NO873353L

NO873353L - Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle 7-okso-4-tia-1-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-derivater.

Info

Publication number: NO873353L
Application number: NO873353A
Authority: NO
Inventors: Andrew John Barker; Michael David Cooke
Original assignee: Hoechst Uk Ltd
Priority date: 1986-08-12
Filing date: 1987-08-11
Publication date: 1988-02-15
Also published as: GB8619605D0; FI873464A0; NO873353D0; FI873464A; DK417787A; DK417787D0; ZA875916B; AU7676687A; EP0257419A1; JPS63107988A; KR880002877A; IL83491A0; GB2195627A; PT85518A; HUT45261A; PT85518B

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av penemderivater som har antibakteriell aktivitet og/eller p<->laktamase inhibirende og/eller inaktive-rende aktivitet.

7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en har følgende formel A, og derivater derav som har en alifatisk sidekjede ved posisjon 6 er nummerert som vist i formel B:

Ved et alternativt nomenklatursystem kan kjernen A ovenfor beskrives som en "penem", i hvilket tilfelle ringnummererin-gen er som vist i formel C, og derivater som har en alifatisk sidekjede ved posisjon 6 er nummerert som vist i formel D:

Foreliggende oppfinnelse vedrører 5R,3-(4-aminokarbonylfenoksy)-6S-(lR-hydroksyetyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo-[3.2.0]-hept-2-en-2-karboksylsyre og 5R,3-(4-lavere alkylaminokar-bonylfenoksy)-6S-(lR-hydroksy)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylsyre, estere derav ved 2-karboksylsyregruppen og/eller ved 8-hydroksygruppen, og salter derav, spesielt fysiologisk tålbare salter. De frie syrene har formelen I angitt nedenfor:

hvori R<1>står for et hydrogenatom eller en alkylgruppe

innholdende fra 1 til 4 karbonatomer. R<1>står. fortrinnsvis for et hydrogenatom eller en metylgruppe.

Forbindelsene av formel I, og salter og estere derav, er beskrevet i søknad nr. GB 2 161 161 A. Disse forbindelsene har spesielt god aktivitet mot en rekke mikroorganismer, spesielt mot P-laktamase-produserende organismer, innbefattende grampositive, gramnegative og anerobeorganismer. Videre er de mer effektive enn andre penemer mot meticillin-resistente organismer.

Søknad nr. GB

A

■ for fremstilling av en forbindelse av formel I og av salter og estere derav. Foreliggende oppfinnelse vedrører ytterligere fremgangsmåter for fremstillingen av en forbindelse av formel I og av salter og estere derav. Disse fremgangsmåtene har visse fordeler sammenlignet med de som tidligere er beskrevet. De spesielle fordelene vil bli angitt i hvert tilfelle. Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstillingen av en forbindelse av formel Ia

hvori R står for et hydrogenatom eller en karboksybeskyttende gruppe, eller en forestrende gruppe som kan skjermes under fysiologiske betingelser;

R-1- er som definert ovenfor, og

R^ står for et hydrogenatom,

en hydroksybeskyttende gruppe, eller en forestrende gruppe som er fjernbar under fysiologiske betingelser,

eller et salt derav, som innbefatter

(1) fremstilling av en forbindelse av formel Ib

hvori R og R2 er som definert ovenfor, og Z står for en

-NHR<3>, -NR3R<3>, -NR1R3 -R<4>eller -0H gruppe hvori

R<3>står for en nitrogenbeskyttende gruppe (i tilfellet-NR<3>R<3>kan de to R<3>gruppene være like eller forskjellige), og

R<4>står for en karboksylsyre-aktiverende gruppe eller gruppen XR^' hvor X er oksygen eller svovel og R^' er fenyl, substituert med 1-5 substituenter valgt fra

gruppen bestående av CN, CH3O, fluor, klor eller

-COZ står for -CN, ved

(A) oppvarming av en forbindelse av formelen II

hvori R, R<2>og Z er som definert ovenfor, eller (B) omsetning av en forbindelse fra formel IV

hvori Z er som definert ovenfor, med en forbindelse av formel

III

hvori R og R<2>er som definert ovenfor, og

Y står for en avspaltbar gruppe valgt fra gruppen av formler

eller hvori X står for et oksygen eller svovelatom og de to gruppene Ra, som kan være like eller forskjellige, står for en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer, eller en fenylgruppe som kan være usubstituert eller substituert, f.eks. med en eller flere substituenter valgt fra halogenatomer, cyano, nitro og metyl grupper, spesielt med en metylgruppe i para-posisjonen, grupper -OSC^R^hvori R^står for en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer, som kan- være -substituert med et eller flere fluoratomer, fAéksnTyværei^fullst^ndi-grYiu^oTiBrty-r f/eks1-;".' -en<L>CF3eller -C4Fg-gruppe, eller R^står for en fenylgruppe som er usubstituert eller substituert ved hjelp av p-nitro, p-brom eller p-metylgruppe; grupper

og -S02Rahvori Ra er som definert ovenfor; og grupper og, dersom den resulterende forbindelsen har formel II

hvori R, R<2>og Z er definert som angitt ovenfor, omvandling av forbindelse II til forbindelse Ib og/eller isolering av forbindelse Ib fra forbindelse II; (C) ringslutning av en forbindelse av formelen Va, Vb eller Vc

hvori R, R<2>og Z er som definert ovenfor, og iA står for et klor- eller bromatom,

(i) i tilfellet forbindelse Va eliminering av HL<1>

(a) ved behandling med en base og/eller et metall (b) ved elektrolyse,

(c) ved fotolyse, eller

(d) ved reaksjon med en fri radikal-produserende forbindelse eventuelt i nærvær av en initiator; (ii) i tilfellet forbindelse Vb ved behandling med en Lewis-syre eller en base, og (ili) i tilfellet forbindelse Vc ved behandling med en rhodium- eller kobber-holdig forbindelse; (D) ringslutning av en forbindelse av formel Via, VIb, VIc eller Vid

i hvilke formler

X står for et oksygen eller svovelatom,

gruppen -P(Q)3står for en gruppe avledet fra en treverdig organofosforreagens,

R<5>står for et brom eller kloratom,

R<6>står for Cu(ll), Pb(ll) eller Hg(ll), i hvilket tilfellet n står for 2, eller står for Ag(l), i hvilket

tilfellet n står for 1,

(i) i tilfellet forbindelse Via, ved oppvarming av forbindelse Via eller ved å la forbindelse Via stå ved romtemperatur, (il) i tilfellet forbindelse VIb ved behandling med en treverdig organofosforreagens og oppvarming av den resulterende forbindelsen eller ved å la den resulterende forbindelsen stå ved romtemperatur; (lii) i tilfellet forbindelse VIc ved behandling med et fosfin og en base, og deretter oppvarming av den resulterende forbindelsen eller den resulterende forbindelsen får stå ved romtemperatur, (iv) i tilfellet forbindelse Vid ved omsetning med en forbindelse av formelen VII

hvori X og Z er som definert ovenfor og R<7>står for en aktiverende gruppe, f.eks. en aktiverende estergruppe eller et halogenatom, og oppvarming av den resulterende forbindelsen eller ved å la den resulterende forbindelsen få stå ved romtemperatur; (E) ringslutning av en forbindelse av formel Villa og VHIb

i hvilke formler R, R<2>, R^, n og Z er definert som ovenfor, L står for en avspaltbar gruppe, som f.eks. kan erstattes i en nukleofil fortrengningsreaksjon, f.eks. et halogenatom, fortrinnsvis et brom- eller jodatom; hydroksygruppe (i hvilket tilfellet keto-enol tautomerisme kan finne sted); en modifisert hydroksygruppe, spesielt en sulfonatestergruppe, f.eks. en sulfonyloksygruppe av formelen -OSOgR^hvori R^står for en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer, som kan være substituerte med et eller flere fluoratomer, f.eks. være fullstendig fluor-erte, f.eks. en -CF3eller -C4F9gruppe, eller R^står for en fenylgruppe som er usubstituert eller substituert med en p-nitro, p-brom eller p-metylgruppe; eller L står for en fosforholdig gruppe, f.eks.

hvori de to gruppen Ra, som kan være like eller forskjellige, er som definert ovenfor, og R<8>står for et hydrogenatom eller en svovelbeskyttende gruppe, (i) i tilfellet forbindelse Villa bevirker ringslutning, og (i i) i tilfellet forbindelse VHIb fjerner den svovelbeskyttende gruppen, dersom den er til stede, og enten omsetter den resulterende tiolforbindelsen med en reagens som er i stand til å omvandle forbindelsen til forbindelse Villa, og ringslutning av forbindelse Villa, eller ringslutning av tiolforbindelsen ved behandling med en base;

og om ønsket eller påkrevet

utføres en hvilken som helst av et eller flere av reaksjons-trinnene angitt i de ytterligere trinnene (2) til (4) i en hvilket som helst egnet rekkefølge:

(2) ""i" én -forbindelse hvori -COZ< står for en annen gruppe enn en -CONHR<1>gruppe utføres en av følgende reaksjoner, (a) når -COS er -C0NHR<3>eller -C0NR<3>R<3>fjernes den eller de beskyttende gruppene R<3>; (b) når -COZ er COR<4>omsettes forbindelsen med ammoniakk, et lavere alkylamin eller en kjemisk ekvivalent derav; (c) når -COZ er -COOH, aktivering av -COOH gruppen og deretter omsetning av den resulterende forbindelsen med ammoniakk eller metyalmin; (d) når -COZ står for -CN, omvandling av -CN til -CONHR<1>(3) i en resulterende forbindelse av formel Ia, Ib eller II hvori den frie eller beskyttede 8-hydroksygruppen har S-stereokjemi utføres en stereokjemisk inversjon som gir den tilsvarende 8R forbindelsen; (4) om ønsket eller påkrevet, utføres et hvilket som helst eller flere av de følgende trinnene i en hvilken som helst ønsket rekkefølge:: a) hydrolyse av en 2-karboksylester gruppe i en forbindelse for fremstilling av den tilsvarende frie syren, b) behandling av en fri syreforbindelse eller et salt derav med et middel som er i stand til å danne et 2-karboksylsyreester, f.eks. med en alkohol, en fenol eller et reaktivt derivat derav, slik at det oppnås en 2-karboksylsyreester derav, c) utførelsen av en syre- eller base-katalysert esterutveks- ling på en 2-karboksylsyreester slik at det oppnås en annen ester av denne forbindelsen, d) behandling av en fri syreforbindelse med en base for å gi et salt ved karboksygruppen ved posisjon 2, e) behandling av en fri syreforbindelse eller 2-karboksylsyreester som har en basisk gruppe tilstede med en syre slik

at det oppnås et syreaddisjonssalt derav,

f) behandling av et salt av forbindelsen med en syre slik at det oppnås en fri syre av denne forbindelsen, g) fjernelse av en hydroksybeskyttende gruppe fra en forbindelse som har en beskyttet 8-hydroksygruppe slik at det oppnås en tilsvarende forbindelse som har en fri 8-hydroksygruppe, h) behandling av en forbindelse som har en fri hydroksygruppe ved 8-posisjonen med et organisk syrederivat slik at det

dannes en ester ved 8-posisjonen.

Det ville være åpenbart at når Z står for -NHR<1>gruppe, så kan en forbindelse av formel Ia oppnås direkte ved prosessene (A) til (E). Det er generelt foretrukket å beskytte en fri aminokarbonylgruppe -CONHR<1>under de forskjellige omsetningene som er innbefattet i fremstillingen av en forbindelse av formel Ia. En metylaminokarbonylgruppe er imidlertid mindre reaktiv, og kan føres som sådan gjennom en reaksjonssekvens. NItrogenbeskyttende grupper, deres innførsel og fjernelse er velkjente og er beskrevet f.eks. av McOmie, "Protecting Groups In Organic Chemistry", Plenum Press, London og New York, 1981 og T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981.

Henvisninger som her er gitt til "en forbindelse av formel Ib" innbefatter følgelig forbindelser av formel Ia.

Betegnelsen "pro-drug" gruppe benyttes for å angi en gruppe som kan fjernes under fysiologiske betingelser.

Betegnelsen "lavere alkyl" benyttes her for å beskrive en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer. En lavere alkylgruppe er spesielt en metylgruppe.

Som angitt i (A) ovenfor kan en forbindelse av formel Ib isoleres fra forbindelse II som kan foreligge i form av en isomerblanding innbefattende forbindelse Ib og den tilsvarende 5S-isomeren. Kromatografiske eller andre teknikker som er kjente for isolering av isbmerer kan benyttes.

En forbindelse av II, som kan oppnås ved fremgangsmåte (B) eller ved en hvilken som helst annen fremgangsmåte, omvandles gortrinnsyis ti 1 ;.en;fo.r,biindel.se . ,av.:formel,HIb ved oppvarming, dlvvsyo'eH:"*5R,<5S-blanding (forbindelse il ) kan omvandles - til hovedsakelig den ønskede 5R-isomeren (forbindelse (Ib) eller en i det vesentlige ren 5S-isomer kan omvandles til i det vesentlige ren 5R-isomer. Ved den termiske omvandlingen

5R^5S ligger posisjonen av oppløsningslikevekten mer mot dannelse av den ønskede 5R-Isomeren.

Den stereokjemi ske omvandlingen utføres ved enkel oppvarming av forbindelse II, f.eks. til en temperatur i området fra 30 til 200°C, fortrinnsvis fra 60 til 150°C.

Denne reaksjonen utføres generelt i et oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, eller en blanding av to eller flere oppløsningsmidler og/eller fortynningsmidler. Det er ikke generelt nødvendig å sikre at forbindelse II er fullstendig oppløst ved reaksjonstemperaturen.

Oppløsningsmiddelet eller fortynningsmiddelet bør være inert under reaksjonsbetingelsene og kan være en eter, f.eks. dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, diisopropyleter eller di-n-butyleter; en aromatisk hydrokarbon, f.eks. toluen eller xylen; en ester, f.eks. etylacetat; et aprotisk oppløsnings-middel, f.eks. dimetylformamid eller dimetylacetamid, en halogenert hydrokarbon, f.eks. karbontetraklorid eller kloroform; et keton, f.eks. aceton eller metyletylketon; acetonitril; eller en blanding av to eller flere slike stoffer. Oppløsningsmiddelet velges med hensyn til naturen av gruppene -COZ og R<2>0- og oppløselighets- og stabilitets-egenskapene som overføres av disse.

Som angitt ovenfor kan hydroksygruppen ved posisjon 8 i forbindelse II være fri eller beskyttet. Det er generelt foretrukket å anvende en fri hydroksyforbindelse II og å innføre en hvilken som helst ønsket estergruppe, f.eks. en "pro-drug" gruppe etter dannelse av forbindelse av Ib eller, fortrinnsvis, Ia.

Substituenten ved 4-posisjonen av fenoksygruppen I forbindelse II kan være en cyanogruppe, en karboksylsyregruppe, en aktivert karboksylsyregruppe eller en fri eller beskyttet aminokarbonylgruppe. I tilfellet en beskyttet aminokarbonylgruppe kan omvandling til den frie aminokarbonylgruppe eller en metylaminokarbonylgruppe utføres før eller etter den stereokjemiske inversjonen ved posisjon 5. Dersom en forbindelse av formel I som har en fri metylaminokarbonylgruppe -CONHr<I>er ønsket, er det foretrukket å anvende en forbindelse av formel II som har den tilsvarende aminokarbonylgruppen som utgangsmateriale. Omvandlinger av grupper ved 4-posisjonen er beskrevet i større detalj nedenfor.

Stereokjemien ved posisjon 8 I forbindelse II kan være R eller S, men er fortrinnsvis R, ettersom den konfigurasjonen opprettholdes under Inversjonen ved posisjon 5, hvilket resulterer i en forbindelse av formel I som har den ønskede 5R, 6S, 8R stereokjemien uten behov for ytterligere inversjon.

Følgelig har en spesielt foretrukket forbindelse av formel II følgende struktur Ila hvori R står for en karboksybeskyttende gruppe, fortrinnsvis en: ■ p^-ni trobenzylgruppe ^ Jog<-Ri> ■ er definert - som»-oven f or. ~~ ^; For forbindelse Ila er et foretrukket oppløsningsmiddel acetonitril. Anvendelsen av en forbindelse Ila som utgangsmateriale gir en forbindelse av formel Ic

En generell fordel ved fremgangsmåten beskrevet ovenfor for fremstillingen av forbindelse Ib fra en forbindelse II sammenlignet med fremgangsmåtene beskrevet tidligere, er at stereokjemien ved posisjon 5 i forbindelse II ikke er viktig. Som angitt ovenfor fremmer likevekten 5R ^ 5S 5R-isomeren. Følgelig er det ikke nødvendig å separere 5-isomerene, f.eks. kromatografisk, ved foregående trinn av reaksjonssekvensen. Dette er en betydelig fordel.

Videre er det, avhengig av naturen av gruppene R, R<1>,R<2>og Z, funnet at, i varierende grad, er den resulterende forbindelsen Ib relativt uoppløselig i væskene som, i varierende grad, er oppløsningsmidler for forbindelse II. Denne effekten er spesielt markert når en forbindelse Ila hvori R<2>er hydrogen benyttes som utgangsmateriale, idet den resulterende forbindelsen Ic er i det vesentlige uoppløselig i oppløsningsmidler hvori forbindelsen Ila er mer oppløselig. Følgelig drives likevekten mellom forbindelser Ic og Ila enda mer mot forbindelse Ic. Videre betyr den relative uoppløse-ligheten av forbindelse Ic at den kan fjernes fra reaksjonsblandingen meget lett, f.eks. bare ved filtrering, i meget godt utbytte og i det vesentlige ren form, derved oppheves behovet for ytterligere rensing, f.eks. kromatografi.

Som angitt ovenfor kan en forbindelse av formel II oppstå fra fremgangsmåte B beskrevet kort ovenfor og i større detalj nedenfor. I noen tilfeller kan, avhengig f.eks. av utgangsmaterialet, reagensene og reaksjonsbetingelsene som benyttes, produktet av fremgangsmåte B allerede overveiende være 5R-isomeren, d.v.s. en forbindelse av formel Ib. I andre tilfeller kan produktet være en blanding av 5R,5S-isomerer, hvori 5S-isomeren kan dominere. I tilfelle en blanding kan den ønskede 5R-isomeren separeres fra eventuell 5S-isomer, f.eks. kromatografisk, men dette er ikke påkrevet p.g.a. den foretrukne endelige termiske inversjonen.

En forbindelse av formel II kan også fremstilles som beskrevet i reaksjonsskjema I nedenfor. I reaksjonsskjerna I er Z, R og R<2>som definert ovenfor, og R<9>og R-LO står uavhengige av hverandre for en fenylgruppe eller en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer. Det er foretrukket at R<2>i forbindelsene IX, X og XI står for en hydroksybeskyttende gruppe for å forhindre hydroksygruppen fra å reagere med de forskjellige reagensene som benyttes, og karboksygruppen er fortrinnsvis beskyttet i forbindelsene XI, X, IX og II for å forhindre den fra å ta del i eventuelle uønskede reaksjoner. (I forbindelse II, som angitt ovenfor, står R<2>fortrinnsvis for et hydrogenatom, dersom dette er den ønskede R<2>i det endelige produktet).

Visse forbindelser av formel XI er beskrevet tidligere, f. eks. GB 2 102 798A, GB 2 087 880A, og T. Tanaka et al, J.C.S. Chem. Comm. 1982, (13), 713. Andre forbindelser av formel XI kan fremstilles analogt.

Forbindelse XI omsettes, i nærvær av en base, med en forbindelse av formel XII

hvori Z er som definert ovenfor, og R<11>står for et halogenatom, fortrinnsvis et kloratom eller imidazolidgruppe, etterfulgt av omsetning med et aktivert karboksylsyrederivat som innbefatter gruppen R<9>definert ovenfor, f.eks. med et acylhalogenid av formelen XIII

hvori R<9>er som definert ovenfor og R<12>står for et klor-eller bromatom.

Mange fenylklorotionoformater er kjente, se f.eks. Rivier & Schalch, Heiv. Chem. Acta., Bind 6, 1923, s.605, og Reich &

Martin, Chem. Berichte, Bind 98, 1965, s.2063. Andre forbindelser av formel XII kan fremstilles ved fremgangsmåter som er analoge de som er omtalt for fremstillingen av kjente forbindelser.

Reaksjonen mellom forbindelse XI og forbindelse XII utføres i nærvær av en base, som fortrinnsvis har en pKa>20, fortrinnsvis et metallert amin, og eksempler på foretrukne baser er litium diisopropylamid, litium heksametyldisilazid, litium 2,2,6,6,-tetrame.tylpiperidid, ..litium cykloheksylisopropylamid og sodamid. * nr! x*\ i -i^-jiivt'-1- "*.

Omsetningen utføres generelt i et aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. en oksygenert hydrokarbon, fortrinnsvis en eter, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, glym eller diglym. Reaksjonstemperaturen er, f.eks. fra -120 til +30°C, fortrinnsvis fra -78 til -20°C.

Mengden av base som benyttes er, f.eks. fra 1 til 3 mol, beregnet pr. mol av forbindelse XI, fortrinnsvis fra 1.5 til 2.5 mol base. Forbindelsen av formel XII benyttes fortrinnsvis i en mengde på fra 1 til 1.5 mol pr. mol av forbindelse XI, fortrinnsvis fra 1 til 1.1 mol av forbindelse XII pr. mol av forbindelse av XI.

Omsetningen kan utføres som følger: Basen kan tilsettes til en omrørt oppløsning av forbindelse XI og XII. Alternativt tilsettes basen til en omrørt oppløsning av forbindelse XI under en inert atmosfære og deretter tilsettes en oppløsning av forbindelse XII i det samme eller annet oppløsningsmiddel.

Det aktiverte syrederivatet, fortrinnsvis av formel XIII, tilsettes fortrinnsvis blandingen som oppstår fra reaksjonen mellom forbindelse XI og XII, spesielt i en mengde på fra 1 til 2 mol beregnet på basis av forbindelse XI. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur på fra -70 til +40°C, forbindelsen av formel XIII tilsettes til reaksjonsblandingen ved den temperaturen hvorved reaksjonen mellom forbindelse XI og XII fant sted, og deretter oppvarming, eller opparbeidelse ved denne temperaturen. -SCOR<9>gruppen i den resulterende forbindelsen av formel X kan være E eller Z til -COOR gruppen. (Betegnelsene E og Z er som definert på side 142 av Allinger et al, "Organic Chemistry" 1971, Worth, New York.) Isomerene kan separeres for den etterfølgende reaksjonen, men dette er ikke generelt påkrevet, og den isomere blandingen benyttes generelt idet begge isomerene gir en forbindelse av formel II.

Den resulterende forbindelsen X kloreres deretter ved anvendelse av et middel som er i stand til å spalte en karbon-svovelbinding og ved å innføre et kloratom. Slike midler er velkjente innen teknikken og innbefatter, f.eks., molekylært klor, sulfurylklorid, t-butylhypokloritt og cyanogenklorid.

Reaksjonen utføres generelt ved en temperatur i området på fra -60 til +20°C. Reaksjonen utføres generelt i et oppløs-ningsmiddel eller fortynningsmiddel som er ikke-protisk, og som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. en eter, et hydrokarbon eller et halogenert hydrokarbon, f.eks. dioksan, benzen, kloroform eller metylenklorid. En blanding av to eller flere oppløsningsmidler kan benyttes. Eksempler på halogenerende systemer er: klor i kloroform, klor i benzen og t-butylhypokloritt I benzen. I de sistnevnte to tilfellene er temperaturen fortrinnsvis fra 5 til 20°C, og normalt fra 5 til 10°C. Generelt benyttes 1 til 2 mol klor pr. mol forbindelse X, kfr. S. Kukolja, J. Amer. Chem. Soc. (1971), 93. 6267 og P.C. Cherry, CE. Newall og N.S. Watson, J.C.S. Chem. Comm. 1979, s.663.

Den resulterende forbindelsen av formel IX kan omvandles til en forbindelse av formel II i nærvær av en base. Basen kan være uorganisk eller organisk, og kan f.eks. velges fra ammoniakk, eller et alkalimetall, spesielt et natrium eller kalium, -karbonat, -bikarbonat, -alkoksyd eller -hydroksyd; et primært amin, som f.eks. har en pKainnenfor området fra 5 til 9, f.eks. metylamin, etylamin, anilin eller benzylamin; eller imidazol, pyridin eller en substituert pyridin, f.eks. en alkyl, amino eller alkylaminosubstituert pyridin eller 4-dimetylaminopyridin. Imidazol, pyridin, ammoniakk og metylamin er spesielt foretrukne. Det skal understrekes at dersom Z i forbindelse IX står for en aktivert karboksylsyregruppe .og basen som benyttes er ammoniakk .eller metylamin,_så kan^deh^aktiverte gruppén-omvandles samtidig til en gruppe

-CONHR<1>.

Reaksjonen utføres generelt I et oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, som kan velges innenfor vide grenser, forutsatt at det er inert under reaksjonsbetingelsene. Eksempler på oppløsningsmidler og fortynningsmidler er oksygenerte hydrokarboner, f.eks. alkoholer, som f.eks. inneholder opptil 4 karbonatomer, f.eks. etanol; etere, f.eks. inneholdende opp til 8 karbonatomer, f.eks. dietyleter, videre tetrahydrofuran og dioksan; ketoner, f.eks. inneholdende opptil 4 karbonatomer, f.eks. aceton og metyletylketon; estere, f.eks. metylacetat og etylacetat; og amider, f.eks. dimetylformamid og dimetylacetamid; videre klorerte hydrokarboner, f.eks. kloroform, metylenklorid og karbontetraklorid; aromatiske hydrokarboner, f.eks. benzen og toluen; og andre oppløsningsmidler, f.eks. acetonitril og nitrometan. En blanding av to eller flere oppløsningsmidler kan benyttes, og oppløsningsmidlene anvendes fortrinnsvis I blanding med vann, fortrinnsvis benyttes et vann-blandbart oppløsningsmiddel i blanding med 5 til 20% (volum/volum) vann.

Reaksjonen utføres generelt ved en temperatur i området på fra -20 til 40°C, fortrinnsvis 0 til 20'C.

En resulterende forbindelse II omvandles deretter til en forbindelse Ib, fortrinnsvis ved oppvarming som beskrevet ovenfor for fremstilling av den ønskede 5R stereoisomeren av formel Ib. Dersom den er tilstede kan en hydroksybeskyttende gruppe, om ønsket, fjernes, eller overføres til en "pro-drug" gruppe.

En gruppe -COZ som er forskjellig fra en gruppe -CONHR<1>omvandles til den ønskede gruppen -CONHR<1>ved et egnet punkt. Denne og andre omvandlinger kan utføres som beskrevet kort ovenfor og i større detalj nedenfor.

Som angitt ovenfor tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel Ia

hvori R, R<1>og R<2>er som definert ovenfor

som innbefatter,

fremstilling av en forbindelse av formel Ib

hvori R, R<2>og Z er som definert ovenfor ved omsetning av en forbindelse av formel IV

hvori Z er som definert ovenfor med en forbindelse av formel

III

hvori R, R<2>og Y er som definert ovenfor, og dersom den resulterende forbindelsen har formelen II

hvori R, R2 og Z er som definert ovenfor, omvandling av forbindelse II til forbindelse Ib og/eller isolering av forbindelse Ib fra forbindelse II; og dersom det er hensiktsmessig eller ønsket, utførelse av en hvilken som helst eller flere av omsetningene beskrevet i trinn (2) til (4) ovenfor, i en hvilken som helst egnet rekkefølge.

Reaksjonen mellom forbindelse III og IV utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, f.eks. en ikke-nukleofil base, f.eks. et tertiært amin, f.eks. trietylamin, pyridin eller lutidin eller et alkalimetallhydroksyd eller alkoksyd inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer. Et oppløsningsmiddel anvendes generelt, f.eks. et polart oppløsningsmiddel, f.eks. acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller dimetylacetamid. Reaksjonstemperaturen er, f.eks., innenfor området fra 0 til 100°C, fortrinnsvis fra 20 til 80°C. Et molart overskudd av fenolen av formel IV kan benyttes, f.eks. er mol forholdet forbindelse III:forbindelse IV 1:5 til 1:2.

Dersom forbindelse III er en blanding av 5R og 5S isomerer kan den resulterende blandingen av isomerer av formel II separeres kromatografisk eller, fortrinnsvis, kan underkastes en termisk stereokjemisk inversjon som beskrevet ovenfor. Dersom en i det vesentlige ren 5R-isomer av formel III benyttes er den resulterende forbindelsen Ib den tilsvarende 5R-isomeren, også i, i det vesentlige, ren form.

Dersom Z i den resulterende forbindelsen er forskjellig fra en fri amino eller lavere alkylaminogruppe, så omvandles gruppen Z til en slik aminokarbonylgruppe, f.eks. som beskrevet nedenfor. Denne reaksjonen kan utføres ved et hvilket som helst egnet tidspunkt i rekken av reaksjoner innbefattet i fremstillingen av forbindelse Ia. En beskyttende gruppe R eller R<2>som er tilstede kan fjernes, eller omvandles til en annen, f.eks. en "pro-drug" gruppe. Disse og andre gjensidige omvandlinger kan utføres som angitt ovenfor og beskrevet i større detalj nedenfor.

Mange forbindelser av formel III er kjente og kan fremstilles ved å omsette en forbindelse av formel XlVa eller XlVb

hvori R og R<2>er definert som ovenfor eller en tautomer derav som har en endocyklisk dobbeltbinding med den egnede reagensen for fremstilling av den ønskede forbindelsen av formel III. Slike omsetninger er enten kjente per se eller kan utføres analogt kjente reaksjoner for fremstilling av lignende forbindelser. (Betegnelsen "kjent" benyttes her i betydningen i virkelig bruk innen teknikken eller beskrevet innen litteraturen.)

En forbindelse av formel XlVa kan fremstilles ved en fremgangsmåte beskrevet i Patentskrift nr. 2 087 880A eller

Patentskrift nr. 2 118 546A, og en forbindelse av formel XlVb kan fremstilles som beskrevet i DE 2 950 898 eller J 56 115 788.

Eksempler på fremgangsmåter for fremstilling av forskjellige forbindelser av formel III fra en forbindelse av formel XlVa, fra en forbindelse av formel XlVb, eller fra et annet utgangsmateriale er som følger: (i) Der hvor Y står for visse fenoksygrupper kan en forbindelse av formel III fremstilles som beskrevet i UK Patentskrift - nr... 2 102 .7.98A., ;og der hvor Y står-: for., visse fenyltio-gruppér',t'sbm; beskrevet; T''EP 0 " 002 "21 OA:" «Andre forbindelser av formel III kan fremstilles analogt.

(ii) Der hvor Y står for en gruppe

hvori X og Ra er som definert ovenfor, kan en forbindelse av formel III fremstilles ved å omsette forbindelse XlVa eller forbindelse XlVb med et fosforhalogenid av formelen XVIa eller XVIb

hvori R<13>står for et halogenatom og Ra er som definert ovenfor.

Omsetningen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, f.eks. en base som har en pK>7, f.eks. en tertiæraminbase, f.eks. trietylamin, diisopropyletylamin eller pyridin. Omsetningen utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. en halogenert alifatisk eller aromatisk hydrokarbon, f.eks. kloroform eller diklorometan; en hydrokarbon, f.eks. toluen eller xylen; en eter, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan; eller acetonitril. Reaksjonstemperaturen ligger, f.eks., innenfor området på fra -40 til +50°C. Den resulterende fosforilerte forbindelsen av formel III Isoleres ikke generelt, men omsettes fortrinnsvis in situ med forbindelsen av formel IV.

(lii) Der hvor Y står for en gruppe -OSOgRbhvori R^er som definert ovenfor, kan en forbindelse av formel III fremstilles ved å omsette en forbindelse av formel XlVb med en forbindelse av formelen

hvori Rtø er som definert ovenfor, denne omsetningen utføres generelt i nærvær av en base, f.eks. en base som beskrevet i avsnitt (ii) like ovenfor, og ved en temperatur som generelt ligger i området på fra -78° til +50°C, fortrinnsvis fra -30° til 0°C, produktet isoleres ikke generelt, men omsettes videre in situ.

(iv) Der hvor Y står for en gruppe

0

r

-SRaeller -S02Rahvori Ra er som angitt ovenfor, ved oksydasjon av den tilsvarende gruppen -SRa.

Oksydasjonen kan utføres ved hjelp av et kjemisk oksydasjonsmiddel, f.eks. en per-syre, f.eks. per-eddiksyre eller m-klorperbenzosyre; hydrogenperoksyd; et alkylhydroperoksyd, f.eks. t-butylhydroperoksyd; et permanganat, f.eks. kalium permanganat; et perborat, f.eks. natrium perborat; eller et persulfat, f.eks. kaliumpersulfat.

Oksydasjonen utføres i et oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. et klorert hydrokarbon, f.eks. diklormetan eller kloroform eller en oksygenert hydrokarbon, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller etylacetat. Spesielt foretrukne oppløsnings-midler er diklormetan og etylacetat.

Oksydasjonen utføres generelt ved en temperatur Innenfor området på fra -70 til +20°C, fortrinnsvis fra -40 til 0°C.

Utgangspenemmaterialet som har en -SRagruppe kan fremstilles som beskrevet i UK Patentskrift nr. 2 102 798A eller ved en fremgangsmåte som er analog denne.

(v) Der hvor Y står for gruppen

kan en forbindelse av formel III fremstilles ved å omsette forbindelse XlVb med trifluoreddiksyréarihydrid i nærvær av en base. En fordel ved fremgangsmåten beskrevet ovenfor for fremstillingen av en forbindelse av formel Ia er at forbindelser av formel III, hvori gruppen Y ikke står for en -CONHR<1>gruppe, kan fremstilles under betingelser hvorved den ønskede gruppen -CONHR<1>er ustabil. Gruppen kan deretter overføres til den ønskede -CONHR<1>gruppen. Dette fører til høyere utbytte og lettere håndtering av mellomforbindelsene. Som angitt ovenfor tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel Ia

hvori R, R<1>og R2 er.som definert ovenfor, som innbefatter fremstilling av en forbindelse av formel Ib

hvori R, R<2>og Z er som definert ovenfor ved ringslutning av en forbindelse av formel Va, Vb eller Vc

hvori R, R<2>og Z er som definert ovenfor, og L<1>står for et klor eller bromatom;

(I) i tilfellet forbindelse Va eliminering av HL<1>

(a) ved behandling med en base, et metall eller en metallholdig reagens, en base og et metall eller en base og en metallholdig reagens,

(b) ved elektrolyse,

(c) ved fotolyse, eller

(d) ved reaksjon med en fri radikal-produserende forbindelse, eventuelt i nærvær av en initiator;

(ii) i tilfellet forbindelse Vb ved behandling med en

Lewis-syre eller en base, og

(lii) i tilfellet forbindelse Vc ved behandling med en rhodium- eller kobber-holdig forbindelse, og om

ønsket eller påkrevet,

(B) utførelse av trinn (2) som definert ovenfor, og, om ønsket eller påkrevet, utførelse av en hvilken som helst

eller flere av reaksjonene definert i trinn (2) til (4) ovenfor, I en hvilken som helst egnet rekkefølge.

I fremgangsmåte (i) (a) eller (ii) har basen som benyttes for å ringslutte forbindelse Va eller Vb fortrinnsvis en liten pK>9 og er, f.eks., en protonsvamp, et tertiært amin, f.eks. trietylamin, et alkalimetallalkoksyd, f.eks. natrium eller kalium metoksyd eller natrium eller kalium etoksyd, eller litium heksametyldisiliazid eller litium diisopropylamid.

Et metall som benyttes for å bevirke ringslutning av forbindelse Va er, f.eks. kobber, palladium eller nikkel og en metallholdig reagens er, f.eks., CuCl, CuBr, Cul, NiClg, PdCl2eller et metallholdig kompleks, f.eks. kobber (I) jodid-dimetylsulfIdkompleks, kobber (I) bromid-dimetylsulfidkompleks, kobber (I) jodid-tri-n-butylfosfinkompleks, tetrakis(trifenylfosfin) Pd(0), treakis(trifenylfosfin) Ni(0), bis(cyklooktadienyl )nikkel og bis[l,2-di-(defenylfos-fino)etan]nikkeldiklorid. Palladium (0) metall er spesielt foretrukket. ■ \. ,. •. -..r.,-,... ••.:...., .. o....

Omsetningen utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, inerte, ikke-hydrolytiske oppløsningsmid-ler er foretrukne. Eksempler på slike oppløsningsmidler er tetrahydrofuran, heksametylfosforamid, og dimetoksyetan. Reaksjonstemperaturen ligger f.eks. i området fra -78°C til romtemperatur.

Når forbindelse Va bringes til ringslutning ved elektrolyse er elektrodene f.eks. grafitt, eller et metall, f.eks. kobber eller platina, i tråd, plate eller nettform. Elektrolysecel-len som benyttes er generelt avdelt ved hjelp av en semi-permeabel membran, f.eks. en fritte dekket med en gel innbefattende 0.1 M litiumperklorat I dimetylformamid og metylcellulose, eller ved hjelp av en perfluorert utveks-lingsmembran.

Den understøttende elektrolytten kan være valgt fra de som konvensjonelt anvendes innen elektrolyse av organiske forbindelser, f.eks. litiumperklorat, tetraetylammoniumper-klorat, tetraetylammonium p-toluensulfonat eller tetrabutyl-ammoniumtetrafluorborat...Oppløsningsmiddelet kan også være et som konvensjonelt anvendes, f.eks. acetonitril eller vandig acetonitril, eller en alkohol, f.eks. metanol. Temperaturen kan f.eks. ligge innenfor området fra -10 til +30°C, f.eks. fra 0 til 20°C.

En fotolytisk indusert ringslutning av en forbindelse av formel Va utføres fortrinnsvis ved å anvende en middels-eller høytrykks kvikksølvlampe, og i et oppløsningsmiddel, f.eks. en alifatisk hydrokarbon, f.eks. pentan eller heksan, en eter, f.eks. dietyleter eller en alkohol, f.eks. etanol.

En fri radikal-produserende reagens kan benyttes for å bevirke ringslutning av forbindelse Va, f.eks. et alkyltin-hydrid, f.eks. trI-n-butyltinhydrid, fortrinnsvis i nærvær av en initiator, f.eks. azabisisobutyronitril eller et peroksyd. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av et oppløsnings-middel, f.eks. en alifatisk eller aromatisk hydrokarbon, f.eks. heksan, xylen eller toluen, en halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan eller kloroform, eller en eter, f.eks. dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran. Reaksjonstemperaturen ligger generelt innenfor området fra 30 til 100°C, fortrinnsvis fra 60 til 80°C.

Ifølge reaksjon (ii), ringsluttes epoksydet Vb ved behandling med enten en Lewis-syre, f.eks. trlmetylaluminium, trifluoreddiksyre, bortrifluorid-eterat, aluminiumtriklorid, tin (IV) klorid eller p-toluensulfonsyre, eller med en base som generelt har en liten pK>9, f.eks. som beskrevet ovenfor. Reaksjonen utføres generelt i et oppløsningsmiddel, f.eks. en hydrokarbon, f.eks. benzen eller toluen, en eter, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, en halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan eller kloroform, et aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid eller dimetylacetamid, eller acetonitril.

Ifølge reaksjon (ili) ringsluttes diazoforbindelsen Vc i nærvær av en kobber- eller rhodiumholdig forbindelse. En rhodiumholdig forbindelse er, f.eks., rhodium acetat, og en kobberholdig forbindelse er, f.eks. kobber-bis(acetylaceto-nat) kfr., f.eks., D.M. Brunwin et al J. Chem. Soc. 1971, 3756. Reaksjonen utføres generelt i et oppløsningsmiddel, f.eks. en aromatisk hydrokarbon, f.eks. toluen, xylen eller, spesielt, benzen, en klorert hydrokarbon, f.eks. diklormetan eller karbontetraklorid, eller en eter, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan. Reaksjonstemperaturen ligger generelt innenfor området fra 30 til 100°C, fortrinnsvis fra 40 til 80°C.

En hvilken som helst eller flere av reaksjonene beskrevet i trinn (2) til (4) ovenfor kan utføres på en resulterende forbindelse, dersom dette er ønsket eller påkrevet.

Fo rb ånde 1 s e r.» t & vr cfo rmi-enei r?V.a, i ;Vb i og-- Vc kan- fremst i 11 es -eom vist i reaksjonsskjema II nedenfor.

hvori R, R<2>, L og Z er som definert ovenfor.

Visse forbindelser av formel XIX er kjente, f.eks. når R<2>står for en dimetyl-t-butylsilylgruppe (Belgisk patentbeskrivelse nr. 882 764), og når R<2>står for en p-nitrobenzyloksy-karbonyl gruppe (EP 0 002 210A). Andre forbindelser av formel XIX kan fremstilles analogt.

Når forbindelse XIX omsettes med en forbindelse av formel XXIa,

hvori R og Z er som definert ovenfor, oppnås forbindelse XX. Denne reaksjonen utføres generelt i nærvær av en base, f.eks. et alkalimetallalkoksyd, natriumhydrid eller en tertiær aminbase, f.eks. natrium metoksyd eller trietylamin. Reaksjonen utføres generelt i et oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. acetonitril eller heksametylfosforamid, en alkohol, f.eks. metanol, en eter, f.eks. tetrahydrofuran eller en klorert hydrokarbon, f.eks. diklormetan. En blanding av to eller flere oppløsningsmidler kan benyttes, f.eks. en blanding av heksametylfosforamid og tetrahydrofuran. Reaksjonstemperaturen er f.eks. i ormådet fra 0°C til romtemperatur.

Forbindelse XX kan deretter omsettes med den egnede reagensen slik at det oppnås en forbindelse av formel Va, Vb eller Vc: Forbindelse Va kan fremstilles ved å omsette forbindelse XX med et halogenerende middel, f.eks. brom, N-klorsuccinimid, N-bromsuccinimid, N-bromacetamid eller pyridinhydrobromidper-bromid. Reaksjonen kan utføres i nærvær av en base, f.eks. en aminbase, f.eks. trietylamin eller pyridin. Reaksjonen utføres generelt i et oppløsningsmiddel eller fortynnlngsmid del, f.eks. en eter , f.eks. tetrahydrofuran eller dietyleter, en aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, eller en klorert hydrokarbon, f.eks. diklormetan, ved en reaksjonstem-peratur som f.eks. ligger innenfor området fra -70 til 60°C.

Forbindelse XX kan omvandles til epoksydets Vb ved omsetning med en persyre, f.eks. pereddiksyre, m-klorperbenzosyre, mono-perftalsyre eller trifluorpereddiksyre, t-butylhydroperoksyd, eller hydrogenperoksyd eventuelt i nærvær av en base. I tilfellet t-butylhydroperoksyd anvendes også ofte et metallmiddel, f.eks. vanadylacetoacetonat, eller et salt av vanadium (V) eller av molybden (VI). Reaksjonen utføres generelt i et oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel f.eks. en ester, f.eks. etylacetat, en klorert hydrokarbon, f.eks. diklormetan eller kloroform, eller en aromatisk hydrokarbon, f.eks. toluen, ved en temperatur innenfor området f.eks. fra -70 til +40°C, fortrinnsvis fra -20 til +20"C.

Forbindelse Vc kan fremstilles fra forbindelse XX ved diazooverføring, f.eks. ved anvendelse av p-dodecylbenzensul-fonylazid eller p-toluensulfonylazid som kan være polymerbundet. Denne omsetningen utføres generelt i nærvær av en base, fortrinnsvis en organisk base, f.eks. et tertiært amin, f.eks. trietylamin eller diisopropyletylamin eller DBU. Omsetningen utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene som benyttes, f.eks. acetonitril eller en klorert hydrokarbon, f.eks. diklormetan. Reaksjonstemperaturen ligger generelt innenfor området fra

-20 til +20°C.

Forbindelse Va kan oppnås direkte fra forbindelse XIX ved behandling av en forbindelse av formel XXIb

hvori L, R og Z er som definert ovenfor, med en base, som fortrinnsvis har en pK>9, f.eks. som beskrevet ovenfor og fortrinnsvis trietylamin, og deretter inkorporering av forbindelse XIX-. - -. -.yEt ,:< 'oppløsningsmiddel--benyttes generelt , •fteéks I ""1 fen -eter?. -f.1; eks ;F;5diétyIeter r.dioksan éi ler tétrahydrb^ furan, en hydrokarbon, f.eks. benzen eller toluen, en klorert hydrokarbon, f.eks. diklormetan, eller en blanding av to eller flere oppløsningsmidler. Reaksjonstemperaturen ligger generelt innenfor området fra -20 til +50°C.

Omvandlingen av en resulterende forbindelse Ib til en forbindelse Ia, og en hvilken som helst av de ytterligere forskjellige valgfrie omvandlingene som er ønsket kan utføres ved et egnet punkt som beskrevet kort ovenfor og i større detalj nedenfor.

En fordel ved fremgangsmåtene beskrevet ovenfor for fremstillingen av en forbindelse av formel Ia ved anvendelse av en forbindelse av formel Va, Vb eller Vc er at det ikke benyttes en sterk base, slik at muligheten for uønskede bireaksjoner reduseres. En ytterligere fordel er at antallet trinn fra den innledende forbindelsen av formel XIX er lavt, forbindelse Ia kan fremstilles fra forbindelse XIX via forbindelse Va I bare to trinn. For de andre fremgangsmåtene er bare tre trinn innbefattet.

hvori R, R<1>og R<2>er som definert ovenfor, som innbefatter fremstilling av en forbindelse av formel Ib hvori R, R<2>og Z er som definert ovenfor med ringslutning av en forbindelse av formel Via, VIb, VIc eller Vid

I disse formlene er R, R<2>,R5,R6, X, Z, n og P(Q)3 som definert ovenfor,

(i) i tilfellet forbindelse Via ved oppvarming av forbindelse Via eller ved å la forbindelse Via stå ved

romtemperatur,

(II) i tilfellet forbindelse VIb ved behandling med en treverdig organofosforreagens og oppvarming av den resulterende forbindelsen eller ved å la den resulterende forbindelsen står ved romtemperatur;

(ili) i tilfellet forbindelse VIc ved behandling med et fosfin etterfulgt av behandling med en base, og deretter oppvarming av den resulterende forbindelsen, eller ved å la den resulterende forbindelsen stå ved

ved romtemperatur;

(iv) i tilfellet forbindelse Vid ved omsetning med en forbindelse av formelen VII

hvori R<7>, X og Z er som definert ovenfor, og oppvarming av den resulterende forbindelsen eller ved å la den resulterende forbindelsen stå ved romtemperatur; og om påkrevet eller ønsket, utførelse av en hvilken som helst eller flere av reaksjonene beskrevet I trinn (2) til (4) ovenfor, i en hvilken som helst egnet rekkefølge.

Fremgangsmåtene beskrevet i (i) til (iv) ovenfor utføres alle generelt i et oppløsningsmiddel, f.eks. en aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, toluen eller xylen, en klorert hydrokarbon, f.eks. diklormetan, kloroform eller 1,2-dikloretan, en eter, f.eks. dioksan, tetrahydrofuran eller di-n-butyleter. Omsetningen foretas i hvert tilfelle generelt ved en temperatur innenfor området fra 20 til 140°C, fortrinnsvis fra 80° til 110°C. I hvert tilfelle utføres omsetningen generelt under en inert atmosfære, f.eks. av nitrogen og, om ønsket, i nærvær av hydrokinon, f.eks. i en mengde på 0.01 til 0. 1%, % molforhold beregnet på basis av forbindelse Via, VIb eller VIc. Enhver reaksjon kan utføres under sterk fortynning. -I de tilfellene hvor X i en forbindelse av formel VIb som benyttes er svovel, tilsettes organofosfor-forbindelsen fortrinnsvis langsomt til reaksjonsblandingen innbefattende forbindelsen av formel VI som benyttes. Ytterligere detaljer vedrørende organofosforreagensene som benyttes er angitt nedenfor.

Forbindelser av formlene Via, VIb, VIc og Vid kan fremstilles som beskrevet i reaksjonsskjerna III nedenfor:

I reaksjonsskjerna III er R, R<2>, R<5>, Z, L og P(Q)3som definert ovenfor.

Visse forbindelser av formel XIX er kjente, f.eks. når R<2>står for en dimetyl-t-butylsilylgruppe (Belgisk patentbeskrivelse nr. 882 764), og når R<2>står for en p-nitrobenzyloksy-karbonylgruppe (EP 0 002 210A). Andre forbindelser av formel XIX kan fremstilles analogt.

En forbindelse av formel XXII kan fremstilles ved å omsette en forbindelse av formel XIX med en forbindelse av formel

XXIII

hvori X og Z er som definert ovenfor, og M står for et alkalimetall eller jordalkalimetallatom, eller en ammonium-gruppe som er usubstituert eller substituert med, f.eks., en til fire grupper valgt fra alkylgrupper inneholdende 1 til 4 karbonatomer.

I denne fremgangsmåten utføres omsetningen generelt i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. en eter, f.eks. dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, en aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, toluen eller xylen, eller en halogenert hydrokarbon, f.eks. kloroform, karbontetraklorid eller diklormetan.

Forbindelser av formel XXIII hvori M står for et alkalimetall eller jordalkalimetallatom kan fremstilles ved å omsette en forbindelse av XXIV

hvori Z er som definert ovenfor i nærvær av en base innbefattende resten M, f.eks. et alkalimetallhydroksyd eller ammoniumhydroksyd med karbondisulfid eller karbonoksysulfid. En forbindelse av * formel -XXII -kan ..deretter acyleres . ved anvendelse' av en'forbindelserav formel XXV^""^"<1>- '- *•<—

hvori R er som definert ovenfor og R<14>står for en gruppe som kan erstattes av azetidinon-rnitrogen i forbindelsen av formel XXII slik at det oppnås en forbindelse av formel VIb.

En gruppe R<14>er, f.eks., et halogenatom, en imidazolidgruppe, eller en blandet anhydridgruppe, f.eks. en gruppe -OCORc eller -OC(0)ORc hvori Rc står for en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe innholdende fra 1 til 4 karbonatomer.R<14>står fortrinnsvis for et halogenatom, spesielt et kloratom.

Reaksjonen mellom forbindelse XXII og acyleringsmiddelet av formel XXV utføres i nærvær av en base, f.eks. et tertiært amin, fortrinnsvis et trialkylamin (hver alkylenhet inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer og med en rett eller forgrenet kjede, de tre alkylenhetene er like eller forskjellige), og spesielt trietylamin eller etyldiisopropylamin; eller pyridin eller et substituert pyridin, f.eks. 4-dimetylaminopyridin. Spesielt foretrukne baser er trietylamin og etyldiisopropylamin. En blanding av to eller flere baser kan benyttes, og en base kan være polymerbundet. 1 tillegg til en organisk base som beskrevet ovenfor er det foretrukket å innbefatte et syrebindende middel i reaksjonsblandingen. Eksempler på syrebindende midler er alkalimetall- og jordalkalimetallkarbonater og -bikarbonater, og organiske epoksyder, f.eks. propylenoksyd. Kalsiumkarbonat er et vanlig benyttet bindemiddel.

Generelt benyttes for hvert mol av forbindelse XXII fra 1 til 2 mol av acyleringsmiddelet XXV, fra 1 til 4 mol av en aminbase (eller samlet fra 1 til 4 mol av en blanding av aminbaser), og fra 0 til 10 mol av det syrebindende middelet dersom dette er tilstede.

Forbindelsen av formel XXII og acyleringsmiddelet av formel XXV omsettes generelt i et oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel som er inert ved reaksjonen, f.eks. en halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan eller kloroform, i en oksygenert hydrokarbon, f.eks. en eter, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan eller dietyleter, eller 1 en aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen eller toluen. Reaksjonen utføres generelt innenfor området fra -20 til +60°C, fortrinnsvis fra 0 til 20°C.

Forbindelse VIb, produktet av acyleringsreaksjonen, kan om ønsket isoleres, men omsettes generelt uten ytterligere rensing ved en treverdig organofosforreagens og gir en forbindelse av formel Via eller en forbindelse av formel Ib direkte.

Eksempler på treverdig organofosforreagenser som kan benyttes for å omvandle forbindelse IVb til forbindelse Via eller Ib er fosfitter og fosforamider, f.eks. av de følgende formlene XXVIa og XXVIb, og fosfiner av formelen XXVIc i kombinasjon med fosfitter av formelen XXVIa

hvori formleneR15,R1<6>, R<17>, ogR<18>, som kan være like eller forskjellige, står for en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer eller en fenylgruppe som kan være usubstituert eller substituert, f.eks.-.med en metylgruppe, spesielt en para-metylgruppe; videre -•cykliskertr irålkylf osf i tter y hvér alkylerihetr> inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer, f.eks. av formelen XXVId hvori hver gruppe A står for en alkylengruppe inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer; og også katekolf osf Itter eller katekoldimerfosfItter, f.eks. av de følgende formlene:

hvori R<15>og A er som definert ovenfor. En treverdig organofosforforbindelse kan være bundet til en Inert polymer.

En foretrukket treverdig organofosforreagens er en fosfitt eller et fosforamid av formel henholdsvis XXVIa eller XXVIb, eller en kombinasjon av en fosfin av formel XXVIc med en fosfitt av formel XXVIa. -Spesielt foretrukket er trialkyl-fosfittene, og spesielt trimetylfosfitt og trietylfosfitt.

Når organofosforreagensen som benyttes er en fosfitt eller et fosforamid anvendes generelt fra 2 til 3 mol derav per mol av forbindelse VIb. Når en fosfin velges anvendes generelt 1 til 3 mol per mol av forbindelse VIb, i kombinasjon med en fosfitt, generelt 1 mol derav. Fosfitten tilsettes fortrinnsvis langsomt til en blanding av fosfinet og forbindelsen VIb.

Som beskrevet ovenfor kan en resulterende forbindelse av formel Via isoleres og deretter ringsluttes til en forbindelse av formel Ib, eller en forbindelse av formel VIb kan omsettes med organofosforreagensen og ringsluttes in situ for fremstilling av en forbindelse Ib. I det sistnevnte tilfellet kan reaksjonen foregår via forbindelse Via eller via et annet mellomprodukt.

Ringslutningsreaksjonen utføres generelt i et tilbakestrømm-ende oppløsningsmiddel. Når X i forbindelse VIb eller forbindelse Via står for et svovelatom er foretrukne oppløs-ningsmidler aromatiske hydrokarboner, f.eks. benzen, toluen og xylen, og halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, kloroform og 1,2-dikloretan. Når X i forbindelse Via eller VIb står for et oksygenatom, er foretrukne oppløsningsmidler benzen, toluen og xylen. En eter, f.eks. di-n-butyleter, kan benyttes som oppløsningsmiddel når X er et svovelatom eller et oksygenatom.

I en forbindelse av formel Via fremgår det at gruppen =P(Q)3er avledet fra den treverdige organofosforreagensen eller blandingen av reagenser som benyttes ved dens fremstilling, denne reagensen eller blandingen av reagenser er fortrinnsvis valgt fra reagensene av formlene XXVIa til XXVIf beskrevet ovenfor. Som nevnt ovenfor kan organofosforreagensen være polymer-bundét, I hvilket tilfelle en resulterende forbindelse av formel Via også vil være polymer-bundet.

Forbindelse Ib kan fremstilles fra forbindelse XXII ved en alternativ fremgangsmåte via forbindelser XXVII, VIc og eventuelt Via som vist i reaksjonsskjerna III.

Ved denne fremgangsmåten omsettes en forbindelse av formel XXII med en glyoksylsyreester av formel XXVIII

hvori R er som definert ovenfor, eller med et reaktivt derivat derav, f.eks. et hydrat eller en hemiacetal , en hemiacetal dannes fortrinnsvis med en alkohol inneholdende fr.a.^1 4.,,k,ar,bpnatomer , f. eks. etanol.

Når et hydrat av en forbindelse av formel XXVIII benyttes, fjernes fortrinnsvis vannet som dannes under reaksjonen, f.eks. azeotrop -eller ved anvendelse av et dehydratiserings-middel, f.eks. en molekylær sikt.

Reaksjonen utføres generelt i et oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. en eter, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan eller dietyleter, et aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylacetamid eller dimetylformamid, eller en aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen eller toluen. En blanding av to eller flere oppløsningsmidler kan benyttes. Reaksjonen utføres generelt ved en temperatur innenfor området fra 0 til 100°C. Fortrinnsvis anvendes 1 til 2 mol av glyoksylatderivatet per mol av forbindelse XXII.

Den resulterende forbindelsen av formel XXVII oppnås som en blanding av R- og S-isomerene ved tobinding av >CH-0H gruppen. Disse isomerene kan, om ønsket, separeres, men R,S-blandingen anvendes generelt i den neste reaksjonen.

I det neste trinnet omvandles alkoholen av formel XXVII til et halogenid av formel VIc. Halogeneringen kan utføres på konvensjonell måte ved anvendelse av et egnet middel, f.eks. tionylklorid eller -bromid, fosforoksyklorid eller -oksybro- mid, eller et fosforhalogenid, f.eks. fosforpentaklorld eller -pentabromid, eller en blanding av to eller flere av disse.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, f.eks. en heterocyklisk base, f.eks. pyridin, 4-dimetylaminopyridin eller lutidin, eller et trialkylamin, f.eks. trietylamin eller diisopropyletylamin. Basen kan være polymer-bundet.

Reaksjonen utføres generelt i et oppløsningsmiddel, f.eks. en eter, f.eks. dietyleter eller dioksan. Reaksjonstemperaturen ligger generelt innenfor området fra -40 til +40°C, fortrinnsvis romtemperatur, og om ønsket kan reaksjonen utføres under en inert atmosfære.

Den resulterende forbindelsen av VIc oppnås som en blanding av R- og S-isomerene ved >CH-C1 eller >CH-Br gruppen. Som et tilfelle med forbindelse XXVII kan den isomere blandingen separeres i de individuelle Isomerene, men generelt anvendes R,S-blandingen.

En forbindelse av formel VIc kan omvandles til en forbindelse av formel Ib. Denne reaksjonen kan foregå via en forbindelse av formel Via eller via et annet mellomprodukt. Om ønsket kan en forbindelse av formel VIc behandles med en fosfin og en mild base slik at det oppnås en forbindelse av formel Via som deretter kan isoleres og ringsluttes slik at det oppnås en forbindelse av formel Ib.

En forbindelse av formel VIc kan omvandles til en forbindelse av formel Ib eller av formel Via ved omsetning ved en egnet temperatur som beskrevet ovenfor med et fosfin av formel XXVIc, f.eks. trifenylfosfin.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, f.eks. et alkalimetallkarbonat eller -bikarbonat, eller et organisk amin, f.eks. et tertiært amin, f.eks. pyridin eller et pyridinderivat, eller et trialkylamin, f.eks. trietylamin eller diisopropyletylarain. Reaksjonen utføres generelt i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. en aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen eller toluen, eller en eter, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan.

Reaksjonstemperaturen ligger generelt innenfor området fra

-10 til 150"C. Som nevnt ovenfor muliggjør generelt lavere temperaturer, f.eks. romtemperatur eller lavere, at en forbindelse Via. isoleres, , mens., høyere .temperaturer ,.- . f .eks . dver " romtemperatur7 generelt;' f- -■•fører * til ;forbiirdel se ' >R> direkte. En forbindelse av formel Ib kan fremstilles ved en tredje fremgangsmåte som også er vist i reaksjonsskjerna III. Denne fremgangsmåten innbefatter omsetning av et tungmetallmerkap-tid av formel Vid

hvori =P(Q)3, R<2>ogR<6>er som definert ovenfor, med en forbindelse av formel Xlla

hvori R<11>, Z og X er som definert ovenfor.

En forbindelse analog formel Vid, men hvori Q står for en fenylgruppe, er beskrevet i GB 2 042 515A, som også beskriver en fremgangsmåte for fremstilling derav. Foreliggende .forbindelse av formel Vid kan fremstilles analogt, ved anvendelse av den egnede treverdige organofosforreagens.

Forbindelse Vid og Xlla omsettes generelt i et oppløsnings-middel, f.eks. en eter, f.eks. dietyleter eller dioksan, en aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, toluen eller xylen, en ester, f.eks. etylacetat, en halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan eller kloroform, eller aprotisk oppløsningsmid-del, f.eks. dimetylformamid eller dimetylacetamid. Reaksjonstemperaturen ligger generelt Innenfor området fra -40 til 100-C, fortrinnsvis 0 til 40°C.

Forbindelse Vid kan omvandles til forbindelse Ib enten via forbindelse Via eller via et annet mellomprodukt, forbindelse Via isoleres eventuelt og omvandles deretter til forbindelse Ib. Lavere temperaturer, f.eks. fra -40°C til romtemperatur, gjør det generelt mulig å isolere forbindelse Via, mens høyere temperaturer, f.eks. fra romtemperatur til 150°C, generelt fører til forbindelse Ib.

I alle de forskjellige mellomproduktene som er innbefattet i fremstillingen av en forbindelse av formel Ib ved fremgangsmåtene beskrevet i reaksjonsskjerna III er 8-hydroksygruppen og 2-karboksygruppen, når de er tilstede, generelt beskyttede, fjernelse av beskyttelsesgruppene forsinkes fortrinnsvis inntil etter at forbindelse Ib er dannet, og om hensiktsmessig, inntil eventuelle omvandlinger av gruppene R og/eller R<2>er utført.

Forbindelse VIb kan fremstilles ved en annen fremgangsmåte, som vist i reaksjonsskjema IV nedenfor:

hvori R, R<2>, X og Z er som definert ovenfor.

Det eventuelt beskyttede penicillinderivatet XXIX omsettes med et sølvsalt, f.eks. som beskrevet av M. Alpegiani et al, J. Am. Chem. Soc. 107, 6398 (1985). Omsetningen utføres f.eks. ved anvendelse av sølvnitrat, generelt i nærvær av en base, f.eks. DBN eller DBU. Omsetningen utføres generelt i et oppløsningsmiddel som er Inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. acetonitril, og ved en temperatur i området på fra -30°C til +40°C, fortrinnsvis fra 0° til 20°C.

Den resulterende sølvforbindelsen XXX kan isoleres, men generelt behandles reaksjonsblandingen med en forbindelse av formel Xlla

hvori R<11>, X og Z er som definert ovenfor, eventuelt i nærvær av en base, slik at det oppnås en forbindelse av formel XXXI. Basen er, dersom den er tilstede, generelt en organisk base, spesielt trietylamin eller pyridin. Reaksjonen utføres generelt i et oppløsningsmiddel, f.eks. en eter, f.eks. dietyleter; en klorert hydrokarbon, f.eks. diklormetan eller kloroform; acetonitril, dimetylformamid eller etylacetat. Omsetningen utføres generelt ved en temperatur i området på fra -20" til +45°C, fortrinnsvis fra 0° til 20°C.

Forbindelse XXXI kan omvandles direkte til forbindelse VIb ved ozonolyse, eller ved å anvende et kjemisk oksydasjonsmiddel, f.eks. et permanganat, f.eks. kaliumpermanganat; eller et persulfat, f.eks. kallumpersulfat.

Oksydasjonen utføres i et oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. en klorert hydrokarbon, f.eks. diklormetan eller kloroform eller en oksygenert hydrokarbon, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller etylacetat, metanol eller aceton. Spesielt foretrukne oppløsningsmidler er diklormetan, etylacetat og aceton.

Oksydasjonen utføres generelt ved en temperatur innenfor området fra -78 til +2CPC, fortrinnsvis fra -50 til 0°C.

Alternativt kan forbindelse XXXI omvandles til forbindelse VIb via forbindelse. XXII..1 dette, tilfellet utføres ozonolyse eller kjemisk oksydasjon på samme måte og under de samme betingelsene som beskrevet ovenfor for fremstillingen av forbindelse VIb. Produktet fra denne reaksjonen behandles deretter med metanol ved romtemperatur, eventuelt i nærvær av silikagel slik at forbindelse XXII oppnås. Forbindelse VIb kan deretter oppnås fra forbindelse XXII som beskrevet i reaksjonsskjema III ovenfor.

I forbindelse XXXI kan, når X står for et svovelatom, oksydasjonen kontrolleres slik at det oppnås en forbindelse av formel VIb hvori X står for enten et svovel eller et oksygenatom. De forbindelse av formel VIb hvori X står for et svovelatom er foretrukne, og slike forbindelser kan oppnås ved å anvende en egnet på forhånd bestemt mengde ozon eller kjemisk oksydasjonsmiddel.

En karboksybeskyttende gruppe R i forbindelse XXXI i dette reaksjonsskjemaet er den som er til stede i utgangspenemen XXIX. Dersom denne karboksybeskyttende gruppen er en gruppe som er ønsket for den endelige penemen av formel I, f.eks. en p-nitrobenzylgruppe, så er den direkte fremgangsmåten fra forbindelse XXXI til VIb foretrukket. Dersom det imidlertid er ønsket å endre den karboksybeskyttende gruppen R, mulig-gjør den indirekte fremgangsmåten via forbindelse XXII at dette kan utføres.

En hvilken som helst gjensidig omvandling som er foretrukket eller påkrevet for å fremstille en ønsket forbindelse Xa kan utføres ved et hvilket som helst punkt, f.eks. som beskrevet kort ovenfor og i større detalj nedenfor.

Fremgangsmåteveiene til forbindelse I beskrevet I reaksjonsskjema IV har den fordelen at de er kortere enn beskrevet i UK patentskrift nr. 2 161 161A, spesielt dersom fremgangs-måteveien som velges er fra forbindelse XXIX via forbindelser XXX, XXXI og VIb. Videre er utgangsmaterialet av formel XXIX lett tilgjengelig og relativt billig (sølvsaltet kan gjenvin-nes for videre anvendelse). Videre bevares stereokjemien ved posisjon 5 av utgangsmaterialet av formel XXIX gjennom reaksjonssekvensen. Det naturlig forekommende penicillinet som generelt benyttes har den ønskede 5R-stereokjemien, og fører følgelig til slutt til sluttproduktet av formel Ia.

hvori R, R<1>, og R<2>er som definert ovenfor, som innbefatter fremstilling av en forbindelse av formel Ib hvori R, R<2>og Z er som definert ovenfor ved ringslutning av en forbindelse av formel Villa eller VHIb

hvori R, R<2>, R<6>og R<8>, n, L og Z er som definert ovenfor og (i) i tilfellet forbindelse Villa bevirker ringslutning, og

(ii) i tilfellet forbindelse VHIb fjernelse av den svovel-beskyttende gruppen, dersom denne er til stede, og enten omsettes den resulterende tiolforbindelsen med en reagens som er i stand til å omvandle denne forbindelsen til en forbindelse av formel Villa og deretter ringsluttes forbindelse Villa eller ringslutning av tiolforbindelsen ved

behandling med en base; og

dersom det er påkrevet eller ønskelig, utførelse av en hvilken som helst eller flere av reaksjonene beskrevet I trinn (2) til (4) ovenfor, I en hvilken som helst egnet rekkefølge.

I visse tilfeller kan, ved fjernelse av den svovel-beskyttende gruppen R<8>og omsetning av forbindelse VHIb med et metallsalt, forbindelse Ib produseres direkte generelt I beskyttet form. I visse tilfeller fremstilles en forbindelse av formel Villa som et mellomprodukt og kan, om ønsket, isoleres eller omsettes videre in situ.

Forbindelse Villa kan ringsluttes spontant slik at det oppstår en forbindelse av formel Ib. Denne reaksjonen utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. acetonitril, en aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen eller toluen, en halogenert hydrokarbon, f.eks. kloroform eller diklormetan, eller en eter, f.eks. dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran. Acetonitril er spesielt foretrukket. Reaksjonsblandingen kan avkjøles, i dette tilfellet finner ringslutningen sted langsommere, eller kan oppvarmes, hvorved reaksjonen finner sted raskere. Et eksempel på et tempera-turområde for utførelse av denne fremgangsmåten er 0" til 100°C.

Som angitt ovenfor kan forbindelse Villa fremstilles fra forbindelse VHIb og kan isoleres ved ringslutning, eller forbindelse Villa kan fremstilles fra forbindelse VHIb og ringsluttes in situ. I visse tilfeller dannes forbindelse Villa ikke som et mellomprodukt, men forbindelse VHIb kan overføres direkte til forbindelse Ib.

Fremgangsmåter for fjernelse av svovelbeskyttende grupper er velkjente, se f.eks. McOmie, "Protectlng Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London og New York, 1981, og T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981.

I visse tilfeller er det ikke nødvendig å omsette forbindelse VHIb med et egnet metallsalt ettersom ringslutning finner sted spontant ved fjernelse av den svovelbeskyttende gruppen eller ved behandling med en base. Dette er tilfellet, f.eks. når R<8>i forbindelse VHIb står for en p-nitrobenzylgruppe. Denne forbindelsen VHIb kan reduseres, f.eks., elektrokje-misk eller ved katalytisk hydrogenering. Anvendelse av f.eks. hydrogen over en palladium-på-trekull katalysator, etterfulgt av behandling med en base, f.eks. en organisk base, f.eks. trietylamin gir forbindelse Ib direkte. En lang rekke baser kan benyttes, forutsatt at pK er større enn 9.

I visse tilfeller må R<8>fjernes først, og den resulterende svovel-avbeskyttede forbindelsen omsettes med et egnet metallsalt, og i andre tilfeller må den beskyttede forbindelsen VHIb ikke avbeskyttes ved svovelatomet, men kan omsettes direkte med et egnet metallsalt.

Et egnet metallsalt er et salt som er i stand til å gi Ag(I), Hg(II), Pb(II) eller Cu(II), f.eks. sølvnitrat, kvikksølvdi-acetat, blydinitrat eller kobber (II) klorid.

Når R<8>i forbindelse VHIb står for en trifenylmetylgruppe kan forbindelsen VHIb omsettes med et egnet metallsalt, f.eks. med kvikksølvdiacetat eller sølvnitrat, spesielt sølvnitrat. Denne reaksjonen som generelt utføres i et oppløsningsmiddel eller fortynnlngsmiddel, f.eks. acetonitril, en halogenert hydrokarbon, f.eks. kloroform eller diklormetan eller en eter, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, kan gjennomføres i nærvær av en protisk syre eller Lewis-syre, f.eks. trifluoreddiksyre, anisol eller hydrogenbromid i eddiksyre. Reaksjonstemperaturen ligger, f.eks., innenfor området fra -20 til +100°C, fortrinnsvis fra 0 til +50°C. Forbindelse Villa kan, om ønsket, isoleres ved å utføre reaksjonen ved en lavere temperatur, men det er generelt hensiktsmessig å anvende en temperatur i området på fra 0 til 80°C, hvorpå ringslutningen finner sted in situ.

Når R<8>i forbindelse VHIb står for en propen-2-yl gruppe, kan forbindelse VHIb omvandles til forbindelse Villa ved oksydasjon, f.eks. ved anvendelse av ozon eller et permanganat eller periodat etterfulgt av hydrolytisk spaltning ved anvendelse av f.eks. en organisk base, f.eks. imidazol eller pyridin i nærvær av et metallsalt som er i stand til å gi Ag(I), Hg(II), Pb(II) eller Cu(II), f.eks. som beskrevet ovenfor. Ozonolysereaksjonen utføres f.eks. ved en temperatur i området på fra -80 til 0°C, fortrinnsvis fra -60 til-20°C.

Den hydrolytiske spaltningen kan utføres ved anvendelse av f.eks. sølvnitrat eller CdC03i acetonitril og i nærvær av et syrebindemiddel. Denne reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur i området på fra -40 til +40°C. Reaksjonen utføres generelt i et oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel.

Når R<8>i forbindelse Villa står for en t-butylgruppe kan denne forbindelsen omsettes med, f.eks., hydrogenfluorid i et oppløsningsmiddel, f.eks. anisol.

Reaksjonsproduktet fra en hvilken som helst av reaksjonene ovenfor har den ønskede 5R-stereokjemien og kan, om ønsket eller påkrevet, underkastes en hvilken som helst av de ytterligere prosessene som er beskrevet ovenfor, f.eks. kan produktet avbeskyttes slik at det oppnås en forbindelse av formel I, eller de kan omvandles til en annen ester, f.eks. en "pro-drug"-form og/eller saltform, f.eks. som beskrevet kort ovenfor og i større detalj nedenfor.

En forbindelse av formel VHIb kan fremstilles fra en forbindelse av formel XXXII

hvori R, R2, R8, X og Z er som definert ovenfor, ved omsetning med en reagens som er i stand til å innføre en gruppe som definert ovenfor, f.eks. et acylerende middel, f.eks. eddiksyreanhydrid eller et trimetylkarbonylhalogenid, eller en annen aktiverende gruppe, f.eks. CH3SO2CI, (CF3S02)20>

(CF3C0)20 eller p-toluensulfonylklorid.

Reaksjonen utføres generelt i nærvær av en base, f.eks. en organisk base som har en pK ^- 5, f.eks. et trialkylamin, f.eks. trietylamin eller pyridin. Reaksjonen utføres generelt i et oppløsningsmiddel, f.eks. en hydrokarbon, så som benzen eller toluen; en eter, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan; en halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan eller en ester, f.eks. etylacetat.

En forbindelse av formel XXXII kan fremstilles ved å omsette en forbindelse av formel XXXIII

med en forbindelse av formel VII

hvori Z og X er som definert ovenfor, R<7>står for et halogenatom, spesielt et kloratom, i nærvær av en base.

Selv om mange fenylklorotionoformater er kjente, er andre klorotionoformater av formel VII Ikke tidligere beskrevet; de kan fremstilles ved fremgangsmåter analoge de som er beskrevet for fremstillingen av kjente forbindelser, se for eksempel Rivier & Schalch, Heiv. Chem. Acta., Bind 6, 1923, side 605, og Reich og Martin, Chem. Berichte, Bind 98, 1965, side 2063. Kloroformater av formel VII kan fremstilles ved å omsette den egnede fenolen av formel IV hvori Z er som definert ovenfor, med fosgen. Omsetningen utføres generelt i et oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. en alifatisk eller aromatisk hydrokarbon, eller en alifatisk eller aromatisk klorert hydrokarbon, f.eks. heksan, benzen, toluen, karbontetraklorid, metylenklorid. Reaksjonstemperaturen er f.eks. innenfor området på fra -20 til +20°C. For omsetninger av denne typen se for eksempel R.J. Cotter, M. Matzner og R.P. Kurkjy, Chem. in Industry 1965, 791 eller D.R. Patentskrift nr. 287 805.

Omsetningen mellom forbindelse XXXIII og forbindelse VII utføres i nærvær av en base, som fortrinnsvis har en pKa£20, fortrinnsvis et metallert amin, og eksempler på foretrukne baser er litiumdiisopropylamld, litiumheksametyldisiazid, litum 2,2,6,6-tetrametylpiperidid, litiumcykloheksylisopro-pylamid og sodamid.

Omsetningen utføres generelt i et aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. en oksygenert hydrokarbon, fortrinnsvis en eter, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, glym eller dlglym. Reaksjonstemperaturen er, f.eks., fra -120 til +30°C, fortrinnsvis -78 til -20°C.

Mengden av base som benyttes er, for eksempel, fra 1 til 3 mol, beregnet pr. mol av forbindelse VII, fortrinnsvis fra 1,5 til 2,5 mol base. Forbindelsen av formel XXXIII anvendes fortrinnsvis i en mengde på fra 1 til 1.5 mol pr. mol av forbindelse VII, fortrinnsvis fra 1 til 1.1 mol av forbindelse VII pr. mol av forbindelse XXXIII.

Omsetningen kan utføres som følger: Basen kan tilsettes til en omrørt oppløsning av forbindelser XXXIII og VII. Alterna tivt tilsettes, til en omrørt oppløsning av forbindelse XXXIII under en inert atmosfære, basen og deretter en oppløsning av forbindelse VII i det samme eller et annet oppløsningsmiddel.

Noen forbindelser av formel XXXIII er kjente, se for eksempel GB 2 102 798A. Andre kan fremstilles analogt.

En fordel ved denne fremgangsmåten for fremstillingen av en forbindelse av formel I er at stereokjemien ved posisjon 5 kan etableres i det innledende utgangsmaterialet og opprettholdes gjennom omsetningene som er innbefattet. Spesielt er utgangsmaterialet hensiktsmessig forbindelse XXXIII som kan oppnås fra kommersielt tilgjengelige materialer og som, siden det er avledet fra naturlig forekommende penicillin, har den ønskede R-stereokjemien ved posisjon 4. Ettersom det ikke må benyttes noen høy temperatur i de forskjellige omsetningene som er innbefattet, f.eks. kan ringslutningen av Villa eller VHIb til Ib finne sted spontant, foregår det i det vesentlige ingen termisk utveksling ved posisjon 5. Ved følgelig å starte med et i det vesentlige rent 4R-azetidinonderivat kan en i det vesentlige ren 5R-forbindelse av formel I oppnås.

I hver av fremgangsmåtene beskrevet ovenfor for fremstillingen av en forbindelse av formel Ia

hvori R, R<1>og R<2>er som definert ovenfor, har det innledende produktet formelen Ib

hvori R, R<2>og Z er som definert ovenfor.

Det skal understrekes at som nevnt ovenfor kan gruppen -COZ i formel Ib representere den endelige ønskede -CONHR<1>gruppen. I dette tilfellet fremstilles forbindelse Ia direkte. Dersom -COZ i forbindelse Ib står for en beskyttet aminokarbonylgruppe -CONHR<3>, -C0NR1R<3>eller -C0NR<3>R<3>, hvor R<3>står for en beskyttende gruppe, kan den, eller de, beskyttende gruppene R<3>fjernes etter dannelse av forbindelse Ib eller ved et hvilket som helst tidligere trinn av reaksjonssekvensen. Dersom -COZ står for en -COR<4>gruppe, f.eks. en -COXR<5>' gruppe (X, R<4>og R<5>' er definert ovenfor), så kan denne gruppen omvandles til den ønskede aminokarbonylgruppen ved et hvilket som helst trinn i reaksjonssekvensen, enten før dannelse av forbindelse Ib eller etter at den for øvrig ønskede forbindelsen er oppnådd.

Videre, og analogt, kan en -COOH gruppe representert ved -COZ omvandles til en fri aminokarbonyl eller lavere-alkylaminokarbonylgruppe ved et hvilket som helst trinn før eller etter dannelse av forbindelse Ib, f.eks. ved et hvilket som helst egnet punkt i en hvilken som helst av reaksjonssekvensene innbefattet i fremstillingen av forbindelse Ib, f.eks. i forbindelse II. Det er generelt nødvendig å aktivere denne karboksygruppen før reaksjon med henholdsvis ammoniakk eller et lavere alkylamin, eller med en ekvivalent reagens som er kjent innen teknikken. Den aktiverende gruppen kan innføres ved et hvilket som helst trinn av reaksjonssekvensen og, uavhengig eller samtidig, kan den aktiverte karboksylgruppen omvandles til en fri aminokarbonyl eller lavere alkylaminokarbonylgruppe ved et hvilket som helst trinn, d.v.s. den aktiverte mellomforbindelsen kan fremstilles i et separat reaksjonstrinn og isoleres, om ønsket, eller den kan omvandles in situ til en aminokarbonylforbindelse.

Omvandlingen av en karboksylsyregruppe til en fri aminokarbonyl eller lavere alkylaminokarbonylgruppe er velkjent innen kjemien, og det er tilgjengelige for fagmannen en lang rekke reagenser og fremgangsmåter. Generelt fungerer reagensene, som angitt ovenfor, ved å omvandle en karboksylsyregruppe til et aktivert derivat derav, dette derivatet omsettes deretter med ammoniakk eller et lavere alkylamin. Eksempler på aktiveringen av karboksylsyregrupper ved omvandlingene er som følger: (i) til en aktivert ester, f.eks. til en fenylester ved anvendelse av, f.eks., et bisfenylkarbonat; (ii) til en fosforsyrling eller fosforsyreester , eller et fosforsyreanhydrid, ved anvendelse av f.eks. et fosfinylhalo-genid eller et fosforylhalogenid; (ili) til et karboksylsyreanhydrid, spesielt et blandet anhydrid, ved anvendelse av, f.eks., et syreklorid eller-bromid, f.eks. pivaloylbromid, et karbodiimid, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid eller l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, eller et kloroformat; (iv) til et imidazolid ved anvendelse av, f.eks., N,N'-karbonyldiimidazol; (v) til ét syreklorid ved anvendelse av, f.eks., tionylklorid; eller (vi) til en O-acylurea ved anvendelse av, f.eks., et karbodiimid, f.eks. som beskrevet ovenfor, og, om ønsket, omvandling av O-acylureaen til en aktivert ester, f.eks. en ester med 1-hydroksybenzotriazol eller med N-hydroksysuccin-imid. Eksempler på aktiverte syregrupper -COR<4>som kan omvandles til grupper av formel -CONHR1 under reaksjonsbetingelser som ikke påvirker andre deler av de aktuelle forbindelsene (andre enn grupper -COOR<5>som definert ovenfor) er, f.eks., grupper av formelen -COOR<19>, hvori R<19>står for en av de følgende gruppene

hvori Re står for en alkylgruppe inneholdende opp til 4 karbonatomer, spesielt en t-butylgruppe; Rf står for en alkylgruppe inneholdende opp til 4 karbonatomer, spesielt en iso-butylgruppe; Rg og R^, som kan være like eller forskjellige, står begge for en alkylgruppe inneholdende opp til 4 karbonatomer eller en fenylgruppe.

De ovenfor nevnte fremgangsmåtene er eksempler på teknikker som er tilgjengelige innen teknikkens stand, og utgjør ingen uttømmende liste. For ytterligere informasjon se, f.eks., M. Bodanszky, Y.S. Klausner og M.A. Ondetti, "Peptide Synthesis", J. Wiley and Sons, New York, 1976, og N.F. Norton, Organic Reactions, bind 12, 157 (1962).

Noen av fremgangsmåtene for omvandling av en karboksylsyregruppe til en aminokarbonyl eller lavere-alkylaminokarbonylgruppe er meget milde og derfor velegnede for omvandlingen av et penem inneholdende en karboksylsyregruppe til et penem inneholdende en aminokarbonyl eller lavere-alkylaminokarbonylgruppe uten skade på noen annen del av molekylet. Følgelig kan, f.eks., en oppløsning av en karboksylsyre av formel Ib

(Z=OH) i et inert oppløsningsmiddel, f.eks., diklormetan, acetonitril eller tetrahydrofuran, behandles med et karbodiimid, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid og 1-hydroksybenzotriazol, ved en temperatur i området på fra -40 til +40° C, fortrinnsvis fra 0 til 20°C, for å danne benzotriazol-l-yl esteren.

I tilfellet en forbindelse hvori -COZ representerer gruppen-COXR5 ' står R<5>' fortrinnsvis for en fenylgruppe substituert med et eller flere klor og/eller fluoratomer. Når X står for et svovel- eller oksygenatom, står R^' spesielt for en pentafluorfenylgruppe, og når X står for et svovelatom er 4-klorfenyl, 4-cyanofenyl, 4-metoksyfenyl og 2,4,5-triklorfe-nylgrupper også spesielt foretrukne som R^'.

Omsetning av en forbindelse som har en aktivert syregruppe-COR<4>med ammoniakk eller et lavere-alkylamin utføres fortrinnsvis ved en temperatur innenfor området fra -40 til +40°C, fortrinnsvis fra 0 til 20°C. Valget av oppløsnings-middel er vidt, forutsatt at oppløsningsmiddelet ikke selv reagerer med noen av reagensene eller mellom produktene. Av denne grunn er det ofte foretrukket å anvende en oppløsnings-middelblanding som er i det vesentlige fri for vann. Eksempler på egnede oppløsningsmidler er dimetylformamid og acetonitril.

Reaksjonen mellom ammoniakk eller et lavere-alkylamin og den egnede forbindelsen kan utføres i nærvær av et metallsalt, spesielt et salt av et metall valgt fra gruppe IB, HB og VIII i den periodiske tabellen over elementene (kfr. E. Cartmell & G.W.A. Fowles, "Valency and Molecular Structure", Butterworths, 1966), f.eks. et salt av kobber, rhodium, kvikksølv, sink, kadmium, eller spesielt, sølv. Saltet er, f.eks., et salt med en organisk eller uorganisk syre, f.eks. med perklorsyre, tetrafluorborsyre, eddlksyre, trifluormetan-sulfonsyre eller trifluoreddiksyre, eller med imidazol. Eksempler på foretrukne salter er sølvacetat, sølvtrifluor-acetat, sølvtrifluormetansulfonat og sølvimidazolid.

Graden av fordel som oppnås ved nærvær av et metallsalt under reaksjonen mellom ammoniakk eller et lavere alkylamin og den egnede forbindelsen avhenger av reaktiviteten av -C0R4 gruppen i den aktuelle forbindelsen, og kan bestemmes empirisk, f.eks. oppnås generelt ingen vesentlig fordel når-COR<4>står for en gruppe -COXR<5>' hvori X står for et oksygenatom. I tilfellet en forbindelse som har en pentafluorfenyl-tioestergruppe, kan et metallsalt benyttes om ønsket, men den resulterende fordelen er ikke stor, mens for andre forbindelser hvori X står for et svovelatom kan nærværet av et metallsalt under reaksjonen i stor grad øke utbyttet.

En cyanogruppe COZ kan omvandles til en gruppe -NHR<1>ved fremgangsmåter som beskrevet i J. March, "Advanced Organic Chemistry", 3. utgave, J. wiley (1984), 788-789.

En ytterligere reaksjon som kan utføres ved et hvilket som helst egnet punkt i en reaksjonssekvens, før eller etter dannelsen av en forbindelse Ib eler Ia, er omvandlingen av en 8S-hydroksygruppe, som kan være fri eller beskyttet, til den ønskede 8R-konfigurasjonen. Fremgangsmåter for utførelse av en stereokjemisk inversjon ved 8-posisjonen av en penem er kjente, se f.eks. I. Shinkai et al, Tetrahedron Letters, 1982, 4899.

I et eksempel på en slik teknikk oksyderes en fri 8-hydroksygruppe slik at det oppnås en oksogruppe, som deretter reduseres til en hydroksygruppe. Oksydasjonen kan utføres ved å anvende, f.eks. en dimetylsulfoksyd-trifluoreddiksyre-anhydrid-trietylaminreagens, kfr. A.K. Sharma og D. Swern, Tetrahedron Letters, 1974, 1508, og S.L. Huang et al, Synthesis 1983, 297. Reduksjonsmiddelet som benyttes kan være et alkalimetalltri-sec-butylborhydrid, hvori alkalimet-allkomponenten f.eks. er litium, natrium eller kalium, kfr. F.A. Bouffard et al, J. Org. Chem. 1981, 46, 2210, eller kan være et di-isopropylamin-boran kompleks i nærvær av magnesium trifluoracetat, kfr. P.J. Reider et al, Tetrahedron Letters, 23, 2293 (1982). Reduksjonen kan gi en i det vesentlige ren diastereoisomer, eller en blanding av isomerer som kan separeres.

I en annen fremgangsmåte anvendes en di-lavere-alkylazodikar-boksylat-trifenylfosfin kompleks reagens. Denne typen reaksjon er beskrevet av 0. Mitsonobu i Synthesis, 1981, side 1. Den innbefatter, f.eks., omsetning av den frie hydroksy-forbindelsen med en blanding av trifenylfosfin og det di-lavere-alkyl-azodikarboksylatet i nærvær av et nukleofilt middel, f.eks. en syre, f.eks. en karboksylsyre, såsom maursyre eller benzosyre, eller et karboksylat, og I oppløs-ning i et oppløsningsmiddel som er inert ved reaksjonsbetingelsene, etterfulgt av hydrolyse av den modifiserte hydroksygruppen slik at det igjen oppnås en fri hydroksygruppe, f.eks. som angitt nedenfor i tilfellet en hydroksygruppe omvandlet til en benzoyloksygruppe:

Betegnelsen "kjent" benyttes her slik at den betyr i virkelig bruk innen teknikken, eller beskrevet innen litteraturen. Betegnelsen "lavere" betegner en gruppe, rest eller enhet inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer.

De forskjellige 2-ester, 8-ester og saltomvandlingene kan også utføres ved et hvilket som helst egnet punkt i et reaksjonsskjerna, etter dannelse av forbindelse Ib eller Ia eller før deres dannelse, d.v.s. ved et hvilket som helst egnet punkt i de forskjellige reaksjonssekvensene som er beskrevet ovenfor for hver av fremgangsmåtevariantene.

Når generelt manipuleringer skal foretas på en forbindelse kan konvensjonelle beskyttelsesgrupper ved posisjoner 2 og 8 være å anbefale for å forhindre at disse gruppene tar del i uønskede reaksjoner.

Foretrukne hydroksybeskyttende grupper E<1>er de som kan fjernes under betingelser som Ikke på annen måte påvirker forbindelsen hvori de er tilstede.

En type av foretrukket hydroksy-beskyttende gruppe R<2>kan fjernes under sure betingelser. Slike grupper er velkjente innen teknikken og er, f.eks., tetrahydropyranyl og tetrahyd-rofuranyl grupper; acetal og ketal grupper, f.eks. av formelen

hvori Rj og R-j , som kan være like eller forskjellige, står for et hydrogenatom eller en lavere-alkylgruppe, fortrinnsvis en metylgruppe, eller Rj og R-j danner sammen med karbonatom-ene hvortil de er knyttet en cykloalkylring inneholdende fra 4 til 7 karbonatomer, og Rjjstår for en lavere-alkylgruppe, fortrinnsvis en metyl eller etylgruppe, eller Rj og R^danner sammen med det karbonatomet og det oksygenatomet som de er knyttet til en tetrahydropyranylring og, i dette tilfellet, er Rj hydrogen; videre silyletere, f.eks. inneholdende tre substituenter på silisiumatomet, og fortrinnsvis opptil 24 karbonatomer totalt, de tre substituentene er like eller forskjellige og valgt fra alkyl, alkinyl og cykloalkylgrup-per, og fenyl og fenalkyl grupper som kan være usubstituerte eller substituert som definert ovenfor, f.eks. -SIR^RmRngrupper, hvori R^, Rmog Rnkan være like eller forskjellige,

og står for en lavere alkylgruppe eller en fenylgruppe, som f.eks. gir trimetylsilyl, trietylsllyl, difenyl-t-butylsilyl, t-butyldimetylsilyl, og metyldifenylsilylgrupper; og stannyl-grupper, f.eks. Inneholdende opp til 24 karbonatomer og tre substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra alkyl, alkenyl, cykloalkyl, alkoksy og fenoksygrupper, og fenyl og f enalkylgrupper som kan være usubstituerte eller substituerte, f.eks. grupper av formelen SnRGRpRq, hvori RG, Rp og Rq, som kan være like eller forskjellige, står for en lavere alkylgruppe, f.eks. en tri-n-butylstannyl gruppe.

(Betegnelsen "lavere" benyttes i foreliggende beskrivelse for å betegne grupper inneholdende opptil 4 karbonatomer).

En annen type av foretrukne hydroksy-beskyttende grupper R<2>er karbonater, f.eks. usubstituerte eller substituerte alkyl-eller fenylalkylkarbonater, f.eks. p-nitrobenzylkarbonat og trikloretylkarbonat.

Foretrukne hydroksy-beskyttende grupper R<2>er p-nitrobenzylkarbonat, trikloretylkarbonat, tetrahydropyranyl, 2-metoksy-prop-2-yl, trimetylsilyl og, spesielt, trietylsllyl og t-butyldimetylsilyl grupper.

Slike grupper kan, om påkrevet, fjernes ved syrehydrolyse, f.eks. ved anvendelse av 0.1 til 2M, fortrinnsvis 0,5M saltsyre, f.eks. 6M saltsyre i, f.eks., tetrahydrofuran, kfr. Belgisk patentbeskrivelse nr. 882 764; eller vandig hydrogenfluorid, f.eks. i nærvær av acetonitril, kfr. J. Chem. Soc. Perkin 1, 1981, 2055.

I en forbindelse av formel Ia er 8-hydroksygruppen, dersom den er forestret, fortrinnsvis i "pro-drug" form, d.v.s. forestret med en gruppe som kan fjernes in vivo, slik at den frie hydroksygruppen oppnås, d.v.s. en estergruppe som kan fjernes under fysiologiske betingelser. Eksempler på egnede forestrende grupper er karboksylsyreacylgrupper av formelenR<2>^C0- hvoriR<2>^ står for et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer, spesielt en metyl, etyl eller t-butyl gruppe, eller står for en fenylgruppe eller en fenoksyalkylgruppe hvori alkylenheten er rettkjedet eller forgrenet og inneholder fra 1 til 4 karbonatomer, og spesielt er en metylengruppe.

En ikke-fysiologisk fjernbar beskyttelsesgruppe R<2>fjernes generelt fra en resulterende forbindelse av formel Ia, og kan erstattes av en fysiologisk fjernbar gruppe, dersom dette er ønsket. I noen tilfeller kan en karboksylsyreacylgruppe R<2>fullføre en beskyttende rolle under syntesen av forbindelse Ia. En slik beskyttende gruppe med dobbelt funksjon kan fjernes, bevares eller erstattes i formel Ia, avhengig av hva som er ønskelig.

En estergruppe ved 8-posisjonen kan være den eneste estergruppen som er til stede, eller den kan være til stede i tillegg til en estergruppe ved 2-karboksylgruppen. Som nevnt ovenfor kan en fysiologisk fjernbar gruppe være til stede som en beskyttende gruppe R<2>under dannelsen av en forbindelse av formel Ia, eller den kan innføres ved den frie 8-hydroksygruppen av en forbindelse av formel Ia etter fjernelse av en ikke-fysiologisk fjernbar hydroksybeskyttende gruppe, dersom en slik er til stede. En forestrende gruppe kan innføres ved 8-hydroksygruppen ved en omsetning med et organisk syrederivat på kjent måte. En spesielt hensiktsmessig fremgangsmåte er å omsette en forbindelse av formel Ia med et aktivert syrederivat, for eksempel et syreanhydrld i nærvær av en organisk base, f.eks. 4-dImetylaminopyridin.

Som angitt ovenfor kan forskjellige forbindelser foreligge I form av en ester -COOR ved karboksygruppen (R står for en karboksy-forestrende gruppe). En slik ester er spesielt en ester som kan omvandles til den frie syren ved hydrolyse, fotolyse eller reduksjon. Eksempler på slike estere er de som dannes med usubstituerte eller substituerte alifatiske alkoholer eller fenoler inneholdende opptil 20 karbonatomer totalt. I en forestret karboksygruppe av formelen -COORxkan gruppen Rx, for eksempel, være en rettkjedet eller forgrenet, substituert eller usubstituert alkyl, alkenyl eller alkynyl gruppe inneholdende opp til 18 karbonatomer, fortrinnsvis opp til 8 karbonatomer, og spesielt opp til 6 karbonatomer, f.eks. en metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-heksyl, allyl eller vinyl gruppe. En alifatisk gruppe Rx, spesielt en metyl eller etylgruppe, kan substitueres, f.eks. med en acyloksy-gruppe (ytterligere detaljer vedrørende slike grupper er angitt nedenfor) eller med en aminoalkanoyloksy gruppe, eller en etyl-gruppe Rx kan være substituert med en eventuelt substituert aminogruppe ved 2-posisjonen, eller en metylgruppe Rx kan være substituert med fenylgrupper. En fenylgruppe, enten per se eller som en substituent på en alifatisk gruppe, kan være substituert, f. eks. med en eller flere substituenter, spesielt valgt fra nitrogrupper og halogenatomer. Eksempler på fenyl substituerte-alifatiske grupper er benzyl, p-nitro-benzyl, benzylhydryl og tritylgrupper.

Som angitt ovenfor er, for farmasøytisk anvendelse, en estergruppe spesielt en gruppe som kan fjernes ved hydrolyse, fotolyse eller reduksjon, eller to eller flere av disse fremgangsmåtene kan benyttes, f.eks. reduksjon etterfulgt av hydrolyse. En gruppe Rx som lett kan fjernes uten betydelig nedbrytning av resten av molekylet, er spesielt nyttig som en karboksy-beskyttende gruppe. Eksempler på estere som lett avspaltes ved reduksjon er fenyl-substituerte-metylestere, som kan være usubstituerte eller substituerte, f.eks. benzyl, p-nitrobenzyl, benzhydryl og tritylestere.

Reduksjon av en ester, f.eks. en fenyl-substituert-metyles-ter, f.eks. en p-nitrobenzylester, kan utføres ved å anvende hydrogen og en metallkatalysator, f.eks. en edelmetallkataly-sator, f.eks. platina, palladium eller rhodium, denne katalysatoren kan være understøttet, f.eks. på trekull eller kiselgur.

Alternativt kan en p-nitrobenzylester omvandles til den tilsvarende frie syren ved en to-trinns fremgangsmåte, med en innledende reduksjon av nitrogruppen etterfulgt av hydrolyse. Nitrogruppen kan reduseres ved fremgangsmåten med edel metall katalysert hydrogenering, f.eks. ved anvendelse av platina eller palladium på karbon, eller ved hjelp av et metallredu-serende middel, f.eks. sink i eddiksyre. Andre metallreduse-rende midler er f.eks. aluminiumamalgam, og jern og ammonium-klorid, se f.eks. britisk patentskrift nr. 1, 582,960. Reduksjon av nitrogruppen etterfølges av hydrolyse som kan finne sted in situ under reduksjon av nitrogruppen eller som kan utføres deretter ved behandling med en syre eller en base.

En o-nitrobenzylester kan avspaltes ved fotolyse, eller en gruppe kan benyttes som er i stand til fjernelse ved basehyd-rolyse, f.eks. acetylmetyl og acetoksymetylester grupper.

Det kan benyttes en forestrende gruppe som er fjernbar under fysiologiske betingelser, d.v.s. den forestrende gruppen avspaltes in vivo og gir den fri syren eller karboksylatet, f.eks. en acyloksymetyl eller acyloksyetylester, f.eks. en acetoksymetyl, 1'-(acetoksy)etyl eller pivaloyloksymetyl ester, en 5-metyldioksalen-2-on-4-yl-metyl ester, en amino-alkanoyloksymetylester, f.eks. en glycyloksymetyl, L-valyl-oksymetyl eller L-leucyloksymetylester eller en ftalidyl ester eller en 1'-(alkoksykarbonyloksy)etyl ester, f.eks. en 1'-(metoksykarbonyloksy)etyl eller 1'-(etoksykarbonyloksy)-etyl ester, eller en eventuelt substituert 2-aminoetylester, f.eks. en 2-dietylaminoetyl eller 2-(1-morfolino)-etyl ester (acyl og alkanoyl grupper inneholdende 1 til 12 karbonatomer ).

Foretrukne forestrende grupper er p-nitrobenzylgrupper for beskyttelse, og ftalidyl, pivaloyloksymetyl, etoksykarbonyl- oksymetyl, og 5-metyldioksalen-2-on-4-yl-metylgrupper som "pro-drug" grupper.

For farmasøytisk anvendelse er det foretrukket at 8-hydroksygruppen i forbindelse Ia enten er fri eller i "pro-drug" form, d.v.s. i form av en ester som kan hydrolyseres in vivo slik at den frie hydroksygruppen oppnås. Tilsvarende, kan 2-karboksygruppen være fri, I "pro-drug" form, eller i fysiologisk tålbar saltform.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre salter av de forbindelsene av formel Ia som har salt-dannende grupper, spesielt saltene av en fri syre av formel I og syreaddisjonssalter av forbindelser av formel Ia som har en basisk gruppe. Saltene er spesielt fysiologisk tålbare salter, f.eks. alkalimetall og jordalkalimetallsalter, f.eks. natrium, kalium, litium, kalsium og magnesiumsalter, ammoniumsalter og salter med organiske aminer; videre fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter.

Disse kan dannes med en egnet uorganisk eller organisk syre, f.eks. saltsyre, svovelsyre eller en organisk karboksylsyre eller organisk sulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyre.

Et salt av en fri syre av formel Ia kan fremstilles ved å omsette den frie syren med den egnede basen i et oppløsnings-middel, fortrinnsvis under de betingelsene hvorunder saltet utfelles. En foretrukket base er kalium 2-etylheksanoat.

Et salt kan fremstilles direkte fra en ester ved avspaltning av estergruppen under egnede reaksjonsbetingelser, f.eks. katalytisk reduksjon av en ester, f.eks. en p-nitrobenzylester, i et vandig/organisk oppløsningsmiddel, f.eks. innbefattende vann og etylacetat, dioksan eller tetrahydrofuran, 1 nærvær av et metallsalt, spesielt et metallbikarbonat, f.eks. i en ekvivalent mengde eller i et lite overskudd, gir saltet direkte.

Når et surt senter og et basisk senter begge er til stede i en forbindelse av formel Ia, kan forbindelsen foreligge i dobbeltionisk form.

Beskyttende grupper kan innføres eller fjernes ved et hvilket som helst egnet punkt i omsetningene som er innbefattet i fremstillingen av en forbindelse av formel Ia.

Ved et hvilket som helst trinn i fremstillingen av en forbindelse av formel Ia kan en fremstilt forbindelse Isoleres fra reaksjonsblandingen hvori den ble fremstilt og, om ønsket, renses ved de aktuelle teknikkene som benyttes for rensing av organiske forbindelser, f.eks. kromatograf! og sterilisasjon.

Som angitt ovenfor kan forskjellige mellomprodukter fremstilles i form av blandinger av isomerer av forskjellige typer. Slike blandinger kan separeres eller oppløses ved et hvilket som helst trinn, eller en isomer blanding kan benyttes per se for etterfølgende reaksjoner.

Forbindelser av formel la har utmerket aktivitet mot grampositive bakterier og gramnegative bakterier. Videre viser forbindelsene av formel Ia og salter derav aktivitet mot disse organismene i nærvær av p-laktamase-enzymer produsert av både grampositive organismer, f.eks. Staphylococcus aureus og gramnegative organismer, f.eks. Enterobacter cloacae, dette indikerer resistens overfor disse enzymene.

Forbindelser av formel Ia er også inhibitorer for p-laktamase-enzymer.

Forbindelsene av formel Ia og fysiologisk tålbare salter derav kan benyttes i mennesker eller andre dyr for å behandle f.eks. bakterielle infeksjoner forårsaket av både grampositive og gramnegative bakterier, f.eks. Staphylococcus aureus, Streptococus pyogenes, Escherichia coli, Bacillus subtills og Proteus morganii, hvorav noen stammer er resistente mot konvensjonell penicillinbehandling.

Forbindelser av formel Ia er også spesielt nyttige i kombinasjon med andre p<->laktam antibiotika, spesielt sefalosporiner. I en slik kombinasjon oppnås en meget bredspektret antibio-tisk aktivitet og synergistiske effekter observeres.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig et farmasøy-tisk preparat som innbefatter en forbindelse av formel Ia, eller et fysiologisk tålbart salt derav, eller en blanding av to eller flere slike stoffer som aktiv bestanddel, fremstilt ifølge oppfinnelsen, i blanding eller sammen med en farmasøy-tisk egnet bærer. Preparatet kan også fordelaktig innbefatte et eller flere andre farmasøytisk aktive stoffer, f.eks. et annet anti-bakterielt stoff, fortrinnsvis et som inneholder en e-laktam ring, og spesielt et sefalosporin antibiotika. Preparatene kan foreligge i en form som er egnet for enteral eller parenteral administrering, f.eks. for oral, intravenøs eller intramuskulær administrering, f.eks. som tabletter, kapsler, syruper eller sterile Injiserbare oppløsninger eller infusjonsoppløsninger. Preparatene foreligger fordelaktig i enhets-doseform og innbefatter fortrinnsvis fra 10 til 2000 mg av den aktive bestanddelen per enhetsdose. Den daglige dosen av den aktive bestanddelen er generelt fra 20 til 8000 mg, i oppdelte doser, generelt opp til 4 doser.

Oppfinnelsen vedrører videre anvendelsen av en forbindelse av formel Ia, eller en fysiologisk tålbar ester eller et salt derav, fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, for fremstilling av et medikament for behandling av bakterielle infeksjoner.

Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte for behandling av pattedyr, spesielt mennesker, for å bekjempe en bakteriell Infeksjon, som innbefatter administrering til pattedyret av en forbindelse av formel Ia eller en fysiologisk tålbar ester eller et salt derav, fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse. Et p<->laktam antibiotika, spesielt et sefalosporin antibiotika, administreres også fortrinnsvis samtidig eller i det vesentlige samtidig, ved den samme fremgangsmåten eller en annen fremgangsmåte.

Oppfinnelsen vedrører videre et farmasøytisk preparat som innbefatter en aktiv bestanddel som definert ovenfor i enhets doseform.

Oppfinnelsen vedrører videre et farmasøytisk preparat som innbefatter en aktiv bestanddel som definert ovenfor, eller et fysiologisk tålbart salt derav eller en blanding av to eller flere slike stoffer, i enhets doseform. Enhetsdoser er fortrinnsvis som beskrevet ovenfor.

Forbindelser av formel Ia er også nyttige ved fremstillingen av de antibakterielt aktive forbindelsene.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre forbindelser av formlene Ia, Va, Vb, Vc, Via, VIb, VIc, Vid, Villa og VHIb.

I de følge eksemplene, som illustrerer oppfinnelsen, er "Hyflo" og "Nujol" registrerte varemerker, og t.l.c. står for tynnskikt-kromatografi.

Eksempel 1

4- nltrobenzvl 2-( 3( S)- fl( R)-( tert- butvldimetvlsl1vloksv)-etvll- 4( R)- etyltlo azetldin- 2- on- l- vl)- 3- T4-( pentafluorfen-oksvkarbonyl) fenoksyl- 3- trimetylacetyltio- propenoat.

Til en omrørt blanding av 4-nitrobenzyl {3(S)-[l(R)-(tert-butyldimetylsilyloksy)-etyl]-4(R)-etyltIo azetidin-2-on-l-yDacetat (73.8 g), pentafluorfenyl 4-(klor-tiokarbonyloksy)-benzoat (64.1 g) og tørr tetrahydrofuran (400 ml) ble det ved

-78°C tilsatt en blanding av heksametyldisilazan (75.5 ml) og

tetrahydrofuran (200 ml) hvortil det ved -20°C var tilsatt en 1.55M oppløsning av N-butyllitium i heksan (221 ml). Etter at den resulterende blandingen var omrørt i ytterligere fem minutter, ble trimetylacetyl bromid (40,5 ml) tilsatt; temperaturen av blandingen ble regulert til -20°C, og blandingen ble deretter fordelt mellom dietyleter (2 liter) og 0.33M saltsyre (1 liter). Det vandige laget ble vasket med dietyleter, og de samlede organiske lagene ble vasket med vann, med mettet vandig kaliumbikarbonat, med saltvannsopp-løsning, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter inndampet i vakuum slik at forbindelsen i overskriften ble oppnådd som en viskøs brun/rød olje (150 g) som en blanding av E- og Z-Isomerer.

vmax(CDCL3) 1760 cm

S (CDC13) 8.23, 8.16, 7.58 og 7.17 (8H, 2 x AA'BB', J=8Hz); 5.44-5.24 (3H, m); 4.23 (1H, m); 3.23 (1H, t, J=3Hz); 2.81-2.58 (2H, m); 1.24 og 1.30 (3H, 2d, J=6Hz); 1.22 (3H, t, J=7Hz); 1.14 og 1.07 (9H, 2s); 0.87 og 0.79 (9H, 2s); 0.05 og 0.01 (6H, 2s) p.p.m.

Eksempel 2

4- nltrobenzvl 2-( 3( S )- l" l( R )-( tert- butvldimetvlsilvloksv)-etyl^ l - 4 ( R )- klor- azetidin- 2- on- l- yl )- 3 f4-( pentafluorfenoksv-karbonyl) fenoksyl- 3- trimetylacetyltlopropenoat

Til en omrørt oppløsning av det urensede produktet (150 g) fra det foregående eksemplet i tørr kloroform (450 ml) ved-45°C ble det tilsatt en oppløsning av klor (15.1 g) i karbontetraklorid (226 ml); i løpet av et tidsrom på 45 minutter ble blandingen oppvarmet til 20°C, og deretter inndampet i vakuum slik at forbindelsen i overskriften ble oppnådd som et brunt skum (150 g) som en blanding av E- og Z-isomerer.

<v>max (CDCI3) 1790, 1771 og 1750 cm"<1>;

S(CDCL3) 8.24, 8.17, 7,58 og 7.16 (8H, 2 x AA'BB', J=8.7Hz); 6.11, 6.03 (lH,2d, J=1.5Hz); 5.33 (2H,AB, J=14Hz); 4.22 (1H, m); 3.48, 3,47 (1H, 2xdd, J=3.4 og 1. 5Hz); 1.30, 1.24 (3H, 2xd, J=6Hz); 1.15, 1.08 (9H, 2xs); 0.86, 0.81 (9H, 2xs); 0.05, 0.02 (6H, 2xs, p.p.m.

Eksempel 3

4- nltrobenzvl 5( S). 6( S)- ri( R)-( tert- butvl-dimetyl silyloksy betvil- 7- okso- 3- f4-( pentafluorfenoksykarbo-nyl ) - fenoksyl - 4 - t ia- l- azab i cyklo- f 3. 2 . 0~| hept- 2- ene- 2- karboksylat

Til en omrørt blanding av det urensede produktet fra eksempel 2 (150 g), tetrahydrofuran (270 ml) og vann (30 ml) ble det ved 0°C tilsatt pyridin (32 ml); reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur, ble omrørt i opp til fem timer, og deretter fordelt mellom dietyleter og 0.5M-saltsyre. Det vandige laget ble vasket med dietyleter; de samlede organiske lagene ble vasket med vann, med mettet vandig kaliumbikarbonat og med saltvannsoppløsning, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og inndampet i vakuum slik at forbindelsen i overskriften ble oppnådd som et brunt skum (120 g). (Dette materialet ble ikke renset før videre omsetning).

<v>max (CDCI3) 1790, 1761 og 1720 cm-<1>;

S(CDC13); 8.22, 8.18, 7.51, 7.26, (8H, 2xAÅ'BB', J=8.7Hz); 5.80 (1H, d, J=4.2Hz); 5.39, 5.20 (2H, AB, J=14Hz); 4.43 (lH,m); 3.99 (1H, dd, J=4.2 og 9.8Hz); 1.46 (3H, d, J=6Hz); 0.82 (9H,s) 0.06, 0.01 (6H, 2s). p.p.m.

Små (typisk < 10$) mengder av det tilsvarende 5(R),6(S) penem-karboksylatet dannes også med fysiske data i det vesentlige som angitt ovenfor, bortsett fra

5 5.70 (1H, d, J=1.6Hz) og 1.24 (3H, d, J=6Hz).

Eksempel 4

4- nitrobenzvl 5( S) . 6( S)- n( R)- hydroksyetyll- 7- okso-3- f4-( pentafluorfenoksykarbonvl) fenoksyl- 4- tia- l-azabicyklo f3. 2. Olhept- 2- ene- 2- karboksylat

Til en omrørt oppløsning av urenset 4-nitrobenzyl 5(S), 6(S)-[IR-(tert-butyldimetylsilyloksy)etyl]-7-okso-3-[4-pentafluor-f enoksykarbonyl )fenoksy] - 4-tia-l-azabicyklo<å3 .2 .0]hept-2-ene-2-karboksylat (7.35 g) i acetonitril (250 ml) ble det tilsatt 4056 vandig flusssyre (80 ml). Etter 40 min. ble diklormetan tilsatt; pH ble regulert til 5 med kaliumbikarbonat og blandingen ble fordelt. Det vandige laget ble vasket med diklormetan, og de samlede organiske ekstraktene ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Inndamping i vakuum ga forbindelsen i overskriften (6.06 g).

S (CDC13) 8.23, 8.20, 7.53 og 7.29 (8H, 2 x AA'BB', J=8.8Hz); 5.84 (1H, d, J=4.1Hz); 5.41, 5.22 (2H, AB, J=13.7Hz); 4.44 (lH,m); 3.96 (1H, dd, J=4.1og 10.3Hz); 1.53 (3H, d, J=6.1Hz) p.p.m.

Sammen med denne forbindelsen ble det også oppnådd en mindre mengde (typisk <10%) av den tilsvarende 5(R),6(S) penemfor-bindelsen hvis fysikalske egenskaper er i det vesentlige som angitt ovenfor, bortsett fra

S 5.74 (1H, d, J=1.4Hz; 3.85 (1H, dd, J-1.4 og 6.5Hz); 1.39 (3H, d, J=6.3Hz) p.p.m.

Eksempel 5

4- nltrobenzyI 5 ( S), 3-( 4- aminokarbonylfenoksy)- 6( S)- f 1( R)-( tert- butyldimetylsilyloksy) etyl1- 7- okso- 4- tla- l- azabicyklo f3. 2. 0" lhept- 2- ene- 2- karboksylat

Dilsopropyletylamin (52 ml) og en oppløsning av ammoniakk (5.13 g) i etanol (114 ml) ble tilsatt trinnvis til en omrørt oppløsning av urenset 4-nitrobenzyl 5(S), 6(S )-[l(R^tert-butyldimetylsilyloksy )etyl] -7-okso-3-[4-(pentafluorfenoksy-karbonyl ) fenoksy]-4-tia-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-ene-2-karboksylat (120 g) i acetonitril (600 ml). Når t.l.c.

(SiOg, etylacetat) viste at reaksjonen var fullført ble etylacetat tilsatt, og deretter ble pH regulert til 2 med

saltsyre. Etter tllsats av vann ble blandingen fordelt; det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat, og de samlede organiske fasene ble vasket med vann, med 20% vandig kalium-karbonat og med vann, ble tørket og inndampet med vakuum slik at den rå forbindelsen i overskriften ble oppnådd som en brun olje (~120 g). Ikke-penem biprodukter kunne fjernes ved kromatografi over silikagel av en del av resten; eluering med etylacetat - heksan blandinger ga en prøve av en blanding av den rene forbindelsen angitt i overskriften.

v max (nujol) 1784, 1700, 1656 cm"<1>;

S (CDC13) 8.14, 7.48 (4H, AA'BB', J=8Hz); 7.83, 7.17 (4H, AA'BB' , J=8.9Hz); 6.35 (2H, bred); 5.73 (1H, d, J=4.0Hz); 5.37, 5.18 (2H, AB, J=13.8Hz); 4.39 (1H, dq, J=9.8og 6.0Hz); 3.93 (1H, dd, J=9.8og 4.0Hz); 1.42 (3H, d, J=6. 0Hz); 0.78 (9H,s); 0.06, 0.00 (6H,2s) p.p.m.

sammen med noe av det tilsvarende 5(R),6(S) penemet hvis fysikalske egenskaper var i det vesentlige som angitt ovenfor, bortsett fra S 5.65 (1H, d, J=1.4Hz); 4.25 (1H, m), 3.75 (1H, dd, J-1.4 og 4.8 Hz) og 1.25 (3H, d, J=6Hz) p.p.m.

Eksempel 6

4- nltrobenzyl 5( S) . 3-( 4- aminokarbonylfenoksy)- 6( S)-!"!( r )-hydroksyetyl] - 7- okso- 4- tla- l- azabicyklo - f 3 . 2 . 0~ lhept- 2- ene- 2-karboksylat

Trinn A

Til en omrørt blanding av urenset 4-nitrobenzyl 5(R),3-(4-aminokarbonylf enoksy)-6(S)-[l(R)-(tert-butyldimetylsolyl-oksy)etyl]-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-ene-2-karboksylat (136 g) i tørr tetrahydrofuran (1500 ml) ved 10°C tilsatt iseddiksyre (86 ml), etterfulgt av en IM oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (450 ml). Blandingen ble omrørt ved 20° C i 16 timer, og ble deretter opparbeidet ved fordeling mellom etylacetat og vann. Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat, og de samlede organiske fasene ble vasket med vann, med vandig natriumbi-karbonatoppløsning, med vann og med saltvannsoppløsning og ble inndampet i vakuum slik at det ble oppnådd en mørk brun gummi (ca. 75 g). Dietyleter (300 ml) ble tilsatt; blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og filtrert slik at det ble oppnådd den rå forbindelsen i overskriften (44 g) som et bruntgult fast stoff, som ble kromatografert på silikagel. Eluerlng med heksan - etylacetat - acetonitril blandinger ga forbindelsen i overskriften (23 g) som et lysbrunt fast stoff.

Smeltepunkt 170-172°C (dekomponering).

vmax(Nujol) 3500, 3400, 3300, 1768, 1688, 1656, 1614, og 1606 cm"<1>;

S (DMS09-d6) 8.19, 7.94, 7.60, 7.37 (8H, 2xAA'BB', J=8.8Hz); 8.03 (1H, bred); 7.44 (1H, bred); 5.90 (1H, d, J=3.9Hz) 5.40, 5.28 (2H, AB, J=14.2Hz); 5.20 (1H, d, J=5.1Hz); 4.11 (1H, m); 4.01 (1H, dd, J=10.3og 3.9Hz); 1.29 (3H, d, J=5.8Hz) p.p.m.

Trinn A

Til en oppløsning av rent 4-nitrobenzyl 5(S),3-(4-aminokarbonylfenoksy )-6(S )-[l(R)-(tert-butyldimetylsilyloksy)etyl]-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-ene-2-karboksylat (37 g) i tetrahydrofuran (400 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt iseddiksyre (35.5 ml) etterfulgt av en IM oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (186 ml). Blandingen ble omrørt i 16 timer og deretter fortynnet med etylacetat, og opparbeidet som i fremgangsmåte A slik at forbindelsen i overskriften ble oppnådd (18 g) med fysikalske egenskaper identiske med de angitt i fremgangsmåte A.

Trinn B

Til en omrørt blanding av det urensede 4-nitrobenzyl 5(S ), 6(S)-[1R )-hydroksyetyl] -7-okso-3-[4-(pentaf luorfenoksy-karbonyl)fenoksy]-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-ene-2-karboksylatet (5 g) oppnådd i eksempel 4 og acetonitril (50 ml) ble det ved 0°C tilsatt diisopropyletylamin (2.24 ml) etterfulgt av en oppløsning av ammoniakk (219 mg) i etanol (6.7. ml). Blandingen ble oppvarmet til 10°C og omrørt i en time, og deretter fordelt mellom kald etylacetat og 0.25M saltsyre. Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat, og de kombinerte organiske fasene ble vasket med vann, ble tørket over vannfrltt magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Kromatograf! av resten over silikagel og eluering med etylacetat - heksanblandinger ga forbindelsen i overskriften (1.2 g) med fysikalske egenskaper identiske med de som er beskrevet i fremgangsmåte A.

Eksempel 7

4- nltrobenzvl 5( R). 3-( 4- aminokarbonyIfenoksy)- 6( S)- f" l( R)-hydroksyetyll - 7- okso- 4- tla- l- azabicyklo - f 3 . 2 . 0" lhept- 2- ene- 2-karboksylat

En omrørt suspensjon av 4-nitrobenzyl 5(S) ,3-[4-(aminocarbo-nyl)fenoksy]-6(S)-[l(R)-hydroksyetyl]-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]-hept-2-ene-2-karboksylat (18 g, men innbefattende ca. 10% av den diastereoisomere 5(R) forbindelsen) i acetonitril (360 ml) ble raskt oppvarmet til 80°C og deretter holdt ved denne temperaturen i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til 20° C i løpet av et tidsrom på 15 minutter og fikk deretter stå ved 0°C i 30 minutter. Filtrering og vasking av resten med etylacetat - diklormetylblandinger, og tørket i vakuum ga den rene forbindelsen i overskriften (14.5 g) som et gråhvitt mikrokrystallinsk fast stoff.

Smeltepunkt 196-200°C.

v max (Nujol) 3450(m), 3200, 1748(s), 1706(s) 1658, 1624 cm-1.

S (DMS0-d6) 8.18, 7.58 (4H, AA'BB', J=8.7Hz); 7.92, 7.35 (4H, AA'BB', J=8.8Hz); 8.02 (1H, bred); 5.78 (1H, d, J=1.4Ez); 5.40, 5.27(2H, AB, J=14.3Hz); 5.25 (1H, bred; 4.04 (1H, m); 3.90 (1H, dd, J=6.6 og 1.4 Hz); 1.17 (3H, d, J=6.1Hz) p.p.m.

Eksempel 8

Kallum 5( R1, 3-( 4- aminokarbonylfenoksy)- 6( S)- 11 ( R)- hydroksyetyll - 7- okso- 4- tia- l- azabicyklor3. 2 . 0lhept- 2- ene- 2- karboksylat

En blanding av 4-nitrobenzyl 5(R) ,3-(4-aminokarbonylfenoksy)-6S- [1 (R )-hydroksyetyl] - 7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3 .2 .0]hept-2-ene-2-karboksylat (5 g), dioksan (50 ml), kaliumbikarbonat (1.03 g), vann (50 ml) og 10$ palladium på trekull (5 g) ble hydrogenolysert ved 345 kPa i 60 minutter, ble filtrert gjennom "Hyflo" og fordampet til halvt volum. Blandingen ble deretter vasket med dietyleter og lyfilisert slik at man fikk forbindelsen i overskriften (4.0 g). 5 (D20) 7.33 og 7.87 (4H, AA' BB' , J=8.8Hz); 5.74 (1H, d, J=1.3Hz); 4.28 (1H, m); 3.98 (1H, dd, J-1.3 og 6Hz); 1.32 (3H, d, J=6Hz) p.p.m.

Eksempel 9

4- nitrobenzyl 3- metyl- 2-( 4( R)- r4-( pentafluorfenoksykarbonvl)-fenoksy- tlokarbonyltlol- 3( S)- l" l( R)-( tert- butyldimetvlsilvl-oksv) etyll- 2- oksoazetidin- l- yl)- 2- butenoat

En oppløsning av 4-(pentafluorfenoksykarbonyl)fenylkloro-tionoformat (1.08 g) i tørr acetonitrl (5 ml) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av sølv (I) 3(S)-[l(R)-(tert-butyldime-tylsilyloksy )etyl] -1- [1 '-isopropyliden -1'-(4-nitrobenzyl-oksykarbonyl)metyl]-2-oksoacetidinon-4-tiolat (1.55 g) i acetonitril (25 ml) og blandingen ble omrørt idet pyridin (0.103 ml) ble tilsatt. Når reaksjonen var fullført, bedømt ved hjelp av t.l.c, ble blandingen filtrert for å fjerne utfelte sølvsalter, og filtratet ble inndampet slik at det ble oppnådd en brun gummi. Kromatografi av gummien på silikagel ved anvendelse av heksan/etyl-acetatblandinger som elueringsmiddel ga produktet som en svakt gul olje (1.73 g).

v max (CHCI3) 1775 (sh), 1762 (s), 1724 (m), 1522 (s), 1252 (s), 910 (s) cm-<1>.

S (CDCI3) 8.40-8.15 (4H, m); 7.60-7.15 (4H, m); 5.97 (1H, d, J=2.7Hz); 5.25 (2H, s); 4.26 (1H, m); 3.36 (1H, dd, J=2.7Hz og 6.3Hz); 2.32 (3H, s); 2.26 (3H, s); 1.33 (3H, d, J=6.2Hz); 0.87 (9H, s); 0.22, 0,18 (6H, 2xs) p.p.m.

Eksempel 10

4- nitrobenzyl 2-( 4( R)- f4- aminokarbonylfenoksy- tiokarbonyl-ti ol - 3( S )- fl ( R )-( tert- butyldimetylsilyloksy letyll - 2- oksoazetidin- l- yl)- 3- metyl- 2- butenoat

En oppløsning av 4-nitrobenzyl 3-metyl-2-(4(R)-[4-(penta-fluorfenoksykarbonyl)fenoksy-tiokarbonyltio]-3(S)-[l(R)-(tert-butyldimetylsilyloksy)etyl]-2-oksoazetidin-l-yl}-2-butenoat (1.73 g) i acetonitril (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur, og en oppløsning av ammoniakk (0.042 g) i etanol (1.11 ml) ble tilsatt. Omrøring ble fortsatt i 1 time, hvoretter oppløsningsmidlene ble fjernet ved inndamping i vakuum og resten ble kromatografert på 10$ deaktivert silikagel ved anvendelse av heksan/etyl-acetatblandinger som elueringsmiddel slik at forbindelsen i overskriften ble oppnådd som en gul gummi (0.84 g).

S (CDCI3) 8.17, 7.50 (4H, AA'BB', J=8.7Hz); 7.87, 7.05 (4H, AA'BB' , J=8.7Hz); 6.10, 5.80 (2H, 2xbr.s); 5.97 (1H, d, J=2.7Hz); 5.22 (2H,s); 4.35-4.20 (lH.m) 3.33 (1H, dd, J=2.5og 6.1Hz); 2.25 (3H,s); 2.04 (3H,s); 1.33 (3H, d, J=6.2Hz); 0.86 (9H,s); 0.07, 0.01 (6H,2xs) p.p.m.

Eksempel 11

4- nltrobenzyl 2-( 4( R ) - f4- aminokarbonylfenoksytiokarbonyltlo]-3( S)- fl( R )-( t er t- buty ld ime tyl sl ly loks v) etyl] - 2- oksoazetidin-1- y]- 2- oksoacetat

En oppløsning av 4-nitrobenzyl 2-{4(R )-[4-aminokarbonylfenoksy-tiokarbonyltio]-3(S)-[l(R)-(tert-butyldimetylsilyloksy)-etyl]-2-oksazetidIn-l-yl>-3-metyl-2-butenoat (0.84 g) i aceton (15 ml) ble avkjølt til -70°C og tilsatt til en omrørt oppløsning av ozon (1.5 ekvivalenter) i aceton (62 ml), også ved -70°C. Den blekblå oppløsningen ble omrørt ved -70°C i 30 minutter og dimetylsulfid (1 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt mens den fikk oppvarmes til romtemperatur. Flyktige oppløsningsmidler ble fjernet ved inndampning i vakuum og resten ble opptatt i etylacetat (50 ml), vasket med vann (2 x 30 ml) og saltvannsoppløsning (20 ml). Inndampning av den tørkede (MgS0<2>4, vannfri) oppløsningen ga forbindelsen i overskriften som et fargeløst skum (0.68 g) forurenset med ca. 25% av 4-aminokarbonylfenoksy-karbonyltio-isomeren.

S (CDC13) 8.23, 7.58 (4H, AA'BB', J=8.8Hz); 7.90, 7.25 (4H, AA, AA'BB', J=8.6Hz); 6.30 (1H, d, J=3.7Hz); 6.06, 5.75 (2H, 2xbr.s); 5.42 (2H,s); 4.47-4.32 (lH,m); 3.62 (1H, dd, J=3.7Hzog 6.2Hz); 1.29 (3H, d, J = 6.3 Hz); 0.87 (9H, s) ; 0.08, 0.01 (6H, 2xs) p.p.m.

Eksempel 12

4- nitrobenzyl 5 ( R), 3-( 4- aminokarbonylfenoksy)- 6( S)- fl( R)-tert- butyldlmetylsilyloksyetyll- 7- okso- 4- tla- l- azabicvk-loI 3. 2. 0 Ihept- 2- ene- 2- karboksvlat

En oppløsning av 4-nitrobenzyl 2-(4(R)-[4-aminokarbonylfenoksy-tiokarbonyltio]-3(S)-[1(R)-(tert-buty1 dimety1si ly1-oksy)etyl]-2-oksoazetidin-l-yl}-2-oksoacetat (0.68 g) i tørr kloroform (40 ml) ble forsiktig oppvarmet til tilbakestrøm-ning under en atmosfære av nitrogen og beskyttet mot atmosfæ-risk fuktighet. En oppløsning av trietylfosfitt (0.36 ml) i kloroform (10 ml) ble tilsatt dråpevis ved hjelp av en sprøytepumpe i løpet av 75 minutter til den svakt tilbake-strømmende oppløsningen. Blandingen ble oppvarmet I ytterligere 30 min. hvoretter den ble avkjølt og oppløsningsmiddel ble fjernet ved inndampning i vakuum. Det rå produktet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av heksan/eter-blandinger som elueringsmiddel, slik at forbindelsen i overskriften ble oppnådd som et blekgult skum.

S (CDC13) 8.17, 7.55 (4H, AA'BB' , J=8.7Hz); 7.83, 7.21 (4H, AA'BB' J=8.8Hz); 6.05, 5.73 (2H, 2xbr.s); 5.65 (1H, d, J=1.4Hz); 5.38, 5.21 (2H, AB, J=13.8Hz); 4.34-4.14 (lH,m); 3.76 (1H, dd, J=1.4Hz og 4.8Hz); 1.25 (3H, d, J=6.2Hz); 0.88 (9H, s); 0.09, 0.05, (6H, 2xs) p.p.m.

Eksempel 13

4- nitrobenzyl 5 ( R). 3-( 4- aminokarbonylf enoksy)- 6( S)- fl( R)-hvdroksyetvll - 7- okso- 4- tia- l- azablcyklor3 . 2. 0] - nept- 2- ene- 2-karboksylat

Til en omrørt oppløsning av 4-nitrobenzyl 5(R) ,3-(4-aminokarbonylf enoksy )-6(S)-[1(R)-(tert-butyldimetylsilyloksy)etyl]-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]-hept-2-ene-2-karboksylat (0.26 g) i tetrahydrofuran (3 ml) ble det tilsatt eddiksyre (0.25 ml) etterfulgt av en 1 molar oppløsning av tetra-n-butylam-moniumfluorid i tetrahydrofuran (1.31 ml). Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer, fortynnet med etylacetat og den organiske oppløsningen ble vasket trinnvis med mettet natriumbikarbonatoppløsning, vann og saltvannsoppløsning. Inndampning av den tørkede (vannfritt magnesiumsulfat) oppløsningen etterlot en rest som ble kromatografert på 10% deaktivert silikagel ved anvendelse av heksan/etylacetat-blandinger som elueringsmiddel slik at forbindelsen i overskriften ble oppnådd som et blekgult fast stoff (0.112

g)<.>

v max (Nujol) 3450(m), 3200(br.m), 1748(s), 1706(s), 1658(s), 1624(m) cm-<1>.

S (DMS0-d6) 8.18, 7.58 (4H, AA'BB', J=8.7Hz); 7.92, 7.35 (4H, AA'BB', J=8.8Hz); 8.02 (1H, br.s); 7.43 (1H, br.s); 5.78 (1H, d, J=1.4Hz); 5.40, 5,27 (2H, AB, J=14.3Hz); 5.25 (1H, br.s); 4.04 (1H, br.m); 3.90 (1H, dd, J=6.6Hz og 1.4 Hz); 1.17 (3H, d, J=6.1Hz) p.p.m.

Eksempel 14

4- nitrobenzyl 5 ( R ) . 3 - ( 4 - aminokarbonyl f enoksy )- 6( S)-|" l( R)-hydroksyetyll- 7- okso- 4- tla- l- azabicyklor3. 2. 0" lhept- 2- ene- 2-karboksylat

Diisopropyletylamin (0.101 ml) ble tilsatt til en oppløsning av difenylklorfosfat (0.121 ml) og 4-nitrobenzyl (5(R),6(S)-[1(R )-hydroksyetyl] -7-okso-4-tia-3-tiokso-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboksylat (0.201 g) i tørr acetonitril (6 ml) og oppløsningen ble omrørt ved 0<0>C i 1,5 timer. Deretter ble en oppløsning av 4-aminokarbonylfenol (0.08 g) i acetonitril (1 ml) og di-isopropyletylamin (0.101 ml) tilsatt og blandingen ble videre omrørt under den tiden det tok å nå romtemperatur, og deretter ved 40° C inntil reaksjonen var fullført. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann og det organiske laget ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Kromatografi av resten på 10% deaktivert silikagel ved anvendelse av heksan/etylacetat-blandinger som elueringsmiddel ga forbindelsen i overskriften (0.026 g).

De spektrale dataene for dette produktet var identisk med dataene for forbindelsen fremstilt i eksempel 13.

Eksempel 15

0-( 4- aminokarbonylfenyl) karbonkloridotioat

Til en kraftig omrørt blanding av tiofosgen (5 ml) og vann (10 ml) ved 0"C ble det dråpevis tilsatt en blanding av 4- hydroksybenzamid (3 g), vann (30 ml) og 2M natriumhydroksyd (14.2 ml). Bunnfallet ble filtrert og vasket med vann, med diklormetan, og deretter i tørket i vakuum slik at forbindelsen i overskriften ble oppnådd (4.08 g).

å (aceton-d6) 8.10 og 7.42 (4H, AA'BB', J=7.9Hz); 7.62 (1H, bred) og 6.85 (1H, bred) p.p.m.

Eksempel 16

4- nitrobenzyl 3-( 4- aminokarbonylfenoksy1- 2-( 3( S)- l" l( R)-( tert-butyldimetylsilyloksy) etyl~ l- 4( R )- propytio- azetidin- 2- on- l-yl)- 3- trimetylacetyltiopropenoat

Til en omrørt blanding av 4-nitrobenzyl 2-(3(S)-[l(R)-(tert-bu tyldimetyl si lyloksy)etyl]-4-(R)-propyltioazetidin-2-on-1-yDacetat (2 g) i tørr tetrahydrofuran (12 ml) ble det ved-40°C tilsatt en på forhånds fremstilt blanding av heksametyldisilazan (2 ml), tørr tetrahydrofuran (6 ml) og 1.55M-n-butyllitium i heksan (5.8 ml). Etter 15 minutter ble en oppløsning av 0-(4-aminokarbonylfenyl ) karbonkloridotioat (0.955 g) i tørr tetrahydrofuran (6 ml) tilsatt, etterfulgt av trimetylacetylbromid (1.07 ml). Etter 15 minutter ble blandingen helt på en blanding av dietyleter og 2M-saltsyre. Det organiske laget ble separert; det vandige laget ble vasket med etylacetat, og de samlede organiske lagene ble vasket med vann, med mettet kaliumbikarbonat, med vann og med saltvannsoppløsning, og ble inndampet i vakuum. KromatografI av resten på silicagel ga forbindelsen i overskriften (1.04 g) som et gult fast stoff som en blanding av E- og Z-isomerene.

S (CDC13) 8.23 og 8.07 (2H, 2xd, J=8.7Hz); 7.76 (3H,m); 7.58 og 7.35 (2H, 2xd, J=8.7Hz); 7.09 (3H,m); 5.30 (3H,m); 4.23 (lH,m) 3.20 (lH.dd, J=2.9 og 3.9Hz); 2.61 (2H,m); 1.34 (3H, d, J=6Hz); 1.3 (2H, m); 1.10 og 1.03 (9H, 2xs); 0196-0.79 (12H,m); 0.09 og 0.06 (3H, 2xs); 0.01 (3H,s) p.p.m.

Eksempel 17

4- nitrobenzvl 3-( 4- aminokarbonylfenoksy)- 2- <3( S)- fl( R)-( tert-buty1dimetvisllyloksy) etyll- 4( R)- klorazetldin- 2- on- l- yl>- 3-trimetylacetyltlopropenoat

En oppløsning av klor (43 mg) i karbontetraklorid (0.51 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av 4-nitrobenzyl 3-(4-aminokarbonylf enoksy )-2-{ 3(S )-[l (R )-(tert-butyldimetylsilyl-oksy )-etyl-4 (R )-propyl t io-azet idin-2-on-l-yl)-3-trimetylacetyl tlopropenoat (0.33 g), propylenoksyd (0.0015 ml) og kloroform (5 ml) ved -45°C. Blandingen ble inndampet til tørrhet slik at den rå forbindelsen i overskriften ble oppnådd (0.33 g). Kromatografi av en del over silikagel og inndamping i vakuum ga en prøve av den rene forbindelsen i overskriften som en blanding av E- og Z-isomerer.

S (CDC13) 8.23 og 8.10 (2H, 2xd, J=8.8Hz); 7.79 (3H,m); 7.56, 7.37 (2H, 2xd, J=8.8Hz); 7.08 (2H,m); 6.08 og 6.05 (1H, d, J=1.5Hz); 5.30 (2H,m); 4.24 (lH.m); 3,47 (1H, dd, J-1.5 og 3.4 Hz); 1.24 (3H, d, J=7Hz); 1.10 og 1.03 (9H, 2xs); 0.86, 0.79 (9H, 2xs); 0.08, 0.04, 0.01 (6H, 3xs).

Eksempel 18

4- nitrobenzyl 5( S). 3-( 4- aminokarbonylfenoksy1- 6( S)- f( R)-( tert- butyldimetylsllyloksy) etyll- 7- okso- 4- tia- l- azabi-cyklof3. 2. 0lhept- 2- ene- 2- karboksylat.

Pyridin (0.038 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av 4-nitrobenzyl 3-(4-aminokarbonylfenoksy)-2-(3(S)-[l(R)-(tert-butyldimetylsilyloksy )e tyl] -4 (R )-klorazet id in-2 -on- 1-yl )-3-trimetylacetyltiopropenoat (132 mg), tetrahydrofuran (2 ml) og vann (0.2 ml). Etter to timer ble blandingen inndampet i vakuum og kromatografert på silikagel. Eluering med heksan-etylacetatblandinger ga forbindelsen i overskriften (66 mg) med fysikalske egenskaper identiske med de som er beskrevet i eksempel 5.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel Ia

hvori R står for et hydrogenatom eller en karboksybeskyttende gruppe, R<1>står for et hydrogenatom eller en alkylgruppe, inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer, og R<2>står for et hydrogenatom eller en hydroksybeskyttende gruppe, eller et salt derav,karakterisertved at den innbefatter

(1) fremstilling av en forbindelse av formel Ib

hvori R og R<2>er som definert ovenfor, og Z står for en -NHR<3>, -NR3R3, -Nr!r3, -R<4>eller -0H gruppe hvori R<3>står for en nitrogenbeskyttende gruppe (i tilfellet -NR<3>R<3>kan de to gruppene R<3>være like eller forskjellige) og R<4>står for en karboksylsyre-aktiverende gruppe, eller gruppen XR^' hvor X er oksygen eller svovel og R^' er fenyl, substituert med 1-5 substituenter valgt fra gruppen bestående av CN, CH30, fluor, klor eller -COZ står for -CN, ved (A) oppvarming av en forbindelse av formel II

hvori R, R<2>og Z er som definert ovenfor, eller (B) omsetning av en forbindelse av formel IV

hvori Z er som definert ovenfor, eventuelt i nærvær av en base, med en forbindelse av formel III

hvori R og R<2>er som definert ovenfor, og Y står for en avspaltbar gruppe valgt fra grupper av formlene

hvori X står for et oksygen eller svovelatom og de to gruppene Ra, som kan være like eller forskjellige, står for en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer, eller en fenylgruppe som kan være usubstituert med en eller flere substituenter valgt fra halogenatomer, cyano, nitro og metylgrupper, grupper -OSOgRfc hvori Rtø står for en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe Inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer, som kan være substituert med ett eller flere fluoratomer, eller R^står for en fenylgruppe som er usubstituert eller substituert med en p-nitro, p-bromo, eller p-metylgruppe; grupper

hvori Ra er som definert ovenfor; og; grupper og dersom den resulterende forbindelsen har formelen II

hvori R, R<2>og Z er som definert ovenfor, omvandling av forbindelse II til forbindelse Ib og/eller isolering av forbindelse Ib fra forbindelse II, (C) ringslutning av en forbindelse av formel Va, Vb eller Vc hvori R, R<2>og Z er som definert ovenfor, og L<1>står for et klor eller brom-atom, (i) i tilfellet en forbindelse Va eliminering av HL<1>(a) ved behandling med en base og/eller et metall eller en metall-holdig reagens, (b) ved elektrolyse, (c) ved fotolyse, eller (d) ved omsetning med en fri radikal-produserende forbindelse eventuelt i nærvær av en initiator; (ii) i tilfellet en forbindelse Vb ved behandling med en Lewissyre eller en base, og (ili) i tilfellet forbindelse Vc ved behandling med en rhodium- eller kobber-holdig forbindelse; (D) ringslutning av en forbindelse av formel Via, VIb, VIc eller Vid,

I disse formlene er R, R<2>og Z som definert ovenfor, X står for et oksygen eller svovelatom, gruppen =P(Q)3står for en gruppe avledet fra en treverdig organofosforreagens, R^ står for et brom- eller kloratom, R<6>står for Cu(H), Pb(H) eller Hg(H), i hvilket tilfelle n står for 2, eller står for Ag(l), i hvilket tilfelle n står for 1, (i) i tilfellet forbindelse Via, ved oppvarming av forbindelse Via eller ved å la forbindelse Via stå ved romtemperatur , (II) i tilfellet forbindelse VIb ved behandling med en treverdig organofosforreagens og oppvarming av den resulterende forbindelsen eller ved å la den resulterende forbindelsen stå ved romtemperatur; (ili) i tilfellet forbindelse VIc ved behandling med et fosfin og en base, og deretter oppvarming av den resulterende forbindelsen eller den resulterende forbindelsen får stå ved romtemperatur, (iv) i tilfellet forbindelse Vid ved omsetning med en forbindelse av formelen VII

hvori X og Z er som definert ovenfor og R<7>står for en aktiverende gruppe, f.eks. en aktiverende estergruppe eller et halogenatom, og oppvarming av den resulterende forbindelsen eller ved å la den resulterende forbindelsen stå ved romtemperatur eller lavere; (E) ringslutning av en forbindelse av formel Villa og VHIb

I disse formlene er R, R<2>,R<6>, n og Z som definert ovenfor, og L står for en avspaltbar gruppe som kan erstattes i en nukleofil fortrengningsform, R<8>står for et hydrogenatom eller en svovelbeskyttende gruppe,

(1) i tilfellet forbindelse Villa, bevirkes ringslutning, og (ii) i tilfellet forbindelse VHIb, fjernes den svovelbeskyttende gruppen, dersom denne er tilstede, og deretter omsettes den resulterende forbindelsen enten med en reagens som er i stand til å omvandle forbindelsen til forbindelse Villa og forbindelse VHIa ringsluttes, eller tlolforblndelsen ringsluttes ved behandling med en base, og utførelse av en hvilken som helst eller flere av reaksjonsse-riene angitt i de ytterligere trinnene (2) til (4) 1 en hvilken som helst egnet rekkefølge:

(2) i en resulterende forbindelse hvori -COZ står for en annen gruppe enn en -CONHR-1- gruppe utføres en av de følgende reaksjoner, (a) når -COZ er CONHR<3>,C0NR<1>R<3>eller C0NR<3>R<3>, fjernes beskyttelsesgruppen (gruppene) R<3>; (b) når -COZ er COR<4>omsettes forbindelsen med ammoniakk eller metylamin, eller en kjemisk ekvivalent derav; (c) når -COZ er -COOH, aktiveres -COOH gruppen, og deretter omsettes den resulterende forbindelsen med ammoniakk eller et lavere alkylamin; (d) når -COZ står for -CN, omvandles gruppen -CN til gruppen -CONHR<1>;

(3) i en resulterende forbindelse av formel Ia, Ib eller II hvori den frie eller beskyttede 8-hydroksygruppen har S-stereokjemi utføres en stereokjemisk inversjon for å gi den tilsvarende 8R forbindelsen;

(4) om ønsket eller påkrevet, utføres et hvilket som helst eller flere av de følgende trinnene i en hvilken som helst ønsket rekkefølge: a) hydrolysering av en 2-karboksylestergruppe i en forbindelse for å gi den tilsvarende syren, b) behandling av en fri syreforbindelse eller et salt derav med et middel som er 1 stand til å danne en 2-karboksylsyreester, f.eks. med en alkohold, en fenol eller et reaktivt derivat derav, slik at det oppnås en 2-karboksylsyreester derav, c) utførelse av en syre- eller basekatalysert esterutveksllng på en 2-karboksylsyreester slik at det oppnås en annen ester av denne forbindelsen, d) behandling av en fri syreforbindelse med en base slik at det oppnås et salt ved karboksygruppen ved posisjon 2, e) behandling av en 2-karboksylsyreester som har en basisk gruppe tilstede med en syre slik at det oppnås et syreaddisjonssalt derav, f) behandling av et salt av en forbindelse med en syre, slik at det oppnås en fri syre av denne forbindelsen, g) fjernelse av en hydroksybeskyttende gruppe fra en forbindelse som har en beskyttet 8-hydroksygruppe slik at den tilsvarende forbindelsen som har en fri 8-hydroksygruppe oppnås , h) behandling av en forbindelse som har en fri hydroksygruppe ved 8-posisjonen med et organisk syrederivat slik at det dannes en ester ved 8-posisjonen.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1(A),karakterisertved at forbindelsen av formel II har følgende struktur Ha

hvori R står for en karboksybeskyttende gruppe og R<1>er som definert i krav 1.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1(C),karakterisertved at en forbindelse av formel Va fremstilles a) ved omsetning av en forbindelse av formel XIX

hvori R<2>og L er som definert i krav 1, med en forbindelse av formel XXIb

hvori R, L og Z er som definert i krav 1, som er behandlet med en base, eller b) ved omsetning av en forbindelse av formel XX

hvori R, R<2>og Z er som definert i krav 1, med et halogener-ingsmiddel.

4 . Fremgangsmåte ifølge krav 1(C),karakterisertved at en forbindelse av formel Vb fremstilles ved å omsette en forbindelse av formel XX som definert i krav 3, med hydrogenperoksyd, eventuelt i nærvær av en base, eller med en persyre.

5 . Fremgangsmåte ifølge krav 1(C),karakterisertved at en forbindelse av formel Vc fremstilles ved å utføre en diazo-overføring på en forbindelse av formel XX som definert i krav 3.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 3,karakterisertved at én forbindelse av formel XX fremstilles ved å omsette en forbindelse av formel XIX som definert i krav 3, med en forbindelse av formel XXIa

hvori R og Z er definert som I krav 1.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1(D),karakterisertved at en forbindelse av formel VIb fremstilles ved å omsette en forbindelse av formel XXII

hvori R, R<2>, X og Z er som definert i krav 1, med en forbindelse av formel XXV

hvori R er som definert i krav 1, og R<14>står for en gruppe som kan erstattes med azetidinon-nitrogenet i forbindelsen av formel XXII.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7,karakterisertved at en forbindelse av formel XXII fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel XIX

hvori R<2>og L er som definert i krav 1, med en forbindelse av formel XXIII

hvori X og Z er som definert i krav 1, og M står for et alkalimetall- eller jordalkalimetallatom, eller en ammonium-gruppe som er usubstituert eller substituert med en til fire grupper valgt fra alkylgrupper inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer.