JPWO2006040893A1

JPWO2006040893A1 - 新規な抗菌性医薬

Info

Publication number: JPWO2006040893A1
Application number: JP2006540852A
Authority: JP
Inventors: 砂川　洵; 洵砂川; 上田　豊; 豊上田; 勝則金澤
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2004-10-08
Filing date: 2005-09-09
Publication date: 2008-05-15
Also published as: KR20070061895A; CN101039669A; TW200621243A; EP1797879A1; EP1797879A4; CN101039669B; CA2581663A1; WO2006040893A1; US20090018111A1

Abstract

式［１］：［化１］（式中、Ｒ1は低級アルキル基等；Ｒ2はＨまたは低級アルキル基；ＸはＯ、ＳまたはＮＨ；ｍおよびｎは０〜４で、その和が０〜４；Ｙ1はハロゲン等；Ｙ2はＨ、置換されていてもよい低級アルキル基等）で表されるβ−ラクタム化合物とメロペネムなどのカルバペネム類との注射用抗菌性合剤。

Description

本発明は、後記式［１］で表わされるβ−ラクタム化合物とカルバペネム類とを組合せてなる抗菌性医薬に関する。

第三世代セファロスポリン薬剤の広範な臨床応用に伴いグラム陽性菌の分離頻度の増加が見られ、なかでもメチシリン耐性ブドウ球菌（以下ＭＲＳＡと略記する。)の分離頻度の増加はそれによる感染症の難治化により臨床上大きな問題となっている。近年ＭＲＳＡ感染症に対し多用されているバンコマイシンは副作用等の理由から投与法が難しい面があり、また今後グリコペプチド耐性菌の増大も予測される。さらに、近年、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳと略記する。)の分離頻度の増加も報告されている。これらのことよりより安全で強力な抗ＭＲＳＡ活性、抗ＭＲＣＮＳ活性を持つ薬剤の開発が望まれていた。
本発明者らは種々の検討を行った結果、後記式［１］で表わされる化合物がグラム陽性菌に対し強力な効力を示し、特にＭＲＳＡ、ＭＲＣＮＳに対し、優れた抗菌活性を示すことを見出し、特許出願を行っている（国際公開第０２／３８５６４号パンフレット）。

本発明者らは、さらに検討の結果、後記式［１］で表わされる化合物とカルバペネム類とを組合せて併用することにより、抗菌スペクトルの相互補完のみならず、カルバペネム類の抗菌活性の増強をもたらすことにより既存剤に勝る抗菌活性を示すことを見出し、本発明を完成した。

本発明は後記式［１］で表わされるβ−ラクタム化合物とカルバペネム類とを組合せてなる抗菌性医薬に関する。

すなわち本発明は、
式［１］：

［式中、Ｒ¹は低級アルキル基または水酸基により置換された低級アルキル基であり、Ｒ²は水素原子または低級アルキル基であり、ＸはＯ、ＳまたはＮＨであり、ｍおよびｎはそれぞれ独立して０〜４であって、かつｍとｎの和が０〜４であり、Ｙ¹はハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよい低級アルキル基であり、そしてＹ²は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、シアノ基、または−Ｃ(Ｒ³)＝ＮＲ⁴(但し、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立して水素原子、置換されていても保護されていてもよいアミノ基、または置換されていてもよい低級アルキル基を示し、またＲ³とＲ⁴はそれらが結合する炭素原子及び窒素原子と一緒になって置換されていてもよい５ないし７員のヘテロ環を形成することもできる。)で示される基である。なお、Ｙ¹は１〜４個存在し、同一炭素原子に２個置換されていてもよい。］
で表されるβ−ラクタム化合物、その医薬として許容される塩またはその無毒性エステルとカルバペネム類とを組合せてなる抗菌性医薬に関する。

本発明はまた、式［１］においてＸがＳであり、ｍとｎの和が２または３である上記抗菌性医薬、
式［１］においてＲ¹が１−(Ｒ)−ヒドロキシエチルである上記抗菌性医薬、
式［１］においてＲ¹が１−(Ｒ)−ヒドロキシエチルであり、Ｒ²がメチルであり、ＸがＳであり、ｍとｎの和が２または３であり、Ｙ¹がメチルまたはヒドロキシメチルであり、そしてＹ²が水素原子である上記抗菌性医薬、
式［１］で表されるβ−ラクタム化合物が(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−(｛４−［(５Ｓ)−５−メチル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝スルファニル)−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸である上記抗菌性医薬、

式［１］で表されるβ−ラクタム化合物が
(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−３−(｛４−［(５Ｒ)−５−（ヒドロキシメチル）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、または(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−３−(｛４−［(５Ｓ)−５−（ヒドロキシメチル）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸である上記抗菌性医薬、

カルバペネム類がメロペネム、イミペネム、パニペネム、ビアペネム、エルタペネム、ドリペネム（Ｓ−４６６１）、ＣＳ−０２３またはＭＥ−１０３６である上記抗菌性医薬、
(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−(｛４−［(５Ｓ)−５−メチル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝スルファニル)−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸またはその医薬として許容される塩とメロペネム、イミペネムまたはパニペネムとを組合せてなる抗菌性医薬、
(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−(｛４−［(５Ｓ)−５−メチル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝スルファニル)−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、またはその医薬として許容される塩とメロペネムとを組合せてなる抗菌性医薬、
抗菌性医薬の剤形が注射剤、バイアルあるいはキットである上記抗菌性医薬、
治療を必要とする患者に、式［１］のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩とカルバペネム類との有効量を投与することからなる、細菌感染症の治療方法、
治療を必要とする患者に、式［１］のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩とカルバペネム類との配合剤の有効量を投与することからなる、細菌感染症の治療方法、
抗菌性医薬の製造のための、式［１］のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩とカルバペネム類との使用、および
カルバペネム類と併用するための抗菌性医薬の製造における、式［１］のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩の使用にも関する。

本発明で用いられる上記式［１］で表されるβ−ラクタム化合物において、低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数１〜６のものが挙げられる。
水酸基により置換された低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルのような炭素数１〜６のものが挙げられる。
低級アルキルオキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペントキシまたはｎ−ヘキソキシのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数１〜６のものが挙げられる。

低級アルキルアミノ基としては、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ(ｎ−プロピル)アミノ、ジ(イソプロピル)アミノ、ジ(ｎ−ブチル)アミノ、ジ(ｎ−ペンチル)アミノ、ジ(ｎ−ヘキシル)アミノのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数１〜６の低級アルキル基がモノまたはジ置換したアミノ基が挙げられる。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表わす。
５ないし７員のヘテロ環としては、例えば３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール環、２,３,４,５−テトラヒドロピリジン環、３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン環などが挙げられる。

置換されていてもよい低級アルキル基の置換基としては、例えば水酸基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＮＲ⁶Ｒ⁷（但し、Ｒ⁶とＲ⁷はそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を表わすか、あるいはＲ⁶とＲ⁷は窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−低級アルキル置換ピペラジンなどの５〜７員環を形成してもよい。)、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷（但し、Ｒ⁶とＲ⁷は前記と同じ意味を表わす。)、−ＮＲ^6aＣＯＲ^7a（但し、Ｒ^6aとＲ^7aはそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を表わす。)、−ＯＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷（但し、Ｒ⁶とＲ⁷は前記と同じ意味を表わす。)、−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷（但し、Ｒ⁶とＲ⁷は前記と同じ意味を表わす。)、−ＮＲ^6aＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷（但し、Ｒ^6a、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記と同じ意味を表わす。)、−ＮＲ^6aＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷（但し、Ｒ^6a、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記と同じ意味を表わす。)、または−ＣＯＯＣＨ₂ＯＣＯＲ⁸（但し、Ｒ⁸は低級アルキル基を表わす。)といった基が挙げられる。これらの置換基は適当な保護基により保護されていてもよい。置換位置は化学的に可能な位置であれば制限はなく、一箇所あるいは複数箇所の置換が可能である。

低級アルキルカルボニル基としては、例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、tert−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニルまたはｎ−ヘキシルカルボニルのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数２〜７の低級アルキルカルボニル基が挙げられる。
低級アルキルカルボニルオキシ基としては、例えばメチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシまたはｎ−ヘキシルカルボニルオキシのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数２〜７の低級アルキルカルボニルオキシ基が挙げられる。

低級アルキルオキシカルボニル基としては、例えばメチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｎ−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニルまたはｎ−ヘキシルオキシカルボニルのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数２〜７の低級アルキルオキシカルボニル基が挙げられる。

低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基および低級アルキルスルホニル基における低級アルキル部には、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数１〜６のものが含まれる。
置換されていてもよいカルバモイル基の置換基としては、例えば１個または２個の低級アルキル基、またはカルバモイル基の窒素原子と一緒になって形成されるピロリジン、ピペリジンまたはアゼパンなどが挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の置換基としては、例えば１個または２個の低級アルキル基、またはアミノ基の窒素原子と一緒になって形成されるピロリジン、ピペリジンまたはアゼパンなどが挙げられる。

置換されていてもよい５〜７員ヘテロ環の置換基としては、例えば低級アルキル基、水酸基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例えばメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチルのような直鎖状もしくは分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル基、例えば２−ヨウ化エチル、２,２,２−トリクロロエチルのような炭素数１〜５のハロゲノ低級アルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチルのような炭素数１〜５のような低級アルコキシメチル基、例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチルのような炭素数１〜５の低級脂肪族アシルオキシメチル基、例えば１−エトキシカルボニルオキシエチルのような１−(Ｃ₁〜Ｃ₅)低級アルコキシカルボニルオキシエチル基、例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジルのようなアラルキル基、例えばアリル、３−メチルアリルのような炭素数３〜７の低級アルケニル基、ベンズヒドリル基、またはフタリジル基が挙げられる。

水酸基の保護基およびアミノ基の保護基としては、通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例えば、tert−ブチルオキシカルボニルのような炭素数１〜５の低級アルコキシカルボニル基、例えば２−ヨウ化エチルオキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエチルオキシカルボニルのような炭素数１〜５のハロゲノアルコキシカルボニル基、例えばアリルオキシカルボニルのような置換または無置換の炭素数３〜７の低級アルケニルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル基、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、tert−ブチルジメチルシリルのようなトリアルキルシリル基が挙げられる。

前記式［１］で表わされるβ−ラクタム化合物における、好ましい置換基Ｙ¹としては、メチル、エチル、イソプロピルなどの炭素数１〜３のアルキル基、ヒドロキシメチル、クロロメチル、フロロメチル、メトキシメチル、カルバモイルオキシメチル（−ＣＨ₂ＯＣＯＮＨ₂）、ウレイドメチル（−ＣＨ₂ＮＨＣＯＮＨ₂）、スルファモイルメチル（−ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＨ₂）、スルファモイルアミノメチル（−ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂）、カルバモイルなどが挙げられ、好ましい置換基Ｙ²としては、水素、メチル、エチル、イソプロピルなどの炭素数１〜３のアルキル基、イミノメチル（−ＣＨ＝ＮＨ）、−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＮＨなどが挙げられ、好ましいＲ²としてはメチルなどが挙げられ、そして好ましいＲ¹としては１−（Ｒ）−ヒドロキシエチルなどが挙げられる。

また、式［１］で表わされるβ−ラクタム化合物の医薬として許容される塩は常用の無毒性塩である。そのような塩としては、まず分子内のカルボン酸の塩として例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムのような無機性塩基塩、例えばトリエチルアンモニウム、ピリジニウム、ジイソプロピルアンモニウムのような有機性塩基塩、さらに３位側鎖上の四級アンモニウムイオン等の陽電荷とともに形成する分子内塩が挙げられ、次に分子内塩基の塩としては例えば塩酸、硫酸、リン酸といった無機酸塩、例えばギ酸、酢酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸といった有機酸塩が挙げられる。

式［１］で表わされるβ−ラクタム化合物の無毒性エステルとしては、カルバペネム抗菌剤の２位カルボキシル基における医薬品として許容される慣用的なものを意味し、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−(エトキシカルボニルオキシ)エチル、フタリジルといった生体内で容易に加水分解を受けるものが挙げられる。
式［１］で表されるβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステルは、それらの無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。

式［１］で表わされる化合物には次式：

に示されるように、カルバペネム骨格の４位、５位、６位の不斉炭素に基づく光学異性体が存在し、これらの異性体が便宜上すべて単一の式で示されているが、本発明で使用される化合物は各不斉炭素原子に基づくすべての異性体および異性体混合物を含むものである。また、置換基Ｙ¹に基づく異性体も存在し、本発明で使用される化合物は全ての異性体および異性体混合物を含むものである。

Ｒ²が低級アルキル基の場合には４位の炭素原子がＲ配位で５位の炭素原子がＳ配位を有する(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)配位、または(４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)配位の化合物を挙げることができる。さらにＲ¹ が１−ヒドロキシエチルの場合、上記式に示されるように８位においてもＲ配位のものとＳ配位の異性体があり、好適なものとしてＲ配位を挙げることができる。

なお、式［１］で表されるβ−ラクタム化合物、その医薬として許容される塩またはその無毒性エステルは公知であり、国際公開第０２／３８５６４号パンフレットに記載の方法で製造しうる。

本発明で使用される式［１］で表されるβ−ラクタム化合物のうち、好ましい化合物は以下に列挙される。
(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−(｛４−［(５Ｓ)−５−メチル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝スルファニル)−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（この化合物を化合物１と記す）。

(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−(｛４−［(５Ｒ)−５−メチル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝スルファニル)−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸。

(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−(｛４−［(６Ｓ)−６−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１,３−チアゾール−２−イル｝スルファニル)−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸。

(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−(｛４−［(６Ｒ)−６−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−４ピリジニル］−１,３−チアゾール−２−イル｝スルファニル)−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸。

(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−３−(｛４−［(２Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１,３−チアゾール−２−イル｝スルファニル)−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸。

(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−３−(｛４−［(２Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１,３−チアゾール−２−イル｝スルファニル)−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸。

(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−(｛４−［(２Ｒ)−２−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１,３−チアゾール−２−イル｝スルファニル)−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸。

(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−(｛４−［(２Ｓ)−２−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１,３−チアゾール−２−イル｝スルファニル)−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸。

(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−(｛４−［(２Ｓ)−２−メチル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝)スルファニル)−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸。

(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−(｛４−［(２Ｒ)−２−メチル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝)スルファニル)−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸。

(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−３−(｛４−［(２Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝スルファニル)−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸。

(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−３−(｛４−［(２Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝)スルファニル)−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸。

(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−３−(｛４−［(２Ｒ)−２−(メトキシメチル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝)スルファニル)−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸。

(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−｛［４−(６−メチル−１,２,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル］スルファニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸。

(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−(｛４−［(６Ｒ)−６−メチル−１,２,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジニル］−１,３−チアゾール−２−イル｝スルファニル)−｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸。

(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−(｛４−［(６Ｓ)−６−メチル−１,２,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジニル］−１,３−チアゾール−２−イル｝スルファニル)−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸。

(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−３−(｛４−［(６Ｓ)−６−(ヒドロキシメチル)−１,２,５,６−テトラヒドロ−３−ピリジニル］−１,３−チアゾール−２−イル｝スルファニル)−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸。

(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３−｛［４−((２Ｒ)−２−｛［(アミノカルボニル)オキシ］メチル｝−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸。

(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−３−({４−[(６Ｒ)−６-(ヒドロキシメチル)−１,２,５,６-テトラヒドロ−３−ピリジニル]−１,３−チアゾール-２-イル}スルファニル)−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ[３.２．０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸。

(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−３−(｛４−［(５Ｒ)−５−（ヒドロキシメチル）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸。

(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−３−(｛４−［(５Ｓ)−５−（ヒドロキシメチル）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸。
並びにそれらの医薬として許容される塩。

本発明で使用される一方のカルバペネム類としては、特に限定されないが、メロペネム、イミペネム、パニペネム、ビアペネム、エルタペネム、ドリペネム（Ｓ−４６６１）、ＣＳ−０２３またはＭＥ−１０３６が挙げられる。好ましくは緑膿菌を含むグラム陰性菌に特に強い活性を有するカルバペネム類であり、例えばメロペネム、イミペネム、パニペネム、ビアペネム、ドリペネム（Ｓ−４６６１）、ＣＳ−０２３であり、特に好ましくはメロペネムである。
なお、ドリペネム（Ｓ−４６６１）はThe Journal of Antibiotics Vol. 49, No.2, 199-205, 1996 および特開平５−２９４９７０に記載されており、下記の構造式を有する化合物である：

ＣＳ−０２３はThe Journal of Antibiotics Vol. 56, No. 6, 565-579, 2003に記載されており、下記の構造式を有する化合物である：

ＭＥ−１０３６は Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Aug. 2004, 2381-2837および国際公開第０２／４２３２１号パンフレットに記載されており、下記の構造式を有する化合物である：

式［１］で表されるβ−ラクタム化合物とカルバペネム類との配合割合は特に限定されず、各薬剤の薬物動態特性により最適な配合比は変更されるべきであるが、合剤として投与された場合に、体内でのβ−ラクタム化合物／カルバペネム類の値が１／１０〜１０の範囲に維持できる配合比が望ましく、特にメロペネムの場合はβ−ラクタム化合物／メロペネムの値が１〜４をできるだけ長時間維持できる配合比が望ましい。

本発明の配合剤を細菌感染症を治療する抗菌剤として用いるための投与形態としては、静脈内注射、筋肉内注射、点滴投与、直腸投与、吸入投与などによる非経口投与が挙げられる。該剤には、症状により患者の必要とする他の有効成分を配合してもよい。
上記の適当な投与剤形は許容される通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤などに活性化合物を配合し、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。例えば注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤等）は、有効成分を分散剤（例、ツイーン(Tween)８０（アトラスパウダー社製、米国）、ＨＣＯ６０（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェノールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、ブドウ糖、転化糖など）などと共に水性溶剤（例、蒸留水、生理的食塩水、リンゲル液等）あるいは油性溶剤（例、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコール等）などに溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造される。この際、所望により溶解補助剤（例、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン等）、無痛化剤（例、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン等）等の添加物を用いてもよい。

本発明の式［１］で表わされるβ−ラクタム化合物、その医薬として許容される塩またはその無毒性エステルとカルバペネム類とを組合せてなる抗菌性医薬は、更に具体的には、これらの有効成分を別々にあるいは同時に、非経口的に投与することができる。このとき有効成分を別々に製剤化した場合、使用時に希釈剤などを用いて混合して投与することができるが、別々に、または時間差をおいて同一対象に投与してもよい。

本発明の抗菌性薬剤の投与量は、症状、年齢、体重、投与形態、投与回数等によって異なるが、通常は成人に対し、本発明の合剤の有効成分の合算量として１日１００ｍｇ〜１２ｇを１回または数回に分けて、好ましくは数日に亘って投与する。必要に応じて減量あるいは増量することができる。
また、薬剤の配合比は、投与対象、投与対象の年齢および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組合せ等により、適宜選択することができる。特に、本発明の式［１］で表されるβ−ラクタム化合物とカルバペネム類とを組合せて用いる場合、β−ラクタム化合物、その医薬として許容される塩または無毒性エステル／カルバペネム類＝０．１〜１０の重量部程度、好ましくは０．３〜１．５の重量部程度用いればよい。
特に、カルバペネム類がメロペン（メロペネム３水和物）の場合、β−ラクタム化合物、その医薬として許容される塩または無毒性エステル／メロペン＝０．１〜１０の重量部程度、好ましくは０．３〜１．５の重量部、特に好ましくは０．５〜１．０の重量部程度用いればよい。

製剤例１（溶液注射剤）
化合物１（２５０ｍｇ）およびメロペネム３水和物（２５０ｍｇ）を１００ｍｌの日局生理食塩液に溶解する。溶解液を無菌ろ過により無菌化し、バイアルに充填することにより溶液注射剤とする。

製剤例２（溶液注射剤）
化合物１（２５０ｍｇ）およびメロペネム３水和物（２５０ｍｇ）を１００ｍｌの日局生理食塩液に溶解する。溶解液を無菌ろ過により無菌化し、アンプルに充填することにより溶液注射剤とする。

製剤例３（凍結乾燥製剤）
化合物１（２５０ｍｇ）およびメロペネム３水和物（２５０ｍｇ）を蒸留水５０ｍｌに溶解する。水溶液を無菌ろ過により無菌化し、バイアルに充填する。充填液を凍結乾燥することにより凍結乾燥製剤とする。

製剤例４（粉末充填製剤）
化合物１（２５０ｍｇ）およびメロペネム３水和物（２５０ｍｇ）を粉末状態でバイアルに充填することにより粉末充填製剤とする。

参考例
国際公開第０２／３８５６４号パンフレットの実施例１に記載の方法に準じて以下の２つの化合物を合成した。

(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−３−(｛４−［(５Ｒ)−５−（ヒドロキシメチル）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.02 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.2 Hz), 3.19-3.30 (1H, m), 3.34 (1H, dd, J = 6.1, 2.7Hz), 3.84 (1H, dd, J = 12.6, 5.0 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 12.6, 3.3 Hz), 4.13-4.22 (2H, m), 4.38-4.50 (2H, m), 6.27 (1H, s), 7.62 (1H, s).

(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−３−(｛４−［(５Ｓ)−５−（ヒドロキシメチル）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.93 (3H, d, J=7.3 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.13-3.19 (1H, m), 3.33 (1H, dd, J = 6.1, 2.9Hz), 3.71 (1H, dd, J = 12.5, 5.1 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 12.5, 3.4 Hz), 4.06-4.13 (2H, m), 4.28-4.33 (2H, m), 6.18 (1H, s), 7.51 (1H, s).

試験例感受性試験
１）試験菌株
代表的な院内感染症起炎菌を含む各種細菌１８菌種２７菌株（Staphylococcus aureus ３菌株、Staphylococcus epidermidis １菌株、Micrococcus luteus １菌株、Streptococcus pyogenes １菌株、Enterococcus faecalis １菌株、Enterococcus faecium １菌株、Bacillus subtilis １菌株、Escherichia coli ３菌株、Klebsiella pneumoniae １菌株、Proteus mirabilis １菌株、Proteus vulgaris ２菌株、Pseudomonas aeruginosa ３菌株、Serratia marcescens ２菌株、Enterobacter aerogenes １菌株、Stenotrophomonas maltophilia １菌株、Enterobacter cloacae １菌株、Citrobacter freundii １菌株、Moraxella catarrhalis ２菌株）については標準菌株に対する抗菌活性を測定した。
またβ-ラクタム薬に比較的感受性の低い菌種としてアシネトバクター属（Acinetobacter calcoaceticus、Acinetobacter lwoffi）の臨床分離株１３菌株、Serratia marcescensの臨床分離株１１菌株、Burkholderia cepaciaの臨床分離株１２菌株、Pseudomonas aeruginosaの臨床分離株１５菌株について抗菌活性を測定した。

２）試験法
日本化学療法学会標準法[Chemotherapy, vol.129, p76-79(1981)]に準じた寒天平板希釈法により測定した。蒸留水に溶解後、段階希釈した合剤あるいは単剤の検体溶液を寒天培地に混釈することにより終濃度が２倍希釈系列となる検体含有寒天培地を作製した。寒天培地としてはMueller Hinton寒天培地（ＭＨＡ）を使用した。次に、３７℃に設定した孵卵器で一夜培養した各菌株をBuffered Saline with Gelatin（ＢＳＧ）溶液に約１０^６ＣＦＵ／ｍｌの濃度に懸濁し、約５μｌの菌液を、マイクロプランターを用いて検体含有寒天培地に接種した。寒天培地を３７℃、約２０時間培養後、菌の発育の有無を観察し、発育を阻止する検体の最小濃度をＭＩＣ(minimum inhibitory concentration, μｇ／ｍｌ）とした。

３）試験薬剤の調製方法
各薬剤を秤量し、蒸留水に溶解することで各検体溶液を作製した。薬剤を合剤として使用する場合は、２種類の検体溶液を、種々の濃度比となるよう混合し合剤溶液とした。感受性試験に供する場合は、この合剤溶液を２倍系列希釈で段階希釈した。
なお単剤として使用する場合は、この各検体溶液をそのまま使用し、最高濃度から最小濃度まで２倍系列希釈で段階希釈した。

４）併用効果の判定
菌の発育を阻止した最小濃度における合剤に含まれる各抗菌薬の濃度が、それぞれ単独作用時のＭＩＣと比較して、いずれも１／２以下であった場合、当該濃度比の合剤において薬効増強効果すなわち、相加的あるいは相乗的な併用効果があるとした。
各表中にカルバペネムまたは他の抗生物質単独、化合物１、および合剤についての菌の発育を阻止した最小濃度を示した。またこれらの最小濃度を基にFIC indexを算出して示した。FIC indexとは抗生物質の併用効果の評価方法として一般に用いられている評価基準である（例えばThe Japanese Journal of Antibiotics vol.58, p168-178, 2005に記載）。すなわち下記の計算式で求めたFIC indexが１以下であった場合、当該濃度比の合剤において薬効増強効果があるとみなされる。また、FIC indexが１を上回った場合、併用による薬効増強効果は無いものとみなされる。
FIC index計算式：FIC index ＝（Ａ剤の併用時のＭＩＣ／Ａ剤の単独時のＭＩＣ）＋（Ｂ剤の併用時のＭＩＣ／Ｂ剤の単独時のＭＩＣ）
なお表中、Ｎ．Ｃ．はNot calculatedを表す。

試験例１
上記標準菌株に対するメロペネムと化合物１との併用効果をTable 1-a 〜 Table 1-d に示した。なお、試験法および試験薬剤の調製は上記の様にして行った。
Table 1-a 〜 Table 1-d に示すように、特にグラム陰性菌に対して高い頻度で薬効増強効果が認められた。

試験例２
上記臨床分離株に対するメロペネムと化合物１との併用効果をTable ２-a とTable 2-b に示した。試験法および試験薬剤の調製は上記の様にして行った。
Table 2-a とTable 2-b に示すように、標準株と同様に薬効増強効果が認められた。

試験例３
上記標準菌株に対する化合物１とイミペネム、パニペネム、ビアペネム、ドリペネム、ピペラシリン、セフタジジム、アズスレオナムおよびシプロフロキサシンとの併用効果を試験し、その結果をTable 3-a 〜 Table 3-h に示した。なお、試験法および試験薬剤の調製は上記の様にして行った。
Table 3-e 〜 Table 3-g に示すように、同じβラクタム系化合物であっても、ペニシリン類であるピペラシリン、セファロスポリン類であるセフタジジム、およびモノバクタム類であるアズスレオナムのいずれにおいても化合物１と併用した場合にかなりの菌株でFIC indexが著しく高値を示し、併用による薬効の減弱いわゆる拮抗が認められた。また、Table 3-h に示すように、ニューキノロン系抗生物質であるシプロフロキサシンでも併用による薬効増強効果がほとんど認められなかった。
これに対し、Table 3-a 〜 Table 3-d に示すように、カルバペネム類であるイミペネム、パニペネム、ビアペネムおよびドリペネムは、化合物１と併用した場合において、いずれも多くの菌株においてFIC indexが１以下であり、メロペネムと同様に、併用による薬効増強効果が得られていることがわかる。

各表中のＭＥＰＭまたはＭＥはメロペネム、ＳＭは化合物１を、ＩＰＭはイミペネム、ＰＡＰＭはパニペネム、ＢＩＰＭはビアペネム、ＤＲＰＭはドリペネム、ＰＩＰＣはピペラシリン、ＣＡＺはセフタジジム、ＡＺＴはアズスレオナム、ＣＰＦＸはシプロフロキサシンをそれぞれ意味する。
各表中の数値は、菌の発育を阻止した各薬剤の最小濃度（μｇ／ｍｌ）あるいは合剤に含まれる薬剤の最小濃度（μｇ／ｍｌ）を意味する。

本発明の合剤は、各種菌株に対して薬効増強効果が認められ、各種の感染症の予防治療薬として有用である。

Claims

式［１］：

［式中、Ｒ¹は低級アルキル基または水酸基により置換された低級アルキル基であり、Ｒ²は水素原子または低級アルキル基であり、ＸはＯ、ＳまたはＮＨであり、ｍおよびｎはそれぞれ独立して０〜４であって、かつｍとｎの和が０〜４であり、Ｙ¹はハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよい低級アルキル基であり、そしてＹ²は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、シアノ基、または−Ｃ(Ｒ³)＝ＮＲ⁴(但し、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立して水素原子、置換されていても保護されていてもよいアミノ基、または置換されていてもよい低級アルキル基を示し、またＲ³とＲ⁴はそれらが結合する炭素原子及び窒素原子と一緒になって置換されていてもよい５ないし７員のヘテロ環を形成することもできる。)で示される基である。なお、Ｙ¹は１〜４個存在し、同一炭素原子に２個置換されていてもよい。］
で表されるβ−ラクタム化合物、その医薬として許容される塩またはその無毒性エステルとカルバペネム類とを組合せてなる抗菌性医薬。
式［１］においてＸがＳであり、ｍとｎの和が２または３である請求項１記載の抗菌性医薬。
式［１］においてＲ¹が１−(Ｒ)−ヒドロキシエチルである請求項１または２に記載の抗菌性医薬。
式［１］においてＲ¹が１−(Ｒ)−ヒドロキシエチルであり、Ｒ²がメチルであり、ＸがＳであり、ｍとｎの和が２または３であり、Ｙ¹がメチルまたはヒドロキシメチルであり、そしてＹ²が水素原子である請求項１記載の抗菌性医薬。
式［１］で表されるβ−ラクタム化合物が(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−(｛４−［(５Ｓ)−５−メチル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝スルファニル)−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸である請求項１記載の抗菌性医薬。
式［１］で表されるβ−ラクタム化合物が
(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−３−(｛４−［(５Ｒ)−５−（ヒドロキシメチル）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、または(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−３−(｛４−［(５Ｓ)−５−（ヒドロキシメチル）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸である請求項１記載の抗菌性医薬。
カルバペネム類がメロペネム、イミペネム、パニペネム、ビアペネム、エルタペネム、ドリペネム、ＣＳ−０２３またはＭＥ−１０３６である請求項１−６のいずれかに記載の抗菌性医薬。
(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−(｛４−［(５Ｓ)−５−メチル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝スルファニル)−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸またはその医薬として許容される塩とメロペネム、イミペネムまたはパニペネムとを組合せてなる抗菌性医薬。
(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−(｛４−［(５Ｓ)−５−メチル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝スルファニル)−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸またはその医薬として許容される塩とメロペネムとを組合せてなる抗菌性医薬。
式［１］のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩とカルバペネム類とが抗菌性合剤を形成する請求項１−９のいずれかに記載の抗菌性医薬。
抗菌性医薬が注射剤である請求項１−９のいずれかに記載の抗菌性医薬。
有効成分として(４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−［(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−(｛４−［(５Ｓ)−５−メチル−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１,３−チアゾール−２−イル｝スルファニル)−７−オキソ−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸またはその医薬として許容される塩とメロペネムとを含有してなる注射用抗菌性医薬。
式［１］のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩とメロペネムとを同時に、または時間をずらして併用投与するために用いられる請求項１に記載の抗菌性医薬、バイアルあるいは抗菌性医薬キット。
治療を必要とする患者に、式［１］のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩とカルバペネム類との有効量を投与することからなる、細菌感染症の治療方法。
治療を必要とする患者に、式［１］のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩とカルバペネム類との配合剤の有効量を投与することからなる、細菌感染症の治療方法。
抗菌性医薬の製造のための、式［１］のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩とカルバペネム類との使用。
カルバペネム類と併用するための抗菌性医薬の製造における、式［１］のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩の使用。