KR900007181B1 - 펜엠 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 하기 일반식(I)의 펜엠 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, R은 수소원자 또는 카복실 에스테르화 그룹을 나타내고, R1은 환 탄소원자가 펜엠 환 구조의 2-위치에 결합된 산소 원자에 결합하는 페닐, 나프틸, 티에닐, 피리딜, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴 그룹을 나타내며, 그룹 R1은 비치환되거나, 할로겐 원자 및 -OH,-NH2,-NO2,-CN,-N3, R3-, R3O-,
HO-CO- 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1,2 또는 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있고, R3, R3' 및 R3''는 동일하거나 상이하며, 각각 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬 그룹을 나타내고, R2는 (i) 수소원자, 또는 (ii) (a) 4개 이하의 탄소원자를 함유하는 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹: (b)3 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 그룹:(c) 비치환되거나, 4개 이하의 탄소원자를 함유하는 알킬, 알킬티오 및 알콕시 그룹: 할로겐 원자: 트리플루오로메틸그룹: 시아노그룹: 카르복실그룹: 일반식 -COOR4의 그룹: 아미도 및 설폰아미도 그룹:및 일반식
의 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 또는 그이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 아릴 그룹: (d) 트리플루오로베틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸 그룹.(e) 할로겐 원자: (f) 유리 하이드록시 그룹 및 치환된, 예를들면 보호된 하이드록시 그룹, 예를들면 4개 이하의 탄소원자를 함유하는 알콕시 그룹, 및 아릴 잔기가 상기의 (c)에서 정의한 바와 같이 치환될 수 있는 아릴 옥시 그룹, 일반식 R2CO2-의 아실옥시 그룹 및 일반식 R2CO-의 아실그룹 .(g) 시아노 및 아지도 그룹: 및 (h) 아미노 그룹 및 일반식
의 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이할수 있는 하나 또는 그이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 1 내지 15개, 예를 들면 1 내지 9개, 바람직하게는 1 내지 7개 및 특히 1 내지 5개의 탄소원자룰 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹,(iii) 비치환되거나 알킬 그룹 R2에 대해 상기에서 정의한 바와 같이 치환될 수 있는 사이클로알킬 그룹, 또는 (iv) 비치환되거나 상기의 (c)애서 정의한 바와 같이 치환될 수 있는 아릴 그룹을 나타내고, R4는 4개 이하의 탄소원자를 함유하는 알킬 그룹을 나타내며, R5및 R6은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는 -COR4,-SO2R4, 또는 R4를 나타낸다.
2-위치에 치환된 옥시 그룹 및 6-위치에 1'-하이드록시에틸 그룹올 함유하는 펜엠 유도체는 영국 특허 명세서 제2,102,798호에 공지되어 있다. 이 화합물은 항균제 및/또는 β-락타마제 억제 작용을 갖는다. 이러한 화합물 몇몇은 경구투여한 후에 효과적이다. 현재, 이러한 매우 바람직한 특성은 1'-하이드록시에틸그룹의 아실화를 통해 증진시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 펜엠 유도체, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약학적 제형, 및 항균제 작용 및/또는β-락타마제 억제 및/또는 불활성화 작용을 갖는 물질을 제조하는데 사용하는 중간체에 관한 것이다.
용어 "펜엠"은 본 명세서에서 다음과 같은 구조를 의미한다:
또한, 본 발명은 일반식(I)의 화합물의 염, 특히 생리학적으로 내성인 이의 염에 관한 것이다.
5,6 및 8위치에서의 입체화학은 각각 R 또는 S일 수 있다[R 및 S는 칸-잉골드-프렐로그 시스템(Cahn-Ingold-Prelog System)의 명명법에 의해 정의된다. 바람직한 입체 화학은 5위치에서 R이고, 6위치에서 S이며, 8위치에서 R이다.
또한, 본 발명은 하기 일반식(II)의 화합물을 그룹 R2를 함유하는 아실화제와 반응시키고, 경우에 따라,(a) 일반식(I)의 에스테르를 상응하는 유리산으로 전환시키는 단계,(b) 일반식(I)의 유리산을 이의 에스테르로 전환시키는 단계, (c) 일반식(I)의 화합물을 트란스에스테르화시키는 단계,(d) 일반식(I)의 유리산 또는 에스테르를 염으로 전환시키거나, 염을 유리산, 에스테르, 또는 다른 염으로 전환시키는 단계, (e) 에스테르화 그룹 R이외에 존재하는 보호그룹을 제거하는 단계,(f) 그룹 R2를 다른 그룹 R2로 전환시키는 단계,(g) 그룹 R1의 치환체를 R1의 다른 치환체로 전환시키는 단계, 및 (h) 그룹 R2의 치환체를 이의 다른 치환체로 전환시키는 단계중의 어느 하나 또는 그 이상의 단계를 목적하는 순서로 수행함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서, R 및 R1은 상기에서 정의한 바와 같다.
그룹
을 함유하는 아실화제는, 예를들어 일반식 R2COBr, R2COCl 또는 (R2CO)2O의 아실화제(여기서, R2는 상기에서 정의한 바와 같다)이다.
아실화 반응은 통상적으로 불활성 비양성자성 용매, 예를들면 테트라하이드로푸란, 톨루엔 또는 메틸렌클로라이드중에서,-40 내지 70℃, 바람직하게는 0 내지 201℃ 범위내의 온도에서 수행한다. 반응은 염기, 예를들면 pka가
15, 바람직하게는 5 내지 인 무기염기, 3급 아민 또는 헤테로사이클릭 염기의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 염기의 예로는 트리에틸아민, 피리딘, 치환된 피리딘, 예를들어 4-디에틸-아미노피리딘, 및 이미다졸이다. 사용하는 염기의 양은 통상적으로 아실화제 당량당 1당량이다. 다른 염기이외에 4-디에틸아미노-피리딘은 촉매량으로 존재할 수 있다.
본 명세서에서 사용한 용어 "저급"은 4개 이하의 탄소원자를 함유하는 분자, 그룹 또는 라디칼이다. 달리 기술하지 않는한, 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 및 요오드원자이다. 용어 "공지"는 당해분야에서 실제 사용되거나 당해분야의 참고문헌에 기술되어 있음을 뜻한다.
R1은 예를들어, 비치환된 페닐 그룹, 또는 염소, 불소, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시, 니트로, 시아노, 아미노, 하이드록시, 아세톡시, 메틸티오, 메틸설포닐, 메틸설포닐, 메틸카보닐아미노, 에틸설포닐아미노 또는 메틸아미노 카보닐아미노 그룹, 특히 하이드록시, 아세톡시, 시아노, 메틸설퍼닐 또는 메틸설포닐그룹으로 치환된 페닐 그룹이다. R1은 또한, 하나 이상의 그룹, 예를들어 2 또는 3개의 에틸 또는 메톡시그룹으로 치환된 페닐 그룹이다. 헤테로사이클릭 그룹 R1은 또한, 3개 이하의 치환체, 예를들어 1 또는 2개의 메틸 그룹을, 바람직하게는 환 탄소 원자에서 함유할 수 있다.
그룹 R1, 특히 페닐 또는 티에닐 그룹은 바람직하게는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로겐원자, 특히 불소원자: 시아노그룹: 및 저급 알킬설피닐 및 저급알킬설포닐 그룹, 특히 메틸설포닐, 에틸설피닐 및 에틸설포닐 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택된 1,2 또는 3개의 치환체로 치환된다. 바람직하게는 단 하나의 치환체만이 존재한다. R1에 대한 치환체의 선택은 입체화학 및 치환체 자체 및 R1이 존재하는 분자의 다른부분 사이의 가능한 상호작용올 고려할 수 있으며, 예를들면 R1은,1,2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있지만, 최대한 하나는 (a) -OH 및 -NH2그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택해야 하고 최대한 하나는(b) -CN,-NO2, R3-CO, R3O-CO-, R3-SO 및 R3-SO2- 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택해야한다는 것을 인지하게 될 것이다[물론, (a)로부터 선택된 그룹 및/또는 (b)로 부터 선택된 그룹 이외에 다른 치환체가 R1상에 존재할 수 있다.
전문가는 치환체의 선택에 관해 당해 분야에 공지되어 있는 것과 같은 제한을 인지할 수 있을 것이다. R2는 바람직하게는 수소원자 5개 이하의 탄소원자를 함유하는 알킬 그룹, 특히 에틸 또는 펜틸 그룹: 트리플루오로메틸그룹: (C1-C4)-알콕시-(C1-C5) -알킬그룹, 바람직하게는 에톡시-(C1-C5)-알킬 또는 에톡시-(C1-C5)-알킬 그룹, 및 특히 에톡시메틸 또는 에톡시메틸그룹: 펜옥시-(C1-C5)-알킬그룹, 특히 펜옥시메틸그룹: (C3-C7) 사이클로알킬 그룹, 특히 사이클로프로필 그룹: (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C5)-알킬그룹, 특히 사이클로펜틸메틸그룹: 아미노-(C1-C5)-알킬그룹, 특히 아이노메틸 그룹: 상기에서 정의한 치환체중의 하나로 치환될 수 있는 페닐그룹, 그중에서도 톨릴그룹 또는 클로로페닐 그룹, 특히 4-클로로페닐 그룹 또는 벤질 그룹이다.
에스테르화된 카복실 그룹 -COOR온, 예를들어 20개 이하의 탄소원자를 함유하는 비치환되거나 치환된 지방족, 지환속, 지환족-지방족, 아릴, 아르지방족, 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클릭-지방족 알콜에 의해 형성된 에스테르이거나, 예를들어 실릴 또는 스타닐 에스톄르이다.
지방족 그룹 R은, 예를들어 18개 이하, 바람직하게는 8개 이하, 및 특히 4개 이하의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹, 예를들여 메틸, 에틸 n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, n-헥실, 알릴, 또는 비닐 그룹이다.
지방족 그룹 R, 특히 메틸 그룹은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹으로 치환될 수 있으며, 예를들어 피리딜메틸 그룹이고, R은 그 자체로서 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹을 나타낼수 있다.
지환족 그룹 R은 18개 이하의 탄소원자를 함유할 수 있으며, 예를들어 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 아다만틸 그룹이다. 아릴 그룹 R은 12개 이하의 탄소원자를 함유할 수 있고, 둘 또는 그이상의 융합된 환을 가질 수 있다. 아릴 그룹 R의 예로는 비치환되거나 치환된 페닐 그룹이 있고, 비치환되거나 치환된 아르알킬 그룹의 예로는 벤질, p-니트로벤질 또는 벤즈하이드릴 그룹이 있다.
헤테로사이클릭 그룹 R은 산소, 질소 또는 황중에서 선택된 동일하거나 상이할수 있는 하나 또는 그이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 총 14개 이하의 원자를 함유할 수 있다. 헤테로사이클릭 그룹은, 예를들어 산소를 함유하는 헤테로사이클릭 그룹, 예를들어 테트라하이드로피라닐 또는 프탈리딜 그룹이다.
스타닐 그룹 R은 24개 이하의 탄소원자를 함유할 수 있고, 예를를면, R은 알킬. 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시 및 아르알콕시 그룹, 예를들어 4개 이하의 탄소원자를 함유하는 알킬 그룹, 예를들어 n-부틸 그룹, 페닐 및 벤질 그룹, 특히 3개의 n-부틸 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 3개의 치환체를 함유하는 스타닐 그룹을 나타낼 수 있다.
실릴 그룹 R은 규소 원자상에 3개의 치환체를 함유하고, 바람직하게는 총 24개 이하의 탄소원자를 함유한다. 3개의 치환체는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴 및 아르알킬 그룹, 바람직하게는 4개 이하의 탄소원자를 함유하는 알킬 그룹 및 페닐 그룹, 특히 메틸, 3급-부틸 또는 페닐 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 치환체이다, 바람직한 실릴 그룹은 트리메틸실릴, 디페닐-3급-부틸실릴, 및 디메틸-3급-부틸실릴 그룹이다.
치환가능한 그룹 R은 모두 치환될 수 있다. 치환체의 예로는 할로겐 원자 : HO-, R3O-, R3-CO-, R3O-CO-, R3S-CO-, R3-CO-S-, H2N-CO-, H2N-CO-, H2N-CO-O-,
-CO-O-, R3-CO-O-,
, -NO2, -CN, -N3, R3-CO-NH-, R3-CO-N-R3,
NH-, Ar, AIO-, ArO-CO-, ArS-CO-, Ar-CO-O-, Ar-CO-S-, Ar-R3O-CO -, Ar-R3S-CO-, Ar-R3-CO-O, Ar-R3-CO-S-, Ar-R3O-, Ar-R3S-가 있으며, 여기에서 R3및 R3'는상기에서 정의한 바와 같고, Ar은 아릴 그룹, 특히 페닐 그룹 : 예를들어 질소, 산소 또는 황원자중에서 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 또는 그이상의 헤테로원자, 예를들어 3개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 바람직하게는 총 14개 이하의 원자를 함유할 수 있는 방향족 및 비-방향족 헤테로사이클릭 그룹, 및 상응하는 헤테로사이클릭옥시 그룹 및 헤테로사이클릭티오 그룹이다. R이 지방족 그룹이 아닌 경우, 또한 가능한 치환제는 저급 알킬 그룹이다.
그룹 R은 가수분해, 광분해, 환원 또는 효소작용에 의해 제거되어 유리산을 제공할 수 있거나, 둘 또는 그이상의 방법, 예를들면 환원후에 가수분해를 사용할 수 있다. 분자의 나머지 부분이 사실상 분해됨이 없이 쉽게 제거될 수 있는 그룹 R은 카복실 보호 그룹으로서 특히 유용하다. 환원에 의해 쉽게 개열되는 에스테르의 예로는 아릴에틸 에스테르, 예를들어 벤질, p-니트로벤질, 벤즈하이드릴 및 트리틸에스테르가있다. 에스테르, 예를들어 아릴 메틸 에스테르의 환원은 수소 및 금속 촉매, 예를들어 목탄 또는 규조토상에서 촉매를 지지할 수 있는 귀금속, 예를들어 백금, 팔라듐 또는 로듐을 사용하여 수행할 수 있다.
또한, p-니트로벤질 에스테르는 처음에 니트로 그룹을 환원시킨 다음, 가수분해시키는 2단계 방법에 의해 유리산으로 전환시킬 수 있다. 니트로 그룹은 귀금속 촉매 수소화 반응, 예를들면 탄소상 백금, 또는 팔라듐을 사용하거나, 금속 환원제, 예를들어 아세트산 중에서 아연을 사용하여 환원시킬 수 있다. 다른 금속환원제의 예로는 알루미늠 아말감, 염화절 및 염화암모늄이 있다[참조. 영국 특허 명세서 제1,582,960호]니트로 그룹을 환원시킨 후, 가수분해는 동일 반응계 내에서 니트로 그룹이 환원되는 동안 일어나거나 계속해서 산 또는 염기로 처리하여 수행할 수 있다. O-니트로벤질 에스테르는 광분해에 의해 유리산으로 전환시킬 수 있다.
스타닐 에스테르, 예를들면 트리-n-부틸 스타닐 에스테르는 가수분해에 의해, 예를들어 가용매분해에 의해, 예를들면 물, 알콜, 페놀 또는 카복실산(예: 아세트산)을 사용하여 쉽게 개열시킬 수 있다.
특정한 에스테르 그룹, 예를들면 아세틸메틸 및 아세톡시메틸 에스테르 그룹은 염기 가수분해에 의해 개연시킬 수 있다. 생리학적 조건하에서 제거될 수 있는 에스테르화 그룹을 사용할 수 있으며, 에스테르화 그룹은 생체내에서 개열되어 유리산 또는 카복실레이트, 예를들면 아실옥시메필 에스테르(예: 아세톡시메틸 또는 피발로일옥시메틸 에스테르), 아미노알카노일옥시메틸 에스테르(예:L-글리실옥시메틸, L-발릴옥시메틸 또는 L-로이실옥시메틸 에스테르), 또는 프탈리딜 에스테르, 또는 임의로 치환된 2-아미노-에틸에스테르(예: 2-디에틸아미노에틸 또는 2-(1-모르폴리노)-에틸 에스테르)를 제공한다.
바람직한 에스테르는 p-니트로벤질, 프탈리딜, 피발로일옥시메틸, 아세틸메틸 및 아세톡시에틸에스테르이다.
일반식(I) 또는 본 명세서에서 기술한 다른 유리산 에스테르는 알콜, 페놀, 또는 스타나놀, 또는 이의 반응성 유도체와의 반응에 의해 제조할 수 있다. 반응은 환 또는 시스템의 파열을 방지하기 위해, 약한 조건하에서, 예를들면 중성 또는 약산성 또는 염기성 조건하에서,-70 내지 +35℃ 범위내의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
알킬, 알콕시알킬 또는 아르알킬 에스테르는 일반식(I)의 산 또는 다른 유리산을 적합한 디아조알칸 또는 디아조아르알칸(예: 디아조메탄 또는 디페닐디아조메탄)과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 용매로서 에테르, 에스테르 또는 할로게노 탄화수소 중에서, 예를들며 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 온도는 실온 이하, 예를를면 -15 내지 +15℃가 바람직하다.
알콜로부터 유도된 에스테르는 알콜의 반응성 유도체, 예를들면, 할라이드(예: 클로라이드,브로마이드 또는 요오다이드) 또는 탄화수소설포닐 유도체(예: 메실 또는 토실 에스테르)를 일반식(I)의 산 또는 본 명세서에서 기술한 다른 유기산의 염, 예를들며 알칼리 또는 알칼리 토금속염(예:리늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 바륨염), 또는 아민염(예: 트리에틸암모늄염)과 반응시켜 또한 제조할 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 치환된 설폭사이드 또는 아미드 용매(예: 디메틸설폭사이드, 디에틸포름아미드 또는 헥사메틸포스포르아미드)중에서 수행하거나, 또는 산을 축합제, 예를들면 디사이클로헥실카보디이미드 존재하에서 알콜과 반응시켜 에스테르를 제조할 수 있다.
스타닐 에스테르는 일반식(I)의 카복실산 또는 본 명세서에서 기술한 다른 유기산, 또는 이의 염을 반응성 4가 주석 화합물, 특히 트리알킬 주석 산화물과 반응시켜 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 염형성 그룹을 갖는 일반식(I) 화합물의 염, 특히 일반식(I)의 유리산의 염 및 염기성그룹을 함유하는 일반식(I) 화합물의 산부가염에 관한 것이다. 염은 특히 생리학적으로 내성인 염, 예를들어 알칼리 금속 및 알칼리토금속염(예: 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 및 마그네슘염), 암모늄염 및 유기성 아민과의 염 또한 생리학적으로 내성인 산부가염이다. 이는 적합한 무기 및 유기산, 예를들어 염산, 황산, 유기카복실 및 유기 살폰산(예: 트리플루오로아세트산 및 p-톨루엔-설폰산)으로 제조할 수 있다. 염기성 중심을 갖는 일반식(I)의 몇몇 화합물은 쯔비터 이온으로서 존재할 수 있으며: 이러한 염은 또한 본 발명의 일부이다.
일반식(I)의 유리산의 염은, 바람직하게는 염이 침전되는 조건하에, 유러산을 용매중에서 적합한 염기와 반응시켜 제조할 수 있다. 바람직한 염기는 칼륨 에틸 헥사노에이트이다.
염은 적절한 반응 조건하에서 에스테르 그룹을 개열시켜 에스테르로부터 직접 제조할 수 있으며, 예를들면, 수성/유기 용매중에서, 예를들어 물 및 에틸 아세테이트, 디옥산, 또는 테트라하이드로푸란을 함유하는 용매 중에서, 예를들어 동량 또는 약간 과량의 금속염, 특히 중탄산염의 존재하에, p-니트로벤질 에스테르와 같은 에스테르의 촉매 환원은 염을 직접 생성시킨다.
일반식(I)의 화합물은 예를들면 다음 반응도식에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.
상기식에서, R R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 같고 R7은 하이드록시 보호 그룹이며 R8은 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬 그룹, 4개 이하의 탄소원자를 함유하는 알케닐그룹, 또는 페닐 그룹이고: R9은 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬 그룹 또는 페닐 그룹이며 R10은 염소 또는 브롬원자이다. 일반식(VI)의 화합물은 영국 특허 명세서 제2,102,798호에 기술되어 있는대로 제조할 수 있다.
화합물(VI)의 화합은은 염기의 존재하에, 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시킨 다음, 그룹 R9을 함유하는 활성화된 카복실산 유도체, 예를들면 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물과 반응시켜 일반식(V)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
상기식에서, R1및 R9는 상기에서 정의한 바와 같다.
일반식(Ⅷ)의 및및 화합물은 공지되어 있으며, 몇몇 화합물은 신규이다. 신규 화합물은 공지된 화합물의 제조방법과 유사한 공정으로 제조할 수 있다[참조. River ＆ Schalch, Helv Chem.Acta, Vo1.6,1923, p605,및 Reich ＆ Martin,Chem.Berichte,Vol.98,1g65 p2063]
화합물(Ⅶ) 및 화합물(VI) 사이의 반응은 바람직하게는 pka가 ≥20인 염기, 바람직하게는 금속화된 아민의 존재하에서 수행하며, 바람직한 염기의 예로는 리튬 디이소프로필아이드, 리튬 헥사메틸디실라지드, 리튬 6,6,2,2-테트라메틸 피페리딘, 리튬 사이클로헥실 이소프로필아미드, 및 소드아미드이다.
반응은 일반적으로 비양성자성 용매, 예를들면 산소화된 탄화수소, 바람직하게는 에테르(예: 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 글라임 또는 디글라임)중에서 수행한다. 반응온도는 예를들면 -120 내지 +30℃, 바람직하게는 -100 내지 -40℃이다.
사용한 염기의 양은, 예를들면 화합물(VI)의 몰당 계산된 1 내지 3몰, 바람직하게는 염기의 1.5 내지 2.5몰이다.
일반식(Ⅶ)의 화합물은 화합올(VI)의 몰당 1 내지 1.5몰의 양, 바람직하게는 화합물(Ⅶ)의 1 내지 1.1물의 양으로 사용한다.
반응은 바람직하게는, 불활성 대가하에서 화합물(VI)의 교반된 용액에 염기를 가한 다음, 동일하거나 상이한 용매중의 화합물(Ⅶ)의 용액을 가함으로써 수행한다.
바람직하게는 일반식(Ⅷ)의 활성화된 산 유도체를 바람직하게는 화합물(Ⅵ) 및 (Ⅶ)의 반응으로부터 생성된 혼합물에, 특히 화합물(VI)에 대해 계산한 1 내지 2몰의 양으로 가한다. 반응은 바람직하게는 -80 내지 +40℃의 온도에서 수행하며, 일반식(Ⅷ) 화합물을 화합물(Ⅵ)과 (Ⅶ) 사이의 반응이 일어나는 온도에서 반응 혼합물에 가한 다음, 혼합물을 실온으로 가온하거나, 또는 실온이 되도록 하고, 경우에 따라, 혼합물을 40℃ 이하의 온도로 가열한다.
생성된 일반식(V) 화합물에서 -SCOR9그룹은 -COOR 그룹에 대해 시스 또는 트란스일 수 있다. 이성체는 후속의 반응을 위해 분리시킬 수 있지만, 이는 일반적으로 필요하지 않으며, 통상적으로 이성체 혼합물을 사용한다.
바람직한 하이드록시-보호 그룹 R7은 일반식(V) 화합물의 합성에 적합하며 생성된 화합물(IV)이 안정한 조건하에서 제거시킬 수 있는 그룹이다. 화합물(IV)은 양성자원, 예를들면 염화수소, 염산 수용액 또는 수성 불화수소산의 존재하에서 안정한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 바람직한 하이드록시 보호 그룹 R7의 한가지 유형은 산성 조건하에서 제거시킬 수 있는 그룹이다. 이러한 그룹은 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를들면 테트라하이드로피라닐 및 테트라하이드로푸라닐 그룹 예를들어 일반식
(여기에서, R12및 R13은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소원자 또는 저급 알킬 그룹, 바람직하게는 에틸 그룹을 나타내거나, 또는 결합되어 있는 탄소원자와 함께는 4 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬환, 또는 테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로무라닐 환을 나타내고 :R11은 저급 알킬 그룹, 바람직하게는 메틸 또는 에틸 그룹을 나타낸다)의 아세탈 및 케탈 그룹: 또한, 예를들어 R에 관해 상기에서 정의한 바와 같은 실릴 에스테르, 예를들어 -SiR14R15R16그룹(여기에서, R14, R15및 R16은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 저급 알킬 그룹 또는 아릴 그룹을 나타낸다). 예를들면 트리에틸실릴, 3급-부틸디메틸실릴 및 메틸디페닐실릴 그룹: 및 예를들어 R에 관해 상기에서 정의한 바와 같은 스타닐 그룹, 예를들어 -SnR17R18R19그룹(여기에서, R17, R18및 R19는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 저급 알킬 그룹을 나타낸다). 예를들면 트리-n-부틸-스타닐 그룹이 있다. 바람직한 하이드록시 보호 그룹 R7은 테트라하이드로피라닐, 2-에톡시프로프-2-일, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴및, 특히 3급-부틸디메틸실릴그룹이다.
이러한 그룹은 산가수분해에 의해 제거시킬 수 있으며, 예를들면 테트라하이드로푸란 중에서, 예를들면 중등도의 진한 염산(예: 6M HCI)을 사용하거나[참조: 벨기에왕국 특허 명세서 제881,012호]: 산성매질(예: 아세트산)중에서 3급-Bu4NF를 사용하거나[참조: 벨기에왕국 특허 명세서 제882,764호]: 예를들면 아세토니트릴의 존재하에서 수성 불화수소를 사용하여[참조:J.chem. Soc .Perkin 1,1981,2055]제거시킬 수있다.
화합물(Ⅳ)을 할로겐화시켜 화합물(Ⅲ)을 수득하는 과정은 탄소-황 결합을 개열시키고 할로겐원자를 도입시킬 수 있는 제제로 수행한다. 이러한 제제는 당해 분야에 잘 공지되어 있으며, 예를들면 염소분자, 브롬분자, 실포릴클로라이드, 설퍼릴브로마이드, 3급-부틸하이포클로라이트, 시아노겐클로라이드, 및 시아노겐브로마이드가 포함된다.
반응은 통상적으로 -40 내지 +20℃ 범위내의 온도에서 수행한다. 반응은 통상적으로 반응조건하에서 비양성자성이고 불활성인 용매 또는 희석제, 예를들면 에테르, 탄화수소 또는 할로겐화된 탄화수소(예: 디옥산, 벤젠, 클로로포름 또는 염화 메틸렌)중에서 수행한다. 둘 또는 그이상의 용매 혼합물을 사용할 수 있다. 할로겐화 시스템의 예는 클로로포름중의 염소 및, 특히 벤젠중의 염소 및 벤젠중의 3급-부틸하이포클로라이트이다. 후자의 두가지 경우에 있어서, 온도는 바람직하게는 5 내지 20℃, 및 특히 5 내지 10℃이다. 통상적으로 화합물(IV)몰당 할로겐화제 1 내지 2몰을 사용한다[참조 S.Kukolja J.Amer.chem.Soc.(1971) 6267, 및 P.C.Cherry,C.E.Newall and N.S. Watson, J.C.S.chem.Comm.1979 P663].
일반식(III)의 화합물을 염기와 반응시켜 일반식(II)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 염기는 일반식(III)의 화합물에서 티오-카보닐 결합을 분리시키고 폐환시킬 수 있어야 한다. 염기는 무기 또는 유기, 예를들면, 암모니아, 또는 알칼리 금속, 특히 나트륨 또는 칼륨, 탄산염, 중탄산염, 또는 수산화물: 1급 아민(예: 메틸아민,에틸아민,아닐린 또는 벤질아민): 상응하는 알콜중의 알칼리금속 알콕사이드(예: 메탄올중의 나트륨메톡사이드) 또는 예를들어 pka가 5 내지 9의 범위내인 헤테로사이클릭 염기[예: 이미다졸 또는, 피리딘 또는 치환된 피리딘, 예를들면, 알킬, 아미노, 또는 알킬아미노-치환된 피리딘(예: 4-메틸-,또는 4-디메틸아미노-피리딘)]이다. 이미다졸은 특히 바람직하다.
반응은 통상적으로 용매 또는 희석제 중에서 수행하고, 이의 선택은 광범위하며, 단 반응 조건하에서 불활성이다. 용매 및 회석제의 예는 산소화된 탄화수소, 예를들면, 4개 이하의 탄소원자를 함유하는 알콜(예: 메탄올 및 에탄올): 예를들어 4개 이하의 탄소원자를 함유하는 에테르(예 디에틸 에테르, 또한 테트라하이드로푸단 및 디옥산): 예를 들어 4개 이하의 탄소원자를 함유하는 케톤(예: 아세톤 및 에틸에틸케톤): 에스테르(예:메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트) 및 아미드(예:디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드): 또한 염소화된 탄화수소(예: 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 및 사염화탄소): 방향족 탄화수소(예:벤젠 및 톨루엔): 및 다른 용매(예: 아세트니트릴 및 니트로 메탄)이다. 둘 또는 그이상의 용매의 혼합물을 사용할 수 있으며, 용매는 바람직하게는 물과 혼합하여 사용하고, 바람직하게는 물 5 내지 20%(V/V)와 혼합된 수-혼화성 용매, 특히 디옥산 및 물, 바람직하게는 물 5 내지 10%(V/V)의 혼합물을 사용한다. 반응은 통상적으로 0 내지 40℃, 바람직하게는 0 내지 20℃의 범위대의 온도에서 수행한다.
이어서, 일반식(II)의 화합물을 아실화시켜 상기에서 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 수득한다. 3-위치에서 S-입체화학을 갖는 일반식(V)의 화합물을 사용하는 경우, 생성된 일반식(I)의 화합물은 주로 목적하는 5R,6S 이성체인 것으로 밝혀졌다. 하기의 반응도식은 입체화학을 예시하며, R, R1, R7, R8, R9및 R10은 상기에서 정의한 바와 같다.
일반식(IV)의 4R 화합물을 할로겐화시켜 주로 일반식(Ⅲ)의 4S 화합물을 수득한다. 일반식(Ⅲ)의 화합물의 4S:4R 비율은 사용한 할로겐화재 및 판응조건에 따라 다르지만, 연단적으로 3:1 내지 최고 9:1까지이다.4R 및 4S 이성체를 용이하게, 예를 들어 크로마트그라피로 분리시킬 수 있다. 화합물(In)은 또한 이중결합에서 E/Z 이성체를 함유하고,4R 및 4S 이성체는 포한 각각 E 및 Z 이성체로 분리시킬 수 있다. 이는 일반적으로 필요하지 않지만, 4R 및 4S 이성체는 일반식(II)의 화합물로 전환시키기 전에 분리하는 것이 바람직하다. 반응도식으로부터 알수 있는 바와 같이,4S 화합물(Ⅲ)을 염기와 반용시켜 일반식(II)의 5R 화합물로 전환시킨 다음, 일반식(I)의 5R 화합물로 전환시킨다.
일반식(II) 내지 (VI)의 어떤 화합물에서도 유리 카복실 그룹을 에스테르화시키고, 에스테르 그룹은 바람직하게는 화합물(I)을 생성시킨 후에 제거하는 것이 바람직하다. 에스테르 그룹은 화합물(I)이 형성되기 직전에 도입시킬 수 있지만, 바람직한 반응 공정중 초기 단계에서 카복실 그룹을 에스테르화시키는 것이 바람직하며, 예를 들면 일반식(V) 또는 (VI) 화합물의 유리 카복실 그룹을 에스테르화시켜 카복실 그룹이 어떤 후속 반응에 관여하지 않도록 하는 것이 바람직하다. 에스테르화 그룹은 반응공정중의 특정한 단계에 대해 더욱 바랍직한 특성을 함유하는 다른 에스테르 그룹으로 트란스에스테르화시킬 수 있다.
또한, R 또는 R'에 존재하는 어떤 반응성 잔기를 보호시켜 이러한 잔기가 어떤 후속 반응에서 사용되는시약과 반응하지 않도록 하는 것이 바람직하다. 보호할 필요가 있는 잔기의 예로는, 예를 들면 사용한 시약과 반웅하여 화합물(VI)을 화합물(V)로 전환시킬 수 있는 하이드록시, 카복시 및 아민 잔기이다. 이러한 반응성 잔기를 보호하는데 적합한 그룹은 잘 공지되어 있으며, 이의 제거 방법도 공지되어 있다[참조:Protective Groups in Organic chemisty, editor J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973].
하이드록시-보호 그룹의 예는 상기와 같다. 카복시-보호 그룹은, 예를 들면 R에 대해 상술한 바와 같다. 아미노 보호 그룹은, 예를 들면 3급-부틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, p-니트로벤젠설페닐 및 트리틸 그룹이다.
반응공정에 있어서 필요시에 반응성 잔기를 보호할 수 있으며, 보호 그룹은 일반식(I)의 화합물을 형성시킨 후에 제거하는 것이 바람직하고, 예를 들면 일반식(I)중의 R이 에스테르화그룹인 경우에 이를 에스테르 그룹의 성질에 따라 통상적인 방법으로, 예를들어 가수분해, 환원 또는 효소분해로 제거시켜 유리산을 수득할 수 있다. 유리산 또는 에스테르를 염, 특히 생리학적으로 내성인 염으로 전환시키거나, 염을 다른 염 또는 유리산 또는 에스테르로 전환시킬 수 있다. 에스테르는 트란스 에스테르화시키거나, 유리산을 에스테르로 전환시켜, 예를 들면 생리학적 조건하에서 제거시킬 수 있는 에스테르를 수득할 수 있다. 이러한 공정의 예는 상기와 같다.
또한, 본 발명은 상술한 공정의 변형 방법에 관한 것이며, 여기에서 일반식(I),(II),(III),(IV) 또는(V)의 화합물 또는 하나이상의 이러한 화합물중에서, 그룹 R1의 치환체는 반응공정중 필요시에 R1의 다른치환체로 전환시킨다. 화합물(V)의 치환체 R1은, 예를 들면 할로겐화 반응 이전에 R1의 다른 치환체로 전환시켜 화합물(Ⅲ)을 수득하거나, R1의 초기 치환체를 할로겐화 반응동안 유지시키고, 화합물(II)의 반응이전에 R1의 다른 치환체로 전환시켜 화합물(I)을 수득할 수 있다.
치환체 R1의 상호전환의 예는 다음과 같다: (R3은 상기에서 정의한 바와 같다) R3S-는 R3SO-로 전환시키고, R3S- 또는 R3SO-는 R3SO2로 전환시키며, NO2-는 NH2-로 전환시킨 다음, 알킬화 또는 아실화시킬 수 있고,-CN은 -CH2NH2로 전환시킨 다음, 알킬화 또는 아실화시킬 수 있으며, N3는 NH2-로 전환시킨 다음, 알킬화 또는 아실화시킬 수 있고, HO-는 알킬화 또는 아실화시킬 수 있으며, R3CO-O-는 HO-로 전환시킨 다음, 알킬화 또는 아실화시킬 수 있다.
할로겐은 -SH,-SO2H,-SO3H,-CN 또는 -CO2H, N3또는 -SR로 전환시키고, 적합한 그룹에 대해 상술한 바와 같이 후속 처리할 수 있다. 이러한 반응을 수행하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면 알킬티오 그룹은 바람직하게는 카복실 과산, 특히 m-클로로퍼벤조산으로 산화시켜 상응하는 알킬설피닐 또는 알킬설포닐 그룹으로 수득할 수 있고; 니트로 그룹은, 예를 들어 백금, 또는 10% 탄소상 팔라듐을 사용하여, 귀금속 촉매 수소화 반응에 의해 아미노 그룹으로 환원시킬 수 있으며 [참조:M.FreifeIder,CataIytic Hydrogenation in Organic Syntheis, WiIIey Interscience 1978, page 26, 및 P.N.RyIander, Catalytic Hydrogenation over PIatinum MetaIs Academic Pres,1967, Chapter 11]: 아미노 그룹은 통상적인 알킬화제, 예를 들어 저급 알킬 할라이드(예:메틸 요오다이드)에 의해 알킬화시키거나, 산 클로라이드 또는 산 무수율(예:아세틸 클로라이드 또는 아세트산 무수물)에 의해 아실화시킬 수 있고: 시아노 그룹은, 예를 들어 금속 수소화물을 사용하여 환원에 의해 아미노 그룹으로 전환시킬 수 있으며; 아지드 그룹은, 예를 들어 하이드로겐 설파이드 또는 촉매 환원을 사용하여 환원에 의해 아미노 그룹으로 전환시킬 수 있고, 하이드록시 그룹은 상술한 바와 같이 알킬화 또는 아실화시킬 수 있으며; 할라이드, 특히 요오다이드는 유기 금속 화합물, 예를 들면 유기리튬 화합물, 특히 3급-부틸리튬으로 처리하여 생성된 착화합물을 황, 이산화황, 시아노겐, 또는 이산화탄소로 처리하여 각각 -SH,-SO2H, CN 또는CN2H 그룹을 수득할 수 있다.
본 발명 방법의 이러한 변형은 그룹 R1이 하나 또는 그 이상의 치환체가 상술한 반응공정의 하나 또는 그 이상의 단계중에서 불안정하거나 적합하지 않을 수 있는, 1,2 또는 3개의 치환체를 함유하는 일반식(I)의 화합물을 제조하는데 특히 유용하다. 따라서, 전환단계는 치환체가 잠재적으로 불안정하거나 부적합한 단계후에 수행한다.
이러한 변형은 생성 공정중에 잠재적으로 불안정한 치환체를 R1상에 갖는 일반식(I)의 화합물을 제조하는데 특히 유용하지만, 이는 이러한 그룹에 제한되지는 않으며, 본 발명 방법의 추가 변형에 있어서, 치환체 R1은 그 자체가 치환체 R1이 정의내에 포함되지 않는 다른 치환체의 전환에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들어 비치환되거나 치환된, 바람직하게는 p-니트로 치환된, 벤질옥시카보닐 아미노 그룹을, 예를 들면 귀금속 촉매 수소화시켜 유리아미노 그룹으로 전환시킬 수 있다[참조·M.Freifelder, 상기 문헌, pagel11, P.N.Rylander, 상기 문헌, page 455, 및 C.Berse et al.J.Org.Chem.22,805,1957].
바람직한 반응공정의 각 단계에서, 목적하는 화합물은 반응 혼합물로부터 분리시킬 수 있고, 경우에 따라 유기 화합물을 정제하는데 통상적으로 사용하는 적합한 기술에 의해, 예를 들면 크로마토그라피 또는 결정화에 의해 정제할 수 있다. 상기한 바와 같이, 여러가지 중간체는 여러 종류의 이성체 혼합물 형태로 제조할 수 있다. 이러한 혼합물은 어느 단계에서도 분리 또는 분할시킬 수 있거나, 이성체 혼합물은 그자체로서 후속 반응에 사용할 수 있다 [보호 그룹 R7이 할로겐화하기 이전에 게거된 경우에 있아서, 생성된 일반식(IV)의 화합물은 4R 및 4S 이성체(하기 참조)로 분시키는 것이 바람직하다].
본 발명에 의해 제공되는 모든 화합물은, 상기한 바와 같이, 순수이성체로서 또는, 둘 또는 그이상의 이성체 혼합물로서, 어떤 이성체 형태로도 존재할 수 있다.
일반식(I)의 화합물을 5,6 및 8위치에서 각각 R- 또는 S-입체화학을 갖는다. 어떤 치환체가 키랄 탄소원자를 함유하는 경우에는 추가의 이성체 형태가 나타날 수 있다. 물 또는 그 이상의 이성체 형태의 혼합물을 경우에 따라 분할시킬 수 있거나, 일반식(I)의 화합물을 이성체 혼합물의 형태로 사용할 수 있다. 화합물(I)의 5위치에서 바람직한 입체화학은 일반적으로, 천연 생성되는 페니실린 및 세팔로스포린에서의 경우와 상응한, R이고, 6위치에서는 S이며, 8위치에서는 R이다.
일반식(I) 화합물 및 이의 염은 β-락타마제 억제제이고, 화합물은 통상적으로 그람 양성 유기체(예: 스타필로고커스 아우레우스) 및 그람 음성 유기체 (예: 엔테로박테르클로아새)에 의해 생성된 β-락타마제의 작용에 대해 안정하다. 이러한 화합물은 또한 그자체가 항균성이 있으며, 경구 투여에 의해 잘 흡수된다. 이들은 인체 및 다른 동물에서 그람 양성 및 그람 음성 박테리아, 예를 들면 스타필로고커스 아우레우스, 스트렙트고커스 파이로겐스, 바실루스 섭틸리스, 이.콜라이, 슈도모나스 에루오이노자, 및 프보테우스모로아니(여기에서,몇몇 균주는 페니실린-내성이다)에 의해 야기된 세균 감염을 치료하는 데 사용한다.
따라서, 본 발명은 활성 성분으로서 일반식(I)의 화합물, 이의 생리학적으로 내성인 염, 또는 둘 또는 그 이상의 상기 물질의 혼합물을 약학적으로 적합한 담체와 혼합 또는 결합시키는 약학적 제형에 관한 것이다. 또한, 제형은 하나 또는 그 이상의 다른 약학적 활성물질, 예를 들면 다른 항균물질, 특히 β-락탐 환을 함유하는 물질을 함유한다. 재형은 장대 또는 비경구투여, 예를들면 경구, 정맥내, 또는 근육대 투여에 적합한 형태, 예를 들어 정제, 캅셀제, 시럽, 또는 멸균주사액 또는 침액일수 있다. 제형은 단위 투여형이 유리하며, 바람직하게는 10 내지 2000mg의 활성성분을 함유한다. 활성 성분의 1일 투여량은 일반적으로 20내지 8000mg이고, 분할 용량인 경우에는 일반적으로 4회 이하이다.
또한, 본 발명은 상기에서 정의한 활성 성분의 β-락타마제 억제제 및/또는 항균제로서의 용도에 관한것이다.
또한, 본 발명은 상기에서 정의한 활성 성분을 함유하는, 단위 투여형의 약학적 제형에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 상기에서 정의한 활성 성분, 이의 생리학적으로 내성인 염, 또는 둘 또는 그 이상의 상기 물질의 혼합물, 및 하나 또는 그 이상의 추가의 약학적 활성 물질, 예를 들어 상술한 물질을 함유하는, 예를 들어 단위 투여형의 약학적 제형에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하기 일반식(IIa)의 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서, R은 상기에서 정의한 바와 같고, Ra'은 비치환되거나, 할로겐원자, 시아노 그룹, 및 저급알킬티오, 저급 알킬설피닐 및 저급 알킬설포닐 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택된 동일하거나 상기할수 있는 1,2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있는 티에닐 그룹이다.
저급 알킬티오 그룹은 특히 메틸티오 그룹이고, 저급 알킬설피닐 그룹은 특히 에필설피닐 그룹이며, 저급알킬 설포닐 그룹은 특히 메틸설포닐 그룹이다. 바립직하게는 단지 한개의 치환체가 존재한다. 본 발명은 또한, R이 상기에서 정의한 바와 같고, Ra'은 에틸티오 또는 에틸설피닐 그룹으로 치환된 페닐 그룹을 나타내는 일반식(IIa)의 화합물에 관한 것이다.
일반식(IIa)의 화합물의 예로는 Ra'이 2-시아노-,2-에틸티오-,2-에틸실피닐- 또는 2-메틸설포닐티엔-3-일 라디칼인 화합물, 및 Ra' 4-에틸티오- 또는 4-에틸설피닐페닐 그룹인 화합물이 있다.
본 발명은 일반식(IIa)화합물의 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 R,R7,R8,R9및 R10이 상기에서 정의한 바와 같고 R1은 상기에서 정의한 Ra' 그룹을 나타내는 일반식(III),(IV) 및 (V)의 화합물에 관한 것이다.
단위 투여량은 바람직하게는 상술한 바와 같다. 하기의 표에는 본 발명 화합물의 예가 기재되어 있다.
[표]
상기의 표에서, Ph는 페닐 그룹을 나타낸다. 또한, 각각의 상기 화합물에서 R은 Na+,K+,Li+ 또는 피발로일옥시메틸 또는 프탈리딜 그룹을 나타낼 수 있다.
입체화학은 5위치에서 바람직하게는 R이고: 6위치에서 바람직하게는 S이며; 8위치에서 바람직하게는 R이다.
또한, 본 발명은 일반식(II),(Ⅲ),(IV),(VI) 및 (Ⅶ)의 화합물에 관한 것이고, 특히 표 및 하기의 실시예에서 상세히 기술하는 화합물에 관한 것이다.
하기의 실시예는 본 발명을 예시한다. 실시예에서, 온도는 섭씨이고, T.L.C.는 박층 크로마토그라피를 의미한다.
[실시예 1]
2-메틸티오-3-에톡시티오펜
-40℃에서, 디에틸에트르중의 3-메톡시티오펜(21g)의 교반한 용액에 1.6몰 n-부틸리튬의 헥산 용액(115ml)을 가한다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 천천히 가온한 후, 1시간 동안 환류시키고,-78℃로 냉각시킨 다음, 디에틸에테르(100ml)중에 디메틸디설파이드(21.4g)을 함유하는 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반한 다음, 물에 붓고, 유기층을 물로 세척하고, 염수로 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 증발 건조시킨다.
실리카겔 상에서 헥산/에틸아세테이트 혼합물로 용출시켜 크로마토그래피하여 오일상의 표제 화합물(26g)을 수득한다(수율 91%).
δ(CDCl3) 2.36(3H,s), 3.92(3H,s), 6.83(1H,d,J=5.7Hz), 7.22(1H,d,J=5.7Hz)
[실시예 2]
3-하이드록시-2-메틸티오티오펜
-78℃에서, 무수 N,N-디에틸포름아미드중의 에탄티올(13.8ml)의 교반한 용액에 1.55몰 n-부될리튬의 헥산 용액(117ml)을 가한다. 이 혼합물에 2-메틸티오-3-메톡시티오펜(10g)을 가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간동안 환류시킨 다음, 2몰의 염산중에 붓고, 에틸아세테이트와 물 사이의 분배시킨다. 유기층을 물로 세척하고, 염수로 세척한 다음, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 증발 건조시킨다.
실리카겔 상에서 헥산/에틸아세테이트 혼합물로 용출시켜 크로마토그래피하여 오일상의 표제 화합물(6.1g)을 수득한다. M+160.0029
δ(CDCl3) 2.28(3H,s), 6.00(1H,bs), 6.74(1H,d,J=5.7Hz), 7.22(1H,d,J=5.7Hz)
[실시예 3]
2-메틸티오-3-티에닐클로로티오노포르메이트
0℃에서, 알루미나로 건조시킨 클로로포름중에서 3-하이드록시-2-메딜티오 티오펜(2.5g) 및 티오포스겐(1.94ml)을 세게 교반한 용액에 물(50ml)중의 수산화나트륨(0.88g)의 용액을 적가한다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가로 2시간 동안 교반한 다음, 분배시킨다. 유기층을 분리하고, 빙냉수로 세척하고, 염수로 세척한 다음, CaCl2상에서 완전히 건조시킨다. 진공중에서 증발시켜 오일(2.4g)을 수득한다.
M-225.9102 및 223.9241
δ(CDCl3) 2.42(3H,s), 6.86(1H,d,J=5.9Hz), 7.33(1H,d,J=5.7Hz)
[실시예 4]
4-니트로벤질 2-(3S-(1R-디메틸-(2-메딜-2-프로필)실릴옥시)에틸)-4R-에틸티오)아제티딘-2 - 온 -1- 일 ) -3-(2-메틸-티오-3-티에닐옥시)-3-트리메틸아세틸티오-프로펜에이트
아르곤하에, -100℃에서, 무수 테트라하이드로 푸란중의 4-니트로벤질 및 2-메틸-티오-3-티에닐 클로로티오노포르메이트(0.72g)의 교반한 용액에 헥사메틸디실라잔(0.89ml)과 무수테트라하이드로푸란중의 1.55 몰 n-부틸리튬의 헥산 용액(2.95ml)의 혼합물 용액을 가한다. 혼합물을 -100℃에서 5분동안 교반하고, 트리메틸아세틸 브로마이드(0.84ml)를 가한다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 2시간 동안 교반한다. 이어서, 아세트산을 가한 다음, 혼합물을 에틸아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 시트르산, 물, 중탄산나트륨, 염수로 차례로 세척한 후, 황산 마그네슘상에서 건시키고, 증발 건조킨다.
실리카젤 상에서 헥산/에틸아세테이트 혼합물로 용출시켜 크로마토그래피하여 황색 오일상인 표재 화합물(1.1g)을 수득한다.
νmax(CDC13)=1763cm-1δ(CDC13)(E/Z 혼합물에서) 0.06(6H,s), 0.81, 0.88(9H,2s), 1.0, 1.1(9H,2s), 1.25(3H,t,J=7Hz), 1.27(3H,d,J=6Hz), 2.34, 2.40(3H,2s), 2.5-2 8(2H,m), 3.0-3.3(1H,m), 4.0-4.4(1H, m), 5.3(3H, bs), 6.7(1H,d,J=5.6Hz), 7.1(1H,d,J=5.6Hz), 7.3-8.2(4H,m)
[실시예 5]
4-니트로벤질 2-(4R-에틸티오-3S-(1R-하이드록시에틸)아제티딘-2-온-1-일)-3-(2-메틸티오-3 -티에닐옥시)-3-트리메틸아세틸-티오-프로펜에이트
실온에서, 테토라하이드로푸란중의 교반한 용액에 물(2ml) 및 진한 염산(2ml)을 가한다. 혼합물을 28기간 동안(TLC분석에 의해 반응이 완결된 것으로 나타날 때까지)교반한 다음, 에틸아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 중탄산나트륨, 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 증발 건조시킨다.
실리카겔 상에서 에틸아세테이트-헥산 혼합물로 용출시켜 크로마토그래피하여 황색 포말상인 표제 화합물(574mg)을 수득한다.
νmax(CDCl3)1764cm-1δ(CDCl3)(E/Z혼합물에서) 0 .15, 1.09(9H,2s), 1.3,-1.48(6H,m), 1.70(1H,bs), 2.35, 2.40(3H,2s), 2.6-2.9(1H,m), 3.24, 3 30(1H,2dd), 4.26-4.37(1H,m), 5.20-5.44(3H,m), 6.75-6.77(1H,2d,J=5.6Hz), 7.16(1H,d,J=5.6Hz), 7.46-8.25(4H,m)
[실시예 6]
4-니트로벤질 2-(4S-클로로-3S-(1R-하이드록시에틸)아제티딘-2-온-1-일)-3-(2-메틸티오-3- 티에닐옥시)-3-트리메틸아세틸-티오-프로펜에이트
-40℃에서, 디클로로메단중의 4-니트로벤질 교반한 용액에 사염화탄소(1.22ml)중의 염소 0.73mmol의 용액을 가한다. 30분후, 반응물을 실온으로 가온하고, 증발 건조시킨다. 실리카겔 상에서 에틸아세테이트-헥산 혼합물로 용출시켜 크로마로그래피하여 황색 포말상인 표제 화합물(340mg)을 수득한다.
νmax(CDCl3)1781cm-1δ(CDCl3)(E/Z혼합물에서) 1.06, 1.09(9H,2s), 1.42, 1.46(3H,2d,J=6.3Hz), 1,58(1H,bs), 4.58(1H,2d,J=4.2Hz 및 9Hz), 4.33-4.50(1H,m), 5.29, 5.30(2H,2s), 6.11, 6.26(1H,2d, J=4.2Hz), 6.75(1H,d,J=5.8Hz), 7.20(1H,d,J=5.8Hz), 7.46-8.32(4H,m)
[실시예 7]
4-니트로벤질 5R, 6S-(1R-하이드록시에틸)-3-(2-메틸티오-3-티에닐옥시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-2-카복실레이트
+5℃에서, 디옥산 : 물(용적비 9 : 1)중의 4-니트로벤질 교반한 용액에 이미다졸(45mg)을 가한다. +5℃에서 30분후, 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 에틸아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 시트르산, 물, 포화 중탄산나트륨, 및 염수로 차례로 세척하고, MgSO4상에 건조시킨 후, 진공중에서 증발 건조시킨다. 실라카겔 상에서 헥산-에틸아세테이트 혼합물로 용출시켜 크로마토그래피하여 황색 포말 상인 표제 화합물(116mg)을 수득한다.
νmax(CDCl3)1787, 1971(sh), 1522cm-1δ(CDCl3)1.36(3H,d,J=6.3Hz), 1.60(1H,bs), 2.41(3H,s), 3.74(1H,dd,J=1.4Hz 및 6Hz), 4.21-4.34(1H,m), 5.30, 5.5(2H,AB,J=14Hz), 5.63(1H,d,J=1.4Hz), 6.88(1H,d,J=5.7Hz), 7.26(1H,d,J=5.7Hz), 7.61(2H,d,JAB=8.8Hz), 8.21(2H,d,JAB=8.8Hz)
[실시예 8]
4-니트로벤질 5R, 6S-(1R-하이드록시에틸)-3-(2-메틸설피닐-3-티에닐옥시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,3,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
-78℃에서, 에틸아세테이트중의 4-니트로벤질 헵트-2-엔-2-카복실레이트(116mg)의 교반한 용액에 에틸아세테이트중의 m-클로로퍼벤조산(0.23mmol)의 용액을 가한다. 30분후, 반응 혼합물을 추가로 1시간에 걸쳐 실온으로 가온한 다음, 중탄산나트륨 용액, 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 다음, 증발 건조시킨다. 실리카겔 상에서 에틸아세테이트-헥산 혼합물로 용출시켜 크로마토그래피하여 표제 화합물(72mg)을 수득한다.
νmax(CDCl3)1790, 1797(sh), 1535cm-1δ(CDCl3) (α-및β-설폭사이드 혼합물 1.39(3H,d, J=6.3Hz), 1.56(1H,bs), 2.96(3H,s), 3.80(1H,dd,J=1.5Hz 및 6Hz) 4.21-4.37(1H,m), 5.30, 5.5(2H,AB, J=147Hz), 5.69(1H,2d,J=1.5Hz), 6.95(1H,2d), 7.57-7.60(3H,m), 8.21(2H,d,JAB=8.6Hz)
[실시예 9]
4-니트로벤질 5(R), 6(S)-(1(R)-아세톡시에틸)-3-(4-메틸-설피닐펜옥시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
0℃에서, 무수 테트라하이드로푸란(2ml)중의 4-니트로벤질 5(R), 헵트-2-엔-2-카복실레이트(151mg)의 교반한 용액에 무수 테트라하이드로푸란(2ml)중의 4-(N,N-디에틸아미노)피리딘 (3.7mg) 및 아세트산 무수물(563mg)의 용액을 가한다. 30분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 에틸아세테이트와 물 사이에 분배시키고 : 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 염수로 세척한 다음, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공중에서 증발 건조시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 헥산-에틸 아세테이트의 혼합물로 용출시켜 크로마토그래피하여 표제 화합물(99mg)을 수득한다.
νmax(CDCl3) 1795, 1740(sh) 및 1720cm-1δ(CDCl3)1.38(3H,d,J=6Hz), 2.02(3H,s), 2.74(3H,s), 3.90(1H,dd,J=1.5Hz 및 6Hz), 5.1-5.4(3H,m), 5.63(1H,d,J=1.5Hz), 7.0-8.3(8H,m)
[실시예 10]
4-니트로벤질 5(R), 6(S)-[(1(R)-펜옥시아세톡시)에틸]-3-(4-메틸설피닐펜옥시)-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 9에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 펜옥시아세트산 무수물(200mg), 피리딘(40mg), 디메될 아미노피리딘(2mg) 및 무수 테트라하이드로푸란(1ml)을 사용하여, 4-니트로벤질 상기의 화합물(57mg)을 수득한다.
δ(CDCl3)1.35(3H,d,J=6Hz), 2.73(3H,s), 3.96(1H,dd,J=1.5 및 6Hz), 4.4(2H,m), 5.3(3H,m), 5.78(1H, d,J=1.5Hz), 7.0-8.3(13H,m)
[실시예 11]
칼륨 5(R), 6(S)-(1(R)-아세톡시에틸-3-(4-메틸-설피닐펜옥시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
디옥산중의 4-니트로벤질 용액, 물중의 중탄산칼륨(10mg),및 10% 팔라듐/목탄(50mg)의 혼합물을 TLC분석법에 의해 반응이 완결된 것으로 나타날 때까지 50p.s.i애서 수소화 한다. 혼합물을 셀라이트(celite : 상표명)를 통하여 여과한 다음, 동결 건조시켜 결정성 고체인 표제 화합물(41mg)을 수득한다.
[실시예 12]
칼륨 5(R), 6(S)-1(R)-(펜옥시아세톡시)에틸)-3-(4-메틸설피닐펜옥시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]-헵트-2-엔-카복실레이트
실시예 11에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 중탄산칼륨(6.3mg)을 사용하여, 상응하는 4-니트로벤질카복실레이트(실시예 10참조)(40mg)로부터 상기의 염(34mg)을 수득한다.
[실시예 13]
4-니트로벤질 5(R), 6(S)-1-R-(4-클로로벤조일)옥시에틸)-3-(4-메틸설피닐펜옥시)-7-옥소-4-티아-1-아자비 사이클로-[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 9에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 4-클로로벤조산 무수물(445mg), 디클로로메탄(5ml) 및 4-디-메틸아미노피리딘(18.3mg)을 사용하여, 4-니트로벤질 5(R), 오일상의 상기 화합물(112mg)을 수득한다.
δ (CDCl3) 1.56(3H,d,J=6.5Hz) 2.74(3H,S) 4.07(1H,dd,J=1.4 및 7Hz) 5.25, 5.40(2H,AB,J=14Hz) 5.50-5.56(1H,m) 5.79(1H,d,J=1.4Hz) 7.31-7.37(4H,m) 7.53(2H,d,J=9Hz) 7.68(2H,d,J=9Hz) 7.93(2H,d,J=8.6Hz) 8.15(2H,d,J=8.8Hz)
[실시예 14]
칼륨 5(R), 6(S) -(1(R) -(4-클로로벤조일)옥시에틸)-3-(4-메틸설피닐펜옥시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]-헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 11에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 중탄산칼륨(17mg) 및 10% 목탄상 팔라듐(100mg)을 사용하여, 상응하는 4-니트로벤질 카복실레이트(실시예 13에서 정의)(112mg)로부터 상기의 염(66mg)을 수득한다.
δ (D2O) 1.47(3H,d,J=6Hz) 2.86(3H,s) 4.27(1H,dd,J=1.5 및 7Hz) 5.42-5.57(1H,m) 5.85(1H,d,J=1.5Hz) 7.38(2H,d, =J=9Hz) 7.47(2H,d,J=9Hz) 7.72(2H,d,J=9Hz) 7.95(2H,d,J=9Hz).
[실시예 15]
4-니트로벤질 5(R), 6(S)-(1(R)-(1-부톡시카보닐아미노-아세톡시)에틸)-3-(4-메틸설피닐펜옥시 )-7-옥소-4-티아-1-자-비사이클로[3,2,0]錄트-2-엔-2-카복실레이트
0℃에서, 무수 테트라하이드로푸란(5ml) 중의 4-니트로벤질 5R, 6S-(1R-하이드록시에틸) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(5mg)의 용액에 디클로로메탄(5ml)중의 N-(t-부톡시카보닐)클리신 무수물(980ml)의 새로 제조한 용액을 교반하면서 가한다. 0°에서 2시간 후, 혼합물을 가온하고, 실온에서 추가로 2시간 동안 교반한 다음, 증발 건조시킨다. 잔사를 에틸아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기층올 포화중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척한다. 증발 건조시킨 후, 잔사를 실리카겔 상에서 헥산-에틸아세테이트 혼합물로 용출시켜 크로마토그래피하여 표제 화합물(98mg)을 수득한다.
δ (CDCl3) 1.46(3H,d,J=6.5Hz) 2.73(3H,S) 3.85(2H,d,J=5.7Hz) 4.95(1H,m) 5.33(2H,AB,J=14Hz) 5.35(1H,m) 5.66(1H,d,J=1.2Hz) 7.31(2H,d,J=9Hz) 7.55(2H,d,J=9Hz) 7.67(2H,d,J=9Hz)8.20(2H,d,J= 9Hz)
[실시예 16]
5R, 6S-(1R-(아미노아세톡시)에틸)-3-(4-메틸설피닐펜옥시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실산
-20℃에서, 클로로포름과 2,2,2-트리플루오로에탄올의 혼합물 중의 4-니트로벤질 교반한 용액에 트리플루오로 아세트산(5㎕)을 가한다. 이어서, 혼합물올 실온으로 가온한 다음, 0℃에서 클로로포름과 중탄산칼륨 수용액 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고, 신속하게 물로 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 신속하게 진공중에서 증발시킨다. 잔사를 디옥산(10ml)중에 용해 시키고; 빙수(10ml), 및 10% 목탄상 팔라듐(50mg)을 가한 후, 혼합물을 수소화한다. 이어서, 혼합물을 "하이플로"(Hiflo ; 상표명, 규조토)를 통하여 여과하고, 필터 케이크를 물로 잘 세척한다. 여액을 동경 건조시켜 표제 화합물(43mg)을 수득한다.
[실시예 17)
4-니트로벤질 5(R), b(S)-(1(R)-아세톡시에틸)-3-(4-플루오로펜옥시)-7-옥소-4-티아-1-아자비 사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
0℃에서, 테트라하이드로푸란(3ml)중의 4-니트로벤질 5(R) -3-(4-플루오로펜옥시)-6(S)-(1(R) 교반한 용액에 아세트산 무수물(0.5ml)중의 디메틸아미노피리딘(3mg)의 용액을 가한다. 30분후, 반응 혼합물을 실온으로 가열한 후, 에틸아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척한 다음, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발 건고 시킨다. 실리카겔 상에서 에틸아세테이트-헥산 혼합물로 용출시켜 크로마트그래피하여 표제 화합물(74mg)을 수득한다.
δ (CDCl 3 )1.40(3H,d,J=6Hz) 2.01(3H,s) 3.8(1H,dd,J=1.5Hz,6Hz) 4.99-5.26(1H,m) 5.29(2H,q) 5. 51(1H,d,J=1.5Hz) 6.87-7.23(4H,m) 7.34-8.22(4H,m)
[실시예 18]
칼륨 5(R), 6(S)-(1(R)-아세톡시에틸)-3-(4-플루오로펜옥시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 11에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 중탄산칼륨(14mg) 및 10% 목탄상 팔라듐(100mg)을 사용하여, 상응하는 4-니트로벤질 카복실레이트(실시예 17참조)(74mg)로부터 상기의 염(47mg)을 수득한다.
[실시예 19]
4-니트로벤질 2-[3(S)-(1(R)-디메틸-(2-메틸프로프-2-일)-실릴옥시에틸)-4(R)-에틸티오-아제티딘-2-온-1-일]-3-(4-에틸티오펜옥시)-3-트리메틸아세틸티오프로펜에이트
실시예 4에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 4-에틸티오페닐클로로티오노포르메이트(1.479), 헥사메틸디실라잔(1.12ml), n-부틸리튬(5.31nnmd), 및 트리메틸아세틸 브로마이드(0.77ml)를 사용하여, 4-니트로 벤질 오렌지색 오일상인 상기의 화합물(1.29g)을 수득한다.
νmax(CDCl3)1770cm-1δ (CDC13) 0.01(6H,s) 0.82, 0.88(9H,2S) 1.06, 1.10(9H,2S) 1.27- 1.49 (9H,m) 2.37-3.07(4H,m) 3.15(1H,dd,J=2Hz 및 4Hz) 4.06-4.57(1H,m) 5.25(3H,bs) 6.89-7 22(4H,m) 7.40, 8.03(4H,AB,J=8Hz)
[실시예 20]
4-니트로벤질 2-[4(R)-에틸티오-3(S)-(1(R)-하이드록시 에틸)-아제티딘-2-온-1-일]-3-(4-에 틸티오펜옥시)-3-트리메틸-아세틸티오프로펜에이트
실시예 5에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 물(6.3ml) 및 진한 염산(69mmo1)을 사용하여, 상응하는1(R) -디메틸-(2-메틸프로프-2-일)실릴옥시에틸 화합물(실시예 19에서 정의)(6.2g)로부터 상기의 화합물(3.14g)을 수득한다.
νmax(CDCl3)1767cm-1δ (CDC13) 1.05, 1.09(9H,2S) 1.10-1.38(9H,m) 2.54-3.06(4H,m) 3.23(1H, dd,J=2.0 및 4.0Hz) 4.05-4.32(1H,m) 5.33(3H,bs) 6.87-7.40(4H,m) 7.48-8.26(4H,m)
[실시예 21]
4-니트로벤질 2-[4(S)-클로로-3(S)-(1(R)-하이드록시에틸)-아제티딘-2-온-1-일]-3-(4-에틸티 오펜옥시) -3-트리메틸-아세티오프로펜에이트
실시예 6에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 사염화탄소 중의 염소(5.8mmo1)를 사용하여 상응하는 4(R)-에틸티오 화합물(실시예 20에서 정의)(3.14g)로부터 담황색 포말상의 상기 화합물(2. 26g)을 수득한다.
νmax(CDCl3)1730,178cm-1δ (CDC13) 1.03, 1.07(9H,2S) 1.27(3H,t,J=7Hz) 1.38(3H,d,J=6Hz) 2. 40(1H,bs) 2.91(2H,q,J=7Hz) 3.50(1H,dd,J=4 및 9Hz) 4.03-4.47(1H,m) 5.28(2H,S) 6.13(1H,d,J=4Hz) 6.80-7.31(4H,m) 7.38-8.23(4H,m)
[실시예 22]
4-니트로벤질 5(R)-3-(4-에틸티오펜옥시)-6(R)-(1(R)-하이드록시에틸)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 7에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 이미다졸(7.25mmol)을 사용하여, 상응하는 4(S)-클로로-3(S)-(1(R)-하이드록시에털)-아제티디논 유도체(실시예 21에서 정의)(2.26g)로부터 백색 결정 고체인 상기의 화합물(0.92g)을 수득한다.
νmax(CDCl3)1788cm-1δ (CDC13) 1.29-1.36(6H,m) 2.94(2H,q,J=7.35Hz) 3.74(1H,dd,J=1.1 및6.4Hz) 4.21-4.26(1H,m) 5.24, 5.42(2H,AB,J=14Hz) 5.61(1H,d,J=1.1Hz) 7.09(2H,d,J=8Hz) 7.31(2H,d,J= 8Hz) 7.56(2H,d,J=8Hz) 8.18(2H,d,J=8Hz)
[실시예 23]
4-니트로벤질 5(R), 6(S)-(1(R)-벤조일옥시에틸)-3-(4-시아노펜옥시)-7-옥소-4-티아-1-아자비 사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 17에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 무수 테트라하이드로푸란(1mI), 디메틸아미노피리딘(1mt), 벤조일 무수물(33mg) 및 피리딘(18g)을 사용하여, 4-니트로벤질 상기의 화합물(70mg)을 수득한다.
δmax(CDCl3) 1.3(3H,d,J=6.Hz) 3.95(1H,dd,J=1.5 및 6Hz) 5.29(3H,m) 5.8(1H,d,J=1.5Hz) 7.0-8.2 (13H,m)
[실시예 24]
칼륨 5(R), 6(S) -(1(R) -벤조일옥시에틸) 3-(4-시아노펜옥시) -7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0]헵트 -2-엔-2-카복실레이트
실시예 11에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 중탄산칼륨(11.4mg)을 사용하여, 상응하는 4-니트로벤질 카복실레이트(실시예 23 참조)(65mg)로부터 상기의 염(48mg)을 수득한다.
[실시예 25]
4-니트로벤질 5(R), 6(S)-{1(R)-아세톡시에틸}-3-(4-시아노펜옥시)-7-옥소-4-티아-1-아자비 사 이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 17에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 아세트산 무수물(600㎕), 디메틸아미노피리딘(20mg) 및 무수 테트라하이드로푸단(5ml)을 사용하여, 4-니트로 벤질 5(R),3-(4-시아노펜옥시) 표제 화합물율(122mg)을 수득한다.
νmax(CDCl3) 2240, 1795 및 1770cm-1δ (CDC13) 1.43(3H,d,J=6.4Hz) 2.05(3H,s) 3.96(1H,dd, J=1.5 및 7.6Hz) 5.22 및 5.38(2H,AB,J=13.6Hz) 5.29(1H,m) 5.70(1H,d,J=1.5Hz) 7.22(2H,d,J=8.9Hz) 7.52(2H,d,J-8.8Hz) 7.69(2H,d,J=8.9Hz) 8.20(2H,d,J=8.8Hz)
[실시예 26]
칼륨 5(R), 6(S)-{1(R)-아세톡시에틸)-3-(4-시아노펜옥시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 11에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 중탄산칼륨 (21mg), 10%목탄상 팔라듐(106mg), 디옥산(5ml) 및 물(5ml)을 사용하여, 상응하는 4-니트로벤질 에스테르(실시예 25참조)(106mg)로부터 상기의 염(71mg)을 수득한다.
δ (D2O) 1.42(3H,d,J=6.5Hz) 2.17(3H,s) 4. 27(1H,dd,T=1.5 및 5.3Hz) 5.35(1H,m) 5.87(1H,d,J=1.5 Hz) 7.40(2H,d,J=9Hz) 7.87(2H,d,j=9Hz)
[실시예 27]
4-니트로벤질 5(R), 6(S)-{1(R)-(사이클로프로필-카보닐옥시)-에틸}-3-(4-메틸설피닐펜옥시)-7 -옥소-1-아자비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
4-니트로벤질 5(R), 사이클로프로판 카복실산 무수물(500mg), 피리딘(16mg), 4-N,N-디에틸아미노피리딘(5mg) 및 테트라하이드로푸란(3ml)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 진공 중에 증발시킨 후, 에틸아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 진공 중에서 증발시키고, 실리카겔상에서 크로마토그테피한다. 에틸아세테이트/헥산 혼합물로 용출시켜 얻은 오일상인 표제 화합물(73mg)을 수득한다.
νmax(CDCl3)1797cm-1δ (CDC13) 0.8-1.2(4H,m) 1.35(3H,d,J=7Hz) 1.35-1.8(1H,m) 2.73(3H,s) 3.81(1H,dd,J=1.5Hz 및 6Hz) 3.85-4.4(1H,m) 5.31(2H,d+d,Jgem=14Hz) 5.73(1H,d,J=1.5Hz)7.1-8.3 (8H,m)
[실시예 28]
4-니트로벤질 5(R), 6(S)-(1(R)-에톡시아세톡시에틸)-3-(4-메틸설피닐펜옥시(-7-옥소-4-티아 -1-아자비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 27에서 기술한 방법과 유사한 방법으로, 상응하는 하이드록시에틸펜엡(100mg), 메톡시아세트산무수물(500mg), 피리딘(16mg), 4-N,N-디메틸아미노피리딘(5mg) 및 테트라하이드로푸란(3ml)을 사용하여 표제 화합물 (39mg)을 수득한다.
νmax(CDCl3)1797cm-1δ (CDC13) 1.34(3H,d,J=7Hz) 2.73(3H,s) 3.47(3H,S) 3.75(2H,S) 3.80(1H, dd,J=1.5Hz 및 6Hz) 3.9-4.4(1H,m) 5.31(2H,d+d,Jgem=14Hz) 5.74(1H,d,J=1.5Hz) 7.1-8.3 (8H,m)
[실시예 29]
4-니트로벤질 5(R)-3-(4-메틸설피닐펜옥시)-7-옥소-6(S)-{1(R)-(P-톨루오일옥시)에틸)-4-티 아-1-아자비사이클로[3,2,0]-헵트-2-엔-2-카복실레이트
0℃에서, 디클로로메탄(1ml)중의 상응하는 하이드록시에틸펜엠(100mg)의 용액에 4-디메틸아미노 피리딘(5mg), 4-톨루오일 클로라이드(87㎕) 및 피리딘(54㎕)을 가한다. 혼합물을 실온으로 가온한 후, 1시간 동안 교반한 다음, 진공중에서 증발시킨다. 잔사를 실리카켈 상에서 헥산-에틸아세테이트 혼합물로 용출시켜 크로마토그래피하여 오일상 고체인 표제 화합물(34mg)을 수득한다.
νmax(CDCl3)1788,1727cm-1δ (CDC13) 1.34(3H,d,J=6Hz) 2.43(3H,S) 2.73(3H,S) 3.74(1H,dd, J=1.5Hz 및 5.7Hz) 5.34(3H,m,including Jgem=13.7Hz) 5.61(1H,d,J=1.5Hz) 7.0-8.3(12H,m)
[실시예 30]
칼륨 5(R)-3-(4-메틸설피닐펜옥시)-7-옥소-6(S)-{1(R)-(p-톨루오일옥시)에틸)-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
상응하는4-니트로벤진펜엠(30mg), KHCO3(4.8mg), 디옥산(2ml), 물(2ml) 및 10%목탄상 팔라듐(30mg)의 혼합물을 1시간 동안 진탕시키면서 50psi에서 수소화한다. 이어서, 혼합물을 "하이플로"상표명, 규조로)를 통하여 여과한 다음, 필터 케이크를 물로 잘 세척한다. 여액을 동결 건조시켜 표제 화합물(20mg)을 수득한다.
[실시예 31]
칼륨 5(R), 6(S)-{1(R)-(사이클로프로필-카보닐옥시)에틸}-3-(4-메틸설피닐펜옥시)-7-옥소-1- 아자비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 30에서 기술한 방법과 유사한 방법으로, 상응하는 4-니트로벤질 에스테르(50mg), KHCO3(8.7mg), 디옥산(2ml), 물(2ml) 및 10% 목탄상 팔라듐(50mg)을 사용하여 표제화합물(35mg)을 수득한다.
[실시예 32]
칼륨 5(R), 6(S)-(1R-메톡시아세톡시에틸)-3-(4-메틸-설피닐펜옥시)-7-옥소-4-티아-1-아자비 사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 30에서 기술한 방법과 유사한 방법으로, 상응하는 4-니트로벤질 애스테르(35mg), KHCO3(6.1mg), 디옥산(2ml), 물(2ml), 10%목탄상팔라듐(30mg)을 사용하여 표제화합물(28mg)을 수득한다.
[실시예 33]
4-니트로벤질 5R, 6S-(1R-하이드록시에틸)-3-(2-메틸설포닐-3-티에닐옥시)-7-옥소-4-티아-1- 아자비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
-40℃에서, 에틸아세테이트 중의 4-니트로벤질 교반한 용액(300mg)에 에틸아세테이트중의 m-클로로퍼옥시 벤조산 (0.59mmo1)의 용액을 가한다. 30분후, 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 포화 중탄산나트륨, 및 염수로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시키고, 증발건조시킨다. 실리카켈 상에서 헥산/에틸아세테이트 혼합물로 용출시켜 크로마토그레피하여 황색 포말상인 표제 화합물(54mg)을 수득한다.
νmax(CDCl3) 1790,1797(sh): 1525cm-1
δ (CDC13) 1.37(3H,d,J=6.3Hz), 1.57(1H,bs), 3.28(3H,s), 3.86(1H,dd,J=1.4 및 6.5Hz), 4.21-4.36(1H, m), 5.24, 5.48(2H,AB,J=14Hz), 5.72(1H,d,J=1.4Hz), 6.g8(1H,d,J=5.3Hz), 7.54-7.68(3H,m), 8.2(2H, d, JAB = 8.8Hz)
[실시예 34]
칼륨 5R, 6S-(1R-하이드록시에틸)-3-(2-메틸설포닐-3-티에닐옥시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사 이클보[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 11에서 기술한 방법과 유사한 방법으로, 중탄산칼륨(9.5mg)을 사용하여, 상응하는 4-니트로벤질카복실레이트(실시예 33 참조)(50mg)로부터 상기의 염(40mg)을 수득한다.
δ (D2O) 1.27(3H,d,J=6.4Hz), 3.41(3H,s), 3.97(1H,dd,J=14Hz 및 6Hz), 4.18-4.32(1H,m). 5.72(1H,d, J=1.3Hz), 7.19(1H,d,J=5.5Hz), 7.85(1H,d,J=5.5Hz)
[실시예 35]
4-니트로벤질 5(R)-3-(4-에틸설피닐펜옥시)-6(S)-(1(R)-하이드록시에틸)-7-옥소-4-티아-1- 아자비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 8에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 0.17mmol의 3-클로로퍼옥시벤조산을 사용하여, 상응하는 4-에틸티오펜옥시 화합물(실시예 22에서 정의)(525mg)로 부터 상기의 화합물(382mg)을 수득한다.
δ (CDCl3) 1.20(3H,t,J=7.4Hz), 1.38(3H,d,J=6.3Hz), 1.58(1H,bs), 2.76,2.91(2H,ABqJ=7.4Hz, JAB= 14Hz), 3.80(1H,dd,J=1.3 및 6.7Hz), 4.26-4.32(1H,m), 5.23,5.44(2H,AB,J=14Hz), 5.69(1H,d,J=1 3Hz), 7.30(2H,d,J=8.6Hz), 7.55(2H,d,J=8.6Hz), 7.63(2H,d,J=8.7Hz), 8.19(2H,d,J=8.7Hz)
[실시예 36]
칼륨 5R, 6S-(1R-하이드록시에틸)-3-(2-메틸설피닐-3-티에닐옥시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 11에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 중탄산칼륨(14.1mg)을 사용하여, 사응하는 4-니트로벤질카복실레이트(실시예 8 참조)(72mg)로부터 상기의 염(44mg)을 수득한다.
δ (D2O) (α- 및 β-설폭사이드의 혼합물) 1.28(3H,d,J=6.3Hz), 3.09(3H,s), 3.98(1H,dd,J=1.5 및 6Hz), 4.18-4.34(1H,m), 5.71(1H,d,J=1.5Hz), 7.22(1H,2d,J=5.4Hz), 7.86(1H,d,J=5.4Hz)
[실시예 37]
4-니트로벤질 5(R)-3-(4-시아노펜옥시)-6(S)-(1(R)-헥사노일옥시에틸)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 17에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 헥사노산 무수물 (0.75ml), 테트라하이드로푸란(5ml) 및 4-디메틸아미노피리딘(20ml)을 사용하여, 4-니트로벤질 상기의 화합물(143mg)을 수득한다.
νmax 1795 및 1720cm-1
δ (CDC13) 0.87(3H,m), 1.28(4H,m), 1.44(3H,d,J=6.4Hz), 1.6이2H,m), 2.2g(2H,m), 3.93(1H,dd, J=1.5Hz), 5.20-5.41(3H, m), 5.69(1H,d,J=1.5Hz). 7.22(2H,d,JAB=9Hz), 7.52(2H,d,JAB=9Hz), 7.67(2H,d,JAB=8.8Hz), 8.19(2H,d,JAB=8.8Hz)
[실시예 38]
칼륨 5(R)-3(4-시아노펜옥시)-6(S)-(1(R)-헥사노일옥시메틸)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 11에서 기술한 방법과 유사한 방법으로, 중탄산칼륨(22mg) 및 10% 목탄상 팔라듐(100mg)을 사용하여, 사응하는 4-니트로벤질 카복실레이트(실시예 37 참조)(127m9)로부터 상기의 염(87mg)을 수득한다.
δ (D2O) 0.90(3H,m), 1.33(4H,m), 1.41(3H,d,J=6.4Hz), 1.55-2.1g(4H,m), 4.25(1H,dd,J=1.3Hz 및 5.5Hz), 5.35(1H,m), 5.86(1H,d,J=1.3Hz), 7.38(2H,d,J=8.8Hz), 7.85(2H,d,JAK8.8Hz)
[실시예 39]
4-니트로벤질 5(R)-3-(4-시아노펜옥시)-6(S)-(1(R)-톨루오일옥시에틸)-7-옥소-4-티아-1-아자 비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 17에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 톨루엔 무수물(0.95g), 테트라하이드로푸란(5ml) 및 4-디메틸아미노피리딘(20mg)을 사용하여, 4-니트로벤질 상기의 화합물(154mg)을 수득한다.
δ (CDC13) 1.56(3H,d), 2.41(3H,s), 4.08(1H,dd,J=1.5Hz 및 7.2Hz), 5.30(2H,q), 5.53(1H,m), 5.83 (1H,d,J=1.5Hz), 7.18-8.16(12H,m)
[실시예 40]
칼륨 5(R)-3-(4-시아노펜옥시)-6(S)-(1(R)-톨루오일옥시에틸) -7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]헵토-2-엔-2-카복실레이트
실시예 11에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 중탄산칼륨(26mg) 및 10% 목단상 팔라듐(150mg)을 사용하여, 상용하는 4-니트로벤질 카복실레이트(실시예 39 참조)(154mg)로부터 상기의 염(105mg)을 수득한다.
δ (D2O) 1.46(3H,d,J=6.5Hz), 2.38(3H,s), 4.31(1H,dd,J=1.3 및 5.3Hz), 5.52(1H,m), 5.91(1H,d,J =1.3Hz), 7.27-7.95(8H,m)
[실시예 41]
4-니트로벤질 5(R), 6(S)-(1(R)-(N-벤질옥시카보닐 아미노아세톡시)에틸) -3-(4-시아노펜옥시) -7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]헵토-2-엔-2-카복실레이트
실시예 17에서 기술한 바와 유사한 방법으로, N-(벤질옥시카보닐)글리신 무수물 (900mg), 무수 THF(5ml) 및 4-디메틸아미노피리딘(20mg)을 사용하여, 4-니트로벤질 (150mg) 로부터 오일상의 상기 화합물(140mg)을 수득한다.
δ (CDC13) 1.45(3H,d,J=6.4Hz), 3.90(2H,m), 5.10(2H,s), 5.29(2H,AB,J=14Hz), 5.67(2H,d,J=1Hz), 7.2-7.4(7H, m), 7.51(2H,d,J=8.7Hz), 7.67(2H,d,J=9Hz), 8.19(2H,s,J=8.8Hz)
[실시예 42]
5(R), 6(S)-(1(R)-(아미노아세톡시)에틸)-3-(4-시아노펜옥시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실산
중탄산칼륨을 사용하지 않는 것을 제외하고는 실시예 11에서 기술한 바와 유사한 방법으로 실시하여, 상응하는 4-니트로벤질 6-(N-벤질옥시카보닐아미노 아세톡시에틸) -3-(4-메틸설피닐펜옥시) -7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트(실시예 41에서 기술)(140 mg)로부터 상기의 아미노산(75mg)을 수득한다.
[실시예 43]
칼륨 5(R)-3-(4-에틸설피닐펜옥시)-6(S)-(1(R)-하이드록시에틸)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 11에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 중탄산칼륨(10.4mg) 및 10% 탄소상 팔라듐(100 mg)을 사용하여, 4-니트로벤질 5(R)-3-(4-에틸설피닐펜옥시)-6(S)-(1(R)-하이드록시에틸) -7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트(실시예 35에서 기술)(54mg)로부터 상기의 화합물(39mg)을 수득한다.
δ (D2O) 1.14(3H,t,J=7.3Hz), 1.29(3H,d,J=6.4Hz), 3.0-3.1(2H,m), 3.95(1H,dd,J=1.0 및 6. 2Hz), 4.32(1H,m), 5.71(1H,d,J=1.0Hz).7.42 및 7.70(4H,AB,J=9Hz)
[실시예 44]
4-니트보벤질 5(R), 6(S)-(1(R)-헥사노일옥시에틸)-3-(4-메틸설피닐펜옥시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 9에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 헥사노산 무수물(347㎕), 디클로로에탄(5ml) 및 4-디에틸아미노피리딘(18.3mg)을 사용하여, 4-니트로벤질 5(R), 오일상의 상기 화합물(104mg)을 수득한다.
νmax(CDCl3)1795,1740(sh) alc 1720cm-1
δ(CDC13) 0.84-0.89(3H,m), 1.23-1.29(4H,m), 1.42(3H,d,J=6.4Hz), 1.53-1.65(2H.m). 2.25-2.32 (2H,m), 3.93(1H,dd,J=1.4 및 7.5Hz), 5.25(1H,d,J=14Hz), 5.27-5.35(1H,m), 5.43(1H,d =14Hz), 5.67(1H, d,J=1.4Hz), 7.32(2H,d,J=9Hz), 7.56(2H,d,J=8.7Hz), 7.68(2H,d,J=8.7Hz), 8.19(2H,d,J=8.8Hz)
[실시예 45]
칼륨 5(R), 6(S)-1(R)-헥사노일옥시에틸)-3(4-메틸설피닐펜옥시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 11에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 중탄산칼륨(16.6mg) 및 10% 목탄상 팔라듐(100mg)을 사용하여, 상응하는 4-니트로벤질 카복실레이트(실시예 44에서 정의)(100mg)로부터 상기의 염(65mg)을 수득한다.
δ(D2O) 0.83(3H,t,J=6,5Hz), 1.23-1.28(4H,m), 1.34(3H,d,J=6.5Hz), 1.53-1.64(2H,m), 2.38(2H,t, J=7 Hz), 2.86(3H,s), 4.18(1H,dd,J=1.0 및 5.2Hz), 5.26-5.31(1H,m), 5.78(1H,dJ=1.0Hz), 7.41, 7.75(4H,AB, J=8.7Hz)
[실시예 46]
2-시아노티엔-3-일 클로로티오노포르메이트
실시예 3에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 2-시아노-3-하이드록시티오펜(14.23g), 티오포스겐(17ml) 및 수산화나트륨(4.55g)올 사용하여, 오일상의 상기 화합물(17.7g)을 수득한다.
NMR δ (CDC13) 7.04(1H,d,J=5.5Hz), 7.64(1H,d,J=5.5Hz),
[실시예 47]
4-니트로벤질 3-(2-시아노티엔-3-일옥시)-2(3(S)-[1(R)-디메틸-2(메틸프로프-2-일)실릴-옥시메틸]-4(R)-에틸티오-아제티딘-2-온-1-일)-3-트리메틸아세틸티오-프로페노에이트
실시예 4에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 실시예 4에서 정의한 아제티디논 출발물질(5g), 2-시아노티엔-3-일 클로로티오노포르메이트(3.25g), 헥사메틸디실라잔(6.5ml) 및 n-부틸리튬(18.2 ml), 및 트리메틸아세틸 브로마이트(5mI)를 사용하여 상기 화합물(4.1g)을 수득한다.
νmax(CDCl3) 1775 및 1735cm-1
NMR δ (CDCl3) 0.04, 0.05(6H,2s), 0.80, 0.86(9H,2s), 1.09,1.18(9H,2s), 1.26(6H,m), 2.70(2H,m), 3.21(1H,m), 4.25(1H,m), 5.20-5.42(3H,m), 6.86-8.25(6H,m)
[실시예 48]
4-니트로벤질 3-(2-시아노티엔-3-일옥시)-2-[3(S)-(1(R)-하이드록시에틸)-4-(R)-에틸티오-아제티딘-2-온-1-일]-3-트리메틸 아세틸티오-프로페노에이트
실시예 5에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 물(4.1ml) 및 진한 염산(4.1ml)을 사용하여, 상응하는 1(R) -디메틸-(2-메틸-프로프-2-일) -실릴옥시에틸 화합물 (실시예 47 참조)(4.1g)로부터 상기 화합물(1.41g)을 수득한다.
νmax(film) 1770 및 1735cm-1
NMRδ (CDC13) 1.14, 1.20(9H,2s), 1.28(6H,m), 1.62(1H,broad), 2.73(2H,m), 3.29(1H,m), 4.25(1H, m), 5.33 (3H,bs), 6,82-7.46(2H,m), 7.48-8.25(4H,m)
[실시예 49]
4-니트로벤질 3-(2-시아노티엔-3-일옥시)-2-[3(S)-(1(R)-하이드록시에틸]-4(S)-클로로-아제티딘-2-온-1-일)-3-트리메틸아세틸티오-프로페노에이트
실시예 6에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 실시예 48에서 정의한 1(R)-하이드록시에틸아제티디논 유도체(2.31g), 및 사염화탄소(5.2ml)중의 염소(4.1mmo1) 용액을 사용하여 상기 화합물(1.679)을 수득한다. 생성물을 nmr 스펙트럼에서 이중 피크로서 나타나는, E 및 Z이성체의 혼합물로서 분리한다.
νmax(film)1785 및 1735cm-1
NMRδ (CDC13) 1.10, 1.16(9H,2s), 1.41,1.46(3H,2d,J=6Hz), 1.60(1H,s), 3.58(1H,2dd), 4.38(1H, m), 5.33, 5.35(2H,2s), 6.14, 6.19(1H,2d,J=4.3Hz), 6.86-8.26(6H,m)
[실시예 50]
4-니트로벤질 5(R), 6(S)-(1(R)-하이드록시에틸)-3-(2-시아노-티엔-3-일옥시)-7-옥소-4-티아 -1- 아자비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 7에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 실시예 49의 생성물(275m9) 및 이미다졸(70mg)을 사용하여 상기의 화합물(114mg)을 수득한다.
νmax(film) 1790 및 1715cm-1
δ (CDC13) 1.38(3H,d,J=6.4Hz), 1.59(1H,broad), 3.87(1H,dd,J=1.5Hz 및 6.6Hz), 4.29(1H,m), 5.33(2H, q),5.76(1H,d,J=1.5Hz), 6.93(1H,d,J=5.5Hz), 7.53(3H,m), 8.21(2H,d,JAB=8.8Hz)
[실시예 51]
4-니트로벤질 5(R)-3-(2-시아노티엔-3-일옥시)-6(S)-[1(R)-에톡시 아세톡시에틸]-7-옥소-4 - 티아-1-아자비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 17에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 에톡시아세트산 무수물(20mg), 디클로로메탄(2ml) 및 디메틸아미노피리딘(0.5mg)을 사용하여, 상응하는 1(R) -하이드록시화합물(실시예 50에서 정의)(5mg)로 부터 상기 화합룰(3mg)을 수득한다.
δ (CDC13) 1.25(3H,m), 1.51(3H,d,J=6.4Hz), 3.63(2H,m), 4.03(1H,dd,J=1.5Hz 및 6.4Hz), 4.10 (2 H,s), 5.24-5.44 (3H,m), 5.74(1H,d,J=1.5Hz), 6.93-8.26(6H,m)
[실시예 52]
4-니트로벤질 5(R)-3-(2-시아노티엔-3-일옥시)-6(S)-(1(R)-페닐아세톡시에틸)-7-옥소-4-티아-1- 아자비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-카복실레이트
실시예 17에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 페닐아세트산 무수물(25mg), 디클로로메탄(2ml) 및 디에틸아미노피리딘(0.5mg)을 사용하여, 상응하는 1(R)-하이드록시 화합물(실시예 50참조)(5mg)로부터 상기의 화합물(3.5mg)을 수득한다.
δ(SDCl3) 1.41(3H,d,J=6.5Hz), 3.61(2H,m), 3.94(1H,dd,J=1.6Hz 및 7.7Hz), 5.22-5 43(3H,m), 5.55(1H,d,J=1.6Hz), 6.89(1H,d.J=5Hz), 7 51(3H,m), 8.20(2H,d,JAB=8.8Hz)
[실시예 53]
칼륨 5(R)-3-(2-시아노티엔-3-일옥시)-6(S)-(1(R)-{페닐아세톡시}에틸)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 11에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 중탄산칼륨(0.4mg)을 사용하여, 상응하는 4-니트로벤질카복실레이트(실시예 52에서 정의)(3.3mg)로부터 상기 화합물(2.5mg)을 수득한다.
δ(D2O) 1.38(3H,d,J=6.5Hz), 3.60(2H,s), 4.08(1H,dd,J=1.6Hz 및 7.7Hz), 5.30(1H,m), 5.85(1H,d,J=1.6Hz), 7.10(1H,d,J=5Hz), 7.87(1H,d,J=5Hz).
[실시예 54]
4-니트로벤질 5(R)-3-(2-시아노티엔-3-일옥시)-6(S)-(1(R)-트리플루오로아세톡시에틸)-7-옥소 -4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 17에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 트리플루오로아세트산 무수물(15ml), 디클로로에탄(2ml)및 디메틸아미노피리딘(0.5mg)을 사용하여, 상응하는 1(R)-하이드록시 화합물(실시예 50 참조)(5mg)로부터 상기의 화합물(2.9mg)을 수득한다.
δ(CDCl3) 1.58(3H,d,J=6.4Hz), 4.11(1H,dd,J=1.5Hz 및 7Hz), 5.28-5.45(3H,m), 5.74(1H,d,J=1.5Hz), 6.93(1H,d,J=5.6Hz), 7.28-8.23(5H,m).
[실시예 55]
4-니트로벤질 5(R),6(S)-(1(R)-(4-클로로벤조일)옥시에틸)-3-(2-시아노티엔-3-일옥시)-7-옥소 -4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 17에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 4-클로로벤조산 무수물(30mg), 디클로로메탄(5ml) 및 디메틸아미노피리딘(0.5mg)을 사용하여, 상응하는 1(R) -하이드록시 화합물(실시예 50 참조)(50mg)로부터 상기 화합물(3.1mg)을 수득한다.
δ(CDCl3) 1.55(3H,d,J=6.4Hz), 4.12(1H,dd,J=1.5Hz 및 6.8Hz), 5.26, 5.40(2H,AB,J=14Hz), 5.5(1H, m), 5.86(1H,d,J=1.5Hz), 6.93(1H,d,J=5.5Hz), 7.33-8.20(9H,m).
[실시예 56]
4-니트로벤질 5(R)-3-(2-시아노티엔-3-일옥시)-6(S)-(1(R)-사이클로펜틸아세톡시에틸)-7-옥소 -4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 17에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 사이클로펜틸아세트산 무수물(25mg), 디클로로에탄(2ml)및 디메틸아미노피리딘(0.5mg)을 사용하여, 상응하는 1(R)-하이드록시 화합물(실시예 50 참조)(5mg)로부터 상기 화합물(3.4mg)을 수득한다.
δ(CDCl3) 1.1-2.2(9H,m), 1.41(3H,d,J=6.4Hz), 2.31(2H,d,J=7Hz), 3.98(1H,dd,J=1.6Hz 및 7.3Hz), 5.24, 5.33(2H,AB,J=13.7Hz), 5.30(1H,m), 5.73(1H,d,J=1.6Hz), 6.g2(1H,d,J=5.5Hz), 7.52(1H,d, J=5.5Hz), 7.55(2H,d,J=8.8Hz), 8.20(2H,d,JAB=8.8Hz).
[실시예 57]
4-니트로벤질 5(R)-3-(2-시아노티엔-3-일옥시)-6(S)-(1(R)-사이클로프로필카보닐옥시에틸)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 17에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 사이클로프로판카복실산 무수물(6mg), 디클로로에탄(2ml)및 디메틸아미노피리딘(0.5mg)을 사용하여, 상응하는 1(R)-하이드록시 화합물(실시예 50 참조)(5mg)로부터 상기의 화합물(3.2mg)을 수득한다.
δ(CDCl3)0.83-1,33(4H,m), 1.42(3H,d,J=6Hz(1.71H,m), 4.01(1H,dd,J=1.5Hz 및 7Hz), 5.24-5.35(3H, m),5.73(1H, d, J=1.5Hz),6.93(1H, d, J=5.5Hz),7.55(3H, m),8.20(2H, d, J^s=8.8Hz).
[실시예 58]
4-니트로벤질 5(R), 6(S)-(1(R)-아세톡시에틸)-3-(2-시아노티엔-3-일옥시)-7-옥소一4-티아-1- 아자비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 17에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 아세트산 무수물(0.4ml), 디클로로메단(10ml) 및 디메틸아미노피리딘(15mg)을 사용하여, 상응하는 1(R)-하이드록시 화합물(실시예 50 참조)(100mg)로부터 상기화합물(75mg)을 수득한다.
δ(CDCl3) 1.42(3H,d,J=6.4Hz), 2.06(3H,s), 4.00(1H,dd,J=1.6Hz 및 7.4Hz), 5.21-5.45(3H,m), 5.73(1H,d,J=1.6Hz), 6.92(1H,d,J=5.5Hz), 7.52(3H,m), 8.21(2H,d,JAB=8.8Hz).
[실시예 59]
칼륨 5(R), 6(S)-(1(R)-아세톡시에틸)-3-(2-시아노티엔-3-일옥시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 11에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 중탄산칼륨(13.6mg) 및 10% 탄소상 팔라듐(70mg)을 사용하여, 상응하는 4-니트로벤질 카복실레이트(실시예 58 참조)(70mg)로부터 상기의 염(35mg)을 수득한다.
δ(DMSO) 1.27(3H,d,J=6H기, 2.02(3H,s), 4.1(1H,m), 5.12(1H,m), 5.71(1H,d,J=1.3Hz), 7.10(1H,d, J=5.5Hz), 7.96(1H,d,J=5.5Hz).
[실시예 60]
칼륨 5(R)-3-(2-시아노티엔-3-일옥시)-6(S)-{1(R)-트리플루오로아세톡시에틸}-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 11에서 정의한 바와 유사한 방법으로, 중탄산칼륨(0.5mg) 및 10% 탄소상 팔라듐(2mg)을 사용하여, 상응하는 4-니트로벤질 카복실레이트(실시예 54에서 정의)(2.9mg)로부터 상기 화합물2mg)을 수득한다.
[실시예 61]
칼륨 5(R)-3-(2-시아노티엔-3-일옥시)-6(S)-(1(R)-에톡시아세톡시)에틸}-7옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 11에서 정의한 바와 유사한 방법으로, 중탄산칼륨(0.5mg) 및 10% 탄소상 팔라듐(2mg)을 사용하여, 상응하는 4-니트로벤질 카복실라이트(실시예 51에서 정의)(2.9mg)로부터 상기 화합물(2mg)을 수득한다.
[실시예 62]
4-니트로벤질 5(R)-3(2-시아노티엔-3-일옥시)-6(S)-(1(R)-사이클로프로필카보닐옥시에틸)-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 11에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 중탄산칼륨(0.4mg)을 사용하여, 상응하는 4-니트로벤질카복실레이트(실시예 57에서 정의)(3.1mg)로부터 상기 화합물(2,1mg)을 수득한다.
δ(D2O) 0.79-1.35(4H,m), 1.38(3H,d,J=6Hz), 1.70(1H,m), 4.21(1H,dd,J=1.5Hz 및 7Hz), 5.30(1H, m), 5.85(1H,d,J=1.5Hz), 7.18(1H,d,J=5.5Hz), 7.85(1H,d,J=5.5Hz).
[실시예 63]
칼륨 5(R)-3-(2-시아노티엔-3-일옥시)-6(S)-(1(R)-{사이클로펜틸아세톡시}에틸)-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 11에서 정의한 바와 유사한 방법으로, 중탄산칼륨(0 4mg)을 사용하여, 상응하는 4-니트로벤질카복실레이트(실시예 56에서 정의)(3.3mg)로부터 상기 화합물(2.5mg)을 수득한다.
δ(D2O) 1.1-2.2(9H,m), 1.41(3H,d,J=6.4Hz), 2.30(2H,m), 4.11(1H,dd,J=1.6Hz 및 7.3Hz), 5.30(1H, m), 5.85(1H,d,J=1.6Hz), 7.18(1H,d,J=5.5Hz), 7.85(1H,d,J=5.5Hz).
[실시예 64]
칼륨 5(R)-3-(2-시아노티엔-3-일옥시)-6(S)-(1(R)-{4-클로로벤조일옥시}에틸)-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 11에서 정의한 바와 유사한 방법으로, 중탄산칼륨 0.4mg을 사용하여, 상응하는 4-니트로벤질 카복실산염(실시예 55에서 정의)(3.0mg)로부터 상기 화합물(2.5mg)을 수득한다.
δ(D2O) 1.42(3H,d,J=6Hz), 4.22(1H,dd,J=1.5Hz 및 7Hz), 5.5(1H,m), 5.89(1H,d,J=1.5Hz), 7.15(1H, d,J=5.5Hz), 7.40(2H,d,J=9Hz), 7.75(2H,d,J=9Hz), 7.85(1H,d,J=5.5Hz).
[실시예 65]
칼륨 5(R), 6(S)-(1(R)-하이드록시에틸)-3-(2-시아노티엔-3-일옥시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 11에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 중탄산칼륨(63.4mg) 및 1.0% 탄소상 팔라듐(300mg)을 사용하여, 상응하는 4-니트로벤질 카복실레이트(실시예 50 참조)(300mg)로부터 상기의 염(206mg)을 수득한다.
δ(D2O) 1.27(3H,d,J=6.4Hz), 3.98(1H,dd,J=1.2Hz 및 7.2Hz), 4.24(1H,m), 5.74(1H,d,J=1.2Hz), 7.04(1H,d,J=5.5Hz), 7.75(1H,d,J=5.5Hz).
[실시예 66]
4-니트로벤질 5(R)-3-(4-에틸설피닐펜옥시)-6(S)-{1(R)-헥사노일옥시에틸}-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 17에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 헥사노산 무수물(630ml), 디클로로메탄(8ml) 및 디에틸아미노피리딘(25mg)을 사용하여, 상응하는 1(R) -하이드륵시에틸 화합물(실시예 35에서 정의)(178mg)로부터 상기 화합물(123mg)을 수득한다.
δ(CDCl3) 0.83-0.92(3H,m), 1.12-1.25(4H,m), 1.42(3H,d,J=6.4Hz), 1.56-1.67(2H,m), 2.76, 2.91(2H,AB,J=7.5 및 JAB=14.8Hz), 3.90(1H,dd,J=1.4 및 7.7Hz), 5.24, 5.42(2H,AB,J=13.7Hz), 5.26 - 5.31(1H,m), 7.30(2H,d,J=8.8Hz), 7.56(2H,d,J=8.7Hz), 7.63(.2H,d,J=8.7Hz), 8.20(2H,d,J=8.7Hz).
[실시예 67]
칼륨 5(R)-3-(4-에틸설피닐펜옥시)-6(S)-{1(R)-헥사노일옥시에틸}-7-옥소-4-티아-1-아자-비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 11에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 중탄산칼륨(20mg) 및 10% 탄소상 팔라듐(10mg)을 사용하여, 4-니트로벤질 상기의 염(49mg)을 수득한다.
[실시예 68]
4-니트로벤질 5(R), 6(S)-(1(R)-헥사노일옥시에틸)-3-(4-메틸설포닐펜옥시)-7-옥소-4-티아-1- 아자비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 17에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 헥사노산 무수물(347ml), 디클로로메탄(5m1) 및 4-디메틸아이노피리딘(18mg)을 사용하여, 4-니트로벤질 5R, 오일상의 상기 화합물(93mg)을 수득한다,
δ(CDCl3) 0.87(3H,t,J=6.7Hz), 1.22-1.33(4H,m), 1.43(3H,d,J=6.4Hz), 1.54-1.66(2H,m), 2.30(2H,LJ=7.4Hz), 3.08(3H,s), 3.98(1H,dd,J=1.5 및 7.4Hz), 5.23(1H,d,J=14Hz), 5.26-5.37(1H, m), 5.40(1H,d,J=14Hz), 5.73(1H,d,J=1.5Hz), 7.31(2H,d,J=8.5Hz), 7.53(2H,d,J=8.5Hz), 7.97(2H,d,J=8.5Hz), 8.19(2H,d,J=8.5Hz).
[실시예 69]
칼뮴 5(R), 6(S)-(1(R)-헥사노일옥시에틸)-3-(4-메틸설포닐펜옥시)-7-옥소-4-티아-1-아자비사 이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트
실시예 11에서 기출한 바와 유사한 방법으로, 중탄산칼륨(11mg) 및 10% 탄소상 팔라듐(100mg)을 사용하여, 상웅하는 4-니트로벤질 카복실레이트(실시예 68에서 정의)(75mg)로부터 상기의 염(27mg)율 수득한다.
δ(D.O) 0.85(3H,t,J=6.7Hz), 1.22-1.32(4H,m), 1.35(3H,dJ=6.5Hz), 1.43-1.65(2H,m), 2.39(2H,t,J=7.2Hz), 3.24(3H,s), 4.22(1H,dd,J=1.5 및 5.3Hz), 5.26-5.35(1H,m), 5.82(1H,d,J=1.5Hz), 7.42, 7.97(4H,AB,J=8.9Hz).
Claims (3)
- 하기 일반식(II)의 화합물을 그룹 R2를 함유하는 아실화제와 반응시키고, 경우에 따라, (a) 일반식(I)의 에스테르를 상응하는 유리산으로 전환시키는 단계, (b) 일반식(I)의 유리산을 이의 에스테르로 전환시키는 단계, (c) 일반식(I)의 화합물을 트란스에스테르화시키는 단계, (d) 일단식(I)의 유리산 또는 에스테르를 염으로 전환시키는 단계, (e) 에스테르화 그룹 R이외에 존재하는 보호그룹을 제거하는 단계, (f) 그룹 R2를 다른 그룹 R2로 전환시키는 단계, (g) 그룹 R1의 치환체를 R1의 다른 치환체로 전환시키는 단계, 및 (h) 그룹 R2의 치환체를 이외 다른 치환체로 전환시키는 단계중의 어느 하나 또는 그 이상의 단계를 목적하는 순서로 수행함을 특징으로 하여, 하기 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
상기 식에서, R은 수소원자 또는 카복실 에스테르화 그룹을 나타내고, R1은 환탄소원자가 펜엠환 구조의 2-위치에 결합된 산소원자에 결합하는 페닐, 나프틸, 티에닐, 피리딜, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴 그룹을 나타내며, 그룹 R1은 비치환되거나, 할로겐 원자 및 -OH, -NH2, -NO2, -CN, -N3, R3-, R3O-,
SCF3, -SOCF3, -SO2CF3및 HO-CO- 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1,2 또는 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있고, R3, R3'및 R3'는 동일하거나 상이하며, 각각 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬 그룹을 나타내고, R2는 (i) 수소원자, 또는 (ii) (a) 4개 이하의 탄소원자를 함유하는 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹 ; (b) 3 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 사이클로 알킬 및 사이클로알케닐 그룹 ; (c) 비치환되거나, 4개 이하의 탄소원자를 함유하는 알킬, 알킬티오 및 알콕시 그룹 ; 할로겐 원자 ; 트리플루오로메틸 그룹 ; 시아노 그룹; 카복실 그룹 ; 일반식 -COOR4의 그룹 ; 아미도 및 설폰아미도 그룹; 및 일반식의 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 아릴 그룹 ; (d) 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리올루오로메틸그룹 ; (e) 할로겐 원자: (f) 하이드록시 그룹, 4개 이하의 탄소원자를 함유하는 알콕시 그룹, 및 아릴잔기가 상기의 (c)에서 정의한 바와 같이 치환될 수 있는 아릴옥시 그룹, 일반식 R2CO2-의 아실옥시 그룹 및 일반식 R2CO-의 아실 그룹 ; (g) 시아노 및 아지도 그룹 ; 및 (h) 아미노 그룹 및 일반식
의 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 1 내지 15개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄알킬 그룹, (iii) 3 내지 7개의 탄소원자를 함유하며, 비치환되거나 알킬 그룹 R2에 대해 상기에서 정의한 바와 같이 치환될 수 있는 사이클로알킬 그룹, 또는 (iv) 비치환되거나 상기의 (c)에서 정의한 바와 같이 치환될 수 있는 아릴 그룹을 나타내고, R4는 4개 이하의 탄소원자를 함유하는 알킬 그룹을 나타내며, R5및 R6은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자 또는 -COR4,-SO2R4, 또는 R4를 나타낸다.
- 제1항에 있어서, 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 염기와 반응시켜 일반식(II)의 화합물을 제조하는 방법.
상기 식에서, R 및 R1은 상기에서 정의한 바와 같고, R9는 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬 그룹 또는 페닐 그룹을 나타대며, R10은 염소 또는 브롬원자를 나타낸다. - 제2항에 있어서, 하기 일반식(IV)의 화합물을 할로겐화시켜 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제조하는 방법.
상기 식에서, R, R1, R9는 상기에서 정의한 바와 같고, R8은 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬 그룹, 4개 이하의 탄소원자를 함유하는 알케닐 그룹, 또는 페닐 그룹을 나타낸다.
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