HU193459B - Process for preparing ethidinone derivatives - Google Patents

Process for preparing ethidinone derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU193459B
HU193459B HU861579A HU157986A HU193459B HU 193459 B HU193459 B HU 193459B HU 861579 A HU861579 A HU 861579A HU 157986 A HU157986 A HU 157986A HU 193459 B HU193459 B HU 193459B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
defined above
sup
reaction
Prior art date
Application number
HU861579A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT40622A (en
Inventor
Michael D Cooke
Barry C Ross
Original Assignee
Hoechst Uk Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Uk Ltd filed Critical Hoechst Uk Ltd
Publication of HUT40622A publication Critical patent/HUT40622A/hu
Publication of HU193459B publication Critical patent/HU193459B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új azetidinonszármazékok előállítására.
A találmány szerinti vegyületek kiindulási vegyü tetei lehetnek a 2-helyzetben helyettesített hidroxicsoportot és a 6-helyzetben 1 ’-hidr— oxi-etil-csoportot tartalmazó penémszármazékoknak, amelyek a 2 102 798 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismertek. Ezek a vegyületek antibakteriális és/vagy β-laktamáz gátló hatásúak.
A találmány szerinti vegyületeket a (III) általános képlet jellemzi, amelyben R jelentése nitro-fenil-(1—4 szénatomos)alkil-csoport,
R1 jelentése 1—4 szénatomos alkil-tio-csoporttal vagy cianocsoporttal helyettesített tienilcsoport, vagy 1—4 szénatomos alkil-tio-csoporttal helyettesített fenilcsoport,
R9 jelentése 2—5 szénatomos alkilcsoport, R'° jelentése halogénatom.
A találmányunk szerinti valamilyen (IV) általános képletű vegyületet, — a képletben R, R1 és R9 jelentése a már megadott és R8jelentése 1—8 szénatomos, előnyösen 1—4 szénatomos alkilcsoport, legfeljebb 4 szénatomos alkenilcsoport vagy fenilcsoport —, halogénezünk.
A (III) általános képletű vegyületeket az a) reakcióvázlat szerint állítjuk elő. A képletekben R, R1, R9 és R10 jelentése a már megadott,
R7 jelentése hidroxil-védőcsoport,
R8 jelentése 1—8 szénatomos, előnyösen 1—4 szénatomos alkilcsoport, legfeljebb 4 szénatomos alkenilcsoport vagy fenilcsoport.
A (VI) általános képletű vegyületeket — a képletben R, R7 és R8 jelentése a már megadott — a 2 102 798 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő.
A (VI) általános képletű vegyületet — a képletben R, R7 és R8 jelentése a már megadott — bázis jelenlétében a (VII) általános képletű vegyülettel — a képletben R1 jelentése a már megadott _, majd az R9 csoportot tartalmazó aktivált karbonsavval, például a (VIII) általános képletű vegyülettel — a képletben R9 jelentése a már megadott — reagáltatva az (V) általános képletű vegyületek — a képletben R, R1, R7, R8 és R9 jelentése a már megadott — állíthatók elő.
A (VII) általános képletű vegyületek — a képletben R1 jelentése a már megadott — egy része ismert, más része új. Az új vegyületek az ismert vegyületek előállítására szolgáló eljárásokkal állíthatók elő (River and Schalch, Helv. Chem. Acta, Vol..6, 1923, 605. o. és Reich and Martin, Chem. Berichte, Vol. 98, 1965, 2063. o.).
A (VII) általános képletű vegyület — a képletben R1 jelentése a már megadott —« és a (VI) általános képletű vegyület — a kép2 letben R, R7 és R8 jelentése a már megadott — reakcióját bázis, előnyösen 20 pKa-értékű, előnyösen fém-aminok jelenlétében folytatjuk le. Bázisokként megemlítjük a lítium-diizopropil-amidot, a lítium-hexametil-diszilazidot, a lítium-6,6,2,2-tetrametil-piperididet, a lítium-ciklohexil-izopropilamidot, a nátrium-amidot.
A reakciót általában aprotikus oldószerben, például oxigént tartalmazó szénhidrogénben, előnyösen éterben, így dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, glimben vagy diglimben folytatjuk le. A reakcióhőmérséklet például —120 és 30°C közötti, előnyösen —100 és —40°C közötti. A (VI) általános képletű vegyüietre — a képletben R, R7 és R8 jelentése a már megadott — számítva a bázist például 1—3 mól, előnyösen 1,5-2,5 mól mennyiségben alkalmazzuk. A (VII) általános képletű vegyületet — a képletben R1 jelentése a már megadott —a (VI) általános képletű vegyüietre — a képletben R, R7 és R8 jelentése a már megadott — számítva 1 —1,5 mól, előnyösen 1 —1,5 mól mennyiségben alkalmazzuk.
A reakciót előnyösen úgy folytatjuk le, hogy a (VI) általános képletű vegyület — a képletben R, R7 és R8 jelentése a már megadott — kevert oldatához inért atmoszférában hozzáadjuk a bázist, majd ugyanebben vagy más oldószerben a (VII) általános képletű vegyületet — a képletben R’ jelentése a már megadott.
Az aktivált savszármazékot előnyösen a (VIII) általános képletű vegyületet — a képletben R9 jelentése a már megadott — előnyösen a (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reakciója során kapott reakcióelegyhez adjuk, előnyösen a (VI) általános képletű vegyüietre számítva 1—2 mól mennyiségben. A reakciót előnyösen —80 és 40°C közötti hőmérsékleten folytatjuk le, a (VIII) általános képletű vegyületet — a képletben R9 jelentése a már megadott — a (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reakciójának hőmérsékletén adagoljuk, majd a reakcióelegyet felmelegítjük vagy hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, vagy kívánt esetben a re-, akcióelegyet legfeljebb 40°C hőmérsékletre melegítjük.
A kapott (V) általános képletű vegyületben — a képletben R, R1, R7, R8 és R9 jelentése a már megadott — az -SCOR9 csoport a -COOR csoporthoz viszonyítva cisz- vagy transz-helyzetű lehet. Az izomereket elválasztjuk, és így használhatjuk fel azokat a következő reakcióban, de ez általában nem szükséges, mivel általában az izomerelegyeket alkalmazzuk.
R7 jelentésében a hidroxil-védőcsoport előnyösen olyan csoport, amely az (V) általános képletű vegyület — a képletben R, R1, R7, R8 és R9 jelentése a már megadott — szintézise során nem károsodik,és olyan körülmé-2193459 nyék között távolítható el, amelyeknél a keletkező (IV) általános képletü vegyület — a képletben R, R’, R8 és R9 jelentése a már megadott — stabil. A (IV) általános képletü vegyület — a képletben R, R1, R8 és R9 jelentése a már megadott — pronton-forrás jelenlétében, például hidrogén-klorid, vizes hidrogén-klorid-oldat vagy vizes hidrogén-fluorid-oldat jelenlétében stabil. Ennek megfelelően előnyösek az olyan hidroxil-védőcsoportok R7 jelentésében, amelyek savas körülmények között eltávolíthatók. Ilyen csoport például a tetrahídropiranil- és a tetrahidrofuranil-csoport, az acetál- és ketálcsoportok, például a (28) általános képletü csoport — a képletben R12 és R13 jelentése azonos vagy különböző és hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot, előnyösen metilcsoportot jelentenek vagy
R12 és R13 a közbezárt szénatommal együtt 4—7 szénatomos cikloalkilcsoportot, tetrahídropiranil vagy tetrahidrofuranil-csoportot alkot,
R1' jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport —, továbbá a szililészterek, például az R jelentésénél említett szililészterek, így az -Sil4Rl5R16 általános képletü csoport, — a képletben R14, R15 és R16 jelentése azonos vagy különböző és rövid szénláncú alkilcsoportot vagy arilcsoportot jelentenek —, ilyen csoportok például a trietil-szilil-, a terc-butil-dimetil-szilil- és a metil-difenil-szilil-csoportok, valamint a sztannilcsoportok, így az -SnRl7Rl8R19 általános képletü csoport — a képletben
R , R18 és R19 jelentése azonos vagy különböző és rövid szénláncú alkilcsoportot jelentenek — ilyen csoport például a tri (n-butil) sztannil-csoport. Előnyös hidroxil-védőcsoport R7 jelentésében a tetrahídropiranil-, a 2-metoxi-prop-2-Í1-, a trimetil-szilil-, a trietil-szilil-csoport és különösen a terc-butil-dimetil-szilil-csoport.
Az ilyen csoportokat savas hidrolízissel, például híg hidrogén-klorid-oldattal, így 6 m hidrogén-klorid-oldattal távolíthatjuk el, például tetrahidrofuránban (881 012 számú belga szabadalmi leírás), (terc-Bu)4NF-dal savas közegben, például ecetsavban (882 764 számú belga szabadalmi leírás) vagy vizes hidrogén-fluorid-oldattal, például acetonitril jelenlétében (J. Chem. Soc. Perkin 1, 1981, 2055).
A (IV) általános képletü vegyületek — a képletben R, R1, R8 és R9 jelentése a már megadott — halogénezését, amelynek során a (III) általános képletü vegyüieteket — a képletben R, R1, R9 és R’° jelentése a már megadott — kapjuk, olyan vegyülettel végezzük, amely a szén-kén-kötést hasítani képes és ugyanakkor halogénatomot visz be a molekulába. fgy halogénezőszerként alkalmazható például a molekuláris klór, a molekuláris bróm, a szulfuril-klorid, a szulfuril-bromid, a terc-butil-hipoklorit, a cianogén-klorid és a cianogén-bromid.
A reakciót általában —40 és 20°C között folytatjuk le. A reakcióban általában nem-protikus, a reakció feltételei között inért oldószert vagy hígítószert is alkalmazunk. Ilyen oldó- vagy hígítószerek az éterek, a szénhidrogének vagy a halogénezett szénhidrogének, például a dioxán, a benzol, a kloroform és a metilén-klorid. Alkalmazhatjuk két vagy több oldószer elegyét is. A halogénezőrendszerek például a következők lehetnek: klór kloroformban, különösen klór benzolban és terc-butil -hipoklorit benzolban.
Az utóbbi két esetben a reakcióhőmérséklet előnyösen 5—20°C, előnyösen 5—10°C.
mól (IV) általános képletre számítva — a képletben R, R1, R8 és R9 jelentése a már megadott 1—2 mól halogénezőszert használunk (S. Kukolja J. Amer. Chem. Soc. (1971) 93 6267 és P. C. Cherry, C.E. Newall és N.S. Watson, J.C.S. Chem. Comm. 1979 663.0.).
A (III) általános képletü vegyületet — a képletben, R, R1, R9 és R10 jelentése a már megadott — bázissal a (II) általános képletü vegyületté — a képletben R és R1 jelentése a már megadott — alakíthatjuk. A reakcióban olyan bázist alkalmazunk, amely a (III) általános képletü vegyület tiokarbonil-kötését hasítani képes és gyűrűzárást hoz létre. A bázis lehet szervetlen bázis, például ammónia-, alkálifém-, különösen nátrium- vagy kálium-karbonát, -hidrogén-karbonát, -hidroxid, vagy szerves bázis, például primer amin, így metil-amin, etil-amin, anilin vagy benzil-amin alkálifém-alkoxid az alkoxid-csoportnak megfelelő alkoholban, így nátrium-metoxid metanolban, heterociklusos bázis, így 5—9 pKe-értékű bázis, például imidazol vagy piridin, vagy helyettesített piridin, így alkil-’, amino- vagy alkil-amino-csoporttal helyettesített piridin, például 4-metil- vagy 4-dimetil-amino-pirilin, különösen előnyös az imidazol.
A reakciót általában a reakciókörülmények között inért oldó- vagy hígítószerben folytatjuk le.Ilyen oldó- és hígítószerek például az oxidált szénhidrogének, például az alkoholok, így a legfeljebb 4 szénatomos alkoholok így a metanol és az etanol, az észterek, például a legfeljebb 4 szénatomos éterek, így a dietil-éter, továbbá a tetrahidrofurán és a dioxán, a ketonok, például a legfeljebb 4 szénatomos ketonok, így az aceton és a metil-etil-keton, az észterek, így a metil-acetát és az etil-acetát, az amidok, így a dimetil-formamid és a dimetil-acetamid, továbbá a klórozott szénhidrogének, így a kloroform, a metilén-klorid és a szén-tetraklorid, az aromás szénhidrogének, így a benzol és a toluol, valamint egyéb oldószerek, így az acetonitril és a nitro-metán. Alkalmazhatjuk két vagy több oldószer elegyét és az oldószereknek vízzel készített ele3
-3193459 gyét, előnyösen vízzel elegyedő oldószernek
5—20% (térf./térf.) vízzel készített elegyét, különösen dioxán és víz elegyét, amelyben a viz mennyisége 5—10% (térf./térf.), A reakcióhőmérséklet általában 0—40°C, előnyösen 0—20°C.
Ha a 3-helyzetben S-izomériájú (V) általános képletű vegyületet — a képletben R,R‘, R7 és R9 jelentése a már megadott — alkalmazunk, a kapott (II) általános képletű vegyület — a képletben R, R1, R9 és R10 jelentése a már megadott — túlnyomórészt 5R,6S-izomer. Az elmondottakat szemlélteti a b) reakcióvázlat.
A 4R-izomériájú (IV) általános képletű vegyület — a képletben R, R1, R8 és R9 jelentése a már megadott — halogénezésével főként a 4S-izomériájú (III) általános képletű vegyületet — a képletben R, R1, R9 és Río jelentése a már megadott — kapjuk. A (III) általános képletű vegyületeknél — a képletben R, R1, R9 és R'° jelentése a már megadott — a 4S- és 4R-vegyületek aránya az alkalmazott halogénezőszertől és a reakciókörülményektől függ, általában 3:1 és 9:1 között változik. A 4R- és 4S- vegyületeket kőnynyen elválaszthatjuk, például kromatográfiás módszerrel. A (III) általános képletű vegyületek a kettős kötésen E/Z-izomériával is rendelkeznek, így tehát a 4R- és 4S-izomerek az E- és Z-izomerekké is szétválaszthatok. t. példa (4-Nitro-benzil)-2- [4( S)-klór-3( S)-( 1 (R) -hidroxi-etil)-azetidin-2-on-l -il] -3-(2-metil-tio -3-tieniloxi)-3-trimetil-acetil-tio-propenát előállítása
520 mg (4-nitro-benzil)-2-[4 (R)-etil-tio-3(S)-(1 (R)-hidroxi-etil)-azetidin-2-on-1 -il] -3- (2-met if - tio-3-tieniloxi) -3-trimetí 1 -acet il-t io-propenát diklór-metánban készített oldatához —40pC hőmérsékleten keverés közben hozzáadjuk 0,73 mmól klór 1,22 ml szén-tetrakloridban készített oldatát. 30 perc elteltével a reakcióelegyet felmelegítjük szobahőmérsék letre és szárazra pároljuk. A kapott anyagot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát/hexán elegyét alkalmazzuk. így 340 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárga hab formájában.
(CDClj) 1781 cm'1 6 (CDC13) (E/Z elegy)
1,06, 1,09 (9H, 2s)
1,42, 1,46 (3H, 2d, J=6,3 Hz)
1.58 (1H, bs)
4.58 (1H, 2d, j=4,2 és 9 Hz) 4,33—4,50 (1H, m)
5,29, 5,30 (2H, 2s)
6,11, 6,26 (1H, 2d, J=4,2 Hz)
6,75 (1H, d, J=5,8 Hz)
7,20 (1H, d, J=5,8 Hz)
7,46—8,32 (4H, m)
2. példa (4-Nitro-benzil)-2- |4(S)-klór-3(S)-( 1 (R) -hidroxi-etil )-azetidin-2-on-1-il] 3-(4-etil-tio15
-fenoxi)-3-trimetiI-acetil-tio-propenát előállítása
3,14 g megfelelő (4(R)-etil-tio-származékból 5,8 mmól klórral szén-tetrakloridban 5 az 1. példában leírtak szerint 2,26 g cím szerinti vegyületet állítunk elő halványsárga zab formájában.
vmai (CDC13) 1730, 1780 cm1
Ő (CDC13) 1,03, 1,07 (9H, 2s) 10 1,27 (3H, t, 3=1 Hz)
1,38 (3H, d, J=6 Hz)
2,40 (1H, bs)
2,91 (2H, q, J=7 Hz)
3,50 (1H, dd, J=4 és 9 Hz) 4,03—4,47 (1H, m)
5,28 (2H, s)
6,13 (1H, d, J=4 Hz) 6,80—7,31 (4H, m)
7,38—8,23 (4H, m)
3. példa (4-Nitro-benzil)-3-(2-cíano-tien-3-il-oxÍ)-2- [3(S)-(1 (R)-hidroxi-etil) -4(S) - klór -azetidin-2-on-l-il]-3-trimetil-acetil - tio - propeonát előállítása
Az 1. példában leírtak szerint 2,31 g (4-nitro-benzil) -3- (2-ciano-tien-3-il-oxi) -2- [3 (S) - (1 (R) -hidroxi-etil) -4 (R) -etil-tio-azetidin-2-on-l-il] -3-trimetiI-acetil-tio-propenoátnak és 4,1 mmól klór 5,2 ml szén-tetrakloridban ké2Q szített oldatának alkalmazásával 1,67 g cím szerinti vegyületet kapunk. A termék az E- és Z-izomerek elegyének formájában izoláljuk, amit az NMR-spektrum kettős csúcsa igazol. vmajc (film) 1785 és 1735 cm-1 35 NMR δ (CDC13) 1,10, 1,16 (9H, 2s)
1,41, 1,46 (3H, 2d, J=6 Hz) 1,60 (1H, s)
3,58 (1H, 2dd)
4,38 (1H, m)
5,33, 5,35 (2H, 2s)
6,14, 6,19 (1H, 2d, J=4,3 Hz) 6,86—8,26 ( 6H, ni)

Claims (1)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONT
    45 Eljárás a (III) általános képletű vegyületek — a képletben
    R jelentése nitro-feníl-(1—4 szénatomos)alkil-csoport,
    R’ jelentése 1—4 szénatomos alkil-tio - cso50 porttal vagy cianocsoporttal helyettesített tienilcsoport, vagy 1—4 szénatomos alkil-tio-csoporttal helyettesített fenilcsoport,
    R9 jelentése 2—5 szénatomos alkilcsoport,
    55 R10 jelentése halogénatom —, előállítására, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R, R 1 és R9 jelentése a tárgyi körben megadott és
    60 R8 jelentése 1—8 szénatomos, előnyösen 1—4 szénatomos alkilcsoport, legfeljebb 4 szénatomos alkenilcsoport vagy fenilcsoport —, halogénezzük.
HU861579A 1982-07-08 1983-07-07 Process for preparing ethidinone derivatives HU193459B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8219745 1982-07-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT40622A HUT40622A (en) 1987-01-28
HU193459B true HU193459B (en) 1987-10-28

Family

ID=10531540

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU861579A HU193459B (en) 1982-07-08 1983-07-07 Process for preparing ethidinone derivatives
HU861580A HU193460B (en) 1982-07-08 1983-07-07 Process for production of peneme derivatives
HU832443A HU192819B (en) 1982-07-08 1983-07-07 Process for preparing antibacterial penemic derivatives

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU861580A HU193460B (en) 1982-07-08 1983-07-07 Process for production of peneme derivatives
HU832443A HU192819B (en) 1982-07-08 1983-07-07 Process for preparing antibacterial penemic derivatives

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4738959A (hu)
EP (1) EP0099059B1 (hu)
JP (1) JPS5921693A (hu)
KR (1) KR900007181B1 (hu)
AT (1) ATE35270T1 (hu)
AU (1) AU567103B2 (hu)
CA (1) CA1227194A (hu)
DE (1) DE3377132D1 (hu)
DK (1) DK314483A (hu)
ES (3) ES8504203A1 (hu)
FI (1) FI77662C (hu)
GB (2) GB2122619B (hu)
GR (1) GR78890B (hu)
HU (3) HU193459B (hu)
IE (1) IE55581B1 (hu)
IL (1) IL69174A0 (hu)
MA (1) MA19842A1 (hu)
NO (3) NO832487L (hu)
NZ (1) NZ204829A (hu)
PH (1) PH23148A (hu)
PT (1) PT76996B (hu)
ZA (1) ZA834955B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3372773D1 (de) * 1982-03-26 1987-09-03 Hoechst Uk Ltd 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptane derivatives
GB2197865B (en) * 1984-06-29 1989-05-17 Hoechst Uk Ltd Azetidinone derivatives
GB2197864B (en) * 1984-06-29 1989-05-17 Hoechst Uk Ltd Antibacterial 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ene derivatives
GB8416565D0 (en) * 1984-06-29 1984-08-01 Hoechst Uk Ltd Antibacterial derivatives
GB2164334B (en) * 1984-09-10 1988-08-03 Hoechst Uk Ltd Antibacterial 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo 3,2,0 hept-2-ene derivativess
JPS61236785A (ja) * 1985-04-15 1986-10-22 Sankyo Co Ltd アゼチジノン誘導体
US4797394A (en) * 1985-10-29 1989-01-10 Pfizer Inc. 6-(1-carbamoyl-1-hydroxymethyl)penicillanic acid derivatives
US4868296A (en) * 1985-10-29 1989-09-19 Pfizer Inc. 6-(1-carbamoyl-1-hydroxymethyl) penicillanic acid derivatives
JPS62179860A (ja) * 1986-01-31 1987-08-07 Sintokogio Ltd 低圧鋳造装置

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
US4301074A (en) * 1977-11-17 1981-11-17 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-substituted-pen-2-em-3-carboxylic acid
EP0003960B1 (de) * 1978-02-02 1983-06-29 Ciba-Geigy Ag 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
JPS5625110A (en) * 1978-12-18 1981-03-10 Bristol Myers Co Antibacterial
JPS56115788A (en) * 1980-02-19 1981-09-11 Sankyo Co Ltd Azetidinone derivative and its preparation
US4395418A (en) * 1980-06-06 1983-07-26 Sankyo Company Limited Penem-3-carboxylic acid derivatives
DE3167198D1 (en) * 1980-08-16 1984-12-20 Beecham Group Plc Process for the preparation of 2-thio penem derivatives and intermediates therefor
US4431658A (en) * 1981-02-02 1984-02-14 Schering Corporation Aza penem compounds
US4347183A (en) * 1981-02-02 1982-08-31 Schering Corporation Process for the synthesis of penems and carbapenems
ES8305366A1 (es) * 1981-07-08 1983-04-01 Hoechst Uk Ltd "procedimiento para la preparacion de derivados de penem".
EP0185651A1 (en) * 1981-07-08 1986-06-25 Hoechst Uk Limited Intermediates for the production of antibacterial penem derivates

Also Published As

Publication number Publication date
AU1665383A (en) 1984-01-12
ES539160A0 (es) 1985-11-01
DK314483D0 (da) 1983-07-07
GR78890B (hu) 1984-10-02
NO832487L (no) 1984-01-09
PT76996B (en) 1986-03-12
GB2122619B (en) 1986-01-08
KR840005453A (ko) 1984-11-12
ES539161A0 (es) 1985-11-01
HU192819B (en) 1987-07-28
FI77662C (fi) 1989-04-10
PH23148A (en) 1989-05-11
JPS5921693A (ja) 1984-02-03
IL69174A0 (en) 1983-11-30
HUT40622A (en) 1987-01-28
ES523890A0 (es) 1985-04-01
GB8318513D0 (en) 1983-08-10
DE3377132D1 (en) 1988-07-28
ES8504203A1 (es) 1985-04-01
AU567103B2 (en) 1987-11-12
EP0099059A1 (en) 1984-01-25
GB2160865B (en) 1986-11-26
FI832479A0 (fi) 1983-07-06
ES8601875A1 (es) 1985-11-01
CA1227194A (en) 1987-09-22
IE831592L (en) 1984-01-08
ATE35270T1 (de) 1988-07-15
MA19842A1 (fr) 1984-04-01
FI77662B (fi) 1988-12-30
NO842960L (no) 1984-01-09
US4738959A (en) 1988-04-19
PT76996A (en) 1983-08-01
ZA834955B (en) 1984-03-28
EP0099059B1 (en) 1988-06-22
DK314483A (da) 1984-01-09
ES8602013A1 (es) 1985-11-01
GB8515248D0 (en) 1985-07-17
NO841108L (no) 1984-01-09
FI832479L (fi) 1984-01-09
HU193460B (en) 1987-10-28
KR900007181B1 (ko) 1990-09-29
IE55581B1 (en) 1990-11-07
GB2122619A (en) 1984-01-18
NZ204829A (en) 1986-07-11
GB2160865A (en) 1986-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0592677B1 (en) Beta-LACTAM COMPOUND AND CEPHEM COMPOUND, AND PRODUCTION THEREOF
EP0707567B1 (en) Process for the synthesis of azetidinones
HU193459B (en) Process for preparing ethidinone derivatives
KR890001885B1 (ko) 항균성 페넴 유도체의 제조방법
HU215837B (en) Preparation of intermediates in the synthesis of quinoline antibiotics and intermediates of this preparation
JPH0557980B2 (hu)
EP0023097A1 (en) De-arylmethylation of N-mono- or N-diarylmethyl-beta-lactams; novel azetizinones having anti-bacterial activity
AU634876B2 (en) Novel 2-substituted alkyl-3-carboxy carbapenems as antibiotics and a method of producing them
JPH075590B2 (ja) ４−置換β−ラクタム化合物
EP0091576B1 (en) 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptane derivatives
HU196748B (en) Process for producing 2-/azetidin-2-on-1-yl/-3-/carboxyphenoxy/-3-acylthiopropenoic acid derivatives
GB2114977A (en) 4-cyano-2-azetidinone azetidines derivatives represented by the formula
JP2810731B2 (ja) β―ラクタム化合物の製法
NO873353L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle 7-okso-4-tia-1-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-derivater.
JPH0267287A (ja) ペネムの製法
JPH0625221A (ja) ３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸誘導体の製造方法
NZ206831A (en) The manufacture of beta-lactams
EP0236138B1 (en) Dihydropyran derivatives
FI100328B (fi) Uusia 4-allyyli-2-okso-1-atsetidiinietikkahappojohdannaisia
JPH0316356B2 (hu)
JPS642117B2 (hu)
JP2000007652A (ja) アゼチジノン誘導体の製造方法
JPS6332351B2 (hu)
KR960000892A (ko) 신규한 항균성 페넴 유도체와 그의 제조방법
JPH05500210A (ja) ペネムの製造方法