NO841108L - Antibakterielle penemderivater. - Google Patents

Antibakterielle penemderivater.

Info

Publication number
NO841108L
NO841108L NO841108A NO841108A NO841108L NO 841108 L NO841108 L NO 841108L NO 841108 A NO841108 A NO 841108A NO 841108 A NO841108 A NO 841108A NO 841108 L NO841108 L NO 841108L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
compound
carboxylate
nitrobenzyl
oxo
Prior art date
Application number
NO841108A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael David Cooke
Barry Clive Ross
Original Assignee
Hoechst Uk Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO841108L publication Critical patent/NO841108L/no
Application filed by Hoechst Uk Ltd filed Critical Hoechst Uk Ltd

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Fra GB-patentskrift 2 102 798 er det kjent visse peneraderivater som har en substituert oksygruppe i to-stillingen og en 1 ' -hydroksyetylgruppe i seks-stillingen. Disse forbindelsene har antibakterielle og/eller 8-lakta-maseinhiberende egenskaper. Noen av disse forbindelsene er virksomme etter oral administrering. Det er nå funnet at denne svært ønskelige egenskap kan forbedres gjennom acyler-ing av 1'-hydroksyetylgruppen.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig penem-derivater, en fremgangsmåte for deres fremstilling, farma-søytiske preparater som omfatter disse og mellomprodukter for anvendelse ved fremstillingen av forbindelser som har antibakteriell virkning og/eller 8-laktamase-inhiberende og/eller -inaktiverende virkning.
Uttrykket "penem" brukes her for å betegne den
følgende struktur:
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbindelse med den generelle formel I
hvor R er et hydrogenatom eller en karboksylforestrende gruppe, er en fenyl-, naftyl-, tienyl-, pyridyl-, kino-lyl- eller isokinolylgruppe som er bundet med et ringkarbon-atom til oksygenatomet som er knyttet til to-stillingen i penem-ringstrukturen, idet en gruppe R<1>er usubstituert
eller substituert med en, to eller tre substituenter som kan være de samme eller forskjellige, valgt fra halogenatomer og -0H, -NH , -N02, -CN, -N3, R3-, R30-, R30-, R<3>S-, R<3->SO-, R<3->S02~, R -CO-, R<3>0-CO-, R<3->CO-0-,~H2N-CO-,
3 3 1
-CF3, -SCF3, -SOCF3, -S02CF3 og HO-CO-grupper, hvor R , R
og og R3 hver er en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer,
3 3' 3" 2 idet R , R og R er de samme eller forskjellige, og R er (i) et hydrogenatom eller
(ii) en rett eller forgrenet alkylgruppekjede med fral til 15, f.eks. 1 til 9, fortrinnsvis 1 til 7 og særlig 1 itil 5 karbonatomer, og som er usubstituert eller er substituert med en eller flere substituenter som kan være de samme eller forskjellige, valgt fra de følgende: a) alkyl-, alkenyl- og alkynylgrupper med opptil 4 karbonatomer , b) cykloalkyl- og cykloalkenylgrupper med fra 3 til 7 kar-
bonatomer,
c) arylgrupper som kan være usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter som kan være de samme eller
forskjellige, valgt fra alkyl-, alkyltio- og alkoksygrupper med opptil 4 karbonatomer, halogenatomer, trifluormetyl-grupper, cyanogrupper, karboksylgrupper, grupper med formelen
-COOR 4 hvor R 4 er en alkylgruppe med opptil 4 karbonatomer, amido- og sulfonamidogrupper, grupper med formelen
hvor R^ og R^, som kan være de samme eller for-
skjellige, hver er et hydrogenatom eller en gruppe -COR 4,
4 4 4
-SC^R eller R , hvor R er som definert ovenfor,
d) trifluormetyl- og 2,2,2-trifluoretylgrupper,
i e) halogenatomer,
f) frie hydroksygrupper og substituerte, f.eks. beskyttede hydroksygrupper, f.eks. alkoksygrupper med opptil 4 karbonatomer og aryloksygrupper hvor arylresten kan være substituert slik som definert i c) ovenfor, acyloksygrupper med
2 2 2 ) formelen R CC^- og acylgrupper med formelen R CO-, hvor R
er som definert ovenfor,
R^ og R^ er som definert i c) ovenfor, eller
(iii) R 2 er en cykloalkylgruppe som kan være usubstituert eller substituert slik som definert ovenfor for en alkylgruppe R^, eller
(iv) R 2er en arylgruppe som kan være usubstituert eller
i substituert slik som definert i c) ovenfor.
Oppfinnelsen tilveiebringer også salter av en forbindelse med formel I, særlig fysiologisk akseptable salter derav.
Stereokjemien i stillingene 5, 6 og 8 kan uavhengig være R eller S (R og S er slik som definert i nomenklatur-systemet til Cahn-Ingold-Prelog). Den foretrukne stereokjemien er R i stilling 5, S i stilling 6 og R i stilling 8.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I eller et salt derav som omfatter å omsette en forbindelse med den generelle formel II
hvor R og R 1er som definert ovenfor, med et acyleringsmiddel som omfatter gruppen R 2, og, om ønsket, utføre en eller flere av de følgende trinn i en hvilken som helst ønsket rekkefølge: a) Omdanne en ester med formel I til den tilsvarende frie syre,
b) omdanne en fri syre med formel I til en ester derav,
c) transforestre en forbindelse med formel I,
d) omdanne en fri syre eller en ester med formel I til et
salt, eller et salt til den frie syre, en ester eller et
annet salt,
e) fjerne eventuelle beskyttelsesgrupper som er til stede, bortsett fra en forestrende gruppe R,
2 2
f) omdanne en gruppe R til en annen gruppe R ,
g) omdanne en substituent i en gruppe R 1 til en annen substituent i R 1, og h) omdanne en substituent i en gruppe R 2 til en annen substituent derav. 0
Acyleringsmiddelet som omfatter gruppen R 2 -C"- , er f.eks. et acyleringsmiddel med formelen: 2 2 2 2
R COBr, R C0C1 eller (R CO)^ 0 hvor R er definert på samme måte som ovenfor.
Acyleringsreaksjonen utføres vanligvis i et inert, aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, toluen eller metylendiklorid, og ved en temperatur innenfor området fra -40 til +70°C, fortrinnsvis fra 0 til 20°C.
Omsetningen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, f.eks. en uorganisk base, et tertiært amin eller en heterocyklisk base med en pKa^15, fortrinnsvis fra 5 til 9. Eksempler på baser en trietylamin, pyridin, substituerte pyridiner, f.eks. 4-dimetylaminopyridin, og imidazol. Base-mengden som brukes er vanligvis 1 ekvivalent pr. ekvivalent acyleringsmiddel. 4-dimetylaminopyridin kan være til stede i en katalytisk mengde i tillegg til en annen base.
Uttrykket "lavere" betegner slik det her brukes,
et molekyl, en gruppe eller et radikal med opptil 4 karbonatomer. Medmindre annet er angitt er halogenatomer fluor-, klor-, brom- og jodatomer. Uttrykket "kjent" betyr i faktisk bruk innen teknikken eller beskrevet i faglitteraturen.
R kan f.eks. være en usubstituert fenylgruppe eller en fenylgruppe som er substituert med et klor- eller fluor-atom eller med en trifluormetyl-, metyl-, metoksy-, nitro-, cyano-, amino-, hydroksy-, acetoksy-, metyltio-, metylsulfinyl-, metylsulfonyl-, metylkarbonylamino-, metylsulfo-nylamino- eller metylaminokarbonylaminogruppe, særlig en hydroksy-, acetoksy-, cyano-, metylsulfinyl- eller metyl-sulf onylgruppe . R^ kan også være en fenylgruppe som er substituert med mer enn en gruppe, f.eks. med to eller tre metyl- eller metoksygrupper. En heterocyklisk gruppe R 1kan også ha opptil 3 substituenter, f.eks. en eller to metyl-grupper, fortrinnsvis på ringkarbonatomet.
En gruppe R<1>, særlig en fenyl- eller tienylgruppe, er fortrinnsvis substituert med en, to eller tre substituenter, som kan være de samme eller forskjellige, valgt fra halogenatomer, særlig fluoratomer, cyanogrupper og lavere-alkylsulfinyl- og laverealkylsulfonylgrupper, særlig'metyl-sulf inyl-, etylsulfinyl- og metylsulfonylgrupper. Fortrinnsvis er bare en substituent til stede.
Det foretrekkes at valget av substituenter på R^ underkastes stereokjemiske betraktninger og også vurdering av mulige gjensidige påvirkninger mellom substituentene selv og andre deler av et molekyl hvor R 1 er til stede, f.eks. kan R i ha 1, 2 eller 3 substituenter, men ikke mer enn 1
bør være valgt fra
a) -OH og -NH2-grupper
og ikke mer enn en bør være valgt fra
3 3 3 3 b) -CN, -N02, R -CO-, R 0-CO-, R -SO- og R -S02-grupper.
(Andre substituenter kan selvfølgelig være til stede på R^
i tillegg til en gruppe valgt fra a) og/eller en gruppe valgt fra b)).
Fagmannen vil være oppmerksom på eventuelle restrik-sjoner på valget av substituenter ettersom slike restrik-sjoner er kjent innen teknikken. R 2 er fortrinnsvis et hydrogenatom, en alkylgruppe med opptil 5 karbonatomer, særlig en metyl-eller pentylgruppe, en trifluormetylgruppe, en (Cj -C4)-alkoksy-(C^-Cg)-alkylgruppe, fortrinnsvis en metoksy-(C^-C^)-alkyl- eller etoksy-(Cj-Cg)-alkylgruppe, og særlig en metoksymetyl- eller etoksymetylgruppe, en fenoksy-(C^-Cg)-alkylgruppe, særlig en fenoksymetylgruppe, en (C-^-Cy)-cykloalkylgruppe, særlig en cyklopropylgruppe, en (C^-C^)-cykloalkyl-(Cj -C^)-alkylgruppe, særlig en cyklopentylmetylgruppe , en amino-(C^-Cg)-alkylgruppe, særlig en aminometylgruppe, en fenylgruppe som kan være substituert med en av substituentene angitt ovenfor, særlig en tolylgruppe eller en klorfenylgruppe, spesielt en 4-klorfenylgruppe eller en benzylgruppe.
En forestret karboksylgruppe -COOR er f.eks. en ester dannet med en usubstituert eller substituert alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk, aryl, aralifati.sk, heterocyklisk eller heterocyklisk-alifatisk alkohol som har opptil 20 karbonatomer eller f.eks. er en silyl- eller stannylester.
En alifatisk gruppe R er f.eks. en substituert eller usubstituert, rettkjedet eller forgrenet alkyl-, alkenyl-eller alkynylgruppe med opptil 18 karbonatomer, fortrinnsvis opptil 8 karbonatomer og spesielt opptil 4 karbonatomer, f.eks. en metyl-, etyl-, n-propyl-, iso-propyl-, n-butyl-, sec-butyl-, isobutyl-, tert-butyl-, n-pentyl-, n-heksyl-, allyl-, eller vinylgruppe.
En alifatisk gruppe R, særlig en metylgruppe, kan være substituert med en cykloalkyl-, aryl- eller hetero cyklisk gruppe, f.eks. en pyridyImetylgruppe, eller R kan selv være en cykloalkyl-, aryl- eller heterocyklisk gruppe.
En cykloalifatisk gruppe R kan ha opptil 18 karbonatomer og er f.eks. en cyklopenty1-, cykloheksyl- eller adamantylgruppe. En arylgruppe R kan ha opptil 12 karbonatomer og kan bestå av to eller flere kondenserte ringer.
En arylgruppe R er f.eks. en usubstituert eller substituert fenylgruppe, og en usubstituert eller substituert aralkyl-gruppe er f.eks. en benzyl, p-nitrobenzyl- eller benzhydryl-gruppe.
En heterocyklisk gruppe R kan ha ett eller flere, fortrinnsvis ett eller tre, heteroatomer, som kan være de samme eller forskjellige, valgt blant oksygen, nitrogen og svovel, og ha opptil 14 atomer ialt. En heterocyklisk gruppe er, f.eks. en oksygenholdig heterocyklisk gruppe, f.eks. en tetrahydropyranyl- eller ftalidylgruppe.
En stannylgruppe R kan ha opptil 2 4 karbonatomer, f.eks. kan R være en stannylgruppe med 3 substituenter som kan være de samme eller forskjellige, valgt blant alkyl-, alkenyl-, cykloalkyl-, aryl-, aralkyl-, alkoksy- og aral-koksygrupper, f.eks. alkylgrupper med opptil 4 karbonatomer, f.eks. n-butylgrupper, fenyl- og benzylgrupper, spesielt tre n-butylgrupper.
En silylgruppe R har tre substituenter på silisium-atomet og fortrinnsvis opptil 24 karbonatomer ialt. De tre substituentene kan være de samme eller forskjellige og være valgt blant alkyl-, alkenyl-, cykloalkyl-, aryl- og aralkyl-grupper, fortrinnsvis valgt blant alkylgrupper som har opptil 4 karbonatomer og fenylgrupper, særlig valgt blant metyl-, t-butyl- og fenylgrupper. Foretrukne silylgrupper er tri-metylsilyl-, difenyl-t-butylsilyl- og dimetyl-t-butylsilyl-grupper.
Enhver gruppe R som er i stand til å bli substituert, kan være substituert. Eksempler på substituenter er halogenatomer; HO-, R<3>0-, R<3->CO-, R<3>0-CO-, R<3>S-CO-, R<3->CO-S-, H2N-CO-, H2N-CO-0-,
R 3-S02-NH-, Ar, ArO-, ArO-CO-, ArS-CO-, Ar-CO-O-, Ar-CO-S-,
Ar-R<3>0-CO, Ar-R<3>S-CO-, Ar-R<3->CO-0-, Ar-R<3->CO-S-, Ar-R<3>0-,
3 3 3'
Ar-R S-, hvor R og R er som definert ovenfor, og Ar betegner en arylgruppe, særlig en fenylgruppe; aromatiske og ikke-aromatiske heterocykliske grupper, f.eks. med ett eller flere heteroatomer, f.eks. opptil 3 heteroatomer, som kan være de samme eller forskjellige, valgt blant nitrogen, oksygen og svovelatomer, og fortrinnsvis ha opptil 14 atomer i alt, og de tilsvarende heterocykliske oksygruppene og heterocykliske tiogruppene. Når R er noe annet enn en alifatisk gruppe, er en laverealkylgruppe en ytterligere mulig substituent.
Gruppen R kan være avspaltbar ved hydrolyse, ved fotolyse, ved reduksjon eller ved enzymvirkning, slik at man får den frie syre, eller to eller flere fremgangsmåter kan anvendes, f.eks. reduksjon etterfulgt av hydrolyse. En gruppe R som kan avspaltes lett uten vesentlig nedbrytning av resten av molekylet, er særlig nyttig som beskyttelsesgruppe for karboksyl. Eksempler på estere som lett spaltes ved reduksjon er arylmetylestere, f . eks . benzyl-, p_-nitrobenzyl-, benz- hydryl-.og tritylestere. Reduksjon av en ester, f.eks. en arylmetylester, kan utføres ved å anvende hydrogen og en metallkatalysator, f.eks. et edelmetall, f.eks. platina, palladium eller rhodium, idet katalysatoren kan være bundet f.eks. på trekull eller kiselguhr. Eventuelt kan en p_-nitrobenzylester omdannes til den frie syre ved hjelp av en to-trinns fremgangsmåte, med først en reduksjon av nitrogruppen etterfulgt av hydrolyse. Nitrogruppen kan reduseres ved hjelp av edelmetallkatalysert hydrogenering, f.eks. ved å anvende platina eller palladium-på-karbon eller med et metall-reduserénde middel, f.eks. zink i eddiksyre. Andre metall-reduserende midler er f.eks. aluminiumamalgam og jern og ammoniumklorid, se f.eks. GB-patentskrift 1 582 960. Reduksjon av nitrogruppen etterfølges av hydrolyse som kan oppstå in situ under reduksjonen av nitrogruppen, eller som kan ut-føres deretter ved behandling med en syre eller en base. En o-nitrobenzylester kan omdannes til den frie syre ved fotolyse.
En stannylester, f.eks. en tri-n-butylstannylester, kan spaltes lett ved hydrolyse, f.eks. ved solvolyse, f.eks. ved å bruke vann, en alkohol, en fenol eller en karboksylsyre, f.eks. eddiksyre.
Visse estergrupper kan spaltes av ved basehydrolyser, f.eks. acetylmetyl- og acetoksymetylestergrupper. Det kan anvendes en forestrende gruppe som er avspaltbar under fysiologiske betingelser, dvs. at den forestrende gruppe spaltes av in vivo hvorved man får den frie syre eller karboksylatet, f.eks. en acyloksymetylester, f.eks. acetoksymetyl- eller pivaloyloksymetylester, en aminoalkanoyloksymetylester, f.eks. en L-glycyloksymety1-, L-valyloksymetyl- eller L-leucyloksymetylester, eller en ftalidylester, eller en eventuelt substituert 2-aminoetylester, f.eks. en 2-dietylamino-etyl- eller 2-(1-morfolino)-etylester.
Foretrukne estere er p-nitrobenzyl-, ftalidyl-, piva-loyloksymety1-, acetylmetyl- og acetoksymetylestrene.
En ester med formel I eller av enhver annen fri syre som her er beskrevet, kan fremstilles ved omsetning med en alkohol, fenol eller stannanol, eller et reaktivt derivat derav. Omsetningen utføres fortrinnsvis under milde betingelser for å forhindre oppbrytning av ringen eller ringsys-temet, f.eks. under nøytrale eller svakt sure eller basiske betingelser, og en temperatur innenfor området fra -70° til + 35°C.
En alkyl-, alkoksyalky1- 'eller aralkylester kan fremstilles ved omsetning av en syre med formel I eller enhver annen fri syre med det passende diazoalkan eller diazoaral-kan, f.eks. diazometan eller difenyldiazometan. Omsetningen utføres fortrinnsvis i en eter, ester eller halogenhydro-karbon som oppløsningsmiddel, f.eks. i dietyleter, etylacetat eller diklormetan. Vanligvis foretrekkes temperaturer under værelsestemperatur, f.eks. fra -15° til +15°C.
En ester avledet fra en alkohol kan også fremstilles ved omsetning av et reaktivt derivat av alkoholen, f .eks. et halogenid, f.eks. et klorid, bromid eller jodid, eller et hydrokarbonsulfonylderivat, f.eks. en mesyl- eller tosylester, med et salt av en syre med formel I eller en annen fri syre som her er beskrevet, f.eks. et alkali- eller jordalkali-metallsalt, f.eks. et litium-, natrium-, kalium-, kalsium-eller bariumsalt eller et aminsalt, f.eks. et trietylammoni-umsalt. Denne omsetningen utføres fortrinnsvis i et substituert sulfoksyd- eller amidoppløsningsmiddel, f.eks. i di-metylsulfoksyd, dimetylformamid eller heksametylfosforamid eller, eventuelt kan en ester fremstilles ved omsetning av syren med alkoholen i nærvær av et kondensasjonsmiddel, f. eks. dicykloheksylkarbondiimid.
En stannylester kan fremstilles ved omsetning av en karboksylsyre med formel I eller en annen fri syre som her er beskrevet, eller et salt derav, med en reaktiv, tetra-valent tinnforbindelse, særlig et trialkyltinnoksyd.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også saltene av disse forbindelsene med formel I som har saltdannende grupper, særlig saltene av fri syrer med formel I og syre-addisjonssaltene av forbindelser med formel I som har en basisk gruppe. Saltene er særlig fysiologisk akseptable salter, f.eks. alkalimetall- og jordalkalimetallsalter, f.eks. natrium-, kalium-, litium-, kalsium- og magnesiumsalter, ammoniumsalter og salter med et organisk amin, også fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter. Disse kan dannes med passende uorganiske og organiske syrer, f.eks. saltsyre, svovelsyre, organiske karboksyl- og organiske sulfonsyrer, f.eks. trifluoreddiksyre og£-toluensulfonsyre. Noen forbindelser med formel I som inneholder et basisk senter, kan foreligge som zwitterioner; slike salter er også del av denne oppfinnelsen.
Et salt av en fri syre mtd formel I kan fremstilles ved å omsette den frie syre med den passende base i et oppløsnings-middel, fortrinnsvis under betingelser hvor saltet utfelles. En foretrukket base er kaliumetylheksanoat.
Et salt kan fremstilles direkte fra en ester ved å spalte av estergruppen under passende reaksjonsbetingelser, f.eks. katalytisk reduksjon av en ester, f.eks. en p_-nitrobenzylester, i et vandig, organisk oppløsningsmiddel, f.eks. som omfatter vann og etylacetat, dioksan eller tetrahydrofuran, i nærvær av et metallsalt, særlig et bikarbonat, f. eks. i en ekvivalent mengde eller i et lett overskudd, gir et salt direkte.
Forbindelser med den generelle formel I kan fremstilles f.eks. slik som vist i reaksjonsskjemaet nedenunder.
hvor R, R 1 og R 2 er som definert ovenfor,
R er en hydroksybeskyttende gruppe,
R g er en alkylgruppe med fra 1 til 8, fortrinnsvis fra 1 til 4 karbonatomer, en alkenylgruppe med opptil 4 karbonatomer eller en fenylgruppe,
R g er en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer eller en
fenylgruppe, og
R 1 0 er et klor- eller bromatom.
En forbindelse med den generelle formel VI kan fremstilles slik som beskrevet i GB-patentskrift 2 102 798.
En forbindelse med formel VI kan omdannes til en forbindelse med formel V ved, i nærvær av en base, omsetning med en forbindelse med formel VII hvor R er slik som definert ovenfor, etterfulgt av omsetning med et aktivert karboksylsyrederivat som omfatter gruppen R 9, f.eks. en forbindelse med formel VIII
hvor R 9 er slik som definert ovenfor.
Noen forbindelser med formel VII er kjente og noen er nye. Nye forbindelser kan fremstilles ved fremgangsmåter som er analoge med de for fremstillingen av de kjente forbindelsene. Jfr. River&Schalch, Heiv. Chem.Acta, vol. 6, 1923, s. 605 og Reich&Martin, Chem Berichte, vol. 98, 1965
s. 2063.
i Reaksjonen mellom forbindelse VII og forbindelse VI
utføres i nærvær av en base, fortrinnsvis som har en pKa^20, fortrinnsvis et metallisert amin, og eksempler på foretrukne baser er litiumdiisopropylamid, litiumheksametyldisilazid,
litium-6,6,2,2-tetrametylpiperidid, litiumcykloheksyliso-propylamid og sodamid.
Omsetningen utføres vanligvis i et aprotisk oppløs-ningsmiddel, f.eks. et oksygenert hydrokarbon, fortrinnsvis en eter, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, glym
eller diglym. Reaksjonstemperaturen er f.eks. fra -120 til +30°C, fortrinnsvis fra -100 til -40°C.
Mengde base som brukes er f.eks. fra 1 til 3 mol, beregnet pr. mol av forbindelse VI, fortrinnsvis fra 1,5 til 2,5 mol base.
Forbindelsen med formel VII anvendes fortrinnsvis i en mengde på fra 1 til 1,5 mol pr. mol av forbindelse VI, fortrinnsvis fra 1 til 1,1 mol av forbindelse VII. Omsetningen utføres fortrinnsvis på følgende måte: Til en omrørt oppløsning av forbindelse VI under en inert atmosfære tilsettes basen og deretter en oppløsning av forbindelse VII i det samme eller et annet oppløsningsmiddel.
Det aktiverte syrederivatet, fortrinnsvis med formel VIII, tilsettes fortrinnsvis til blandingen som oppstår etter omsetningen av forbindelsene VI og VII, særlig i en mengde på fra 1 til 2 mol beregnet på forbindelse VI. Omsetningen ut-føres fortrinnsvis ved en temperatur på fra -80 til +40°C, idet forbindelsen med formel VIII' tilsettes til reaksjonsblandingen ved den temperaturen hvor reaksjonen mellom forbindelsene VI og VII finner sted, og deretter oppvarmes blandingen, eller temperaturen i blandingen får stige, til værelsestemperatur, om ønsket oppvarmes blandingen til en temperatur på opptil 40°C. -SCOR 9-gruppen i den erholdte forbindelse med formel V kan være cis eller trans til -COOR-gruppen. Isomerene kan adskilles for den derpå følgende omsetning, men dette er vanligvis ikke nødvendig, og den isomere blandingen brukes vanligvis. Foretrukne hydroksybeskyttende grupper R<7>er de som er forenlige med syntesen av forbindelsen med formel V og som. kan fjernes under reaksjonsbetingelsene hvor den erholdte forbindelse IV er stabil. Forbindelse IV er funnet å være stabil i nærvær av en protonkilde, f.eks. hydrogénklorid, saltsyre eller flussyre. Følgelig er en type foretrukne hydroksybeskyttende grupper R 7 de som kan fjernes under sure betingelser. Slike grupper er velkjente innen teknikken og er f.eks. tetrahydropyranyl- og tetrahydrofuranylgrupper, acetal- og ketalgrupper, f.eks. med formel
hvor R 12 og R 13, som kan være de samme eller forskjellige, hver er et hydrogenatom eller en laverealkylgruppe, for-12 13 trinnsvis en metylgruppe, eller R og R er sammen med karbonatomet som de er bundet til, en cykloalkylring med fra 4 til 7 karbonatomer, eller en tetrahydropyranyl- eller tetrahydrofuranylring, og R 11 er en laverealkylgruppe, fortrinnsvis en metyl- eller etylgruppe, også silyletere, f.eks. slik som beskrevet ovenfor når det gjelder R, f.eks. e._14_15„16 , _14 _15 _16 -SiR R R -grupper, hvor R , R og R som kan være de samme eller forskjellige, hver er en laverealkylgruppe eller en arylgruppe, f.eks. trietylsily-1-, t-butyldimetylsilyl- og metyldifenylsilyl-grupper; og stannylgrupper, f.eks. slik 17 18 19 som beskrevet ovenfor når det gjelder R, f.eks. -SnR R R - 17 18 19
grupper, hvor R , R og R -grupper som kan være de samme eller forskjellige, hver er en laverealkylgruppe, f.eks. en tri-n-butylstannylgruppe. Foretrukne hydroksybeskyttende grupper R^ er tetrahydropyranyl, 2-metoksyprop-2-yl, tri-metylsilyl, trietylsilyl- og særlig t-butyldimetylsilyl-grupper.
Slike grupper kan fjernes ved syrehydrolyse, f.eks. ved å bruke moderat konsentrert saltsyre, f.eks. 6M HC1, f.eks. i tetrahydrofuran (jfr. BE-patentskrift 881 012), t-Bu^NF i et surt medium, f.eks. i eddiksyre (jfr. BE-patentskrift 882 764), eller flussyre, f.eks. i nærvær av acetonitril (jfr. J. Chem. Soc. Perkin 1, 1981, 2055).
Halogeneringen av forbindelse IV til forbindelse III utføres med et middel som er i stand til å avspalte en karbon-svovelbinding og innføre et halogenatom. Slike midler er velkjente innen teknikken og omfatter f.eks. molekylært klor, molekylært brom, sulfurylklorid, sulfurylbromid, t-butylhypokloritt, cyanogenklorid og cyanogenbromid.
Omsetningen utføres vanligvis ved en temperatur innenfor området fra -40 til +20°C. Omsetningen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel som er ikke-protisk og er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. en eter, et hydrokarbon eller et halogenert hydrokarbon, f.eks. dioksan, benzen, kloroform eller metylenklorid. Det kan brukes en blanding av to eller flere oppløsningsmidler. Eksempler på halogeneringssystemer er: Klor i kloroform og særlig klor i benzen og t-butylhypokloritt i benzen.
I de to sistnevnte tilfellene er temperaturen for trinnsvis fra 5 til 20°C, og særlig fra 5 til 10°C. Vanligvis brukes 1 til 2 mol halogeneringsmiddel pr. mol av forbindelse IV (jfr. S. Kukolja J. Amer. Chem. Soc. (1971) 93 6267 og P.C. Cherry, CE. Newall og N.S. Watson, J.C.S. Chem. Comm. 19 79 s. 663). En forbindelse med formel III kan omdannes til en forbindelse med formel II ved omsetning med en base. Basen må være i stand til å spalte tiokarbonylbindingen i en forbindelse med formel III og tilveiebringe ringslutning. Basen kan være uorganisk eller organisk, f.eks. ammoniakk eller alkalimetall, særlig et natrium- eller kalium-, -karbonat, -bikarbonat eller -hydroksyd, et primært amin, f.eks. metyl-amin, etylamin, anilin eller benzylamin, et alkalimetall-alkoksyd i den tilsvarende alkohol, f.eks. natriummetoksyd i metanol, eller en heterocyklisk base, f.eks. som har en pK^ innenfor området fra 5 til 9, f.eks. imidazol eller pyridin eller et substituert pyridin, f.eks. et alkyl-, amino- eller alkylaminosubstituert pyridin, f.eks. 4-metyl-eller 4-dimetylaminopyridin. Imidazol er særlig foretrukket.
Omsetningen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, hvorav det er mange valgmuligheter under forutsetning av at det er inert under reaksjonsbetingelsene. Eksempler på oppløsningsmidler og fortynningsmidler er oksyderte hydrokarboner, f.eks. alkoholer, f.eks. med opptil 4 karbonatomer, f.eks. metanol og etanol; etere, f.eks. med opptil 4 karbonatomer, dietyleter, også tetrahydrofuran og dioksan, ketoner, f.eks. med opptil 4 karbonatomer, f.eks. aceton og metyletylketon; estere, f.eks. metylacetat og etylacetat; og amider, f.eks. dimetylformamid og dimetylacetamid; også klorerte hydrokarboner, f.eks. kloroform, metylenklorid og karbontetraklorid; aromatiske hydrokarboner, f.eks. benzen og toluen; og andre oppløsningsmidler, f.eks. acetonitril og nitrometan. En blanding av hvilke som helst to eller flere oppløsningsmidler kan brukes, og oppløsningsmidler brukes fortrinnsvis i blanding med vann, fortrinnsvis et vannbland-bart oppløsningsmiddel i blanding med 5 til 20 volum-% vann, særlig en blanding av dioksan og vann, fortrinnsvis 5 til 10 volum-% vann. Omsetningen utføres vanligvis ved en temperatur innenfor området fra 0 til 40°C, fortrinnsvis fra 0 til 20°C.
En forbindelse med formel II acyleres deretter hvorved man får en forbindelse med formel I som beskrevet ovenfor. Når det anvendes en forbindelse med formel V som har S-stereokjemi i 3-stillingen, er det funnet at den resulterende forbindelse med formel I i overveiende grad er den ønskede 5R, 6S-isomeren. Reaksjonsskjemaet nedenunder illustrerer stereokjemien, idet R, R 1, R 7 , R 8 , R 9 og R 10 er som definert ovenfor .
Halogenering av 4R-forbindelsen med formel IV gir hovedsakelig 4S-forbindelsen med formel III. Forholdet 4S:4R forbindelse III avhenger av halogeneringsmiddelet som anvendes, og reaksjonsbetingelsene, men varierer vanligvis fra 3:1 til mengder så høye som 9:1. 4R- og 4S-isomerene kan lett adskilles, f.eks. ved kromatografi. Forbindelse III har også E/Z-isomerisme ved dobbeltbindingen og 4R- og 4S-isomerene kan ytterligere adskilles i de enkelte E og Z-isomerene. Dette er vanligvis ikke nødvendig, men 4R- og 4S-isomerene adskillles fortrinnsvis før omdannelse til en forbindelse med formel II. Som det vil ses av reaksjonsskjemaet, omdannes en 4S-forbindelse III ved omsetning med en base til en 5R-forbindelse med formel II og deretter til en 5R-forbindelse med formel I.
Det er foretrukket å forsikre seg om at enhver fri karboksylgruppe i enhver av forbindelsene II til VI er forestret, idet estergruppen fortrinnsvis fjernes etter dannelsen av forbindelse I. Selv om en estergruppe kan innføres umiddelbart før dannelsen av forbindelse I, er det foretrukket å forestre karboksylgruppen på et tidligere stadium i den foretrukne reaksjonsrekkefølgen, f.eks. å forestre en fri karboksylgruppe i en forbindelse med formel V eller VI for å sikre at karboksylgruppen ikke tar del i noen av de etterfølgende reaksjonene. En estergruppe kan transforestres til en annen estergruppe med mer ønskelige egenskaper for et bestemt trinn i reaksjonsrekkefølgen.
Videre er det tilrådelig å beskytte alle reaktive rester som er tilstede i R og R slik at en slik rest ikke reagerer med noen av reagensene som anvendes i en etter-følgende reaksjon. Eksempler på rester som kan kreve beskyt-telse, er hydroksy-, karboksy- og aminrester som f.eks. kan reagere med reagensene som anvendes til å omdanne en forbindelse VI til en forbindelse V. Grupper som egner seg for å beskytte slike reaktive rester er velkjente, like såvel som fremgangsmåter for deres fjerning. (Jfr. Protective Groups in Organic Chemistry, edito J,F.W. McOmie, Plenum Press, 1 973) .
Det er gitt eksempler på hydroksybeskyttende grupper
ovenfor.
Karboksybeskyttende grupper er f.eks. slike som er beskrevet ovenfor for R. Aminobeskyttende grupper er f.eks. t-butyloksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl-, p_-nitrobenzyloksy-karbonyl-, p-nitrobenzensulfenyl- og tritylgrupper.
Reaktive rester kan beskyttes på et hvilket som helst passende punkt i reaksjonsrekkefølgen, og beskyttelsesgrup-pene fjernes fortrinnsvis etter dannelsen av forbindelsen
i med formel I, f.eks. dersom R i formel I er en forestrende gruppe, kan denne fjernes på den vanlige måten avhengig av egenskapene til estergruppen, f.eks. ved hydrolyse, reduksjon eller enzymatisk, hvorved man får den fri syre. En fri syre eller en ester kan omdannes til et salt, særlig et fysiologisk akseptabelt salt, eller et salt kan omdannes til et annet salt eller den fri syre eller en ester. En ester kan transforestres eller en fri syre kan omdannes til en ester, f.eks. til en ester som er i stand til å bli fjernet under
fysiologiske betingelser. Eksempler på slike fremgangsmåter
i er gjengitt ovenfor.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en modifikasjon av fremgangsmåten beskrevet ovenfor hvori en forbindelse med formel I, II, III, IV eller V eller i mer enn en av disse
forbindelsene, omdannes en substituent på en gruppe R<1>på et i passende punkt i reaksjonsrekkefølgen til en annen substituent på r''. En substituent på r"* i forbindelse V, f.eks., kan omdannes til en annen substituent på R^ før halogenerings-reaksjonen hvorved man får forbindelse III eller den opp-rinnelige substituenten på R 1 kan beholdes under halogene-ringsreaksjonen, idet den omdannes til en annen substituent på R^ før omsetningen av forbindelse II til forbindelse I. ;Nedenunder er det angitt eksempler på omdannelser;av substituenter på R^: (R<3>er som definert ovenfor).;R<3>S- til R<3>SO-;R<3>S- eller R<3>SO- til R<3>S02;N02_ til NH2~, som deretter kan alkyleres eller acyleres, -CN til -CH2NH2, som deretter kan alkyleres eller acyleres, ;N3til NH2-, - ditto -;HO- kan alkyleres eller acyleres,;R C0-0- til HO-, som deretter kan alkyleres eller acyleres, ;halogen til -SH, -S02H, -SO-jH, -CN eller C02H, N3;eller -SR,;som kan behandles videre slik som beskrevet ovenfor for den passende gruppe. ;Fremgangsmåtene for å utføre slike reaksjoner er kjent innen teknikken, f.eks. kan en alkyltiogruppe oksy-deres, fortrinnsvis med en perkarboksylsyre, særlig m-klorperbenzosyre, hvorved man får den tilsvarende alkylsulfinyl-eller alkylsulfonylgruppe, en nitrogruppe kan reduseres til en aminogruppe ved hjelp av edelmetallkatalysert hydrogenering, f.eks. ved å bruke platina eller 10% palladium-på-karbon, jfr. M. Freifelder, Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Willey Interscience, 1978, side 26, og P.N. Rylander, Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals, Academic Press, 1967, Chapter 11; en aminogruppe kan alkyleres med et vanlig alkyleringsmiddel, f.eks. et laverealkyl-halogenid, f.eks. metyljodid, eller acyleres med f.eks. et syreklorid eller et syreanhydrid, f.eks. acetylklorid eller eddiksyreanhydrid, en cyanogruppe kan omdannes til en aminogruppe ved reduksjon, f.eks. ved å bruke et metallhydrid, ;en acidgruppe kan omdannes til en aminogruppe ved reduksjon, f.eks. ved å bruke hydrogensulfid eller katalytisk reduksjon, og en hydroksygruppe kan alkyleres eller acyleres slik som beskrevet ovenfor, og et halogenid, særlig et jodid, kan behandles med en organometallisk forbindelse, f.eks. en organolitiumforbindelse, særlig t-butyllitium, idet det erholdte komplekset behandles med svovel, svoveldioksyd, cy-anogen eller karbondioksyd hvorved man får henholdsvis -SH-, ;-S02H-, -CN- eller -C02H-gruppen.;Disse modifikasjonene av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er spesielt nyttige ved fremstillingen av en for bindelse med formel I som har en gruppe R1 med 1, 2 eller 3 substituenter, hvorav en eller flere kan være ustabile eller uforenelige under en eller flere av trinnene i reaksjons-rekkefølgen beskrevet ovenfor. Følgelig utføres omdannings-trinnet etter det trinnet hvor substituenten kan være ustabil eller uforenelig. ;Det vil forstås at selv om disse modifikasjonene er spesielt nyttige ved fremstillingen av forbindelser med ;formel I som har substituenter på R 1 som kan være ustabile;i fremstillingsfremgangsmåten, er de ikke begrenset til anvendelse på slike grupper, og i en ytterligere modifikasjon av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan en substituent på ;R 1 fremstilles ved omdannelse av en annen substituent som ;ikke selv faller innenfor definisjonen for en substituent på R , f.eks. kan en usubstituert eller substituert, fortrinnsvis p_-nitrosubstituert benzyloksykarbonylaminogruppe omdannes til en fri aminogruppe, f.eks. ved hjelp av edelmetallkatalysert hydrogenering, jfr. M. Freifelder, loe. sit., side ;111, P.N. Rylander, loe. eit., side 455, og C. Berse et al,;J. Org. Chem. 22, 805 , 1 957. ;Den ønskede forbindelse kan på hvert trinn gi den foretrukne reaksjonsrekkefølgen, isoleres fra reaksjons-blåndingen og, om ønsket, renses ved hjelp av passende tek-nikker som vanligvis brukes til rensingen av organiske forbindelser, f.eks. kromatografi eller krystallisering. Som angitt ovenfor, kan forskjellige mellomprodukter fremstilles i form av en blanding av isomerer av forskjellige slag. En slik blanding kan separeres eller oppløses på nytt på ethvert ;trinn, eller den isomere blandingen kan brukes som sådan til etterfølgende omsetninger. (I det tilfellet hvor en beskyttelsesgruppe R 7 er blitt fjernet før halogenering, adskilles en erholdt forbindelse med formel IV fortrinnsvis i 4R- og 4S-isomerene (se nedenunder)). ;Alle forbindelsene som tilveiebringes ved oppfinnelsen, kan foreligge i enhver isomer form, slik som omtalt ovenfor, enten som en ren isomer eller som en blanding av hvilke som helst to eller flere isomerer. ;En forbindelse med formel I kan ha R- eller S-stereokjemien uavhengig i stillingene 5, 6 og 8. Ytterligere isomerformer vil oppstå når en substituent inneholder et kiralt karbonatom. Enhver blanding av to eller flere isomerformer kan oppløses om ønsket, eller en forbindelse med formel I ;kan brukes i form av den isomere blandingen. Den foretrukne stereokjemi i stilling 5 i forbindelse I er vanligvis R, svarende til den- i naturlig forekommende penicilliner og cefalosporiner, i stilling 6 er den S, og i stilling 8 er den R. ;Forbindelsene med formel I og salter derav er 8-laktamaseinhibitorer og forbindelsene er vanligvis stabile overfor virkningen av 8-laktamaser fremstilt av gram-positive organismer, f.eks. av Staphylococcus aureus og gram-negative organismer, f .eks. Enterobacter cloacae. De har også selv antibakterielle egenskaper og absorberes godt oralt. De kan anvendes på mennesker og andre dyr, f.eks. til å behandle bakterieinfeksjoner forårsaket av gram-positive og gram-negative bakterier, f.eks. Staphylococcus aureus, Strepto-coccus pyrogenes, Bacillus subtilis, E. coli, Pseudomonas aeruginosa og Proteus morganii, hvorav noen stammer er penicillin-resistente. Oppfinnelsen tilveiebringer følgelig et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med formel I eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, eller en blanding av to eller flere slike stoffer som aktiv bestanddel, i blanding eller forbindelse med en farmasøytisk passende bærer. Preparatet kan også omfatte ett eller flere andre farmasøytisk virksomme stoffer, f.eks. et annet antibakterielt stoff, særlig et som har en 8-laktamring. Preparatene kan være i en form som er egnet for enteral eller parenteral administrering, f.eks. for oral, intravenøs eller intramuskulær administrering, f.eks. som tabletter, kapsler, siruper eller sterile oppløsninger for injeksjon eller in-fusjon. Det er fordelaktig at preparatene foreligger i enhetsdoseform og at de fortrinnsvis omfatter fra 10 til 2000 mg av den virksomme bestanddelen. Den daglige dose av den virksomme bestanddelen er vanligvis fra 20 til 8000 mg i ;oppdelte doser, vanligvis opp til 4 doser.;Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en aktiv bestanddel slik som definert ovenfor som en 8-lakta-maseinhibitor og/eller som et antibakterielt middel. ;Oppfinnelsen tilveiebringer videre et farmasøytisk preparat som omfatter en aktiv bestanddel slik som definert ovenfor i enhetsdoseform. ;Oppfinnelsen tilveiebringer også et farmasøytisk preparat som omfatter en aktiv bestanddel som definert ovenfor, eller et fysiologisk akseptabelt salt derav eller en blanding av to eller flere slike stoffer, og en eller flere ytterligere farmasøytisk aktive stoffer, f.eks. slik som beskrevet ovenfor, og f.eks. i enhetsdoseform. ; Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også forbindelser med den generelle formel Ila hvor R er som defi- ;1 nert ovenfor og R a er en t,ienylgruppe som kan være usubstituert eller substituert meden, to eller tre substituenter som kan være de samme eller forskjellige, valgt blant halogenatomer, cyanogrupper og laverealkyltio-, laverealkylsulfinyl-og laverealkylsulfonylgrupper. En laverealkyltiogruppe er spesielt en metyltiogruppe, en laverealkylsulfinylgruppe er spesielt en metylsulfinylgruppe og en laverealkylsulfonyl-gruppe er spesielt en metylsulfonylgruppe. Fortrinnsvis er det bare en substituent til stede. Oppfinnelsen tilveiebringer også de forbindelsene med formel Ila hvor R er definert som ovenfor, R 1 er en fenylgruppe som er substituert med en etyltio- eller etylsulfinylgruppe. ;Eksempler på forbindelser med formel Ila er de hvor R a er et 2-cyano-, 2-metyltio-, 2-metylsulfi1nyl- eller 2-metylsulfonyltien-3-yl-radikal og de hvor R cL er en 4-etyl- ;tio- eller 4-ety.lsulf inylf enylgruppe .;Oppfinnelsen tilveiebringer videre salter av forbindelser med formel Ila. ;Oppfinnelsen tilveiebringer videre forbindelser med 7 8 9 10 den generelle formel III, IV og V hvor R, R , R , R og R er som definert ovenfor, og R 1 er en gruppe R asom definert ovenfor. ;Enhetsdosene er fortrinnsvis som beskrevet ovenfor. Den følgende tabell gir eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen. ; I tabellen ovenfor betegner Ph en fenylgruppe.;I hver av forbindelsene ovenfor kan R eventuelt være Na<+>, K<+>, Li<+>eller en pivaloyloksymetyl- eller ftalidylgruppe. ;Stereokjemien i stilling 5 er fortrinnsvis R, i stilling 6 er den fortrinnsvis S; og i stilling 8 er den fortrinnsvis R. ;Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også forbindelser med de generelle formlene II, III, IV, VI og VII, og tilveiebringer særlig forbindelsene som er spesielt beskrevet i tabellen og i eksemplene nedenunder. ;De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. I disse er temperaturer angitt i °C og T.L.C. betegner tynn-sjiktkromatografi . ;Eksemp_el_1_;2- metyltio- 3- metoksytiofen;Til en omrørt oppløsning av 21 g 3-metoksytiofen i dietyleter ved -40°C ble det tilsatt 115 ml av en 1,6 molar heksanoppløsning av n-butyllitium. Blandingen ble oppvarmet sakte i løpet av 10 minutter til 0°C, deretter tilbakeløps-kokt i 1 time, ble avkjølt til -78°C og en oppløsning som inneholdt 21,4 g av dimetyldisulfid i 100 ml dietyleter ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til værelsetemperatur og omrørt i 30 minutter, ble helt over i vann og det organiske sjiktet ble vasket med vann, med saltoppløs-ning og ble deretter tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. ;Kromatografi over silisiumdioksydgel og eluering med heksan/etylacetat-blanding ga 26 g av tittelforbindelsen som en olje. Utbytte 91 %. ;6 (CDC13) 2,36 (3H, s) ;3,92 (3H, s) ;6,83 (1H, d, J = 5,7 Hz) ;7,22 (1H, d, J = 5,7 Hz) ;Eksemgel_2;3- hydroksy- 2- metyltiotiofen;Til en omrørt oppløsning av 13,8 ml etantiol i tørr N,N-dimetylformamid ved -78°C ble det tilsatt 117 ml av en 1,55 molar heksanoppløsning av n-butyllitium. Til denne blandingen ble det tilsatt 10 g 2-metyltio-3-metoksytiofen. Blandingen ble oppvarmet til værelsetemperatur, tilbakeløps-kokt i 2 timer, deretter helt over i 2 molar saltsyre og fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, med saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. ;Kromatografi over silisiumdioksydgel og eluering med heksan/etylacetat-blandinger ga 6,1 g av tittelforbindelsen som en olje. ;M<+>160.0029 ;6 (CDC13) 2,28 (3H, s) ;6,00 (1H, bs) ;6,74 (1H, d, J = 5,7 Hz) ;7,22 (1H, d, J = 5,7 Hz) ;Eksemp_el_3;2- metyltio- 3- tienyl- klortionformiat;Til en kraftig omrørt oppløsning av 2,5 g 3-hydroksy-2-metyltiotiofen og 1,94 ml tiofosgen i aluminiumdioksyd-tørket kloroform ved 0°C ble det dråpevis tilsatt en oppløs-ning av 0,88 g natriumhydroksyd i 50 ml vann. Blandingen ble deretter oppvarmet til værelsetemperatur, omrørt i ytterligere 2 timer og deretter fikk den skille seg. Det organiske sjiktet ble fraseparert, ble vasket med iskaldt vann, med saltoppløsning og ble tørket grundig over CaC^ • Inndamping under vakuum ga 2,4 g av en olje. ;M<+>225.9102 og 223.9241 ;6 (CDC13) 2,42 (3H, s) ;6,86 (1H, d, J = 5,9 Hz) ;7,33 (1H, d, J = 5,7 Hz) ;Eksemgel_4 ;4- nitrobenzyl- 2-( 3S-( 1R- dimetyl-( 2- metyl- 2- propyl) silyloksy)-etyl)- 4R- etyltio) azetidin- 2- on- 1- yl)- 3-( 2- metyltio- 3- tienyl-oksy)- 3- trimetylacetyltio- propenat ;Til en omrørt oppløsning av 1,0 g 4-nitrobenzyl-2-. /3(S)-(1(R)-dimetyl-(2-metylprop-2-yl)silyloksyetyl)-4(R)-etyltioazetidin-2-on-1-yl7~acetat og 0,72 g 2-metyltio-3-tienyl-klortionformiat i tørr tetrahydrofuran ble det ved -100°C under argon tilsatt en oppløsning av en blanding av 0,89 ml heksametyldisilazan og 2,95 ml av en 1,55 molar heksanoppløsning av n-butyllitium i tørr tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt ved -100°C i 5 minutter og 0,84 ml trimetylacetylbromid ble tilsatt. Blandingen fikk oppvarmes til værelsetemperatur og ble omrørt i 2 timer. Deretter ble eddiksyre tilsatt og blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble vasket med sitronsyre, med vann, med natriumbikarbonat, med saltoppløsning og ble deretter tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. ;Kromatografi over silisiumdioksydgel og eluering med heksan/etylacetatblanding ga 1,1 g av tittelforbindelsen som en gul olje. ;v . (CHC1-.) = 1763 cm"1;maks 3;6 (CDC13) (for E/Z-blandingen);0,06 (6H, s) ;0,81, 0,88 (9H, 2s) ;1,0, 1,1 (9H, 2s) ;1,25 (3H, t, J = 7 Hz);1,27 (3H, d, J = 6 Hz);2,34, 2,40 (3H, 2s) ;2,5 - 2,8 (2H, m) ;3,0 - 3,3 (1H, m) ;4,0 - 4,4 (1H, m) ;5,3 (3H, bs);6,7 (1H, d, J = 5,6 Hz);7,1 (1H, d, J = 5,6 Hz);7,3 - 8,2 (4H, m) ;Eksem<p>_<el>_<5>;4- nitrobenzyl- 2-( 4R- etyltio- 3S-( 1R- hydroksyetyl) azetidin-2- on- 1- yl)- 3-( 2- metyltio- 3- tienyloksy)- 3- trimetylacetyltiopropenat ;Til en omrørt oppløsning av 4-nitrobenzyl-2-(3S-(1R-dimetyl-(2-metyl-2-propyl)silyloksy)etyl)-4R-etyltio)azetidin-2-on-1-yl)-3-(2-metyltio-3-tienyloksy)-3-trimetyl-acetylpropenat i tetrahydrofuran ble det ved værelsetemperatur tilsatt 2 ml vann og 2 ml konsentrert saltsyre. Blandingen ble omrørt i 2 8 timer (på dette tidspunkt viste TLC-analyse at omsetningen var fullstendig) og ble deretter fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble vasket med natriumbikarbonat og saltoppløsning, ble tørket over MgS04og inndampet til tørrhet. ;Kromatografi over silisiumdioksydgel og eluering med etylacetat/heksan-blandinger ga 574 mg av tittelforbindelsen som et gult skum. ;v . (CDC1-.) 1 764 cm"1;maks 3;6 (CDC13) (for E/Z-blandingen);1,05, 1,09 (9H, 2s) ;1,3 - 1,48 (6H, m) ;1 ,70 (1H, bs) ;2,35, 2,40 (3H, 2s) ;2,6 - 2,9 (1H, m) ;3,24, 3,30 (1H, 2dd) ;4,26 - 4,37 (1H, m) ;5,20 - 5,44 (3H, m) ;6,75 - 6,77 (1H, 2d, J = 5,6 Hz) ;7,16 (1H, d, J - 5,6 Hz) ;7,46 - 8,25 (4H, m) ;Eksemp_el_6 ;4- nitrobenzyl- 2-( 4S- klor- 3S-( 1R- hydroksyetyl) azetidin- 2-on- 1- yl)- 3-( 2- metyltio- 3- tienyloksy)- 3- trimetylacetyltiopropenat ;Til en omrørt oppløsning av 520 mg 4-nitrobenzyl-2-/4R-etyltio-3S-(1R-hydroksyetyl)-azetidin-2-on-1-yl7~3-(2-metyltio-3-tienyloksy)-3-trimetylacetyltio-propenat i diklormetan ved -40°C ble det tilsatt en oppløsning av 0,73 mmol klor i 1,22 ml karbontetraklorid. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen oppvarmet til værelsetemperatur og inndampet til tørrhet. Kromatografi over silisiumdioksydgel og eluering med etylacetat/heksan-blandinger ga 340 mg av tittelforbindelsen som et gult skum. ;<V>maks (CDC13) 1781 cm<_1>;5 (CDC13) (for E/Z-blandingen);• 1 ,06 , 1,09 (9H, 2s) ;1,42, 1,46 (3H, 2d, J = 6,3 Hz) ;1,58 (1H, bs) ;4,58 (1H, 2d, J = 4,2 Hz og 9 Hz);4,33 - 4,50 (1H, m) ;5,29, 5,30 (2H, 2s) ;6,11, 6,26 (1H, 2d, J = 4,2 Hz) ;6,75 (1H, d, J = 5,8 Hz) ;7,20 (1H, d, J = 5,8 Hz) ;7,46 - 8,32 (4H, m) ;Eksemp_el_7 ;4- nitrobenzyl- 5R- 6S-( 1R- hydroksyetyl)- 3-( 2- metyltio- 3-tienyloksy)- 7- okso- 4- tia- 1- azabicyklo/ 3, 2, o7hept- 2- en- 2-karboksylat ;Til en omrørt oppløsning av 340 mg 4-nitrobenzyl-2-/4S-klor-3S-(1R-hydroksyetyl)azetidin-2-on-1-yl7-3-(2-metyltio-3-tienyloksy)-3-trimetylacetyltio-propenat i dioksan:vann (9:1 v/v) ved +5°C ble det tilsatt 45 mg imidazol. Etter 30 minutter ved +5°C ble reaksjonsblandingen oppvarmet til værelsetemperatur og fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble vasket med sitronsyre, ;med vann, med mettet natriumbikarbonat og med saltoppløs-ning; det ble tørket over MgS04og deretter inndampet under vakuum til tørrhet. Kromatografi over silisiumdioksydgel og eluering med heksan/etylacetat-blandinger ga 116 mg av tittelforbindelsen som et gult skum. ;<v>maks (CDC13) 1787, 1791(Sh), 1522 cm"<1>;6 (CDC13) 1,36 (3H, d, J = 6,3 Hz) ;1.60 (1H, bs) ;2,41 (3H, s) ;3,74 (1H, dd, J = 1,4 Hz og 6 Hz);4,21 - 4,34 (1H, m) ;5,30, 5,5 (2H, AB, J = 14 Hz) ;5,63 (1H, d, J = 1,4 Hz) ;6,88 (1H, d, J = 5,7 Hz) ;7,26 (1H, d, J = 5,7 Hz) ;7.61 (2H, d, JAB= 8,8 Hz);8,21 (2H, d, J._ = 8,8 Hz) ;Eksem<p>_el_8 ;4- nitrobenzyl- 5R- 6S-( 1R- hydroksyetyl)- 3-( 2- metylsulfinyl- 3-tienyloksy)- 7- okso- 4- tia- 1- azabicyklo/ 3, 2, 0 7hept- 2- en- 2-karboksylat ;Til en omrørt oppløsning av 116 mg 4-nitrobenzyl-5R-6S-(1R-hydroksyetyl)-3-(2-metyltio-3-tienyloksy)-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3 ,2 , 0_7hept-2-en-2-karboksylat i etylacetat ved -78°Cble det tilsatt en oppløsning av 0,23 mmol m-klorperbenzosyre i etylacetat. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen oppvarmet i løpet av en ytterligere time til værelsetemperatur og deretter vasket med natriumbikarbonat-oppløsning, med saltoppløsning; den ble tørket over MgSO^og inndampet til tørrhet. Kromatografi over silisiumdioksydgel og eluering med etylacetat/heksan-blandinger ga 72 mg av tittelforbindelsen. ;<v>maks(CDC13) 1790'1797 <sh) ' 1535 cm<_1>;(CDCl^) (blanding av a- og 8-sulfoksyder);1 ,37 (3H, d, J = 6,3 Hz) 1 ,56 (1H, bs) ;2,96 (3H, s) ;3,80 (1H, dd, J' = 1,5 Hz og 6 Hz);4,21 - 4,37 (1H, m) ;5,30, 5,5 (2H, AB, J = 14 Hz) ;5,69 (1H, 2d, J' = 1,5 Hz) ;6,95 (1H, 2d) ;7,57 - 7,60 (3H, m) ;8,21 (2H, d, JAB= 8,6Hz);Eksem<p>_<e>l_9 ;4- nitrobenzyl- 5( R) , 6( S)-( 1 ( R)- acetoksyety1)- 3 - ( 4- metyl-sulfinylfenoksy)- 7- okso- 4- tia- 1- azabicyklo/ 3, 2, 0 7hept- 2-en- 2- karboksylat ;Til en omrørt oppløsning av 151 mg av 5-nitrobenzyl-5(R),6(S)-(1(R)-hydroksyetyl)-3-(4-metylsulfinylfenoksy)-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2,o7hept-2-en-2-karboksylat i 2 ml med tørr tetrahydrofuran ved 0°C ble det tilsatt en oppløs-ning av 3,7 mg 4-(N,N-dimetylamino)pyridin og 563 mg eddiksyreanhydrid i 2 ml tørr tetrahydrofuran. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen oppvarmet til værelsetemperatur, fordelt mellom etylacetat og vann, det organiske sjiktet ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og med saltoppløsning, det ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet under vakuum til tørrhet. Kromatografi av resten over silisiumdioksydgel og eluering med heksan/etylacetat-blandinger ga 99 mg av tittelforbindelsen. ;<V>maks (CDC13) 1795, 1740 (sh) og 1720 cm"<1>;6 (CDC13) 1,38 (3H, d, J = 6 Hz);2,02 (3H, s) ;2,74 (3H, s) ;3,90 (1H, dd, J = 1,5 Hz og 6 Hz);5,1 - 5,4 (3H, m) ;5,63 (1H, d, J = 1,5 Hz ;7,0 - 8,3 (8H, m) ;Eksemgel_10 ;4- nitrobenzyl- 5( R), 6( S)-/ T( R)-( fenoksyacetoksy) etyl7~ 3-( 4- metylsulfinylfenoksy)- 7- okso- 4- tia- 1- aza- bicyklo/ 3, 2, o7~ hept- 2- en- 2- karboksylat 57 mg av forbindelsen ovenfor ble erholdt fra 175 mg 4-nitrobenzyl-5(R),6(S)-(1(R)-hydroksyetyl)-3-(4-metyl-sulf inylf enoksy) -7-okso-4-tia-1 -azabicyklo/3 ,2 , 0_7hept-2-en-2-karboksylat ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevne i eksempel 9, idet det ble brukt 200 mg fenoksy-eddiksyreanhydrid, 4 0 mg pyridin, 2 mg dimetylaminopyridin og 1 ml tørr tetrahydrofuran. ;6 (CDC13) 1,35 (3H, d, J = 6 Hz);2,73 (3H, s) ;3,96 (1H, dd, J = 1,5 og 6 Hz);4,4 (2H, m) ;5,3 (3H, m) ;5,78 (1H, d, J = 1,5 Hz) ;7,0 - 8,3 (13H, m) ;Eksemp_el_1 2 ;Kalium- 5( R), 6( S)-( 1( R)- acetoksyetyl)- 3-( 4- metylsulfinyl-fenoksy)- 7- okso- 4- tia- 1- azabicyklo/ 3, 2, 0 7hept- 2- en- 2-karboksylat ;En blanding av en oppløsning av 55 mg 4-nitrobenzyl-5(R),6(S)-(1(R)-hydroetyl)-3-(4-mety1sulfinylfenoksy)-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3 ,2 ,0_7hept-2-en-2-karboksylat i dioksan og 10 mg kaliumbikarbonat i vann, og 50 mg 10% palladium/trekull ble hydrogenert ved 50 p.s.i. inntil TLC-analyse indi-kerte fullstendig reaksjon. Blandingen ble filtrert gjennom Celite (varemerke) og lyofilisert hvorved man fikk 41 mg av tittelforbindelsen som et krystallinsk fast stoff. ;Eksemgel_1_2 ;Kalium- 5( R), 6( S)-( 1( R)-( fenoksyacetoksy) etyl)- 3-( 4- metyl-sulfinylfenoksy)- 7- okso- 4- tia- 1- azabicyklo/ 3, 2, o7- hept- 2- en-2- karboksylat 34 mg av saltet ovenfor ble erholdt fra 40 mg av det tilsvarende 4-nitrobenzyl-karboksylatet (se eksempel 10) ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel 11, idet det ble brukt 6,3 mg kaliumbikarbonat. ;Eksemp_el_1_3 ;4- nitrobenzyl- 5( R) , 6( S)-( 1 R-( 4- klorbenzoyl) oksyety1)- 3-( 4-metylsulfinylfenoksy)- 7- okso- 4- tia- 1- azabicyklo/ 3, 2, 0/ hept-2- en- 2- karboksylat ;112 mg av forbindelsen ovenfor ble erholdt som en olje fra 150 mg 4-nitrobenzyl-5(R),6(S)-1(R)-hydroksyetyl)-3- (4-metylsulfinylfenoksy)-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3, 2 , 0J-hept-2-en-2-karboksylat ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel 9, idet det ble anvendt 445 mg 4- klorbenzoanhydrid, 5 ml diklormetan og 18,3 mg 4-dimetylaminopyridin . ;6 (CDC13) 1,56 (3H, d, J = 6,5 Hz) ;2,74 (3H, s) ;4 ,07 (1H, dd, J = 1,4 og 7 Hz);5,25, 5,40 (2H, AB, J = 14 Hz) ;5,50 - 5,56 (1H, m) ;5,79 (1H, d, J = 1,4 Hz) ;7,31 - 7,37 (4H, m) ;7,53 (2H, d, J = 9 Hz);7,68 (2H, d, J = 9 Hz);7,93 (2H, d, J = 8,6 Hz) ;8,15 (2H, d, J = 8,8 Hz) ;Eksemp_el_1_4 ;Kalium- 5( R) , 6 ( S)- ( 1 ( R)-( 4- klorbenzoyl) oksyety1)- 3-( 4- metyl-sulfinylfenoksy)- 7- okso- 4- tia- 1- azabicyklo/ 3, 2, 07- hept- 2- en- ;- 2- karboksylat;66 mg av saltet ovenfor ble erholdt fra 112 mg av det tilsvarende 4-nitrobenzylkarboksylatet (som definert i eksempel 13) ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel 11, idet det ble anvendt 17 mg kaliumbikarbonat og 100 mg 10% palladium-på-trekull. 6 (D2°) 1.47 (3H, d, J = 6 Hz) ;2,86 (3H, s) ;4,27 (1H, dd, J = 1,5 og 7 Hz);5,42 - 5,57 (1H, m) ;5,85 (1H, d, J = 1,5 Hz) ;7,38 (2H, d, J = 9 Hz);7,47 (2H, d, J = 9 Hz);7,72 (2H, d, J = 9 Hz);7,95 (2H, d, J = 9 Hz);Eksempel 15 ;4- nitrobenzyl- 5( R), 6( S)-( 1( R)-( 1- butoksykarbonylamino-acetoksy) etyl)- 3-( 4- metylsulfinylfenoksy)- 7- okso- 4- tia- 1-aza- bicyklo/ 3, 2, 07hept- 2- en- 2- karboksylat ;Til en oppløsning av 99 mg 4-nitrobenzyl-5R,6S-(1R-hydroksyetyl)-3-(4-metylsulfinylfenoksy)-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3 ,2,0/hept-2-en-2-karboksylat og 5 mg N,N-dimetylaminopyridin i 5 ml tørr tetrahydrofuran ved 0°C ble det tilsatt under omrøring en nylig fremstilt oppløsning av 980 ml N-(t-butoksykarbonyl)glysinanhydrid i 5 ml diklormetan. Etter 2 timer ved 0°C, ble blandingen oppvarmet og omrørt i ytterligere 2 timer ved værelsetemperatur og deretter inndampet til tørrhet. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vann, og det organiske sjiktet ble vasket med mettet natri-umbikarbonatoppløsning og saltoppløsning. Inndamping til tørrhet og kromatografi av resten over silisiumdioksydgel og eluering med heksan/etylacetat-blandinger ga 98 mg av tittelforbindelsen. ;5 (CDC13) 1,46 (3H, d, J = 6,5 Hz) ;2,73 (3H, s) ;3,85 (2H, d, J = 5,7 Hz) ;4,95 (1H, m) ;5,33 (2H, AB, J = 14 Hz);5,35 (1H, m) ;5.66 (1H, d, J = 1,2 Hz) ;7,31 (2H, d, J ■= 9 Hz);7,55 (2H, d, J = 9 Hz);7.67 (2H, d, J = 9 Hz);8,20 (2H, d, J = 9 Hz);Eksemp_el_1_6_ ;5R, 6S-( 1 R-( aminoacetoksy) etyl)- 3-( 4- metylsulfinylfenoksy)-7- okso- 4- tia- 1- azabicyklo/ 3, 2, 0/ hept- 2- en- 2- karboksylsyre ;Til en omrørt oppløsning av 98 mg 4-nitrobenzyl-5R,6S-(1 R-(t-butoksykarbonylaminoacetoksy)ety1)-3-(4-metyl-sulf inylf enoksy) -7-okso-4-tia-1 -azabicyklo/3 , 2 ,0_7hept-2-en-2-karboksylat i en blanding av kloroform og 2,2,2-trifluor-etanol ved -20°C ble det tilsatt 5 yl trifluoreddiksyre. Blandingen ble deretter oppvarmet til værelsetemperatur og så fordelt ved 0°C mellom kloroform og vandig kaliumbi-karbonatoppløsning. Det organiske sjiktet ble fraseparert og hurtig vasket med vann, det ble tørket over magnesiumsulfat og hurtig inndampet under vakuum. Resten ble oppløst i 10 ml dioksan, 10 ml isvann og 50 mg 101 palladium-på-trekull ble tilsatt, og blandingen ble hydrogenert. Blandingen ble deretter filtrert gjennom "Hiflo" (varemerke, diatoméjord); filterkaken ble vasket godt med vann. Filtratet ble lyofilisert hvorved man fikk 43 mg av tittelforbindelsen. ;Eksemp_el_1_7 ;4- nitrobenzyl- 5( R), 6( S)-( 1-( R)- acetoksyetyl)- 3-( 4- fluor-fenoksy)- 7- okso- 4- tia- 1- azabicyklo/ 3, 2, o7hept- 2- en- 2-karboksylat ;Til en omrørt oppløsning av 100 mg 4-nitrobenzyl-5(R)-3-(4-fluorfenoksy)-6(S)-(1(R)-hydroksyetyl)-7-okso-4-tia-1-azabicyklo/3,2,07hept-2-en-2-karboksylat i 3 ml tetra hydrofuran ved 0°C ble det tilsatt en oppløsning på 3 mg dimetylaminopyridin i 0,5 ml eddiksyreanhydrid. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen oppvarmet til værelsetemperatur, fordelt mellom etylacetat og vann, det organiske sjiktet ble vasket med mettet natriumbikarbonatoppløsning og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet under vakuum til tørrhet. Kromatografi over silisiumdioksydgel og eluering med etylacetat/heksan-blandinger ga 74 mg av tittelforbindelsen. ;<S (CDC13) 1,40 (3H, d, J = 6 Hz);2,01 (3H, s) ;3,80 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 6 Hz);4,99 - 5,26 (1H, m) ;5,29 (2H, q) ;5,51 (1H, d, J = 1,5 Hz) ;6,87 - 7,23 (4H, m) ;7,34 - 8,22 (4H, m) ;Eksemp_el_1_8 ;Kalium- 5( R), 6( S)-( 1-( R)- acetoksyetyl)- 3-( 4- fluorfenoksy)- 7-okso- 4- tia- 1- azabicyklo/ 3, 2, o7hept- 2- en- 2- karboksylat ;47 mg av saltet ovenfor ble erholdt fra 74 mg av;det tilsvarende 4-nitrobenzylkarboksylat (se eksempel 17);ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel 11, idet man anvendte 14 mg kaliumbikarbonat og 100 mg 10% Pd-på-karbon. ;Eksemgel_1_9 ;4- nitrobenzyl- 2-/ 3( s)-( 1 R)- dimetyl-( 2- metylprop- 2- yl)- silyl-oksyetyl)- 4( R)- etyltio- azetidin- 2- on- 1- yl7~ 3- ( 4- etyltiofenoksy) - 3- trimetylacetyltiopropenat. ;1,29 g av den ovenfor nevnte forbindelse ble erholdt som en orange olje fra 1,0 g 4-nitrobenzyl-2-/3S-(1R-dimetyl-(2-metyl-2-propyl)-silyloksyetyl)-4R-etyltio-azetidin-2-on-yl7acetat ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel 4, idet det ble anvendt 1,47 g 4-etyltio- ;fenyl-klortionformiat, 1,12 ml heksametyldisilazan, 5,31 mmol n-butyllitium og 0,77 ml trimetylacetylbromid. ;%aks (CDC13> 1 770 cm<_1>;6 (CDC13) 0,01 (6H, s) ;0 ,82 , 0,88 (9H,- 2s) ;1,06, 1,10 (9H, 2s) ;1,27 - 1,49 (9H, m) ;2,37 - 3,07 (4H, m) ;3,15 (1H, dd, J = 2 Hz og 4 Hz);4,06 - 4,57 (1H, m) ;5,25 (3H, bs) ;6,89 - 7,22 (4H, m) ;7,40, 8,03 (4H,.AB, J = 8 Hz) ;Eksemp_el_20 ;4- nitrobenzyl- 2-/ 4( R)- etyltio- 3( S)-( 1( R)- hydroksyetyl)-azetidin- 2- on- 1- yl7~ 3-( 4- etyltiofenoksy)- 3- trimetyl- acetyl-tiopropenat ;3,14 g av den ovenfor nevnte forbindelse ble erholdt fra 6,2 g av den tilsvarende 1(R)-dimetyl-(2-metylprop-2-yl)-silyloksyetyl-forbindelsen (definert i eksempel 19) ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel 5, idet det ble anvendt 6,3 ml vann og 69 mmol konsentrert saltsyre . ;<V>maks(CDC13} 1757Cm<_1>;6 (CDC13) 1,05, 1,09 (9H, 2s) ;1,10 - 1,38 (9H, m) ;2,54 - 3,06 (4H, m) ;3,23 (1H, dd, J = 2,0 og 4,0 Hz);4,05 - 4,32 (1H, m) ;5,33 (3H, bs) ;6,87 - 7,40 (4H, m) ;7,48 - 8,26 (4H, m) ;Eksemp_el_21_ ;4- nitrobenzyl- 2-/ 4( S)- klor- 3( S)-( 1( R)- hydroksyety1)- azetidin-2- on- 1- yl/- 3-( 4- etyltiofenoksy)- 3- trimetylacetyltiopropenat ;2,26 g av den ovenfor nevnte forbindelse ble erholdt som et lysegult skum fra 3,14 g av den tilsvarende 4(R)-etyltio-forbindelsen (definert i eksempel 20) ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel 6, idet det ble anvendt 5,8 mmol klor i karbontetraklorid. ;<V>maks(CDC13> 1730'1780 cm~<1>;6 (CDC13) 1,03,1,07 (9H, 2s) ;1.27 (3H, t, J = 7 Hz);1,38 (3H, d, J = 6 Hz);2,40 (1H, bs) ;2,91 (2H, q, J = 7 Hz);3,50 (1H, dd, J = 4 og 9 Hz);4,03 - 4,47 (1H, m) ;5.28 (2H, s) ;6,13 (1H, d, J = 4 Hz);6,80 - 7,31 (4H, m) ;7,38 - 8,23 (4H, m) ;Eksemp_el_22 ;4- nitrobenzyl- 5( R)- 3-( 4- etyltiofenoksy)- 6( S)-( 1( R)- hydroksy-ety 1) - 7- okso- 4- tia- 1- azabicyklo/ 3, 2, 07hept- 2- en- 2- karboksylat ;0,92 g av den ovenfor nevnte forbindelse ble erholdt som et hvitt krystallinsk fast stoff fra 2,26 g av det tilsvarende 4(S)-klor-3(S)-(1(R)-hydroksyety1)-azetidinon-derivatet (definert i eksempel 21) ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel 7, idet det ble anvendt 7,25 mmol imidazol. ;<v>maks (CDC13} 1788 cm<_1>;6 (CDC13) 1,29 - 1,36 (6H, m) ;2.94 (2H, q, J = 7,35 Hz) ;3,74 (1H, dd, J = 1,1 og 6,4 Hz);4,21 - 4,26 (1H, m) ;5,24, 5,42 (2H, AB, J = 14 Hz) ;5,61 (1H, d, J = 1 ,1 Hz) ;7,09 (2H, d, J = 8 Hz);7,31 (2H, d, J -= 8 Hz);7,56 (2H, d, J = 8 Hz);8,18 (2H, d, J = 8 Hz);Eksempel_23 ;4- nitrobenzyl- 5( R) , 6( S)- ( 1 ( R) - benzoyloksyetyl)- 3-( 4- cyano-fenoksy)- 7- okso- 4- tia- 1- azabicyklo/ 3, 2, 07hept- 2- en- 2-karboksylat 70 mg av den ovenfor nevnte forbindelse ble erholdt fra 100 mg 4-nitrobenzyl-5(R)-3-(4-cyanofenoksy)-6(S)-(1 (R) - hydroksyetyl) -7-okso-4-tia-1 -azabicyklo/3 ,2 ,0_7hept-2-en-2-karboksylat ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel 17, idet det ble anvendt 1 ml tørr tetra-hydrof uran, 1 ml dimetylaminopyridin, 33 mg benzoylanhydrid og 18 g pyridin. ;6 (CDC13) 1,3 (3H, d, J = 6 Hz);3.95 (1H, dd, J = 1,5 og 6 Hz);5,29 (3H, m) ;5,8 (1H, d, J = 1,5 Hz);7,0 - 8,2 (13H, m) ;Eksemgel_24 ;Kalium- 5( R) , 6( S) - { 1 ( R)- benzoyloksyetyl}- 3-( 4- cyanofenoksy)-7- okso- 4- tia- 1- azabicyklo/ 3, 2, o7hept- 2- en- 2- karboksylat 48 mg av det ovenfor nevnte saltet ble erholdt fra 65 mg av det tilsvarende 4-nitrobenzylkarboksylatet (se eksempel 23) ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel 11, idet det ble anvendt 11,4 mg kaliumbikarbonat. ;Eksemgel_25;4- nitrobenzyl 5( R), 6( S) -{ 1( R)- acetoksyéty1}- 3-( 4- cyano-fenoksy)- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3, 2 , 0] hept- 2- en- 2-karboksylat ;Ved å anvende en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel 17, ble 122 mg av tittelforbindelsen erholdt fra 150 mg 4-nitrobenzyl 5(R),3-(4-cyanofenoksy)-6(S)-{1(R)-hydroksyetyl}-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat under anvendelse av 6 00 yl eddiksyreanhydrid, ;20 mg dimetylaminopyridin og 5 ml tørr tetrahydrofuran.;<V>maks (CDC13) 2240, 1795 og 1720 cm"<1>. ;6 (CDC13) 1,43 (3H, d J = 6,4 Hz) ;2,05 (3H, s) ;3,96 (1H, dd J = 1,5 og 7,6 Hz);5,22 og 5,38 (2H, AB J = 13,6 Hz) ;5,29 (1H, m) ;5,70 (1H, d J = 1,5 Hz) ;7,22 (2H, d J = 8,9 Hz) ;7,52 (2H, D J = 8,8 Hz) ;7,69 (2H, d J = 8,9 Hz) ;8,20 (2H, d J = 8,8 Hz) ;Eksemgel_26 ;Kalium 5( R), 6( S)-{ 1( R)- acetoksyetyl}- 3-( 4- cyanofenoksy)-7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3, 2, 0] hept- 2- en- 2- karboksylat ;71 mg av det ovenfor nevnte saltet ble erholdt fra;106 mg av den tilsvarende 4-nitrobenzylesteren (se eksempel;25) ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel 11, idet det ble anvendt 21 mg kaliumbikarbonat, ;106 mg 10% palladium-på-karbon, 5 ml dioksan og 5 ml vann.;6 (D20) 1,42 (3H, d J = 6,5 Hz) ;2,17 (3H, s) ;4,27 (1H, dd J = 1,5 og 5,2 Hz);5,35 (1H, m) ;5,87 (1H, d J = 1,5 Hz) ;7,40 (2H, d J = 9 Hz);7,87 (2H, d J 9 Hz);Eksemg<el_>27;4- nitrobenzyl 5( R), 6( S)-{ 1( R)-( cyklopropylkarbonyloksy)- etyl}-3-( 4- metylsulfinylfenoksy)- 7- okso- l- azabicyklo[ 3, 2, 0] hept- 2- en-2- karboksylat ;En blanding av 100 mg 4-nitrobenzyl 5(R),6(S)-(lR-hydroks} etyl)-3-(4-metylsulfinylfenoksy)-7-okso-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat, 500 mg cyklopropankarboksylsyreanhydrid, 16 mg pyridin, 5 mg 4-N,N-dimetylaminopyridin og 3 ml tetra-hydrof uran ble omrørt ved værelsetemperatur i en time, deretter ble den inndampet under vakuum ved 0°C og fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, ;og tørket med Na^O^, inndampet under vakuum og kromatografert på silisiumdioksydgel. Eluering med etylacetat/heksan-blandinger ga 73 mg åv tittelforbindelsen som en lys olje. ;j<V>maks (CDC13) 1797 cm"<1>;6 (CDC13) 0,8 - 1,2 (4H, m) ;1,35 (3H, d, J = 7 Hz);1,35 - 1,8 (1H, m) ;2,73 (3H, s) ;)3,81 (1H, dd J = 1,5 Hz og 6 Hz);3,85 - 4,4 (1H, m) ;5,31 (2H, d + d, ' J gem =14 Hz);5,73 (1H, d J = 1,5 Hz) ;7,1 - 8,3 (8H, m) ;i ;Eksemp_el_28;4- nitrobenzyl 5( R) , 6( S)-( lR- metoksyacetoksyetyl)- 3-( 4- metyl-sulf insylfenoksy)- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3, 2, 0] hept- 2- en- 2-karboksylat ;Ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel 27, og ved å anvende 100 mg av det tilsvarende hydroksy-etylpenem, 500 mg metoksyeddiksyreanhydrid, 16 mg pyridin, 5 mg 4-N,N-dimetylaminopyridin og 3 ml tetrahydrofuran, ble det erholdt 39 mg av tittelforbindelsen. ;<v>maks (CDC13) 1797, 1745 cm'<1>;6 (CDC13) 1,34 (3H, d, J = 7 Hz);2.73 (3H, s) ;3,47 (3H, s) ;3,75 (2H, s) ;3,80: (1H, dd, J = 1,5 Hz og 6 Hz);3,9 - 4,4 (1H, m) ;5,31 (2H, d + d, Jgem = 14 Hz);5.74 (1H, d, J = 1,5 Hz) ;7,1 - 8,3 (8H, m) ;Eksemp<el_>29 ;4- nitrobenzyl- 5( R), 3-( 4- metylsulfinylfenoksy)- 7- okso- 6( S)-{ 1( R)-( p- toluoyloksy) etyl}- 4- tia- l- azabicyklo[ 3, 2, 0 Jhept-2- en- 2- karboksylat ;Til en oppløsning av 100 mg av det tilsvarende hydroksy-etylpenem i 1 ml diklormetan ved 0°C ble det tilsatt 5 mg 4-dimetylaminopyridin, 87 yl 4-toluoylklorid og 54 yl pyridin» Blandingen ble oppvarmet til værelsetemperatur, omrørt i ;en time og deretter inndampet under vakuum. Kromatografi av resten over silisiumdioksydgel og eluering med heksan/etylacetat-blandinger ga 34 mg av tittelforbindelsen som et fett fast «stof f. ;Vmaks (CDC13) 1788, 1727 cm"1 ;6(CDC13) 1,34 (3H, d J = 6 Hz);2,43 (3H, s) ;2.73 (3H, s) ;3.74 (1H, dd J = 1,5 Hz og 5,7 Hz);5,34 (3H, m inkludert Jgem = 13,7 Hz);5,61 (lHm d J = 1,5 Hz);7,0 - 8m3 (12H, m) ;Eksemp_el_30' ;Kalium- 5( R), 3-( 4- metylsulfinylfenoksy)- 7- okso- 6( S)-{ 1( R)-( p- toluoyloksy) etyl}- 4- tia- l- azabicyklo[ 3, 2, 0] hept- 2- en- 2-karboksylat ;En blanding av 30 mg av det tilsvarende 4-nitrobenzyl-penem, 4,8 mg KHC03, 2 ml dioksan, 2 ml vann og 3 0 mg 10% palladium-på-trekull ble hydrogenert ved 50 psi med kraftig rysting i en time. Blandingen ble deretter filtrert gjennom ;"Hiflo" (varemerke, diatoméjord) og filterkaken ble vasket godt med vann. Filtratet ble lyofilisert hvorved man fikk 20 mg av tittelforbindelsen. ;Eksemp_el_31 ;Kalium5( R), 6( S)-{ 1( R)-( cyklopropylkarbonyloksy) etyl}- 3-( 4-metylsulfinylfenoksy)- 7- okso- l- azabicyklo[ 3, 2, 0] hept- 2- en- 2-karboksylat ;^yed en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel 30, ble ved å bruke 50 mg av den tilsvarende ;4-nitrobenzylester, 8,7 mg KHCC>3, 2 ml dioksan, 2 ml vann;og 50 mg 10% palladium-på-trekull erholdt 35 mg av tittelforbindelsen. ;Eksemp_el_32;Kalium 5( R), 6( S)-( lR- metoksyacetoksyetyl)- 3-( 4- metylsulfinyl-fenoksy)- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3, 2, 0] hept- 2- en- 2- karboksylat ;Ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel 30, ble det ved å bruke 35 mg av den tilsvarende 4-nitrobenzylester, 6,k mg KHCO^, 2 ml dioksan, 2 ml vann, 30 mg 10% palladium-på-trekull erholdt 2 8 mg av tittelforbindelsen. ;Eksemp_el_33;4- nitrobenyl 5R- 6S-( lR- hydroksyetyl)- 3-( 2- metylsulfonyl- 3-tienyloksy)- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3, 2, 0] hept- 2- en- 2-karboksylat ;Til en omrørt oppløsning av 300 mg 4-nitrobenzyl 5R-6S-(lR-hydroksyetyl)-3-(2-metylsulfinyl-3-tienyloksy)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-karboksylat i etylacetat ved -40°C ble det tilsatt en oppløsning av 0,50 mmol m-klor-peroksybenzosyre i etylacetat. Etter 30 min. ble reaksjonsblandingen oppvarmet til værelsetemperatur og vasket med mettet natriumbikarbonat, med saltoppløsning, tørket over MgS04og deretter inndampet til tørrhet. Kromatografi over silisiumdioksydgel og eluering med heksan/etylacetat-blandinger ga tittelforbindelsen (54 mg) som et gult skum. ;<V>maks(CDC13) 1790, 1797 (sh)j 1525 cm"<1>;6 (CDC13) 1,37 (3H, d, J = 6,3 Hz) ;1,57 (1H, bs) ;3,28 (3H, s) ;3,86 (1H, dd, J = 1,4 og 6,5 Hz);4,21 - 4,36 (1H, m) ;5,24, 5,48 (2H, AB, J = 14Hz) ;5,72 (1H, d, J = 1,4 Hz) ;6,98 (1H, d, J = 5,3 Hz) ;7,54 - 7,68 (3H, m) ;8,20 (2H, d, JAB^= 8,8 Hz);Eksemgel_34;Kalium 5R- 6S-( lR- hydroksyetyl)- 3-( 2- metylsulfonyl- 3- tienyloksy-7- okso- 4- tia- azabicyklo[ 3, 2, 0] hept- 2- en- 2- karboksylat ;40 mg av det ovenfor nevnte saltet ble erholdt fra 50;mg av det tilsvarende 4-nitrobenzylkarboksylatet (se eksempel;33) ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel 11, idet det ble anvendt 9,5 mg kaliumbikarbonat. 6 (D20) 1,27 (3H, d, J = 6,4 Hz) ;3,41 (3H, s) ;3,97 (1H, dd, J = 1,4 Hz og 6 Hz);4.18 - 4,32 (1H, m) ;5,72 (1H, d, J = 1,3 Hz ;7.19 (1H, d, J = 5,5 Hz) ;7,85 (1H, d, J = 5,5 Hz) ;Eksemp_el_35;4- nitrobenzyl 5( R)- 3-( 4- etylsulfinylfenoksy)- 6( S)-( 1( R)-hydroksyetyl)- 7. okso- 4- tia- l- aza- bizyklo[ 3, 2, 0] hept- 2- en-2- karboksylat ;382 mg av ovennevnte forbindelse ble erholdt fra 525 mg av den tilsvarende 4-etyltiofenoksy-forbindelsen (definert i eksempel 22) ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel 8, idet det ble anvendt 0,17 mmol 3-klorperoksy-benzosyre. ;6 (CDC13) 1,20 (3H, t J = 7m4 Hz);1,38 (3H, d J = 6,3 Hz) ;1,58 (1H, bs) ;2,76, 2,91 (2H, ABq J = 7m4 Hz, JAB= 14 Hz) 3,80 (1H, dd J = 1,3 og 6,7 Hz) ;4,26 - 4,32 (1H, m) ;5,23, 5,44 (2H, AB J = 14 Hz) ;5,69 (1H, d J = 1,3 Hz ;7,30 (2H, d J = 8,6 Hz) ;7,55 (2H, d J = 8,6 Hz) ;7,63 (2H, d J = 8,7 Hz) ;8,19 (2H, d J = 8,7 Hz) ;Eksemgel_36;Kalium 5R- 6S-( lR- hydeoksyetyl)- 3-( 2- metylsulfinyl- 3- tienyloksy)-7- okso- 4- tia- azabicyklo[ 3, 2, 0] hept- 2- en- 2- karboksylat 44 mg av saltet nevnt ovenfor ble erholdt fra 72 mg av det tilsvarende 4-nitrobenzylkarboksylatet (se eksempel 8) ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel 11, idet det ble anvendt 14,1 mg kaliumbikarbonat„ 6 (D20) blanding av a- og B-sulfoksyder 1,28 (3H, d, J = 6,3 Hz) ;3,09 (3H, s) ;3,98 (1H, dd, J = 1,5 og 6 Hz);4,18 - 4,34 (1H, m) ;5,71 (1H, d, J = 1,5 Hz) ;7,22 (1H, 2d, J = 5,4 Hz) ;7,86 (1H, d, J = 5,4 Hz) ;Eksemgel_37;4- nitrobenzyl 5( R)- 3-( 4- cyanofenoksy)- 6( s)-( 1( R)- heksanoyl-oksyetyl) 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3, 2, 0] hept- 2- en- 2- karboksylat ;143 mg av den ovenfornevnte forbindelse ble erholdt fra 155 mg 4-notrobenzyl 5R-3-(4-cyanofenoksy)-6S-(lR-hydroksyetyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel 17, idet det ble anvendt 0,75 ml heksansyreanhydrid, ;5ml tetrahydrofuran og 2 0 mg 4-dimetylaminopyridin.;Ws 1795°91720 cm<_1>;6 (CDC13) 0,87 (3H, m) ;1,28 (4H, m) ;1,44 (3H, d, J = 6,4 Hz) ;1,60 (2H, m) ;2,29 (2H, m) ;3,93 (1H, dd, J = 1,5 Hz);5,20 - 5,41 (3H, m) ;5,69 (1H, d, J = 1,5Hz) ;7,22 (2H, d, JAB= 9 Hz);7,52 (2H, d, JAB= 9 Hz);7,67 (2H, d JAB= 8,8 Hz;8,19 (2H, d, JAB= 8,8 Hz);Eksemgel_38 ;Kalium 5( R) 3-( 4- cyanofenoksy)- 6( S)-( 1( R)- heksanoyloksy-etyl)- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3, 2, 0] hept- 2- en- 2- karboksylat ;87 mg av det ovenfor nevnte saltet ble erholdt fra;127 mg av det tilsvarende 4-nitrobenzylkarboksylatet (se eksempel 37) ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel 11, idet det ble anvendt 22 mg kaliumbikarbonat og 100 mg 10% Pd-på-karbon. ;6 (D20) 0,90 (3H, m) ;1,33 (4H, m) ;1,41 (3H, d, J = 6,4 Hz) ;1,55 - 2,19 (4H, m) ;4,25 (1H, dd, J = 1,3 Hz og 5,5 Hz);5,35 (1H, m) ;5,86 (1H, d, J = 1,3 Hz) ;7,38 (2H, d, JAB= 8,8 Hz);7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz) ;Eksemgel_39;4- nitrobenzyl 5( R), 3-( 4- cyanofenoksy)- 6( S)-( 1-( R)- toluoyl-oksyetyl)- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3, 2, 0] hept- 2- en- 2- karboksylat ;154 mg av den ovenfor nevnte forbindelse ble erholdt ;fra 150 mg 4-notrobenzyl-5R,3-(4-ceyanofenoksy)-6S-(lR-hydroksyetyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel 17/ idet det ble anvendt 0,95 g toluensyreanhydrid, 5 ml tetra-hydrof uran og 20 mg 4-dimetylaminopyridin. ;6 (CDC13) 1,56 (3H, d) ;2,41 (3H, s) ;4,0 8 (1H, dd, J = 1,5 Hz og 7,2 Hz) ;5,30 (2H, q) ;5,53 (1H, m) ;5,83 (1H, d, J = 1,5 Hz) ;7,18 - 8,16 (12H, m) ;Eksemgel_40;Kalium 5( R), 3-( 4- cyanofenoksy)- 6( S)-( 1( R)- toluoyloksy-etyl)- 7. okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3, 2, 0] hept- 2- en- 2- karboksy- ;lat ;105 mg av det ovenfor nevnte saltet ble erholdt fra;154 mg av det tilsvarende 4-nitrobenzylkarboksylat (se eksempel 39) ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel 11, idet det ble anvendt 2 6 mg kaliumbikarbonat og 150 mg 10% Pd-på-karbon. ;<5 (D20) 1,46 (3H, d, J = 6,5 Hz) ;2,38 (3H, s) ;4,31 (1H, dd, J = 1,3 Hz og 5,3 Hz);5,52 (1H, m) ;5,91 (1H, d, J = 1,3 Hz) ;7,27 - 7,95 (8H, m) ;Eksemp_<el_>41;4- nitrobenzyl 5( R), 6( S)-( 1( R)-( N- benzyloksykarbonylamino-acetoksy) etyl)- 3-( 4- cyanofenoksy)- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo-[ 3, 2, 0] hept- 2- en- 2- karboksylat ;140 mg av den ovenfor nevnte forbindelse ble erholdt som en olje fra 150 mg 4-nitrobenzyl 5R,3-(4-cyanofenoksy)-6S-(lR-hydroksyetyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-karboksylat ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel 17, idet det ble anvendt 900 mg N-(benzyloksykarbonyl)glysinanhydrid, 5 ml tørr THF og 2 0 mg 4-dimetylaminopyridin. ;6 (CDC13) 1,45 (3H, d, J = 6,4 Hz) ;3,90 (2H, m) ;5,10 (2H, s) ;5,29 (2H, AB, J = 14 Hz);5,67 (2H, d, J = 1 Hz);7,2 - 7,4 (7H, m) ;7,51 (2H, d, J = 8,7 Hz) ;7,67 (2H, d, J = 9Hz);8,19 (2H, s, J = 8,8 Hz) ;Eksem<p>_<el>_<4>2 ;5( R), 6( S)-( 1( R)-( aminoacetoksy) etyl)- 3-( 4- cyanofenoksy)- 7-okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3, 2, 0] hept- 2- en- 2- karboksylsyre 75 mg av den ovenfor nevnte aminosyre ble erholdt fra 140 mg av det tilsvarende 4-nitrobenzyl 6-(N-benzyloksy-karbonylaminoacetoksyetyl)-3-(4-metylsulfinylfenoksy)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat (beskrevet i eksempel 41) ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel 11, men idet det ikke ble anvendt kaliumbikarbonat. ;Eksemp_el_43;Kalium 5( R), 3-( 4- etylsulfinylfenoksy-( 6- S) - ( 1 ( R)- hydroksy-ety!) - 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo [ 3 , 2, 0] hept- 2- en- 2- karboksylat ;39 mg av den ovenfor nevnte forbindelse ble erholdt fra 54 mg 4-nitrobenzyl 5 (R),3-(4-etylsulfinylfenoksy)-6(S)-(1(R)-hydroksyetyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat (beskrevet i eksempel 35) ved en fremgangs- som er analog med den beskrevet i eksempel 11, idet det ble anvendt 10,4 mg av kaliumbikarbonat og 100 mg 10% palladium-på-karbon. ;6 (D20) 1,14 (3H, t J = 7,3 Hz) ;1,29 (3H, d J = 6,4 Hz) ;3,0 - 3,1 (2H, m) ;3,95 (1H, dd J = 1,0 og 6,2 Hz);4,32 (1H, m) ;5,71 (1H, d J = 1,0 Hz) ;7,42 og 7,70 (4H, AB J = 9Hz);Eksemgel_44;4- nitrobenzyl 5( R), 6( S)-( 1( R)- heksanoyloksyetyl)- 3( 4- metyl-sulf inylf enoksy ) - 7. okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3, 2, 0] hept- 2- en-2- karboksylat ;104 mg av den ovenfor nevnte forbindelse ble erholdt som en olje fra 150 mg 4-nitrobenzyl 5(R),6(S)-(1(R)-hydroksyetyl)-3-(4-metylsulfinylfenoksy)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo-[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel 9, idet det ble anvendt 347 yl heksansyreanhydrid, 5 ml diklormetan og 18,3 mg 4-dimetylaminopyridin„ ;<V>maks (CDC13) 1795, 1740 (sh) og 1720 cm"<1>;5 (CDC13) 0,84 - 0,89 (3H, m) ;1,23 - 1,29 (4H, m) ;1.42 (3H, d J = 6,4Hz) ;1,53 - 1,65 (2H, m) ;2,25 - 2,32 (2H, m) ;3,93 (1H, dd J = 1,4 og 7,5 Hz);5,25 (1H, d J = 14Hz) ;5,27 - 5,35 (1H, m) ;5.43 (1H, d J = 14 Hz) ;5,67 (1H, d J = 1,4 Hz) ;7,32 (2H, d J = 9 Hz);7,56 (2H, d J = 8,7 Hz) ;7,68 (2H, d J = 8,7 Hz) ;8,19 (2H, d J = 8,8 Hz) ;Eksemgel_45;Kalium 5( R), 6( S)-( 1( R)- heksanoyloksyetyl)- 3-( 4- metylsulfinyl-fenoksy)- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3, 2, 0] hept- 2- en- 2- karboksylat 65 mg av det ovenfor nevnte saltet ble erholdt fra 100 mg av det tilsvarende 4-nitrobensylkarboksylat (som definert i eksempel 44) ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel 11, idet det ble. anvendt 16,6 mg kaliumbikarbonat og 100 g 10% palladium-på-trekull. 6 (D20) 0,83 (3H, t J = 6,5 Hz) ;1,23 - 1,28 (4H, m) ;1,34 (3H, d J = 6,5 Hz) ;1,53 - 1,64 (2H, m) ;2,86 (3H, s) ;4,18 (1H, dd J = 1,0 og 5,2 Hz);5,26 - 5,31 (1H, m) ;5,78 (1H, d J = 1,0 Hz) ;7,41, 7,75 (4H, AB, J = 8,7 Hz) ;Eksemp_el_46;2- cyanotien- 3- yl klortionformiat;17,7 g av den ovenfor nevnte forbindelse ble erholdt som en olje ved en fremgangsmåte som er analog med denbe-skrevet i eksempel 3, idet det ble anvendt 14,23 g 2-cyano-3- hydrokstiofen, 17 ml tiofosgen og 4,55 g natriumhydroksyd. ;NMR 6 (CDC13) 7,04 (1H, d, J = 5,5 Hz);7,64 (1H, d, J = 5,5 Hz) ;Ekserngel_47;4- nitrobenzyl 3-( 2- cyanotien- 3- yloksy)- 2-( 3( S)-[ 1( R)- dimetyl-( 2- metylprop- 2- yl)) silyl- oksyetyl]- 4( R)- etyltioazetidin- 2- on-1- yl)- 3- trimetylacetyltio- propenoat ;4,1 g av den ovenfor nevnte forbindelse ble erholdt ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel 4, idet det ble anvendt 5 g av acetidinon utgangsmaterialet definert i eksempel 4, 3,25 g 2-cyanotien-3-yl klortionformiat, 6,5 ml heksametyl-disilizan og 18,2 ml n-butyllitium, og 5 ml trimetylacetylbromid. ;<v>maks (CDC13> 1775°91735cm_<1>;NMR av 6 (CDC13) 0,04, 0,05 (6H, 2s) ;0,80, 0,86 (9H, 2s) ;1,09, 1,18 (9H, 2s) ;1,26 (6H, m) ;2,70 (2H, m) ;3,21 (1H, m) ;4,25 (1H, m) ;5,20 - 8,25 (6H, m) ;4- nitrobenzyl 3-( 2- cyanotien- 3- yloksy)- 2-[ 3( S)-( 1( R)- hydroksy-ety!) 4-( R)- etyltio- azetidin- 2- on- l- yl]- 3- trimetylacetyltio-propenoat ;1,41 g av den ovenfor nevnte forbindelse ble erholdt fra 4,1 g av den tilsvarende 1(R)-dimetyl-(2-metyl-prop-2-yl)-silyloksyetyl-forbindelsen (se eksempel 47) ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel 5, idet det ble anvendt 4,1 ml vann og 4,1 ml konsentrert saltsyre. ;vm = i,o (f ilm) 1770 og 1735 cm<-1>;lua. KS;NMR 6 (CDC13) 1,14, 1,20 (9H, 2s) ;1,28 (6H, m) ;1,62 (1H, bredt);2,73 (2H, m) ;3,29 (1H, m) ;4,25 (1H, m) ;5,33 (3H, bs) ;6,82 - 7,46 (2H, m) ;7,48 - 8,25 (4H, m) ;Eksemp_el_49;4- nitrobenzyl 3-( 2- cyanotien2- yloksy)- 2-[ 3( S)-{ 1( R)- hydroksyetyl}- 4( S)- klor- azetidin- 2- on- l- yl)- 3- trimetylacetyltio- propen- ;i ;oat ;1,67 g av den ovenfor nevnte forbindelse ble erholdt ved en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 6, idet det ble anvendt 2,31 g av 1(R)-hydroksyetyl-azetidinonderivatet definert i eksempel 48 og en oppløsning ;av 4,1 mmol klor i 5,2 ml karbontetraklorid. Produktet isoleres som en blanding av E- og Z-isomerer, som kan ses som doble topper i NMR-spektrumet. ;v,, (film) 1785 og 1735 cm"<1>;. Illa K S;NMR 6 (CDCL3) 1,10, 1,16 (9H, 2s) ;1,41, 1,46 (3H, 2d, J = 6 Hz) ;1,60 (1H, s) ;3,58 (1H, 2dd) ;4,38 (1H, m) ;5,33, 5,35 (2H, 2s) ;6,14, 6,19 (1H, 2d, J = 4,3 Hz) ;6,86 - 8,26 (6H, m) ;Eksempel 50;4- nitrobenzyl 5( R), 6( S)-( 1( R)- hydroksyetyl- 3-( 2- cyanotien-3- yloksy)- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3, 2, 0] hept- 2- en- 2-karboksylat ;114mg av den ovenfor nevnte forbindelse ble erholdt ved en fremgangsmåte som var analog med den beskrevet i eksempel 7, idet det ble anvendt 275 mg av produktet fra eksempel 49 ;og 70 mg imidazol.;vmaks(film) 1790 og 1715 cm'<1>;6 (CDC13) 1,38 (3H, d, J = 6,4 Hz) ;1,59 (1H, bredt);3,87 (1H, dd, J = 1,5 Hz og 6,6Hz);4,29 (1H, m) ;5,33 (2H, q) ;5,76 (1H, d, J '= 1,5 Hz) ;6,93 (1H, d, J = 5,5 Hz) ;7,53 (3H, m) ;8,21 (2H, d JAB= 8,8 Hz);Eksemgel_51;4- nitrobenzyl 5( R), 3-( 2- cyanotien- 3- yloksy)- 6( S)-{ 1( R)-etoksyacetoksyetyl)}- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3, 2, 0 jhept-2- en- 2°karboksylat 3 mg av den ovenfor nevnte forbindelse ble erholdt fra 5 mg av den tilsvarende 1(R)-hydroksy forbindelse (definert i eksempel 50) ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel 17, idet det ble anvendt 20 mg etoksy-eddiksyreanhydrid, 2 ml diklormetan og 0,5 mg dimetylaminopyridin. ;(CDC13) 1,25 (3H, m);1,51 (3H, d, J = 6,4 Hz) ;3,63 (2H, m) ;4,03 (1H, dd, J = 1,5 Hz og 6,4 Hz);4,10 (2H, s) ;5,24 - 5,44 (3H, m) ;5,74 (1H, d, J = 1,5 Hz) ;6,93 - 8,26 (6H, m) ;Eksemgel_52;4- nitrobenzyl 5( R), 3-( 2- cyanotien- 3- yloksy)- 6 ( S)-( 1( R)-fenylacetoksyetyl)- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3, 2, 0] hept-2- en- karboksylat ;3,5 mg av den ovenfor nevnte forbindelse ble erholdt fra 5 mg av den tilsvarende 1(R)-hydroksy forbindelsen (se eksempel 50) ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel 17, idet det ble anvendt 25 mg fenyl-eddiksyreanhydrid, 2 ml diklormetan og 0,5 mg dimetylaminopyridin. ;6 (CDC13) 1,41 (3H, d, J = 6,5 Hz) ;3,61 (2H, m) ;3,94 (1H, dd, J = 1,6 Hz og 7,7 Hz);5,22 - 5,43 (3H, m) ;5,55 (1H, d, J = 1,6 Hz) ;6,89 (1H, d, J = 5 Hz);7,51 (3H, m) ;8,20 (2H, d, JAB= 8,8 Hz);Eksemp_el_53;Kalium 5( R), 3-( 2- cyanotien- 3- yloksy)- 6( S)-( 1( R)-{ fenylacetoksy}-etyl)- 7- okso- 4- tia- l- aza- bicyklo[ 3, 2, 0] hept- 2- en- 2- karboksylat ;2,5 mg av den ovenfor nevnte forbindelse ble erholdt fra 3,3 mg av det tilsvarende 4-nitrobenzylkarboksylatet (definert i eksempel 52) ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i .eksempel 11, idet det ble anvendt 0,4 mg kaliumbikarbonat. ;6 (D20) 1,38 (3H, d J = 6,5 Hz) ;3,60 (2H, s) ;4,0 8 (1H, dd J = 1,6 Hz og 7,7 Hz);5,30 (1H, m) ;5,85 (1H, d J = 1,6 Hz) ;7,10 (1H, d J = 5 Hz);7,87 (1H, d J = 5 Hz);Eksemgel_54;4- nitrobenzyl 5 ( R) , 3-( 2- cyanotien- 3yloksy)- 6( S)-( 1( R)- tri-fluoracetoksyetyl)- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3, 2/ 0] hept- 2-en- 2- karboksylat ;2,9 m av den ovenfor nevnte forbindelse ble erholdt fra 5 mg av den tilsvarende 1(R)-hydroksyforbindelse (se eksempel 50) ved en fremgangsmåte' analog med den som er beskrevet i eksempel 17, idet det ble anvendt 15 yl trifluor-eddiksyreanhydrid, 2 ml diklormetan og 0,5 mg dimetylaminopyridin. ;6 (CDC13) 1,58 (3H, d, J = 6,4 Hz) ;4.11 (1H, dd, J = 1,5 Hz og 7 Hz);5,28 - 5,45 (3H, m) ;5,74 (1H, d, J = 1,5 Hz) ;6.93 (1H, d, J = 5,6 Hz) ;7,28 - 8,23 (5H, m) ;Eksemp_el_55;4- nitrobenzyl 5( R), 6( S(-( 1( R)-( 4- klorbenzoyl)- oksyetyl)-3-( 2- cyanotien- 3- yloksy)- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3, 2, 0]— hept- 2- en- 2- karboksylat ;3,1 mg av den ovenfor nevnte forbindelse ble erholdt fra 5 mg av den tilsvarende 1(R)-hydroksy forbindelse (se eksempel 50) ved en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 17, idet det vie anvendt 3 0 mg 4-klor-benzosyreanhydrid, 5 ml diklormetan og 0,5 mg dimetylaminopyridin. ;6 (CDC13) 1,55 (3H, d, J = 6,4 Hz) ;4.12 (1H, dd, J = 1,5 Hz og 6,8 Hz);5,26, 5,40 (2H, AB, J = 14 Hz) ;5,5 (1H, m) ;5,86 (1H, d, J = 1,5 Hz) ;6,93 (1H, d, J = 5,5 Hz) ;7,33 - 8,20 (9H, m) ;Ekserngel_56;4- nitrobenzyl 5( R), 3-( 2- cyanotien- 3- yloksy)- 6( S)- 1( R)-cyklopentylacetoksyetyl)- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3, 2, 0]-hept- 2- en- 2- karboksylat ;3,4 mg av den ovenfor nevnte forbindelse ble erholdt fra 5 mg av den tilsvarende 1(R)-hydroksy forbindelsen (se eksempel 50) ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel 17, idet det ble anvendt 25 mg cyklopentyl-eddiksyreanhydrid, 2 ml diklormetan og 0,5 mg dimetylaminopyridin. ;6 (CDC<1>3) 1,1 - 2,2 (9H, m) ;1,41 (3H, d, J = 6,4 Hz) ;2,31 (2H, d,_H 7 Hz);3,98 (1H, dd, J = 16, Hz og 7,3 Hz);5,24, 5,33 (2H, AB, J = 13,7 Hz) ;5,30 (1H, m) ;5,73 (1H, d, J = 1,6 Hz) ;6,92 (1H, d, J = 5,5 Hz) ;7,52 (1H, d, J = 5,5 Hz) ;7,55 (2H, d, J = 8,8 Hz) ;8,20 (2H, d, JAB= 8,8Hz);Eksem<p>_<el_>57;4- nitrobenzyl 5( R), 3- ( 2- cyanotien3- yloksy)- 6( S)-( 1( R)- cyklo-propylkarbonyloksyetyl)- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3, 2, 0 Jhept-2- en- 2- karboksylat ;3,2 mg av den ovenfor nevnte forbindelse ble erholdt fra 5 mg av den tilsvarende 1(R)-hydroksy forbindelse (se eksempel 50) ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel 17, idet det ble anvendt 6 mg cyklopropankarboksylsyreanhydrid, 2 ml diklormetan og 0,5 mg dimetylaminopyridin. ;6 (CDC13) 0,83 - 1,33 (4H, m) ;1,42 (3H, d, J = 6 Hz);1,70 (1H, m) ;4,01 (1H, dd, J = 1,5 Hz og 7 Hz);5,24 - 5,35 (3H, m) ;5,73 (1H, d, J - 1,5 Hz) ;6,93 (1H, d, J .= 5,5 Hz) ;7,55 (3H, m) ;8.20 (2H, d, JAB= 8,8 Hz);Eksemgel_58;4- nitrobenzyl 5 ( R), 6 ( S)- ( 1( R)- acetoxyetyl)- 3-( 2- cyanotien- 3-yloksy)- 7- okso- 4- tia- azabicyklo[ 3, 2, 0] hept- 2- en- 2- karboksylat 75 mg av den ovenfor nevnte forbindelse ble erholdt fra 100 mg av den tilsvarende 1(R)-hydroksy forbindelse (se eksempel 50) ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel 17, idet det ble anvendt 0,4 ml eddiksyreanhydrid, 10 ml diklormetan og 15 mg dimetylaminopyridin. 6 (CDC13) 1,42 (3H, d, J = 6,4 Hz) ;2,06 (3H, d) ;4,00 (1H, dd, J = 1,6 Hz og 7,4 Hz);5.21 - 5,45 (3H, m) ;5,73 (1H, d, J = 1,6 Hz) ;6,92 (1H, d, J = 5,5 Hz) ;7,52 (3H, rn) ;8,21 (2H, d, JAB= 8,8 Hz);Eksemg<el_>59;Kalium 5 ( R) , 6 ( S)- ( 1 ( R)- acetoksyetyl)- 3-( 2- cyanotien- 3- yloksy)-7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3, 2, 0] hept- 2- en- 2- karboksylat ;35 mg av det ovenfor nevnte salt ble erholdt fra 70 mg av det tilsvarende 4-nitrobensylkarboksylat (se eksempel 58) ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel ;.11, idet det ble anvendt 13,6 mg kaliumbikarbonat og 70 mg;10% Pd-på-karbon.;6 (DMSO) 1,27 (3H, d, J = 6 Hz);2,02 (3H, s) ;4,10 (1H, m) ;5,12 (1H, m) ;5,71 (1H, d, J = 1,3 Hz) ;7,10 (1H, d, J = 5,5 Hz) ;7,96 (1H, d, J '= 5,5 Hz) ;Kalium 5( R), 3-( 2- cyanotien- 3- yloksy)- 6( S)-{ 1( R)- trifluor-acetoksyetyl}- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3, 2, 0] hept- 2- en- 2-karboksylat 2 mg av den ovenfor nevnte forbindelse ble erholdt fra 2,9 mg av det tilsvarende 4-nitrobensylkarboksylatet (definert i eksempel 54) ved en fremgangsmåte som er analog med den definert i eksempel 11, idet det anvendes 0,5 mg kaliumbikarbonat og 2 mg 10% palladium-på-karbon. ;i ;Eksemp_el_61;Kalium 5( R), 3-( 2- cyanotien- 3- yloksy)- 6( S)-{ 1( R)-( 2- etoksy-acetoksy) etyl}- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3, 2, 0] hept- 2- en- 2-karboksylat 2 mg av den ovenfor nevnte forbindelse ble erholdt fra 2,9 mg av det tilsvarende 4-nitrobenzylkarboksylatet (definert i eksempel 51) ved en fremgangsmåte som er analog med den definert i eksempel 11, idet det ble anvendt 0,5 mg kaliumbikarbonat og 2 mg 10% palladium-på-karbon. ;§]Ss§iI!P.el_6 2;4- nitrobenzyl 5( R), 3-( 2- cyanotien- 3- yloksy)- 6( S)-( 1- ( R) - ;cyklopropylkarbonyloksyetyl)- 7- okso- 4- tia- l- aza- bicyklo-;i [ 3, 2, 0 ] hept- 2- en- 2- carboksy. lat;2,1 mg av den ovenfor nevnte forbindelse ble erholdt ;fra 3,1 mg av det tilsvarende 4-notrobenzylkarboksylatet (definert i eksempel 57) ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel 11, idet det ble anvendt 0,4 mg kaliumbikarbonat. ;6 (D20) 0,79 - 1,35 (4H, m) ;1,38 (3H, d J =* 6 Hz)
1,70 (1H, m)
4,21 (1H, dd J = 1,5 Hz og 7 Hz)
5,30 (1H, m)
5,85 (1H, d J = 1,5 Hz)
7,18 (1H, d J = 5,5 Hz)
7,85 (1H, d J = 5,5 Hz)
Eksemp_el_63
Kalium 5( R), 3-( 2- cyanotien- 3- yloksy)- 6( S) -( 1( R)-{ cyklopentyl-acetoksy} etyl)- 7- okso- 4- tia- l- aza- bicyklo[ 3, 2, 0] hept- 2- en- 2-karboksylat
2,5 mg av den ovenfor nevnte forbindelse ble erholdt fra 3,3 mg av det tilsvarende 4-nitrobenzylkarboksylat (definert i eksempel 56) ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel 11, idet det ble anvendt 0,4 mg kaliumbikarbonat.
6 (D20) 1,1 - 2,2 (9H, m)
1,41 (3H, d J = 6,4 Hz)
2,30 (2H, m)
4,11 (1H, dd J = 1,6 Hz og 7,3Hz)
5,30 (1H, m)
5,85 (1H, d J = 1,6 Hz)
7,18 (1H, d J = 5,5 Hz
7,85 (1H, d J = 5,5 Hz)
Eksemgel_64
Kalium 5( R),3-( 2- cyanotien- 3- yloksy)- 6( S)-( 1( R)-{ 4- klor-benzoyloksy} etyl)- 7- okso- 4- tia- l- aza- bicyklo[ 3, 2, 0] hept-2- en- 2- karboksylat
2,5 mg av den ovenfor nevnte forbindelse ble erholdt fra 3,0 mg av det tilsvarende 4-nitrobenzylkarboksylatet (definert i eksempel 55) ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel 11, idet det ble anvendt 0,4 mg kaliumbikarbonat.
6 (D20) 1,42 (3H, d J = 6 Hz)
4,22 (1H, dd J = 1,5 Hz og 7 Hz)
5,5 (1H, m)
5,89 (1H, d J = 1,5 Hz)
7,15 (1H, d J = 5,5 Hz)
7,40 (2H, d J = 9 Hz9
7,75 (2H, d J = 9 Hz9
7,85 (1H, d J = 5,5 Hz)
Kalium 5( R), 6( S)-( 1( R)- hydroksyetyl)- 3-( 2- cyanotien- 3- yioksy)-7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3, 2, 0] hept- 2- en- 2- karboksylat
206 mg av det ovenfor nevnte saltet ble erholdt fra 300 mg av det tilsvarende 4-nitrobenzylkarboksylat (se eksempel 50) ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel 11, idet det vie anvendt 63,4 mg kaliumbikarbonat og 300 mg 10% Pd-på-karbon.
6 (D20) 1,27 (3H, d, J = 6,4 Hz)
3,98 (1H, dd, J = 1,2 Hz og 7,2 Hz9
4,2 4 (1H, m)
5.74 (1H, d, J = 1,2 Hz
7,04 (1H, d, J (5,5 Hz)
7.75 (1H, d, J = 5,5 Hz9
Eksemgel_66
4- nitrobenzyl- 5( R)- 3-( 4- etylsulfinylfenoksy)- 6( S)-{ 1( R)-heksanoyloksyetyl}- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3, 2, 0] hept- 2-en- 2- karboksylat
123 mg av den ovenfor nevnte forbindelse ble erholdt fra 178 mg av den tilsvarende 1(R)-hydroksyetylforbindelse (definert i eksempel 35) ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel 17,- idet det ble anvendt 630 yl heksansyreanhydrid, 8 ml diklormetan og 25 mg dimetylaminopyridin.
6 (CDC13) 0,83 - 0,93 (3H, m)
1,12 - 1,25 (4H, m)
1,42 (3H, d J = 6,4 Hz)
1,56 - 1,67 (2H, m)
2,76, 2,91 (2H, ABq J = 7,5 og JAB= .14,8Hz) 3,90 (1H, dd J = 1,4 og 7,7 Hz)
5,24 , 5,42 (2H, AB J = 13,7 Hz)
5,26 - 5,31 (1H, m)
7,30 (2H, d J = 8,8 Hz)
7,56 (2H, d J = 8,7 Hz)
7,63 (2H, d J = 8,7 Nz)
8,20 (2H, d J = 8,7 Hz)
Eksemp_el_67
Kalium 5( R)- 3-( 4- etylsulfinylfenoksy)- 6( S)-{ 1( R)- heksanoyl-oksyetyl}- 7- okso- 4- tia- l- aza- bicyklo[ 3, 2, 0] hept- 2- en- 2- karboksylat
49 av det ovenfor nevnte saltet ble erholdt fra 123
mg 4-nitrobenzyl 5(R)-3-(4-etylsulfinsylfenoksy)-6(S)-{1(R)-heksanoyloksyetyl}-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-karboksylat ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel 11, idet det ble anvendt 20 mg kaliumbikarbonat og 10 mg 10% palladium-på-karbon.
Eksemgel_68
4- nitrobenzyl 5( R), 6( S)-( lR- heksanoyloksyetyl)- 3-( 4- metyl-sulf onsylfenoksy)- 7. okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3, 2, 0] hept- 2-en- 2- karboksylat 93 mg av den ovenfor nevnte forbindelse ble erholdt som en olje fra 130 mg 4-nitrobensy1 5R, 6S-(lR-hydroksyetyl)-3-(4-metylsulfonsylfenoksy)-7-okso-4-tia-l-axabicyklo[3,2,0]-hept-2-en-2-karboksylat ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel 17, og< ved å bruke 347 yl heksansyreanhydrid, 5 ml diklormetan og 18 mg 4-dimetylaminopyridin. 6 (CDC13) 0,87 (3H, t J = 6,7 Hz9
1,22 - 1,33 (4H, m)
1,43 (3H, d J = 6,4 Hz)
1,54 - 1,66 (2H, m)
2.30 (2H, t J = 7,4 Hz)
3,08 (3H, s)
3,98 (1H, dd J = 1,5 og 7,4 Hz9
5,23 (1H, d J = 14 Hz)
5,26 - 5,37 (1H, m)
5,40 (1H, d J = 14 Hz)
5,73 (1H, d J = 1,5 Hz)
7.31 (2H, d J = 8,5 Hz)
7,53 (2H, d J = 8,5 Hz)
7,97 (2H, d J = 8,5 Hz)
8,19 (2H, d J = 8,5 Hz)
Eksemp_el_69
i
Kalium 5( R), 6( S)-( 1( R)- heksanoyloksyetyl)- 3-( 4- metyl-sulf onylf enoksy ) - 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3, 2, 0] nept- 2-en- 2- karboksylat 27 mg av det ovenfor nevnte saltet ble erholdt fra 75 mg av det tilsvarende 4-nitrobenzylkarboksylatet (definert i eksempel 68) ved en fremgangsmåte som er analog med den beskrevet i eksempel 11, idet det ble anvendt 11 mg kaliumbikarbonat og 100 mg 10% palladium-på-karbon.
<5 (D20) 0,85 (3H, t J = 6,7 Hz)
1,22 - 1,32 (4H, m) 1,35 (3H, d J = 6,5 Hz)
1,43 - 1,65 (2H, m) 2,39 (2H, t J = 7,2 Hz)
3,24 (3H, s)
4,22 (1H, dd J 1,5 og 5,3 Hz) 5,26 - 5,35 (1H, m) 5,82 (1H, d J =• 1,5 Hz)
7,42, 7,97 (4H, AB J = 8,9 Hz)

Claims (2)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formel II
hvor R betyr et hydrogenatom eller en karboksylforestrende gruppe, R <1> betyr en fenyl-, naftyl-, tienyl-, pyridyl-, kinolyl- eller isokinolylgruppe som ved et av sine ringkarbonatomer er bundet til oksygenatomet som en er bundet til 2-stillingen i penemringsysternet, idet en gruppe R er usubstituert eller substituert med en, to eller tre substituenter som kan være de samme eller forskjellige valgt blant halo- Rge30n-at, omRe3r S-o, g Rg3r-^rSOup-p, eRne 3-S-00H2-, , -NRH32-C, O--N, 0R2 3, 0--CCON-, , -NR ~ -, COR -0--,, H2 N-CO-,
-CF3 ," SCF3 , -SOCF3 , -S02CF3 og HO-CO, hvor R <3> , R3' og R3" hver er en alkylgruppe med fra 1-4 karbonatomer, idet R3, R3 og R er de samme eller forskjellige, karakterisert ved at en forbindelse med
hvori R og R <1> har ovennevnte betydning, R 9betyr en alkylgruppe med fra 1-4 karbonatomer eller en fenylgruppe, og R^~ ® betyr et klor- eller bromatom, omsettes med en base.
2. Forbindelse med formel II ifølge krav 1, karakterisert ved at R har den ovenfor angitte betydning, og R betyr tienylfsubstituert med (C,-C.)-1 Cm , C i a1lk<y> lsulfin <y>l , (C.-C.)-alkylsulfonyl og/eller nitril eller ^ >. s- R er fenyl substituert med etylsulfinyl eller etylsulfonyl.
NO841108A 1982-07-08 1984-03-21 Antibakterielle penemderivater. NO841108L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8219745 1982-07-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO841108L true NO841108L (no) 1984-01-09

Family

ID=10531540

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO832487A NO832487L (no) 1982-07-08 1983-07-07 Antibakterielle penemderivater.
NO841108A NO841108L (no) 1982-07-08 1984-03-21 Antibakterielle penemderivater.
NO842960A NO842960L (no) 1982-07-08 1984-07-19 Fremgangsmaate til fremstilling av b-lactamer

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO832487A NO832487L (no) 1982-07-08 1983-07-07 Antibakterielle penemderivater.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO842960A NO842960L (no) 1982-07-08 1984-07-19 Fremgangsmaate til fremstilling av b-lactamer

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4738959A (no)
EP (1) EP0099059B1 (no)
JP (1) JPS5921693A (no)
KR (1) KR900007181B1 (no)
AT (1) ATE35270T1 (no)
AU (1) AU567103B2 (no)
CA (1) CA1227194A (no)
DE (1) DE3377132D1 (no)
DK (1) DK314483A (no)
ES (3) ES8504203A1 (no)
FI (1) FI77662C (no)
GB (2) GB2122619B (no)
GR (1) GR78890B (no)
HU (3) HU193460B (no)
IE (1) IE55581B1 (no)
IL (1) IL69174A0 (no)
MA (1) MA19842A1 (no)
NO (3) NO832487L (no)
NZ (1) NZ204829A (no)
PH (1) PH23148A (no)
PT (1) PT76996B (no)
ZA (1) ZA834955B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3372773D1 (de) * 1982-03-26 1987-09-03 Hoechst Uk Ltd 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptane derivatives
GB8416565D0 (en) * 1984-06-29 1984-08-01 Hoechst Uk Ltd Antibacterial derivatives
GB2197865B (en) * 1984-06-29 1989-05-17 Hoechst Uk Ltd Azetidinone derivatives
GB2197864B (en) * 1984-06-29 1989-05-17 Hoechst Uk Ltd Antibacterial 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ene derivatives
GB2164334B (en) * 1984-09-10 1988-08-03 Hoechst Uk Ltd Antibacterial 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo 3,2,0 hept-2-ene derivativess
JPS61236785A (ja) * 1985-04-15 1986-10-22 Sankyo Co Ltd アゼチジノン誘導体
US4868296A (en) * 1985-10-29 1989-09-19 Pfizer Inc. 6-(1-carbamoyl-1-hydroxymethyl) penicillanic acid derivatives
US4797394A (en) * 1985-10-29 1989-01-10 Pfizer Inc. 6-(1-carbamoyl-1-hydroxymethyl)penicillanic acid derivatives
JPS62179860A (ja) * 1986-01-31 1987-08-07 Sintokogio Ltd 低圧鋳造装置

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4301074A (en) * 1977-11-17 1981-11-17 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-substituted-pen-2-em-3-carboxylic acid
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
EP0003960B1 (de) * 1978-02-02 1983-06-29 Ciba-Geigy Ag 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
JPS5625110A (en) * 1978-12-18 1981-03-10 Bristol Myers Co Antibacterial
JPS56115788A (en) * 1980-02-19 1981-09-11 Sankyo Co Ltd Azetidinone derivative and its preparation
US4395418A (en) * 1980-06-06 1983-07-26 Sankyo Company Limited Penem-3-carboxylic acid derivatives
GB2083462B (en) * 1980-08-16 1984-05-02 Beecham Group Ltd 2-thiopenem derivatives
US4347183A (en) * 1981-02-02 1982-08-31 Schering Corporation Process for the synthesis of penems and carbapenems
US4431658A (en) * 1981-02-02 1984-02-14 Schering Corporation Aza penem compounds
ES8305366A1 (es) * 1981-07-08 1983-04-01 Hoechst Uk Ltd "procedimiento para la preparacion de derivados de penem".
DE3274982D1 (en) * 1981-07-08 1987-02-12 Hoechst Uk Ltd Antibacterial penem derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES523890A0 (es) 1985-04-01
EP0099059B1 (en) 1988-06-22
AU1665383A (en) 1984-01-12
IE831592L (en) 1984-01-08
FI77662B (fi) 1988-12-30
GR78890B (no) 1984-10-02
ATE35270T1 (de) 1988-07-15
FI832479A0 (fi) 1983-07-06
FI77662C (fi) 1989-04-10
MA19842A1 (fr) 1984-04-01
ES8601875A1 (es) 1985-11-01
IE55581B1 (en) 1990-11-07
GB2160865A (en) 1986-01-02
ES539160A0 (es) 1985-11-01
GB8318513D0 (en) 1983-08-10
EP0099059A1 (en) 1984-01-25
ES8504203A1 (es) 1985-04-01
DE3377132D1 (en) 1988-07-28
PH23148A (en) 1989-05-11
DK314483D0 (da) 1983-07-07
KR840005453A (ko) 1984-11-12
NO832487L (no) 1984-01-09
HU193460B (en) 1987-10-28
GB2122619A (en) 1984-01-18
ES8602013A1 (es) 1985-11-01
GB8515248D0 (en) 1985-07-17
US4738959A (en) 1988-04-19
PT76996A (en) 1983-08-01
HU192819B (en) 1987-07-28
IL69174A0 (en) 1983-11-30
HU193459B (en) 1987-10-28
JPS5921693A (ja) 1984-02-03
AU567103B2 (en) 1987-11-12
HUT40622A (en) 1987-01-28
NO842960L (no) 1984-01-09
ES539161A0 (es) 1985-11-01
FI832479L (fi) 1984-01-09
KR900007181B1 (ko) 1990-09-29
PT76996B (en) 1986-03-12
NZ204829A (en) 1986-07-11
CA1227194A (en) 1987-09-22
ZA834955B (en) 1984-03-28
GB2122619B (en) 1986-01-08
GB2160865B (en) 1986-11-26
DK314483A (da) 1984-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0069377B1 (en) Antibacterial penem derivatives
NO841108L (no) Antibakterielle penemderivater.
EP0069378B1 (en) Antibacterial penem derivatives
US4675396A (en) 7-Oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptane derivatives
JPH075590B2 (ja) ４−置換β−ラクタム化合物
NO852356L (no) Antibakterielle 7-okso-4-tia-1-azabisyklo-(3,2,0)hept-2-ene derivater.
NO860104L (no) Mellomprodukt for fremstilling av terapeutisk virksomme 7-okso-4-tia-1-azabicyklo(3,2,0)hept-2-en-derivater.
NO863304L (no) 7-okso-4-tia-1-azabicyklo(3,2,0)hept-2-en-derivater.
IL91961A (en) Process for making internal
NO873353L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle 7-okso-4-tia-1-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-derivater.
JPH0154354B2 (no)
CA1210772A (en) 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptane derivatives
GB2159519A (en) 7-Oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptane derivatives; azetidinones
JPS6363655A (ja) 光学活性β−ラクタムの製造方法
NO871933L (no) 7-okso-4-tia-1-azabicyklo(3,2,0)hept-2-en-derivater.
NO871934L (no) 7-okso-4-tia-1-azabicyklo(3,2,0)hept-2-en-derivater.
GB2151631A (en) Anti bacterial penem derivatives and intermediates therefore
IE871080L (en) Preparing 2-thiacephems