JPS5852222A - 抗菌剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗菌剤組成物に関し、更に詳しくは従来のβ−
ラクタム系抗生物質に、β−ラクタマーゼ阻害作用を有
する抗生物質であるＳＦ−２１０３Ａ物質の塩を混合す
ることにより、抗菌活性を増強させた抗菌剤組成物に関
する。

今日病原微生物による感染−症の有効な化学療法剤とし
て、ペニシリン系並びにセファロス−リン系（７−メド
キシセフエム化合物を含む）抗生物質が、一般に広く容
認され使用されている。しかしながらこれらの薬剤のそ
れぞれはある種の病原微生物には活性を示さないか、以
前はある種の病原微生物に対しても、有効であったが今
日では無効であるという欠陥に悩まされている。このよ
うにある種の病原微生物がβ−ラクタム系抗生物質に対
して示す抵抗１Ｆ′ｉ−・多くの例で微生物が！−ラク
タマーゼと呼ばれるβ−ラクタム分解酵素を産生ずるこ
とが原因であると知られている。この酵素はペニシリン
系及びｔ７アロスポリン系抗生物質のβ−ラクタム項を
分解し、これらを抗菌活性のない物質に変える働きをす
る、今日このβ−ラクタマーゼに対する欠陥を補うなめ
、この酵素に安定もしくは抵抗性のある多種類のβ−ラ
クタム系抗生物質が次々と開発され治療に供されつ＼あ
る。一方、病原微生物も多穫多様であるように、それら
が産生ずるβ−ラクタマーゼも極めて多稽多様であり、
新しいβ−ラクタム系抗生物質に抵抗して来るのが現状
である。

一方、β−ラクタマーゼ阻害剤と呼ばれる物質が発見さ
れ、これをある種のβ−ラクタム系抗生物質と併用する
ことにより化学療法剤として供する発明がなされ、容認
されつ＼める。、その代表例としては、クラパラン酸（
特開昭５２−８３９９３号）及びＣＰ−４５，８９９［
アンチマイクロバイアル・エイジ！　ン’／　１１アン
４Ｆｍケモセラピー（Ａｎｔ　ｉｍｉ　ｃｒｏｂｉａｌ
Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　）
　１４巻（１９７８年）４１４ページ〕が知られている
。これらはβ−ラクタマーゼ阻害剤として優れた物質で
あるが、後述する実験例で示すように、ペニシリナーゼ
型のβ−ラクタマーゼの作用を効果的に阻害するが、セ
ファロスポリナーゼ型のβ−ラクタマーゼに対してはそ
の阻害力は弱いか無効であるという欠点を有する、。

一方、次式 で示されるＳ　Ｆ−２１０３Ａ物質又はその塩は放線菌
ストレプトミセス電スルホノファシェンス（Ｓｔｒｅｐ
ｔｏｍｙｃｅａ　ａｕｌｆｏｎｏｆａｃｉ＠ｎａ　）　
ＳＦ−２１０３株により量産され、その場ｇＩ瞼から抽
出精製される抗生物質であり、これらに関する詳＃ｌＦ
ｉ特願昭５５−１１２９９６号、特願昭５５−１５７６
空１号及び特願昭５６−１１５２５７号に開示されてい
る。

５Ｆ−２１０３Ａ物質扛それ自体抗菌活性を有するが、
本物質扛更に、病原微生物のβ−ラクタム系抗生物質に
対する耐性の主原因とされるβ−ラクタマーゼの作用を
きわめて効果的に阻害するという特徴的な性質を有する
。

本発明者らは、前記β−ラクタム系抗生物質の欠点を解
消するために鋭意研究を重ねた結果、β−ラクタム系抗
生物質又はその塩に５Ｆ−２１０３Ａ物質の塩を混合さ
せてなる抗菌剤組成物が、β−ラクタム系抗生物質又は
その塩の抗菌活性を増強させるという事実を見出し、本
発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は５Ｆ−２１０３Ａ物質の塩及び、β
−ラクタム系抗生物質又はその塩との混合物からなる抗
菌剤組成物である。

本発明に用いられる５Ｆ−２１０３Ａ物質は、前記両型
のβ−ラクタマーゼを強力に抑制し、β−ラクタマーゼ
阻害剤としては、前述の三者を凌ぐ極めて優れた物質で
ある。

ＳＦ−２１０３Ａ物質は病原微生物の各種β−ラクタマ
ーゼを幅広く阻害するが、以下にその証拠を実験例を用
いて説明する。

実験方法 使用したβ−ラクタマーゼ：バチルス・セレウス（Ｂａ
ｃｉｌｌｕｓ　ｃｅｒｅｕｓ　）５６９　／Ｈ９のペニ
シリナーヤは市販標品（米国、カルビオケム社製）を用
いた。

スタフィロコッカス・アラレウス（５ｔａｐｈｙｌｏｃ
ｏｃｃｕａａｕｒｅｕｓ　）Ｍ８２５８　　のβ−ラク
タマーゼは、Ｍ、Ｈ。

Ｒｉｃｈｍｏｎｄが報告した方法〔バイオケンカル　ジ
ャーナｋ　（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ
）　８８巻（１９６３年）４５２ページ〕に従い調製し
た。ニジエリにア・コリ（Ｅｓｈｅｒｉｅｈｉａ　ｃｏ
ｌｔ　）Ｗ３６３０　ＲＧＮ８２３の酵嵩扛、ハート・
インヒユージョンプロス（Ｈａｒｔｉｎｆｕｓｉｏｎ　
ｂｒｏｔｈ、　Ｄｉｆｃｏ社製）で３７℃、５時間振盪
培養、遠心分離により集菌し、超音波破砕し、デオキシ
リが核酸分解酵素で処理後、超遠心分離（３ａ０００ｒ
ｐｍ、４５分）して上清液を取り、−７，６，０、０２
Ｍのトリス緩衝液に対し５℃で透析後、ＤＥＡＥ−セフ
１ｆ７クスＡ’　５０　（７アルマシア社製）によるカ
ラムクロマトグラフィー（！ａｉＫはトリス緩衝液を使
用）を行ない精製した酵素を用い念、プロテウス・！ル
ガリス（Ｐｒｏｔ＠ｕｓ　ｖｕｊｇａｒｉｓ）ＧＮ７６
／Ｃ−１及びシトロバクタ−・フロインディ（Ｃ１ｔｒ
ｏｂａｅｔｅｒ　ｆｒ＠ｕｎｄｉｉ　）　Ｇ　Ｎ　３４
６の酵素も、前記エシエＩＪ　ｋア・コリの酵素の場合
と全く同様に操作するが、カラムクロマトグラフィーに
おいて、ＣＭ−セフ１ｆ７クスＣ−５０（７７＃ｗシア
社製）及びセファデックスＧ−７５（７アルマシア社製
）を用い（溶出にはｐ）１７．０のリン酸緩衝液を使用
）ｆｆ製したものを使用した。

β−ラクタマーゼ阻害活性の測定方法：β−ラクタマー
ゼ活性の測定方法を応用することにより、その阻害活性
を測定することが出来る。β−ラクタマーゼ活性の測定
方法としては、Ｍ、Ｇ、Ｓａｒｇｅｎｔの方法〔ジャー
ナル　オノ　バクテリオｃＩノー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏ
ｆ　Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ　）９５巻（’　１９６
８年）１４９３ページ〕を改変したヨウ素比色法（沢井
、高橋；蛋白質・核酸・酵素２３巻（１９７８年）３９
１ページ）を用いた。但し、基質としてはベンシルペニ
シリン又−はセファロチンを用い、阻害活性の測定には
、その方法で使用するｐ）１７．０の０．１　Ｍ燐酸緩
衝液２．５−中に阻害剤を種々の濃度に溶解し、阻害剤
と基質の混液に酵素を加え反応を開始させ、測定を実施
した。阻害活性の値としては、阻害剤′を全く用いない
時の酵素活性を１００ちとし、この酵素活性管５０％抑
制するのに要する阻害剤の濃度（Ｉｎ２　）　を求め、
μり／−として表わした。　− ダラム陽性及び陰性の各種臨床分離株が量産ずるβ−ラ
クダマーゼに対する５Ｆ−２１０３Ａ物質の阻害活性を
測定した。結果を第１表に示し喪。

第１表 なおこの実験に用いたクラパラン酸及びＣＰ−４５８９
９は公知の方法にょ夛調製した。

上記の結果から５Ｆ−２１０３Ａ物質のβ−ラタタマー
ゼ阻害活性は、タラパラン酸及びＣＰ−４５８９９と比
較すると、ベニシリナーゼ型酵素に対する強さは同程度
以上と見なされるが、特にセファロスｙｊ？　ＩＪナー
ゼ型酵紫に対しては５Ｆ−２１０３Ａ物質の方が他の三
者より圧倒的に強力であることが判明し念。すなわちク
ラパラン酸及びＣＰ−４５８９９はベニシリナーゼ型β
−ラクタマーゼ阻害剤であるのに対し、５Ｆ−２１０３
Ａ物質はペニシリナーゼ型及びセファロスポリナーゼ型
酵素の双方を阻害する広範囲β−ラクタマーゼ阻害剤で
あるといえる。

β−ラクタマーゼ阻害剤として、５Ｆ−２１０３Ａ物質
の上記に示される優れた特性は、現在又は将来において
病原微生物による感染症の治療に際し、極めて好ましい
化学療法剤となることが期待されよう。

５Ｆ−２１０３Ａ４１Ｊ質（５Ｆ−２１０３Ａ物質祉遊
離酸の形態ではその強酸性のため自己分解を受けるので
、その酸性が中和される塩、例えばナトリウム、カリウ
ム等の無機塩又は有機塩基との塩を形成することにより
安定に存在する。）ｉｊそれ自体抗菌活性を有する一抗
生物質であるが、本物質の抗菌方は優れたβ−ラクタム
系抗生物質に劣るので、むしろその特性であるβ−ラク
タマーゼ阻害剤としての効力を発揮させる方が有利であ
る。そのため５Ｆ−２１０３Ａ物質とある種の優れたβ
−ラクタム系抗生物質の一つを選びこれと混合して、一
つの化学療法剤とすることが考えられる。８Ｆ−２１０
３ム物質は前記の優れた特性を有するので種々のｌ−ラ
クタム系抗生物質と併用する際に従来にない優れた抗菌
剤と成シ得る場合が多い。例えば特に／−ラクタマーゼ
耐性菌に対しては、従来のβ−ラクタム系抗生物質単独
では無効であるが、これに５Ｆ−２１０３Ａを併用する
ことによシ抗曹力を発揮させることを可能にしたシ、あ
るいはある種の病原微生物に対する抗菌活性を相乗的に
著しく増大させる。多くの実験結果にもとづき、８Ｆ−
２１０３Ａ物質と併用され、抗菌剤としてその効力を高
めるβ−ラクタム系抗生物質祉多いが、実用性を考慮す
るとき次の公知の化合−の群から選択するのが好ましい
。

（化学名）　　　　　　　　　　　　　（一般名）７β
−（２−チェニルアセトアミド）セファロスｌラン酸：
　　　　　　　　　セファロチン７β−（２−チェニル
アセトアミｐ）−３−（ｌ−ピリゾニウムメチル）−３
−セフェム−４−カルボキシレート：　　　セファロリ
ジン７β−（１−（ＩＨ）−テトラゾリルアセトアミｌ
）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−
２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルメン酸
：　　セファゾリン７β−（１−（ＬＨ）−テトラゾリ
ルアセトアミド）−３−（１，３，４−チア□ジアゾ−
に−２−’ｒル）ｆ−、ｔメチル−３−セフェム−４−
カルがン酸：　　　　　　　　セファゾリン７β−（４
−ビリジルチオ）アセトアイＶセファロスポラン酸：　
　　　　　　セファビリン７β−シアノアセトアミげセ
ファロスポラン酸：　　　　　　　　　　　　　セフア
セドリル７β−シアノメチルチオアセドア々）Ｆ−７α
−メトキシ−３−（ｌ−メチル−１ｎ−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルゲン酸
：　　　　セフメタゾール７β−（２−チェニルアセト
アミ）’）−７α−メ）キシ−３−カルバモセフオキシ
メチル−３−七フエム−４−カルデン酸：セ７オキシチ
ン７β−（α−スルホフェニルアセドア＜ｒ）−３−（
４−カルバモイルピリジニウム）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート：セフスｃｌジン ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド）−３−（ｌ−（ジメチルアミノエチル）−１
Ｈ−テトラゾール−５−イルコチオメチル−３−セフェ
ム−４−カルがン酸：　　　　　　　　　　　　　セ７
オチアム７β−〔（２）−２−メトキシイミノ−２−（
２−フリル）アセトアミ１−ａ−カルバモイルオキシメ
チル−３−セフェム−４−カルがン酸：　　　　　　　
　　　　　　　　　セフ０キシム７β−（（Ｚｌ−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メトキシ
イ建））アセドアξｐ）−ｂ７アロス４ランＩ！＝　　
　セフ０キシム７β−（Ｄ−２−（４−エチル−２，３
−ジオキノ−１−ピペラジンカルがキサ（Ｐ）−２−（
４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド）−３−（１−
メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−（ル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルがン酸：　　　　　　　　　セ
７オペラゾン７β−〔の−２−〔２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミｖ〕
−３−セフェム−４−カルｌン酸：セフチゾキシム ７β−〔Ｄ−２−カルゲキシー２−（４−ヒげロキシフ
ェニル）アセトアミｐ）−７α−メトキシ−３−（ｌ−
メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
１−オキサグチア−３−セフェム−４−カルＭ　ン＠　
：モキサラクタム ７β−〔の−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（メトキシイミノ〕アセトアミｒ）−３−（ｔ−
メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフエムー４−カル？ン酸：　　　　　　　セフメ
ツキシム７β−（４−（カルバモイルカルがキシメチレ
ン）−’１．３−ゾチェタンー２−イル〕カルがキサン
ト−７α−メトキシ−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルがン酸：セフオテタン ７β−〔（２）ｌ−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（２−カルがキシ−２−ゾロＩキシイミノ
）アセトアミｒ）−３−（ｌ−ピリジニウムメチル）−
３−セフェム−４−カルがキシレート：　　セフタジグ
イム７β−（Ｄ−２−（４−ヒＰｏｊＰシー５−メチル
ビリジン−３−カルがキサζＰ）−２−（４−ヒドロキ
シフェニル）アセトアミ）’）−３−（１−メチル−Ｉ
Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カル＆　ン酸：　　　　　−８Ｍ−１６６２７
β−（Ｄ−２−アミ）−２−カル−キシ）エチルチオア
セトアミ）４−７α−メトキシ−３−（１−メチル−Ｉ
Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルｌン酸：　　　　　　　　　　ＭＴ−１４
３７β−（Ｄ−２−アミノ−２−フェニルアセトアミＩ
−′）デスアセトキシセファロス４ラン酸：　　　　　
　　　　　　　　　　セファレキシン７β−〔Ｄ−２−
アミノ−２−（１，４−シクロヘキサジェニル）アセト
′７々ｐ）デスアセトキシセファロスイラン酸：　　　
　セフラジン７β−ＣＤ−２−７ミ’−２−（４−に：
Ｐ。

キシフェニル）アセドアｔｌ’）−ｊ−（１゜２．３−
’）リアゾール−４−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルｌン酸： セファトリジン ６β−（Ｄ−α−アアミフェニルアセトアミＶ）ペニシ
ラン酸：　　　　　　　　アンピシリン６／−ＣＤ−α
−アミノ−ｐ−ヒＰｏキシフェニルアセドア（Ｐ）ペニ
シラン酸： アモキシシリン　− ６β−（α−カルがキシフェニルア−ｋ）アミド）ペニ
シラン酸：　　　　　　　　　カルベニシリン６β−〔
２−フェニル−２−（５−インダニルオキシカルがニル
）アセトアンｖ〕ペニシラン酸：　　　　　　　　　　
　　カリン〆シリン６β−〔２−フェニル−２−（フェ
ノキシカルがニル）アセトアミド〕ペニシラン酸：カル
７エシリン ６β−（α−スルホフェニルアセドアζＰ）ペニシラン
酸：　　　　　　　　　　　スルペニシリン６β−ＣＤ
〜α−アミノフェニルアセドア建Ｐ）ペニシラン酸ピパ
ロイルオ中シメチル：ピバンビシリン ６β−（Ｄ−α−アアミフェニルアセトアミＰ）ペニシ
ラン１ｌｌ−（エトキシカルがニルオキシ）エチル：　
　　　　　　　　ノ譬カンピシリン６β−（Ｄ−２−ア
ミノ−２−フェニルアセトアミＦ）ペニシラン酸３−７
タリジル：タランビシリン ６β−〔（ヘキサヒｙローＩＨ−アぜピン−１−イル）
メチレンアミノ〕イニシラン酸ピパロイルオキシメチル
：　　　　　ピプメシリナム６β−〔２−カルボキシ−
２−（３−チェニル）アセドア１ｆ）−ｅニジラン酸：
　チヵルシリン６β−（Ｄ−２−（４−エチル−２，３
−ジオキノ−１−ピペラゾンカル？キサンレ）−２−フ
ェニルアセトアミｖ〕ペニシラン酸：ピペラジリン ６β−（Ｄ−２−（４−ヒＶロキシー１．　５−ナフチ
リジン−３−カルがキサ（）’）−２−フェニルアセト
アミド〕イニシッン酸ニア／ｆルシリン 及びこれら化合物の薬学的に許容される塩ン前記β−ラ
クタム系抗生物質から一物質を選び５Ｆ−２１０３Ａ物
質と混合し組成物となすとき、その混合割合が抗菌作用
を最大限に高めるのに重要である。耐性病原微生物に対
する抗菌スペクトラムが拡大されたル、抗菌活性が相乗
的に増大される８Ｆ−２１０３Ａ物質との組成物は１選
択される相手β−ラクタム系抗生物質の種類によって有
効とされる混合１割合の範囲にかなシの相違がある。仁
のこと位特に８Ｆ−２１０３Ａ物質の！−ラクタｉ−髪
阻害活性が極めて強力であるために有効な混合割合の範
囲は概して広いのが後述の実施例から知られる。しかし
限定され九各種のβ−ラクタム系抗生物質とそれらの実
用性を考慮して、８Ｆ−２１０１Ａ物質の塩及び、β−
ラクタム系抗生物質又紘その塩との混合割合は重量比で
５＝１〜１：２５の範囲内であることが好ましい。

こうして得られる抗菌剤Ａｌ１成４ｇ！ｙ＃ｉ、、一般
感染症、敗血症、呼吸器感染症、尿路感染症及びその他
の病原微生物による各種感染症に治療薬剤として、一般
の化学療法剤と同様に用いることが出来る。

即ち治療に供される組成物は、注射薬としてガラスバイ
アルに無菌的に封入され、水又扛生理食塩水に可溶であ
る実用の形態を取・ることか考えられる。又この組成物
をカプセル剤、錠剤、液剤Ｘ線懸濁剤等の経口投与九適
し良薬学的に許容される形態とすることも可能である。

経口投与に適する組成物の内容には、更に稀釈剤１５粒
化剤、保存又は安定化剤、結合剤、香味剤及び被覆剤郷
が含まれる。本発明の組成物の毒性は個々の成分７０毒
性の合計より大きくない事を前、提にするものである。

以上のように、本発明の抗菌剤組成物は、従来のβ−ラ
クタム系抗生物質又はその塩の抗菌活性を増強させるも
のである。

以下に、本発明を実施例に基づいて更に詳細に貌明する
。

実施例ｌ ５Ｆ−２１０３Ａ物質の三ナトリウム塩（以下５Ｆ−２
１０３Ａ又ａＡと省略する）とアンピシリン・ナトリウ
ム塩（ＡＢＰＣ）の重量比がそれぞれｌ：１０．１：５
０及びｉ：ｚｓｏｒある組成物、８Ｆ−２１０３Ａとア
モキシシリンーナトリ９ム塩（ＡＭＰＣ）の重量比がそ
れぞれ１：１０，１：５０及びｌ：２５０である組成物
、５Ｆ−２１０３Ａとカルベニシリン・ナトリウム塩（
ＣＢＰＣ）の重量比がそれぞれｌ：２，１：１０及び１
：５０である組成物、５Ｆ−２１０３Ａとピペラジリン
−ナトリウム塩（ＰＩＰＣ）の重量比がそれぞれｌ：２
．１：ｔｏ及びｌ：５０である組成物、５Ｆ−２１０３
Ａとセファロリノン・ナトリウム塩（（ＩＲ）の重量比
がそれぞれ１：５，１：２５及びｌ　：　１００である
組成物並びに５Ｆ−２１０３Ａと七７アゾリンーナ）　
ＩＪクム塩（ＣＥＺ）の重量比がそれぞれｌ：５゜１：
２５及びｌ：１０Ｇである組成物について、それらのそ
れぞれの抗菌活性をダラム陰性の臨床分離株（β−ラク
タム系抗生物質耐性株）を検定１に用いて、測定を行な
った測定方法はペーノ臂−ディスク・寒天拡散法によっ
た。検゛定用シャーレに用いた培地は、ぼり（デトン０
．５％、牛肉工命ス０．３％及び寒天１．５％を含有し
、調製時のｐ）ＩＦ１７．０であった。

結果を第゛２表に示した。

＝ 」 表において、測定値線、阻止内の直径（ｗｍ）を・表し
す。

８Ｆ−２１０３ＡとＡＢＰＣ，＾ＭＰＣ，、ＣＢＰＣ，
ＰＩＰＣ。

ＣＥＲ及びＣＥＺはいずれも単独で、は表示、の濃度に
　５しいて、第２表に示す検定菌に対して全く無効でお
る−が′、８Ｆ−２１０３ム・及び前記抗生・物−質と
・の混合−からなる各抗菌剤組成物は顕著な抗菌活性を
、示しえ、　　　　　　゛　　　　・ 爬施例２ ８ＦＪ１０３Ａとセフ７し＋シン（ＣＥＸ）（Ｄそｈぞ
れ単独の抗菌活性並びに−８Ｆ−２１０３Ａとセファレ
キシンの重・・量比がｌ：ｌ及びｌ：２である組成物の
抗菌活性を、第３表に示す臨床分離株に４対ｔ−６’最
小発育阻止濃Ｉｆ（ＭＩＣ）を、測定することＣより比
較した。測定はハートイン胃ニージョン・寒天を用い、
゛日本化学療法学会標準法〔ケモセラ　。

ピー’（Ｃｈ＠ｍｏｔｈ＠ｒａｐｙ）　２３巻（１９７
５年）ｌ−ｅ−ジ〕　に陀い実施した。結果を第３表に
示した。

？ 表において、Ｐはペニシリナーゼ型β−ラクタｉ−ゼを
、Ｃはセファロスポリナーゼ型β−ラク・タマーゼを表
わす。父、測定値の単位はμｔ／−である（以下同様）
。

５Ｆ−２１０３Ａ物質を添加することによ〕、抗菌剤組
成物の抗菌活性が著しく増強されるのが確認できた。す
なわち、組成物を構成するそれぞれの化合物が組成物に
あって寄与する抗菌活性は、単独の場合と比べ４倍又は
それ以上増強されてお９、本組成物は相乗的抗菌活性を
示すことが判明した。

実施例３ ＳＦ−２１０３Ａとセファロチン（ナトリウム塩、ＣＷ
Ｔ）のそれぞれ単独の抗菌活性並びに５Ｆ−２１０３Ａ
とセファロチンの重量比がｌ＝１及びｌ：２である組成
物の抗菌活性を、ＩＮ４表に示す臨床分離株に対する最
小発育阻止濃度（ＭＩＣ）’（ｒ測定することにより比
較した。測定方法は実施例２の場合と全く同様に行なり
な。

結果をＩ！４表に示した。

５Ｆ−２１０３Ａとセファロチンの重量比ｄ（１：ｌ及
びド２である抗菌剤組成物は、それぞれ単独の抗菌活性
に比べ、相乗効果に基づく著しく強い抗菌活性を示した
。

実施例４ ＳＦ−２１０３Ａとセフメタゾール（ナトリウム塩、Ｃ
ＭＺ　）のそれぞれ単独の抗菌活性並びに５Ｆ−２１０
３Ａとセフメタゾールの重量比−７１１：ｌ及びｌ：２
である組成物の抗菌活性を、第５表に示す臨床分離株に
対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）含測定することによ
り比較した。測定方法は実施例２と全く同様に行なった
。

結果を！５表に示した。

５Ｆ−２１０３Ａとセフメタゾールの重量比がｌ：ｌ及
びｌ：２である抗菌剤組成物は、それぞれ単独の抗菌活
性に比べ、相乗効果に基づく著しく強い抗菌活性を示し
た。

実施例５ ＳＦ−２１０３ＡとＭＴ−１４１（ナトリウム塩）のそ
れぞれ単独の抗菌活性並びに５Ｆ−２１０３ＡとＭＴ−
１４１の重量比がｌ：ｌ及びｌ：２である組成物の抗菌
活性を、第６表、に示す臨床分離株に対する最小発育阻
止濃度（ＭＩＣ）を測定することにより比較した。測定
方法は実施例２と全く同様に行なった。

結果を＠６表に示した。

８Ｆ−２１０３ＡとＭＴ−１４１の重量比７ｂ（１：ｌ
及び１：２である抗菌剤組成物は、それぞれ単独の抗菌
活性に比べ、相乗効果に基づく着しく強い抗菌活性を示
した。

実施例６ ＳＦ−２１０３Ａ！：セフオタキシム（ナトリウム塩、
ＦＴＸ）のそれぞれ単独の抗菌活性と８Ｆ−２１０３ム
とセフオタキシムの重量比がｌ：ｌ及びｌ：２である組
成物の抗菌活性を、第７表に示す臨床分離株に対する最
小発育阻止濃度（ＭＩＣ）會ｍｓ定することにより比較
した。測定方法は実施例２．と全く同様に行なった。

結果を第７表に示した。

ＳＦ−２１０３Ａ＜！：セフオタキシムの重量比がｌ＝
１及びｌ：２である抗菌剤組成物は、それぞれ単独の抗
菌活性に比べ、相乗効果に基づく着しく強い抗菌活性を
示した。

実施例７ ＳＦ−２１０３Ａとセ７オペラゾン（ナトリウム塩、Ｃ
ＰＺ）のそれぞれ単独の抗菌活性と８Ｆ−２１０３Ａと
セ７オペラゾンの重量比がｌ＝１及びｌ：２である組成
物の抗菌活性ｔ、＠８表に示す臨床分離株に対する蛾小
発育阻止濃度ＣＭＩＣ）を測定することにより比較した
。測定方法は実施例２と全、〈同様に行なった。

結果を第８表に示した。

５Ｆ−２１０３Ａとセ７オペラゾンの重量比がｌ：ｌ及
びｌ：２である抗菌剤組成物は、それぞわ単独の抗！活
性に比べ、相乗効果に基づく著しく強い抗菌活性を示し
た。

実施例８ ８Ｆ−２１０３Ａ、セファロチン及び５Ｆ−２１０３Ａ
とセファロチンの重量比がｌ：ｌである組成物を用い、
生体におけるそれぞれの有効性を比較する目的で、マウ
、スを用いる感染治療実験を行なった。

実験方法 供試動物ｉ　ＩＣＲ−ＪＣＬ系マウス、雄、４週令、平
均体重２０２６り、１群５匹 供試菌株：デロテウス・！ルガリスＧＮ７６／Ｃ−１接
種菌液；ノ・−トインヒュージョン・寒天平板に３７℃
、２０時間培養した供試Ｉ！を、滅菌生理食塩水に浮遊
させ、適当に同 数テ希釈し、５％ムチン（牛丼化学社 製）＃液と等量混合し、画濃度７．１×ｔｏ’　ＣＦＵ
　／−の菌液を調製した（ここにＣＦＵはコロニー形成
単位である）。

試験方法；マクス腹腔内に前記菌液０．５−を接種１時
間後及び２時間後に前記試料の生 理食塩水溶液０．２ｍ１−大腿部皮下に注射し、７日間
生存の推移を観−察した。

結果ｔ−第９表に示した。

表において、ＣＷＴはセファロチンを表わす。

５Ｆ−２１０３Ａ又はセファロチン単独で扛無効である
が、両者の混合物から々る抗菌剤組成物は有効であるこ
とがｉｉＩ認できた。

実施例９ ＳＦ−２１０３Ａ、セ７オタキシム及びＳ　Ｆ　−２１
０３ムとセフオタキシムの重量比がｌ：２である組ｌ！
−ける有効性′ｔ−調べた。

実験方法 供試動物；　ＩＣＲ−ＪＣＬ系マウス、雄、４週令、平
均体重２１．ＯＦ、　１群８匹 供試菌株；エシエＩＪ　ｋア・コリ　ＧＮ２０６接種薗
液；実施例８と全く同様に実施した。但し菌濃度３．６
　ｘ　１ｆｃＦＵ／−の菌液１に１１４整した。

試験方法；マウス腹腔内に前記［［０，ｌＳｄを接株１
時間後に試料の生理食塩水溶液０．２−を大腿部皮下に
注射し、７日間生存 推移を観察し、５０％有効量（ＩＤｉ＊。

ｑ／マウス）を計算し友。

結果を第１θ表に示し九。

表において、ＣＴＸｉｊセフォタキシムを表わす。

５Ｆ−２１０３Ａ単独のＥＤｉｏ値は４〜／マウス以上
であり、セファロチン単独のそれＶｉｚ、ｚ岬／ｉクス
であるのに対し、両者の混合物からなる抗菌剤組成物の
ＥＤ軸値は０．６９！／マウスであ〕、セファロチン単
独と比べ３倍強の有効性を有することか確認できた。

手続補正書 昭和５７年９月１６日 特許庁長官　　着　杉　和　夫　　殿 １、事件の表示 昭和５６年特　許　願第　１５０９３４　号２、発明の
名称 抗菌剤組成物 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 名　称　（ｓｏｅ）　　明治製菓株式会社（氏　名） ５、補正命令の１付　自発 明細書の発明の詳細な説明の欄を以下つとお動補正する
。

（１）明細書第１５頁２行目の「Ｅｓｈｅｒｉｃｈｌａ
　Ｊを「Ｂｓｃｈｅｒｌｃｈｉａ　Ｊ　と補正する。

（２）明細書第１５頁３行目の「Ｈｕｒｔ　Ｊを「Ｈｅ
ａｒｔ　Ｊと補正する。

（３）明細書第１５頁の館１表において、β−ラクタ！
−ゼの欄の「ＲＧ８２３Ｊを「ＲＧＮ８２３Ｊ　と補正
する。

（４）　　Ｆ！Ａ細書餉２７頁４行目の［・・・測定を
行なった測定方法は・・・］を「・・・測定を行なった
。測定方法は・・・」と補正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　次式 で示される５Ｆ−２１０３Ａ　物質の塩及び、戸−ラク
   タム系抗生物質又はその塩との混合物からなる薬学的に
   許容される抗菌剤組成物。 ２　　Ｉ７−ラクタム系抗生物質が、 ７β−（２−チェニルアセトアミｒ）セファロスイラン
   酸、 ７β−（２−チェニルアセトアン）’）−３−（ｌ−ピ
   リゾニウムメチル）−３−セラエム−４−カル？キシレ
   ート、 ７β−（１−（ＩＨ）−テトラゾリルアセトアミド）−
   ３−（５−メチル−１，３゜４−チアノアゾール−２−
   イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルーン酸、７
   β−（１−（ＩＨ）−テトラゾリルアセトアミド）−３
   −（１，３，４−チアゾアゾール−２−イル）チオメチ
   ル−３−セフェム−４−カルがン酸、 ７β−（４−ピリゾルチオ）アセトアミドセファロスポ
   ラン酸、 ７β−シアノアセトアミＶセファロス４ラン酸。 ７β−シアノメチルチオアセドアｆ）’−７α−メトキ
   シー３−（ｌ−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル
   ）チオメチル−３−セフェム−４−カルがン酸、 ７β−（２−チェニルアセドアさド）−７α−メトキシ
   −３−カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−
   カル？ン酸、７β−（α−スルホフェニルアセトアミｒ
   ）−３−（４−カルバモイルピリジニウム）メチル−３
   −セフェム−４−カルがキシレート、 ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ
   トアミｌ−３−（１−（ジ メチルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル
   コチオメチル−３−セフェム−４−カルビン酸、 ７β−〔区）−２−メトキシイミノ−２−（２−フリル
   ）アセトアミげ〕−３−カルバモイルオキシメチル−３
   −竜フエム−４−カルビン酸、 ７β−〔■−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
   −２−（メトキシイミノ）アセトアミｐ）セファロスＩ
   ラン酸、 ７β−（Ｄ−２−（４−エチル−２，３−ジオキノ−１
   −ピペラジンカルがキサミ ）’）−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
   ）−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル
   ）チオメチル−３−セフェム−４−カルメン酸、 ７β−〔■−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
   −２−（メトキシイミノ）アセトアミｒ〕−３−セフェ
   ム−４−カルボン酸、 ７β〜〔Ｄ−２−カルゲキシー２−（４−ヒドロキシフ
   ェニル）アセトアミｒ）−７α−メトキシ−３−（ｌ−
   メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
   １−オキサゾチア−３−セフェム−４−カルビン酸、 ７β−〔（２）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミｐ）−ａ−（
   ｔ−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチ
   ル−３−セフェム−４−カルメン酸、 ７β−（４−（カルバモイルカルカキジメチレン）−１
   ，３−ジチェタン−２−イル〕カルがキサミげ一７α−
   メトキシ−３−（ｌ−メチル−’ＩＨ−テトラゾールー
   ５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−力ル？ン酸
   、 ７β−〔（２）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−（２−カル？キシー２−プロポキシイミノ）
   アセトアミｒ〕−３−（ｌ−ピリジニウムメチル）−３
   −セフェム−４−カルがキシレート、 ７β−ＣＤ−２−（４−ヒＰロキシ−６−メチルピリゾ
   ン−３−カル？キサミｒ）−２−（４−ヒドロキシフェ
   ニル）アセトアミド°）−３−（１−メチル−ＬＨ−テ
   トラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４
   −カルビン酸、 ７β−（Ｄ−２−アミノ−２−カルがキシ）エチルチオ
   アセトアミＰ−７α−メトキシ−３−（ｌ−メチル−Ｉ
   Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェ
   ム−４−カルがン酸、 ７β−（Ｄ−２−アミノ−２−フェニルアセトアミｙ）
   デスアセトキシセファロス−ラン酸、 ７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（１，４−シクロヘキサ
   ゾエニル〕アセドア＜　ｒ）ｒスアセトギシセファロス
   ポランｗ１． ７β−（Ｄ−２−７ミ７−２−（４−ヒドロキシフェニ
   ル）アセトアミド）−３− （１，２，３−）リアゾール−４−イル）チオメチル−
   ３−セフェム−４−カルビン酸、 ６β−（Ｄ−α−アアミフェニルアセトアンＶ）ペニシ
   ラン酸、 ６β・−（Ｄ−α−アミノ−ｐ−ヒｙロキシフェニルア
   セトアミド）ペニシラン酸、 ６β−（α＝カル♂キシフェニルアセトアアミ）ペニシ
   ラン酸、 ６β−〔２−フェニル−２−（５−インダニルオキシカ
   ルがニル）アセトアミケ〕ペニシラン酸、 ６β−〔２−フェニル−２−（フェノキシカルがニル）
   アセトアミＰ）ペニシラン酸、６β−（α−スルホフェ
   ニルアセトアアミ）ペニシラン酸、 ６β−（Ｄ−α−アンノフェニルアセトアミｒ）（ニジ
   ラン酸ピパロイルオキシメチル、 ６β−（Ｄ−α−アミノフェニルアセドアオド）ペニシ
   ラン酸１−（エトキシカル−ニルオキシ）エチル、 ６β−（Ｄ−２−アミノ−２−７エニルアセトアミげ）
   ペニシラン酸３−７タリジル、６β−〔（ヘキサヒｒロ
   ーＩＨ−アゼピン−１−イル）メチレンアミノコペニシ
   ラン酸ピパロイルオキシメチル、 ６β−〔２−カルブキシ−２−（３−チェニル）アセト
   アミケ〕ペニシラン醗、 ６β−ＣＤ−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１
   −ピイラジンカルＩキサキＰ）−２−フェニルアセトア
   ミｐ　）　４ニジラン酸、 及び ６β−ＣＤ−２−（４−ヒＰｏキシー１．５−ナフチリ
   シン−３−カル？キサｊ１’）−２−フェニルアセトア
   ミｒ）ペニシラン酸 からなる群よシ選ばれた化合物である特許請求の範囲第
   １項記載の抗菌剤組成物。 ３　８Ｆ−２１０３Ａ物質の塩及び、β−ラクタム系抗
   生物質又はその塩の混合割合が重量比で５：１−１：２
   ５の範囲である特許請求の範囲第１項又は第２項記載の
   抗菌剤組成物。 ４　８Ｆ−２１０３Ａ物質の塩がす）　ＩＪウム塩であ
   る特許請求の範囲第１項ないし第３項のいずれかに記載
   の抗菌剤組成物。 ５　非経口の投与に適応される特許請求の範囲第１項な
   いし第４項のいずれかに記載の抗菌剤組成物。 ６　経口の投与に適応される特許請求の範囲第１ｊＪＫ
   ＆いし第４項ついずれかに記載の抗菌剤組成物。