FI100327B - Uusia 4-propargyyli-2-okso-1-atsetidiinietikkahappojohdannaisia - Google Patents

Description

100327

Uusia 4-propargyyli-2-okso-1-atsetidiinietikkahappojoh- dannaisia jakamalla erotettu FI-patenttihakemuksesta 911701 5

Keksinnön kohteena ovat uudet 4-propargyyli-2-okso- 1- atsetidiinietikkahappojohdannaiset, joilla on kaava 10 R1 wx /Ln \r30

0 I

15 C0aR3 jossa R1 on 1-hydroksietyyli, joka voi olla substituoitu bentsyylioksikarbonyyli- tai t-butyylidimetyylisilyyliryh-20 mällä, R3 on p-metoksibentsyyli, p-nitrobentsyyli, 2-kloo-ri-2-propenyyli tai natrium- tai kaliumioni, R30 on vety, -C02R16, -(C=0)-R17 tai -CHOH-R17, R16 on suora tai haarautunut alempi alkyyliryhmä 25 valittuna ryhmästä, jossa on metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli ja isobutyyli, ja R17 on fenyylirengas, joka on valinnaisesti substituoitu halogeenilla.

Uudet keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökel-30 poisia välituotteina valmistettaessa FI-patenttihakemuk- * sessa 911701 (FI-patentti 95256) kuvattuja uusia, antibi ootteina ja 6-laktamaasi-inhibiittoreina käyttökelpoisia 2- substituoituja alkyyli-3-karboksikarbapeneemejä, joilla on jokin kaavoista II, III, IV ja VI: 35 2 100327 5 CO?RJ 001x3 (II) (III) W 'r-< co,R> «o»*1 (IV) (VI) joissa R1 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä ja 15 X on H, jolloin Y on fenyylisulfonyyli, jossa fenyyliryhmä voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella halogeenilla, aarautuneella tai lineaarisella C^-alkyylillä tai C1.4-al-koksilla tai yhdellä trifluorimetyyli- tai asyyliamino-r-yhmällä, tienyylisulfonyyli tai kinolinyylisulfonyyli, tai 20 X on halogeeni, jolloin Y on alempi alkoksikarbonyyli rin

nakkaisessa FI-patenttihakemuksessa 943056 kuvattujen 4-alkyyli-2-okso-l-atsetidiinietikkahappojohdannaisten kautta, joilla on kaava XVII

.25 B, x .

try, // N\ ' Y (XVII)

o 1 Q

COjR3 30 jossa R1, R3,X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä ja Q on sopiva poistuva ryhmä, kuten halogeeni, käyttäen Michaelin additio-eliminointireaktiota.

2-substituoidut alkyyli-3-karboksikarbapeneemit 35 ovat tunnettuja tehokkaina antibiootteina. Esimerkiksi, T. N. Salzmann et ai. julkaisussa "Recent Advances in the ti : ari l nm i i t u 100327 3

Chemistry of β-Lactam Antibiotics", P. H. Bentley ja R. Southgate, toim. Royal Society of Chemistry, 1989, sivut 171 - 189, toteaa, että tämänkaltaisilla karbapeneemeillä on bakteereja vastustavaa aktiivisuutta.

5 Sandoz ilmoitti julkaisussa Tetrahedron Letters 25 (52) (1984) 5989 - 5992, että molekyylinvälinen Wittig-reaktio 2-oksokarbapeneemi-3-karboksyylihappoestereiden ja trifenyylifosforaaniylidien välillä on esitetty, antaa ek-so- ja endo-tuoteseoksia 10 R5 R5»_R7 W^\=o /w 2o°c Γ"τ VX.

X-+ ArP=( -* v N // W

Ν-γ 3 ^r7 molekyy7 o * ,

co r6 Iin väli co-R

15 2 nen (katkoviivat kuvaavat endo-syklisten ja ekso-syklisten kaksoissidosten seosta), jolloin W on CN, C02CH3 tai COCH3 ja R7 on H, R5 on etyyli tai fluorietyyli ja R6 on joko es-20 teriryhmä tai kationiryhmä.

EP-julkaisussa 0 265 117, julkaistu 4. huhtikuuta, 1988, käsitellään samaa 2-alkyyli-3-karboksikarbapeneemi-valmistusmenetelmää käyttäen Wittig-menetelmää. Tässä julkaisussa V on CN, COR8 tai C02R8; R8 on C1-C4 alkyyli, ΰ7-ϋ31-25 aralkyyli; R9 on H, C1-C4-alkyyli; R10 on hydroksietyyli tai suojattu hydroksietyyli; Rn on esterisuojaryhmä.

R'/v 30 0 COjR1'

Molemmissa julkaisuissa todettiin, että molekyylien 35 välinen Wittig-reaktiomenetelmä antoi paljon korkeampia saantoja kuin tavallisesti käytetyt molekyylinsisäiset 4 100327 reaktiot, kuten seuraavassa on esitetty (jolloin W, R10 ja R11 ovat määriteltyjä ja valittiin täten menetelmäksi.

5 '’vr\ /" . “''fin., Wlttlg C0,lM C0j*n 10 R7:n ja R9:n valinta näissä julkaisuissa on rajoittunut H- tai C-substituutioon. Muita substituentteja tässä asemassa, kuten halogeenia, ts. klooria, ei hyväksytä kummassakaan reaktiomuodossa (molekyylinsisäinen tai molekyylien välinen Wittig-reaktio). Kattava kirjallisuustutkimus ei 15 todellakaan paljasta mitään julkaisua triaryylifosfo- raaniryhmistä, joilla on yleinen rakenne w'

Ph, p —

20 Z

jossa VI1 on kuten edellä on määritetty W:lle ja V:lle ja z on halogeeni (F, Cl, Br, I).

Täten on hyvin epätodennäköistä, että 2-halogeeni-25 alkyyli-3-karboksyylikarbapeneemejä voisi valmistaa

Wittig-menetelmällä. Kuitenkin tällaisia yhdisteitä voidaan valmistaa tässä hakemuksessa kuvatulla molekyylin-sisäisellä Michaelin additio-eliminointireaktiolla.

Japanilaisessa patenttihakemuksessa 58-103 388 30 (Sankyo), julkaistu 20. kesäkuuta, 1983, valmistettiin mo- * lekyylinsisäisellä Wittig-reaktiolla karbapeneemejä seu raavasti : R10 .GH2-CCH2-B-A-R12 35 Ί I __ ''I Ο^Η,-Β-Α-R12

,, C0,R

co2R‘ 1 5 100327 jolloin B on tio, sulfinyyli tai sulfonyyli; A on joko yksinkertainen sidos tai lineaarinen tai haarautunut alky-leeniketju; R12 on syklinen amiinijäännös, joka muodostaa 3 - 8-jäsenisen renkaan ja voi sisältää renkaassa hapen, 5 typen, rikin, sulfinyylin, sulfonyylin tai karbonyylin, joista typpi voidaan substituoida alemmalla alifaattisella asyylillä, jossa voi olla aminoryhmä, (alempi alkyyli)-mo-nosubstituoitu amino- tai (alempi alkyyli)-disubstituoitu aminoalkyleeni, tai ryhmä, jolla on kaava 10 -C-HR14 15 jossa R13 on vety, amino tai alempi alkyyli; ja R14 on vety tai alempi alkyyli, ja lisäksi ryhmä, jolla on kaava R1 5

20 -HH

jossa R15 on vety tai alempi alkyyli, joka on läsnä asyyli-tai alkyylisubstituentissa mainitussa syklisessä amiini-jäännöksessä, voidaan korvata ryhmällä, jolla on kaava : 25 -N C --- N R ' 4

R,s R,S

30 ' jossa R13, R14 ja R15 ovat kuten edellä on määritetty.

Sankyo'n julkaisu ei sisällä mitään opetusta tai ehdotusta uusien endosyklisten kaksoissidosisomeerien valmistamiseksi, joilla on kaavat 35 6 100327 12 p 10 R. B-A-RiZ R\___ ,ϊψ· 5 co2ru co2ru E-isomeeri Z-isomeeri

Sankyo'n renkaansulkemismenetelmässä (molekyylin-sisäinen Wittig-reaktio) kumpikaan E- tai Z- ekso-tuo-10 teisomeereistä ei ole mahdollinen, ainoastaan endosykliset kaksoissidosisomeerit. Nämä kaksi eksoisomeeristä tuotetta voidaan valmistaa menetelmällä, joka käsittää tässä hakemuksessa esitetyn Michaelin additio-eliminointisarjan. Sankyo'n julkaisussa ei esitetä myöskään mitään in vitro 15 bakteereja vastustavaa aktiivisuutta koskevia tietoja.

Julkaisussa Heterocycles, 23 (8) (1985) 1915 - 1919 Sandoz-ryhmä esitti molekyylinsisäisellä Wittig-reaktiolla saadun 2-alkyyli-3-karboksikarbapeneemin, jolla on kaava 20 HO.

Va _ oj co2r11 25 Mitään bakteereja vastustavaa tietoa tästä karbapeneemistä ei ole annettu julkaisussa.

Tämän keksinnön kohteena olevat 4-propargyyli-2-okso-l-atsetidiinietikkahappojohdannaiset ovat käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa kantahakemuksessa 30 (Fl-patentti 92656) kuvattuja uusia karbapeneemiantibioot- teja uuden ja yleisen kemiallisen menetelmän kautta, jossa käytetään Michaelin additio-eliminointireaktiota. Kyseisillä uusilla 2-substituoiduilla alkyyli-3-karboksikarba-peneemeillä, joilla on aktiivisuutta antibiootteina ja B-35 laktamaasi-inhibiittoreina, on jokin edellä esitetyistä ja määritellyistä kaavoista II, III, IV ja VI, jotka yhdisteet käsittävät kaikki diastereomeeriset muodot II-VIII.

100327 7 : s co2R3 c o 2 r 3 λ 2 1

Δ -#ndo II Δ -indo I I I

10 )=ςκ kx 15 o ' , o \ C02R C02 R 3 ( Z ) - ekso I V X - H ( Z ) - ekso V | χ J h

( E) - ekso V X ^ H ( E) - ekso VM X - H

20 R 1 trVcxr co2r3 :· 25

ekso YI I I

Ekso-isomeerit voivat olla E- ja Z-muodoissa ja tämä riippuu X:n luonteesta. Jos X on H, niin kaavat V ja 30 VII edustavat E-isomeeriä. Toisaalta, jos X on F, Cl, Br tai I, niin kaavat IV ja VI edustavat Z-isomeerisiä muotoja. Kaava VIII edustaa E- ja Z-isomeerien seoksia.

Esterisuojaryhmän poisto kyseisistä yhdisteistä johtaa yhdisteeseen, jolla on kaava IX 35 8 100327

r1 X

\-p<\/ (IX) 5 v K y o co2r20 jossa R20 on H tai vesiliukoinen kationi, kuten natrium tai 10 kalium, tai fysiologisesti aktiivinen esteriryhmä, kuten pivaloyylimetoksimetyyli ja IX käsittää sekä delta1- ja delta2-endo-muodot että ekso-muodot X-XVI: C02 R 26 C02R20

2 g Δ2-·ηΊο X Δ1 -#ndo XI

! 25 COjR20 C 0 2 R 2 ° (2) -ekso XII X-H _ekso XIV x/h

30 (E) -ekso XIM X/H "ekso XV X'H

-

35 0 ' 7D

COjR 0 ekso X Yl I . ««il li*H I |;I4 100327 9

Edellä kuvatut uudet karbapeneemit valmistetaan käsittelemällä edellä määriteltyä substltuoltua allyyliat-setidinonia, jolla on kaava XVII, Inertissä lluottlmessa tarkoituksenmukaisella emäksellä, kuten litium-bis(trime-5 tyylisilyyli)amidilla inertissä atmosfäärissä käyttäen lämpötila-aluetta -90 - 20 °C optimilämpötilan ollessa -80 °C.

Kaavassa XVII X on fluori, kloori, bromi, jodi tai vety ja Q voi olla mikä tahansa sopiva poistuva ryhmä, 10 jota tavallisesti käytetään tämäntyyppisessä reaktiossa.

Joitakin edustavia esimerkkejä ovat: F, Cl, Br, I, R21S, R21S02, NR213, PR213, OR21, OCOR21, OOH, 00R21, -0P(0)(OPh)2, -0P(0)(0CC13)2, -0S02Ph, -0S02(4-nitro-fenyyli), -0S02CH3 ja CN, jolloin R21 on alkyyliryhmä, joka 15 voi olla suora tai haarautunut ja jossa on 1 - 10 hiili- atomia; edullisesti 1-6, edullisimmin 1-4 hiiliatomia, kuten metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli; fenyylisubstituoitu alkyyliryhmä, kuten bentsyyli, bents-hydryyli CH(C6H6)2, 2-fenyylietyyli; fenyyli, joka on valin-20 naisesti substituoitu 1-3 substituentilla, joka on riip pumattomasti esimerkiksi fluori, kloori, bromi tai Cj-C^ alkyyli.

Tämän keksinnön mukaisia uusia välituotteita käytetään valmistettaessa uusia karbapeneemejä jäljempänä esi-;· 25 tettyjen reaktiokaavioiden mukaisesti.

10 100327

Kaavio 1 W'”' /χ -. - Vaihe 1 pii/ \_____ /)—NH + ^ 5

l*"' XII

R 1

I f ^ EmäS R \ /X

/j—H \H I ^

10 1 R1JCHjC0.H XXI ό XH

C 0 2 H 1 o „

Vaihe 2 xxil xx R3 ö h xxiv 15 Vaihe dcc, duap 3

T

R’ , S0iR'7 Γ"\ ' .<K 1 - C 0 , R 3 , 1 C02Rj

XXIII

XXV

ΑΓ S O j R17 SOR*7 25 r’ I 2 R1 502r ^ Emäs N-f-"^\ j s'-N I -► J_ / 0 N i Vaihe 5 o ^ c o j R 3 C 0 j R 3 30

xxv Ekso XXVI

s°2r’7 R' 1

35 VrV

C 02 R 3

Endo XXVII

k ! »a.μ otu i > i ii· 11 100327

Kaavio 1 - jatkuu s .· .·

VrV Emäs y-r\J

-p *" -p

0 1 Vaihe 6 0 I

C02R3 C0jRj 10 Ekso XXVI ·n d β XXVII -

n - B u 4 N F

Vaihe 1 H F

Vaihe 6

I ' V

15 H0 H0 J’'rT'V/S0!"'’ *». J"prV'S0!“” //“-Ύ ^rr *—f

COjR3 C0jRJ

20 Ekso XXVIII _ ·n d o XXX

Vaihe ® Vaihe 10

HO HO

: ” C0zR20 CO,R20

Ekso XXIX Endo XXXI

30 12 100327

Kaavion 1 vaiheessa 1 kaavan XX mukainen propargyy-liatsetidinoniyhdiste muodostetaan saattamalla asetok-siatsetidinoni XVIII ja propargyylihalogenidi XIX kosketukseen alkuainemetallin M kanssa Lewis-hapon LA läsnäol-5 lessa, jolloin R1 on edellä määritelty ja R22 on Cl, Br tai I, M on Zn tai Mg, joista Zn on edullinen, LA on sopiva Lewis-happo, kuten, mutta ei tähän rajoittuen, dietyyli-alumiinikloridi; sopivan liuottimen, kuten tetrahydrofu-raanin, tolueenin, dietyylieetterin tai dimetoksietaanin 10 läsnäollessa, joista tetrahydrofuraani on edullinen. On edullista käyttää reagoivia aineita XIX, M ja LA ylimäärin suhteessa XVIII:een nähden, tavallisesti suhteessa 1,5:1,5:1,5:1, vastaavasti. Reaktiopitoisuudet pidetään tavallisesti 0,2 - 0,5-molaarisena rajoittavalle rea- 15 goivalle aineelle (XVIII).

Asetoksiatsetidinoni XVIII ja propargyylihalogenidi XIX voidaan saattaa kosketukseen metallin M ja Lewis-hapon LA kanssa lämpötiloissa n. 0 °C - n. huoneen lämpötila (25 °C). Lewis-hapon LA läsnäolo ei ole ehdoton XX:n val-20 mistuksessa, kuitenkin saavutetaan optimisaantoja XX:lie, kun vaihe 1 toteutetaan Lewis-hapon läsnäollessa. Reaktioajat ovat tavallisesti luokkaa 2-12 tuntia ja edullisesti 2-5 tuntia. Reaktiotuote XX eristetään reaktiosar-jan jälkeen, joka käynnistetään lisäämällä 2,5-molaarinen : 25 ylimäärä heikkoa aromaattista emästä, kuten pyridiiniä, yhden tunnin aikana, mitä seuraa alalla tavalliset menetelmät, käsittäen suodattamisen, pesun, kiteyttämisen, kromatografian ja vastaavat. Tuotteen XX saannot ovat 30 - 90 %, ja edullisesti 70 %.

30 Kaavion 1 vaiheessa 2 propargyyliatsetidinonin XX

typpi alkyloidaan kaavan XXI mukaisella funktionaalisella etikkahapolla. Tuote XXII muodostetaan saattamalla XX ja XXI kosketukseen sopivan emäksen, kuten, mutta ei näihin rajoittuen, litiumin, bis(trimetyylisilyyli)amidin, li-35 tiumhydridin tai natriumhydridin, kanssa, tarkoituksenmu- 100327 13 kaisessa sekaliuotinjärjestelmässä, kuten dietyylieette-ri:N,N-dimetyyliformamidissa (DMF), tolueeni:DMF:ssä tai tetrahydrofuraani: DMF: ssä, edullisesti tetrahydrofuraani: -DMF:ssä. Reagoivassa aineessa XXI R23 voi olla, mutta ei 5 ole rajoitettu näihin, kloori, bromi, jodi, tolueenisul- fonyyli, mutta edullisesti bromi.

Ylimäärä reagoivaa ainetta XXI ja emästä yhdisteeseen XX nähden on yleensä edullinen suhteessa 1,2:3,2:1, vastaavasti. Reaktioväkevyyksiä pidetään tavallisesti 0,2 10 - 0,5-molaarisina rajoittavalle reagenssille XX. Yhdisteet XX ja XXI voidaan saattaa kosketukseen emäksen kanssa lämpötila-alueella 0 °C - n. huoneen lämpötila typen tai argonin inertissä ilmakehässä (ympäröivä paine) 2-18 tuntia, edullisesti 12 tuntia.

15 Reaktiotuote XXII eristetään alan tavallisten mene telmien mukaisesti, käsittäen pesun laimealla epäorgaanisella hapolla, suodattamisen, vesipesun ja kiteyttämisen.

XXII:n saannot ovat 30 - 80 %, edullisesti 60 - 70 %.

Kaavion 1 vaiheessa 3 happo XXII esteröidään este-20 riksi XXIII saattamalla XXII kosketukseen alkoholin XXIV, disykloheksyylikarbodi-imidin (DCC) ja 4-dimetyyliaminopy-ridiinin (DMAP) kanssa yleisen menetelmän mukaisesti, jota on kuvannut A, Hassner julkaisussa Tetrahedron Lett., (1978) sivu 4475, ja jossa R3 on edellä määritelty. Tuot-25 teen XXIII saannot ovat 30-95 % ja edullisesti 80 - 90 %.

Kaavion 1 vaiheessa 4 pääteasetyleeni XXIII muutetaan regioselektiivisesti ja stereospesifisesti jodivinyy-lisulfoniksi XXV, jossa R17 on esimeriksi substituoitu fe-30 nyyli ja R20 on edellä määritelty. Reaktiomenetelmä kaavan XXV mukaisen yhdisteen valmistamiseksi seuraa menetelmää, jota on kuvattu W. Truce'n et ai. julkaisussa J. Org.

Chem. 36 (13) (1971) 1727 - 31 ja myös T. Kobayashi’n et ai. julkaisussa Chem. Lett. (1987) 1209 - 1212. Tuotteen 35 XXV saannot ovat 20 - 88 % ja edullisesti 70 - 80 %.

14 100327

Kaavion 1 vaiheessa 5 kaavan XXV mukaiset yhdisteet saatetaan kosketukseen tarkoituksenmukaisen emäksen kanssa sopivassa liuottimessa lämpötiloissa -100 °C - huoneen lämpötila. Vaikka mitä tahansa sopivia lämpötiloja voidaan 5 käyttää, on edullista käyttää lämpötiloja -100 °C - 70 °C

ei-toivotun hajoamisen eliminoimiseksi. Näin aiheutettu Michaelin additlo-eliminointireaktio muodostaa karbapenee-mejä XXVI ja XXVII.

Sopivat emäkset, joita voidaan käyttää vaiheessa 5, 10 ovat tavallisesti ei-vesipitoisia ja käsittävät seuraavat: - litiumdi-isopropyyliamidi - litiumbis(trimetyylisilyyli)amidi - natriumbis(trimetyylisilyyli)amidi - kaliumbis(trimetyylisilyyli)amidi 15 - kalium-t-butoksidi - dietyyliaminomagnesiumbromidi - di-isopropyyliaminomagnesiumbromidi - litiumdietyyliamidi - Grignard-reagenssit, kuten (primaariset, sekun- 20 daariset ja tertiaariset) alkyyli-magnesium- halogenidit - litium-N-metyylianilidi - metyylianilinomagnesiumbromidi - litium-, natrium- tai kaliumpiperididi 25 - litium-, natrium- tai kaliumnaftalenidi - litium-, natrium- tai kaliumisopropoksidi - litium-, natrium- tai kaliumisopropoksidi - dimetyylisulfoksidin alkalisuolat - l,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni (DBU) 30 - 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]non-5-eeni (DBN) - alkyylilitiumit, kuten primaariset, sekundaariset ja tertiaariset alkyylilitiumit, esimerkiksi: n-butyyli litium, sek-butyylili-tium ja tertbutyylilitium 35 - litium-, natrium- tai kaliumhydridi.

100327 15

Muita vahvoja emäksiä, joita voidaan sopivasti käyttää, on lueteltu julkaisussa "Modern Synthetic Reactions" H. House, W.A. Benjamin, Inc., Menlo Park, Kalifornia, 1972.

Sopivia liuottimia, joita voidaan käyttää, ovat 5 tavallisesti vedettömät aproottiset liuottimet, kuten, mutta ei näihin rajoittuen: tetrahydrofuraani (THF) dietyylieetteri dimetoksietaani (DME) 10 dimetyyliformamidi (DMF) N,N-dimetyyliasetamidi (DMA) N,N-dimetyylipyrrolidinoni (DMP) 1,4-dioksaani asetonitriili 15 etyyliasetaatti heksaanit, pentaani, heptaani, sykloheksaani. Liuotinta voidaan käyttää määrinä, jotka ovat riittäviä liuottamaan allyyliatsetidinonin XXV. Tavallisesti käytetään XXV:n liuoksia 0,05 - 2,0-molaarisina Michaelin 20 additio-eliminointisyklisointireaktiossa, edullisesti 0,15 - 0,5-molaarisina.

Kaavion 1 vaiheen 5 allyyliatsetidinoni voidaan saattaa kosketukseen 1,1 - 3 ekvivalentin kanssa sopivaa emästä, edullisesti 1,3 ekvivalentin kanssa litiumbis-25 (trimetyylisilyyli)amidia sopivassa lämpötilassa 0,1 - 3,0 tuntia, edullisesti 0,75 tuntia argonin tai typen inertis-sä ilmakehässä.

Reaktiotuotteet XXVI ja XXVII eristetään reaktio-sarjan jälkeen lisäämällä 2-5 ekvivalentia heikkoa hap-30 poa, jonka happamuus on pH-alueella 4-5, kuten etikka- happoa tai vesipitoista liuosta, jossa on kaliumdivetyfos-faattia, mitä seuraa lämpötilan tasapainottaminen 0 °C:seen ja sitten käytetään alalla tunnettuja tavallisia menetelmiä, käsittäen pesun, kiteyttämisen tai kromatogra-35 foinnin. Tuotteiden XXVI ja XXVII yhdistetyt saannot ovat alueella 10 - 70 %.

100327 16

Ekso-karbapeneemi XXVI voidaan muuttaa endo-isomee-riksi XXVII. Ekso-isomeerin XXVI saattaminen kosketukseen sopivan tertiaarisen amiiniemäksen kanssa sopivassa liuot-timessa lämpötila-alueella 0 °C - 40 °C antaa endo-isomee-5 rin XXVII 1-24 tunnin kuluessa.

Sopivia amiineja ovat trietyyliamiini, di-isobutyy-lietyyliamiini, 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni, joista di-isopropyylietyyliamiini on edullinen.

Sopivia liuottimia ovat ne, joita on kuvattu edellä 10 XXVin syklisoinnissa, joista metyleenikloridi on edulli nen. Substraatti XXVI saatetaan tavallisesti kosketukseen 2 - 4-molaarisen ylimäärän kanssa amiinia riittävässä määrässä liuotinta niin, että pitoisuus on 0,1 - 1,0 mol/1, optimi on 0,3 mol/1. Tuotteen eristämisen jälkeen seuraa 15 alan tavalliset menetelmät, käsittäen pesun vesipitoisella happoliuoksella, kuten kaliumdivetyfosfaatilla, kromato-grafoinnin ja vastaavat. Tuotteen XXVII saannot ovat alueella 70 - 95 %.

Kaavoissa XXVI ja XXVII R1 valitaan riippumattomas-20 ti. Kun R1 on l-(t-butyylidimetyyli)silyylioksietyyli tai 1-(bentsyylioksikarbonyylioksi)etyyli, tämänkaltaisten suojaryhmien poisto voidaan toteuttaa monien tavallisten menetelmien avulla, kuten silyyliä sisältävien ryhmien happohydrolyysillä.

25 Kaavion 1 vaiheessa 7 ekso-karbapeneemin XXVI edul linen l-(t-butyylidimetyyli)silyylioksietyyliryhmä hydrolysoidaan 1-hydroksietyyliekso-karbapeneemiksi XXVIII alan standardimenetelmien avulla, joissa XXVI saatetaan kosketukseen vetyfluoridin kanssa asetonitriili-liuottimessa, 30 yleisen menetelmän mukaisesti, jonka ovat esitettäneet R.F. Newton et ai. julkaisussa Tetrahedron Lett., 41 (1979) 3981 - 3982. Tämän vaiheen tuotesaannot ovat 40 -80 %, edullisesti 60 - 70 %.

Vastaavasti, endo-karbapeneemin XXVII edullinen 35 l-(t-butyylidimetyyli)silyylioksietyyliryhmä hydrolysoi- 100327 17 daan kaavion 1 vaiheessa 8 1-hydroksietyyliendo-karba-peneemiksi XXX tetra-n-butyyliamraoniumfluoridin kautta hydrolyyttisessä alan standardimenetelmässä, jota ovat kuvanneet Guthikonda et ai. julkaisussa J. Med. Chem. 30 5 (1987) 871 - 880. Tämän menetelmän tuotesaannot ovat alu eella 25 - 55 %. On huomattava, että ainoastaan jälkimmäinen hydrolyyttinen menetelmä (tetra-n-butyyliammonium-fluoridi) tuottaa endo-XXX:a endo-XXVII:stä. Mikäli käytettäisiin vetyfluoridimenetelmää vaiheessa 8, se tuottai-10 si ainoastaan hajoamistuotteita. Tetra-n-butyyliammonium- fluoridimenetelmä sopii vaiheelle 7, kuten myös vaiheelle 8, mutta ei ole optimaalinen vaiheelle 7, kuten on vety-fluoridimenetelmä.

Kaavion 1 vaiheessa 9 endo-XXX muodostetaan endo-15 XXVIII :sta saattamalla ekso-karbapeneemi kosketukseen ter- tiaarisen amiinin kanssa. Menetelmä ja tuotteen XXX eristetyt saannot muistuttavat hyvin paljon aikaisemmin kuvattua kaavion 1 vaihetta 6.

Haluttujen yleisten kaavojen ekso-XXVIII ja endo-20 XXX mukaisten karbapeneemien muodostumien jälkeen, näiden välituotteiden karboksyylisuojaryhmä R3 voidaan valinnaisesti poistaa tavallisten menetelmien avulla, kuten solvo-lyysillä, kemiallisella pelkistyksellä tai hydrauksella.

Kun käytetään suojaryhmää, kuten p-nitrobentsyyliä, joka 25 voidaan poistaa katalyyttisellä hydrauksella, välituottei ta XXVIII tai XXX sopivassa liuottimessa, kuten dioksaani-vesi-etanolissa, tetrahydrofuraani-dietyylieetteri-pusku-rissa, tetrahydrofuraani-vesipitoisessa dikaliumvetyfos-faatti-isopropanolissa tai vastaavassa, voidaan käsitellä 30 vedyn paineessa 1-4 atmosfääriä hydrauskatalyytin, kuten palladium/hiilen, palladiumhydroksidin, platinaoksidin tai vastaavan, läsnäollessa, lämpötilassa 0 °C - 40 °C n. 0,2 - 4 tuntia. Suojaryhmät, kuten 2,2,2-trikloorietyyli voidaan poistaa heikolla sinkkipelkistyksellä. Allyylisuoja-35 ryhmä voidaan poistaa käyttämällä katalyyttiä sisältävää 18 100327 seosta, jossa on palladiumyhdistettä ja trifenyylifosfii-nia sopivassa aproottisessa liuottimessa, kuten tetrahyd-rofuraanissa, metyleenikloridissä, tai dietyylieetteriä eetterissä. Vastaavasti muita tavallisia karboksyylisuoja-5 ryhmiä voidaan poistaa menetelmien avulla, jotka ovat tun nettuja alaan perehtyneille.

Lopuksi, kaavojen ekso-XXVIII ja endo-XXX yhdisteitä, joissa R3 on fysiologisesti hydrolysoitava esteri, kuten asetoksimetyyli, pivaloyylioksimetyyli, metoksime-10 tyyli jne., voidaan antaa suoraan potilaalle ilman suo jauksen poistoa, koska esterit hydrolysoituvat in vivo fysiologisissa olosuhteissa.

Täten, karbapeneemit ekso-XXIX ja endo-XXXI voidaan valmistaa erikseen kaavion 1 vaiheiden 9 ja 10 mukaisesti, 15 vastaavasti, jolloin R20 on kuten edellä on määritetty.

Riippuen karboksyylisuojaryhmästä, suojauksen poistomenetelmä vaihtelee kuten edellä on kuvattu. Tuotteen eristäminen suojauksenpoistovaiheesta vaihtelee taas johtuen käytetystä menetelmästä, mutta kaikki tässä transformoin-20 nissa käytetyt menetelmät seuraavat alan tavallisia mene telmiä, käsittäen kromatografoinnin ja kylmäkuivauksen. Ekso-XXIX tai endo-XXXI tuotesaannot vaihtelevat alueella 10 - 80 %, jossa alue 50 - 60 % on edullinen.

Kaavion 1 muunnelmat mahdollistavat muita kaavojen , 25 II, III, IV ja VI mukaisten karbapeneemien valmistuksen ja nämä seuraavat kaaviossa 2, jossa R16 voi olla esimerkiksi alempi alkyyli.

» .

• i ttfii astu M»** · 100327 19

Kaavio 2

Rl

Vaihe 1 \-

0 I

C0jRJ

XXIII

TM/CO/R,lOH

0*

10 I

r' .

15 COjR

D o η

COjR J

XXXI I

CuX · , /

Vaihe 7 1 / / L I X · 20 » x * " 1—f^c°s ?~H) - • 25 co2r*

XXXVI I I

Kaavion 2 vaiheessa 1 propargyyliatsetidinoniesteri 30 XXIII, jonka valmistusta on edellä pidetty merkitykselli senä kaaviossa 1, muutetaan asetyleeniesteriksi XXXII, jossa R1, R3 ja R16 ovat kuten edellä on määritetty. Asety-leeniesteri XXXII muodostetaan saattamalla pää tease tyleeni XXIII kosketukseen siirtymämetallikatalyytin TM, kuten 35 palladiumdikloridin, palladiumdiasetaatin, palladium- 20 100327 bis(trifluoriasetaatin) tai nikkelidikloridin, kanssa, joista palladiumdikloridi on edullinen. Käytetyt määrät katalyyttiä vaiheessa 1 vaihtelevat 1 mooli-%:sta 10 moo-li-%:iin, perustuen pääteasetyleeniin XXIII. Hapetinta Ox 5 käytetään katalyyttisen syklin käynnistämiseksi. Tavalli sia hapettimia ovat vedettömät kuparisuolat, kuten kupa-ri(II)asetaatti, kupari(Il)kloridi jne., joista kupari-(Il)kloridi on edullinen. Hapetinta käytetään tavallisesti määrinä 1,5 - 3,5 ekvivalenttia, yhdistettä XXIII koskien, 10 jolloin 2,0 ekvivalenttia on edullinen. Kaavion 2 vaihe 1 toteutetaan alkoholiliuottimessa, R160H:ssa, joka myös toimii reagoivana aineena. Substraattiväkevyydet ovat alueella 0,05 - 5 mol/1, jolloin 0,1-1 mol/1 on edullinen. Jos alkoholi R16OH on kiinteä, inerttiä lisäliuotinta voidaan 15 käyttää samalla kun ylläpidetään haluttuja pitoisuuksia.

Sopivia lisäliuottimia ovat tetrahydrofuraani, asetonit-riili, dietyylieetteri jne. Reaktio toteutetaan sopivan puskurin, kuten natriumasetaatin, läsnäollessa, alueella 1,5 - 3,5 ekvivalenttia, lähtöaineasetyleeniin nähden.

20 Reaktio toteutetaan parhaiten hiilimonoksidilla kylläste tyssä liuoksessa ja yhden ilmakehän paineessa hiilimonoksidia. Korkeampia hiilimonoksidipaineita voidaan käyttää, mutta siitä ei ole varsinaista hyötyä. Reaktioajat vaihtelevat alueella 0,5 - 10 tuntia, josta 1-3 tuntia on ta-25 vallinen. Tuotteen eristäminen seuraa alan tavallisia me netelmiä, käsittäen pesun, suodattamisen, kiteyttämisen tai kromatografian. Tuotesaannot vaihtelevat R160H:sta riippuen ja ovat alueella 20 - 85 %, josta alue 50 - 70 % on edullinen. Tätä menetelmää on käytetty ei-vastaavissa 30 pääteasetyleeneissä J. Tsuji'n et ai. julkaisun Tetrahe dron Lett. 21 (1980) 849 - 51 mukaisesti. Muut menetelmät pääteasetyleenin muuttamiseksi asetyleeniesteriksi ovat tavallisia alalla. Edellä kuvattu menetelmä on edullinen.

Kaavion 2 vaiheessa 7 asetyleenidiesteri XXXII muu-35 tetaan dihalogeeniesteriksi XXXVIII saattamalla XXXII kos- * , tun ne Iita . \ 100327 21 ketukseen sopivan halogenointiaineen kanssa, jossa X' on kloori, bromi tai jodi. Alalla on monia asetyleenihalo-genointimenetelmiä, joista monet ovat hyödyllisiä vaiheen 7 transformoimassa ja näitä löydetään julkaisusta S. Pa-5 tai (julk.) "The Chemistry of the Carbon-Carbon Triple

Bond" osa 1, J. Wiley, 1978, sivut 320 - 327. Edullisessa vaiheen 7 menetelmässä saatetaan asetyleeni XXXII kosketukseen vedettömän kupari(II)halogenidin ja litiumha-logenidin, kuten kupari(II)kloridi-litiumkloridiparin tai 10 kupari(IIJbromidi-litiumbromidiparin, kanssa, sopivassa liuottimessa, kuten asetonitriilissä inertissä ilmakehässä, kuten argonin ilmakehässä, lämpötila-alueella 25 eC -100 eC, edullisesti 80 °C:ssa, 1-16 tuntia, tavallisesti 6-8 tuntia on edullinen ajanjakso. Edellä kuvattu halo-15 genointi on sama, jota on käytetty ei-vastaavien asetylee nien kohdalla, kuten on kuvannut S. Uemura et ai. julkaisussa J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1975) sivut 925 -6. Tuotteen eristämisessä käytetään alalla tavallisia menetelmiä, käsittäen suodattamisen, pesun ja kromatografoin-20 nin. Tuotesaannot ovat alueella 50 - 90 %.

Muiden 2-alkyyli-substituoitujen 3-karboksikarba-peneemien valmistus perustuu kaavioiden 1 ja 2 yleisten valmistusten muunnoksiin. Kaavion 3 valmistusreitissä käytetään propargyyliatsetidinonia XXII, joka on valmistettu 25 kaaviossa 1 esitetyllä tavalla, lähtökohtana sellaisten kaavojen II, III, IV ja VI mukaisten karbapeneemien valmistukselle, joissa Y on COR17.

Kaavion 3 vaiheessa 1 propargyylialkoholi XLV muodostetaan yhdisteestä XXII peräkkäisen XXII:n käsittelyn 30 jälkeen kahdella ekvivalentilla sopivaa voimakasta emästä, kuten n-butyylilitiumia, sopivassa liuottimessa, kuten terahydrofuraanissa, inertissä atmosfäärissä, kuten argonin atmosfäärissä, lämpötila-alueella -80 - 0 °C, edullisesti -70 °C:ssa. Tavallisesti käytetyn liuottimen määrä 35 on riittävä aiheuttamaan hapon XXII liukeneminen, lopulli- 22 100327 sen pitoisuusalueen ollessa 0,05 - 2 mol/1, 0,1 - 0,3 mol/1 pitoisuuden ollessa edullinen. Voimakkaan emäskäsit-telyn Jälkeen sopiva aldehydi R17CHO saatetaan kosketukseen äskettäin emäksellä käsitellyn yhdisteen XXli kanssa, jos-5 sa R17 on edellä määritelty. Aldehydln määrä valhtelee alu eella n. 1 - 5 ekvivalenttia, perustuen yhdisteeseen XXII, jolloin 1,2 - 3 ekvivalenttia on edullinen. Aldehydln reaktioajat emäksellä käsitellyn yhdisteen XXII kanssa vaihtelevat alueella 0,5-5 tuntia, jolloin 2-3 tuntia 10 on edullinen, samalla kun reaktiolämpötilan annetaan vaih della alueella -80 - 20 eC, jolloin vaihtelu alueella -80 - 0 °C on edullinen. Reaktio päätetään lisäämällä reaktio-seokseen 2-10 ekvivalenttia sopivaa heikkoa happoa, edullisesti 2-5 ekvivalenttia etikkahappoa. Tuote eris-15 tetään käyttäen alalla tunnettuja tavallisia menetelmiä, käsittäen pesun ja kromatografoinnin. Tuotteen XLV saannot vaihtelevat alueella 20 - 85 %, riippuen käytetyn aldehy-din luonteesta, jolloin alue 50 - 85 % on edullinen.

Kaavion 3 vaiheessa 2 happo XLV esteröidään yhdis-20 teeksi XLVI yhden tai useamman alalla tunnetun menetelmän mukaisesti. Edullisesti käytetään kaavion 1 vaiheessa 3 kuvattua yleistä menetelmää, jossa R3 on kuten edellä on määritelty.

Kaavion 3 vaiheessa 3 sekundaarinen alkoholi XLVI ! 25 hapetetaan vastavaksi ketoniksi XLVII. Propargyylialkoho- lien hapettaminen propargyyliketoneiksi on tavallista alalla ja monia menetelmiä on saatavilla. Monet näistä menetelmistä ovat hyväksyttäviä vaiheen 3 transformoinnis-sa, kuten pyridiiniklorokromaatti metyleenikloridissa, 30 bariumpermanganaatti metyleenikloridissa ja manganaasidi- * oksidi kloroformissa. Edullinen vaiheessa 3 on pyridiini klorokromaatti (PCC) metyleenikloridissa. Metyleeniklori-diliuos, joka sisältää yhdistettä XLVI pitoisuutena n. 0,05 - 3 mol/1, edullisesti 0,2-1 mol/1, saatetaan kos-35 ketukseen n. 1,2 - 5 mooliekvivalentin kanssa PCC:tä, tl | iä i 31H I il» a t 100327 23 edullisesti 2-3 ekvivalentin kanssa, lämpötila-alueella n. O °C - huoneen lämpötila, edullisesti huoneen lämpötilassa, 1-24 tunnin aikana, edullisesti 1-4 tunnin aikana. Tuotteen eristämisessä käytetään alalla tavallisia mene-5 telmiä, käsittäen suodattamisen, pesun ja kromatografoin- nin. XLVIlrn tuotesaannot vaihtelevat alueella 30 - 90 %, jolloin alue 60 - 90 % on edullinen.

Kaavion 3 vaiheessa 4 tyydyttämätön diklooriketoni XLVIII muodostetaan saattamalla XLV1I kosketukseen ident-10 tisten reagoivien aineiden kanssa ja reaktio-olosuhteissa, joita on kuvattu yksityiskohtaisesti kaavion 2 vaiheessa 7. XLVIII:n tuotesaannot ovat alueella 30 - 70 %.

Kaavio 3 24 100327 5 1

R I

\ Vaihe 1 R

fC\ -12-=S-. juT^Y-1’

0 I 2) R,7CH0 ^S I

CO,H 1 °H

C O , H

10 xni

-*·υ XLV

Vaihe 2 Ri°H

OCC/DUAP

v 15 .k'r'' ΚΥ"

, 0 I HO

20 COjR C O j R1 XLV I |

X L V I

CuX · j L I X '

Vaihe 4 ’ 25 , x· WV"

J—H X- O

0 I

COjR1 30 XLVI" ii ; jli.i Rilli I I I :|| 100327 25

Kaavion 4 vaiheessa 1 substituoitu allyyliatseti-dinoni XLIX läpikäy molekyylien välisen Michaelin additio-eliminointireaktion nukleofiilin Q kanssa muodostaen L:n, jossa Q, R1, R3, X' ja Y ovat edellä määriteltyjä. Yhdiste 5 L valmistuu kun dihalogeeniyhdiste XLIX saatetaan koske tukseen sopivan nukleofiilin Q kanssa sopivassa liuotti-messa, kuten, mutta ei näihin rajoittuen, asetonissa, asetoni triilissä, dimetoksietaanissa, dimetyyliformamidissa, metanolissa, etanolissa, pyridiinissä, lämpötila-alueella 10 0-80 'C, edullisesti 20 - 50 °C:ssa 1-24 tuntia riip puen X':n ja Q:n luonteesta. Edellä kuvattu reaktio ei ole ratkaiseva seuraavassa reaktiossa, joka on karbapeneemin muodostava renkaansulkeminen.

K >

Kaavio 4 „ 100327 ΔΌ = "χχΎ<, V " \ X '

o I XL ! X

COj R3 10 Vaihe , 0 V 0

0 1 L

C O j R 5

Vaihe 2 Emäs 20 kv: kx kv: 25 oi oi oi COjR5 COjR5 C02R3

Δ1 -«ndo LII ( E )-ekso L I I I (z)~eksoLIV

R 1 30 \------ .X‘ FT* COjR3 2

Δ -»ndo LV

35

Il : Ettt;E itu I "t it 27 100327

Kaavion 4 vaihe 1 on valinnainen X' :n korvauksessa ryhmällä Q, joka on parempi poistuva ryhmä kuin X'. Alaan perehtyneet ovat todenneet, että additio-eliminointireaktioita voidaan parantaa valitsemalla järkevästi poistuva ryhmä Q.

5 Tämä parannus käy ilmi esimerkiksi parantuneista karba- peneemien saannoista, yhdisteen L pienemmästä hajoamisesta tai lyhentyneistä tai täsmällisemmistä reaktioajoista. Tätä empiiristä havaintoa on kuvattu yksityiskohtaisesti yksinkertaisemmissa järjestelmissä julkaisussa J. March, 10 "Advanced Organic Chemistry", J, Wiley, 3. painos, 1985, sivut 295-296. Täten vaiheen 1 tarkoituksena on valmistaa kaavan L yhdiste yhdisteestä XLIX, jolla on optimi reaktiivisuus Michaelin additio-eliminointireaktiossa, joka muodostaa 2-alkyylisubstituoituj a-3-karboksikarbapeneeme-15 jä.

Kaavion 4 vaiheessa 2 yhdiste L saatetaan kosketukseen tarkoituksenmukaisen emäksen kanssa sopivassa liuot-timessa lämpötilassa alueella -100 °C - huoneen lämpötila. Vaikka mitä tahansa sopivaa lämpötilaa voidaan käyttää, on 20 edullista käyttää lämpötiloja alueella -100 °C - -40 eC

ei-toivottujen hajoamisten eliminoimiseksi. Saatu Michaelin additio-eliminointireaktio muodostaa karbapeneemejä LII-LV vaihtelevina määrinä. Tekijät, jotka säätävät kar-bapeneemituotteiden LII-LV suhteellista suhdetta renkaan • 25 sulkemisessa vaiheessa 2, käsittävät, mutta eivät rajoitu näihin, rakennetekijät, kuten Y ja X', reaktioajan, reak-tiolämpötilan, emäsvoimakkuuden ja määrän ylimääräistä emästä.

Sopivat emäkset, joita voidaan käyttää vaiheessa 2, 30 ovat tavallisesti ei-vesipitoisia ja niitä kuvataan edellä kaavion 1 vaiheessa 5. Vastaavasti, sopivat liuottimet, joita voidaan käyttää ovat tavallisesti vedettömiä, ap-roottisia liuottimia ja ne on edellä yksilöity kaavion 1 vaiheessa 5.

35 100327 28

Liuotinta voidaan käyttää tehokkaina määrinä liuottamaan yhdiste L. Tavallisesti käytetään L-liuosten pitoi-suusaluetta 0,05 - 2,0 mol/1 kaavion 4 vaiheessa 2. Edullisesti pitoisuus on 0,15 - 0,5 mol/1.

5 Allyyliatsetidinoni voidaan saattaa kosketukseen 1,1 - 3 ekvivalentin kanssa sopivaa edellä määritettyä emästä, edullisesti 1,3 ekvivalentin kanssa litiumbis(tri-metyylisilyyli)amidia sopivassa lämpötilassa 0,1 - 3,0 tuntia, edullisesti 0,75 tuntia argonin tai typen inertis-10 sä ilmakehässä.

Reaktiotuotteet Lll-LV eristetään seuraten seuraa-vaa menetelmää, jossa lisätään 2-5 ekvivalenttia heikkoa happoa, jonka happamuus on pH-alueella 4-5, kuten etik-kahappoa tai vesipitoista liuosta, jossa on kaliumdivety-15 fosfaattia, mitä seuraa lämpötilan tasapainottaminen 0 °C:seen ja tämän jälkeen käytetään alalla tavallisia menetelmiä, käsittäen pesun, kiteyttämisen tai kromatogra-foinnin. Tuotteiden LII-LV yhdistetyt saannot ovat alueella 10 - 70 %.

20 delta1-endo-LII-, (E)-ekso-LIll- ja (Z)-ekso-LIV- isomeerien muuttaminen delta2-endo-isomeeriksi LV on esitetty kaaviossa 5.

« 29 100327

Kaavio 5 5 p i U * p '

tO<x tO<T

/}—*-/ r </ηύ 1 //~ηΎ *' COjR3 C 0 j R 3 C 0 j R 3 10 Δ' -*ndo LII (E)_eksoLM, ( Z ) _ekso L | v

Emäs '1 15 CO j R 3 . 2

Δ -endo LV

; 25 100327 30 delta1-endo-isomeerin LII ja/tai ekso-isomeerien LIU ja LIV saattaminen kosketukseen sopivan tertiaarisen amiiniemäksen kanssa sopivassa liuottimessa lämpötila-alueella -70 - 40 eC antaa endo-isomeerin LV 0,25 - 24 tunnin 5 aikana, jolloin lämpötila-alue -70 - -20 °C on edullinen 0,25-0,75 tunnin ajanjakson aikana.

Sopivia amiineja ovat trietyyliamiini, di-isobutyy-lietyyliamiini, 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni (DBU) ja 1, 5-diatsabisyklo[4.3.0]non-5-eeni (DBN), joista DBU on 10 edullinen.

Sopivia liuottimia ovat metyleenikloridi, tetrahyd-rofuraani, asetonitriili, dimetoksietaani ja asetoni, joista metyleenikloridi on edullinen.

Delta1-endo-isomeeri LII ja/tai ekso-isomeerit LIU 15 ja LIV saatetaan kosketukseen 0,1 - 1,8-molaarisen ylimää rän kanssa amiinia, edullisesti 0,9-molaarisen ylimäärän kanssa riittävässä määrässä liuotinta niin, että pitoisuus on alueella 0,1 - 1,0 mol/1, 0,3 mol/1 ollessa optimi. Tuotteen eristämisen jälkeen seuraa alalla tavallisia me-20 netelmiä, käsittäen pesun vesipitoisella happoliuoksella, kuten kaliumdivetyfosfaatilla, kromatografoinnin ja vastaavat. Tuotteen LV saannot vaihtelevat alueella 10 -95 %.

Kaaviossa 6 kaavan LVI mukainen yhdiste edustaa ! 25 (E)- ja (Z)-ekso-isomeerisiä muotoja yhdessä endo-isomee- rin LV kanssa, jossa R1 on edellä määritelty. Tämänkaltaisten suojaryhmien poistaminen kaavion 6 vaiheissa 1 ja 2 voidaan toteuttaa yhdellä tai useammilla tavallisilla menetelmillä, kuten silyyliä sisältävien ryhmien happohydro-30 lyysillä. Nämä tavallisesti käytetyt suojauksenpoistomene- telmät ovat hyvin tunnettuja alalla ja niitä käsitellään julkaisussa T. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" J. Wiley, 1981, sivut 14 - 71.

100327 31

Kaavio 6 5 tO-<x' /> Μ-γ />—xr

0 3 o I

cojr co2r3

( E ) ekso (z) LVI Λ* -·ndo L V

10

Vaihe 1 Vaihe 2 t v

H0 HO

Vv -Vrv/’· ppcx'r iZp, C02r3 0 C 0 j R3

20 (E) ja (Z) ekSO LVI 1 A2-.ndo LVI I I

Vaihe 3 Vaihe 4 ‘ 25

OH OH

0 1 o 30 co2r20 co2r1°

Ekso L I X Δ · n d o - L X

100327 32

Tuotteen eristämiseksi kaavion 6 vaiheessa 1 tai 2 tässä suojauksenpoistomenetelmässä käytetään vastaavia alalla tavallisia menetelmiä, kuten pesua, suodattamista ja kromatografointia. Ekso-LVII:n tuotesaannot vaiheesta 1 5 tai endo-LVIII:n tuotesaannot vaiheesta 2 vaihtelevat alueella 20 - 85 %.

Haluttujen yleisten kaavojen ekso-LVIl ja endo-LVIII mukaisten karbapeneemien muodostamisen jälkeen näiden välituotteiden karboksyylisuojaryhmä R3 voidaan valin-10 naisesti poistaa tavallisten menetelmien avulla, kuten solvolyysillä, kemiallisella pelkistyksellä tai hydrauk-sella. Mikäli käytetään suojaryhmää, kuten p-nitrobentsyy-liä tai p-metoksibentsyyliä, se voidaan poistaa katalyyttisellä hydrauksella. Välituotteita LVII ja LVIII so-15 pivassa liuottimessa, kuten dioksaani-vesi-etanolissa, tetrahydrofuraani-dietyylieetteri-puskurissa, tetrahydro-furaani-vesipitoisessa dikaliumvetyfosfaatti-isopro-panolissa tai vastaavassa, voidaan käsitellä vedyn paineessa, joka on 1 - 4 ilmakehää, hydrauskatalyytin, kuten 20 palladium/hiilen, palladiumhydroksidin, platinaoksidin tai vastaavan läsänäollessa lämpötiloissa 0 - 40 °C n. 0,2-4 tuntia. Allyylisuojaryhmä voidaan poistaa käyttäen katalyyttiä, joka sisältää seoksen, jossa on palladiumyhdis-tettä ja trifenyylifosfiinia sopivassa aproottisessa li-25 uottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, metyleenikloridis sä tai dietyylieetterissä. Vastaavasti muita tavallisia karboksyylisuojaryhmiä voidaan poistaa menetelmien avulla, jotka ovat tunnettuja alaan perehtyneelle.

Kaavojen ekso-LVII ja endo-LVIII mukaisia yhdistei-30 tä, joissa R3 on fysiologisesti hydrolysoitava esteri, ku- • · ten asetoksimetyyli, pivaloyylioksimetyyli, metoksimetyyli jne., voidaan antaa suoraan potilaalle ilman suojauksen poistoa, koska tällaiset esterit ovat hydrolysoituvia in vitro lisätyn esteraasin läsnäollessa tai in vivo fysiolo-35 gisissa olosuhteissa.

33 100527 Täten karbapeneemit ekso-LIX ja endo-LX, joissa R20 on edellä määritelty, voidaan erikseen valmistaa vastaavasti vaiheiden 3 ja 4 mukaisesti. Riippuen karboksyy-lisuojaryhmästä, suojauksenpoistomenetelmä, kuten edellä 5 on kuvattu, vaihtelee. Tuotteen eristäminen suojauksen- poistovaiheesta vaihtelee perustuen taas käytettyyn menetelmään, mutta kaikki käytetyt menetelmät tässä transfor-moinnissa seuraavat alalla tavallisia menetelmiä, käsittäen kromatografoinnin ja kylmäkuivauksen. Ekso-LIX:n tuo-10 tesaannot vaihtelevat alueella 20 - 70 % ja endo-LX:n saannot alueella 10 - 60 %.

On huomattava, että tietyt tuotteet kaavan LXI piirissä 15 R 1

\/ X LXI

*0-N^//Y

0 CO, R3 20 voidaan muodostaa optisina isomeereinä, kuten myös niiden epimeerisinä seoksina. Esimerkiksi kun 6-substituentti LXI:ssä on l-(t-butyylidimetyyli)silyylioksietyyli, tällainen substituentti voi olla joko R- tai S-konfiguraa-25 tiossa, joista R-konfiguraatio on edullinen. Vastaavasti karbapeneemiytimen konfiguraatio voi olla 5R tai 5S ja 6R tai 6S, joista 5R, 6S on edullinen konfiguraatio.

Kantahakemuksessa, ts. FI-patentissa 95 256 valmistettujen kaavojen II, III, IV ja VI mukaisten karbapenee-30 miyhdisteiden näytteillä, kun ne oli liuotettu veteen ja laimennettu ravintoliemellä, havaittiin olevan seuraavat minimi-inhibitioväkevyydet (M.I.C.) pg/ml suhteessa kyseisiin mikro-organismeihin määritettynä yön yli tapahtuneella inkuboinnilla 37 °C:ssa putkilaimennuksella (Taulukko 35 1).

34 100327

Taulukko 1

Karbapeneemijohdannaisten bakteereja vastustava aktiivisuus in vivo 5 Karbapeneemi Organismi

Ec(1) Ec(2) SA(1) SA(2) SW EntC MIC pg/ml ?H /—\ 8 8 0,06 0,06 32 54 CO” Ho*

Esimerkki 43 oh _.1 1 0,06 0,06 32 32 CO" Ha*

Esimerkki 10

OH

20 A—p- c 1 ^h^=Nco ch 128 128 64 54 128 128 COjN·

Esimerkki 44 ' 25

Ec(1) - E. coli ATCC 25822; 30 Ec(2) - E. coli ATCC 35218; SA(1) - Staph, aureus ATCC 29213; SA(2) - Staph, aureus ACCC 25823; SW - Ser. marcesiens: Ent C - Ent. cleacae 35 •f ’ *H:i MM I t l rt 100327 35 FI-patentissa 95256 valmistettujen karbapeneemien näyte tutkittiin yhdistelmänä penisilliini piperasilliinin kanssa. Lisääntynyt, yhdistetty synergistinen bakteeria vastustava aktiivisuus kuvaa kyseisten karbapeneemien an-5 ti-B-laktamaasiominaisuuksia (Taulukko 2).

Taulukko 2

Karbapeneemin, piperasilliinin ja karbapeneemi:piperasilliinin 1:1 seoksen bakteereja vastustava ak-10 tiivisuus in vitro

Karbapeneemi:piperasilliini Pipera-

^——V silliini 0/ I

0 ‘ co,N· co,n. f *

Piperasilliini 20 M.I.C. pg/ml

Organismi —--- E. Coli-OXA-2 32 16 0,5 E. Coli-OXA-4 32 8 2 E. Coli-OXA-7 16 128 0,5 25 E. Coli-OXA-5 32 2 0,25

Pseudomonas OXA-6 128 32 4 30 Kun yhdisteitä käytetään edellä kuvattuun käyttöön, ne voidaan yhdistää yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen, esimerkiksi liuottimien, lai-mentimien ja vastaavien kanssa ja niitä voidaan antaa ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti steriilien injektoitavien 35 liuosten tai suspensioiden muodossa, jotka sisältävät n.

36 100327 0,05 - 5 % suspendoivaa ainetta isotonisessa väliaineessa. Tällaiset farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää esimerkiksi 0,05 % ja aina 90 %:iin saakka aktiivista aineosaa yhdessä kantoaineen kanssa, tavallisesti n. 5-60 5 paino-%.

Vaikuttava annos aktiivista aineosaa voi vaihdella riippuen käytetystä kyseisestä yhdisteestä, antomuodosta ja hoidettavan sairauden vakavuudesta. Tavallisesti kuitenkin saadaan tyydyttäviä tuloksia kun yhdisteitä anne-10 taan n. 2 - n. 100 mg/kg eläimen elopainoa päivittäisenä annoksena, edullisesti annetaan jaettuja annoksia 2-4 kertaa päivässä. Isoimmille nisäkkäille kokonaispäiväannos on n. 100 - n. 750 mg, edullisesti n. 100 - 500 mg. Annos-muodot, jotka sopivat sisäistä käyttöä varten, sisältävät 15 n. 100 - 750 mg aktiivista yhdistettä hyvin sekoitettuna nestemäisen farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen kanssa. Tätä annoslääkitystä voidaan säätää niin, että saavutetaan optimaalinen terapeuttinen tulos. Esimerkiksi, monia jaettuja annoksia voidaan antaa päivittäin tai an-20 nosta voidaan jaksottaisesti vähentää vaatimusten ja tera peuttisen tilanteen mukaan. Näiden aktiivisten yhdisteiden käytännöllinen etu on, että niitä voidaan antaa laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti. Nestemäisiä kantoaineita ovat steriili vesi, polyetyleeniglyko-25 lit, ei-ioniset pinta-aktiiviset aineet ja syötäväksi kel- paavat öljyt, kuten maissi-, maapähkinä- ja seesamiöljyt, jotka ovat tarkoituksenmukaisia aktiivisen aineosan luonteelle ja kyseiselle halutulle antomuodolle. Lisäaineita, joita tavallisesti käytetään farmaseuttisten koostumusten 30 valmistuksessa, voi edullisesti olla läsnä, kuten väriai neita, säilöntäaineita, antioksidantteja, esimerkiksi E-vitamiinia, askorbiinihappoa, BHT:tä ja BHA:ta.

Näitä aktiivisia yhdisteitä voidaan myös antaa ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti tai vatsaontelon sisäi-35 sesti. Näiden aktiivisten yhdisteiden liuokset tai suspen- • I · M-t MM Ι'·γ* M > 100327 37 siot voidaan valmistaa veteen sopivasti sekoitettuina pin-ta-aktiivisen aineen, kuten hydroksipropyyliselluloosan kanssa. Dispersioita voidaan valmistaa myös glyserolissa, nestemäisissä polyetyleeniglykoleissa ja niiden seoksina 5 öljyissä. Tavallisissa säilytysolosuhteissa ja käytössä nämä valmisteet sisältävät säilöntäaineita mikro-organismien kasvun estämiseksi.

Farmaseuttiset muodot, jotka sopivat injektiota varten, käsittävät steriilit vesipitoiset liuokset tai 10 dispersiot ja steriilit jauheet steriilien injektoitavien liuosten tai dispersioiden paikan päällä tapahtuvaa valmistusta varten. Kaikissa tapauksissa muodon on oltava steriili ja niin nestemäinen, että se on helposti ruiskutettavissa. Sen on oltava stabiili valmistus- ja säilöntä-15 olosuhteissa ja säilyä mikro-organismien, kuten bakteerien ja sienien kontaminoivaa toimintaa vastaan. Kantoaine voi olla liuotin tai dispersioväliaine, joka sisältää esimerkiksi vettä, etanolia, polyolia (esim. glyserolia, propy-leeniglykolia ja nestemäistä polyetyleeniglykolia), niiden 20 sopivat seokset, ja kasviöljyt.

Keksintöä kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavien spesifisten esimerkkien yhteydessä, joita ei tule pitää keksinnön piiriä rajoittavina.

Esimerkki 1 25 [3S-[3a(S*), 48]]-3-[1-[[(1,1-dimetyylietyyli)dime- tyylisilyyli]oksi]etyyli]-4-(2-propynyyli)-2-atse-tidinoni

Kuivaan kolmikaulapyörökolviin, jossa oli mekaaninen sekoittaja, 1000 ml:n lisäsuppilo ja lämpömittari, 30 lisättiin 146,6 g sinkkiä ja 1 1 tetrahydrofuraania. Lie tettä sekoitettiin 0 e:ssa argonin ilmakehässä samalla kun lisättiin 800 ml dietyylialumiinikloridia (1,8M tolueenis-sa) putken läpi. Liuos, jossa oli 320 g [3S-[3 a(S*),48]]-4-(asetyylioksi )-3-[l-[ [1,1-dimetyylietyyli )dimetyylisi-35 lyyli]oksi]etyyli]-2-atsetidinonia ja 168 ml propargyyli- bromidia (80-%:sessa tolueeniliuoksessa)) 800 ml:ssa tet- 100327 38 rahydrofuraania, lisättiin lisäyssuppilon kautta 90 minuutin aikana ja reaktioseosta sekoitettiin 0 eC:ssa kaksi tuntia, sitten huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseos jäähdytettiin 0 °C:seen ja 200 ml pyridiiniä lisättiin 5 tipoittain 50 minuutin aikana. Liuos suodatettiin piimään läpi dikloorimetaanilla pesten. Suodos väkevöitiin tyhjössä 1 l:ksi ja kiinteä aine liuotettiin dikloorimetaaniin. Saatu liuos lisättiin 45 minuutin aikana sekoituksenalai-seen 3 l:n jää/vesi-lietteeseen ja sekoittamista jatket-10 tiin ylimääräiset 30 minuuttia. Liuos suodatettiin vesipi toisen magnesiumsiiikaatin läpi ja suodos haihdutettiin antamaan 196,6 g (66,9 %) uudelleenkiteyttämisen jälkeen heptaanista.

lH NMR (CDC13) fi 0,073 (s,6H), 0,877 (s,9H), 1,23 (d,3H), 15 2,05 (t, H), 2,54 (m,2H), 2,90 (m,H), 3,86 (m,H), 4,21 (m,H), 5,98 (brs, OH).

IR (KBr) 1702, 1754 cm'1.

Esimerkki 2 [3S- [3«( S*), 48]]—3—Cl — C[1,1-dimetyylietyyli)dime-20 tyylisilyyli]oksi]etyyli]-2-okso-4-(2-propynyyli)- 1-atsetidiinietikkahappo 4,48 g lietettä, jossa oli esipestyä natriumhydri-diä (50 %:nen dispersio öljyssä) 200 ml:ssa vedetöntä tet-rahydrofuraania, jäähdytettiin jäähauteessa argonin pai-25 neessa. Tähän lietteeseen lisättiin, 30 minuutin aikana, liuos, jossa oli 10 g esimerkissä 1 valmistettua atseti-dinonia ja 6,22 g bromietikkahappoa vedettömässä tetrahyd-rofuraanissa. Saatua reaktioseosta sekoitettiin ylimääräiset 20 minuuttia ja sitten lisättiin 16 ml kuivaa dimetyy-30 liformamidia tipoittain. Sitten jäähaude poistettiin ja lietettä sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. 100 ml IN vetykloridihappoa lisättiin hitaasti lietteeseen, mitä seurasi 200 ml vettä. Tuote uutettiin kolme kertaa 300 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi pestiin 2 x 35 200 ml:11a vettä, 2 x 200 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin 100327 39 antamaan, uudelleenkiteyttämisen jälkeen kuumasta heksaa-nista, 10,9 g tuotetta (90,2 %). Sp. 86-88 °C.

XH NMR (CDC13) β 0,068 (d,6H), 0,895 (s,9H), 1,24 (d,3H), 2,07 (m,H), 2,6 (m,2H), 2,97 (m,H), 3,98 (m,H), 4,1 5 (q,2H), 4,2 (m,H), 7,8 (brs, OH).

IR (KBr) 1702, 1755 cm'1.

Esimerkki 3 [3S-[3β( S*),48]]-3-[l-[[ (1,1-dimetyylietyyli)dime-tyylisilyyli]oksi]etyyli]-2-okso-4-(2-propynyyli)-10 1-atsetidiinietikkahappo, 2-kloori-2-propenyylies- teri

Liuokseen, jossa oli 10 g esimerkissä 2 valmistettua happoa 150 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisättiin argonin paineessa 3,2 ml 2-kloori-2-propen-l-olia, 15 0,369 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä ja 7,57 g 1,3-disyklo- heksyylikarbodi-imidiä. Saatua lietettä sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Saatu öljy liuotettiin 200 ml:aan etyyliasetaattia, samea liuos suodatettiin ja suodos pestiin 20 100 ml: n annoksilla 5-%:sta vesipitoista etikkahappoa, vettä ja suolaliuosta. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin antamaan, liekki-pylväskromatografian jälkeen (10-20 %:nen etyyliasetaat-ti/heksaani), 6,56 g (82,2 %) tuotetta värittömänä öljynä.

25 NMR (CDCI3) δ 0,07 (d,6H), 0,867 (s,9H), 1,25 (d,3H), 2,05 (m,H), 2,61 (m,2H), 2,95 (m,H), 4,1 (q,2H), 4,71 (d,2H), 5,46 (d,2H).

Esimerkki 3A

[3S-[3a(S*),48]]—3—[1—[[ (1,1-dimetyylietyyli)dime-3 0 tyylisilyyli]oksi]etyyli]-2-okso-3-(2-propynyyli)- 1-atsetidiinietikkahappo, (4-nitrofenyyli)metyyli-esteri

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 3 menetelmällä käyttäen 11 g esimerkin 2 tuotetta, 150 ml tetrahyd-35 rofuraania, 7,04 g 4-nitrobentsyylialkoholia, 0,182 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä ja 7,04 g 1,3-disykloheksyyli- 100327 40 karbodi-imidiä. Reaktioseos puhdistettiin liekkikromato-grafisesti antamaan 6,2 g (40 %) valkoista kiteistä tuotetta.

XH NMR (CDC13) ö 0,055 (d,6H), 0,855 (s,9H), 1,24 (d,3H), 5 1,99 (m,H), 2,58 (m,2H), 2,95 (m,H), 3,95 (m,H), 4,13 (d,2H), 4,19 (m,H), 5,26 (d,2H), 7,52 (d,2H), 8,23 (d,2H).

IR (KBr) 1193, 1350, 1526, 1735, 1761 cm'1.

Esimerkki 4 [2R-[2d(E), 3B(R*)]]-2-[3-[(2,4-dif luorifenyyli )sul-10 fonyyli] -3-jodi-2-propenyyli] -3-[l-[ [(1,1-dimetyy- lietyyli )dimetyylisilyyli]oksi] etyyli] -4-okso-l-at-setidiinietikkahappo, 2-kloori-2-propenyyliesteri Liuosta, jossa oli 2 g 2-kloori-2-propenyylieste-riä, valmistettu esimerkissä 3, 2,05 g 2,4-difluorifenyy-15 - lisulfiinihappoa, 1,27 g jodia, 0,965 g natriumbikarbo naattia ja 0,942 g natriumasetaattia 50 ml:ssa etyyliasetaattia ja 25 ml:ssa vettä, säteilytettiin 400 watin hehkulampulla 45 minuuttia. Saatu väritön liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, vesifaasi erotettiin ja uutettiin 2 x 20 50 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetty orgaaninen faasi pestiin 50 ml:11a 5-%:sta vesipitoista natriumbisulfiitti-liuosta, 2 x 50 ml:11a vettä ja 50 ml:11a suolaliuosta. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin antamaan, liekkipylväskromatografian 25 jälkeen, 2,36 g (67 %) tuotetta värittömänä öljynä, joka jähmettyi seistessään.

XH NMR (CDCI3) δ 0,09 (d,6H), 0,879 (s,9H), 1,24 (d,3H), 3,2 (m,H), 3,39 (m,2H), 3,70 (m,H), 4,04 (q,2H), 4,21 (m,H), 4,7 (s,2H), 5,45 (d,2H), 7,04 (m,2H), 7,97 (m,H).

30 Esimerkki 4A

[2R-[2d(E),3ö(R*)]]-2-[3-[(3,4-dimetoksifenyy-li)sulfonyyli]-2-jodi-2-propenyyli]—3—[1—[[(1,1 — dimetyylietyyli)dimetyylisilyyli]oksi]etyyli]-4-okso-l-atsetidiinietikkahappo, 2-kloori-2-prope-35 nyyliesteri

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 4 menetelmän 100327 41 mukaisesti käyttäen 9,25 g 3,4-dimetoksifenyylisulfiini-happoa, 6,1 g esimerkin 3 tuotetta, 3,87 g jodia, 3,84 g natriumbikarbonaattia, 3,75 g natriumasetaattia, 150 ml etyyliasetaattia ja 75 ml vettä. Reaktioseos puhdistettiin 5 liekkikromatografisesti antamaan 5,81 g (52 %) tuotetta.

"h NMR (CDC13) Ö 0,093 (d,6H), 0,881 (s,9H), 1,26 (d,3H), 3,21 (m,H), 3,37 (m,H), 3,73 (m,H), 3,96 (d,6H), 3,99 (q,2H), 4,22 (m,H), 4,71 (s,9H), 5,46 (d,2H), 7,00 (d,H), 7,12 (s,H), 7,31 (d,H), 7,52 (d,H).

10 CI-MS: m/z 745 (M+NH3.

Esimerkki 4B

[2R-[2«(E), 38(R*)]]-3-[l-[[(l, 1-dimetyylietyyli )di-metyylisilyyli]oksi]etyyli]-2-[3-[[4—(1,1-dimetyylietyyli )fenyyli]sulfonyyli]-2-jodi-2-propenyyli-4-15 okso-l-atsetidiinietikkahappo, 2-kloori-2-prope- nyyliesteri

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 4 menetelmän mukaisesti käyttäen 2,97 g 4-(1,1-dimetyylietyyli)fenyy-lisulfiinihappoa, 2,0 g 2-kloori-2-propenyyliesteriä esi-20 merkistä 3, 1,27 g jodia, 1,26 g natriumbikarbonaattia, 1,23 g natriumasetaattia, 50 ml etyyliasetaattia ja 25 ml vettä. Reaktioseos puhdistettiin liekkikromatografisesti antamaan 1,95 g (54 %) valkoista kiteistä tuotetta.

XH NMR (CDC13) fi 0,091 (s,6H), 0,88 (s,6H), 1,25 (d,3H), 25 1,36 (s, 9H), 3,20 (m,H), 3,31 (m,H), 3,91 (q,2H), 4,21 (m,2H), 4,71 (s,2H), 5,46 (d,2H), 7,12 (s,H), 7,59 (d,H), 7.81 (d,H).

Esimerkki 4C

[2R-[2a(E),3B(R*)]]-3-[1-[[(1,1-dimetyylietyyli)di-30 metyylisilyyli]oksi]etyyli]-2-[2-jodi-3-(2-tienyy- * lisulfonyyli )-2-propenyyli] -4-okso-l-atsetidiini- etikkahappo, (4-nitrofenyyli Jmetyyliesteri Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 4 menetelmän mukaisesti käyttäen 6,63 g 2-tiofeenisulfiinihappoa, 35 5,13 g (4-nitrofenyyli)metyyliesteriä esimerkistä 3A, 2.81 g jodia, 1,87 g natriumbikarbonaattia, 3,19 g nat- 100327 42 riumasetaattia, 200 ml etyyliasetaattia ja 50 ml vettä. Reaktioseos puhdistettiin kromatografisesti antamaan 4,21 g (57 %) haluttua tuotetta.

XH NMR (CDClj) 8 0,07 (d,6H), 0,87 (s,9H), 1,24 (d,3H), 5 3,21 (m,H), 3,29 (m,H), 3,80 (m,H), 4,03 (q,2H), 4,18 (m,2H), 5,27 (s,2H), 7,18 (m,2H), 7,53 (d,2H), 7,70 (m,H), 7,78 (m,H), 8,23 (d,2H).

IR (KBr) 1755 cm'1.

Esimerkki 5 10 [5R-[5β, 6#(R*)]]-3-[[(2,4-difluorifenyyli)sulfonyy- li]metyyli]-6-[l-[[(l,1-dimetyylietyyli)dimetyyli-silyyli]oksi]etyyli]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]-heptaani-2-karboksyylihappo, 2-kloori-2-propenyy-liesteri ja [5R-[5a,6a(R*)] ] -3-[[(2,4-difluori-15 fenyyli)sulfonyyli]metyyli]-6-11-[[(1,1-dimetyy- lietyyli)dimetyylisilyyli]oksi]etyyli]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, 2-kloori-2-propenyyliesteri 4,23 g esimerkissä 4 valmistettua jodisulfonia 20 liuotettiin 45 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania argonin paineessa ja liuos jäähdytettiin -80 °C:seen (eetteri/hii-lihappojäähaude). Tähän liuokseen lisättiin 10 minuutin aikana 7,8 ml IM liuosta, jossa oli litiumbis(trimetyyli-silyyli)amidia tetrahydrofuraanissa. Saatua keltaista 25 liuosta sekoitettiin -80 °C:ssa 1,5 tuntia argonin pai neessa ja jäähdytettiin sitten 0,53 ml:lla etikkahappoa. Viiden minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin 2,1 ml 0,5 molaarista kaliumdivetyfosfaattiliuosta ja jäähdyttävä haude poistettiin. Liuos lämmitettiin -20 - 0 °C:seen ja 30 ylimääräiset 20 ml 0,5 molaarista kaliumdivetyfosfaatti- liuosta lisättiin, mitä seurasi 75 ml etyyliasetaattia. Vesipitoinen faasi erotettiin, pestiin 3 x 75 ml:11a etyyliasetaattia ja pesut yhdistettiin reaktioseoksen orgaanisen faasin kanssa. Yhdistetty orgaaninen faasi pestiin 35 75 ml:11a vettä ja 75 ml:lla suolaliuosta. Orgaaninen faa si kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin antamaan liekkipylväskromatografian jälkeen (20-%:nen etyy- 100327 43 liasetaatti/heksaani) 1,13 g (33 %) endosyklistä tuotetta ja 1,8 g (52 %) eksosyklistä tuotetta.

XH NMR (endo) (CDC13) 6 0,071 (d,6H), 0,879 (s,9H), 1,24 (d,3H), 3,23 (m, 2H), 4,25 (m,2H), 4,56 (q,2H), 4,62 5 (s, 2H), 5,36 (s,H), 5,57 (d,H), 6,94 (m,H), 7,03 (m,H), 7,89 (m,H).

*Η NMR (exo) (CDC13) 6 0,061 (d,6H), 0,87 (s,9H), 1,22 (d,3H), 2,99 (m,2H), 3,10 (m,H), 3,77 (m,H), 4,39 (m,H), 4,79 (q,2H), 5,22 (s,H), 5,43 (d,H), 5,63 (d,H), 6,59 10 (s,H), 7,02 (m,2H), 7,93 (m,H).

Esimerkki 5A

[5R-[3E,5e, 6e(R*)]]-3-[[(3,4-dimetoksifenyyli)sul-fonyyli]metyleeni]-6-[l-[[(1,1-dimetyylietyyli)di-metyylisilyyli]oksi]etyyli] -7-okso-l-atsabisyklo-15 [3.2.0]heptaani-2-karboksyylihappo, 2-kloori-2- propenyyliesteri

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 5 menetelmällä käyttäen 5,7 g jodisulfonia esimerkistä 4A, 60 ml vedetöntä tetrahydrofuraania, 10,2 ml IM liuosta, jossa 20 oli litiumbis( trimetyylisilyyli)amidia tetrahydrofuraanis- sa, 0,7 ml etikkahappoa ja 2,8 ml + 26 ml 0,5M kaliumdive-tyfosfaattia. Reaktioseos puhdistettiin kromatografisesti antamaan 3,02 g (64 %) puhdasta eksosyklistä tuotetta valkeana kiinteänä aineena.

: 25 ΧΗ NMR (CDCI3) 6 0,066 (S,6H), 0,873 (s,9H), 1,22 (d,3H), 2,87 (m,H), 2,94 (d,H), 2,96 (d,H), 3,76 (m,H), 3,95 (d,6H), 4,17 (m,H), 4,70 (d,H), 4,89 (d,H), 5,30 (s,H), 5,42 (s,H), 5,73 (s,H), 6,36 (s,H), 6,98 (d,H), 7,29 (d,H), 7,5 (d,2H).

30 CI-MS: m/z 617 (M+NH3)\

Esimerkki 5B

[5R-[3E,5β,6d(R*)]]—6—[1—[[(1,1-dimetyylietyyli)di-metyylisilyyli]oksi]etyyli]-3-[[[4-(1,1-dimetyyli-etyyli) fenyyli] sulfonyyli]metyleeni] -7-okso-l-atsa-35 bisyklo[3.2.0]heptaani-2-karboksyylihappo, 2-kloo- ri-2-propenyyliesteri

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 5 menetel- 44 100327 mällä käyttäen 6,18 g jodisulfonia esimerkistä 4B, 64 ml vedetöntä tetrahydrofuraania, 11,1 ml IM liuosta, jossa oli litiumbis( trimetyylisilyyli)amidia tetrahydrofuraanis-sa, 0,75 ml etikkahappoa ja 3 ml + 28,5 ml 0,5M kaliumdi-5 vetyfosfaattia. Reaktioseos puhdistettiin kromatografises- ti antamaan 1,5 g (15 %) puhdasta eksosyklistä tuotetta valkoisena kiinteänä aineena.

^ NMR (CDC13). S 0, 0.62 (S , 6H) , 0,871(s,9H), l;22(d,3H), 1(J ' l,34(s,9H), 2,79 (m, H) , 2r82(d,H), 2,86(d,H), 2f95 (d,H), 3,75(m,H), 4f17(m,H), 4,79(q,2H), 5,29(s,H), 5 r 4 3(s,H) , 5;68(s,H), 6,39(s,H), 7,56(d,2H), 7,77 (d,2H).

Esimerkki 5C

15 [2R-[2e,3Z, 5e,6«(R*)] ]-6-[l-[ [ (1,1-dimetyylietyy- li )dimetyylisilyyli]oksi] etyyli] -7-okso-3- [2-tie-nyy 1 i s u 1 f onyy 1 i) me t y leeni ] -1 - at sabisyklo [3.2.0] hep-taani-2-karboksyylihappo, (4-nitrofenyyli)metyy-liesteri 20 Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 5 menetelmällä käyttäen 4,1 g jodisulfonia esimerkistä 4C, 50 ml vedetöntä tetrahydrofuraania, 7,25 ml IM liuosta, jossa oli litiumbis( trimetyylisilyyli) amidia tetrahydrof uraanissa, 0,59 ml etikkahappoa ja 2 ml + 20 ml 0,5M kaliumdive-25 tyfosfaattia. Reaktioseos puhdistettiin kromatografisesti antamaan 1,85 g haluttua tuotetta valkoisena kiinteänä aineena, sp. 157-159 *C.

1H NMR (CDC13) 6 Or071(d,6H), 0r876(s,9H), l,23(d,3H), 3Q 2;84(m,H), 2,91(m#H)/ 2;98(m,H), 5,25(m,H), 5,38(d,H), 6>49(m,H), 7 ^12(m,H), 7,58(m,H), 7,67(m,2H), 7,l(m,H), 8.21(m,2H).

-1 IR (KBr) 1744, 1771 cm .

35 „ 100327 45

Esimerkki 6 [5R-[5a,6«(R*)] ]-3-[[(2,4-difluorifenyyli)sulfonyy-li]metyyli] -6-(1-hydroksietyyli ) -7-okso-l-atsabi-syklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo/2-kloo-5 ri-2-propenyyliesteri

Liuokseen, jossa oli 1 g endosyklistä esimerkissä 5 valmistettua tuotetta 33 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraa-nia, lisättiin 8,7 ml molaarista liuosta, jossa oli tetra-butyyliammoniumfluoridia tetrahydrofuraanissa ja 1,5 ml 10 etikkahappoa. Reaktioseos pidettiin yön yli jääkaapissa ja laimennettiin sitten 20 ml:11a kylmää etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi pestiin 2 x 20 ml:11a kylmää vettä, 20 ml:11a kylmää 10-%:sta vesipitoista natriumbikarbonaatti-liuosta ja 20 ml:11a kylmää suolaliuosta. Orgaaninen ker-15 ros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuu mentamatta antamaan 0,80 g raakaa tuotetta.

Esimerkki 7 [5R-[3E,5β, 6e(R*)]]-3-[[(3,4-dimetoksifenyyli)sul-fonyyli]metyleeni] -6-( 1-hydroksietyyli)-7-okso-l-20 atsabisyklo[3.2.0]heptaani-2-karboksyylihappo, 2-kloori-2-propenyy1iesteri 1,20 g esimerkissä 5A valmistettua eksosyklistä tuotetta liuotettiin 11,6 ml:aan asetonitriiliä. Liuos lisättiin polyetyleenipulloon, jossa oli 4,4 ml 50-%:sta 25 vesipitoista vetyfluoridia ja 39 ml asetonitriiliä. Kahden tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa 12-13 g kiinteää natriumbikarbonaattia lisättiin, kunnes saavutettiin pH-arvo 7-8. Sitten kiinteät aineet suodatettiin pois ja asetonitriili poistettiin alennetussa paineessa. Vesi-30 pitoista liuosta uutettiin 2 x 50 ml:11a etyyliasetaattia.

Yhdistetty orgaaninen faasi pestiin 50 ml:11a vettä, 50 ml:11a suolaliuosta ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Kiinteä aine suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin antamaan 0,568 g (60,4 %) tuotetta liekkipylväskromatogra-35 fiän (etyyliasetaattijärjestelmä) jälkeen.

100327 46 ΧΗ NMR (CDC13) δ l;33(d,3H), l,77(d,OH), 2,8(m,H), 2,94 (d,H), 3 j 03(d,H), 3,79(m,H), 3,95(d,6H), 4;21(m,H), 4,80(d,2H), 5;3(S,H), 5,43(s,H), 5,73(s,H), 6,38(s,H), 6r 96(d,H), 7 f 29(s,H), 7,49(d,H).

5 Esimerkki 7A

[ 5R- [ 3E, 5α, 6α (R*) ] ] -3 - [ [ [ 4 - (1,1 -dimetyylietyyl i) f e-nyyli ] sul f onyyli ] metyleeni ] - 6 - (1 -hydroksietyyli )-7--okso-l-atsabisyklo[3.2.0] heptaani-2-karboksyylihap-po, 2-kloori-2-propenyyliesteri .

10 Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 7 menetel mällä käyttäen 1,5 g eksosyklistä tuotetta esimerkistä 5B, 15 ml asetonitriiliä, 5,5 ml 50-%:sta vesipitoista vety-fluoridia 49 ml:ssa asetonitriiliä ja ylimäärää natriumbikarbonaattia (pH-arvoon 7-8). 0,994 g (83 %) tuotteesta 15 eristettiin ilman jatkopuhdistusta. CI-MS: m/z 499 (M+NH4 )* ja 482(M+H) + .

Esimerkki 8 [5R-[5a,6a(R*)]]-3-[[(3,4-dimetoksifenyyli)sul-fonyyli]metyyli]-6-(1-hydroksietyyli)-7-okso-l-at-20 sabisykio[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, 2-kloori-2-propenyy1iesteri

Liuosta, jossa oli 0,568 g eksosyklistä tuotetta esimerkistä 7 ja 3,4 ml di-isopropyylietyyliamiinia mety-leenikloridissa, sekoitettiin kolme tuntia huoneen lämpö-25 tilassa ja sitten jääkaapissa kaksi päivää. Liuos haihdu tettiin sitten kuiviin kuumentamatta antamaan 0,363 g (64 %) tuotetta, liekkipylväskromatografiän jälkeen (kylmää etyyliasetaattia eluointijärjestelmänä).

Esimerkki 8A

30 [5R-[5a,6a(R*)]]-3-[[[4—(1,1-dimetyylietyyli)fenyy- > li] sul f onyyli ] metyy 1 i ] - 6 - (1 -hydroksietyyli) -7-okso- 1- atsabisyklo[3.2.0] hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, 2- kloori-2-propenyy1iesteri

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 8 menetel-35 mällä käyttäen 0,97 g eksosyklistä tuotetta esimerkistä 7A, 5,8 ml di-isopropyylietyyliamiinia ja 6,8 ml metylee- 100327 47 nikloridia. 0,66 g (68 %) tuotetta eristettiin ilman jat-kopuhdistusta.

Esimerkki 9 [5R-[5flt, 6e(R*) ]]-3-[[(2,4-difluorifenyyli)sulfonyy-5 li]metyyli] -6-( 1-hydroksietyyli )-7-okso-l-atsabi- syklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, mono-kaliumsuola

Liuokseen, jossa oli 0,80 g esimerkissä 6 valmistettua tuotetta 10 ml:ssa etyyliasetaattia ja 10 ml:ssa 10 metyleenikloridia, lisättiin argonin paineessa 0,040 g trifenyylifosfiinia, 13,3 ml 0,13 molaarista kalium-2-etyyliheksanoaattia etyyliasetaatissa ja 0,066 g tetrakis-(trifenyylifosfiini)palladiumkatalyyttiä. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia ja haihdu-15 tettiin kuiviin kuumentamatta. Se puhdistettiin käänteis- faasiohutkerroskromatografiällä (vesi/etanoli:95/5) antamaan 0,0655 g (20,7 %) tuotetta kaliumsuolana.

XH NMR (D20) β 1,27(d,3H), 3,09(m,2H), 3,41(m,H), 4,20(m,2H), 4,64(d,H), 4,95(d,2H), 7,21(m,2H), 7,90(m,H).

2 0 Esimerkki 9A

[5R-[5β,6a (R* ) ] ]-3-[[(3,4-dimetoksifenyyli)sul-fonyy1i]metyy1i]-6-(1-hydroksietyy1i)-7-okso-1-at-sabisyklo[3.2.0-]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, monokaliumsuola ·· 25 Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 9 menetel mällä käyttäen 0,366 g endosyklistä tuotetta esimerkistä 8, 4,5 ml etyyliasetaattia, 4,5 ml metyleenikloridia, 0,027 g trifenyylifosfiinia, 0,237 g kalium-2-etyylihek-sanoaattia ja 0,045 g tetrakis(trifenyylifosfiini)palla-30 diumkatalyyttiä. 0,828 g (25 %) tuotetta eristettiin kään- teisfaasiohutkerroskromatografian jälkeen (vesi/etano-li:95/5).

ΧΗ NMR (D.,0) δ 1126 (d, 3H) , 2;97(ra,2H), 3,33(m,H), 3,95 (d,6H), 4,1(m,H), 4,2(m,H), 4;54(d,H), 4,91(d,H), 7,18 (d,H), 7,36(d,H), 7,51(d,H).

100327 48

Esimerkki 9B

[5R-[5a, 6#(R*)] ] -3- [ [ [4-( 1,1-dimetyylietyyli)fenyy-li ] sulf onyyli ] metyyli] -6- (1-hydroksietyyli) -7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, 5 monokaliumsuola

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 9 menetelmällä käyttäen 0,660 g esimerkin 8A endosyklistä tuotetta, 8 ml etyyliasetaattia, 8 ml metyleenikloridia, 0,52 g tri-fenyylifosfiinia, 0,278 g kalium-2-etyyliheksanoaattia ja 10 0,052 g tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumkatalyyttiä.

0,1194 g (20 %) tuotetta eristettiin käänteisfaasiohutker-roskromatografian (vesi/etanoli 75/25) jälkeen.

1H NMR (D20) S 1;25(d,3H), l,34(s,9H), 2;92(m,2H), 3,31 ("»Ή), 4,1 (m, H) , 4 ; 2 (m, H) , 4,56(d,H), 4,9(d,H), 7,70 (d,2H), 7,80(d,2H).

Esimerkki 10 [5R-[5flt, 6#(R*)]]-6-(1-hydroksietyyli)-3-[(2-tienyy-lisulfonyyli)metyyli]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]-20 hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, mononatriumsuola

Seuraten esimerkin 7 menetelmää, 0,614 g esimerkin 5C eksosyklistä tuotetta, 10 ml asetonitriiliä, 8 ml 50 %:sta vesipitoista vetyfluoridia 42 ml:ssa asetonitrii-liä ja ylimäärä natriumbikarbonaattia (pH-arvoon 7-8) saa-25 tetaan reagoimaan. 0,405 g (81 %) halutusta tuotteesta saadaan ja käytetään seuraavassa reaktiossa ilman puhdistusta.

Liuokseen, jossa on 15 ml metyleenikloridia ja 15 ml di-isopropyylietyyliamiinia, lisätään 0,400 g edel-30 tävää alkoholia. Reaktioliuos säilytetään 4 eC:ssa 7 tun tia. Liuos väkevöidään kuiviin, uutetaan etyyliasetaatilla ja pestään 0,5N kaliumvetyfosfaatilla kunnes liuos on neutraali. Orgaaninen kerros kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja väkevöidään antamaan 0,370 g haluttua tuo-35 tetta.

100327 49

Liuokseen, jossa on 0,370 g edeltävää endosyklistä alkoholia 3,15 ml:ssa vettä ja 17,68 ml:ssa dioksaania, lisätään 0,0682 g natriumbikarbonaattia ja 0,130 g palla-diumhydroksidia. Liuosta hydrataan Parr-laitteistossa yksi 5 tunti 20 psi:ssä, suodatetaan piimään läpi ja pestään ve dellä. Suodos väkevöidään, uutetaan dietyylieetterillä ja vesipitoinen faasi kylmäkuivataan. Saatu kiinteä aine puhdistetaan käänteisfaasikromatografisesti (5-%:nen etanoli: vesi, tilav.:tilav.) antamaan 0,045 g (26 %) haluttua 10 tuotetta.

XH NMR (D20) Ö 1,28(d,3H), 3,04(m,2H), 3,42(m,H), 4,20(m,2H), 4,7(m,2H), 7,27(t,H), 7,71(d,H), 7,92(m,H). Esimerkki 11 [2R-[2e(E) ,3B(R*)]]-3-[l-[[(1,1-dimetyylietyyli)di-15 metyylisilyyli]oksi]etyyli]-2-[2-jodi-3-[(4-metyy- lifenyyli)sulfonyyli]-2-propenyyli]-4-okso-l-atse-tidiinietikkahappo,(4-metoksifenyyli)metyyliesteri Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 4 menetelmällä, 0,87 g p-metoksibentsyyliesteriä esimerkistä 23, 20 0,63 g natrium-4-tolueenisulfinaattidihydraattia, 0,50 g jodia, 0,25 g natriumasetaattia 12 ml:ssa etyyliasetaattia ja 6 ml vettä säteilytettiin 300 watin hehkulampulla 45 minuuttia. Puhdistamisen jälkeen saatiin 1,04 g (73 %) tuotetta öljynä.

' 25 *Η NMR (CDClj) Ö 0,1(s,6H,2CH3), 0,9( s, 9H, 3CH3), 1,25 (d,3H,CH3), 2,45(s,3H,CH3), 3,18(dd,1H,H3), 3,25(dd,1H,al-lyylin H), 3,75(dddd,1H, allyylin H), 3,8(s,3H,CH30), 3,9(dd, 2H, CH2C02), 4,15(m, 2H,CHOSi, H4), 5,1( dd, 2H,CH20), 6,87(d,2H, aromaattinen), 7,l(s,lH, vinyyli H), 7,3(d,2H, 30 aromaattinen), 7,38(d,2H, aromaattinen), 7,8(d,2H, aro maattinen) .

IR (puhdas) 1738, 1753 cm _1.

100327 50

Esimerkki 12 [5R-[5«, 6e(R*)] ]-3- [ [ (4-metyylifenyyli )sulfonyyli] -metyyli]-6-[l-[[(l, 1-dimetyylietyyli )dimetyylisi-lyyli ] oksi ] etyyli ] - 7 -okso- 1-at sabisyklo [3.2.0] hept-5 2-eeni-2-karboksyylihappo,(4-metoksifenyyli)metyy- liesteri ja [5R-[3E,5β,6«(R*)]]-3-[[(4-metyylifenyyli )sulfonyyli]metyyli]—6—[1—[[(1,1-dimetyylietyyli )dimetyylisilyyli]oksi]etyyli] -7-okso-l-atsa-bisyklo[3.2.0]heptaani-2-karboksyylihappo, (4-me-10 toksifenyyli)metyyliesteri

Otsikkoyhdisteet valmistettiin esimerkin 5 menetelmällä käyttäen 2,3 g jodivinyylisulfonia esimerkistä 11, 25 ml vedetöntä tetrahydrofuraania ja 4,7 ml IM liuosta, jossa oli litiumbis(trimetyylisilyyli)amidia tetrahydrofu-15 raanissa. Tuote, öljynä, koostui kahdesta isomeeristä ja painoi 1,0 g puhdistamisen jälkeen liekkipylväskromatogra-fisesti.

Esimerkki 13 [2R- [2β, 3E, 5«, 6«(R*) ] ] -6-( 1-hydroksietyyli )-3- [ [ (4 — 20 metyylifenyyli) sulf onyyli ]metyleeni] -7-okso-l-atsa- bisyklo[3.2.0]heptaani-l-karboksyylihappo, (4-met-oksifenyyli)metyyliesteri 0,450 g esimerkissä 12 valmistettua isomeeristä seosta liuotettiin liuokseen, jossa oli 13 ml tetrahydro-“ 25 furaania ja 0,63 ml etikkahappoa. Tähän lisättiin 3,6 ml IM tetra-n-butyyliammoniumfluoridi/tetrahydrofuraani- liuosta menetelmän mukaisesti, jota on kuvattu julkaisussa J. Med. Chem. (1987) 30,879. Kuvatun käsittelyn ja puhdistamisen jälkeen saatiin 0,244 g (67 %) tuotetta öljynä.

30 *H NMR (CDClj) & l,3(d,3H,CH3), 2,42( s,3H,CH3), 2,78 (m,1H,allyylin H), 2,9(dd,1H,allyylin H), 3,02(dd,1H,H6), 3,75(m,1H,H5 ), 3,8(s,3H,CH30), 4,2(p,1H,CHO), 5,21 (s, 2H, CH2C02), 5,23( s, 1H, H3), 6,35 ( s, 1H, vinyylin H), 6,9 (d,2H, aromaattinen), 7,3(d,2H,aromaattinen), 7,4 35 (d,2H,aromaattinen), 7,65(d,2H,aromaattinen).

IR (KBr) 3448, 3038, 2968, 1765, 1740 cm _1.

100327 51

Esimerkki 14 [2R-[2«,3E, 5«, 6B(R*)]]-6-(1-hydroksietyyli)-3-[[4-metyylifenyyli)sulfonyyli]metyleeni]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]heptaani-2-karboksyylihappo, mo-5 nonatriumsuola

Soveltaen samoja koeolosuhteita kuin esimerkissä 28 kuten myös julkaisussa J Org. Chem. (1984), 49, 5271 kuvattuja, 0,20 g esimerkissä 13 valmistettua karbapenee-miesteriä liuotettiin 2,6 ml:aan anisolia ja 1 ml:aan me-10 tyleenikloridia -50 eC:ssa inertissä ilmakehässä. Tähän lisättiin 0,190 g vedetöntä alumiinikloridia. Reaktiotuote eristettiin natriumsuolanaan ja se painoi 0,044 g (27 %).

XH NMR (D20) δ 1,27( d,3H,CH3), 2,45( S, 3H, CH3 ), 2,8(m,1H,allyylin H), 3,0(dd,1H,allyylin H), 3,78(m,1H,CH-15 N), 4,22(p,lH,CH-0), 6,62(srlH,vinyylin H), 7,5(d,2H,aro maattinen) , 7,82(d,2H,aromaattinen).

IR (KBr) 3427, 2970, 2923, 1742, 1623 cm "l.

Esimerkki 15 [5R-[5«, 6e(R*) ]]-6-(1-hydroksietyyli)-3-[[(4-metyy-20 lifenyyli )sulfonyyli]metyyli] -7-okso-l-atsabisyk- lo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, (4-metok-sifenyyli)metyyliesteri

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 8 menetelmällä saattamalla 0,283 g esimerkissä 13 valmistettua kar-; 25 bapeneemiesteriä reagoimaan 2,0 ml:n kanssa di-isopropyy- lietyyliamiinia 5 ml:ssa metyleenikloridia 16 tuntia 45 *C:ssa antamaan 0,110 g tuotetta (39 %) puhdistamisen jälkeen.

XH NMR (CDC13) δ 1,32(d,3H,CH3), 1,8(d,1H,OH), 30 2,4(s,3H,CH3), 3,05(dd,1H,allyylin H), 3,2(dd,1H,H6), 3,3(dd,1H, allyylin H), 3,8(s,3H,CH3), 4,2(m,2H,CHN,CH0), 4,27(d,1H,CHS02), 4,67(d,1H,CHS02), 4,96(dd,2H,CH20), 6,8(d,2H,aromaattinen), 7,35(m,4H,aromaattinen), 7,7(d, 2H,aromaattinen).

35 IR (KBr) 3440, 2967, 2839, 1779, 1715 cm'1.

52 100327

Esimerkki 16 [5R-[5Ct,6«(R*)]]-6-(1-hydroksietyyli)-3-[[(4-metyy-lifenyyli )sulfonyyli]metyyli] -7-okso-l-atsabisyk-lo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, mononat-5 riumsuola

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 14 menetelmällä, 0,10 g esimerkissä 15 valmistettua karbapeneemies-teriä hydrolysoitiin antamaan 0,030 g (38 %) tuotetta nat-riumsuolana.

10 XH NMR (D20) & 1,12(d, 3H, CH3), 2,23( s, 3H,CH3), 2,93(dd,1H,allyylin H), 3,04(dd,1H,allyylin H), 3,35(dd,1H,H6) , 4,12(m,1H,H5) , 4,2(p,1H,CHO), 4, 55(d,1H,CHS02), 4,88(d,1H,CHS02), 7,43(d,2H,aromaattinen), 7,75(d,2H,aromaattinen).

15 IR (KBr) 3420, 2960, 1760, 1660 cm _l.

Esimerkki 17 [2R-[2β(E ),3B(R*)]]-2-[3-[[4-(asetyyliamino)fenyy-li]sulfonyyli]-2-jodi-2-propenyyli]-3-[1-[[1,1-di-metyylietyyli )dimetyylisilyyli]oksi]etyyli]-4-okso-20 1-atsetidiinietikkahappo, 2-kloori-2-propenyylies- teri

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 4 menetelmällä käyttäen 1,4 g 2-klooriallyyliesteriä esimerkistä 3, 1,4 g 4-asetamidobentseenisulfiinihappoa, 0,89 g jodia, 25 0,30 g natriumbikarbonaattia ja 0,89 g natriumasetaattia 20 ml:ssa etyyliasetaattia ja 10 ml:ssa vettä. Puhdistamisen jälkeen 1,85 g (73 %) tuotetta saatiin öljynä.

XH NMR (CDC13 ) 6 0,09( s, 6H, 2CH3 ), 0, 9( s, 9H, C(CH3 )3), 1,2(d,3H,CH3) , 2,2(s,3H,CH3) , 3,2 ( dd , 1H , H3 ) , 30 3,35(dd,lH,allyylin CH), 3,7(dd,1H,allyylin CH), 3,95(q,2H,CH2C02), 4 , 22(m,2H,CHOSi,H4), 4,7(s,2H,allyylin CH2), 5,43(d,1H,vinyylin H), 5,5(d,lH,vinyylin H), 7,1(s,1H,vinyylin H), 7,75(d,2H,aromaattinen), 7,8(d,2H,-aromaattinen), 7,77(bs,ΙΗ,ΝΗ).

35 K , HU I MM IMfl 100327 53

Esimerkki 18 [ 5R- [3E, 5cc, 6tt(R ) ]]-3-[[4-asetamidofenyyli)sul-fonyyli]metyleeni]-6-[[ (1, 1-dimetyylietyyli)dime-tyylisilyyli]oksi]etyyli]-7-okso-l-atsabisyk-5 lo[3.2.0]hepteeni-2-karboksyylihappo, 2-kloori-2- propenyyliesteri

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 5 menetelmällä, käyttäen 1,78 g jodivinyylisulfonia esimerkistä 17, 18 ml vedetöntä tetrahydrofuraania ja 5,7 ml IM liuosta, 10 jossa oli litiumbis(trimetyylisilyyli)amidia tetrahydrofu- raanissa. Puhdistamisen jälkeen saatiin 0,25 g (17 %) tuotetta.

XH NMR (CDC13) 6 0,l(s,6H,2CH3), 0, 75( s, 9H, C(CH3 )3), 1,25(d,3H,H3), 2,2(s,3H,CH3), 3,2(m,3H, allyylin CH2 ja H6), 15 4,2(m,1H,H5), 4,5(q,2H,allyylin CH2), 5,35( s,1H,vinyylin H), 5,65(s ,1H,vinyylin H), 7,48(bs,1H,NH) , 7,65(d,2H,aromaattinen), 7,75(d,2H,aromaattinen).

Esimerkki 19 [5R-[3E, 5β, 6e( R*)]]-3-[[(4-asetamidofenyyli)sulfo-2 0 nyyli]metyleeni]-6-[1-hydroksietyyli]-7-okso-1-at- sabisyklo[3.2.0]hepteeni-2-karboksyylihappo, 2-kloori-2-propenyyliesteri

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 6 menetelmällä saattamalla reagoimaan 0,251 g esimerkin 18 karba-’ 25 peneemiä, 8 ml vedetöntä tetrahydrofuraania, 0,37 ml etik- kahappoa, 2,1 ml IM liuosta, jossa oli tetra-n-butyyliam-moniumfluoridia tetrahydrofuraanissa, 7 tuntia 20 eC:ssa inertin ilmakehässä; sitten liuos säilytettiin yön yli 4 °C:ssa. Reaktioliuos puhdistettiin antamaan 0,115 g 30 (57 %) haluttua tuotetta ja 0,042 g reagoimatonta lähtö ainetta .

XH NMR (CDC13) δ 1,3(d,3H,CH3), 2,2(s,3H,CH3), 2,3(bs,1H,OH), 3,l(dd,1H,allyylin H), 3,25(dd,1H,H6), 3,35(dddd,lH,allyylin H), 4,2(m,2H,CHO ja H5), 35 4,4(dd,2H,CH2), 4,65(t,2H,CH2), 5,4(d,1H,vinyylin H), 5,6(d,1H,vinyylin H), 7,8(ra,4H,aromaattinen ) , 100327 54 9,35( S,ΙΗ,ΝΗ).

IR (KBr) 3492 (ΟΗ,ΝΗ), 1811, 1729, 1640 cm'1.

Esimerkki 20 [5R-[5β,6e(R*)]]-3-[[(4-asetamidofenyyli)sulfonyy-5 li]metyleeni] -6- [1-hydroksietyyli]-7-okso-l-atsabi- syklo[3.2.0]heptaani-2-karboksyylihappo, monoka- liumsuola

Otsikkoyhdiste valmistettiin menetelmän mukaisesti, jota on kuvattu esimerkissä 9 ja julkaisussa J. Med. Chem.

10 (1987) 30, 879, käyttäen 0,105 g hydroksietyylikarbapenee- miä esimerkistä 19, 0,013 g tetrakis(trifenyylifosfiini)-palladiumia, 0,006 g trifenyylifosfiinia, 0,045 g kalium 2-etyyliheksanoaattia 2 ml:ssa etyyliasetaattia ja 2 ml:ssa vettä. Reaktioseos antoi käsittelyn jälkeen 15 0,040 g (41 %) haluttua tuotetta.

*H NMR (D20) 8 1,25(d, 3H, CH3) , 2,2( s, 3H, CH3 ) , 3,0(dddd,2H,allyylinCH2), 3,37(dd,lH,H6), 4,15(m,3H,CH-0,H4 ja CHS02), 4,52(d,1H,CHS02), 7,78(dd,4H,aromaattinen).

IR (KBr) 3418 (leveä), 1760, 1687, 1591 cm _1.

20 Esimerkki 21 [2R-[2e,3B( R*) ] ] -3- [ 1- [ [ (1,2-dimetyyli)dimetyylisi-lyy 1 ioksi ] e tyy 1 i ] - 2 - (4-metoksi - 4-okso- 2 -butynyyli) -4-okso-l-atsetidiinietikkahappo, (4-nitrofenyyli)-metyyliesteri *· 25 50 ml:aan metanolipitoista liuosta, jossa oli 2,5 g esimerkissä 3A valmistettua asetyleeniesteriä, lisättiin 0,1 g palladiumkloridia, 1,6 g vedetöntä kupari(II)klori-dia ja 1,1 g natriumasetaattia. Reaktioliuoksesta poistettiin kaasua kolme kertaa käyttäen hiilimonoksidia. Sitten 30 reaktiopullo yhdistettiin palloon, joka sisälsi n. 300 ml kaasumaista hiilimonoksidia. Reaktioliuosta sekoitettiin tässä hiilimonoksidin ilmakehässä kunnes vihreä reaktio-liuos muuttui mustaksi. Ohutkerroskromatografia osoitti, että kaikki lähtöaine asetyleeni oli kulutettu. Reaktio-35 seos kaadettiin seokseen, jossa oli jäävettä ja dietyyli- eetteriä. Vesikäsittelyn ja liekkipylväskromatografiapuh- 100327 55 distuksen jälkeen eristyi kiteinen aine 2,0 g (71 %) sp. 55 °C.

XH NMR (CDClj) Ö 0,01( s, 3H, CH3), 0,04( s, 3H, CH3), 0,84(s,9H,t-Bu), 1,24(d,3H,CH3), 2,7(m,2H,propargyyli CH2), 5 2,9(dd,1H,H3) , 3,73(s ,3H,0CH3) , 4,0 ( m, 1H, H4 ) , 4,13(dd,2H,CH2), 4,3(m,lH,CH-0-Si), 5,25(s,2H,bentsyylin CH2), 7,53(d,2H,aromaattinen), 8,25(d,2H,aromaattinen). Laskettu C25H34N2OeSi: C, 57,90; H, 6,61; N, 5,40.

Havaittu: C, 57,57; H, 6,56; N, 5,35.

10 Esimerkki 22 [2R-[20( E), 36( R*)]]-2-(2,3-dikloori-4-metoksi-4-ok-so-2-butenyyli )-3-[l - [ [ (1,1-dimetyylietyyli )dime-tyylisilyyli] oksi] etyyli] -4-okso-l-atsetidiinietik-kahappo (4-nitrofenyyli)metyyliesteri 45 Seosta, jossa oli 0,11 g asetyleenimetyyliesteriä esimerkistä 21, 0,54 g kupari(II)kloridia, 0,16 g litium-kloridia ja 6 ml asetonitriiliä, kuumennettiin 80 *C:ssa kunnes lähtöaine asetyleeni oli kulutettu (ohutkerroskro-matografia-analyysi). Reaktio jäähdytettiin ja suodatet-20 tiin sitten piimään läpi kaikkien kiinteiden aineiden poistamiseksi. Dietyylieetteriä ja vettä lisättiin suodok-seen, mitä seurasi käsittely vedellä. Puhdistaminen liek-kipylväskromatografisesti antoi 0,086 g (73 %) tuotetta värittömänä kiinteänä aineena, sp. 73-75 °C.

• 25 *Η NMR (CDClj) Ö 0,05(s,3H,CH3), 0,07( s,3H,CH3), 0, 85(s, 9H,C(CH3)3), 1,25( d, 3H, CH3), 3, l(m, 2H, allyylin CH2), 3,03(dd,1H,H3), 3,85(s,3H,CH30), 4,05(ab kvartetti,2H,CH2), 4,2(m,2H,CH-0,H4), 5,25(s,2H,CH2C02), 7,5(d,2H,aromaatti nen), 8,25(d,2H,aromaattinen).

30 Laskettu C25H34Cl2N208Si:lie: C, 50,93; H, 5,81; N, 4,75; Cl, *' 12,03. Havaittu: C, 51,34; H, 5,76; N, 4,65; Cl, 11,97.

Esimerkki 23 [3S-[3β(S*), 46]]-3-[1-[[(1,1-dimetyylietyyli)dime-tyylisilyyli]oksi]etyyli]-2-okso-4-(2-propynyyli)-35 1-atsetidiinietikkahappo, (4-metoksifenyyli)metyy- liesteri

Suspensioon, jossa oli 0,164 g esipestyä natrium- 56 100327 hydridiä (60-%:nen öljyssä) 5 ml:ssa vedetöntä tetrahydro-furaania, lisättiin, sekoittaen argonin paineessa, liuos, jossa oli 1,0 g atsetidinonia esimerkistä 1 6 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania -20 eC:ssa. Seosta sekoitettiin 5 10 minuuttia 0 *C:ssa, mitä seurasi 1,065 g:n lisääminen (4-metoksifenyyli )metyylibromiasetaattia vedettömässä tet-rahydrofuraanissa -20 °C:ssa ja reaktioliuosta sekoitettiin 0 °C:ssa 17 tuntia. 2 ml liuosta (1 ml jääetikkahap-poa + 9 ml vettä) lisättiin pH:n säätämiseksi 4:ään. Seos 10 kaadettiin jäämurskaan, uutettiin etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin. Saatu öljy puhdistettiin liekkikro-matografisesti antamaan 0,799 g (48 %) haluttua tuotetta, 15 sp. 54-57 eC.

Laskettu (C24H35N05S, mp 445,6): C, 64,69; H, 7,92; N, 3,14;

Si, 6,30. Havaittu: C, 64,37; H, 7,78; N, 3,04; Si, 6,29.

1H NMR (CDC13) S 0,041(s,3H,Cii3-Si) , 0,063-(s,3H,CH3-Si), 0,856(5,98,(002)2-0), 1,24(d,3H,CH3CH), 20 1,97(m,1H,0=00), 2,56(m,2H,CH2-C=C), 2,92- (m,1H,0=C-CH-CH-N) , 3 ; 81(s,3H,CH-j-O) , 3,92-(m,lH,0=C-CH-CH-N), 4,05(dd,2H,N-CH2), 4,16-(m,lH,CH3CH-0), 5;10(S,2H,O-CH2-^) , 6,89(d,2H,CH30-C-CH), 7.29(d,2H,CH30-C-CH-CH).

·' 25 IR (KBr) 1734, 1758 cm”1.

Esimerkki 24 [2R-[2«(E),3B(R*)]]-3-[l-[[(l,1-dimetyylietyyli)di-metyylisilyyli]oksi]etyyli] -2- [2-jodi-3-( fenyyli-sulf onyyli) -2-propenyyli] -4-okso-l-atsetidiinietik-30 kahappo, (4-metoksifenyyli)metyyliesteri

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 4 menetelmällä käyttäen 3,94 g esimerkin 23 tuotetta, 2,18 g nat-riumbentseenisulfinaattia, 2,24 g jodia ja 1,45 g natrium-asetaattia. Seos puhdistettiin kromatografisesti antamaan 35 5,29 g (84 %) haluttua tuotetta vaaleankeltaisena öljynä.

tl |: ; IMI It UH Hii'4· 100327 57 1H NMR (CDC13) S 0,070(s,3H,CH3-Si), 0,078-(s,3H,CH3-Si), 0,873(s,9H,(CH3)3-C), 1, 23(d,3H,CH3CH) , 3,17(to,1H,0=C-CH-CH-N), 3;30(dd,1H,CHCH2“C=C), 3,71-(dd,1H,CH-CH2-C=C), 3,76(S,1H,N-CH2), 3,80 (d,3H,OCH3) , 5 3,94(s,1H,NCH2), 4,17(m,lH,0=C-CH-CH-N), 4,17- (m, lH,CH3CH-0) , 5/08(2di2H,O-CH2-«S) , 6,87-(d,2H,CH30-C-CH), 7,10(s,1H,CH-S02), 1,29-(d,2HiCH30-C-CH-CH), 7,59(t,2H,S-CH-CH-CH) , 7,68-(t,1H,S-CH-CH-CH), 7;90(d,2H,S-CH-CH).

IR (neat) 1742, 1761 cm-1.

Cl-MS : m/z 714(M+H)+ja 731(M+NH4) + .

Esimerkki 25 [5R-[3E,5β, 6«(R*) ]]-6-[1-[[(1,1-dimetyylietyyli)di-15 metyylisilyyli]oksi]etyyli] -7-okso-3-[(fenyylisul- fonyyli)metyleeni]-l-atsabisyklo[3.2.0]heptaani-2-karboksyylihappo, (4-metoksifenyyli)metyyliesteri Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 5 menetelmällä käyttäen 3,18 g esimerkin 24 tuotetta, 30 ml vede-20 töntä tetrahydrofuraania, 6,68 ml IM litiumbis(trimetyy- lisilyyli)amidia tetrahydrofuraanissa, 0,45 ml jääetikka-happoa ja 1,5 ml + 15 ml IM kaliumdivetyfosfaattia. 2,69 g isomeeristä seosta lietettiin 25-%:sen etyyliasetaat-ti/heksaanin kanssa antamaan 0,798 g (30,5 %) eksosyklistä 25 tuotetta valkoisena kiinteänä aineena. Suodos väkevöitiin antamaan 1,83 g (70 %) endosyklistä tuotetta öljynä.

XH NMR (exo) (CDC13) 6 0,064(s,6H,(CH3)2Si), 0,866(S,9H,(CH3)3C), 1; 2 3 (d , 3H, CH-jCH) , 2,84-(m,2H,-CH2-C=CH-S), 2,95(m,1H,0=C-CH-CH-N), . 30 3,80(s,3H,OCH3), 4,18(m,lH,CH3CH-0), 5,20- (2d,2H,0-CH2-^), 5,25(s,1H,N-CH-COO), 6,34- (s,1H,C=CH-S) , 6,88(d,2H,CH30-C-CH) , 7,40-(d,2H,CH30-C-CH-CH), 7,50(t,2H,S-CH-CH-CH), 7,63-(t,lH,S-CH-CH-CH), 7,77(d,2H,S-CH-CH).

35 CI-MS: m/z 586(M+H)+ ja 603(M+NH4)+.

58 100327

Laskettu: (C30H39NC>7SiS, MW 585.8):0, 61,51; H, 6,71; N, 2,39; Si, 4,79; S, 5,47.

Havaittu: C, 61,78; H, 6,65; N, 2,28; Si, 4,53; S, 5,47.

5 Esimerkki 26 [5R-[3(E), 5a, 6«(R*)]]-6-(1-hydroksietyyli)-7-okso- 3-[ ( fenyylisulfonyyli)metyleeni]-1-atsabisyklo-[3.2.0]heptaani-2-karboksyylihappo, (4-metoksife-nyyli)metyyliesteri 10 Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 6 menetel mällä käyttäen 0,50 g esimerkin 25 tuotetta, 17 ml tetra-hydrofuraania, 4,27 ml IM tetrabutyyliammoniumfluoridia ja O, 74 ml jääetikkahappoa. Seos puhdistettiin liekkikromato-grafisesti antamaan 0,148 g (37 %) haluttua tuotetta.

15 1h NMR CCDC13) s l/30(d,3H,CiJ3CH) , 2,88- (m,2H,-CH^-C-CH-S), 3,0(m,1H,0=C-CH-CH-N), 3,80-(s,3H,OCH3), 4,2(m,lH,CH3CH-0), 5,20(2d,2H,0-CH2~^) , 5j25(s,1H,N-CH-COO), 6,35(s,1H,C=CH-S), 6,9-(d,2H,CH30-C-CH), 7,4(d,2H,CH30-C-CH-CH), 7,52-20 (t,2H,S-CH-CK-CH), 7,65(t,1H,S-CH-CH-CH), 7,77- (d,2K,S-CH-CH).

Esimerkki'27 [5R-[5e,60(R*)]]-6-(1-hydroksietyyli)-7-okso-3-[(fenyylisulfonyyli)metyyli]-1-atsabisyklo-: 25 [3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, (4-metoksi- fenyyli)metyyliesteri

Otsikkoyhdiste valmistettiin modifioimalla esimerkin 8 menetelmää. Liuosta, jossa oli 0,281 g esimerkin 26 eksosyklistä tuotetta ja 1,72 ml di-isopropyylietyyliamii-30 nia 2 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitettiin varovasti palautusjäähdyttäen argonin paineessa 13 tuntia ja säilytettiin sitten 0 °C:ssa 18 tuntia. Reaktio laimennettiin 50 ml:11a etyyliasetaattia, pestiin 4 x 10 ml:11a 0,5M kaliumvetyfosfaattia ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla.

35 Orgaaninen kerros väkevöitiin antamaan kvantitatiivinen saanto endosyklistä tuotetta.

2 : sö i 1:1 H l : Ml 100327 59 1H NMR (CDC13) 6 1,34(d,3H,CH3-CH), 3,08- (2d,1H,-CH2-C-CH2-S02-), 3,20(m,1H,0=C-CH-CH-N), 3;31(2d/lH,-CH2-C-CH2-S02-) , 3r81(S,3H,OCH3), 4,22- 5 (m,1H,CH3CH-0), 4,22(m,1H,0=C-CH-CH-N), 4,31- (d,1H,-CH2-S02), 4,66(d,1H,-CH2-S02), 4,94-(2d,2H,0-CH2-^), 6,89(d,2H,CH30-C-CH), 7,28-(d,2H,CH30-C-CH-CH), 7.46(t,2H,S-CH-CH-CH), 7,56-(t,1H,S-CH-CH-CH), 7,78(d,2H,S-CH-CH).

IR (neat) br. 1729 cm-1.

CI-MS : m/z 489-(M+NH4)+ .

Esimerkki 28 [5R- [5β, 60( R*)]]-6-(1-hydroksietyyli)-7-okso-3-[( fenyylisulfonyyli)metyyli]-1-atsabisyklo-15 [3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo,mononatrium- suola

Sekoituksenalaiseen liuokseen, argonin paineessa, jossa oli 0,132 g esimerkin 27 tuotetta 2,24 ml:ssa aniso-lia ja 0,56 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 0,0955 g 20 sublimoitua alumiinitrikloridia -60 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin -60 eC:ssa yksi tunti. 8,4 ml 5-%:sta natriumbikarbonaattia lisättiin -60 °C:ssa, mitä seurasi 25 ml etyyliasetaattia. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja Suodatettiin. Kerätty kiinteä aine 25 pestiin etyyliasetaatilla ja vedellä. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja yhdistetyt vesikerrokset pestiin 20 ml:11a etyyliasetaattia. Vesipitoinen kerros kromato-grafoitiin antamaan 0,074 g (71 %) haluttua tuotetta.

XH NMR (D O) S 1,27(d,3H,CH -CH) , 2,96- 30 Z 3 (2d, 1H, -CH2-C-CH2-S02) , 3.07 (2d, 1H, -CH2-C-CH2-SC>2 ) , 3,3 6(m,1H,0=C-CH-CH-N) , 4,13(m,1H,0=C-CH-CH-N) , 4,19(m,1H,CH3CH—0), 4,78(2d,2H,CH2-S02), 7,64- (t,2H,S-CH-CH-CH), 7,79(t,1H,S-CH-CH-CH), 7,88- (d,2H,S-CH-CH).

35 IR (KBr) 1756 cm"1.

CI-MS: m/z 391(M+NH4)+.

100327 60

Esimerkki 29 [2R-[2a(Z),3B(R*)]]-3-[l-[[(l,1-dimetyylietyyli)di-metyylisilyyli]oksi]etyyli]-2-[2-jodi-3-[ [4-( tri-fluorimetyyli)fenyyli]sulfonyyli]-2-propenyyli]-4-5 okso-l-atsetidiinietikkahappo, (4-nitrofenyyli)me- tyyliesteri

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 4 menetelmällä käyttäen 4,6 g 4-nitrobentsyyliesteriä, joka oli valmistettu kuten esimerkissä 3A on kuvattu, 4,2 g 4-(tri-10 fluorimetyyli)bentseenisulfiinihappoa, 1,5 g natriumase- taattia, 0,84 g natriumbikarbonaattia, 2,0 g jodia, 75 ml etyyliasetaattia ja 35 ml vettä. Seos puhdistettiin kroma-tografisesti antamaan 7,7 g (95 %) haluttua tuotetta.

NHR (CDC13) S 0,067(d,6H), 0,087(S,9H), 3,25(t,lH), 15 3 j 27(m,1H), 3,76(q,lH), 4,04-4,17(m,2H) , 4?21-4;23(m,2H), 5,27(s,2H), 7f08(s,lH), 7,54(d,2H), 7,87(d,2H), 8f03(d,2H), 8,21(d,2H).

IR: 17 60 cm 1 (leveä).

Esimerkki 30 20 [5R-[3(E), 5β, 6a(R*)]]-6-[1-[[(1,1-dimetyylietyyli)- dimetyylisilyyli]oksi]etyyli]-7-okso-3-[ [ [4-(tri-f luorimetyyli) f enyyli] sulfonyyli]metyleeni]-l-atsa-bisyklo[3.2.0]heptaani-2-karboksyylihappo, (4-nit-rofenyyli)metyyliesteri 25 Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 5 menetel mällä käyttäen 7,0 g esimerkin 29 tuotetta, 75 ml vedetöntä tetrahydrofuraania, 11,3 ml IM liuosta, jossa oli li-tiumbis(trimetyylisilyyli)amidia, 0,94 ml etikkahappoa, 12,2 ml kaliumdivetyfosfaattia ja 180 ml etyyliasetaattia.

30 Reaktioseos antoi 6,2 g (93 %) eksosyklistä:endosyklistä tuotetta. 2 g:n näyte puhdistettiin kromatografisesti antamaan 0,15 g (9 %) eksosyklistä tuotetta värittöminä kiteinä. 1,5 g:n jae eristettiin eksosyklisen : endosyklisen yhdisteen seoksesta, joka saatettiin reagoimaan esimerkis-35 sä 31.

61 100327 1H NMR (CDC13) S 0,07(d,6H), 0;88(s,9H), l,24(d,3H)/ 2,99(m,2H), 3;80(m,lH), 4,20(t,2H), 5,27(s,lH), 5,3 8(s,2H), 6,37(s,1H), 7,67(d,2H), 7,82(d,2H), 7,94(d,2H), 8,2(d,2H).

IR: 1773, 1750 cm"1.

Esimerkki 31 [5R-[5β,6e(R*)]]-6-[l-[[ (1,1-dimetyylietyyli)dime-tyylisilyyli]oksi]etyyli] -7-okso-3- [ [ [4-(trifluori-10 metyyli )fenyyli]sulfonyyli]metyyli]-1-atsabisyk- lo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, (4-nitro-fenyyli)metyyliesteri 1,1 g esimerkin 30 endo- ja eksotuotteiden seosta 60 ml:ssa metyleenikloridia käsiteltiin 5 ml:11a di-iso-15 - propyylietyyliamiinia 5 C:ssa kaksi päivää. Reaktioseos väkevöitiin antamaan 1,0 g (90 %) haluttua endosyklistä tuotetta.

1H NMR (CDC13) S 0,06-0,08(d,6H), 8,5(S,9H), 1,25(d, 3H) , 3,22-3,25(m,2H) 4;25(m,2H) , 4,36(d,lH), 20 4,69 (d, 1H) 4,97(d,lH), 5Tll(d,2H), 7,26(d,2H), 7 j 8 0(d,2H) , 8;18(d,2H) , 8,21(d,2H).

IR: 1773, 1720 cm”1.

Esimerkki 32 [5R-[5a,6a(R*)]]-6-(1-hydroksietyyli)-7-okso-3-25 [ [ [4-(trifluorimetyyli)fenyyli]sulfonyyli]metyyli]- l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, (4-nitrofenyyli)metyyliesteri

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 6 menetelmällä käyttäen 0,62 g esimerkin 31 tuotetta, 18 ml vede-30 töntä tetrahydrofuraania, 0,79 ml jääetikkahappoa ja 4,6 ml yksimolaarista tetra-n-butyyliammoniumfluoridiliu-osta. Reaktioseos antoi 0,57 g (100 %) tuotetta, jota käytettiin välittömästi esimerkissä 33 ilman jatkopuhdistus-ta.

35 62 100327

Esimerkki 33 [5R-[50,6«(R*)]]-6-(1-hydroksietyyli)-7-okso-3-[ [ [4-(trifluorimetyyli)fenyyli]sulfonyyli]metyyli]-l-atsabisyklo[3.2.0] hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, 5 mononatriumsuola

Seosta, jossa oli 0,57 g esimerkin 32 tuotetta, 20 ml dioksaania, 5 ml vettä, 0,.078 g natriumbikarbonaattia ja 0,150 g palladiumhydroksidia, hydrattiin Parr-lait-teistossa 21 lbs. psi:ssä yksi tunti. Reaktioseos suoda-10 tettiin piimaakerroksen läpi ja kerros pestiin vedellä ja dietyylieetterillä. Vesipitoinen kerros uutettiin 20 ml:11a dietyylieetteriä ja 2 x 20 ml:11a etyyliasetaattia. Vesipitoinen faasi suodatettiin piimakerroksen läpi ja kylmäkuivattiin antamaan 0,255 g vaaleankeltaista kiin-15 teää ainetta. Kiinteä aine puhdistettiin käänteisfaasikro- matografisesti antamaan 0,020 g haluttua tuotetta valkoisena kiinteänä aineena.

XH NMR (D20) δ : l,27(t,3H), 2,45(m,2H), 2,78(m,lH), 4,18(m,2H), 4,48(m,3H), 7,82(d,2H), 8,06(d,2H).

20 Esimerkki 34 [2R-[2-e,3B(R*)]]-3-[l-[[(1,1-dimetyylietyyli)dime-tyylisilyyli]oksi]etyyli] -2- [ 2-jodi-3-(2-kinolinyy-lisulfonyyli )-2-propenyyli] -4-okso-l-atsetidiini-etikkahappo, 2-kloori-2-propenyyliesteri 25 Seosta, jossa oli 4,205 g 2-kloori-2-propenyylies- teriä esimerkistä 3, 4,52 g natriumkinoliini-2-sulfinaat-tia, 2,67 g jodia, 2,58 g natriumasetaattia 50 ml:ssa etyyliasetaattia ja 50 ml:ssa vettä, käsiteltiin kuten esimerkissä 4 on kuvattu antamaan 1,68 g (22 %) haluttua 30 yhdistettä.

ΧΗ NMR (CDC13) S 0 j 06(s,6H) , 0,88(S,9H), lT24(d,3H), 3,25(m,1H), 3f4(m,2H), 3;85-4r25(m,6H), 4,69(s,2H), 5,44(0,28), 7,4 8(s,1H) , 7,75-8,47 (m,6H) .

IR (puhdas) 1760 cm'1 (leveä huippu).

35

t I ϊΗ ι lii M I i I II

100327 63

Esimerkki 35 [2R- [2α, 3E, 5β, 6α(R*) ] ] -6- [ 1- [ [ (1,1-dimetyylietyy-li ) dimetyylisilyyli] oksi] etyyli] -7-okso-3-[ (2-kino-linyylisulf onyy1i)metyleeni]-1-atsabisyk-5 lo[3.2.0]heptaani-2-karboksyylihappo, 2-kloori-2- propenyyliesteri

Liuosta, jossa oli 1,68 g jodisulfonia (katso esimerkki 34), 20 ml:ssa tetrahydrofuraania, käsiteltiin 3,50 ml:11a 1,0M litiumbis(trimetyylisilyyli)amidi-liuosta 10 kuten esimerkissä 5 on kuvattu, antamaan 0,78 g (57 %) tuotetta.

XH NMR (CDC13) S 0,07(s,6H) , 0,87(s,9H), l,22(d,3H), 3 j 80(dd,1H) , 4,20(m,2H), 4,80(q,2H), 5,4(d,2H), 5,61(S,1H), 4,85(s,lH), 7,73-8;44(m,6H).

15 IR (neat) 1771 cm”1.

Esimerkki 36 [2R- [2a, 3E, 5a, 6a(R*)] ]-6-( 1-hydroksietyyli )-3-[ (2-kinolinyylisulfonyyli )metyleeni]-1-atsabisyklo-[3.2.0]heptaani-2-karboksyylihappo,2-kloori-2-pro-20 penyyliesteri

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 7 menetelmällä käyttäen 0,78 g esimerkin 35 eksoyhdistettä ja vesipitoista vetyfluoridia asetonitriilissä antamaan 0,48 g (76 %) tuotetta. 300 Mhz:n ydinmagneettinen resonanssi-: 25 spektri tästä yhdisteestä oli pääosin identtinen esimer kissä kuvattuun, paitsi että ±-butyylidimetyylisilyyli-ryhmä puuttui.

Esimerkki 37 [5R-[5a, 6a(R*)] ]-6-( 1-hydroksietyyli )-7-okso-3-[ ( 2-. 30 kinolinyylisulfonyyli)metyyli-l-atsabisyklo[3.2.0]- hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, 2-kloori-2-prope-nyyliesteri

Liuosta, jossa oli 0,48 g esimerkissä 36 kuvattua yhdistettä 15 ml:ssa etyylidi-isopropyyliamiinia ja 15 35 ml:ssa metyleenikloridia, käsiteltiin kuten esimerkissä 8 on kuvattu, antamaan 0,33 g (69 %) tuotetta.

100327 64 XH NMR (CDClj) 6 l,35(d,3H), 3,35(m,2H), 4,15(m,lH), 4,4(m,2H), 4,8(dd,2H), 5,8(d,2H), 7,7-8,4(m,6H).

Esimerkki 38 [5R-[5α, 6«( R*) ]]-6-(1-hydroksietyyli)-3-[(2-kinoli-5 nyyli)sulfonyylimetyyli-7-okso-l-atsabisyklo- [3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, monokalium-suola

Liuosta, jossa oli 0,32 g esteriä (katso esimerkki 37) 3 ml:ssa metyleenikloridia, käsiteltiin kuten esi-10 merkissä 9 on kuvattu, antamaan 0,030 g haluttua yhdis tettä.

XH NMR (D6MSO) fi 1,15(d,3H), 2,65(m,lH), 3,l(m,lH), 3,88(m,1H), 7,5-8,8(m,6H).

Esimerkki 39 15 [2R-[2a(E)738(R*)]]-2-(2,3-dikloori-4-metoksi-4-ok- so-2-butenyyli )-3-( 1-hydroksietyyli )-4-okso-l-atse-tidiinietikkahappo, (4-nitrofenyyli)metyyliesteri Seoksesta, jossa oli 5,6 g esimerkin 21 tuotetta, 29,0 g kupari(II)kloridia ja 9,16 g litiumkloridia 20 300 ml:ssa asetonitriiliä, poistettiin kaasu ja sitä kuu mennettiin argonin paineessa 80-85 eC:ssa 24 tuntia. Reak-tioseos väkevöitiin tyhjössä, uutettiin etyyliasetaatilla ja vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Saatu kumi puhdistettiin liekkikromatografisesti (etyyliasetaatti:-2 5 heksaani) antamaan 1,54 g (30 %) haluttua tuotetta.

‘H NMR 6 1,28(d,3H), 2,15(d,lH), 3,10(m,3H), 3,86(s,3H), 3,89(d,1H), 4,28(m,3H), 5,27(s,2H), 7,58(d,2H), 8,2(d,2H). CI-MS:m/z 492(M+NH4)+. Muiden pylväsjaesaantojen tunnistaminen antoi: . 30 (a) 2,9 g (45,5 %) [2R-[2a(E),3(3(R*)] ]-2-(2,3-dikloori-4- ·· metoksi-4-okso-2-butenyyli)-3-[l-[[(1,1-dimetyylietyyli)- dimetyylisilyyli]oksi]etyyli]-4-okso-l-atsetidiinietikka-happo, (4-nitrofenyyli)metyyliesteriä.

XH NMR (CDCI3) δ 0,05(d,6H), 0,85(s,9H), l,22(d,3H), 35 3,09(m,3H), 3,85(s,3H), 4,l(m,4H), 5,26(s,2H), 7,5(d,2H), 8,2(d,2H). CI-MS: m/z 606(M+NH4)\ 65 100327 (b) 0,544 g (8,5 %) [2R-[2«(2),38(R*)] ]-2-(2,3-dikloori-4- metoksi-4-okso-2-butenyyli)-3-[1-[[(1,1-dimetyylietyy-li)dimetyylisilyyli] oksi] etyyli] -4-okso-l-atsetidiinietik-kahappo, (4-nitrofenyyli)metyyliesteriä. CI-MS: m/z 5 606(M+NH4 )*; ja (c) 0,212 g (4 %) [2R-[2«(E),3B(R*)]]-2-(2,3-dikloori-4- metoksi-4-okso-2-butenyyli)-3-[l-[[(1,1-dimetyylietyyli)-dimetyylisilyyli] oksi] etyyli ] -4-okso- 1-asetidiinietikka-happo, (4-nitrofenyyli)metyyliesteriä. CI-MS:m/z 10 492(M+NH4 )*.

Esimerkki 40 [2R-[2e(E),3fl(R*)]]-2-(2,3-dikloori-4-metoksi-4-ok-so-2-butenyyli)-4-okso-3-[1-[[(fenyylimetoksi)kar-bonyyli]oksietyyli]-1-atsetidiinietikkahappo, 15 (4-nitrofenyyli)metyyliesteri Jäähdytettyyn liuokseen, josta kaasu oli poistettu, argonin paineessa, jossa oli 1,19 g esimerkin 39 tuotetta 20 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 0,478 g bentsyyli-kloroformiaattia ja 0,342 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä.

20 Reaktiolämpötila pidettiin 0-5 °C:ssa läpi reaktiosarjan.

Yhden ja neljän tunnin kuluttua lisättiin 0,478 g bentsyy-likloroformiaattia ja 0,342 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä ja reaktion annettiin jatkua vielä kaksi tuntia (kokonaisaika 6 tuntia). Reaktioseos laimennettiin 40 ml:11a mety- 25 leenikloridia ja pestiin 0,5M kaliumvetyfosfaatilla, ve dellä ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Saatu öljy puhdistettiin liekkikromatografisesti antamaan 1,06 g (70 %) haluttua tuotetta.

30 1H NMR (CDC13) S l,43(d,2H)f 3,02(m,2H), 3r22(dd,lH), 3,78(s,3H), 4 r1(q,2H), 5,13(d,2H), 5r17(s,2H), 5,24(s,2H), 7;35(s,5H), 7,50(d,2H), 8f22(d,2H). CI-MS: m/z 626(M+NH4)+.

35 66 100327

Esimerkki 41 [2R-[2β,3(Ζ),5β,6β( R*) ] ] -3-( 1-kloori-2-metoksi-2-oksoetylideeni)-7-okso-6-[l-[[(fenyylimetoksi)kar-bonyyli ] oksi ] etyyli- 1-atsabisyklo [3.2.0] heptaani-2-5 karboksyylihappo, (4-nitrofenyyli)metyyliesteri -78 °C:teiseen liuokseen, argonin paineessa, jossa oli 0,117 g esimerkin 40 tuotetta 3 ml:ssa vedetöntä tet-rahydrofuraania, lisättiin 0,2 ml IM litium bis(trimetyy-lisilyyli)amidia. Reaktiolämpötila pidettiin -78 eC:ssa 90 10 minuuttia, minkä jälkeen seurasi 0,035 ml:n lisäys jää- etikkahappoa. Reaktioseosta käsiteltiin 1 ml:lla 0,5M ka-liumvetyfosfaattia ja laimennettiin 20 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä.

15 Saatu öljy puhdistettiin liekkikromatografisesti (etyyli asetaatti : heksaani ) antamaan 0,020 g (18 %) haluttua tuotetta.

1H NMR (CDC13) fi 1,4 (d,3H), 2,75(m,lH), 3;23(dd,lH), 3,35(dd,lH), 3,75(s,3H), 3,85(m,lH), 4,97(d,lH), 20 5,14(m,lH), 5,17(s,2H), 5,32(s,2H), 7;35(s,5H), 7,6(d,2H), 8,25(d,2H).

Esimerkki 42 [2r-[2a,3( R* tai s*),5a,6a(R*)]]-a-kloori-2-[[(4-nitrofenyyli )metoksi]karbonyyli] -7-okso-6-[l-[ [ (fe-25 nyylimetoksi )karbonyyli] oksi] etyyli]-1-atsabisyk- lo[3.2.0]hept-3-eeni-3-etikkahappo, metyyliesteri Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 41 menetelmällä käyttäen 0,45 g esimerkin 40 tuotetta, 5 ml tetra-hydrofuraania, 1,6 ml IM natriumbis(trimetyylisilyyli)ami-30 dia, 0,2 ml jääetikkahappoa, 10 ml 0,5M kaliumvetyfosfaat- « · tia ja 20 ml etyyliasetaattia. Reaktioseos puhdistettiin liekkikromatografisesti antamaan 0,165 g (39 %) haluttua tuotetta.

100327 67

Esimerkki 43 [2R-[2e,3(R* tai S*),5β,6e(R*)] ] -3-( l-kloori-2-met-oksi-2-oksoetylideeni) -7-okso-6- [ 1- [ [ (fenyylimetok-si) karbonyyli ] oksi ] etyyli ] -1-atsabisyklo [3.2.0] hep-5 taani-2-karboksyylihappo, (4-nitrofenyyli)metyyli- esteri

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 41 menetelmällä käyttäen 0,165 g esimerkin 42 tuotetta, 0,041 g (40 μΐ) 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä, 20 ml di-10 etyylieetteriä. Orgaaninen kerros väkevöitiin tyhjössä antamaan 0,140 g (85 %) tuotetta valkoisena vaahtona.

ΧΗ NMR (CDC13) S 1.4(d,3H), 2;8(m,lH), 3,25(m,2H), 3,75(s,3H), 4 ; 0(m,1H), 5,15(m,lH), 5,17(s,2H), 5,28(d,2H), 5;68(d,1H), 7,4(s,5H), 7,5(d,2H), 15 8,25(d,2H).

Esimerkki 44 (2R-[2«,3(R* tai S*),5«,6a(R*)]]-3-(l-kloori-2-met-oks i - 2 - oksoety 1 ideeni )-6-(1 -hydroksietyyli) - 7 -okso-1-atsabisyklo[3.2.0]heptaani-2-karboksyylihappo, 20 mononatriumsuola

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 33 menetelmällä käyttäen 0,134 g esimerkin 43 tuotetta, 0,050 g 10-%:sta palladiumhydroksidi/hiiltä, 0,021 g natriumbikarbonaattia, 2,5 ml dioksaania ja 2,5 ml vettä 25 40 lbs.psi:ssä yksi tunti. Vesipitoinen kerros puhdistet tiin käänteisfaasikromatografisesti (vesi:etanoli, 95:5). Vesipitoinen uute kylmäkuivattiin antamaan 0,020 g haluttua tuotetta.

XH NMR (D20) 6 1,38(d, 3H), 3,10(m,lH), 3,36(m,2H), 30 3,92(s,3H), 4,13(m,1H), 4,33(m,2H), 5,52(s,lH).

Esimerkki 45 [2R-[2e(E),3B(R*)] ] —3— [ 1 — [ [ (1,1-dimetyylietyyli )di-metyylisilyyli] oksi] etyyli-2- [3- [ (4-f luorifenyyli )-sulfonyyli] -2-jodi-2-propenyyli] -4-okso-l-atseti-35 diinietikkahappo, (4-nitrofenyyli)metyyliesteri

Samalla tavalla kuin esimerkissä 4 on kuvattu, 100327 6δ 1,1 g pääteasetyleeniä valmistettuna esimerkissä 3A, saatettiin reagoimaan 0,61 g:n kanssa jodia ja 1,05 g:n kanssa natrium-4-fluorifenyylisulfinaattia antamaan 1,45 g haluttua tuotetta vesikäsittelyn ja puhdistamisen jälkeen.

5 NMR (CDC13) fi 0,07 (s, 3H, CH3 ), 0, 08 ( S, 3H, CH3 ), 0,87(s,9H,3CH3 ), 1,25(d,3H,CH3), 3,22(dd,1H,H3 ), 3,35(dd,1H,allyylin CH), 3,8(dd,1H,allyylin CH), 4, 05(dd, 2H, CHzC02 ), 4,2(m, 2H,H4+CHOSi ), 5,25( s, 2H, CH20), 7,25(t,2H,aromaattinen), 7,5(d,2H,aromaattinen), 10 7,9(dd,2H,aromaattinen), 8,2(d,2H,aromaattinen).

IR (puhdas) 1760 cm _1.

Esimerkki 46 [2R-[2e,3(E),5B,60(R*)]]-3-[[(4-fluorifenyyli)sul-fonyyli]metyleeni-6- [ 1— [ [ (1,1-dimetyylietyyli )dime-15 tyylioksi] etyyli] -7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hep- taani-2-karboksyylihappo, (4-nitrofenyyli)metyyli-esteri

Samalla tavalla kuin esimerkissä 5Ά on kuvattu, 1,4 g jodivinyylisulfonia esimerkistä 46 saatettiin rea-20 goimaan 1,3 ekvivalentin kanssa litiumbis( trimetyylisilyy- li)amidia -78 eC:ssa yksi tunti antamaan 0,675 g haluttua tuotetta.

XH NMR (CDC13) β 0,08(S,6H,2CH3), 0,88(s,9H,3CH3), 1,23(d, 3H, CH3), 2,6-3,0(m, 3H, H6+2H1), 3,8(m, 1H, H5), 25 4,2(p,lH,CHOSi ) , 5,25(s,1H,H3 ) , 5,4(s,2H,CH20 ) , 6,35(s,lH,vinyyli), 7,2(t,2H,aromaattinen), 7,68(d,2H,aromaattinen), 7,8(dd,2H,aromaattinen), 8,2(d,2H,aromaattinen).

IR (KBr) -1765, 1745 cm"1.

30 Esimerkki 47 [5R-[5β, 6«(R*)]]-3-[[(4-fluorifenyyli)sulfonyy-li]metyyli] -6-( 1-hydroks ie tyyli )-7-okso-l-atsabi-syklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo,(4-nitrofenyyli )metyyliesteri 35 Samalla tavalla kuin esimerkissä 7 on kuvattu, 100327 69 0,25 g esimerkissä 46 valmistettua eksosyklistä karbape-neemiä saatettiin reagoimaan vetyfluoridin kanssa liuotettuna asetonitriiliin antamaan ekso-6-(1-hydroksietyyli)-johdannainen, jota käytettiin di-isopropyylietyyliamiini-5 isomerointivaiheessa samalla tavalla kuin esimerkissä 8 on kuvattu, antamaan 0,138 g haluttua tuotetta.

NMR (CDC13) - 1,35(d, 3H, CH3), 3,15( dd, 1H, Ηχ), 3,3(dd,1H,H6), 3,35(dd,1H,Hx), 4,3(m,2H,H5 ja CHO), 4, 52(dd,2H,CH2S), 5,15(dd,2H,CHzO), 7,15(t,2H,aromaatti- 10 nen), 7,55(d,2H,aromaattinen), 7,85(dd,2H,aromaattinen), 8,23(d,2H,aromaattinen).

IR (KBr) - 3534, 1782, 1717 cm'1.

Esimerkki 48 [ 5R- [ 5 α, 6 a (R*) ] ] -3 - [ [ (fluori fenyyli)sulfonyyli]me-15 tyyli]-6-(1-hydroksietyyli)-7-okso-l-atsabisyk- lo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksyylihappo, mononat-riumsuola

Samalla tavalla kuin esimerkissä 33 on kuvattu, 0,173 g esimerkissä 47 valmistettua karbapeneemiä saatet-20 tiin reagoimaan vedyn (2 atmosfäärin paineessa) jä 0,059 g:n kanssa palladiumhydroksidikatalyyttiä 0,75 tuntia antamaan 0,12 g haluttua tuotetta.

XH NMR (D20) - l,3(d,3H,CH3), 3,05( dddd, 2H, allyylin CH2), 3,4(dd,1H,H6), 4,17(m,2H,CH0 ja Hs), 4,65(dd,2H,CH2S ), 25 7,4(t,2H,aromaattinen), 7,4(dd,2H,aromaattinen).

IR (KBr) - 3470 (leveä), 1740, 1667, 1660 cm'1.

Esimerkki 49 [2R-[2α,38( R*)]]-2-[4-(4-bromifenyyli)-4-hydroksi-2-butynyyli] -3- [1- [ [ (1,1-dimetyylietyyli )dimetyyli-30 silyyli]oksi]-4-okso-l-atsetidiinietikkahappo, di- fenyylimetyyliesteri -78 °C:teiseen liuokseen, argonin paineessa, jossa oli 0,3 g esimerkin 2 tuotetta 4,5 mlrssa kuivaa tetrahyd-rofuraania, lisättiin tipoittain, sekoittaen, 1,2 ml 1,6M 35 n-butyylilitiumia. Yhden tunnin kuluttua lisättiin liuos, 70 100327 jossa oli 0,205 g p-bromibentsaldehydiä 0,4 ml:ssa tetra-hydrofuraania ja reaktioseosta sekoitettiin 45 minuuttia -78 °C:ssa. Kylmähauteen annettiin lämmetä -50 *C:seen, jolloin reaktioseos jäähdytettiin 1 ml:11a kyllästettyä 5 ammoniumkloridia. Kylmähaude poistettiin ja seos laimen nettiin etyyliasetaatilla, vedellä ja 0,05 ml:11a jääetik-kahappoa. Voimakkaan sekoittamisen jälkeen seos jaettiin ja orgaaninen kerros pestiin vedellä ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suoda-10 tettiin ja väkevöitiin tyhjössä.

Raaka tuote liuotettiin 3 ml:aan tetrahydrofuraania ja käsiteltiin 0,18 g:11a kiinteää difenyylidiatsometaa-nia. Kun havaittavat merkit typen muodostumisesta olivat päättyneet, reaktio lämmitettiin 60 eC:seen 45 minuutiksi.

15 Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, väkevöitiin tyh jössä ja kromatografoitiin silikageelillä 20-%:sella etyy-liasetaatti/heksaanilla antamaan 0,174 g (28 %) haluttua tuotetta.

1H HMR (CDC13) 6 0^ 03(d,6H) , 0r82(s,9H), lt2(d,3H), 20 2j4-2t65(m,3H), 2;85(m,lH), 3,9(m,lH), 4,l(m,3H), 5,18(m,lH), 6/9(d,1H), 7,2-7;4(m,14H).

Esimerkki 50 [2R-2e,38(R*) ]-2-[4-(4-bromifenyyli)-4-okso-2-buty-nyyli]-3-[1-[[(1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyy-25 Ujoksi]etyyli]-4-okso-l-atsetidiinietikkahappo, difenyylimetyyliesteri

Liuosta, jossa oli 0,106 g esimerkin 49 tuotetta 5 ml:ssa metyleenikloridia, yhdistettiin 1 g:n kanssa pii-maata, mitä seurasi 0,104 g pyridiniumklorokromaattia.

, 30 15 tunnin sekoittamisen jälkeen reaktio laimennettiin 3 ml:11a 50-%:sta etyyliasetaatti/heksaania ja suodatettiin silikageelin läpi pesten 50-%:sella etyyliasetaat-ti/heksaanilla ja etyyliasetaatilla. Suodos väkevöitiin tyhjössä antamaan 0,087 g (80 %) haluttua tuotetta kel-35 täisenä öljynä/vaahtona.

» ! - »«·( IllB i · i 31 100327 71 1H NMR (CDC13) 6 0;05(d,6H), 0,85(s,9H), l,25(d,3H), 2,88(m,2H), 3,05(m,lH), 4,08(m,lH), 4,18(s,2H), 4 r 2 (m, 1H) , 6;85(S,1H), 7,3(m,10H), 7,6(d,2H), 5 7 f 9(d,2H).

Esimerkki 51 [2R-[2α(Ε), 3B(R*) ] ] -2- [4-( 4-bromifenyyli )-2-jodi-4-okso-2-butenyyli] -3- [1- [ [ (1,1-dimetyylietyyli )di-metyylisilyyli] oksi] etyyli] -4-okso-l-atsetidiini-10 etikkahappo, difenyylimetyyliesteri -78 eC:teiseen liuokseen, argonin paineessa, jossa oli 0,087 g esimerkin 50 tuotetta 2 ml:ssa metyleeniklori-dia, lisättiin 0,037 ml trimetyylisilyylijodidia. 20 minuutin kuluttua reaktioseosta jäähdytettiin 1 ml:11a 15 50-%:sta dietyylieetteri/vettä. Seos laimennettiin mety- leenikloridi/vedellä, jaettiin ja orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromatogra-20 foitiin silikageelillä 20-%:sella etyyliasetaatti/heksaa- nilla antamaan 0,059 g (57 %) haluttua tuotetta keltaisena vaahtona.

1H NMR (CDC13) 0r08(d,6H) , 0,85(s,9H), lf25(d,3H), 2,95(m,1H), 3,0-372(m,2H), 4,l(q,2H), 4,18-4,3(m,2H) , 25 6,85(5,1*1), 7,3(m,10H), 7,6(d,2H), 7,.75(d,2H).

Esimerkki 52 [5R-[5«,6«(R*)]]-3-[2-(4-bromifenyyli)-2-oksoetyy-li]—6—[1—[[(1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyyli]-30 oksi]etyyli]-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-2-ee- ni-2-karboksyylihappo, difenyylimetyyliesteri -78 eC:teiseen liuokseen, argonin paineessa, jossa oli 0,059 g esimerkin 51 tuotetta 2 ml:ssa tetrahydrofu-raania, lisättiin 0,088 ml IM litiumbis(trimetyylisilyy-35 li)amidia. 15 minuutin kuluttua lisättiin 0,073 ml lisää 72 100327 IM litiumbis(trimetyylisilyyli)amidia ja reaktioseosta sekoitettiin 15 minuuttia -78 °C:ssa. Reaktio jäähdytettiin kyllästetyllä vesipitoisella ammoniumkloridilla, laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin vedellä ja suola-5 liuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaa tilla, väkevöitiin tyhjössä ja kromatografoitiin silika--geelillä 10-%:sella etyyliasetaatti/heksaanilla antamaan 0,010 g (20 %) bisyklistä endosyklistä tuotetta.

2H NMR (CDC13) 6 0,l(d,6H), 0,9(s,9H), l,25(d,3H), 10 2, 82-3,05(m,2H), 3,18(m,lH), 4,15(d,lH), 4,25(m,2H), 4,5(d,1H), 6,85(s,lH), 7,2-7,45(m,8H), 7;55(m,4H), 7,8(d,2H).

IR (puhdas) 1776, 1711 cm'1.

« [ Slit li K hia

Claims (8)

100327 73 1. 4-propargyyli-2-okso-l-atsetidiinietikkahappo-johdannainen, tunnettu siitä, että sillä on kaava 5 R1 W\ /Lm \r30

10. I co2r3 jossa R1 on 1-hydroksietyyli, joka voi olla substituoitu bentsyylioksikarbonyyli- tai t-butyylidimetyylisilyyliryh-15 mällä, R3 on p-metoksibentsyyli, p-nitrobentsyyli, 2-kloo-ri-2-propenyyli tai natrium- tai kaliumioni, R30 on vety, -C02R16, - (C=0) -R17 tai -CHOH-R17, R16 on suora tai haarautunut alempi alkyyliryhmä 20 valittuna ryhmästä, jossa on metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli ja isobutyyli, ja R17 on fenyylirengas, joka on valinnaisesti substituoitu halogeenilla.

2. Förening enligt patentkrav 1, känne- t e c k n a d av, att den är [3S-[3a (S*) , 4B] ]-3-[1-[[1,1-25 dimetyletyl)dimetylsilyl]oxi]etyl]-2-oxo-4-[2-propynyl-l- azetidinättiksyra.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, t u n - 25. e t t u siitä, että se on [3S— [3ot (S*) , 4β] ] —3— [1— [ [1,1— dimetyylietyyli)dimetyylisilyyli]oksi]etyyli]-2-okso-4-[2-propynyyli-l-atsetidiinietikkahappo.

3. Förening enligt patentkrav 1, känne- t e c k n a d av, att den är [3S-[3a (S*), 4β] ] -3-[1-[ [ (1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxi]etyl]-2-oxo-4-(2-propynyl)-1-30 azetidinättiksyra, 2-klor-2-propenylester.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on [3S—[3a(S*J ,4B] ]—3—[1—[[{1,1 — 30 dimetyylietyyli)dimetyylisilyyli]oksi]etyyli]-2-okso-4-(2- propynyyli)-1-atsetidiinietikkahappo, 2-kloori-2-propenyy-liesteri. 74 100327

4. Förening enligt patentkrav 1, känne- t e c k n a d av, att den är [3S—[3a(S*) ,4β] ]—3—[1—[ [ (1,1 — dimetyletyl)dimetylsilyl]oxi]etyl]-2-oxo-3-(2-propynyl)-1-azetidinättiksyra, (4-nitrofenyl)metylester. 76 100327

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on [3S-[3a (S*) , 4β]]-3-[1-[[(1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyyli]oksi]etyyli]-2-okso-3-(2-propynyyli)-1-atsetidiinietikkahappo, (4-nitrofenyyli)me- 5 tyyliesteri.

5. Förening enligt patentkrav 1, kanne-tecknad av, att den är [2R-[2a,3fl(R*)]]-3-[l-[[(l,l-dimetyl)dimetylsilyloxi]etyl]-2-(4-metoxi-4-oxo-2-buty-nyl)-4-oxo-l-azetidinättiksyra, (4-nitrofenyl)metylester. 5 6. Förening enligt patentkrav 1, kanne- t e c k n a d av, att den är [3S-[3a(S*),4fi]]-3-[l-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxi]etyl]-2-OXO-4-(2-propynyl)-1-azetidinättiksyra, (4-metoxifenyl)metylester.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on [2R-[2α, 3β (R*) ] ]-3-[1-[ [ (1,1-dimetyyli)dimetyylisilyylioksi]etyyli]-2-(4-metoksi-4-ok-so-2-butynyyli)-4-okso-l-atsetidiinietikkahappo, (4-nitro- 10 fenyyli)metyyliesteri.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on [3S-[3a (S*) , 4β]]-3-[1-[[(1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyyli]oksi]etyyli]-2-okso-4-(2-propynyyli)-1-atsetidiinietikkahappo, (4-metoksifenyy- 15 li)metyyliesteri.

7. Förening enligt patentkrav 1, kanne- 10 tecknad av, att den är [2R-[2a, 3fi (R*) ] ]-2-[4-( 4-bromfenyl)-4-hydroxi-2-butynyl]-3-[1-[[(1,1-dimetyletyl)-dimetylsilyl]oxi]-4-oxo-l-azetidinättiksyra, difenylmety-lester.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on [2R-[2α, 3β (R*) ] ]-2-[4-(4-bro-mifenyyli)-4-hydroksi-2-bytynyyli]-3-[1-[[(1,1-dimetyy-lietyyli)dimetyylisilyyli]oksi]-4-okso-l-atsetidiinietik- 20 kahappo, difenyylimetyyliesteri.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on [2R-[2α,3β(R‘) ] -2-[4-(4-bromi-fenyyli)-4-okso-2-butynyyli]-3-[1-[[(1,1-dimetyylietyy-li)dimetyylisilyyli]oksi]etyyli]-4-okso-l-atsetidiinietik- 25 kahappo, difenyylimetyyliesteri. m t g I »«:r l«M I 1t 1* 100327 75 1. 4-propargyl-2-oxo-l-azetidinättiksyraderivat, kännetecknat av, att det har formeln /y-N \R30 10 oi co2r3 i vilken R1 är 1-hydroxietyl, vilken kan vara substituerad med en bensyloxikarbonyl- eller t-butyldimetylsilylgrupp,

15 R3 är p-metoxibensyl, p-nitrobensyl, 2-klor-2-pro- penyl eller en natrium- eller kaliumjon, R30 är väte, -C02R16, -(C=0)-R17 eller -CHOH-R17, R16 är en rak eller förgrenad lägre alkylgrupp som valts ur gruppen, vilken omfattar metyl, etyl, n-propyl, 20 isopropyl, n-butyl och isobutyl, och R17 är en fenylring, vilken är valbart substituerad med en halogen.

8. Förening enligt patentkrav 1, k ä n n e - 15 tecknad av, att den är [2R-[2α, 3B (R*) ]-2-[4-(4-brom-fenyl)-4-oxo-2-butynyl]-3-[1-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl] oxi]etyl]-4-oxo-l-azetidinättiksyra, difenylmety-lester. Il I I*! Ill I Ml M ί