HU192819B - Process for preparing antibacterial penemic derivatives - Google Patents
Process for preparing antibacterial penemic derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU192819B HU192819B HU832443A HU244383A HU192819B HU 192819 B HU192819 B HU 192819B HU 832443 A HU832443 A HU 832443A HU 244383 A HU244383 A HU 244383A HU 192819 B HU192819 B HU 192819B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- carboxylate
- nitrobenzyl
- compound
- ene
- Prior art date
Links
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 154
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 63
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 57
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 abstract 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- -1 benzyloxycarbonylamino Chemical group 0.000 description 131
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 45
- YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhept-2-enoic acid Chemical compound CCCCC=C(C)C(O)=O FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 25
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 25
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 25
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 15
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- IWPOSDLLFZKGOW-UHFFFAOYSA-N oct-3-enoic acid Chemical compound CCCCC=CCC(O)=O IWPOSDLLFZKGOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PLUVDASVCADYIX-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl bromide Chemical compound CC(C)(C)C(Br)=O PLUVDASVCADYIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWYXYMFQSVAJLW-UHFFFAOYSA-N 4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSC2CCN12 IWYXYMFQSVAJLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- MWUSAETYTBNPDG-UHFFFAOYSA-N (4-chlorobenzoyl) 4-chlorobenzoate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 MWUSAETYTBNPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZBZQLHFHVWHPS-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCC2CCN12 OZBZQLHFHVWHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAHSXQQPHFYBGN-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylthiophen-3-ol Chemical compound CSC=1SC=CC=1O SAHSXQQPHFYBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHQACATVOAELFR-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-methylsulfanylthiophene Chemical compound COC=1C=CSC=1SC BHQACATVOAELFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKRKHPFTFGBKCV-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSC2C(=O)CN12 JKRKHPFTFGBKCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADDHOJDNZBWFNM-UHFFFAOYSA-N (2-cyclopentylacetyl) 2-cyclopentylacetate Chemical compound C1CCCC1CC(=O)OC(=O)CC1CCCC1 ADDHOJDNZBWFNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCOGYPACUCYJOO-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxyacetyl) 2-ethoxyacetate Chemical compound CCOCC(=O)OC(=O)COCC FCOGYPACUCYJOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEHFQQWAINXOQG-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyacetyl) 2-methoxyacetate Chemical compound COCC(=O)OC(=O)COC PEHFQQWAINXOQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCSBNBKMACZDGN-UHFFFAOYSA-N (2-phenoxyacetyl) 2-phenoxyacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OCC(=O)OC(=O)COC1=CC=CC=C1 CCSBNBKMACZDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAUFWTSSYRTLLB-UHFFFAOYSA-N (2-phenylacetyl) 2-phenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(=O)OC(=O)CC1=CC=CC=C1 JAUFWTSSYRTLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEUYECVJLBLMJL-SSDOTTSWSA-N (5R)-3-(2-hydroxyethyl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one Chemical class OCCC=1S[C@H]2N(C=1)C(C2)=O GEUYECVJLBLMJL-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZBZLPMIDXVHPN-UHFFFAOYSA-N 2-(1-nitrocyclohexa-2,4-dien-1-yl)acetic acid Chemical compound [N+](=O)([O-])C1(CC=CC=C1)CC(=O)O QZBZLPMIDXVHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPCKWLWEEPJXEZ-SSDOTTSWSA-N 2-hydroxyethyl (5R)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound OCCOC(=O)C1=CS[C@H]2N1C(C2)=O JPCKWLWEEPJXEZ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUNKKIRUWZSMPT-UHFFFAOYSA-N 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSC2CC(=O)N12 DUNKKIRUWZSMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- BYSMNDXUBWQWFN-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OC(C=C)=S Chemical compound C(C)(=O)OC(C=C)=S BYSMNDXUBWQWFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWLPZPJUXNKROX-UHFFFAOYSA-N C1(=CC1)C(=O)OC(=O)C1=CC1 Chemical compound C1(=CC1)C(=O)OC(=O)C1=CC1 CWLPZPJUXNKROX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229920003189 Nylon 4,6 Chemical group 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVVKOBYMMJCFSX-UHFFFAOYSA-N [2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetyl] 2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NCC(=O)OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HVVKOBYMMJCFSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N cyanogen chloride Chemical compound ClC#N QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000131 cyclopropyloxy group Chemical group C1(CC1)O* 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002012 dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;potassium Chemical group [K].CCCCCC(=O)OCC SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycine anhydride Natural products [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPRXAOPZPSAYHF-UHFFFAOYSA-N lithium;cyclohexyl(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)N([Li])C1CCCCC1 UPRXAOPZPSAYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- AEYWPRODWLOEFK-UHFFFAOYSA-N n-methylmethanamine;pyridine Chemical compound CNC.C1=CC=NC=C1 AEYWPRODWLOEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSCYTCMNCWMCQE-UHFFFAOYSA-N n-methylpyridin-4-amine Chemical group CNC1=CC=NC=C1 LSCYTCMNCWMCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- RYTBOUPBJUXVAF-UHFFFAOYSA-N o-(2-cyanothiophen-3-yl) chloromethanethioate Chemical compound ClC(=S)OC=1C=CSC=1C#N RYTBOUPBJUXVAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical class [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003638 stannyl group Chemical group [H][Sn]([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dibromide Chemical compound BrS(Br)(=O)=O NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új antibakteriális hatású penémszármazékok előállítására.
A 2-helyzetben helyettesített oxicsoportot és a 6-helyzetben l’-hidroxi-etil-csoportot tartalmazó penémszármazékok ismertek a 2 102 798 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból. Ezek a vegyületek antibakteriális és/vagy 0-laktamáz gátló hatásúak. Bizonyos vegyületek orális adagolás útján hatnak. Ezt a kedvező tulajdonságot értük el illetve javítottuk az l’-hidroxi-etil-csoport acilezésével,
A találmányunk tárgya ennek megfelelően eljárás új penémszármazékok valamint az ezeket a penémszármazékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Leírásunkban „peném alatt a (IX) képletű vegyületet értjük. A találmányunk szerinti .vegyületeket az (I) általános képlet jellemzi, amelyben
R jelentése fémkation vagy p-nitro-benzil-csoport vagy hidrogénatom,
Rl jelentése halogénatommal, cianocsoporttal,
1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-csoporttat, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal helyettesített fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal vagy cianocsoporttal helyettesített tienilcsoport.
R2 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, (1-4 szénatomos)alkoxi-(l-4 szénatomos) alkil-csoport, lerc-butoxi-karbonil-amino-(l-4 szénatomos) alkil-csoport, halogón-(l-4 szénatomos)alkilcsoport, fenil-(l-4 szánatomos) alkilcsoport, benzil-oxi-karbonil-amino-(l-4 szénatomosjalkil-csoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilceoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport vagy (3-6 szénatomos )cikloalkil-(l-4 szónatomosjalkilcsoport.
A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek sóinak, különösen fiziológiai szempontból elfogadható sóinak az előállítása is. Az 5-, 6- és 8 helyzetű szénatomok sztereokémiája egymástól függetlenül R vagy S lehet (az R és S jelölést Cahn-Ingold-Prelog rendszer szerint használjuk). Az
5-helyzet sztereokémiája előnyösen, R, a 6-helyzeté előnyösen S és a 8-helyzeté előnyösen R.
A találmányunk szerint valamilyen (II) általános képletű vegyületet - a képletben R és R* jelentése a már megadott - valamilyen R2 csoportot tartalmazó acilezőszerrel reagáltatunk és kívánt esetben
i) az (I) általános képletű észLert - a képletben R, R1 és R2 jelentése a már megadott a megfelelő szabad savvá alakítjuk, vagy ii) az (I) általános képletű szabad savat vagy észtert sóvá alakítjuk, vagy iíi) az R1 csoport alkil-tio- vagy alkil-szulfinil-csoport szubsztituensét oxidáljuk.
Az R2-CO-csoportot tartalmazó acilezőszer például az R2C0Br, az R’COCl vagy (R2CO)jO általános képletű vegyület, ahol R2 jelentése a már megadott.
Az acilezési reakciót általában inért, aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban, toluolban vagy metilén-dikloridban folytatjuk le -40 és 70 “C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-20 °C hőmérsékleten. A reakciót előnyösen bázis, például szervetlen bázis, tercier amin vagy heterociklusos bázis jelenlétében folytatjuk le, amelyeknek pKa-értéke á 15, előnyösen 5-9. A bázisok példáiként megemlítjük a trietil-amint, a piridint, a he15 lyettesitett piridineket, például a 4-dimetil-amino-piridint és az imídazolt. A bázist 1 ekvivalens acílezószerre számítva általában 1 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A 4-dimetil-amino-piridin másik bázis mellett is jelen lehet katalitikus mennyiségben.
A leírásban alkalmazott „rövid szénláncú” kifejezés olyan molekulát, csoportot vagy gyököt jelent, amely legfeljebb 4 szénatomos. Ha másként nem adjuk meg a halogénatom fluor-, klór-, bróm vagy jódatom. Az „ismert” kifejezés gyakorlatban való alkalmazást vagy irodalmi helyen való leírást jelent.
R1 jelenthet például klór- vagy fluoratommal ciano-, metil-szulfinil-csoporttal he30 lyeU.esitett-'fenilcsoportol.
R2 jelentése előnyösen legfeljebb 5 szénatomos alkilcsoport, különösen metilvagy pentilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, előnyösen metoxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoporl vagy etoxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, különösen metoxi-metil- vagy etoxi-metil-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport.
A p-nitro-benzil-észter kétlépéses eljá40 rássEil a szabad savvá alakítható. E szerint először a nitrocsoportot redukáljuk, majd hidrolizáljuk. A nitrocsoportot nemesfémmel, példéul aktív szénre felvitt platinával vagy palládiummal katalizált hidrogénezéssel vagy fém redukálószerrel, például cinkkel ecetsavban redukálhatjuk. További fém redukálószerek például az alumínium-amalgám, a vas- és az ammónium-klorid (1 582 960. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás). A nitrocsoport redukcióját hidrolízis követi, amelyet lefolytathatunk in situ a nitrocsoport redukciója alatt vagy azt követően savas vagy bázisos kezeléssel. Az o-nitro-benzil-észter fotolízissel alakítható szabad savvá.
A találmányunk magában foglalja az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R, R1 és R2 jelentése a már megadott- sóinak az (I) általános képletű szabad savak sóinak az előállítását is. A sók különösen fiziológiai60 lag elfogadható sók, például nátrium-, kálium-, lítium-, kalcium- vagy magnéziumsók, szerves aminnal képzett sók, ammóniumsók, valamint fiziológiailag elfogadható savaddiciós sók. A sókat megfelelő szerves és szervetlen savakkal, például sósavval, kénsavval, szer-25 vés karbonsavval vagy szerves szulfonsavval, így trifluor-ecetsawal vagy p-toluolszulfonsavval állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű szabad sav - a képletben R, Rl és R1 jelentése a már megadott - sóját úgy állítjuk elő, hogy a szabad savat a megfelelő bázissal reagáltatjuk oldószerben, előnyösen olyan körülmények között, hogy a sót csapadék formájában kapjuk meg. Előnyös bázis a kálium-etil-hexanoát,
A sót előállíthatjuk közvetlenül a p-nitro-benzil-észterből is úgy, hogy az észtercsoportot katalitikus redukcióval lehasítjuk. A reakciót vizes/szerves oldószerben, például vizet és etil-acetátot, dioxánt vagy tetrahidrofuránt tartalmazó közegben, fémsó, különösen hidrogén-karbonát jelenlétében folytatjuk le. A fémsót ekvivalens mennyiségben vagy enyhe feleslegben alkalmazzuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket a képletben R, R1 és RJ jelentése a már megadott - például az a) reakcióvázíat szerint állítjuk eló. A képletekben R, Rl és R1 jelentése a már megadott,
R’ jelentése hidroxil-védőcsoport,
R4 jelentése 1-8 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, legfeljebb 4 szénatomoe alkenilcsoport vagy fenilcsoport,
R® jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport és
R10 jelentése klór- vagy brómatom.
A (VI) általános képletű vegyületeket a képletben R, R’ és R4 jelentése a már megadott - a 2 102 798. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő.
A (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R, R’ és R4 jelentése a már megadott - bázis jelenlétében a (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben R1 jelentése a már megadott -, majd az R8 csoportot tartalmazó aktivált karbonsavval, például a (VIII) általános képletű vegyülettel - a képletben R8 jelentése a már megadott - reagáltatva az (V) általános képletű vegyületek - a képletben R, Rl, R7, R4 és R8 jelentése a már megadott - állíthatók eló.
A (VII) általános képletű vegyületek - a képletben Rl jelentése a már megadott - egy része ismert, más része új. Az új vegyületek az ismert vegyületek előállítására szolgáló eljárásokkal állíthatók eló (River and Schalch, Helv. Chem. Acta, Vol. 6, 1923, 605. o. és Reich and Martin. Chem. Berichte, Vol 98, 1965, 2063. o.).
A (VII) általános képletű vegyület - a képletben R1 jelentése a már megadott - és a (VI) általános képletű vegyület - a képletben R, R7 és R4 jelentése a már megadott reakcióját bázis, előnyösen 2 20 pKa-értókű, előnyösen fóm-aminok jelenlétében folytatjuk le. Bázisokként megemlítjük a litium-diizopropil-amidot, a lítium-hexametil-diszilazidot, a lítium-6,6,2,2-tetrametil-piperididet, a lítium-ciklohexil-izopropilamidot, a nátrium-amidot.
A reakciót általában aprotikus oldószerben, például oxigént tartalmazó szénhidrogénben, előnyösen éterben, így dietil-éterben, tetrahldrofuránban, dioxánbun, glimben vagy diglimben folytatjuk le. A reakcióhőmérséklet például -120 és 30 °C közötti, előnyösen -100 és -40 °C közötti. A (VI) általános képletű vegyületre - a képletben R, R7 és R4 jelentése a már megadott - számítva a bázist például 1-3 mól, előnyösen 1,5-2,5 mól mennyiségben alkalmazzuk. A (VII) általános képletű vegyületet - a képletben R* jelentése a mér megadott - a (VI) általános képletű vegyületre - a képletben R, R7 és R4 jelenik tése a már megadott - számítva 1-1,5 mól, előnyösen 1-1,1 mól mennyiségben alkalmazzuk.
A reakciót előnyösen úgy folytatjuk le, hogy a (VI) általános képletű vegyület - a képletben R, R7 és R8 jelentése a már megadott - kevert oldatához inért atmoszférában hozzáadjuk a bázist, majd ugyanebben vagy más oldószerben a (VII) általános képletű vegyületet - a képletben Rl jelentése a már megadott.
Az aktivált savszármazékot előnyösen a (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben R9 jelentése a már megadott - előnyösen a (VI) és (VII) általános képletű vegyü30 letek reakciója sorén kapott reakcióelegyhez adjuk, előnyösen a (VI) általános képletű vegyületre számítva 1-2 mól mennyiségben. A reakciót előnyösen -80 és 40 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le, a (Vili) általános képletű vegyületet - a képletben R9 jelentése a már megadott - a (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reakciójának hőmérsékletén adagoljuk, majd a reakcióelegyet felmelegítjük vagy hagyjuk felmelegedni szobahó40 mérsékletre vagy kívánt esetben a reakcióelegyet legfeljebb 40 °C hőmérsékletre melegítjük.
A kapott (V) általános képletű vegyületben - a képletben R, R’, R7, R5 és R9 jelen45 tése a már megadott - az -SCOR9 csoport a COOR csoporthoz viszonyítva cisz- vagy transz-helyzetű lehet. Az izomereket elválaszthatjuk és igy használjuk fel azokat a következő reakcióban, de ez általában nem szükséges, mivel általában az izomerelegyeket alkalmazzuk.
R7 jelentésében a hidroxil-védőcsoport előnyösen olyan csoport, amely az (V) általános képletű vegyület - a képletben R, R1,
R7, Rs és R9 jelentése a már megadott szintézise során nem károsodik és olyan körülmények között távolítható el, amelyeknél a keletkező (IV) általános képletű vegyület - a képletben R, R1, R8 és R9 jelentése a mar megadott - stabil. A (IV) általános képletű vegyület - a képletben R, R1, Rs, és R9 jelentése a már megadott - proton-forrás jelenlétében, például hidrogén-klorid, vizes hidrogén-klorid-oldut vagy vizes hidrogén65 fluorid-oldat jelenlétében stabil. Ennek meg-37 felelően előnyösek az olyan hidroxil-védócsoportok R7 jelentésében, amelyek savas körülmények között eltávolíthatók. Ilyen csoport például a tetrahidropiranil- és a tetrahidrofuranil-csoport, az acetál- és ketálcsoportok, például a (28) általános képletű csoport - a képletben
R13 és R13 jelentése azonos vagy különböző és hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot, előnyösen metilcsoportot jelentenek vagy
Ru és R” a közbezárt szénatommal együtt 4-7 szénatomos cikloalkilcsoportot, tetrahidropiranil vagy tetrahidrofuranil-csoportot alkot,
Ru jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport-, továbbá a szililészterek, például az R jelentésénél említett szililészterek, így az Si14R15Rls általános képletű csoport, - a képletben RM, R15, és Rie jelentése azonos vagy különböző és rövid szénláncú alkilcsoportot vagy arilcsoportot jelentenek ilyen csoportok például a trietil-szilil-, a lerc-butil-dimetil-szilil- és a metil-difenil-szililcsoportok, valamint a sztannil-csoportok, például az R jelentésében megadott sztannilcsoportok, így a SnR17RlsR19 általános képletű csoport - a képletben Rt7, R1S és R19 jelentése azonos vagy különböző és rövid szénláncú alkilcsoportot jelentenek -, ilyen csoport például a tri-(n-butil)-sztannil-csoport. Előnyös hidroxil-védőcsoport R7 jelentésében a tetrahidropiranil-, a 2-metoxi-prop-2-il-, a trimetil-szilil-, a trietil-szililcsoport és különösen a terc-butil-dimetil-szilil-csoport.
Az ilyen csoportokat savas hidrolízissel, például híg hidrogén-klorid-oldattal, így 6 m hidrogén-klorid-oldattal távolíthatjuk el, például tetrahidrofuránban (881 012 számú belga szabadalmi leírás), (terc-Bu)iNF-dal savas közegben, például ecetsavban (882 764 számú belga szabadalmi leírás) vagy vizes hidrogén-fluorid-oldattal, például acetonitril jelenlétében (J. Chem. Soc. Perkin 1, 1981, 2055).
A (IV) általános képletű vegyületek - a képletben R, Rl, R8 és R9 jelentése a már megadott - halogénezését, amelynek során a (TIT) általános képletű vegyületeket - a képletben R, R1, R9 és R10 jelentése a már megadott - kapjuk, olyan vegyülettel végezzük, amely a szén-kén-kötést hasítani képes és ugyanakkor halogénatomot visz be a molekulába. így halogénezőszerként alkalmazható például a molekuláris klór, a molekuláris bróm, a szulfuril-klorid, a szulfuril-bromid, a terc-butil-hipoklorít, a cianogán-klorid és a cianogén-bromid.
A reakciót általában -40 és 20 °C között folytatjuk le. A reakcióban általában nem-protikus, és reakció feltételei között inért oldószert vagy hígítószert is alkalmazunk. Ilyen oldó- vagy hígítószerek az éterek, a szénhidrogének vagy a halogénezett szénhidrogének, például a dioxán, a benzol, a kloroform és a metilén-klorid. Alkalmazhatjuk kél vagy több oldószer elegyél is. A halogénezörendszerek például a következők lehetnek:
klór kloroformban, különösen klór benzolban és terc-butil-hipoklorit benzolban.
Az utóbbi két esetben a reakcióhőinérséklel előnyösen 5-20 »C, előnyösen 5-10 °C.
mól (IV) általános képletre számítva - a képletben R, R1, R8 és R9 jelentése a már megadott - 1-2 mól halogénezószert használunk (S. Kukolja J. Amer. Chem. Soc. (1971) 93 6267 és P. C. Cherry, C. E. Newall és N.
S. Watson, J. C. S. Chem. Comm. 1979, 663.
o.),
A (III) általános képletű vegyületet - a képletben R, R1, R9 és R10 jelentése a már megadott - háziasul a (II) általános képletű vegyületté - a képletben R és R1 jelentése a már megadott - alakíthatjuk. A reakcióban olyan bázist alkalmazunk, amely a (III) általános képletű vegyület tiokarbonil-kötését hasítani képes és gyűrüzárást hoz létre. A bázis lehet szervetlen bázis, például ammó25 nia, alkálifém-, különösen nátrium- vagy kálium-karbonát, -hidrogén-karbonát, -hidroxid, vagy szerves bázis, például primer amin, így metil-amin, etil-amin, anilin vagy benzil-amin, alkálifém-alkoxid az alkoxid-cso30 portnuk megfelelő alkoholban, így nátrium-inetoxid metanolban, heterociklusos bázis, így 5-9 pKa-értékű bázis, például imidazol vagy piridin vagy helyettesített piridin, így alkil-, amino- vagy alkil-amino-csoporttal helyettesített piridin, például 4-metil- vagy 4-dimetil-amino-piridin, különösen előnyös az imidazol.
A reakciót általában a reakciókörülmények között inért oldó- vagy hígitószerben folytatjuk le. Ilyen oldó- és higítószerek például az oxidált szénhidrogének, például az alkoholok, így a legfeljebb 4 szénatomos alkoholok, így a metanol és az etanol, az éterek, példáiul a legfeljebb 4 szénatomos éte45 rek, így a dietil-éter, továbbá a tetrahidrofurán és a dioxán, a ketonok, például a legfeljebb 4-szénutomos ketonok, így az aceton és a metil-etil-keton, az észterek, így a metil-acelát és az etil-acetát, az amidok, így a dinietil-formamid és a dimetil-acetamid, továbbá a klórozott szénhidrogének, így a kloroform, a metilén-klorid és a szén-tetraklorid, az aromás szénhidrogének, így a benzol és a toluol, valamint egyéb oldószerek, igy az acetonitril és a nitro-metán. Alkalmazhatjuk két vagy több oldószer elegyét és az oldószereknek vízzel készített elegyét, előnyösen vízzel elegyedő oldószernek 5-20% (téri./ /térf.) vízzel készített elegyét, különösen di60 oxán és víz elegyét, amelyben a víz mennyisége 5-10% (térf./térf.). A reakcióhőmérséklet általában 0-40 °C, előnyösen 0-20 °C.
A fentiek szerint kapott (II) általános képleté vegyületet - a képletben R és R1 je65 leütése a már megadott - az (I) általános képletű vegyület - a képletben R, R1 és R2 jelentése a már megadott - előállítására acilezzük.
Ha a 3-helyzetben S-izomériájű (V) általános képletű vegyületet - a képletben R,
Rl, R7 és R9 jelentése a már megadott - alkalmazunk, a kapott (I) általános képletű vegyület - a képletben R, R1 és R2 jelentése a már megadott - túlnyomórészt 5R,6S-izomer.
Az elmondottakat szemlélteti a b) reakcióváz- 10 lat.
A 4R-izomériájű (IV) általános képletű vegyület - a képletben R, R1, Rs és R9 jelentése a már megadott - halogénezésével főként a 4S-izomériájú (III) általános képletű 15 vegyületet - a képletben R, R1, R9 és R*° jelentése a már megadott - kapjuk. A (III) általános képletű vegyületeknél - a képletben R, R1, R9 és Rl° jelentése a már megadott - a 4S- és 4R-vegyületek aránya az al- 20 kalmazott halogénezőszertől és a reakciókörülményektől függ, általában 3:1 és 9:1 között változik. A 4R- és 4S-vegyületeket könnyen elválaszthatjuk, például kromatográfiás módszerrel. A (III) általános képletű ve- 25 gyületek a kettős kötésen E/Z-izomériával is rendelkeznek, így tehát a 4R- és a 4S-izomerek az E- és Z-izomerekké is szétválaszthatok. Ez általában nem szükséges, de a 4R- és a 4S-izomereket a (II) általános képletű ve- 30 gyületekké - a (II) általános képletben R és Rl jelentése a mér megadott - történő átalakítás előtt előnyösen szétválasztjuk. A b) reakcióvázlaton látható, hogy a 4S-izomériájú (III) általános képletű vegyületet - a képlet- 35 ben R, R1, R9 és R10 jelentése a már megadott - bázissal az 5R-izomériájú (II) általános képletű vegyületté - a képletben R és R1 jelentése a már megadott majd az 5R-izomériájú (I) általános képletű vegyületté - 40 a képletben R, R1 és R2 jelentése a már megadott - alakítjuk.
A (II)—(VI) általános képletű vegyületek
- a képletekben R, R1, R7, R8, R9 és R10 jelentése a már megadott - szabad karboxilcso- 45 portját előnyösen észteresítjük, majd az észtercsoportot az (I) általános képletű vegyület
- a képletben R, Rl és R2 jelentése a már megadott - képződése után előnyösen eltávolítjuk. Bár az (I) általános képletű vegyület- 50 be - a képletben R, R1 és R2 jelentése a már megadott - az észtercsoport közvetlenül annak képződése előtt is bevihető, mégis a karboxilcsoportot előnyösen egy korábbi reakciólépésben észteresítjük, például az (V) 55 vagy (VI) általános képletű vegyületek a képletekben R, Rl, R7, R8 és R9 jelentése a már megadott - szabad karboxilcsoportját alakítjuk észtercsoporttá, hogy megelőzzük a karboxilcsoportnak a következő reakciókban 60 való részvételét. Az észtercsoportot átalakíthatjuk a reakció különböző fázisában kedvezőbb tulajdonságú észtercsoporttá.
Az R és R1 helyén lévő reakcióképes csoportokat is célszerűen védjük, hogy ezek 65 a különböző reakciókban a reagensekkel ne lépjenek reakcióba. így például védjük a hidroxil-, karboxil-, és az. amin-csoporlokat, amelyek a (VI) általános képletű vegyűlutek5 nek - a képletben R, R7 és Rs jelentése a már megadott - az (V) általános képletű vegyületekké - a képletben R, R1, R7, R8 és R9 jelentése a már megadott - történő átalakításánál alkalmazott reagensekkel léphetnek reakcióba. Az ilyen célra alkalmazott védőcsoportok és azok eltávolítása ismert (Protective Groups in Organir. Chemistry, Plenum Press, 1973).
A hidroxil-védőcsoportokat az előzőekben már ismertettük.
A karboxil-védőcsoportok az előzőekben az R szubsztituensnél már említett védöcsopertok.
Az amino-védőcsoport például terc-butil-oxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, p-nitro-benziloxi-karbonil-, p-nitro-benzol-szulfenilés tritilcsoport.
Az említett reakcióképes csoportokat a reakcióvázlat szerinti bármely lépésben védhetjük és a védőcsoportokat előnyösen az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R, R1 és R2 jelentése a már megadott - képződése után távolítjuk el. így például az R helyén lévő észtercsoportot annak típusától függően ismert módon, például hidrolízissel, redukcióval vagy enzimetikusan távolíthatjuk el a szabad sav előállítása céljából. A szabad savat vagy észtert sóvá, különösen fiziológiai szempontból elfogadható sóvá alakíthatjuk, továbbá a sót másik sóvá vagy szabad savvá vagy az észterré alakíthatjuk. Az észtert átészteresithetjük, a szabad savat észterré alakíthatjuk, például olyan észterré, amely fiziológiai körülmények között eltávolítható. Az ismertetett reakciók példáit későbbiekben ismertetjük.
Találmányunk magában foglalja a leírt eljárás módosítását is, mely szerint az (I), (ÍT), (III), (IV) vagy (V) általános képletű vegyületekben - a képletekben R, R1, R7, Rs R9 és R!t> jelentése a már megadott - vagy ezek közül a vegyületek közül több vegyületben az R1 csoportot a reakció megfelelő pontját egy másik R1 csoporttá alakítjuk, így például az (V) általános képletű vegyület - a képletben R, R‘, R’, Rs és R9 jelentése a nár megadott - Rl szubsztituensét a (III) általános képletű vegyületté - a képletben R, R1, R9 és R10 jelentése a már megadott történő halogénezési reakció előtt egy másik íí1 szubsztituenssé alakíthatjuk vagy pedig a inár meglévő R1 szubsztituenst a halogénezósi reakcióban nem változtatjuk, hanem a (II) általános képletű vegyületnek - a képletben R és R1 jelentése a már megadott - az (I) általános képletű vegyületté - a képletben R, R1 és R2 jelentése a mér megadott - átalakítása előtt alakítjuk másik Rl szubsztituenssé.
-511
Az R1 csoportoknak másik R1 csoporttá való átalakítására a következő példákat soroljuk fel:
alkil-tio-csoport alkil-szulfinil-csoporttá való átalakítása, alkil-tio-csoport vagy alkil-szulfinil-csoport alkil-szulfinil-csoporttá való átalakítása.
NOj-csoport ΝΗι-csoporttá való átalakítása, ez azután alkilezhetö vagy acilezhető, -CN-caoport -CHa-NHj-csoporttá való átalakítása, ez azután alkilezhetö vagy acilezhető, Na-csoport NHa-csoporttá való átalakítása, ez azután alkilezhetö vagy acilezhető, • HO-csoport alkilezhetö vagy acilezhető,
R3CO-0-csoport H0-C3oporttá való átalakítása, ez azután alkilezhetö vagy acilezhető, . halogénatom -S0-, -SOaH-, -SOaH-, -CH vagy
COaH-, N3— vagy -SR-csoportá való átalakítása, amelyek a leírtak szerint tovább alakíthatók.
A leírt reakciók végrehajtása ismert. Így például az alkil-tio-csoportot oxidálhatjuk előnyösen per-karbonsavval, különösen m-klór-perbenzoesavval a megfelelő alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-csoporttá. A nitrocsoportot nemesfém katalizátor jelenlétében hidrogénezhetjük aminocsoporttá, például platina vagy 10%-os, aktív szénre felvitt palládium alkalmazásával (Freifelder, Catalytic Hydrogenation in Organic Syntheses, Willey Interscience, 1978 26. o. és P. N. Rylander, Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals, Academic Press, 1967, 11. kötet). Az aminocsoport a szokásos alkilezőszerekkel, például rövid szénláncú alkil-halogeniddel, így metil-jodiddal alkilezhetö vagy például savkloriddal vagy savanhidriddel, így acetil-kloriddal vagy ecetsavanhidriddel acilezhető. Az aminocsoportot redukcióval, például fém-hidriddel végzett redukcióval alakíthatjuk aminocsoporttá. Az azidocsoportot redukcióval, például hidrogón-ezulfiddal vagy katalitikus redukcióval alakíthatjuk aminocsoporttá. A hidroxilcsoportot a már leírtak szerint alkilezhetjük vagy acilezhetjük. A halogénatomot, különösen a jódatomot szerves fémvegyülettel, például szerves lítium-vegyülettel, különösen terc-butil-lítiummal kezelhetjük és a kapott komplexet ezután kénnel, kén-dioxiddal, diciánnal vagy szén-dioxiddal alakíthatjuk az -SK-, -SOaH-, CN- vagy COzH-csoportokká.
Ezek az átalakítások különösen olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmasak, amelyekben az Rl csoport 1, 2 vagy 3 szubsztituenst tartalmaz, amelyek közül egy vagy több az ismertetett reakció valamelyik lépésében potenciálisan instabil vagy nem-összeférhető. Az átalakítási reakciót ennek megfelelően az után a reakciólépés után hajtjuk végre, amelyben a szubaztituens potenciálisan instabil vagy nein-ősszeférhető.
Bár a leírt átalakítások különösen olyan (I) általános képletű vegyületek átalakítására alkalmasak, amelyekben az R1 szubsztítuens potenciálisan instabil vagy nem-összeférhető, a reakciókat nem korlátozzuk erre a csoportokra ós a találmány szerinti eljárás egy további módosított változata szerint az R1 csoport olyan szubsztítuens átalakításával is előállítható, amely nem esik az R1 szubsztituens meghatározásának körébe. Ilyen csoport például a helyettesítetlen vagy helyettesített, előnyösen p-nitro-helyettesített benziloxi-karbonil-amino-csoport, amely nemesfém katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel a szabad amincsoporttá alakítható (M. Freifelder, loc. sit., 111. ο. P. N. Rylander, loc. c.it., 445. o. és C. Berse et al, J. Org. Chem. 22, 8C5, 1957).
A reakciósorozat bármely lépésében a kapott vegyület izolálható a reakcióelegyból és kívánt esetben megfelelő módszerrel, például kromatográfiásan vagy kristályosítással tisztítható.
Mint említettük a reakció során különböző izomerek keveréke formájában jelenlévő intermedierek állíthatók elő. Az izomerkeverékeket a reakció bármely lépésében elválaszthatjuk vagy rezolválhatjuk. Ugyancsak felhasználhatjuk az izomerek keverékét a Boron kővetkező reakcióban (Ha az R’ védócsoportot a halogénezési reakció előtt távolítjuk el, a kapott (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R, Rl, R8 és R9 jelentése a már megadott - előnyösen a 4R- és 4S-izomerekké választjuk szét. Ezt a reakciót a későbbiekben ismertetjük.)
Minden találmány szerinti vegyület, mint már említettük előfordulhat bármely izomer alakjában, a tiszta izomer vagy két vagy több izomer keveréke formájában.
Az (I) általános képletű vegyületek az 5-, 6- és 8-helyzetű szénatomtól függetlenül R- vagy S-izomériá júak lehetnek. További izomereket akkor kapunk, ha valamelyik szubsztítuens királis szénatomot tartalmaz. Két vagy több izomer keverékét kivánt esetben rezolválhatjuk vagy az (!) általános képletű vegyületeket - a képletben R, R1 és R2 jelentése a már megadott - felhasználhatjuk izomer keverékei formájában is. Az (I) általános képletű vegyületek az 5-helyzetben előnyösen R-konfigurációjűak, ami megfelel a természetben előforduló penicillinek és cefalosporinok szerkezetének, a 6 helyzetben Sés a 8-helyzetben pedig R-kcnfigurációjúak.
Az (1) általános képletű vegyületek - a képletben R, Π1 és R! jelentése a már megadott - és sóik 3-laktaináz gátló hatásúak és általában stabilak a Gram-poziti va organizmusok által termeli 3-lak lármázok kai szemben. Ilyen organizmus például Staphylococcus aureus. A vegyületek ugyancsak stabilak a G~am-negatív organizmusok, például az Enterobactercloacue által termelt 3-laktamázokkal B/.emben is. Ezen kívül antibakteriális hatás íak is, orálisan jól abszorbeálhatok. Alkalmazhatók embereknél vagy állatoknál a Gram-613
-pozitív és Gram-negativ baktériumok által okozott fertőzések kezelésére, ilyen baktériumok például a Staphylococcus aureus, a Streptococcus pyogenes, a Bacillus subtilis, az E. coli, a Pseudomonas aeruginosa és a 5 Proteus moroanii, amelynek néhány törzse penicillin-rezisztens.
A találmányunk ennek megfelelően magában foglalja az (I) általános képletű vegyöleteket - a képletben R, R1, R2 jelentése a 10 már megadott - vagy ezek fizológiailag elfogadható sóit, valamint gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményeket. A készítmények tartalmazhatnak egy vagy több (I) általános kép- 15 letu vegyűletet - a képletben R, Rl és R2 jelentése a már megadott -, ennek sóját, továbbá egy vagy több, más gyógyászati hatóanyagot, például antibakteriális hatóanyagot, különösen 3-laktám-gyűrűt tartalmazó haló- 20 anyagot. A készítmények enterális vagy parenterália adagolásra megfelelő formákban, például orális, intravénás vagy intramuszkuláris adagolásra megfelelő formákban, igy tabletták, kapszulák, szirupok vagy steril 25 injektálható vagy infúziónál alkalmazható oldatok formájában lehetnek jelen. A készítmények általában egy-egy adagolási egységet tartalmaznak, ennek hatóanyagtartalma előnyösen 10-2000 mg. A napi hatóanyagmennyi- 30 ség általában 20-8000 mg, több részletben általában legfeljebb négy adagban.
A találmányunk tárgya a fentieken kívül 0 (Ila) általános képletű vegyűletek. A (Ha) általános képletben R jelentése a már mega- 35 dőlt,
R»1 jelentése adott esetben 1, 2 vagy 3 azonos vagy különböző szubsztituonssel, mégpedig halogónatommal, ciano-, rövid szénláncú, alkil-lio-, rövid szénláncú alkil-szulfonil, 40 vagy rövid szénláncú alkil-szulfinil-csoporttal helyettesített tienilcsoport.
A rövid szénláncú alkil-tiocsoport elő-, nyösen metil-tiocsoport,’ a rövid szénláncú alkil-szulfinil-csoport, különösen metil-szul-. 45 finil-csoport és a rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoport különösen metil-szulfonil-csoport. A ezubsztituensek közül előnyösen csak egyet tartalmaz a tienilcsoport. A találmány oltalmi körébe tartoznak az olyan (Ila) álta- 50 lános képletű vegyűletek, amelyekben R jelentése már megadott és Ra1 jelentése etil-tio- vagy etil-szulfinil-csoporttal helyettesített fenilcsoport.
A (Ila) általános képletű vegyűletek kő-· 55 zül megemlítjük azokat, amelyeknek képletében Ra1 jelentése 2-ciano-, 2-metil-tio-, 2-motil-szulfinil- vagy 2-metil-szulfonil-tien-3-il-csoporl, és azokat amelyekben Ra1 je-. lentése 4-etil-tio- vagy 4-etil-szulfinil-fonil- 60 -csoport.
A találmányunk magéban foglalja a (Ila), általános képletű vegyűletek - a képletben R, Ra1 jelentése a már megadott - sóit is. ,
A találmányunk szintén magában foglalja 65 ο (III), (IV) és (V) általános képletű vegyü8 leteket, a képletekben R, R7, R8, R9 és R10 jelentése a mér megadott és R1 jelentése az Ra1 csoport. A következő táblázatban a találmány szerinti vegyűleteket tüntetjük fel.
1. táblázat (1) általános képletű vegyület
| R | R> | R2 |
| hidrogén | klór-fenil | metil |
| hidrogén | fluor-fenil | metil etil izopropil fenil |
| hidrogén | ciano- fenil | metil etil izopropil fenil |
| hidrogén | (metil-tio)-fenil | ' metil |
| hidrogén | (metil-szulfinil)- -fenil | metil etil izopropil fenil |
| hidrogén | metil-szulfonil-fenil | metil etil izopropil fenil |
| hidrogén | szulfino-fenil | metil izopropil fenil |
| hidrogén | szulfo-fenil | metil izopropil fenil |
A táblázatban megadott szubsztituenseken kívül R jelenthet Na*-, K*- vagy Li‘iont, pivaloiloxi-metil- vagy ftalidil-csoportot.
A vegyűletek az 5-helyzetben R-, a 6helyzetben S- és a 8-helyzetben E-konflgurációjűak előnyösen.
Találmányunkat a következőkben a példákkal mutatjuk be. Példákban megadott hómérsékletértékek °C jelentenek.
1. példa
2-Metíl-tio-3-metoxi-tiofén előállítása g 3-metoxi-tiofén dietil-éterben készített oldatához keverés közben -40 °C hőmérsékleten hozzáadunk 115 ml 1,6 m, hexánban készített n-butil-lítium-oldatot. A reakcióelegyet lassan, 10 perc alatt 0 °G hőmérsékletre melegítjük, 1 órán át visszafolyatás közben
-715 forraljuk, lehűtjük -78 °C hőmérsékletre és hozzáadjuk 21,4 g dimetíl-diszulfid 100 ml dietil-éterben készített oldatát. A reakcióelegyet felmelegítjük szobahőmérsékletre, 30 percig keverjük, vízbe öntjük, a Bzervea fázist vízzel, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott anyagot eziligakél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként hexán/etil-acetát elegyét alkalmazzuk. így 26 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában. Kitermelés 91%.
é (CDCb) 2,36 (3H, s)
3,92 (3H, s)
6,83 (IH, d, J=5,7 Hz)
7,22 (IH, d, J=5,7 Hz)
2. példa
3-Hidroxi-2-meLil-tio-tiofén előállítása
13,8 ml etán-tiol száraz Ν,Ν-dimetil-formamidban készített oldatához keverés közben -78 °C hőmérsékleten hozzáadunk 117 ml 1,55 m, hexánban készített n-butil-lítium-oldatot. A kapott reakcióelegyhez hozzáadunk 10 g 2-metil-tio-3-metoxi-tiofént. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, 2 m sósav-oldatba öntjük és etil-acetát és víz kőzött megosztjuk. A szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott anyagot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként hexán/etil-acetát elegyét alkalmazzuk. így 6,1 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
M* 169,0029 ő (CDCb) 2,28 (3H, s)
6,00 (IH, bs)
6,74 (IH, d, J=5,7 Hz)
7,22 (IH, d, J=5,7 Hz)
3. példa
2-Metil-tio-3-iienil-klórtiono-foi'rniá t előállítása
2,5 g 3-hidroxi-2-metil-tío-tíofén és
1,94 ml tio-foszgén alumínium-oxiddal szárított kloroformban készített oldatához 0 °C hőmérsékleten, erélyes keverés közben hozzácsepegtetjük 0,88 g nátrium-hidroxid 50 ml vízben készített oldatát. A reakcióelegyet felmelegítjük szobahőmérsékletre, 2 órán át keverjük és megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, jeges vízzel, majd sóoldattal mossuk és alaposan szárítjuk kalcium-klorid felett. Vákuumban bepároljuk, így 2,4 g olajat kapunk.
M* 225,9102 és 223, 9241 (CDCb) 2,42 (3H, s)
6,86 (IH, d, J=5,9 Hz)
7,33 (IH, d, 3=5,7 Hz)
4. példu (4-Nit ro-benzíl)-2~{-3 (S)-f 1 (R)-dimcLil-(2-inctil-2-propi]-szililoxi-eLil)-4(R)-etiI-tio]-azetidin~2-on-l-iU~3-(2-inetil-tio-3-lieniloxi)-3-trimetil-acetil-tio-propenát előállítása
1,0 g (4-nitro-benzil)-2-{3{S)-[l(R)-dimetil-(2-metil-prop-2-il)-szililoxí-etil]-4-(R)-etil-tio-azetídin-2-on-l-il)-acetát és 0,72 g 2-metil-tio-3-tienil-klórationo-formiát száraz tetrahidrofuránban készíteti oldatához -100 °C hőmérsékleten, argon légkörben, keverés közben hozzáadjuk 0,89 ml hexametil-diszilazán és 2,95 ml 1,55 m, hexánban készített n-butil-lítium-oldat elegyének száraz tetrahidrofuránban készített oldatát. A reakcióelegyet 5 percig keverjük -100 °C hőmérsékleten, majd hozzáadunk 0,84 ml trimetil-acetil-bromidot. A reakciót hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és 2 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyhez ecetsavat adunk, majd megosztjuk etil-acetát és víz között. A szerves fázist citromsavval, vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott anyagot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként hexán/etil-acetát elegyét alkalmazzuk. Így 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga olaj formájában. (CHCb)=1763 cm·1 á (CDCb) (E/Z elegy)
0,06 (6H, s)
0,81,0,88 (9H, 2s)
1,0, 1,1 (9H, 2s)
1,25 (3H, t, J=7 Hz)
1,27 (3H, d, J=6 Hz)
2,34,2,40 (3H, 2s)
2,5-2,8 (2H, m)
3,0-3,3 (IH, m)
4,0-4,4 (IH, m)
5,3 (3H, bs)
6,7 (IH, d J=5,6 Hz)
7,1(111, d, J=5,6 Hz)
7,3-8,2(111, m)
5. példa (4-Nitro-benzi!}-2- {4(R)-etil-tio-3(S )-[ 1 (R)- híd roxi-e til I-azé tidin-2-on-1-il)-3-(2- metil-tio-3-t ieniloxi)-3-t ríme ti !-ace til-tio-propenát előállítása (4-Nitro-benzil)-2-(3(S)-[l(R)-dimetil-(2-metil-2-propil-szililoxi-etil)-4(R)-etil-tio]-í'.zetidin-2-on-l-il)-3-(2-metil-tio-3-tieniloxi)-3-trimetil-acetil-tio-propenát tetrahidrofuránban készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 2 ml vizet és 2 ml tömény sosav-oldatot. A reakcióelegyet 28 órán át keverjük (vékonyréteg-kromatográfiás analízis alapján a reakció ekkor fejeződik be), majd etil-acetát és víz között osztjuk meg. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-ol-817 dattal es sooldattal mossuk, magnézium—szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott anyagot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát/hexán elegyet alkalmazzuk. Így 567 mg cím szerinti 5 vegyületet kapunk sárga hab alakjában. ü»« (CDCb) 1764 cm*1 <5 (CDCb) (E/Z elegy)
1,05,1,09 (9H, 2s)
1,3-1,48 (6H, m) 10
1,70 (1H, bs)
2,35,2,40 (3H, 2s)
2,6-2,9 (1H, m)
3.24.3.30 (1H, 2dd)
4,26-4,37 (1H, m) 15
5,20-5,44 (3H, m)
6,75-6,77 (1H, 2d, J=5,6 Hz)
7,16(lH,d, J=5,6 Hz)
7.46- 8,25 (4H, m)
6. példa (4-Nitro-benzil)-2-(4(S)-klór-3(S)-[l (R)-hidroxi-etil]-azetidin-2-on-l-il}-3-(2-metü-tio-3- 25 -tieniloxi)-3-tri-nieli]-acetil-tio-propenát előállítása
520 mg (4-nitro-benzil)-2-(4-(R)-etil-tio-3(S)-[l(R)-hidroxi-etil]-azetidin-2-on-l-il)-3- 30 -(2-metil-tio-3-tieniloxi)-3-trimetil-acetil-tio-propenát diklór-metánban készített oldatához -40 °C hőmérsékleten keverés közben hozzáadjuk 0,73 mmól klór 1,22 ml szén-tetrakloridban készített oldatát. 30 perc elteltével a 35 reakcióelegyet felmelegltjük szobahőmérsékletre és szárazra pároljuk. A kapott anyagot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként aetil-acetát/hexán elegyét alkalmazzuk. Így 340 mg cím szerinti vegyületet ka- 40 púnk sárga hab formájában.
Va» (CDCb) 1781 cm-1 á (CDCb) (E/Z elegy)
1,06,1,09 (9H, 2s)
1,42,1,46 (3H, 2d, J=6,3 Hz) 45
1.58 (1H, bs)
4.58 (1H, 2d, J=4,2 és 9 Hz)
4,33-4,50 (1H, m)
5.29.5.30 (2H, 2s)
6,11,6,26 (1H, 2d, J=4,2 Hz) 50
6,75 (1H, d, J=5,8 Hz)
7,20 (1H, d, J=5,8 Hz)
7.46- 8,32 (4H, m)
7. példa (4-Nitro-benzil)-5(R)-6(S)-[l(R)-hidroxi-etil]~ -3-(2-metil-tio-3-tieniloxi)-7-oxo-4-tia-l-azabi-cikIo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát előállítása 60
340 mg (4-nitro-benzil)-2-{4(S)-klór-3(S)-[l(R)-hidroxi-etill-azetídin-2-on-l-ill-3-(2-metil-tio-3-tieniloxi)-3-trimetil-acetil-tio-propenát díoxán/víz (9:1 térf./térf.) elegye- 65 ben készített oldatához 5 °C hőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 45 mg imidazolt. A reakcióelegyet 30 percig keverjük 5 °C hőmérsékleten, felmelegltjük szobahőmérsékletre és megosztjuk etil-acetát és viz között. A szerves fázist citromsavval, vízzel, telített nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal, majd sooldattal mossuk, magnézium-szulfát felelt szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott anyagot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként hexán/etil-acetát elegyét alkalmazzuk. Így 116 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárga hab formájában.
Va» (CDCb) 1787, 1791 (sh), 1522 cm*1 5 (CDCb) 1,36 (3H, d, J=6,3 Hz)
1.60 (1H, bs)
2,41 (3H, s)
3,74 (1H, dd, J=l,4 Hz és 6 Hz)
4,21-4,34 (1H, m)
5,30,5,5 (2H, AB, J=14 Hz)
5,63 (1H, d, J=l,4 Hz)
6,88 (1H, d, J=5,7 Hz)
7,26 (1H, d, J=5,7 Hz)
7.61 (2H, d, Jab=8,8 Hz)
8,21 (2H, d, Ja»=8,8 Hz)
8. példa (4-Nitro-benzil)-5(R)-6(S)-[l (R)-hidroxi-etil]-3-(2-metil-szulfinil-3- tieniloxi)-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo-[3.2.01hept-2-én-2-karboxilát előállítása
116 mg (4-nitro-benzil)-5(R)-6(S)-[l(R)-hidroxi-etil]-3-(2-metil-tio-3-tieniloxi)-7-oxo-4~tia-l-azabiciklo(3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát etilacetatban készített oldatához -78 °C hőmérsékleten keverés közben hozzáadjuk 0,23 mmól m-klór-perbenzoesav etil-acetátban készített oldatát. 30 perc után a reakcióelegyet 1 óra alatt felmelegltjük szobahőmérsékletre, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott anyagot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát/hexán elegyét alkalmazzuk így 72 ing chn szerinti vegyületet kapunk.
(CDCb) 1790, 1797 (sh), 1535 cm'1 á (CDCb) (cc— és ő-szulfoxidok elegye)
1,37 (311, d, J=6,3 Hz)
1,56 {1H, bs)
2,96(311, s)
3,80 (1H, dd, J=l,5 Hz és 6 Hz)
4,21-4,37 (1H, m)
5,30,5,5 (2H, AB, J=14 Hz)
5,69 (1H, 2d, J=l,5 Hz)
6,95 (1H, 2d)
7,57-7,60 (311, ni)
8,21 (211, d, Jau=8,6 Hz)
-919
9. példa (4-Nitro-benzil)-5(R),6(S)-[l (R)-acetoxi-etil]-3~ -(4-iaetil-szu]finil-fenoxi)-7-oxo-4-t]a-]-azabi-ciklo-[3.2.0]bept-2-én-2-karboxilát előállítása
151 mg (4-nitro-benzil)-5(R),6(S)-[l(R)~ -hidroxi-etil)-3-(4-metil-szulfinil-fenoxi)-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-knrboxilát 2 ml száraz tetrahidrofuránban készített oldatához 0 °C hőmérsékleten keverés közben hozzáadjuk 3,7 mg 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin és 563 mg ecetsavanhidrid 2 ml száraz tetrahidrofuránban készített oldatát.
• 30 perc elteltével a reakcióelegyet felmelegítjük szobahőmérsékletre, megosztjuk etil-acetát és víz között, a szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként hexán/etil-acetát elegyét alkalmazzuk. így 99 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
0.» (CDCb) 1795, 1740 (sh) és 1720 cm’1 S (CDCb) 1,38 (3H, d, J=6 Hz)
2,02 (3H, s)
2,74 (3H, s)
3,90 (1H, dd, J=l,5 Hz és 6 Hz)
5,1-5,4 (3H, m)
5,63 (1H, d, J=l,5 Hz)
7,0-8,3 (8H, m)
10. példa (4-Nitro-benzil)-5(R),S(S)-{l-(R)-<Cenoxi-acet-oxi)-etill-3-(4-Toetil-8zulfinil-fenoxi)-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát előállítása
175 mg (4-nitro-benzil)-5-(R),6(S)-[l(R)-hidroxi-etil)-3-(4-metil-szulfinil-fenoxi)-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilátból, 200 mg fenoxi-ecetsavanhidridból, 40 mg piridinből, 2 mg dimetil-amino-piridinböl és 1 ml száraz tetrahidrofuránból 50 mg cím szerinti vegyületet állítunk eló a 9. példában leírtak szerint.
á (CDCb) 1,35 (3H, d, J=6 Hz)
2,73 (3H, s)
3,96 (1H, dd, J=l,5 és 6 Hz)
4,4 (2H, m)
5,3 (3H, m)
5,78 (1H, d, J=l,5 Hz)
7,0-8,3(1311, m)
11. példa
Kálium-5(R),6(S)-[l-(R)-acetoxi-etil)-3-(4-metil-szulfinil-fenoxi)~7-oxo-4-lia-l-azabiciklo[3.2.01hept-2-én-2-karboxilát előállítása mg (4-nitro-benzil)-5(R),6(S)-íl(R)-hidrr xi-etil]-3-(4-mtítil-szulfinil-fenoxi)-7-oxo-4 - tia-l-azabÍciklo[ 3.2.0 ]hept-2-én-2-karboxilá’. dioxánban készített oldatának, 10 mg kálium-hidrogén-karbonát vízben készített oldatának és 50 mg 10%-os, aktív szénre felvitt palládiumnak az elegyét 357 N/mJ nyomáson addig hidrogénezzük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás analízis a reakció befejeződését jelzi. A reakcióelegyet Celiten (márkanév) szűrjvik és liofilizáljuk. így 41 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd kristályos anyag formájában.
12. példa
Kálium-5(R),6(S)-[ l-(R)-(fenoxi-acetoxi)-etil]-3-(4 -me tiI-szuífiniI-fenoxi-7-oxo-4-tia~l-azabiciklo-[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát előállítása mg megfelelő (4-nitro-benzil)-karboxilátbó! (10. példa) 6,3 mg kálium-hidrogén-karbonáttal a 11. példában leírtak szerint 34 mg cím szerinti sót kapunk.
13. példa
4-{Nitro-benzil)-5(R),6(S)-[l(R)~(4-klór-benzoíI)-oxí-etíI)-3~ (4-metiI-szuIfíníI-fenoxí)-7-oxo-4-tia-l-azabicikluf 3.2.0 Jh ept-2-én-2-kar boxilát előállítása
150 mg (4-nitro-benzil)-5(R),6(S)-[T(R)-hidoxi-etil]-3-(4-metil-szulfinil-fenoxi)-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilátból, 445 mg 4-klór-benzoesav-anhidr dből, 5 ml diklór-metánból és 18,3 mg 4-(diinetil-amino)-piridinből a 9. példában leírtak szerint 112 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
é (CDCb) 1,56 (3H, d, J=6,5 Hz)
2,74 (3H, s)
4,07 (1H, dd, J = l,4 és 7 Hz)
5,25,5,40 (2H, AB, J=14 Hz)
5,50-5,56 (1H, m)
5,79 (1H, d, J = l,4 Hz)
7,31-7,37 (4H, m)
7,53 (2H, d, J=9 Hz)
7,68 (2H, d, J=9 Hz)
7,93 (2H, d, J=8,6 Hz)
8,15 (2H, d, J=8,8 Hz)
14. példa
Kálium-5(R),6(S)-[ 1 (R)-(4-klór-benzoil)-oxi-etilJ-3-(4-metil-szulfiniI-fenoxi)-7-oxo-4-tia— 1 -uzabic iklo[3.2.01-hept-2-én-2-karboxilá t előállítása
112 mg megfelelő (l-nitro-benzil)-karboxilátból, (13, példa) 17 mg kálium-hidrogén-karbonátból 100 mg 10%-os, aktív szénre fel11
-1021 vitt palládium alkalmazásával a 11. példában leírtak szerint 66 mg cím szerinti sót állítunk elő.
á (DiO) 1,47 (3H, d, J=6 Hz)
2,86 (3H, s)
4,27 (1H, dd, J=l,5 és 7 Hz)
5,42-5,57 (1H, m)
5,85 (IH, d, J=l,5 Hz)
7,38 (2H, d, J=9 Hz)
7,47 (2H, d, J=9 Hz)
7,72 (2H, d, J=9 Hz)
7,95 (2H, d, J=9 Hz)
15. példa 25 (4-Nitro-benzil)-5(R),6(S)~[l(R)-(l-butoxikarbonil-amino-acetoxi)-etil]-3-(4-metil-szulfinil-fenoxi)-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0Jhept-2-én-2-karboxilát előállítása mg (4-nitro-benzil)-5(R),6(S)-[l(R)-hidroxi-etil]-3-(4-metil-szulfinil-fenoxi)-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0]-hept-2-én-2-karboxilát és 5 mg (N,N-dimetil-aroino)-piridin 5 ml száraz tetrahidrofuránban készített oldatához 0 eC hőmérsékleten keverés közben hozzáadjuk 980 ml N-(terc-butoxi-karbonil)-glicin-anhidrid 5 ml diklór-metánban frissen készített oldatát. A reakcióelegyet két óráig hagyjuk 0 ’C hőmérsékleten, majd felmelegitjük és további 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot megosztjuk etil-acetát és víz között és a szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk. A kapott anyagot szárazra pároljuk és a viszszamaradó anyagot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként hexán/etil-acetát elegyét alkalmazzuk. így 98 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
á (CDCb) 1,46 (3H, d, J=6,5 Hz)
2,73 (3H, s)
3,85 (2H, d, J=5,7 Hz)
4,95 (IH, m)
5,33 (2H, AB, J=14 Hz)
5,35 (1H, m)
5.66 (1H, d, J = l,2 Hz)
7,31 (2H, d, J=9 Hz)
7,55 (2H, d, J=9 Hz)
7.67 (2H, d, J=9 Hz)
8,20 (2H, d, J=9 Hz)
16. példa (4-Nitro-benzil)-5-(R),6(S)-[l(R)~acetoxi-eti]]~ -3-(4-fluar-fenoxi)-7-oxo-4-tia-l~azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát elöállításii
100 mg (4-nitro-benzil)-5(R)-3-{4-fluor-fenoxi)-6(S)-[l(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo(3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát 3 ml tetrahidrofuránban készített oldatához 0 °C hőmérsékleten keverés közben hozzáadjuk mg (dímetil-aniino)-piridin 0,5 ml ecetsavanhidridberi készített oldatát. 30 perc elteltével a reakcióelegyet felmclegitjük szobahőmérsékletre, megosztjuk etil-acetát és víz között, a szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal cs sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felelt szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott anyagot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, aluálószerként etil-acetát/hexán elegyét alkalmazzuk, így 74 mg cim szerinti vegyületet kapunk, é (CDCb) 1,40 <3H, d, J=6 Hz)
2,01 (3H, s)
3,80 (1H, dd, J=l,5 Hz, 6Hz)
4,99-5,26 (1H, m)
5,29 (2H, q)
5,51 (1H, d, J=l,5 Hz)
6,87-7,23 (4H, m)
7,34-8,22 (4H, m)
17, példa
Kélium~5{R),6(S)-{l(R)-acetoxi-etil)-3-(4-fluor- f anoxi)-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo( 3.2.0 Jbept-2-én-2-karboxilát előállítása mg megfelelő (4-nitro-benzil)-karboxilátból (17. példa) és 14 mg kálium-hidrogén-karbonátból 100 mg 20%-os, aktiv szénre felvitt palládium alkalmazásával a 11. példában leírtak szerint 47 mg cím szerinti sót kapunk.
18. példa {4-’4itro-benzil)-2-[3(S)-l(R)-dimetíl-í2-nietil-prop-2-il)-szililoxi-etil)-4-(R)-etiltio-azetidin-2- xn-l-il]-3-(4-etil-tio-fenoxi)-3-trimetil-ace40 til-‘io-propenát előállítása
1,0 g (4-nítro-benzil)-2-(3(S)-(l(R)-dimqtil-(2-metil-2-propil)-szililoxi-etil]-4(R)-etil-tio-azetidin-2-on-ill-acetátból, 1,47 g 4-etil45 -tio-fenil-klór-tiono-formiálból, 1,12 ml hexamelil-diszilazánból, 5,31 mmól n-butil-lítiumból és 0,77 ml trimetil-acetil-bromidból a 4. példákéin leírtak szerint 1,29 g cím szerinti vegyületet kapunk narancssárga olaj formájá50 bán.
(CDCb) 1770 cm’1 í (CDCb) 0,01 (6H, s)
0,82,0,88 (9H, 2s)
1,06,1,10 (9H, 2s)
1,27-1,49 (9H, m)
2,37-3,07 (4H, m)
3,15 (1H, dd, .1=2 Hz és 4 Hz) 4,06-4,57 (1H, m)
5,25 (3H, bs)
6,89-7,22 (4H, m)
7,40,8,03 (4H, AB, Jz8 Hz)
-1123
19. példa (4-Nitro-benzil)-2-{4(R)-etil-tio-3(S)-[l(R)-bidroxi-etil]-azetidin-2-on-l-il)-3-(4-etil-tio-fenoxi)-3~trimetil-acetil-tio-propenát előáll/- g lása
6,2 g megfelelő l(R)-dimetil-(2-metil-prop-2-il)-szililoxi-etilrszármazékból (19. példa) 6,3 ml vízzel és 69 mmól tömény sósav-ol-|Q daltal az 5. példában leírtak szerint 3,14 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
(CDCb) 1767 cm’1 5 (CDCb) 1,05, 1,09 (9H, 2s)
1,10-1,38 (9H, m) 15
2,54-3,06 (4H, m)
3,23 (IH, dd, J=2,0 és 4,0 Hz)
4,05-4,32 (IH, m)
5,33 (3H, bs)
6,87-7,40 (4H, m) 20
7,48-8,26 (4H, m)
20. példa (4-Nilro-benzil)-2-(4(S)-klór-3(S)-[l(R)-hidroxi-etil]~azet>din-2-on-l-il)-3-(4-elil-tio-fenoxij-3-trimetil-acetil-tio-propanet előállítása
3,14 g megfelelő 4{R)-etil-tio-származék-3q ból (20. példa) 5,8 mmól klórral szén-tetrakloridban a 6. példában leírtak szerint 2,26 j cím szerinti vegyületet állítunk elő halványsárga hab formájában.
(CDCb) 1730, 1780 cm'1 35 á (CDCb) 1,03 1,07 (9H, 2s)
1.27 (3H, t, J=7 Hz)
1,38 (3H, d, J=6 Hz)
2,40 (IH, bs)
2,91 (2H, q, 3-7 Hz) 40
3,50 (IH, dd, J=4 és 9 Hz)
4,03-4,47 (IH, m)
5.28 (2H, s)
6,13 (IH, d, J=4 Hz)
6,80-7,31 (4H, m) 45
7,38-8,23 (4H, m)
21. példa (4-Nitro-benzil)-5(R),S(S)-3-(4-etH-tio-fenoxi)-[l-(R)-hidroxi-etj]]-7-oxo-4-tia-I-azabicíklo[3.2.0]-hept-2-én-2-karboxilát előállítása
2,26 g megfelelő 4(S)-klór-3{S)-[ 1 (R)- 55
-hidroxi-etil]-azetidinon-származékból (21.
példa) 7,25 mmól imidazoHal a 7. példában leírtak szerint 0,92 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd kristályos anyag formájában. 60
ó.ai (CDCb) 1788 cm’1 é (CDCb) 1,29-1,36 (6H, m)
2,94 (2H, q, J=7,35 Hz)
3,74 (IH, dd, J=l,l és 6,4 Hz)
4,21-4,26 (IH, m)
5,24,5,42 (2H, AB, 1=14 Hz)
5,61 (IH, d, J=l,l Hz)
7,09 (2Η, d, J=8 Hz)
7,31 (211, d, J=8 Hz)
7,56 (2H, d, J=8 Hz)
8,18(211, d, J=8 Hz)
22. példa (4-Ni tro- benzil)-5(R),6(S)-[l(R)-ben zoil-oxi-etil]-3-(4-cÍano-feno.xi)-7-oxo-4-tia-]-azabÍclklo[3.2.0]hept~2-én-2-karboxilat előállítása
100 mg (4-nitro-benzil)-5(R),6(S)-3-(4-ciano-fenoxi)-[l(R)-hidroxi-etiIl-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0)hept-2-én-2-karboxilátból 1 ml száraz tetrahidrofuránnal, 1 ml dimetil-amino-piridinnel, 33 mg benzoesavanhidriddel és 18 g piridinnel a 17. példában leírtak Bzerint 70 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
S (CDCb) 1,3 (3H, d, J=6 Hz)
3,95 (IH, dd, J=l,5 és 6 Hz)
5,29 (3H, m)
5,8 (IH, d, J=l,5 Hz)
7,0-8,2 (13H, m)
23. példa
Kálijm-5(R),6{S)-[l(R)-benzoil-oxi-etil]-3-(4-ciano-fenoxi)-7-OXO-4-tia-1-azabicikloí 3.2.0 ]-hept-2-én-2-karboxilát előállítása mg megfelelő (4-nitro-benzil)-karboxilátból (22. példa) 11,4 mg kálium-hidrogén-karbonáttal a 11. példában leírtak szerint 48 mg cím szerinti sót kapunk.
24. példa (4-)Íitro-benzil)-5(R),6(S)-[l-(R)-acetoxi-elil)-3-)4-ciano-fenoxi)-7-oxo-4-tia-azahiciklo-[3.2.01hept-2-én-2-karboxilá t előállítása
150 mg (4-nitro-benzil)-5(R),6(S)-3-{4-ciano-fenoxi)-[ l(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilátból 600 pl ecetsavanhidriddel, 20 mg dimetil-amiπο-piridinnel és 5 ml száraz tetrahidrofuránnal a 17. példában leírtak szerint 122 mg cim szerinti vegyületet kapunk.
(CDCb) 2240, 1795 és 1720 cm'1 é (CDCb) 1,43 (3H, d, J=6,4 Hz)
2,05 (3H, s)
3,96 (IH, dd, J=l,5 és 7,6 Hz)
| 5,22 és 5 | ,38 | (2H, , | AB, J=13,6 Hz |
| 5,29 (IH, | m) | ||
| 5,70 (IH, | d, | J=l,5 | Hz) |
| 7,22 (211, | d, | J=8,9 | Hz) |
| 7,52 (2H, | d, | J=8,8 | Hz) |
| 7,69 (211, | d, | J=8,9 | Hz) |
| 8,20 (2H, | d, | J=8,8 | Hz) |
-1225
25. példa
Kálium-5(R),6(S)-[l(R)-acetoxi-eti!]-3-(4-ciano-fenoxi)-7-oxo-4-tia-l -azah iciklof 3.2.0] he pt-2-én-2-kar boxilá t előállítása
106 mg megfelelő (4-nitro-benzil)-észterből (24. példa) 21 mg kálium-hidrogén-karbonáttal, 106 mg 10%-os, aktív szénre felvitt palládiummal, 5 ml dioxánnal és 5 ml vizzel a 11. példában leírtak szerint 71 mg cím szerinti sót kapunk.
é (DjO) 1,42 (3H, d, J=6,5 Hz)
2,17 (3H, s)
4,27 (1H, dd, J=l,5 és 5,3 Hz)
5,35 (1H, m)
5.87 (1H, d, J=l,5 Hz)
7,40 (2H, d, J=9 Hz)
7.87 (2H, d, J=9 Hz)
26. példa {4-Nitro-benzil)-5(R),6(S)-[l(R)-(ciklopropil-karbonil-oxi)-etil]-3-(4-metil-szulfinil-fenoxi) - 7-oxo-1 -azabiciklo-[ 3.2.0]hep t-2-én-2-karboxilát előállítása
100 mg (4-nitro-benzil)-5(R),6(S)-[l(R)hidroxi-etil]-3-(4-metÍl-szulfinil-fenoxi)-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát, 500 mg ciklopropénkarbonsavanhidrid, 16 mg piridin, 5 mg 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin és 3 ml tetrahidrofurán elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, vákuumban 0 °C hőmérsékleten bepároljuk és a visszamaradó anyagot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist vizzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk és szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást etil-acetát/hexán elegyével végezzük, így 73 mg cím szerinti vegyületet kapunk fakó olaj formájában.
(CDCb) 1797 cm'1 5 (CDCb) 0,8-1,2 (4H, m)
1,35 (3H, d, J=7 Hz)
1,35-1,8 (1H, m)
2.73 (3H, s)
3,81 (1H, dd, J=l,5 és 6 Hz)
3,85-4,4 (1H, m)
5,31 (2H, d + d, JíeB=14 Hz)
5.73 (1H, d, J=l,5 Hz)
7,1-8,3 (8H, m)
27. példa (}-Nitro-benzil)-5(R),6(S)-(lR-rnetoxi-ac:etoxi-etil)-3-(4-metil-szulfinil-fenoxi)-7-oxo-4-tia- l-azabiciklol’3.2.0 ]hept-2-én-2-kar boxilá t előállítása
100 mg megfelelő hidroxi-etil-pencmszármazékból, 500 mg metoxí-ecetsavnnhidridből, 16 mg piridinből, 5 mg 4-(N,N-dimetilamÍno)-piridinból és 3 ml tetrahidrofuránböl a 26. példában leírtak szerint 39 mg cím szerinti vegyületet kapunk örax (CDCb) 1797, 1715 cm*'
Í (CDCb) 1,34 (3H, d, J=7 Hz)
2.73 (311,s)
3,47(311, s)
3,75 (2H, s)
3,80 (1H, dd, J=l,5 és 6 Hz)
3,9-4,4 (1H, m)
5,31 (2H, d+d, J<e«=14 Hz)
5.74 (1H, d, J=l,5 Hz)
7,1-8,3 (8H, m)
28. példa (l-Nitro-benzil)-5(R),6(S)-3-(4-metil-szulfinil-fenoxi)-7-oxo-(l(R)-p-loluoiloxi-etil]-4-tia-l-azabiciklo-[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát előállítása
100 mg megfelelő hidroxi-etil-penémszármazék 1 ml diklór-metánban készített oldalához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 5 mg 4-(dimetil-amino)-piridint, 87 pl 4-toluoil-kloridot és 54 pl piridint. A reakcióelegyet felmelegitjük szobahőmérsékletre, 1 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A viszszamaradó anyagot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát/hexán elegyét alkalmazzuk. így 34 mg cím szerinti vegyületet kapunk olajos szilárd anyag formájában.
ü»ax (CDCb) 1788, 1727 cm'1 <5 (CDCb) 1,34 (3H, d, J=6 Hz)
2,43 (3H, s)
2.73 (3H, s)
3.74 (1H, dd, J:l,5 és 5,7 Hz)
5,34 (3H, m, magában foglalva
Jíe»=l3,7 Hz)
5,61 (1H, d, Jel,5 Hz)
7,0-8,3 (12H, m)
29. példa
Káliuin-5(R),3-(4-metil-szulfinil-fenoxi)-7-oxo-6(S)-fl(R)-p-toluoiloxi-etil]-4-tia-l-azabicikIo[ 3.2.0 ]hept-2-én-2-kar boxilá t előállítása mg megfelelő (4-nitro-benzil)-penémszármazék, 4,8 mg kálium-hidrogén-karbonát, 2 ml dioxán, 2 ml víz és 30 mg 10%-os, aktív szénre felvitt palládium elegyét erélyes keverés közben 1 órán át 357 N/m2 nyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet „Hifin ”-n (márkanév, diatomaföld) szűrjük és a szűrőpogácsát alaposan mossuk vízzel. A szürletet liofilizál juk, így 20 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
-1327
30. példa
Kálium-5(R),6(S)-fl(R)-(ciklopropil-karbonil-oxi)-etil]-3-(4-metil-szulfinil-fenoxi)-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0 lhepl-2-én-2-karboxilát előállítása mg megfelelő (4-nitro-benzil)-észterböl, 8,7 mg kálium-hidrogén-karbonátból, 2 ml dioxánban, 2 ml vízben, 50 rag 10%-os, aktív Bzénre felvitt palládium alkalmazásával a 29. példában leírtak szerint 35 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
31. példa
KáliuTn-5(R),6(S)-[l (R)-metoxi-acetoxi-etil]-3-(4~metil-BZulfinil-fenoxi)-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát előállítása mg megfelelő (4-nítro-benzil)-észter,
6,1 mg kálium-hidrogén-karbonát, 2 ml dioxán, 2 ml víz és 30 mg 10%-os, aktív szénre felvitt palládium alkalmazásával a 29. példában leírtak szerint 28 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
32. példa (4-Nitro-benzil)-5(R),6(S)-[l(R)-hidroxi-etil)-3-( 2-metil-szulfortil-3- tieniloxi)-7-oxo-4- tia~ -l-azabiciklo-[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát előállítása
300 mg (4-nitro-benzil)-5(R),6(S)-[l(R)-hidroxi-etil]-3-(2-metil-szulfinil-3-tieniloxi)-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-karboxilát etil-acetátban készített oldatához keverés közben -40 ®C hőmérsékleten hozzáadjuk 0,59 mmól m-klór-perbenzoesav etil-acetátban készített oldatát. 30 perc elteltével a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és telített nátrium-hidrogén karbonátoldattal, sóoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott anyagot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként hexán/etil-acetát elegyét alkalmazzuk, fgy 54 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárga hab formájában.
9»» (CDCb) 1790, 1797 (sh); 1525 cm'1 <$ (CDCb) 1,37 (3H, d, J=6,3 Hz)
1,57 (IH, bs)
3,28 (3H, s)
3,86 (IH, dd, J=l,4 és 6,5 Hz)
4,21-4,36 (IH, m)
5,24,5,48 (2H, AB, J=14 Hz)
5,72 (IH, d, J=l,4 Hz)
6,98 (IH, d, J=5,3 Hz)
7,54-7,68 (3H, m)
8,20 (2H, d, Jab=8,8 Hz)
33. példa
Kálium-5(R),6(S)-[ 1 (R)-hidroxi-eii]]-3-(2-metil-szulfonil-3-tieniloxi)-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo(3.2.01hept-2-én-2-karboxilát előállítása mg megfelelő (4-nitro-benzil)-karboxilátból (32. példa) a 11. példában leírtak szerint 9,5 mg kálium-hidrogén-karbonáttal 40 mg cím szerinti sót kapunk
S (DzO) 1,27 (3H, d, J=6,4 Hz)
3,41 (3H, s)
3,97 (IH, dd, J=l,4 Hz és 6Hz) 4,18-4,32 (IH, m)
5,72 (IH, d, J=l,3 Hz)
7,19 (IH, d, J=5,5 Hz)
7,85 (IH, d, J=5,5 Hz)
34. példa (4-Nitro-benzil)-5(R),6(S)-3-(4-etil-szulfinil-fenoxi)-[l(R)-hidroxi-otil]-7-oxo-4-tia-l-aza-biciklo[3.2.0]hept-2~én-2-karboxilát előállítása
525 mg megfelelő 4-etil-tio-fenoxi-származékból (21. példa) 0,17 mmól 3-klór-peroxi-benzoesavval a 8. példában leírtak szerint 382 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
(CDCb) 1,20 (3H, t, J=7,4 Hz)
1,38 (3H, d, J=6,3 Hz)
1,58 (IH, bs)
2,76, 2,91 (2H, ABq, J=7,4 Hz,
Jab=14 Hz)
3,80 (IH, dd, J=l,3 és 6,7 Hz)
4,26-4,32 (IH, m)
| 5,23,5,44 | (2H, AB, | , J= |
| 5,69 (IH, | d, J=l,3 | Hz) |
| 7,30 (2H, | d, J=8,6 | Hz) |
| 7,55 (2H, | d, J=8,6 | Hz) |
| 7,63 (2H, | d, J:8,7 | Hz) |
| 8,19 (2H, | d, J=8,7 | Hz) |
35. példa
Kálium-5(R),6(S)-[1 (R)-hidroxi-ei.il ]-3-(2-metilsí-ulfinil-3-tieniloxi)-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.01hept-2-én-2-karboxilát előállítása mg megfelelő (4-nitro-benzil)-karboxílátból (8. példa) 14,1 mg kálium-hidrogén-karbonát alkalmazásával 44 mg cím szerinti sót kapunk.
í (D2O) (ce- és 3-szulfoxidok elegye)
1,28(311, d, J=6,3 Hz)
3,09 (3H, s)
3,98 (IH, dd, J=l,5 és 6 Hz)
4,18-4,34 (IH, m)
5,71 (111, d, J=l,5 Hz)
7,22 (111, 2d, J = 5,4 Hz)
7,86 (IH, d, J=5,4 Hz)
-1429
36. példa (4-Nitro-banzil)-5( R),6(S)-3-(4-ciano-fenoxi)-[l(R)-hexanoiloxi-etil)-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0)hept-2-én-2-karboxilát előállítása
155 mg (4-nitro-benzil)-5(R),6(S)-3-(4ciano-fenoxi)-[ 1 (R)-hidroxi-etil]-7-oxo-4-tial-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilátból 0,75 ml hexánsavanhidrid, 5 ml tetrahidrofurán és 20 mg (4-dimetil-amino)-piridin alkalmazásával a 16. példában leírtak szerint 143 mg cim szerinti vegyületet kapunk.
Vhm 1795 és 1720 cm1 (CDCb) 0,87 (3H, m)
1.28 (4H, m)
1,44 (3H, d, J=6,4 Hz)
1,60 (2H, m)
2.29 (2H, m)
3,93 (1H, dd, J=l,5 Hz)
5,20-5,41 (3H, m)
5,69 (1H, d, J=l,5 Hz)
7,22 (2H, d, Jab=9 Hz)
7,52 (2H, d, Jab=9 Hz)
7,67 (2Η, d, Jab=8,8 Hz)
8,19 (2H, d, Jab=8,8 Hz)
37. példa
Kálium-5(R),6(S)-3-(4-ciano-fenoxi-[l(R)-hexanoil-oxi-etil]-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0]-hept-2-én~2-karboxilát előállítása
127 mg megfelelő (4-nitro-benzil)-karboxilátból (36. példa) 22 mg kálium-hidrogén-Karbonát és 100 mg 10%-.os, aktív szénre felvitt palládium alkalmazásával a 11. példában leírtak szerint 87 mg cim szerinti sót kapunk.
£ (DiO) 0,90 (3Η, m)
1,33 (4H, m)
1,41 (3Η, d, J=6,4 Hz)
1,55-2,19 (4Η, m)
4,25 (1Η, dd, J=l,3 Hz és 5,5 Hz)
5,35 (1H, m)
5,86 (1H, d, J=l,3 Hz)
7,38 (2H, d, Jab=8,8 Hz)
7,85 (2H, d, Jab=8,8 Hz)
38. példa (4-Nitro-benzil)-5(R),6(S)-3-(4-ciano~fenoxi)~ -[ l(R)-p-toluoiloxi-etil)-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát előállítása
150 mg (4-nitro-benzil)-5(R),6(S)-3-(4-ciano-fenoxi)-[l(R)-hidroxi-etil)-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilátból a 16. példában leírtak szerint 0,95 g p-toluolsavanhidrid, 5 ml tetrahidrofurán és 20 mg (4-dimetil-ami no)-piridin alkalmazásával 154 rag cím szerinti vegyületet kapunk.
£ (CDCb) 1,56 (3H, d)
2,41 (3H, s)
4,08 (1H, dd, J=l,5 Hz és 7,2 Hz)
5,30 (2H, q)
5,53 (1H, m>
5,83(111, d, J=l,5 Hz)
7,18-8,16 (12H, m)
39. példa
Kálium-5(R),6(S)-3-(4-ciano-fenoxi)-[l (R)-p-toluoiloxi-etil)-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo— [3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát előállítása
154 mg megfelelő (4-nitro-benzil,-karboxilátból (38. példa) a 11. példában leírtak szerint 26 mg kálium-hidrogén-karbonát és 150 mg 10%-os, aktív szénre felvitt palládium alkalmazásával 105 mg cím szerinti sót kapunk.
£ (DjO) 1,46 (3H, d, J=6,5 Hz)
2,38 (3H, s)
4,31 (2H, dd, J=l,3 Hz és 5,3 Hz)
5,52 (1H, m)
5,91 (1H, d, J=l,3 Hz)
7,27-7,95 (8H, m)
40. példa (l-Nitro-benzil)-5(R),6(S)-[l(R)-(t4-benzϊloxί-kaΓbonil-aπlίno-acetoxi) -etil]-3-(4-ciano- fenoxi) -7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[ 3.2.0 ]hept-2-én-2-karboxilát előállítása
150 mg (4-nitro-benzil)-5(R),6(S)-3-(4-ciano-fenoxi)-fl (R)-hidroxi-etil]-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-karboxilátböl a
16. példában leírtak szerint 900 mg N-(benziloxi-karbonilj-glicin-anhidrid, 5 ml száraz tetrahidrofurán és 20 mg (4-dimetil-amino)piridin alkalmazásával 140 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
& (CDCb) 1,45 (311, d, J=6,4 Hz)
3,90 (2H, m)
5,10 <2H, s)
5,29(211, AB, J=11 Hz)
5.67 (2H, d, J;1 Hz)
7,2-7,4 (7H, m)
7,51 (2H, d, J=8,7 Hz)
7.67 (211, d, J=9 Hz)
8,19 (2H, s, J=8,8 Hz)
41. példa
4:ά1ϊυπι-5(11),6(3)-3-(4-βυΊ-3ζυ1ΐΐηί1-Ιβποχϊ)-[Ί-(R)-hidroxi-etil)-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát előállítása mg (4-nitro-benzil)-5(R),6(S)-3-(4-etil-szulfinil-fenoxi)-[l(R)-hidroxi-etil]-7-οχο-4-tia- l-azabiciklo-[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilátból (34. példa) a 11. példában le16
-1531
Írtak szerint, 10,4 mg kálium-hid rogén-karbonát és 100 mg 10%-os, aktív szénre felvitt palládium alkalmazásával 39 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
é (DaO) 1,14 (3H, t, J=7,3 Hz)
1,29 (3H, d, J=6,4 Hz)
3,0-3,1 (2H, m)
3,95 (1H, dd, J=l,0 és 6,2 Hz)
4.32 (1H, m)
5,71 (1H, d, J=l,0 Hz)
7,42 és 7,70 (4H, AB, J=9 Hz)
42. példa (4-Nitro-benzil)-5(R),6(S)-[l (R)-hexanoil-oxi-etil]-3-(4-metil-szulfinil-fenaxi)-7-oxo-4-tia-1-azabiciklot3.2.0]hepί-2-én-karboxilát előá Iíítása
150 mg (4-nitro-benzil)-5(R),6(S)-[l(R)-hidroxi-etil]~3-(4-metil-szulfinil-fenoxi)-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilátból a 9. példában leírtak szerint 347 jul hexánsavanhidrid, 5 ml diklór-metán és 18,3 mg (4-dimetil-amino)-piridin alkalmazásával 104 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
(CDCb) 1795, 1740 (sh) és 1720 cnrl (CDCb) 0,84-0,89 (3H, m)
1,23-1,29 (4H, m)
1,42 (3H, d, J=6,4 Hz)
1,53-1,65 (2H, m)
2,25-2,32 (2H, m)
3,93 (1H, dd, J=l,4 és 7,5 Hz)
5,25 (1H, d, J=14 Hz)
5,27-5,35 (1H, m)
| 5,43 | (1H, | d, J=14 | Hz) |
| 5,67 | (1H, | d, J=l,4 | Hz) |
| 7,32 | (2H, | d, J=9 H | íz) |
| 7,56 | (2H, | d, J=8,7 | Hz) |
| 7,68 | (2H, | d, J=8,7 | Hz) |
| 8,19 | (2H, | d, J=8,8 | Hz) |
43. példa
Kálium-5(R),6(S)-[l(R)-hexanoi]-oxi-eti])~3-(4-metil-szulfinil-fenoxi)-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilál előállítása
100 mg megfelelő (4-nitro-benzil)-karboxilátból (42. példa) a 11. példában leírtak szerint, 16,6 mg kálium-hidrogén-karbonát és 100 mg 10%-os, aktív szénre felvitt palládium alkalmazásával 65 mg cím szerinti sót kapunk.
í (DaO) 0,83 (3H, t, J=6,5 Hz)
1,23-1,28 (4H, m)
1,34 (3H, d, J=6,5 Hz)
1,53-1,64 (2H, m)
2,38 (2H, t, J=7 Hz)
2,86 (3H, s)
4,18 (1H, dd, J=l,0 és 5,2 Hz)
5,26-5,31 (1H, m)
5,78 (1H, d, J = 1,0 Hz) 7,41,7,75 (111, AB, J=8,7 Hz)
44. példa (2-Ciano-tien-3-il)-klór-tiono-fór miát előállítása
A 3. példában leírtak szerint 14,23 g 2ciano-3-hidroxi-tiofén, 17 ml tiofoszgén és
4,55 nátrium-hidroxid alkalmazásával 17,7 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
NMR i (CDCb) 7,04 (1H, d, J=5,5 Hz)
7,64(1H, d, J=5,5 Hz)
45. példa (4-Nitro-benzil)-3-(2-ciano-tien-3-il-oxi)-2-[3(S)-1 (R)-dimetil-(2-metil-prop-2-il)-szilil -oxi-etil]-4(R)-etil-lio-azetidin-2-on-l-il)-3-trimetil-acetil-tio-propenoát előállítása
A 4. példában leírtak szerint 5 g 4. példa szerinti azetidinon kiindulási anyag,
3,25 g (2-ciano-tien-3-il)-klór-tiono-forimát,
6,5 ml hexametil-diszilazán, 18,2 ml n-butil-lítium és 5 ml trimetil-acetil-bromid alkalmazásával 4,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. 0.« (CDCb) 1775 és 1735 cm1
NMR <$ (CDCb) 0,04, 0,05 (6H, 2s)
0,80,0,86 (9H, 2s)
1,09,1,18 (9H, 2s)
1,26(6H, m)
2,70(2H, m)
3,21(1H, m)
4,25(1H, m)
5,20-5,42(3H, m)
6,86-8,25 (6H, m)
46. példa (4-iíi tro-benzil)-3-(2-ciano- tien-3-il-oxi)-2- (3-(S)-[ 1 (R)-hidroxi-etil]-4-(R)-etil-tio-azetidin-2-on-l-il}-3-Lrimetil-acetiI-tio-propenoát előállítása
4,1 g megfelelő 1 (R)-dimetil-(2-metil-prop-2-il)-szilil-oxi-etil vegyületből (45. példa) az 5. példában leírtak szerint 4,1 ml víz és 4,1 ml tömény sósav-oldat alkalmazásával 1,41 g cím szerinti vegyületet kapunk, üaai (film) 1770 és 1735 cm1
NMR 5 (CDCb) 1,14, 1,20 (9H, 2s)
1,28(611, m)
1,62 (1H, széles)
2,73(2H, m)
3,29(IH, m)
4,25(1H, m)
5,33 (3H, bs)
6,82-7,46 (2H, m)
7,48-8,25 (4H, m)
-1633
1928',9
47. példa (4-Nítro-benzil)-3-(2-ciano-tien-3-il-oxi) -2-(3-(S)-l (R}-hidroxi-etil)-4 (S)-kIór-azetidin-2-on-1-11 J-3-triinetil-ace til-tio-propenoát előállítása
A 6. példában leírtak szerint 2,31 g l(R)-hidroxi-etil-azetidinon-származéknak (46. példa) és 4,1 mmól klór 5,2 ml szén-tetrakloridban készített oldatának alkalmazásával
1,67 g cím szerinti vegyületet kapunk. A terméket az E- és Z-izomerek elegyének fői— májában izoláljuk, amit az NMR-spektrum kettős csúcsa igazol.
ó»ax (film) 1785 és 1735 cm1
NMR S (CDCb) 1,10, 1,16 (9H, 2s)
1,41,1,46 (3H, 2d, J=6 Hz) 1,6O(1H, s)
3,58(1H, 2dd)
4,38(1H, m)
5,33,5,35 (2H, 2s)
6,14,6,19 (1H, 2d, J=4,3 Hz)
6,86-8,26{6H, m)
48. példa (4~Nitro-benzil)-5(R),6(S)-[l (R)-hidroxi-etil]-3-(2-ciano-tien-3-il-oxi)-7-oxo-4-tia-l-azabic iklo[ 3.2.0]hept-2-én-2-kai· boxilá t előáll! tá sa
A 7. példában leírtak szerint 275 mg 47. példában szereplő termék és 70 mg imidazol alkalmazásával 114 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
^max (film) 1790 és 1715 cnrl i (CDCb) 1,38 (3H, d, J=6,4 Hz)
1,59 (IH, széles)
3,87 (1H, dd, J=l,5 Hz és 6,6 Hz)
4,29 (1H, m)
5,33 (2H, q)
5,76 (1H, d, J=l,5 Hz)
6,93 (1H, d, J=5,5 Hz)
7,53 (3H, m)
8,21 (2H, d, Jab=8,8 Hz)
5,21-5,44 (311, m)
5,74 (1H, d, J = l,5 Hz) 6,93-8,26 (6H, ml
50. példa (4-Nitro-benzilJ-5(R),6(S)-3-(2-ciano-tíen-3-ií-oxi)-[l(R)-fenil-acetoxi-etil]-7-oxo-4-lia-l-aza biciklo(3.2.0Ihept-2-én-kar boxilá t előállítása mg megfelelő l(R)-hidroxi-vegyúletből (48. példa) a 17. példában leírtak szerint 25 mg fenil-ecetsavanhidrid, 2 ml diklór-metán és 0,5 mg (dimetil-amino)-piridin alkalmazásával 3,5 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
S (CDCb) 1,41 (3H, d, J=6,5 Hz)
3,61 (2H, m)
3,94 (1H, dd, J=l,6 Hz és 7,7 Hz)
5,22-5,43 (3H, m)
5,55 (1H, d, J=l,6 Hz)
6,89 (1H, d, J=5 Hz)
7,51 (3H, m)
8,20 (2H, d, Jab=8,8 Hz)
51. példa
Káliun}-5(R),6(S)-3-(2-ciano-tien-3-il-oxi)-l(R)-[(fenil-acetoxi)-etil]-7-oxo-4-tia-l-azabiclklof3,2.0]hept-2-én-2-karboxilát előállítása
3,3 mg megfelelő (4-nitro-benzil)-karboxilátból (50. példa) a 11. példában leírtak szerint 0,4 mg kálium-hidrogén-karbonát alkalmazásával 2,5 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
| 1,38 | (3H | , d, | , J=6,5 | Hz) |
| 3,60 | (2H, | s) | ||
| 4,08 | (IH, | dd | , J=l,6 | Hz és 7,7 Hz |
| 5,30 | (IH, | m) | ||
| 5,85 | (IH, | d, | J=l,6 Hz) | |
| 7,10 | (IH, | d, | J=5 Hz | ) |
| 7,87 | (IH, | d, | J-5 Hz | ) |
4.9. példa (4-14itro-benzll)-5(R),6(S)-3-(2-ciano-tien-3-il-oxi)-[l{R)-etoxi-acetoxi-etil)-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo-f3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát előállítása mg megfelelő l(R)-hidroxi-vegyületből (48. példa) a 17. példában leírtak szerint 20 ing etoxi-ecetsavanhidrid, 2 ml diklór-metán és 0,5 mg (dimetil-aminoj-piridin alkalmazásával 3 mg cim szerinti vegyületet kapunk, i (CDCb) 1,25 (3H, m)
1,51 (3H, d, J=6,4 Hz)
3,63 (2H, m)
4,03 (1H, dd, J=l,5 Hz és 6,4 Hz)
4,10 (2H, s)
52. példa (4-Nitro-benzil)-5/8),6( S)-3-(2-ciano-tíen-3-il—oxi)—( l(R)-trifluor-acetoxi-etiIJ-7-oxo-4-t;a-l-azabiciklof3.2,0 ]hept-2-én-2-kar boxilá t előállítása mg megfelelő 1 (R)-hidroxi-vegyületből (48. példa) a 17. példában leírtak szerint 15 pl trifluor-ecetsavanhidrid, 2 ml diklór-metán és 0,5 mg (dimetil-amino)-piridin alkalmazásával 2,9 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
í (CDCb) 1,58 (3H, d, J-6,4 Hz)
4,11 (1H, dd, J=l,5 Hz és 7 Hz)
5,28-5,45 (3H, m)
5,74 (IH, d, J=l,5 Hz)
-1735
6,93 (IH, d, J=5,6)
7,28-8,23 (5H, m)
53. példa (4-Nitro-benzÍl)-5(R),6(S)-[l(R)-(4-klór-benzoil)-oxi-etil]-3-(2-ciano-tien-3-il-oxi)-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo~[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát előállítása mg megfelelő l(R)-hidroxi-vegyületből (48. példa) a 17. példában leírtak szerint 30 mg 4-klór-benzoesavanhidrid, 5 ml diklórmetán és 0,5 mg (dimetil-amino)-piridin alkalmazásával 3,1 mg cím szerinti vegyületet kapunk, i (CDCb) 1,55 (3H, d, J=6,4 Hz)
4,12 (IH, dd, J=l,5 Hz és 6,8 Hz) 5,26,5,40 (2H, AB, J=14 Hz)
5,5 (IH, m)
5,86 (IH, d, J=l,5 Hz)
6,93 (IH, d, J=5,5 Hz)
7,33-8,20 (9H, m)
54. példa (4-Nitro-benzil)-5(R),6(S)-3-(2-ciano-tien-3-iloxi)-[l (R)-ciklopentil-acetoxi-etil]-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo(3.2.0]hept-2-én-2-karboxiÍát előállítása mg megfelelő 1 (R)-hidroxi-vegyületből (48. példa) a 17. példában leírtak szerint 25 mg ciklopentil-ecetsavanhidrid, 2 ml diklór-metán és 0,5 mg (dimetil-ainino)-piridin alkalmazásával 3,4 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
á (CDCb) 1,1-2,2 (911, ni)
| 1,41 | (3H, | d, | J=6,4 | Hz) |
| 2,31 | (2H, | d, | J=7 H | z) |
| 3,98 | (IH, | dd | , J=i,< | 5 Hz és |
| 5,24, | ,5,33 | (2 | H, AB, | , J=13,7 |
| 5,30 | (IH, | m) | ||
| 5,73 | (IH, | d, | J=l,6 | Hz) |
| 6,92 | (IH, | d, | J=5,5 | Hz) |
| 7,52 | (IH, | d, | J=5,5 | Hz) |
| 7,55 | (2H, | d, | J=8,8 | Hz) |
| 8,20 | (2H, | d, | Jab=8, | ,8 Hz) |
55. példa (4-Nitro-benzil)-5(R),6(S)-3-(2-ciano-tien-3-il-oxi)-[l(R)-cÍklopropil-karboníl-oxi-etil]-7-oxo-4~tia-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2karboxilát előállítása mg megfelelő 1 (R)-hidroxi-vegyülelből (48. példa) a 17. példában leírtak ezerint 6 mg ciklopropón-karbonsav-anhidrid, 2 ml diklór-metán és 0,5 mg (dimetil-amino)-piridin alkalmazásával 3,2 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
(CDCb) 0,83-1,33 (4H, m)
1,42(311, d, J=6 Hz)
1,70(111, m)
4,01 (IH, dd, J = l,5 Hz és 7 Hz)
5,24-5,35 (3H, m)
5,73 (IH, d, J-1,5 Hz)
6,93 (IH, d, J=5,5 Hz)
7,55 (3H, m)
8,20 (2H, d, Jab=8,8 Hz)
56. példa (4-t4itro-benzil)-5(R),6(S)-[l(R)-acetoxi-etil]-3-{2-ciano-tien-3-il-oxi)-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát előállítása
100 mg megfelelő l(R)-hidroxi-vegyületből {48. példa) a 17. példában leírtak szerint 0,4 ml ecetsavanhidrid, 10 ml diklór-metán és 15 mg (dimetil-amino)-piridin alkalmazáséval 75 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
<5 (CDCb) 1,42 (3H, d, J=6,4 Hz)
2,06 (3H, s)
4,00 (IH, dd, J=l,6 Hz és 7,4 Hz)
5,21-5,45 (3H, m)
5,73 (IH, d, J=l,6 Hz)
6,92 (IH, d, J=5,5 Hz)
7,52 (3H, m)
8,21 (2H, d, Jab=8,8 Hz)
57. példa
Kálium-5(R),6(S)-[ l(R)-acetoxi-etil]-3-(2cíano-tien-3-íi-oxí)-7-oxo-4-tia-lazabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilál előállítása mg megfelelő (4-nitro-benzil)-karboxilátból (52. példa) a 11. példában leírtak szerint 13,6 mg kálium-hidrogén-karbonát és 70 mg 10%-os, aktív szénre felvitt palládium alkalmazásával 35 mg cím szerinti sót kapunk.
(DMSO) 1,27 <3H, d, J=6 Hz)
2,02 (3H, s)
4.10 (IH, m)
5,12 (IH, m)
5,71 (IH, d, J=l,3 Hz)
7.10 (IH, d, J=5,5 Hz)
7,96 (IH, d, J=5,5 Hz)
58. példa
Kálium-5(R),6(S)-3-(2-ciano-tien-3-il-oxi)-{ 1(R)-trifluor-acetoxi-gtil l-7-oxo-4-lia-l-azabiciklo_r3.2.0 Jhept-2-én-2-karboxilát előállítása
2,9 mg megfelelő (4-nitro-benzil)-karboxilátból (56. példa) a 11. példában leírtak szerint 0,5 mg kálium-hidrogén-karbonát és 2 mg 10%-os, aktív szénre felvitt palládium alkalmazásával 2 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
-1837
59. példa
Kálium-5(Ri,6(S)-3-(2~ciana-lien-3-il-oxi)-[l(í?)-(2-etoxi-acetoxi)-etilJ-7-oxo-4-tia-l-ozabíciklo[3.2.0)bept-2-én-2-karboxilét előállítása
2,9 mg megfelelő (4-nitro-benzil)-karboxilátból {49. példa) a 11. példában leírtak szerint 0,5 mg kálium-hidrogén-karbonát és 2 mg 10%-os, aktív szénre felvitt palládium alkalmazásával 2 mg cim szerinti vegyületet kapunk.
3,0 mg megfelelő (4-nitro-benzil)-kürboxilátból (53. példa) a 11. példában leírtak szerint 0,4 mg kálium-hidrogén-karbonát alkalmazásával 2,5 mg cim szerinti vegyületet kapunk.
& (DjO) 1,42 <311, d, J=6 Hz)
4,22 (1H, dd, J=l,5 Hz és 7 Hz)
5,5 (IH, m)
5,89 (IH, d, J=l,5 Hz)
7,15 <1H, d, J=5,5 Hz)
7,40 (2H, d, J=9 Hz)
7,75 (2H, d, J=9 Hz)
7,85 (IH, d, J=5,5 Hz)
60. példa (4-Nitro-benzil)-5(R),6(S)~3-(2-ciano-tien-3-il-oxi)-[l(R)-ciklopropilkarbonll-oxi~elil]-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0}hepl-2-én-2-karboxilát előállilása
3,1 mg megfelelő (4-nitro-benzil)-karboxilátból (55. példa) a 11. példában leírtak szerint 0,4 mg kálium-hidrogén-karbonát alkalmazásával 2,1 mg cim szerinti vegyületet kapunk.
é (DjO) 0,79-1,35 (4H, m)
1,38 (3H, d J=6 Hz)
1,70 (1H, m)
4,21 (1H, dd, J=b5 Hz és 7 Hz)
5,30 (1H, m)
5.85 (1H, d, J=l,5 Hz)
7,18 (1H, d, J=5,5 Hz)
7.85 (IH, d, J=5,5 Hz)
61. példa
Káliuni-5(R),6(S)-3-(2-ciana-iien-3-il-oxi)-[l(R)-(ciklopentil-acetoxi)-etil]-7-oxo-4-tia-lazabíciklo[3.2.0]bept-2-én-2-karboxilát előállítása
3,3 mg megfelelő (4-nitro-benzil)-karboxilátból (54. példa) a 11. példában leírtak szerint 0,4 mg kálium-hidrogén-karbonát alkalmazásával 2,5 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
í (DiO) 1,1-2,2 (9H, m)
1,41 (3H, d, J=6,4 Hz)
2.30 (2H, m)
4,11 (IH, dd, J=l,6 Hz és 7,3 Hz)
5.30 (1H, m)
5.85 (1H, d, J=l,6 Hz)
7,18 (1H, d, 3=5,5 Hz)
7.85 (1H, d, J=5,5 Hz)
62. példa
KáIium-5(R),6(S)~3-{2-ciana~tien~3~il-oxi)-[l~ {R)~{4~k]ór-benzoil-oxi)-etil]-7-oxo-4-tia-lazabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilál előállítása
63. példa
Kálium-5(R),6(S)-[l(R)-hidroxi-etH]-3-(2-ciano-tien-3-il-oxi)-7-oxo-4-tia-l-azabicikIo[3.2.0]hept-2-én-karboxilát előállítása
300 mg megfelelő (4-nitro-benzil)-karboxilátból (48. példa) a 11. példában leírtak szerint 63,4 mg kálium-hidrogén-karbonát és 300 mg 10%-os, aktív szénre felvitt palládium alkalmazásával 206 mg cím szerinti sót kapunk.
| 1,27 | (3H | , d. | , J=6,4 Hz) |
| 3,98 | (IH, | dd | , J=l,2 Hz |
| 4,24 | (IH, | m) | |
| 5,74 | (IH, | d, | J=l,2 Hz) |
| 7,04 | (IH, | d, | J=5,5 Hz) |
| 7,75 | (IH, | d, | J=5,5 Hz) |
64. példa (4-Nitro-benzil)-5(R),6(S)-3-( 4-etil-szulfinil- fenoxi) ~(1(R)-h exanoiloxi-e til]- 7-oxo-4-tia -1 -azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát előá1lítása
178 mg megfelelő l(R)-hidroxi-etil-vegyületből (34. példa) a 17. példában leírtak szerint 630 pl hexánsavanhidrid, 8 ml diklór-metán és 25 mg (dimetil-amino)-piridin alkalmazásával 123 mg cim szerinti vegyületet kapunk.
(CDCh) 0,83-0,92 (3H, tn)
1,12-1,25 (4H, m)
1.42 (3H, d, J=6,4 Hz)
1,56-1,67 (2H, m)
2,76, 2,91 (2H, ABq, J=7,5 és
Jab=14,8 Hz)
3,90 (IH, dd, J=l,4 és 7,7 Hz)
5.24.5.42 (2H, AB, J=13,7 Hz)
| 5,26-5,31 | (IH, m) | |
| 7,30 12H, | d, J=8,8 | Hz) |
| 7,56 (2H, | d, J=8,7 | Hz) |
| 7,63 (2H, | d, J=8,7 | Hz) |
| 8,20 (2H, | d, J=8,7 | Hz) |
-1939
65. példa
Káljum-5(R),6(S)-3-(4-eÍil-szulfÍnÍl-fenoxi)-[l(R)-hexanoiIoxi-etil]~7-oxa-4-tia-l-a zabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát előállítása
123 mg (4-nitro-benzil)-5(R),6(S)-3-(4etil-szulfinil-fenoxi)-[l(R)-hexanoiloxÍ-etil]-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[ 3.2.0]hept-2-én-karboxilálból a 11. példában leírtak szerint 20 mg kálium-hidrogén-karbonát és 10 mg 10%-os, aktív szénre felvitt palládium alkalmazásával 49 mg cím szerinti sót kapunk.
66. példa (4-14itro-benzÍl-5(R),6(S)-[l (R)-hexanoiloxi-etil]-3-(4-inetil-Bzulfonil-fenoxi)-7-oxo-4-Lia-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-kar boxilá t előállítása
130 mg (4-nitro-benzil)-5(R),6(S)-[l(R)hidroxi-etil]-3-(4-metil-szulfonil-fenoxi)-7-οχο-4-tia- l-azabiciklo( 3.2.0] hept-2-én-2-karboxilátból a 17. példában leírlak szerint 347 pl hexánsavanhidrid, 5 ml diklór-metán és 18 mg 4-(dimetil-amino)-piridin alkalmazáséval 93 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
i (CDCb) 0,87 (3H, t, J=6,7 Hz)
1,22-1,33 (4H, m)
1,43 (3H, d, J=6,4 Hz)
1,54-1,66 (2H, m)
2,30 (2H, t, J=7,4 Hz)
3,08 (3H, s)
3,98 (1H, dd, J=l,5 és 7,4 Hz)
5,23 (1H, d, J=14 Hz)
5,26-5,37 (1H, m)
| 5,40 (1H, | d, | J=14 | Hz) |
| 5,73 (1H, | d, | J=l,5 | Hz) |
| 7,31 (2H, | d, | J=8,5 | Hz) |
| 7,53 (2H, | d, | J=8,5 | Hz) |
| 7,97 (2H, | d, | J=8,5 | Hz) |
| 8,19 (2H, | d, | J=8,5 | Hz) |
67. példa
KáUum-5(R),6(S)-[l (R)-hexanoil-oxi-etil)-3-(4-metiI-szulfonil-fenoxí)-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én~2-karboxilát előállítása mg megfelelő (4-nitro-benzil)-karboxilátból (66. példa) a 11. példában leírtak szerint 11 mg kálium-hidrogén-karbonát és 100 mg 10%-os, aktív szénre felvitt palládium alkalmazásával 27 mg cím szerinti sót kapunk.
& (DiO) 0,85 (3H, t, J=6,7 Hz)
1,22-1,32 (4H, m)
1,35 (3H, d, J=6,5 Hz)
1,43-1,65 (2H, m)
2,39 (2H, t, J:7,2 Hz)
3,24 (3H, s)
4,22(111, dd, J=l,5 és 5,3 Hz)
5,26-5,35 (1H, m)
5,82(111, d, .1=1,5 Hz)
7,42, 7,97 (4H, AB, .1=8,9 Hz)
A farmakológiai vizsgálatokban a következő vegyületeket alkalmaztuk:
| (1) | vegyület: | kálium-5(R),6(S)-[l(R)-hidroxi-etil]-3-(4-ciano-fenoxi,-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0] hept-2-én-2-kar boxilá t |
| (2) | vegyület: | kálium-5(R),6(S)-l(R)-(4-metil-benzoil-oxi)-etil-3-(4-ciano-fenoxi)-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[ 3.2.0 ]hept-2-én-2karboxilát |
| (3) | vegyület: | kálium-5(R),6(S)-[l(R)-hexanoil-oxi-etil]-3-(4-ciano-fen-oxi)-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[ 3.2.0]hept-2-én-karboxilát |
| (4) | vegyület: | kálium-5(R),6(S)-[l(R)-acetoxi-e til )-3-( 4-ciano-fenoxi)-7-οχο-4-tia- l-azabiciklo[ 3.2.0 ]hept-2-én-karboxilát |
| (5) | vegyület: | kálium-5(R),6(S)-[l(R)-hidroxi-etil]-3-(4-metil-szulfonil-fenoxi)-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[ 3.2.0]hept-2-én—2—karb— oxilát |
| (6) | vegyület: | kálium-5(R),6(S)-[l(R)-hexa- |
| noil-oxi-e til )-3-( 4-metil-szulfonil-fenoxi)-7-oxo-4-tia-lazabiciklo-[3.2.0]hept-2-én-2karboxilát | ||
| A minimális gátló koncentráció (MIC) |
vizsgálatát a következők szerint végeztük.
A csillaggal nem jelölt MIC-értékeket az agar-hígításos módszerrel határoztuk meg (Antibiotics in Laboratory Medicine, Williams and Wilkins, Raltimore/London, 1980).
ml Müller Hinton agart (Difco) tartalmazó Petri-csészékben elkészítettük a vegyületek kétszeresen növekvő koncentrációjú sorozatát. A csak a Müller Hinton agart tartalmazó egyetlen Petri-csésze kontrollként szolgált a baktériumok növekedéséhez. Minden Petri-csészét. többpontú inokulá torral (Denley) oltottuk be, amely 0,6 ul, 1:100 hígítás!, 18 órás vizsgálati baktériumtenyészetet tartalmazott.
16-18 órás, 37 °C hőmérsékleten végzett inkjbáció után a Petri-csészékben megvizsgáltuk a baktériumok makroszkopikus növekedését. A MIC-érték a vegyületnek az a legkisebb koncentrációja, amely a baktériumok növekedését megakadályozza.
A csillaggal jelölt MIC-értékeket a következők szerint határoztuk meg.
1. Patkány má j-homogenizát um előállítása g friss patkány májszövetel feldaraboltunk és 15 ml 7,1 pli-értékü TRÍS/EDTA21
-2041 •12 pufferban mostunk. Dekantálás után a feldarabolt és mosott szövetdarabokal 10 ml 7,4 pH-értékű TRIS/EDTA-pufferbe vittük és kétszer homogenizáltuk. Az első homogenizálást nagy rotorfejű ultra- 5
Turrax(> berendezésben 4-5 másodpercig, a másodikat Teflon(H) homogenizátorban 5-6 ütésig végeztük. A kapott homogenizátumot steril ampullába töltöttük a használatig jégen tartottuk. 10
2. Dezacilezés mg vegyületet felvittünk 100 pl steril 15 desztillált vízben. Ezután
a) 50 pl oldatot adtunk 3 ml friss patkány máj-homogeniz.átumhoz, alaposan összekevertük és 1 órán át 37 °C hőmérsékleten tartottuk.
b) a maradék 50 pl oldatot 3 ml steril desztillált vízhez adtuk, 1 órán al 37 °C hőmérsékleten tartottuk, ez szolgált kontrollként.
3. A MIC-értékek meghatározása
A MIC-értékek meghatározására szolgáló ismert módszert használtuk az a) és b) esetben az 1 órás inkubációs periódus végén.
| MIC-érték (pgml1) | (1) vegyület | (2) vegyület | (3) vegyület | (4) vegyület | (5) vegyület | (6) ve gyület | ||||
| * | * | * | t | |||||||
| Str. Pyogenes 77A | 0.05 | 0.05 | 0.1 | 0.1 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.1 | 0.19 |
| 308A | 0.05 | 0.05 | 0.1 | 6.25 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.1 |
| Str.faecium D | 6.25 | 6.25 | 6 | 0.1 | 12.5 | 6 | 6 | 6.25 | 6.25 | 12.5 |
| Staph.aureus SG511 | 0.05 | 0.05 | 0.19 | 0.19 | 0.1 | 0.05 | 0.05 | 0.1 | 0.05 | 0.19 |
| 285 | 0.1 | 0.1 | 0.39 | 0.19 | 0.05 | 0.19 | 0.1 | 0.1 | 0.19 | 0.39 |
| 503 | 0.1 | 0.1 | 0.19 | 0.19 | 0.05 | 0.19 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.39 |
| E. coli 055 | 1.56 | 1.56 | 50 | 3.12 | 50 | 1.56 | 0.78 | 0.39 | 0.78 | 1.56 |
| DCO | 12.5 | 12.5 | >100 | 25 ·- | >100 | 12.5 | 12.5 | 0.39 | 0.39 | 6.25 |
| DC2 | 0.39 | 0.39 | 12.5 | 1.56 | 6 | 0.39 | 0.19 | 0.39 | 0.78 | 0.78 |
| TEM | 6.25 | 6.25 | >100 | 50 | >100 | 12.5 | 12.5 | 1.56 | 1.56 | 6.25 |
| 15O7E | 6.25 | 6.25 | >100 | 12.5 | >100 | 6.25 | 6.25 | 1.56 | 1.56 | 6.25 |
| Ént.Cloacae P99 | 0.39 | 0.39 | 25 | 3.12 | 12.5 | 0.78 | 0.19 | 12.5 | 12.5 | 3.12 |
| 1321E | 0.78 | 0.39 | 25 | 1.56 | 12.5 | 0.78 | 0.19 | 1.56 | 1.56 | 3.12 |
| A szérumszint | Idő | A szérumszint | Idő | ||||||
| (pgml'1) a | 10’ | 0.60 | 1.22 | 3.98 | 1.08 | (pgml’1) az | 10’ | <3 | 19 |
| patkányokban | 20’ | 0.72 | 1.75 | 4.24 | 1.59 | egerekben | 20’ | <3 | 20 |
| 10 mgkg-1 p.o. | 30’ | 0.57 | 1.19 | 3.27 | 1.59 | 500 mgkg'1 | 30’ | <3 | 15 |
| hatóanyag- | 40’ | 0.33 | 1.62 | 3.50 | 1.59 | p.o hatóanyag- | 40’ | <3 | 14 |
| adagolás után | 60’ | 0.16 | (NA) | (NA) | (NA) | adagolás | 60’ | <3 | 11 |
után
90' <3 fí * patkánymáj-homogenizátum jelenlétében 50
A táblázat adatai alapján a következőket állapíthatjuk meg.
A 6-hidroxi-etil-vegyületeknél a kétféle vizsgálat között nincs lényeges eltérés, azaz a máj-homogenizátum nincs számottevő hatás- 55 sál a MIC-értékre.
A találmány szerinti vegyületek MlC-értéke lényegesen magasabb gram-ncgativ törzsek esetén, ugyanakkor a máj homogenizátummal végzett vizsgálatban közel azonosan go viselkednek, mint a megfelelő 6-bidroxi-etilvegyületek.
A találmány szerinti vegyületek szérumszintje p.o. adagolás után lényegesen magasabb, mint a megfelelő 6-hidroxi-vegyületeké, gg azt mutatja, hogy a találmány szerinti vegyületek orálisan adagolva előnyösebbek.
Claims (3)
1. Eljárás az (I) általános képletű penémszármazékok - a képletben R jelentése fémkation vagy p-nitro-benzil-csoport vagy hidrogénatom,
R! jelentése halogénalommal, cianocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal, 1-4 szánatomos alkil-szulfinil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportlal helyettesített fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport22
-2143 tál vagy cia nocsoporttal helyettesített tienil-c.soport,
R2 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, (1-4 szénatomos)alkoxi -{1-4 szénatomos) alkil-csoport, 5 terc-butoxi-karbonil-amino-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, halogén-(l-4 szénatomoe)alkilcsoport, fenil-(l-4 szénatomosjalkilcsoport, ben zil-oxi-karbonil-amino- (1-4 s zénatomos) -alkil-csoport, adott esetben 1-4 szénatomos 10 alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport vagy (3-6 szénatomos) cikloalkil-(l-4 szénatomosjalkilcsoport-, valamint sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet - a 15 képletben R és R1 jelentése a tárgyi körben megadott - a tárgyi kör szerinti R2 csoportot tartalmazó acilezőszerrel reagáltatjuk és kívánt esetben
i) az (I) általános képletű észtert a megfelelő szabad savvá alakítjuk, vagy ii) az (I) általános képletű szabad savat vagy észtert sóvá alakítjuk, vagy jii) az R1 csoport alkil-tio-vagy alkil-szulfinil-csoport szubsztituensét oxidáljuk,
2. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R, R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott vagy fiziológiai szempontból elfogadható sóját a gyógyszergyártásban ismert hordozóanyagokkal gyógyászati készítményekké alakítjuk.
5 lap képletekkel
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8219745 | 1982-07-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU192819B true HU192819B (en) | 1987-07-28 |
Family
ID=10531540
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU861580A HU193460B (en) | 1982-07-08 | 1983-07-07 | Process for production of peneme derivatives |
| HU832443A HU192819B (en) | 1982-07-08 | 1983-07-07 | Process for preparing antibacterial penemic derivatives |
| HU861579A HU193459B (en) | 1982-07-08 | 1983-07-07 | Process for preparing ethidinone derivatives |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU861580A HU193460B (en) | 1982-07-08 | 1983-07-07 | Process for production of peneme derivatives |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU861579A HU193459B (en) | 1982-07-08 | 1983-07-07 | Process for preparing ethidinone derivatives |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4738959A (hu) |
| EP (1) | EP0099059B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5921693A (hu) |
| KR (1) | KR900007181B1 (hu) |
| AT (1) | ATE35270T1 (hu) |
| AU (1) | AU567103B2 (hu) |
| CA (1) | CA1227194A (hu) |
| DE (1) | DE3377132D1 (hu) |
| DK (1) | DK314483A (hu) |
| ES (3) | ES8504203A1 (hu) |
| FI (1) | FI77662C (hu) |
| GB (2) | GB2122619B (hu) |
| GR (1) | GR78890B (hu) |
| HU (3) | HU193460B (hu) |
| IE (1) | IE55581B1 (hu) |
| IL (1) | IL69174A0 (hu) |
| MA (1) | MA19842A1 (hu) |
| NO (3) | NO832487L (hu) |
| NZ (1) | NZ204829A (hu) |
| PH (1) | PH23148A (hu) |
| PT (1) | PT76996B (hu) |
| ZA (1) | ZA834955B (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3372773D1 (de) * | 1982-03-26 | 1987-09-03 | Hoechst Uk Ltd | 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptane derivatives |
| GB8416565D0 (en) * | 1984-06-29 | 1984-08-01 | Hoechst Uk Ltd | Antibacterial derivatives |
| GB2197865B (en) * | 1984-06-29 | 1989-05-17 | Hoechst Uk Ltd | Azetidinone derivatives |
| GB2197864B (en) * | 1984-06-29 | 1989-05-17 | Hoechst Uk Ltd | Antibacterial 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ene derivatives |
| GB2164334B (en) * | 1984-09-10 | 1988-08-03 | Hoechst Uk Ltd | Antibacterial 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo 3,2,0 hept-2-ene derivativess |
| JPS61236785A (ja) * | 1985-04-15 | 1986-10-22 | Sankyo Co Ltd | アゼチジノン誘導体 |
| US4868296A (en) * | 1985-10-29 | 1989-09-19 | Pfizer Inc. | 6-(1-carbamoyl-1-hydroxymethyl) penicillanic acid derivatives |
| US4797394A (en) * | 1985-10-29 | 1989-01-10 | Pfizer Inc. | 6-(1-carbamoyl-1-hydroxymethyl)penicillanic acid derivatives |
| JPS62179860A (ja) * | 1986-01-31 | 1987-08-07 | Sintokogio Ltd | 低圧鋳造装置 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4301074A (en) * | 1977-11-17 | 1981-11-17 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-substituted-pen-2-em-3-carboxylic acid |
| US4168314A (en) * | 1977-11-17 | 1979-09-18 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid |
| EP0003960B1 (de) * | 1978-02-02 | 1983-06-29 | Ciba-Geigy Ag | 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| JPS5625110A (en) * | 1978-12-18 | 1981-03-10 | Bristol Myers Co | Antibacterial |
| JPS56115788A (en) * | 1980-02-19 | 1981-09-11 | Sankyo Co Ltd | Azetidinone derivative and its preparation |
| US4395418A (en) * | 1980-06-06 | 1983-07-26 | Sankyo Company Limited | Penem-3-carboxylic acid derivatives |
| GB2083462B (en) * | 1980-08-16 | 1984-05-02 | Beecham Group Ltd | 2-thiopenem derivatives |
| US4347183A (en) * | 1981-02-02 | 1982-08-31 | Schering Corporation | Process for the synthesis of penems and carbapenems |
| US4431658A (en) * | 1981-02-02 | 1984-02-14 | Schering Corporation | Aza penem compounds |
| ES8305366A1 (es) * | 1981-07-08 | 1983-04-01 | Hoechst Uk Ltd | "procedimiento para la preparacion de derivados de penem". |
| DE3274982D1 (en) * | 1981-07-08 | 1987-02-12 | Hoechst Uk Ltd | Antibacterial penem derivatives |
-
1983
- 1983-07-06 FI FI832479A patent/FI77662C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-07-06 PH PH29183A patent/PH23148A/en unknown
- 1983-07-06 IL IL69174A patent/IL69174A0/xx unknown
- 1983-07-06 GR GR71875A patent/GR78890B/el unknown
- 1983-07-06 AT AT83106589T patent/ATE35270T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-06 DE DE8383106589T patent/DE3377132D1/de not_active Expired
- 1983-07-06 NZ NZ204829A patent/NZ204829A/en unknown
- 1983-07-06 US US06/511,284 patent/US4738959A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-07-06 ES ES523890A patent/ES8504203A1/es not_active Expired
- 1983-07-06 KR KR1019830003078A patent/KR900007181B1/ko active IP Right Grant
- 1983-07-06 EP EP83106589A patent/EP0099059B1/en not_active Expired
- 1983-07-07 HU HU861580A patent/HU193460B/hu unknown
- 1983-07-07 AU AU16653/83A patent/AU567103B2/en not_active Ceased
- 1983-07-07 DK DK314483A patent/DK314483A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-07-07 HU HU832443A patent/HU192819B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-07-07 HU HU861579A patent/HU193459B/hu unknown
- 1983-07-07 IE IE1592/83A patent/IE55581B1/en unknown
- 1983-07-07 MA MA20062A patent/MA19842A1/fr unknown
- 1983-07-07 ZA ZA834955A patent/ZA834955B/xx unknown
- 1983-07-07 NO NO832487A patent/NO832487L/no unknown
- 1983-07-07 PT PT76996A patent/PT76996B/pt unknown
- 1983-07-07 CA CA000432010A patent/CA1227194A/en not_active Expired
- 1983-07-07 JP JP58122479A patent/JPS5921693A/ja active Pending
- 1983-07-08 GB GB08318513A patent/GB2122619B/en not_active Expired
-
1984
- 1984-03-21 NO NO841108A patent/NO841108L/no unknown
- 1984-07-19 NO NO842960A patent/NO842960L/no unknown
- 1984-12-28 ES ES539161A patent/ES539161A0/es active Granted
- 1984-12-28 ES ES539160A patent/ES8602013A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-06-17 GB GB08515248A patent/GB2160865B/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR890001426B1 (ko) | 카르바페넴 화합물의 제조방법 | |
| US4474793A (en) | 7-Oxo-4-thia-1-aza[3,2,0]heptane and 7-oxo-4-thia-1-aza[3,2,0]hept-2-ene derivatives | |
| HU196800B (en) | Process for producing carbepeneme derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active component | |
| EP0199446B1 (en) | Penem compounds, production and use thereof | |
| FI77661B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-oxiarylpenemer. | |
| SI9600371A (sl) | Etilidenski derivati tricikličnih karbapenemov | |
| HU192819B (en) | Process for preparing antibacterial penemic derivatives | |
| US5116832A (en) | Penem derivatives production and use thereof | |
| KR920010076B1 (ko) | 카르바페넴 유도체의 제조방법 | |
| US6037341A (en) | Carbapenem derivatives | |
| JPH075590B2 (ja) | ４−置換β−ラクタム化合物 | |
| EP0091576B1 (en) | 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptane derivatives | |
| AU651505B2 (en) | Aminoalkylpyrrolidinylthiocarbapenem derivatives | |
| JPS6118760A (ja) | 抗細菌性７‐オキソ‐４‐チア‐１‐アザ ビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ‐２‐エン誘導体 | |
| EP0121502B1 (en) | Novel penem compounds, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation | |
| KR20040095198A (ko) | 아제티디논 화합물의 제조방법 | |
| US4895940A (en) | Process for the preparation of penems | |
| IT9009393A1 (it) | Penem ditiocarbammati, loro uso e procedimento di fabbricazione relativi | |
| FI81584C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 6-alfa-hydroxietyl-2-substituerad-2-penem-3-karboxylsyror. | |
| KR100262240B1 (ko) | 3-치환된-7-옥소-1-아자비사이클로3,2,0 헵트-2-엔-2-카복실레이트 화합물 및 그의 제조방법 | |
| JPWO2004035539A1 (ja) | カルバペネム類の製造方法およびその製造に用いられる中間体 | |
| JP2003183281A (ja) | カルバペネム化合物 | |
| KR100231498B1 (ko) | 베타메틸 카르바페넴 유도체 및 그의 제조 방법 | |
| JPH06211703A (ja) | 保護基の除去方法 | |
| JPH0730078B2 (ja) | ６−アミノ置換−１−メチルカルバペナム誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |