カルボニルオ
    キシエチル基;ベンジル、p−メトキシベンジル、o−
    ニトロベンジルまたはp−ニトロベンジルから選択され
    るアラルキル基;ベンズヒドリル基;フタリジル基;ト
    リメチルシリルまたはt−ブチルジメチルシリルまたは
    2−トリメチルシリルエチルから選択されるシリル基;
    アリル、2−クロロ−2−プロピオニル、2−ブテニル
    、3−メチル−2−ブテニルまたは2−シンナミルから
    選択されるアリル基;またはリチウム、ナトリウム、カ
    リウム、アンモニウムまたはテトラアルキルアンモニウ
    ム(C1−C4のアルキル)から選択される水溶性カチ
    オンであり、                          
                 O        OH 
                 O           
                             
      ‖        ‖             
       ‖      R30は水素、CO2H、CO2
    R16、C―R17、CH―R17、CN、C―N  
                S            
      S          S           
       ‖              ‖      
        ‖    R18R19、C―NR18R19
    、C―OR16、C―SR16、SO2R17、SOR
        17、SR17、F、Cl、Br、Iまたはト
    リメチルシリルであり、R16はメチル、エチル、n−
    プロピル、イソプロピル、n−ブチルまたはイソブチル
    から選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキル
    基;2−クロロエチル、3−クロロプロピル、2−ヨウ
    ドエチル、2,2−ジブロモエチルまたは2,2,2−
    トリクロロエチルから選択される低級ハロアルキル基;
    2−トリメチルシリルエチルから選択される低級トリメ
    チルシリルアルキル基;2−クロロ−2−プロペニル、
    3−メチル−2−プロペニル、3−メチル−2−ブテニ
    ルまたは3−フェニル−2−プロペニルから選択される
    置換アリル基;2〜4炭素原子の低級アルキル−t−ブ
    チルジメチルシリルオキシ基;2〜4炭素原子の低級ア
    ルキルヒドロキシ基;フェニル基;環の炭素または窒素
    を通して結合した1〜4個のO、NまたはS原子を含有
    する5または6員のヘテロアリール環に結合したアルキ
    ル鎖中に1〜3個の炭素原子をもつアルキルヘテロアリ
    ール基;環の炭素または窒素を通して結合した1〜4個
    のO、NまたはS原子を含有する5または6員の環に結
    合したアルキル鎖中に1〜3個の炭素原子をもつアルキ
    ルヘテロサイクル基であり、R17は1)フェニル環、
    前記フェニル環は1a)ハロゲン(F、Cl、Br、I
    )またはトリフルオロメチル;1b)C1−C4直鎖状
    もしくは分枝鎖状のアルキル基;1c)ヒドロキシまた
    は保護されたヒドロキシ基、アミノまたは保護されたア
    ミノ基、チオールまたは保護されたチオール基;1d)
    1〜4個の炭素原子を有するアルケニルおよびアルキニ
    ル基;1e)カルボキシまたはカルボキシアミド基;1
    f)環の炭素または窒素を通して結合した1〜4個のO
    、NまたはS原子を含有する5または6員のヘテロアリ
    ール環;1g)環の炭素または窒素を通して結合した1
    〜4個のO、NまたはS原子を含有する5または6員の
    ヘテロサイクル基から独立に選択される1〜3個の置換
    基により置換されていてもよい;2)融合フェニル環、
    前記フェニル環は1〜3個のO、NまたはS原子を含有
    しかつ上の1a)〜1e)から独立に選択される1〜3
    個の置換基により置換されていてもよい5または6員の
    ヘテロアリール環に融合しているものであってもよい;
    3)5または6員のヘテロアリール環、前記ヘテロアリ
    ール環は環の炭素原子を通して結合した1〜4個のO、
    NまたはS原子を含有しかつ上の1a)〜1e)から独
    立に選択される1〜3個の置換基により置換されていて
    もよい;あるいはフェニル環または1〜3個のO、Nま
    たはS原子を含有する5または6員の飽和もしくは不飽
    和のヘテロサイクル環から選択される他の不飽和の環に
    融合している;R18およびR19は、独立に、水素;
    1〜10個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のア
    ルキル;1〜10個の炭素原子を有する置換もしくは非
    置換のシクロアルキル;フェニルアルキルから選択され
    るアラルキルまたはヘテロシクロアルキル、ここでアル
    キルは1〜6個の炭素原子を有しそして異種原子はO、
    NまたはSから選択される;環状基、ここでR18およ
    びR19は一緒になって環を形成し、前記環はアミノ、
    モノ、ジおよびトリアルキルアミノ(各アルキルは1〜
    6個の炭素原子を有する)、ヒドロキシル、カルボキシ
    ル、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシル、クロロ
    、ブロモまたはフルオロから選択されるハロ、ニトロ、
    スルホンアミド、フェニル、ベンジルおよびアルコキシ
    部分中に1〜3個の炭素原子を有するアルコキシカルボ
    ニルにより置換されていてもよい;から選択される、を
    有するプロパルギルアゼチジノン化合物。
  4. 【請求項4】  式: 【化4】 式中、R1は水素;メチル、エチル、n−プロピル、イ
    ソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、t
    −ブチル、n−ペンチルまたはイソペンチルから選択さ
    れる直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキル;メトキシ
    、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブ
    トキシ、イソブトキシ、s−ブトキシまたはt−ブトキ
    シから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルコ
    キシ;またはR4B基[ここでR4はヒドロキシル基;
    メトキシ、エトキシ、n−プロポキシまたはイソプロポ
    キシから選択される低級アルコキシ基;フルオライド;
    アセトキシ、プロピオニルオキシ、n−ブチリルオキシ
    またはイソブチリルオキシから選択されるアシルオキシ
    基;またはベンジルオキシカルボニルオキシまたはp−
    ニトロベンジルオキシカルボニルオキシから選択される
    アラルキルオキシカルボニルオキシ基;メタンスルホニ
    ルオキシ、エタンスルホニルオキシまたはプロパンスル
    ホニルオキシから選択される低級アルキルスルホニルオ
    キシ基;ベンゼンスルホニルオキシまたはp−トルエン
    スルホニルオキシから選択されるアリールスルホニルオ
    キシ基;トリメチルシリルオキシまたはt−ブチルジメ
    チルシリルオキシから選択される低級トリアルキルシリ
    ルオキシ基;メルカプト基;メチルチオ、エチルチオ、
    n−プロピルチオまたはイソプロピルチオから選択され
    る低級アルキルチオ基;アミノ基;またはアセチルアミ
    ノ、プロピオニルアミノ、n−ブチリルアミノまたはイ
    ソブチリルアミノから選択される低級脂肪族アシルアミ
    ノ基であり、そしてBはトリフルオロメチルまたはフェ
    ニル置換基を有することができ、メチレン、エチレン、
    エチリデン、トリメチレン、プロピリデン、イソプロピ
    リデン、テトラメチレン、ブチリデン、ペンタメチレン
    、ペンチリデン、2,2,2−トリフルオロエチリデン
    、3,3,3−トリフルオロピロピリデンまたはベンジ
    リデンから選択されるアルキレン基である]であり、R
    2は水素、C1−C6アルキル、フェニルおよびC1−
    C6アルキル置換フェニルであり、R3は水素原子;メ
    チル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチ
    ル、イソブチルまたはt−ブチルから選択される直鎖状
    もしくは分枝鎖状の低級アルキル;2−ヨウドエチル、
    2,2−ジブロモエチルまたは2,2,2−トリクロロ
    エチルから選択される低級ハロアルキル基;メトキシメ
    チル、エトキシメチル、n−プロポキシメチル、イソプ
    ロポキシメチル、n−ブトキシメチルまたはイソブトキ
    シメチルから選択される低級アルコキシメチル基;アセ
    トキシメチル、プロピオニルオキシメチル、n−ブチリ
    ルオキシメチル、イソブチリルオキシメチルまたはピバ
    ロイルオキシメチルから選択される低級脂肪族アシルオ
    キシメチル基;1−メトキシカルボニルオキシエチル、
    1−エトキシカルボニルオキシエチル、1−n−プロポ
    キシカルボニルオキシエチル、1−イソプロポキシカル
    ボニルオキシエチル、1−n−ブトキシカルボニルオキ
    シエチルまたは1−イソブトキシカルボニルオキシエチ
    ルから選択される1−(低級アルコキシ)カルボニルオ
    キシエチル基;ベンジル、p−メトキシベンジル、o−
    ニトロベンジルまたはp−ニトロベンジルから選択され
    るアラルキル基;ベンズヒドリル基;フタリジル基;ト
    リメチルシリルまたはt−ブチルジメチルシリルまたは
    2−トリメチルシリルエチルから選択されるシリル基;
    アリル、2−クロロ−2−プロピオニル、2−ブテニル
    、3−メチル−2−ブテニルまたは2−シンナミルから
    選択されるアリル基;または水溶性カチオン、例えば、
    リチウム、ナトリウム、カリウム、アンモニウムまたは
    テトラアルキルアンモニウム(C1−C4のアルキル)
    であり、Qは適当な離脱基であり、Xはフルオロ、塩素
    、臭素、ヨウ素または水素であり、Yは適当な電子除去
    基である、のリまたはテトラ置換アリルアゼチジン化合
    物を、不活性の無水の非プロトン性溶媒中で非水性塩基
    と約−90℃〜約20℃の温度において反応させること
    からなる、2−置換アルキル−3−カルボキシカルバペ
    ネム類を調製する方法。
  5. 【請求項5】  式: 【化5】 式中、R1は水素;メチル、エチル、n−プロピル、イ
    ソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、t
    −ブチル、n−ペンチルまたはイソペンチルから選択さ
    れる直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキル;メトキシ
    、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブ
    トキシ、イソブトキシ、s−ブトキシまたはt−ブトキ
    シから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルコ
    キシ;またはR4B基[ここでR4はヒドロキシル基;
    メトキシ、エトキシ、n−プロポキシまたはイソプロポ
    キシから選択される低級アルコキシ基;フルオライド;
    アセトキシ、プロピオニルオキシ、n−ブチリルオキシ
    またはイソブチリルオキシから選択されるアシルオキシ
    基;またはベンジルオキシカルボニルオキシまたはp−
    ニトロベンジルオキシカルボニルオキシから選択される
    アラルキルオキシカルボニルオキシ基;メタンスルホニ
    ルオキシ、エタンスルホニルオキシまたはプロパンスル
    ホニルオキシから選択される低級アルキルスルホニルオ
    キシ基;ベンゼンスルホニルオキシまたはp−トルエン
    スルホニルオキシから選択されるアリールスルホニルオ
    キシ基;トリメチルシリルオキシまたはt−ブチルジメ
    チルシリルオキシから選択される低級トリアルキルシリ
    ルオキシ基;メルカプト基;メチルチオ、エチルチオ、
    n−プロピルチオまたはイソプロピルチオから選択され
    る低級アルキルチオ基;アミノ基;またはアセチルアミ
    ノ、プロピオニルアミノ、n−ブチリルアミノまたはイ
    ソブチリルアミノから選択される低級脂肪族アシルアミ
    ノ基であり、そしてBはトリフルオロメチルまたはフェ
    ニル置換基を有することができ、メチレン、エチレン、
    エチリデン、トリメチレン、プロピリデン、イソプロピ
    リデン、テトラメチレン、ブチリデン、ペンタメチレン
    、ペンチリデン、2,2,2−トリフルオロエチリデン
    、3,3,3−トリフルオロピロピリデンまたはベンジ
    リデンから選択されるアルキレン基である]であり、そ
    してR2は水素、C1−C6アルキル、フェニルおよび
    C1−C6アルキル置換フェニルである、を有する化合
    物を調製する方法であって、式: 【化6】 式中、R1およびR2は上に定義した通りである、の化
    合物を、式: 【化7】R23CH2CO2H 式中、R23はクロロ、ブロモ、ヨウドまたはトルエン
    スルホニルである、の化合物と、リチウムビス(トリメ
    チルシリル)アミド、水素化リチウムまたは水素化ナト
    リウムから成る群より選択される塩基とくに、ジエチル
    エーテル:N,N−ジメチルホルムアミド、トルエン:
    N,N−ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフラ
    ン:N,N−ジメチルホルムアミドから選択される混合
    溶媒系中で反応させることからなる方法。
  6. 【請求項6】  式: 【化8】 式中、R1は水素;メチル、エチル、n−プロピル、イ
    ソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、t
    −ブチル、n−ペンチルまたはイソペンチルから選択さ
    れる直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキル;メトキシ
    、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブ
    トキシ、イソブトキシ、s−ブトキシまたはt−ブトキ
    シから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルコ
    キシ;またはR4B基[ここでR4はヒドロキシル基;
    メトキシ、エトキシ、n−プロポキシまたはイソプロポ
    キシから選択される低級アルコキシ基;フルオライド;
    アセトキシ、プロピオニルオキシ、n−ブチリルオキシ
    またはイソブチリルオキシから選択されるアシルオキシ
    基;またはベンジルオキシカルボニルオキシまたはp−
    ニトロベンジルオキシカルボニルオキシから選択される
    アラルキルオキシカルボニルオキシ基;メタンスルホニ
    ルオキシ、エタンスルホニルオキシまたはプロパンスル
    ホニルオキシから選択される低級アルキルスルホニルオ
    キシ基;ベンゼンスルホニルオキシまたはp−トルエン
    スルホニルオキシから選択されるアリールスルホニルオ
    キシ基;トリメチルシリルオキシまたはt−ブチルジメ
    チルシリルオキシから選択される低級トリアルキルシリ
    ルオキシ基;メルカプト基;メチルチオ、エチルチオ、
    n−プロピルチオまたはイソプロピルチオから選択され
    る低級アルキルチオ基;アミノ基;またはアセチルアミ
    ノ、プロピオニルアミノ、n−ブチリルアミノまたはイ
    ソブチリルアミノから選択される低級脂肪族アシルアミ
    ノ基であり、そしてBはトリフルオロメチルまたはフェ
    ニル置換基を有することができ、メチレン、エチレン、
    エチリデン、トリメチレン、プロピリデン、イソプロピ
    リデン、テトラメチレン、ブチリデン、ペンタメチレン
    、ペンチリデン、2,2,2−トリフルオロエチリデン
    、3,3,3−トリフルオロピロピリデンまたはベンジ
    リデンから選択されるアルキレン基である]であり、そ
    してR2は水素、C1−C6アルキル、フェニルおよび
    C1−C6アルキル置換フェニルである、を有する化合
    物を調製する方法であって、式: 【化9】 式中、R1は上に定義した通りである、の化合物を、式
    : 【化10】 式中、R2は上に定義した通りであり、そしてR22は
    Cl、BrおよびIである、の化合物およびマグネシウ
    ムまたは亜鉛と、ルイス酸の存在下に反応させることか
    らなる方法。
  7. 【請求項7】  有効殺バクテリア量の請求項1の化合
    物を投与することからなる、哺乳動物におけるバクテリ
    アの感染を処置する方法。
  8. 【請求項8】  有効阻害量の請求項1の化合物を投与
    することからなる、哺乳動物におけるベータラクタマー
    ゼ酵素を阻害する方法。
  9. 【請求項9】  請求項1の化合物および製剤学的に許
    容されうる担体からなる製剤学的組成物。
JP3102060A 1990-04-10 1991-04-05 抗生物質としての2−置換アルキル−3−カルボキシカルバペネム類およびそれらを製造する方法 Pending JPH04234885A (ja)

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