JPS6118760A - 抗細菌性７‐オキソ‐４‐チア‐１‐アザ ビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ‐２‐エン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明ははネム誘導体、それらの製造方法、それらを含
む薬学的製剤、および抗細菌活性および／またはβ−ラ
クタマー七阻害および／捷たは失活活性を有する物質製
造のだめの中間体に関する。

７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０
］へブタ−２−エンは次式Ａを有し、また６位に脂肪族
側鎖を有するその誘導体は式Ｂに示されている。すなわ
ち、 別の命名システムにより、前記の核Ａは「ベネム」と記
述してもよく、その場合の壌番号付けは式Ｃに示される
とおりであり、また６位に脂肪族側鎖を有する誘導体は
式りに示されるごとく番号付与される。すなわち、 本発明は式Ｉ ０ＯＨ （式中Ｒ１は水素原子または１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソ−フロビル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、５ｅａ−
ブチルまたはｔ−ブチル基を表わし、また−ＣＯＮＨＲ
”基はフェニル環の３−または４−位に存在する） で表わされる化合物を提供する。

Ｒ１は好ましくは水素を表わす。

本発明はまた式ｌの化合物の２−カルボキシル基のエス
テル、例えば加水分解、光分解、還元または特にニステ
ラー七酵素作用により転化して式Ｉの遊離酸を与えるエ
ステルをも提供する。本発明は更に８−ヒドロキシ基の
エステル、特に８−位の低級アルカノイルオキシ基をも
提供する。

本発明は更に式Ｉの化合物の塩類、特にその生理学的に
許容しうる塩をも提供する。

式■の化合物の５．６および８位の立体化学は独立的に
ＲまたはＳでありうる（ＲおよびＳはＣａｈｎ−工ｎｇ
ｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ命名システムにより定義される）
。好ましい立体化学は５位ではＲ，６位ではＳ、そして
８位ではＲである。

本発明はまた式■または式■ ０ＯＲ （式中Ｒは水素原子またはカルボキシ保護基を表わし、
Ｒ５は活性化されたカルボン酸基を表わしＢ４は１〜４
個の炭素原子を有するアルキル。

捷たは置換されていなくてもまたは塩素および弗素原子
、シアンお工びニトロ基−およびアルコキシ基から選択
される同一か捷たは異なる１または２個以上の置換分に
より置挾されていてもよいフェニル基を表わし、Ｂ１５
はフェニル基または１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル基を表わし、そして又は酸素または硫黄原子を表わす
） で表わされる化合物を弐■ １ＮＨ２ （式中Ｒ１は前記定義どおりである） で表わされるアミンと反応させて式Ｉの化合物、または
式１ａ ０ＯＲ （式中Ｒはカルボキシ保護基を表わす）で表わされるそ
のエステルとし、次の諸工程、すなわち、 ａ）式１ａのエステルを加水分解して相轟する式Ｉの遊
離酸とする工程、 ｂ）式■の遊離酸せたはその塩を、例えばアルコール、
フェノール化合物またはその反応性誘導体と共にエステ
ルを形成しうる剤と反応させて式１ａのエステルとする
工程、 Ｃ）式１ａのエステルに対し酸または塩基で触媒された
エステル交換を行って式１ａの異なる工ステルとする工
程、 ｄ）式ｌの遊離酸を環基と反応させて２位のカルボン酸
基を塊とする工程、 θ）式ｌの遊離酸または塩基性基を有する式１ａのエス
テルを酸と反応させてその酸付加塩とする工程、 ｆ）　　式ｌａのエステルからエステル基な塩形成剤。

例えばアルカリ金属塩、の存在下に加水分解して式Ｉの
化合物の堝とする工程、 ｇ）式ｌの化合物の塩を酸と反応させて式■の遊離酸と
する工程、および ｈ）式ｌの化合物またはその塙、または式１ａのエステ
ルを有機酸と反応させて８位にエステル化されたヒドロ
キシ基を有する式ｌの化合物または式１ａのエステルと
する工程 のうちの任意の１または２以上の工程を任意の所望の順
序でｈうことよりなる一般式Ｉの化合物またはそのエス
テルもしくは塩の製造方法をも提供する。

特に好まし７いケースにおいては、化合物■の活性化さ
れたカルボン酸基Ｒ５は式−ＣＯＸＲ４（式中Ｘおよび
Ｒ４は前記定義どおりである）で表わされる基であり、
式■ Ｃ○ＯＲ で衣わされる化合物を与える。

式■または式■の化合物において、Ｒ４は好ましくは１
または２個以上の塩素および／または弗素原子により置
換されたフェニル基を表わす。

Ｘが硫黄または酸素原子を表わす場合にはＲ４は特ニペ
ンタフルオロフェニル基を表わし、マタＸが硫黄原子を
表わす場合には、４−クロロフェニルおよヒ２．４．５
−　ト＋）クロロフェニル基モまたＲ４として特に好ま
しい。

式■の化合物と式■のアミン化合物との反応は一４０〜
＋４０℃、好捷しくは０〜２０℃の範囲の温度で行うの
が好ましい。溶媒については。

溶媒がそれ自体反応剤または中間体のいずれとも反応し
なければ、その選択の幅は広い。そのために、実質的に
水分不含の溶媒または混合溶媒を用いるのがしばしば好
ましい。適当な溶媒例はジメチルホルムアミドおよびア
セトニトリルである。

弐■のアミンと弐■の化合物との反応は金属塩、特に元
素の周期的分類（ｔｈｅ　ＰｅｒｉｏｄｉｃＣ１ａｓｓ
ｉｆ］ｃａｔｉｏｎ　Ｏｆ　ｔｈｅ　Ｅｌｅｍｅｎｔｓ
）（Ｅ、Ｃａｒｔｍｅ’ｌｌ＆　Ｇ、Ｗ、Ａ、　Ｆｏｗ
ｌｅｓ、　Ｖａｌｅｎｃｙ　ａｎｄ　Ｍｏ１ｅｃｕｌａ
ｒＥｌｔｒｕｃｔｕｒｅ、　ＢｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈＩ
ｌ＋、　１９６６参照）のＩＢ。

ＩＩＢおよび■族から選択される金属の塩、例えば銅、
ロジウム、水銀、亜鉛、カドミウムまたは特に銀の塩の
存在下に行われうる。この塩は例えば有様・甘たは無機
酸、例えば過塩素酸、四弗（１［［、トリフルオロメタ
ンスルホン酸、マたはトリフルオロ酢酸、あるいはイミ
ダゾールとの塩である。好捷しい塩の例は酢酸鋏、トリ
フ／ｌ／　オロ酢酸銀、トリフルオロメタンスルホン酸
銀、および鋏イミダゾライドである。

式■のアミンと弐■の化合物との反応の際に金属塩が存
在することがどれたけ有利がかは、式■の化合物中の一
〇〇ＸＲ４基の反応性に依存しまた経験的に定めうるも
のであり、例えばＸが酸素原子を表わす場合には一般的
に実質的なオリ点はない。ペンタフルオロフェニルチオ
−（カルボニル）エステル基を有する式■の化合物の場
合には、所望ならば金属塩を用いてもよいが一得られる
利益は太きくはない。これに対しＸが硫黄原子を表わす
式■の他の化合物については。

式■のアミンとの反応の際に金属塩が存在すると収率が
著しく向上する。

式■の化合物は、化合物■と■との反応について前述し
た条件と同様の条件下に式■のアミノと反応させること
ができ、それによって式Ｉの化合物捷たはそのエステル
が直接得られる。

この場合、少くとも２モル当量のアミンを用いることが
一般的に必要である。式■において。

Ｒ４は特にペンタフルオロフェニル基７表わす。

弐゛■の好捷しい化合物が式■の他の化合物よりも有利
な点は、化合物■の製造に至る反応シーケンスの初期の
段階で活性化されたカルボン酸基−〇〇ＸＲ４を導入で
きそして後述の反応スキームｌに示されるような反応シ
ーケンスを通して維持される。式■の他の活性化された
酸の製造は後述の反応スキームＨに示されるよりにもう
一つの活性化工程を伴う。どいつのは、この場合には、
これらの化合物を式Ｖ （式中Ｒは前記定義どおりである） で表わされる遊離カルボン酸を介して製造する必要があ
るからである。

全体として（化合物Ｖの）遊離カルボン酸基は（化合物
ｌの）ア・ミド基に転化される。式Ｕの活性化された中
間体化合物は別の反応工程で製造してもよくまた。所望
により単離してもよければそれを反応系内で式Ｉの化合
物に転化してもよい。

カルボン酸基のアミド基への転化は化学において周知で
あり、また広範囲の反応剤および方法が当業者に利用可
能である。一般に、反応剤はカルボン酸基をその活性化
された誘導体に転化する（その誘導体は次いでアミンと
反応させる）ことによって働く。カルボン酸の活性化例
は次に挙げるような転化によるものである。すなわち。

（１）活性化エステルへの転化１例えば、ビスフェニル
カーボネートなどを用いてのフェニルエステルへの転化
； （１１）例えばホスフィニルハライドまたはホスホリル
ハライドなどを用いての亜燐酸もしくは燐酸エステルま
たは燐酸無水物への転化；（ＩＩ＋）　　例えば酸クロ
ライドまたはブロマイド、例えばピバロイルブロマイド
、カルボジイミド、例、ｔ　ハシシクロへキシルカルボ
ジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
６−ニチルカルボジイミド、またはクロロホルメートな
どを用いてのカルボン酸無水物、特に混合無水物への転
化； （１ｖ）例えばＮ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを
用いてのイミダゾライドへの転化； （ｖ）例えばチオニルクロライドを用いての酸クロライ
ドへの転化；または （ｖｌ）　　例えば、カルボジイミド、例えば前述の如
きカルボジイミドを用いてのＯ−アシル尿素への転化。

所望によりその０−アシル尿素を活性エステル、例えば
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのまたはＮ−ヒド
ロキシスクシンイミドとのエステルに転化する。

（前記定義どおりの基−ＣＯＸＲ４以外の）弐■の化合
物の他の部分に影響しない反応条件下で式−ＣＯＮ）Ｈ
（”の基に転化されうる活性化された酸基Ｒ５の例は、
例えば式−０００Ｒ５〔式中Ｒ５は次の基、すなわち （式中Ｒ６は一４個以下の炭素原子を有するアルキル基
、特にｔ−ブチル基を表わしｉＲ７は４個以下の炭素原
子を有するアルキル基、特にイソ−ブチル基を表わし＋
　Ｒ８およびＲ９は同一かまたは異なり各々４個以下の
炭素原子を有するアルキル基捷たはフェニル基を表わす
）のうちの１つを表わす〕で表わされる基である。

前述の方法は当該技術分野において利用可能な方法の例
示であり、全てを列挙したものではない。それ以上の情
報については−例えばＭ。

Ｂｏｄａｎｅｚｋｙ、　Ｙ、Ｅｌ、　Ｋｌａｕｓｎｅｒ
およびＭ、　Ａ、　０ｎｄｅｔｔｌ　。

ｒＰｅｐｔｌｄｅ　　５ｙｎｔ、ｈｅｓｌｓＪ、　　Ｊ
、　　Ｗｌｌｅｙ　　ａｎａ　　５ｏｎｓ。

Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９７６．およびＮ、Ｆ、　Ｎｏ
ｒｔｏｎ　、　ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ、　
Ｖｏｔ、　１２．’　１５７　（１９６２）を径間。

カルボン酸基をアミドへ転化する一部の方法は極めて穏
やかであり、それ故にカルボン酸基含有ベネムな分子の
他の部分には全くダメージを与えることなくアミド基含
有ベネムに転化するの罠よく適している。すなわち１例
えば式Ｖのカルボン酸の不活性溶媒（例えばジクロロメ
タン、アセトニトリ１）またはテトラヒドロフランなど
）中の溶液を一４０〜＋４０℃、好ましくは０〜２０Ｃ
の範囲の温度でカルボジイミド、例えばジシクロへキシ
ルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールで処理して（ンゾトリアゾールー１−イルエステル
を形成してもよい。

式■の遊離酸から形成された式■の活性化されたＲネム
を式■のアミノ化合物と反応系内で反応させて式ｌの化
合物またはそのエステルを形成してもよく、あるいは式
Ｈの活性化されたぼネム！アミン化合物と反応させる前
にまず単離および精製してもよい。いずれの場合も活性
化されたはネムのアミノ化合物■との反応は一４０〜＋
４０℃、好ましくは０〜２０℃の範囲の温度で行うのが
好ましい。溶媒については溶媒がそれ自体反応剤または
中間体のいずれとも反応しなければその選択の幅は広い
。このため、実質的に水分不含の溶媒または混合溶媒を
用いるのがしばしば好ましい。

前述のとおり、化合物■または化合物■がら製造された
式Ｉの化合物は所望により式１ａのエステルに転化して
もよく、また化合物■または■から製造された式１ａの
エステルは相補する式ｌの遊離酸に転化してもよい。前
述の如く、その他の酸／エステル／塩の相互転化も捷た
行うことがモきる。

前述の如く、式１の化合物は２位のカルボキシ基におい
てエステルの形、ｆなゎち式１ａの化合物であってもよ
い。このようなエステルは特に、加水分解、光分解−還
元またはエステラーゼ酵素作用により遊離酸に転化され
うるものである。このようなエステル例は合計炭素原子
数が２０個以下の未置換または置換脂肪族アルコールま
たはフェノール類を用いて形成されたものである。式−
〇〇〇Ｈのエステル化されたカルボキン基において、基
Ｒは１例えば１８個以下の炭素原子、好ましくは８個以
下の炭素原子および特に４個以下の炭素原子を有する直
鎖または分枝鎖状置換または未置換アルキル、アルケニ
ルｉたはアルキニル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソ−プロービル、ｎ−ブチル、θｅｃ−ブ
チル、イソ−ブチル、　ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−はンチ
ル、ｎ−ヘキシル、アリルマタはビニル基などであって
もよい。脂肪族基、特にメチルまたはエチル基は、例え
ばアシルオキシ基（かかる基のそれ以上の詳細は後述す
る）により〜アミノアルカノイルオキシ基により、所望
により置換された２−アミン基により、あるいは１また
は２以上の非置換または置換フェニル基により置換され
ていてもよい。フエ＝　／Ｌ／基は一フェノール性基と
しであるいは脂肪族基の置換分としてのいずれであろう
と、例えば、特に二１・口糸およびハロゲン原子から選
択された１または２以上の置換分により置換されていて
もよい。フェニル置換脂肪族基の例はベンジル、ｐ−ニ
トロベンジル、ベンズヒドリルおよびトリチル基である
。

前述の如く、エステル基は特に、加水分解。

光分解、還元または酵素作用により除去されうるもので
ある。あるいはこれらの方法の２以上を用いても工く、
例えは還元後に加水分解を行ってもよい。分子の残りの
部分に実質的分解を伴うことなく容易に除去できる基Ｒ
がカルボキシ保護基として特に有用である。還元により
容易に分解されうるエステル例は未置換オたは置換のい
ずれでもよいフェニルＮ換メチルエステルー例ｆば−＜
ンジル、ｐ−ニトロベンシル、ベンズヒドリルおよびト
リチルエステルである。

エステル、例エバフェニル置換メチルエステル、例えば
ｐ−ニトロベンジルエステルの還元は水素および金属触
媒、例えば貴金属触媒、例えば白金、パラジウムまたは
ロジウムなど（その触媒は例えば炭素または珪藻土に担
持されていてもよい）を用いて行ってもよい。

ア７．イハｉた、ｐ−ニトロベンジルエステルは、まず
ニトロ基を還元した後加水分解を行う２工程法により相
当する遊離酸に転化してもよい。そのニトロ基は例えば
白金、捷たは炭素担持パラジウムを用いた貴金属により
触媒される水素添加により、あるいは金属還元剤１例え
ば酢酸中の亜鉛により還元されうる。その他の金Ｊｕ１
元剤は例えばアルミニウムアマルガム、および鉄および
アンモニウムクロンイドなどである（例えば英国特許第
１，５８２．９６０号明細書参批）。

ニトロ基の還元に続く加水分解はニトロ基の還元中に反
応系内で行われてもよく、あるいはその後に酸または塩
基で処理することにより行われてもよい。

０−ニトロベンジルエステルは光分解により相当する遊
離酸に転化してもよい。

ある種のエステル基１例えばアセチルメチルおよびアセ
トキシメナルエステル基などは塩基加水分解により分解
してもよい。

生理学的条例下に除去しうるエステル化基（すなわち生
体内で分解して遊離酸またはカルボキンレートを与える
エステル化基）を用いてもよく１例えば、アシルオキシ
メチルまたはアシルオキシエチルエステル、例えば、ア
セトキシメチル、１／−（アセトキシ）エチルまたはピ
バロイルオキシメチルエステル、５−メチルジオキナレ
ン−２−オン−４−イル−メチルエステル。

アミノアルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ダ
リシルオキシメチル、Ｌ−バリルオキンメチルまたはＬ
−ロインルオキシメチルエステル、またはフタリジルエ
ステル、または１′−（アルフキジカルボニルオキシ）
エチルエステ／Ｌ／、例エバ１’−Ｃメトキシカルボニ
ルオキシ）エチルまたハ１’−（エトキシカルボニルオ
キシ）エチルエステル、または所望により置換された２
−アミノエチルエステル、例えば２−ジエチルアミンエ
チルまたは２−（１−モルホリノ）−エチルエステル（
アシルおよびアルカノイル基は１〜１２個の炭素原子を
有する）を用いてもよい。

好ましいエステルはｐ−ニトロベンジル、フタリジル、
ピバロイルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメ
チル、５−メチルジオキナレン−２−オン−４−イル−
メチル、アセチルメチル、アセトキシメチル、アセトキ
シエチル、アセチルエチルおよびエトキシ力ルポニルオ
キシエチルエステルテアル。

式Ｉの化合物の、あるいは本明細書に記載のすべての他
の遊離酸のエステルは、適宜の遊離酸をアルコール、フ
ェノール化合物またはその反応性誘導体と反応させるこ
とにより製造されうる。環系の分解を防ぐために反応を
穏やか方条件下、例えば中性かまたは穏やかな酸件また
は塩基性条件下に１だ一７０〜＋３５℃の範囲の温度で
行うのが好ましい。

アルコールから誘導されるエステルは、アルコールの反
応性誘導体へ例えばノ１ライド、例えばクロライド、ブ
ロマイドまたはアイオダイド。

または炭化水素スルホニル誘導体、例えばメシルまたは
トシルエステルを式Ｉの酸のまたは本明細書に記載の別
の遊離酸の塩、例えばアルカリ寸たはアルカリ土類金属
塩、例えばリチウム。

ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはバリウム塩、
ま′たはアミン塩、例えばトリエチルアンモニウム塩な
ど反応させることによっても製造されうる。この反応は
好ましくは、置換スルホキシドまたはアミド溶媒中、例
えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、捷
たはへキサメチルホスホルアミド中で行われるが、ある
いはまた、縮合剤、例えばシンクロヘキシルカルボジイ
ミドなどの存在下に酸とアルコールまたはフェノールを
反応させることによりエステルを製造してもよい。

本発明はまた塩形成基を有する式Ｉの化合物の塩−特に
弐！の遊離酸の塩および塩基性基を有する式１の化合物
の酸付加塩をも提供する。

それら塩類は特に生理学的に許容しうる塩、例えば、ア
ルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、例えばナトリウ
ム、カリウム、リチウム、カルシウムおよびマグネシウ
ム塩−アンモニウム塩、および有機アミンと塩類、およ
び生理学的に許容しうる酸付加塩である。これらは、適
当な無機または有機酸、例えば塩酸、硫酸、または有機
カルボン酸捷たは有機スルホン酸５例えばｐ−トルエン
−スルホン酸などを用いて形成されうる。

式Ｉの遊離酸の塩はその遊離酸を溶媒中で適宜の塩基と
、好ましくは塩が沈殿するような条件の下に反応させる
ことにより製造してもよい。

好ましい塩基は２−エチルヘキサン酸カリウムである。

適当な反応条件下にエステル基を分裂することによりそ
のエステルから直接に塩を製造してもよい。例えば、エ
ステル、例えばｐ−ニトロベンジルエステルを例えば水
と酢醗エチル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランよ
りなる水性／有機溶媒中１例えば当量または小過剰の金
属塩、特に重炭酸金属塩、の存在下に接触還元すれば面
接場が得られる。

、前述のとおり、式■の化合物は８−ヒドロキシ基にお
いてエステルを形成してもよい。このようなエステル基
は特に、生体内で除去されえて遊離ヒドロキシ基を与え
るもの、すなわち、生理学的条件下に除去されうるエス
テル基でおる。適当なエステル化基は式Ｒ”ゆ−ＣＯ（
式中Ｒ′′８は水素原子、または１〜４個の炭素原子を
有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基、特にメチル、
エチルまたはｔ−ブチル基乞表わすかまたは、フェニル
基または、アルキル部分が直鎖状または分枝状で４個以
下の炭素原子を有するフェノキシアルキル基を表わしへ
そして特にメチル基である）で表わされるものである。

８位のエステル基は存在する唯一のエステル基であって
も裏〈、おるいはまたそれは、２−カルボキシル基にお
けるエステル基に加えて存在してもよい。２−カルボキ
シ基のアルコ−Ａ／によるエステル化に関連して前述し
た方法により有機酸またはその誘導体を用いてエステル
基を８−ヒドロキン基を導入してもよい。特に便宜のよ
い方法は１式Ｉの化合物または式１ａのそのエステルを
活性化された酸誘導体、例えば酸無水物と反応させるこ
とである。この場合に、この反応を触媒、例えば４−ジ
メチルアミノピリジンの存在下に行うのが有オＵである
。

式■の化合物は次の反応スキーム１．に示されるように
して製造されうる。

反応スキーム■ ＣＩ：ＩＣｋｌ 反応スキーム■において、Ｘ、　Ｒ−Ｒ４およびＲ４は
前記定義どおりであり、′ｉたＲ４についての好ましい
意味は前掲どおりであり、Ｒ１５は水素原子せたはヒド
ロキシ保護基を表わし、そしてＢ１４およびＢ１５は各
々独立的にフェニル基または４個以下の炭素原子を有す
るアルキル基を表わす。

化合物■は塩基の存在下に、式Ｘ （式中ＸおよびＲ４は前記定義どおりである）で表わさ
れる化合物と反応させた後、前記定義どおりの基Ｂ１５
を含む活性化されたカルボン酸誘導体、例えば式Ｘ ＋Ｉ　　　　　　　　　　（ＸＩ） Ｒ１５−ｃＢ１６ （式中Ｒ１５は前記定義どおりであり−またＲ１６は塩
素または臭素原子を表わす） で表わされる了りルパライドと反応させる。

多くのフェニルクロロチオノホルメート類が知られてい
るがある種の式Ｘの化合物はこれまで記載されていない
がそれらは既知化合物の製造について記載された方法と
同様の方法により製造されうる。例えばＲｉｖｉｅｒ　
＆　５ｃｈａｌｃｂ、Ｈｅ１ｖ。

Ｃｈｅｍ、　Ａｃｔａ、、　Ｖｏ１６ｒ　１９２３＋　
６０５頁およびＲｅ１ｃｈ　＆　Ｍａｒｔｌｎ−Ｃｈｅ
ｍ、　Ｂｅｒｌｃｈｔｅ、Ｖｏｌ　９８．１９６５．２
０６３頁参朋８ 化間物Ｘと化合物■の反応は塩基、好ましくはｐＫａ＞
２０を有する塩基、好甘しくは金属化アミンの存在下に
行われる。好ましい塩基の例はリチウムジイソプロピル
アミド、リチウムへキサメチルジシラジド、リチウム２
．２．６．６−チトラメチルピベリダイド、リチウムシ
クロヘキシルイソゾロビルアミド、およびンーダアミド
である。

反応は、一般に、非プロトン溶媒、例えば酸素含有炭化
水素、好ましくはエーテル、例えばジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、グライムまたはジグ
ライム中で行われる。反応温度は例えば−１２０〜＋６
０℃、好ましくは−７８〜−２０℃である。

塩基の使用量は例えば化合物■１モルおたりの計算で１
例えば１〜３モル、好ましくは１，５〜２．５モルの塩
基である。式Ｘの化合物は好ましくは化合物■１モルあ
たり１〜１．５モル、好ましくは化合物■１モルあたり
１〜１．１モルの化合物Ｘという量で用いられる。

反応は次のようにして行われうる。すなわち、塩基は化
合物■およびＸの攪拌溶液に添加してもよい。あるいは
また、化合物■の攪拌溶液に不活性雰囲気下に塩基を添
加し、そして次に同じかまたは異なる溶媒中の化合物Ｘ
の溶液を添加する。

（好ましくは式Ｘの）活性化された酸誘導体は、化合物
■およびＸの反応により得られる混合物に対し、特に１
〜２モルの童（化合物■に対して計算）で添加されるの
が好ましい。反応は、−４０〜＋４０℃の温度で行うの
が好ましく、式Ｘの化合物を化合物■とＸの反応が起き
る温度で反応混合物に添加し次いで加温するかまたはこ
の温度で後処理する。

得られる式■の化合物中の−ＥＩＣＯＲ１５は−ＣＯＯ
Ｒ基に対しＥまたは２のいずれであってもよい。

（Ｅおよび２の用語は、ＡｌｌＡｌ１１ｎ　ｅｔ　ａｌ
。

ｒｏｒｇａｎｉｃ　ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＪ　１９７１−
　Ｗｏｒｔｈ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋの１４２頁に定義さ
れているとおりである。）それら異性体は次の反応のた
めに分離してもよいがこれは一般的に必要ではなく、ま
たいずれの異性体も式■の化合物を与えるので異性体混
合物が一般に用いられる。

化合物■中のＲ１５はそのヒドロキシ基が式Ｘの化合物
と反応しないようにするためのヒドロキシ保護基を表わ
すのが好ましい。その保護基は次いで最終生成物におい
て所望の５ｎ立体化学を得るために、化合物■から除去
される。保護基は任意の常法により除去してもよく、そ
れによって化合物■が得られる。好ましいヒドロキシ保
護基Ｂ１５は式■の化合物の合成と両立でき、しかも生
成化合物■が安定な条件下に除去されうるちのである。

化合物■はプロトン源、例えば塩化水素、水性塩酸、ま
たは水性弗化水素酸などの存在下に実質的に安定である
ことがわかった。それゆえ、好ましいヒドロキシ保護基
Ｒ１５の１つのタイプは酸性条件下に除去されうるちの
である。かかる基は桶該技術分野において周知であり、
例えばテトラヒドロピラニルおよびナト２ヒドロフラニ
ル基ｉ例えば式（式中Ｂ１７お工びＨ４８は同一かまた
は異なってもよく各々水素原子または低級アルキル基、
好ましくはメチル基を表わし、あるいはＨ１７とＲ１８
とはそれらが結合している炭素原子と共に４〜７個の炭
素原子を有するシクロアルキル環を表わし、そしてＨ４
９は低級アルキル基、好ましくはメチルまたはエチル基
を表わし、らるいはＨ１７とＨｊ９とはそれら゛がそれ
ぞれ結合している炭素原子および酸素原子と共にテトラ
ヒドロピラニル環を表わす） で表りされるアセタールおよびケタール基；更にシリル
エーテル、例えば珪素原子に５つの置換分を有しそして
好ましくは全部で２４個以下の炭素原子を有するもの（
それら３つの置換分は同一かまたは異なりそしてアルキ
ル、アルケニルおよびシクロアルキル基、および未置換
かまたは前記定義どおりに置換されていてもよいフェニ
ルおよびフェナルキル基から選択される）。

例えば−８ｉＲ８Ｒ９Ｒ１０基（式中Ｒ８、Ｒ９および
Ｈｌｏは前記定義どおりである。すなわちそれらは同一
かまたは異なってもよくそして各々低級アルキル基また
はフェニル基を表わし７、例えはトリメチルシリル、ト
リエチルシリル、ジフェニル−ｔ、−ブチルシリル、ジ
メチル−ｔ−ブチルシリル、およびメチルジフェニルシ
リル基を与える。）；およびスタニル基、例えば２４個
以下の炭素原子および６つの置換分（それらは同一かま
たは異々す、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、
アルコキシおよびフェノキシ基、および未置換かまたは
置換−されていてもよいフェニルおよびフェナルキル基
から選択される）を有するもの−例えば式Ｂ、Ｈ２０Ｈ
２＋Ｒ２２（式中Ｒ２０゜Ｒ２１およびＲ２２は同一か
または異なり各々低級アルキル基を表わす）で表わされ
る基、例えばトリーｐ−ブチルスタニル基などである。

（本明細書で用いる用語「低級」とは４個以下の炭素原
子を有する基乞示す。） 好ましいＲ１５基はテトラヒドロビラニル、２−メトキ
シプロプ−２−イル、トリメチルシリルおよび特にトリ
エチルシＩＪ　／しおよびｔ−ブチルジメチルシリル基
である。

かかる基は例えば０．１〜２Ｍ、好筐しくは０．５Ｍ塩
酸１例えば０．６　Ｍ　ＨＣｌを例えばテトラヒドロフ
ラン中で用いる（ベルギー特許第８８１０１２号明細書
参畷）かｉ　ｎ−Ｂｕ４ＮＦを酸性媒質１例えば酢酸中
で用いる（ベルギー特許第８８２７６４号明細書参畷）
か；または水性弗化水素を例えばアセトニトリルの存在
下に用いた（Ｊ、　Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｏ、　Ｐｅｒｋｉｎ　１．１９８１．２０５５参服
）酸加水分解により除去されうる。

遊離ヒドロキシ基を有する生成化合物■は次いで炭素−
硫黄結合を分裂できかつ塩素原子を導入しうる剤を用い
て塩素化される。このような剤は肖該技術分野において
周知であり、そして例えば分子状塩素、スルフリルクロ
ライド、ｔ−ブチルハイポクロライドおよび塩化シアン
を含む。

反応は一般に一６０〜＋２０℃の範囲の温度で行われる
。反応は一般に非プロトン性でありまた反応条件下に不
活性な溶媒または希釈剤−例えばエーテル、炭化水素、
ハロゲン化炭化水素。

例エバジオキサン、ベンゼン、クロロホ／ｌ／　Ａ　ｉ
たはメチレンクロライド中で行われる。２種以上の溶媒
の混合物を用いてもよい。ハロゲ／化糸の例は、クロロ
ホルム中の塩素、ベンゼン中の塩素およびベンセン中の
ｔ−ブチルハイポクロライドである。後二者の場合には
、温度は好捷しくは５〜２０℃、そして通常は５〜１０
℃である。一般に化合物１１モルあたり１〜２モルの塩
素が用いられる［８．　Ｋｕｋｏｌｊａ−Ｊ、Ａｍｅ、
ｒ、Ｃｈｅｍ。

Ｂｏａ、　（１９７１）−９３，６２６７およびＰ、Ｃ
，Ｃｈｅｒｒｙ。

Ｃ，’Ｂ：、、　ＮｅｗａｌｌおよびＮ、Ｓ、　Ｗａｔ
ｅｏｎ、＋　Ｊ、Ｃ，Ｂ＝　Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍ、　１
９７９．６３３負参照〕。

式■の生成化合物は塩基の存在下に弐■の化合物に転化
されうる。この反応に用いられる塩基は一〇〇ＸＲ４基
に影響を与えるべきではない。その塩基は無機筐たは有
機のいずれでもよく、そして例えば、アンモニア、アル
カリ金属（特にナトリウムまたはカリウム）の炭酸塩、
重炭酸塩。

または水酸化物；第１級アミン、例えばメチルアミン、
エチルアミン、アニリンまたはペンジルアミンエアルカ
リ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド；ま
たは例えば５〜９の範囲のｐＫａを有する複素環式塩基
、例えばイミダゾール、ピリジンまたは置換ピリジン、
例えばアＡ・キル、アミノまたはアルキルアミノ置換ピ
リジン、例えば４−メチルビリジンまたは４−ジメチル
アミノピリジンなどから選択してもよい。イミダゾール
は特に好ましい。

反応は一般に溶媒または希釈剤中で行れる。

溶媒捷たは希釈剤は反応条件下に不活性であれば、その
選択の幅は広い。溶媒および希釈剤の例は識素含有炭化
水素類、例えばアルコール類。

例えば４個以１の炭素原子を有するアルフール−例えば
エタノール、エーテル類、例えは４個以下の炭素原子を
有するエーテル、例えばジエチルエーテル、およびテト
ラヒドロフランおよびジオキサン：ケトン類１例えは４
個以下の炭素原子を有するケトン、例えばアセトンおよ
びメチルエチルケトン；エステル類、例えば酢酸メチル
および酢酸エチル；およびアミド類１例えばジメチルホ
ルムアミドおよびジメチルアセトアミド；お工び塩素化
炭化水素類、例えばクロロホルム、メチレンクロライド
および四塩化炭素；芳香族炭化水素類１例えばベンセン
およびトルエン：およびその他の溶媒、アセトニトリル
およびニトロメタンなどである。２種以上の溶媒の混合
物を用いてもよく−また溶媒を水と混合して用いるのが
好ましく、水混和性溶媒を５〜２０％（Ｖ／Ｖ）の水と
混合して用いるのが好ましい。

反応は一般に０〜４０℃、好ましくはθ〜２０Ｃの範囲
の温度で行われる。

式■の化合物は前述の如く式ＩまたはＩａの化合物に転
化されうる。

前述の如く、化合物■と反応する墳墓が式■ＲＩＮＨ２
１ｌｌ （式中Ｒ１は前記定義どおりである） で表わされるアミンである場合には、化合物■を直接化
合物ｌまたはＩａに直接転化することができる。化合物
ＩまたはＩａへの直接転化のためには、化合物■中のＲ
４はＸが硫黄原子を表わすどきは４−クロロフェニルま
たは２，４．５−トリクロロフェニル基を表わすのが好
ましく、あるいは、Ｘが酸素−１たは個ｔ＊原子を表わ
すときは特にペンタフルオロフェニル基を表わす。特に
好まし、いのは式■においてＸが酸素原子を表わしそし
てＲ４がペンタフルオロフェニル基を表ワす化合物であ
る。

化合物■は化合物■の反応系内形成を介して化合物１ま
たは１ａに転化してもよく、あるいは化合物■中のＸＲ
４基を環化の前にアミンで置換しておいてもよい。いず
れの経路も本発明の一部である。

式Ｉの化合物または式１ａのエステルは次の反応スキー
ムＨに示される如くに、製造されうる。

（＋）　　　　　　　　　　　　　　（Ｉａ）（式中Ｒ
−Ｒ１，Ｒ５、Ｒ１５、Ｂ１０およびＢ’１５は前記定
義どおりであり、またＢ２５はカルボキシ保護基を表わ
す） 式■の化合物は塩基の存在下に成用 （式中Ｒ２５は前記定義どおりである）で表わされる化
合物と反応させ次いで基Ｈ１５を含む活性化されたカル
ボン酸誘導体１例えば前記定義どおりの式Ｘの酸ハライ
ドと反応させて成層の化合物と゛することにより式店の
化合物に転化されうる。これらの反応は、反応スキーム
■において相当する化合物■およびＸを反応させた後化
合物Ｘと反応させて相当する式■の化合物とすることに
ついての記載と同様にして行われる。

化合物刈において、Ｒ２５はカルボキシ保護基を表わし
、またヒドロキシ保護Ｈ１５と同じ条件下にすなわち好
ま−しくは酸性条件下に、除去されうるカルボキシ保護
基を用いるのが好ましい。

このようなヒドロキシ保護基の例は前述において化合物
■に関連して示しである。好ましくはＲ２５はシリル基
、例えばＲ１３について前述したものであり、そして特
にジフェニル−ｔ−ブチルシリル基である。このように
化合物店は、２つの保護基Ｈ４５お工びＲ２５を同時除
去することにより一工程で化合物Ｘ■に転化されうる。

化合物■の塩素化は反応スキーム■における化合物■の
塩素化についての記載と同様にして行ってもよく、捷た
式Ｗの生成化合物は、反応スキーム■において化合物■
を閉環して化合物■とすることについての記載と同様に
して、塩基の存在下に式■の化合物に転化されうる。

式■の化合物は前述の如く、弐■の化合物に。

そして次に式Ｉまたはｌａの化合物に転化されうる。

前記反応スキームのいずれにおいても、場合によっては
式１ａの目的化合物が形成された後までカルボキシ保護
基Ｒを維持しておく万が好ましいことがらる。そのカル
ボキシ保護基Ｒは前記定義どおりでおり、また好ましく
はｐ−ニトロベンジル基を表わす。他のケースでは５例
えば弐■の化合物を用いるときは、Ｒが水素原子を表わ
すのが望ましいことがある。カルボキシ保護基Ｒは反応
シーケンスの任意の適宜の時点で２−カルボキシ基から
除去してもよい。

所望により、エステル基−ＣＯＯＲは反応スキームの任
意の段階で（そして特に式１ａのエステルが形成された
後に）エステルの相互交換によりエステル交換して、式
１ａの別のエステル、例えば生理学的条件下に式Ｉの遊
離酸またはカルボキシレートに転化されうるエステルと
することができる。あるいは捷た、式１ａの生成エステ
ルを遊離酸または塩に転化でき；遊離酸はエステル化ま
たは塩に転化することができ；あるいは塩を遊離酸、エ
ステルまたは異なる塩に転化できる。各々の場合に、塙
は特に−生理学的に許容しつる墳であり、そしてエステ
ルは特に生理学的条件下に除去されうるちのである。こ
のような手順の例は既に述べたところである。

いずれの反応シーケンスにおいても各工程において、目
的化合物を反応混合物から単離してもよく、また所望に
より１機化合物の精製に用イラれる適宜の技術１例えば
クロマトグラフィおよび晶析などにより精製してもよい
。

前述の如く様々な中間体が各種異性体の混合物として生
成される可能性がある。このような混合物は−かなる段
階にても分離ないし分割してもよく、あるいはまた異性
体混合物をそれ自体以後の反応に用いてもよい。

式■またはｘｎ＋の化合物の４Ｒ−異性体の塩素化は主
としてそれぞれ化合物■またはＸＩ’１０４Ｂ−異性体
を与える。化合物■または藉の４Ｓ　：　４Ｒ−異性体
の割合は使用塩素化剤および反応条件に依存するが一般
的には３：１から高くは１８：１の割合まで様々でおる
。その４Ｒ−および４ｓ−異性体は例えばクロマトグラ
フィにより容易に分離できる。式ＩＸｆたは呪の化合物
もまた二重結合のところにｍ／Ｚ異性を有し、そして場
合によっては式■または店の塩素化化合物が実質的に純
粋なＥまたは２異性体の形で得られる。他の場合にあっ
てはＶＺ異性体混合物が得られ、そして４Ｒ−および４
ｓ−異性体を所望により更に個々のＥお工びＺ異性体に
分離してもよい。一般的にはに：Ｉ＝−よび２異性体を
分離する心壁はないが、４日−異性体は端糸との反応に
より弐■またはＶの、そし７てその後に式Ｉまたはｌａ
の望ましい方の５Ｒ−異性体に転化されるので、弐Ｍ−
ｔたはＶの化合物への転化前に４Ｒ−および４ｓ−異性
体を分離しておくのが好ましい。

前述の如く９式Ｉの化合物は５．６および８位において
独立的ＫＲまたはＳ立体化学を有しうる。所望により、
２種以上の異性体の任意の混合物を分割してもよく−あ
るいは式■の化合物を異性体混合物として用いることも
できる。

化合物Ｉの５位の好ましい立体化学は一般にＲであり、
これは天然ペニシリンおＬびセファロスポリンに相当す
る。６位におけるそれはＳでありそして８位におけるそ
れはＲである。

式■の化合物、その２−カルボン酸基におけるエステル
およびその境はβ−ラクタマーゼ阻害剤であり、そして
それら化合物は一般にグラム１１１［物−ｆｌばスタフ
ィロコッカス・オーレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃ
ｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）およびダラム陰性生物、例えばエ
ンテロバクタ−・クロアカニ（Ｋｎｔｅｒｏｂａｃｔｅ
ｒ　ｃｌｏａｃａｅ）により産生されるβ−２クタマー
ゼの作用に対し一般的に安定でろる。それらはまたそれ
ら自体で抗細菌性を有し、そして、例えばグラム陽“性
およびダラム陰性細菌、例えばスタフィロコッカス・オ
ーレウス、ストレプトコツカヌ・ノぞイオゲネス（Ｓｔ
ｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ−ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、バチル
ス゛ズブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　５ｕｂｔ１１ｉｅ
）、エシェリヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉ　ｃｈｉ　ａ
’　ｃｏｌｉ　）、シュードモナス・エルギノーザ（Ｐ
ｓｅｕａｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｌｎｏｓａ）および
ゾロテラス・モルガ＝　（Ｐｒｏｔｅｕｓ　Ｍｏｒｇａ
ｎ４１　）など（それらの一部の菌株はペニシリン耐性
である）が原因する細菌感染症の治療のために人間およ
びその他の動物に用いることができる。

８位にエステル化されたヒドロキシ基を有する式１の化
合物（およびその２−カルボン酸基におけるエステル）
もまた、特に８−エステル基は生体内でニステラー七に
より分解されうろことから抗細菌性および／またはβ−
ラクタマーゼ阻害性を有することを見出した。更に８−
ヒドロキシ基のエステル化は経口投与時の吸収度を為め
うる。

本発明の式夏の化合物は我々の同時係属中の英国特許出
願第２１０２７９８号明細書の一般式Ｉの中に一般的に
含まれているが本発明の式■の化合物はそこには特定的
に開示されてもいなければ製造もぎれていない。唄にま
た、本発明の式■の化合物は我々の先の出願の相当する
未置換フェノキシ化合物に比べて抗微生物活性に関して
一定の利点を有し１例えば５Ｒ−３−（４−カルバモイ
ルフェノキシ）−６８−（ＩＲ−ヒドロキジエチル）−
７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０
〕へブタ−２−エン−２−カルボキンレートは相当する
未置換３−フェノキシ化合物よりも様々な微生物１％に
β−ラクタマーゼ産生生物に対して大きな抗細菌油性を
有している。これは後掲の表に示されるとおりである。

表について説明すれば次のとおりである。

抗微生物活性は最小阻止濃度（ｔｈθＭｉｎｉｍｕｍＩ
ｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　Ｃ０ｎｃｅｎｔｒａｔ４ｏｎ、略
してＭＩＣ）の測定により測定した。化合物のＭＩＣは
襟準的試験である〜次のようなＬｏｒｉａｎ　（Ａｎｔ
、１ｂｉｏｔｉｃｓ　１ｎＬａｂｏｒａｔｏｒｙ　　Ｍ
ｅｄｌｃｉｎｅ、　　　Ｗｌｌｌｌａｍｓ　　ａｎｄ　
　Ｗｊｌｋｉｎｓ。

Ｂａｌｔ１ｍｏｒｅ／Ｌｏｎｄｏｎ、　１９８０参照）
による「寒天希釈試験」によって測定された。

１５ゴの１ｉｌｕｅｌ１８］”　Ｈｌｌｔｏｎ、　Ｑ天
（Ｄｉｆｃｏ）を含むぺ）　ＩＪ皿中で、各化合物の２
倍漸減濃度列を詞製した。Ｍｕθ１１θｒ　Ｈｌｎｔ、
ｏｎ　寒天のみを含有するにトリ皿１個を細菌増地の対
照として用いた。各ベトリ皿に多点（ｍｕｌｔｉ−ｐｏ
ｌｎｔ）接種器（Ｄｅｎｌｅｙ）を用いて接秒し、適宜
の試験細菌の１８時間培香９勿の１；１００希釈り勿０
６μｔを移した。３７℃で１６〜１８時間インキュベー
ションした後、ペトリ皿をｐＪｊ列増殖について検をし
１ζ。増殖を元金に阻害する最低の化合物濃度をＭＩＣ
とした。

抗微生物活性の表 ＯＯＫ ストレプトコッカス・パイオゲネス７７ｐ、　　　　０
．０５　　　０．０５ストレプトコツカス・パイオゲネ
ス３０８Ａ　　　Ｏ，０５０，０２５ストレプトコンカ
ス・フェシウム （Ｓｔｒ、ｆａｅｃｌｕｍ）Ｄ　　　　　　　　　　　
Ｉ２．５　　　６．２５スタフイロコツカス・オーレウ
スＳＧ、５１１　　　０．１９　　　０．０５最ｌＪ朝
止濃度、μｆ／ｍＡ スタフイ０．３ソカス・オーレウス　２８５　　　　０
．３９　　　０．１スタフイロコツカス・オーレウス　
５０３　　　　０．３９　　　０．１バチルス・ズブチ
リス　ＡＴＣＣ６６３３０，１０，０５エシエリヒア・
コリイ　０５５　　　　　　　ろ、１２５　　０．１９
エシエリヒア・コリイ　ＤＣ２１，５６０，７８エシエ
リヒア・コリイ　Ｔｗｌａ　　　　　　　１２．５　　
０．３９エシエリヒア・コリイ　１５０７　Ｋ　　　　
１，５６　　０．３９クレブシエラ・アエロゲネス （Ｋ１．　　ａ、ｅｒｏｇ、）　　１０８２　Ｅ　　　
　　　１，５６　　０．３９クレブシエラ・アエロゲネ
ス１５２２　Ｋ　　　　　１２．５　　　０．７８エン
テロバクタ−・クロアカニ１３２１Ｋ　　　　１２．５
　　　０．７８ザルモネラ・チフイムリウム （ｊＥａｌｍ、　ｔｙｐｈｊｍｕｒｌｕｍ）　ＭＺ　Ｉ
Ｉ　　　　　　６，２５　　０．７８エシエリヒア・コ
リイ　ＫＮ１２６　　　　２５　　　０．６９本発明は
、従って活性成分としての式Ｉの化合物、その生理学的
に許容しうる塩捷たはエステル、または２種以上のかか
る物質の混合物を薬学的に追補な担体と混合しまたは組
合せてなる薬学的製剤を提供する。この製剤は１種また
は２種以上の他の薬学的に活性な物質、例えば別の抗細
菌性物質１％にβ−２クタム虫を有するものを含んでい
てもよい。これら製剤は経腸または非経腸投与、例えば
経口、静脈内または筋肉内投与に適した形、例えば錠剤
、カプセル剤、シロツプ剤、−！たは滅菌注射もしくは
注入溶液の形であってもよい。それら製剤は単位投薬量
の形としておくのが有利であり、そして単位投薬量あた
り１０〜２ｏｏｏｉｙの活性成分を含有する。活性成分
の１日あたりの投薬量は、分割投薬量、一般に４回以下
の投薬蓋として一般的に２０〜８０００真ｇである。

本発明はまた細菌感染症治療用医薬の、製造のための式
ｌの化合物またはその生理学的に許容しうるエステルま
たは塩の用途をも提供する。

本発明は更に、＠乳動物に式■の化合物またはその生理
学的に許容しうるエステルもしくは塩を投与することよ
りなる、細菌感染防除のための師乳動物、特に人間の治
療方法をも提供する。

本発明は更に、単位投薬剤形の前記定義どおりの活性成
分エリなる薬学的製剤を提供する。

本発明はまた。単位投薬剤形の、前記定義どおりの活性
成分、またはその生理学的に許容しうる堪または２種以
上のかかる物質の混合物と１種または２種以上の別の薬
学的に活性な物質とよりなる薬学的製剤をも提供する。

単位投薬量は好ましくは前記のとおりである。

式１の化合物の中でも、６−（４−カルバモイルフェノ
キｖ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ［５，２，０’：ｌヘプタ
−２−エン−２−カルボン酸および５−（３−カルバモ
イルフェノキシ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−７
−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０〕
へブタ−２−エン−２−カルボン酸が好ましく、これら
の化合物の各々の特に５Ｒ，６８、８Ｒ−異性体および
そのエステルおよび塩である。

本発明はまた一般式刈、Ｘ■、ＸＩＶ、■およびＨの化
合物をも提供する。

本発明のすべての化合物は各種の異性体として存在しつ
る。本発明はすべての異性体を単離された異性体の形、
あるいは任意の２種以上の異性体の混合物の形のいずれ
かのすべての異性体を含むが、式Ｉお↓びそのエステル
および塩においてＣ０ＮＨＲ１基はフェニル墳の６−ま
たは４−位に存在しなければならない。

次の実施例は本発明を例示するものであるが制限するも
のではない。当業者は１本発明の他の化合物も同様に製
造されうるものであることを理解するであろう。

実施例　１ ジフェニル−（２−メチル、”　Ｄ　ソー　２−　イル
）シリル４−ヒドロキシベンゾエート ２Ｏｆの４−ヒドロキシ安、り査酵お工び１゜Ｖのイミ
ダゾールの乾燥ジメチルホルムアミド　′１００−中の
ＯＣの溶液に４０２のｔ−ブチルクロロジフェニルシラ
ンを添加した。その混合物をＯＣで３０分間攪拌した後
２０Ｃで１８時間１費拌に次いでジエチルエーテルと水
との間に分配した。有機層を水洗し、１０％水注炭酸水
素力ＩＪウムで洗い、水洗しそしてブラインで洗った後
に硫酸マグネシウムで乾燥しに０溶媒を真空蒸発して４
１５２の標題化合物を結晶性白色粉末として得た。

１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｔ３）　δ　１．１８　（９Ｈ，ｓ
）、６．１６　（ＩＨ，幅広８）−６，６８および７．
９５　（４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’　Ｊａ８Ｈｚ）、　　７．
３５〜７．５０（６Ｈ，ｍ）、　７７０〜７．９０　　
（４Ｊ（、ｍ）。

実施例　２ ジフェニル−（２−メチルゾロブー２−イル）シリル４
−クロロチオホルミルオキシベンゾエート ４０、７　ｍｌのチオホスゲンの乾燥ジエチルエーテル
中の一７８℃の溶液に２０２のジフェニル−（２−メチ
ルプロシー２−イル）シリル４−ヒドロキシベンゾエー
トおよび８５−のトリエチルアミンの溶液に滴加した。

−７８℃で更に３０分間、そして室温で９０分間攪拌後
、その混合物をジエチルエーテルと水の間に分配した。

有機層を水およびブラインで抗い、塩化カルシウムで乾
燥し次いで真空乾燥して２５．９　ｔの橙色前を得た。

シリカゲルでのクロマドグ２フイにかけヘキサン−酢酸
エチル混合物で浴出して１６．８ｆの標題化合物を得た
。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ１．１９　（９Ｈ，ｓ）、
−’　７．２６および８．２４（４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’　
δ８．８Ｈ２）、７．４〜７．６　（６Ｈ，ｍ）、７．
７−７．９（４Ｈ，ｍ）。

実施例　３ ４−ニトロベンジ／Ｉ／２−（３Ｂ−（１Ｒ−［ジメチ
ル（２−メチルプロプ−イル）シリルオキシエチル層−
４Ｒ−エチルチオ−アセチジン−２−オン−１−イル）
−３−（４−ジフェニル−〔２−メチルプロシー２−イ
ル〕シリルオキシカルボニルフェノキシ）　−５−）リ
メチルアセチルチオプロベノエート ２５１の４−ニトロベンジル２−（３８−［ＩＲ−ジメ
チル（２−メチルプロシー２−イル）シリルオキシエチ
ル）−４Ｒ−エチルチオアセチジン−２−オン−１−イ
ル）アセテートの一４０℃の攪拌溶液に６５２のジフェ
ニル−（メチルプロプ−２−イル）シリル４−クロロチ
オホルミルオキシベンゾエートの乾燥テトラヒドロフラ
ン２００　ｍｌ中の溶液を添加し次いで１５５ミリモル
のｎ−ブチルリチウムおよび１５５ミリモルのへキサメ
チルジシラザンの乾燥テトラヒドロンラン２００−中の
一７８Ｃに予冷された混合物を添加した。５分後１６．
８−のトリメチルアセチルブロマイドな添加しそしてそ
の混合物をさらに一４０℃で６０分間攪拌し、次いで５
００ｍ１のジエチルエーテルおよび５００ｔｎｔの０．
１　Ｍ塩酸の混合物に直接注いだ。水相をジエチルエー
テルで抽出しそして合一した有機抽出液をブラインで洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥しそして真空蒸発して
５０りの橙色前を得た。生成物はそれ以上精製すること
なく用いた。

実施例　４ ４−ニトロベンジル３−（４−カルボキシフェノキシ）
−２−（４Ｒ−エチルチオ−３日−［ＩＲ−とドロキシ
エチル］アゼチジンー２−オン−１−イル）−３−トリ
メチルアセチルチオプロペノエート ５０ｆの４−ニトロベンジル２−（３Ｓ−［ＩＲ−〔ジ
メチル（２−メチルプロプ−２−イル）シリル〕オキシ
エチル］−４Ｒ−エチルチオ−アゼチジン−２−オン−
１−イル）−３−（４−（ジフェニル〔２−メチルプロ
プ−２１ル〕シリルオキシカルボニル）フェノキ＋！／
）−３−トリメチルアセチルチオプロペノエート、５０
０−のテトラヒドロフランおよび１００−の５．５Ｍ塩
酸の混合物を室温で２４時間攪拌し、次いでジエチルエ
ーテルと水の間に分配した。有機層を水洗し、ブライン
で洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥しそして真空蒸発し
た。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィにかけヘ
キサン−酢酸エチル−蟻酸混合物で溶出して１０．２　
Ｆの標題化合物を得た。

νｍａｘ（ＣＤＣ４３）　１７６５ｔｓ−’１ＨＮＭＲ
（ＣＤＣ１３）　　δ１．０５および１．１３　（９Ｈ
，２ｓ）、　１．２０〜１．３０　　　（６Ｈ，ｍ）、
　　　２．６〜２Ｂ　　　（２Ｈ，ｍ）、　　６．２７
　　　（１Ｈ，ｄｄ　　δ２５および４．５Ｈｚ）、　
４．２〜４Ａ　　（ＩＨ，ｍ）、　５３０　　（１ｕ、
ｄＪ２，５Ｈｚ）、　５．３１　　（２Ｈ，ＡＢ、、Ｔ
１ろ、５Ｈｚ）、　７．１０および８．０６（４Ｈ、Ａ
Ａ’ＢＢ’、　Ｊ９Ｈ２）、Ｚ６０および８２４　（４
Ｈ、ＡＡ’ＢＢ’Ｊ９Ｈ２）。

実施例　５ ４−ニトロベンジル３−（４−カルボキシフェノキシ）
−２°−（４日−クロロ−３８−［ＩＲ−ヒドロキシエ
チル〕アセチジン−２−オン−１−イル）−３−１−リ
メチルアセチルチオプロペノエート １０ｆの４−ニトロベンジル５−（４−カルボキシフェ
ノキシ）−２−（４Ｒ−エチルチオ−３Ｂ−［ＩＲ−ヒ
ドロキシエチル〕−アゼチジン−２−オン−１−イル）
−３−１−リメチルアセチルチオプロベノエートのクロ
ロホルム６０ゴ中の−６００の攪拌溶液に、１９２　ミ
リモルの塩素の四環化炭素１７８献中の溶液に添加した
。３０分後反応混合物を室温まで昇温させ次いで溶媒を
真空除去した。ヘキサン−酢酸エチル−蟻酸混合物を用
いてシリカ・ゲルでのクロマトグラフィにかけて７．３
　ｆの標題化合物を淡黄色泡沫として得た。

νｍａｘ（ＣＤＣｔｓ）　１７８７，１７３’ｂｙｍ−
’ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ４３）δ１０６および１．１０　
（９Ｈ，２ｓ）−１，３９（３Ｈ，ｄ　δ６．２Ｈ２）
、３．５３　（ＩＨ，ｄｄ、７４．３および９．５Ｈ２
）、４．３３　（ＩＨ，ｄｑ　δ６．２および９．５Ｈ
ｚ）、　　５３０　（２Ｈ，ｓ）、６．１４　（ＩＨ，
ｄ　δ４．３Ｈ２）、７．１０および８．０９　（４Ｈ
，ＡＡ’ＥＩＢ’Ｊ８．８Ｈｚ）、７．５６および８．
２５　（４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’、Ｔ８．７Ｈ２）。

実施例　６ ４−ニトロベンジル５Ｒ，３−（４−カルボキシフェノ
キシ）−６８−（ＩＲ−ヒドロキシエチル）−７−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０］へブタ
−２−エン−２−カルボキシレート ５．３１の４−ニトロベンジル３−（４−カルボキシフ
ェノキシ）−２−（４８−クロロ−３Ｓ−［ＩＲ−ヒド
ロキシエチル〕−アゼチジン−２−オン−１−イル）−
３−）リメチルアセチルチオプロベノエートのジオキサ
ン９０−および水１０ゴの混合物中の５℃の攪拌溶液に
１．７８ｔのイミダゾールを添加した。５℃で３０分後
、その混合物を室温まで加温し次いで酢酸エチルと水の
間に分配した。その有機層を水、１Ｍクエン酸、水およ
びブラインで順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、そ
して溶媒を真空除去した。酢酸エチル−ヘキサン−蟻酸
混合物を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィにより
３．２ｔの標題化合物を淡黄色固体として得た。酢酸エ
チルからの晶析により更に精製して１．８２の白色固体
を得た。

νｍａＸ（ＣＤＣ４）　１７８Ｂ、１７９４（ａｂ）ｃ
＋＋＋−１ｉＨＮＭＲ（ＣＤＣ２３）δ１．３９　（３
Ｈ，ｄ　δ６．３Ｈ２）、３．８３　（ＩＨ。

ｄｃｌＪｌ、４および６．７Ｈｚ）、４．３０　（ＩＨ
，ｍ）、　　５２１および５．４０　（２Ｈ，Ａ、Ｂ　
δ１３．７Ｈｚ）、５．７１　（１Ｈ，ｄ　Ｊｌ、４Ｈ
２）、７．２０および８．１１　（４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’
　δ８．９Ｈｚ）、７５１および８．１８　（４Ｈ，Ａ
Ａ、’ＢＢ’　Ｊａ８Ｈｚル実施例　７ ４−ニトロベンジル５Ｒ，３−（４−ベンゾトリアソー
ル−１−イルオキシカルボニル−フェノキシ）−６８−
（ＩＲ−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ［３，２，０］へブタ−２−エン−２
−カルボキシレート１２の４−ニトロベンジル５Ｒ，３
−（４−カルボキシフェノキシ）−／、５−（ＩＲ−ヒ
ドロキシエチル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ［３，２，０）へブタ−２−エン−２−カルボキ
シレートの乾燥アセトニトリル８−中の浴液に、４２０
ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物のテト
ラヒドロフラン１−中の溶液を添加し、５分後に１０２
ｆの再蒸留されたジシクロへキシルカルボジイミドのア
セトニトリル２−中の溶液を添加した。その混合物を６
０分間攪拌し、次いで濾過した。Ｐ液を真空蒸発しそし
て残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィにかけた。

ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出しそして真空蒸発し
て得られた固体を５Ｈの酢酸エチルに溶解しそしてその
溶液を０℃に冷却した。晶出した物質を戸数しそして少
量のヘキサン−酢酸エチル混合物で洗って６５０！Ｉｇ
の標題化合物を得た。母液を濃縮することにより更に３
００１ｇの標題化合物が得られた。

ｉｎ　ＮＭＲ（ＣＤＣ２３）δ１．４１　（３Ｈ，ｄ　
Ｊ６．３Ｈｚ）、３．８８　（ＩＨ。

ｃｕｄ　Ｊｌ、５および６．６Ｈｚ　）、４．３２　（
ＩＨ，ｍ）−５，２２および５４ろ　（２Ｈ，ＡＢ　Ｊ
ｌ３．７Ｈ２）、　５．７７　　（ＩＨ，ｄ　、Ｔｔ５
Ｈｚ）、７３３および８２０　（４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’、
　Ｊ８．８Ｈｚ）、７．４〜７．７　（５Ｈ，ｍ）、８
．１１　（ＩＨ，ｄ　Ｊ８．４Ｈｚ）、８．３２　（２
Ｈ，ｃｌ　Ｊ’９．０Ｈｚ）。

実施例　８ ４−ニトロベンジルＳＲ，６８−（Ｉ　Ｒ−ヒドロキシ
エチル）−７−オキンー３−（４−プ゛ロビル力ルバモ
イルフエノキシ）−４−千７−１−了ザビシクロ−［３
，２，０１へブタ−２−エン−２−カルボキシレート 方法　Ａ １００Ｍｇの４−二トロベンジル５Ｒ，３−（４−カル
ボキシフェノキシ）−６８−（ＩＲ−ヒトルキシエチル
）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３，２
，０：）へブタ−２−エン−２−カルボキシレートの乾
燥ジクロロメタン５−中の一２０℃ｍ拌ｉｏに２７μＬ
のＮ−メチルモルホリンを添加し次いでろ２，８μｔの
ピバロイルブロマイドを添加する。３０分後先０４μｔ
のｎ−プロピルアミンを添加しそしてその混合物を室？
ｈＡまで加湿した。その混合物は次のようにして後処理
した。すなわち、その混合物を水とジクロロメタンの間
に分配した。その有機層を１Ｍクエン酸、水、飽和水性
炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗い、そして無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。真空蒸発しそして残留物をシ
リカゲルでのクロマトグラフィにかけヘキサン−酢酸エ
チル混合物で溶出して２０′＃１ｇの標題化合物を得た
。

νｍａｘ（ＣＨ２Ｃｌ２）　１７８４ｍ−１１■→ＮＭ
Ｒ（ＤＭｓｏ−δ６　）　δ０．８９　（３Ｈ，ｔ　Ｊ
７．４Ｈｚ）、１．１６（６Ｈ，ｄ　Ｊ６．２Ｈ２）、
１５２　（２Ｈ，ｍ）、３．２（１（２Ｈ，ｍ）−５，
９１（ＩＨ，ｄａ　Ｊｌ、２および５８Ｈｚ）、４．０
１　（ＩＨ，ｍ）、５．２３　（ＩＨ，ａ　Ｊ４．６Ｈ
２）、５．２７および５．４０　（２Ｈ，ＡＢＪ１４．
３Ｈ２）、５．７７　（ＩＨ，ｄ　Ｊｌ、２Ｈ２）、７
３５および７．８９（４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’　Ｊ８．７Ｈ
ｚ）、７．５７および８．１７　（４Ｈ、ＡＡ’ＢＢ’
Ｊ８．７Ｈｚ）−８，４９（１Ｈ，ｔ　Ｊ５．３Ｈｚ）
。

方法　Ｂ １００■の４−ニトロベンジル５Ｒ，３−（４−カルボ
キンフェノキシ）−６ｓ−（１Ｈ−ヒドロキシエチル）
−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ（ｓ、２．
Ｏ〕へブタ−２−エン−２−カルボキシレートの乾燥ジ
クロロメタン５１ｎ！、中の一２０℃の攪拌懸濁液に２
２．６μｔのＮ−メチルモルホリンを添加し、５分後に
６９．２μｔのジフェニルホスフィニルクロライドヲＭ
ｇ　７ＪＯＬ、　ｆｒ、、。−２ＤＣで３０分子ｆｌＫ
２２．６μｔのＮ−メチルモルホリンおよび１６．９μ
ｔのｎ−プロピルアミンを添加しそしてその混合物を−
２００で更に３０分間攪拌し、次いで方法Ａにおける記
載と同様にして後処理して２ＯＮｆｌの標題混合物を淡
黄色粘稠油として得た。

方法　Ｃ １００即の４−二トロベンジル５Ｒ，３−（４〜カルボ
キシフエノキシ）−６８−（ＩＢ−ヒドロキシエチル）
−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，
０）へブタ−２−エン−２−カルボキシレートの乾燥ジ
クロロメタン５ｍｌ中の一２ＱＣの攪拌懸濁液に２７μ
ｔのＮ−メチルモルホリンを添加し、５分後に３２，８
μｔのトリメチルアセチルブロマイドを添加した。−２
０℃で３０分子ｆｌ、２７μｔのＮ−メチルモルホリン
および２０．２μｔのｎ−プロピルアミンをざΣ加しそ
してその混合物を一２０℃で更に５０分攪拌し、次いで
方法人における記載と同様にして後処理して６０ＷＩｇ
の標題化合物を淡黄色粘稠油として得た。

実施例　９ カリウム５Ｒ，６Ｂ　−（Ｉ　Ｒ−ヒドロキシエチル）
−７−オキソ−３−（４−プロピルカルバモイルフェノ
キシ）−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０：］
へ］ブター２−エンー２−カルボキシレー ト６■の４−ニトロベンジル５Ｒ，６Ｓ　−（Ｉ　Ｒ−
ヒドロキシエチル）−７−オキソ−３−（４−プロピル
カルバモイルフェノキシ）−４−チア−１−アザビシク
ロ〔３，２，Ｄ）へブタ−２−エン−２−カルホキシレ
ー１−，８．７＋１Ｉｉｉ’の炭酸水素カリウム、１３
２哀ｇの炭素担持５チパラジウム。

１０ｒｎｌの酢酸エチルおよび１０−の水の混合物を９
０分間３４５ｋＰａ　（５０ｐｓｉ）で水素添加し次い
で珪藻土（ｒＨｌｆｒｏＪ　、商標名）を通して沖過し
た。その水層な分離しそして凍結乾燥して３０ｍｇの標
題化合物を得た。

ＩＨＮＭＲ（ｐＭｓｏ−ｄｄ）δ０．８７　（３Ｈ，ｔ
　、Ｔ７．３Ｈｚ）−１，１５（３Ｈ，ｄ　δ６．３Ｈ
２）、　　１．５　（２Ｈ，ｍ）、３．１５　　（２Ｈ
，ｍ）、３５８（ＩＨ，ｄｄＪｌおよび７．５Ｈｚ）、
３．９１　（ＩＨ，ｍ）、５．５８（ｉＨ。

ｄ　ＪＩＨ２）、７．１０および７．８２　（４Ｈ，Ａ
Ａ’ＢＢ’　δ８．６Ｈ２）、８．３９　（ＩＨ，幅広
ｍ）。

実施例　１０ ４−ニトロベンジル５Ｒ，３−（４−カルバモイルフェ
ノキシ）−６８−（１，Ｒ−ヒドロキシエチル）−７−
オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０〕へ
ブタ−２−エン−２−カルボキシレート ９００μｔｇの４−二トロベンジル５Ｒ，！ｌ　−（４
−（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシカルボニル
フェノキシ）−６日−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）−７
−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０：
］へ］ブター２−エンー２−カルボキシレーのテトラヒ
ドロフラン５−中の攪拌溶液に２２８μｔのトリエチル
アミンを添加し、５分後に１２６１１９の酢酸アンモニ
ウムの水２００μを中の溶液を添加した。その混合物を
更に３０分間攪拌後、沈殿をＰ別しそして酢酸エチルお
よびアセトニトリルで洗ってｓｏｏｍｇの標題化合物を
得た。母液からは更に１００ｍｙの生成物が得られた。

ｍ、ｐ、１４５℃（分解）。

’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）δ１．１５　（３Ｈ，
ｄ　δ６．２Ｈｚ）、３．９０（ＩＨ，ｄｄ　Ｊｌ、４
および５．９Ｈｚ）、　４．００　　（ＩＨ，ｍ）−５
，２５（ＩＨ，幅広ｏ）−５，２８および５／４０　（
２Ｈ，ＡＢ　、　Ｊｌ４．２Ｈｚ）、５．７７　（ＩＨ
，ｄ　、７１．４Ｈｚ）、７．３３および７．９１　（
４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’Ｊ８．８Ｈｚ）、７．４４　（ＩＨ
，幅広ｓ）−７，５６および８．１／）　（４Ｈ。

ＡＡ’Ｂ　Ｂ’　Ｊ　８ＢＨＺ　）、８．０２　（ＩＨ
，幅広θ）。

実施例　１１ カリウム５Ｆ（，３−（４−カルバモイルフェノキシ）
−６Ｂ−（Ｉ　Ｒ−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−
４−グーアー１−アザビシクロ［３，２，０］へブタ−
２−エン−２−カルボキンレート ３４０■の４−二トロベンジル５Ｒ，３−（４−カルパ
モイルフエノキシ）−６８−（ＩＲ−ヒドロキシエチル
）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ（３，２
，ｏ〕へブタ−２−エン−２−カルボキシレート、３４
０■の炭素担持１０％パラジウム、１０ｍ１のジオキサ
ン、７２．９■の炭酸水素カリウムおよび１０ゴの水の
混合物を３４５ｋＰａ　（５０ｐｓｌ）で６０分間水素
添加分解シー次いで珪藻土を通して濾過した。炉液を凍
結乾燥して得られた２８０ｍ１ｇの黄色固体を水に溶解
しそして酢酸エチルで抽出した。水層を凍結乾燥して２
５５〜の標題生成物を灰色がかった白色（オフホワイト
）の固体として得た。ｍ、ｐ。

１５９℃（分解） ＩＨＮＭＲ’（δ２０）δ１．３２　（３Ｈ，ｄ　δ６
．４Ｈｚ）、３．９８　（１Ｈ。

ｄｄ　Ｊｌ、３および６．ＱＨ２）、４．２８　（１Ｈ
，ｍ）、５．７４　（１Ｈ，ｄＪ　ｔ３Ｈｚ　）、７３
３お工び７．８７　（４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’　Ｊ８８Ｈ２
）。

実施例　１２ ４−ニトロベンジル５Ｂ、６Ｓ−（Ｉ　Ｒ−ヒドロキシ
エチル）−３−（４−メチルカルバモイルフェノキｖ）
−７−オキソ−４−チア−１−アザピノクロ［３，２，
０）へブタ−２−エン−２−カルボキシレート ２００即の４−二トロベンジル５Ｒ，３−（４−（ベン
ゾトリアゾール−１−イル）オキシカルボニルフェノキ
シ）−６８−（ＩＲ−ヒドロキシエチル）−７−オキソ
−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０）へブタ−
２−エン−２−カルボキシレートの乾燥テトラヒドロフ
ラン２ｄ中の０℃の攪拌浴Ｈに４７．７μＬのトリエチ
ルアミンヲ添加し次いで２６．５μＬのメチルアミンの
４０重量％水注溶液を際加した。０℃で６０分、そして
室温で６０分後にその混合物を酢酸エチルと水の間に分
配し、有機層を１Ｍクエン酸、ブラインで洗い、無水硫
酸マグネシウムで乾燥しそして真空蒸発した。残留物を
シリカゲルでのクロマトグラフィにかけそしてヘキサン
−酢酸エチル混合物で溶出することにより９５■の標題
化合物が得られた。

νｍａｘ（ＣＤＣｌ５）　１７８０　ｆｆ１−’ＩＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ１．３８　（３Ｈ，ｄ　δ６．３
Ｈ２）、３．０２　（３Ｈ。

ｄ　δ４．９Ｈ２）、３．７９　（ＩＨ，ａｄｙｌ、５
および６．７Ｈｚ）、４．３（ＩＨ，ｍ）、５．２２お
よび５．４１　（２Ｈ，ＡＢ　Ｊｌ４．４Ｈｚ）、５，
６７（ＩＨ，ａ　Ｊｌ、５Ｈｚ）、＆１５　（ＩＬ幅広
Ｓ）、７．１８および７．７７　（４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’
　δ８．８Ｈ２）−７，５３および８．１７　（４Ｈ。

実施例　１３ カリウム５Ｒ，６８−（ＩＲ−ヒドロキシエチル）−３
−（４−メチルカルバモイルフェノキシ）−７−オキソ
−４−チア−１−アザビシクロＣ５，２，０１へブタ−
２−エン−２−カルボキシレート１９６Ｗｈｇの４−二
トロばシリル５Ｒ，６Ｓ　−（ＩＲ−ヒドロキシエチル
）−３−（４−メチルカルバモイルフェノキシ）−７−
オキソ−４−チア−１−アザビシクロ（３，２，０、：
ｌヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート、４０．４
ｍｙの炭酸水素カリウム。

１０−の酢酸エチル、１０ｍ１の水および３９２■の炭
素担持１０％パラジウムの混合物を約３４５ＫＰａ（５
０ｐｓｉ　）で１００分間水素添加し１次いで珪藻土を
通して濾過した。水層を分離しそして凍結乾燥して１３
１ｍｇの粗製生成物を得た。この生成物の水性溶液を０
℃でｐａ２の酸性とじ１そして微量の不溶物を沖去した
。その沖液を凍結乾燥して得られた１１６ＩＩｇの生成
物を水に溶解した。

３１．９■の炭酸水素カリウムを添加し、そしてその溶
液を珪藻土を通して再濾過しそして凍結乾燥して１１２
〜の標記化合物を得た。

１１（ＮＭＲ（Ｄ２０）δおよび１．２９（３Ｈ，ａ　
δ６．４Ｈｚ）　、　２．９１（３Ｈ。

ｓ）、　　ａｓ＋４（１ｕ、ａａ　、ｒｌおよび５Ｈｚ
）、　　４．２５（ＩＨ，ｍ）。

５．７’１（ＩＨ，ｄ　ＪＩＨｚ）、　　７．２９およ
び７．７７Ｃ４Ｈ，ｋｋ’　ＢＢ’Ｊａ８Ｈｚ） 実施例　１４ ジンエニルー（２−メチルプロプ−２−イル）シリル３
−ヒドロキシド／シェード ５Ｇ、４／の３−ヒドロキシ安息香酸の乾燥ジメチルホ
ルムアミド２０〇−中の０℃の攪拌溶液に２４．８！Ｍ
’のイミダゾールを添加し１次いで１００ｇのジフェニ
ル−（２−メチルプロプ−２−イル）シリルクロライド
を添加した。その混合物を室温で１６時間攪拌し、そし
て酢酸エチルと冷水の間に分配した。有機層を水、水性
炭酸水素カリウム溶液、およびブラインで洗い、無水硫
酸マグネシウムで乾燥しそして蒸発乾個した。生成白色
固体を乾燥クロロホルム中でスラリー化しそして濾過し
て７２．９の標題化合物を得た。

ＩＨＮＭＲ（アセトン−δ６）δ１．１８（９Ｈ，ｓ）
、　　６．８−７．９（１４Ｈ。

ｍ）、　δ７（ＩＨ，幅広Ｓ） 実施例　１５ ジフェニル−（２−メチルプロプ−２−イル）シリル６
−クロロチオホルミルオキシ〈ンゾエート１３０＋ｎ４
のチオホスゲンの乾燥ジエチルエーテル２５０１１１１
中の一７８℃の攪拌溶液に、７２ｇのジフェニル−（２
−メチルプロプ−２−イル）シリル６−ヒドロキシベン
ゾエートおよび２９ｍ１のトリエチルアミンの乾燥ジエ
チルエーテル２００セ中の混合物を滴加した。その混合
物を一７８℃で３０分間、室温で１２０分間攪拌し１次
いでジエチルエーテルと水の間に分配した。有機層を冷
水。

およびブラインで洗い、そして無水塩化カルシウムで乾
燥した。真空蒸発を行い、そして乾燥ジエチルエーテル
の添加と真空再蒸発を繰り返して８６．５Ｉの標題化合
物を粘稠橙色油として得た。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣａ４）δｉ、２０（９Ｈ，ｓ）、　
　７．３５−７．５５（７Ｈ，ｍ）。

７．５４（ＩＨ，ｔ　Ｊ７．８Ｈｚ）、　　７．７４（
４Ｈ，ｄｍ　Ｊ６Ｈｚ）、　７．９０（ＩＨ。

ｄｄ　Ｊ２．２および１．６Ｈｚ）、　　８．１１（Ｉ
Ｈ，ｄｍ　Ｊ７．８Ｈｚ）実施例　１６ ４−ニトロベンジル２−　（３Ｓ−（ＩＲ−Ｃジメチル
（２−メチルプロプ−２−イル）−シリルオキシ〕エチ
ル）−４Ｒ−エチルチオアゼチジン−２−オン−１−イ
ル）−３−（３−ジフェニル−〔２−メチルプロプ−２
−イル〕シリルオキシカルボニルフェノキシ）−３−ト
リメチルアセチルチオゾｏ＜ノ二一ト 実施例３に記載のものと同様の手順によシ。

ｉｓｇの４−ニトロベンジル２−　（３８−（ＩＲ〔ジ
メチル（２−メチルプロプ−２−イル）シリルオキシタ
エチルｌ−４Ｒ−エチルチオアゼチジン−２−オン−１
−イル）アセテート、１７Ｉのジフェニル（２−メチル
プロプ−２−イル）シリル３−クロロチオホルミルオキ
シベンゾエート、７０ミリモルのｎ−ブチルリチウム、
１４．７−のへキサメチルジシラザン、７５０＊ｔの乾
燥テトラヒドロフランおよび１１．４−のトリメチルア
セチルブロマイドを用いて４０．９の標題化合物を橙色
油として得た。これはそれ以上精製することなく用いた
。

ｊ’ｍａｘ（フィルム）　１７１０および１７６５ｃｔ
ｎ−’ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ６３）δ０．０５（６Ｈ，ｓ
）、　　δ８３（９Ｈ，ｓ）、　　０．９１（９Ｈ，ｓ
）、　　１．０４および１．１１（９Ｈ，２ｓ）、　１
．２−１．４（６Ｈ，ｍ）。

２．５−２．９（２Ｈ，ｍ）、　　３．３（ＩＨ，ｍ）
、　　４．３５（ＩＨ，ｍ）、　５．３／＋（２Ｈ。

ｍ）、　５．４８（ＩＨ，ｃｌ　Ｊ２Ｈｚ）、　　７．
３−δ４（１８Ｈ，ｍ）実施例　１７ ４−ニトロベンジル３−（３−カルボキシフェノキシ）
　−２−（４Ｒ−エチルチオ−３８−［ＩＲ−ヒドロキ
シエチル〕アゼチジン−２−オン−１−イル’）−３−
）リメチルアセチルチオプロにフェート ４０．９ノ４−ニトロベンジル２−　（３８−ＩＲ〔ジ
メチル（２−メチルプロプ−２−イル）シリルオキシ〕
エチルー４Ｒ−エチルチオアゼチジン−２−オン−１−
イル）−３−（３−ジフェニル〔２−メチルプロプ−２
−イル〕シリルオキ７カルボニルフエノキシ）−３−）
リメチルアセチルチオプロペノエー）、１５０−のテト
ラヒドロフランおよび４４−の５．５Ｍ塩酸の混合物を
室温で１６時間攪拌し１次いで酢酸エチルと水の間に分
配した。有機層を水およびブラインで洗い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥しそして真空蒸発した。残留物をシリ
カゲルでのクロマトグラフィにかけ、そしてヘキサン−
酢酸エチル−蟻酸混合物で溶出して６．０ｇの標題生成
物をＥ／Ｚ混合物として得た。

シｍａｘ１７３５．　１７１５（ｓｈ）、　　１７７０
（ｓｈ）、　　３４５０ｍ−’ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２
）δ１，００および１．０７　（９Ｈ、２ｓ　）、　　
１．２−１．４（６Ｈ，ｍ）、　　２．６−２．９（２
Ｈ，ｍ）、　　３．２８（ＩＨ，ｄｄ　δ２．７および
４．４Ｈｚ）、　　４３（ＩＨ，ｍ）、　　５．３２（
２Ｈ，ＡＢ　Ｊ１ｉ５Ｈｚ）、　　５．３７（ＩＨ，ｄ
　δ２．７Ｈｚ）、　７．２９（ＩＨ，ｍ）、　７．３
７（ＩＨ，ａａ　δ２および７．８Ｈｚ）、　　７．５
９および７．４０（２Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’　δ７．８Ｈｚ
）。

７．７１（ＩＨ，ｍ）、　　７．８６（ＩＨ，ｄｍ　δ
７．８Ｈｚ）、　　δ０８およびδ２１２（２Ｈ，ＡＡ
’　ＢＢ’　δ７．８Ｈｚ）実施例　１８ ４−ニトロベンジル３−（３−カルボキシフェノキシ）
−２−（４８−クロロ−３８−（ＩＲ−ヒドロキシエチ
ル）アゼチジン−２−オン−１−イル）−１−）リメチ
ルアセチルチオプロベノエート ５．５Ｉの４−二トロベンジル６−（３−カルボキシフ
ェノキシ）−２−（４Ｒ−エチルチオ−３８−［ＩＲ−
ヒドロキシエチル〕アゼチジン−２−オン−１−イル）
−６−ドリメチルアセチルチオプロはフェートの乾燥デ
ユーテロクロロホルム５〇−中の一４０℃の攪拌溶液に
ＩＧ、６ミリモルの塩素の四塩化炭素中の溶液に添加し
た。その混合物を一４０℃でさらに３０分間、そして室
温で６０分間攪拌しそして真空蒸発し′に、残留物をシ
リカゲルでのクロマトグラフィにかけそしてヘキサン−
酢酸エチル−蟻酸混合物で溶出して４．６１の標題化合
物を得た。

νｍａＸ（ＣＤＣｌ２）１７００．１７３０．　１７８
３ｃｍ−’ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ１．０６および
１．０７（９Ｈ，２ｓ）、　　１．４０（３Ｈ，ｄ　、
Ｌ６．４Ｈｚ）、　　３．５５（ＩＨ，ｍ）、　　４．
４（ＩＨ，ｍ）、　５．３２（ＩＨ，ｓ）、　　６．１
５および６．２０（ＩＨ，２ａ　δ４．２Ｈｚ）、’　
７．２９（ＩＨ，ｍ）、　　７４−７．７（３Ｈ，ｍ）
、　　７．７４（ＩＨ，ｍ）、　　７．９−δ０５（Ｉ
Ｈ，ｍ）、　　８．１２および８．２４（２Ｅ（、Ｚｄ
　Ｊａ８Ｈｚ）実施例　１９ ４−ニトロベンジル５Ｒ，３−（３−カルボキシフェノ
キシ）　−６８−（ＩＲ−ヒドロキシエチル）−７−オ
キノー４−チア−１−アザビシクロ〔３゜２．０〕へブ
タ−２−エン−２−カルボキシレート２．０２．９の４
−ニトロベンジル６−（３−カルボキシフェノキシ）　
−２−（４８−クロロ−３８−（ＩＲ−ヒドロキシエチ
ル）アゼチジン−２−オン−１−イル）−３−）リメチ
ルアセチルチオプｒＩ２ノエートのジオキサンと水の混
合物（９：Ｉ　Ｖ／Ｖ’）　８　Ｄ−中の５℃の攪拌溶
液に６８２　ｍ＆のイミタゾールを添加した。その混合
物を５℃で更に６０分間攪拌し１次いで酢酸エチルと水
の間に分配した。水層をＩ　Ｍクエン酸の添加によりｐ
Ｈ２の酸性としそして酢妙エチルで抽出した。合一有機
層を１Ｍクエン酸、水、およびブラインで洗い無水硫酸
マグネシウムで乾燥しそして真空蒸発した。残留物をシ
リカゲルでのクロマトグラフィにかけ、ヘキサン−酢酸
エチル−蟻酸混合物で溶出して９９２■の標記化合物を
淡黄色泡沫として得た。

νｍａＸ（ＣＤＣｌ２）　１７１０１．　１７８８ｃｍ
、−”ｊＨＮＭＲ（ＣＤＣ４５）δ１．３８（３Ｈ，ｄ
　δ６．４Ｈｚ）、　　３．８１（ＩＨ，ｄｄＪｌ、４
および６．７Ｈｚ）、　　４．３（ＩＨ，ｍ）、　　５
．２４および５．４３（２Ｈ，ＡＢ　δ１３．８Ｈ７，
）、　　５．６９（ＩＨ，ｄ’Ｊ１．４Ｈｚ）、　　７
３Ｂ−７，５（２Ｈ，ｍ）、　　７．５５および８．１
８（４Ｈ，ＡＡ’　ＢＢ′Ｊ８．８Ｈｚ）、７．８５（
ＩＨ，ｍ）、　　７．９９（ＩＨ，ｍ）実施例　２０ ４−ニトロベンジル５Ｒ，，３−（３−（ベンゾトリア
ゾール−１−イル）オキシカルボニルフェノキシ）　−
６８−（ＩＲ−ヒドロキシエチル）−７−オキノー４−
チア−１−アザビシクロ（，３’、　２．０　）へブタ
−２−エン−２−カルボキシレート２００■の４−ニト
ロベンジル５Ｒ，３−（３−カルボキシフェノキシ）　
−６８−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）−７−オキノー４
−チア−１−アザビシクロ［３，２，０］へブタ−２−
エン−２−カルボキシレートのアセトニトリル８ｍｌ中
の室温の攪拌溶液に１１１■の１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物のテトラヒドロ７ラン４−中の溶液を
添加し、５分後に１５８■の１−（５−ジメチルアミノ
プロピル）−６−エチルカルボジイミド塩酸塩、２ｒｎ
！、のアセトニトリルおよび２−のテトラヒドロフラン
の混合物に添加した。その混合物を室温で６時間攪拌し
、濾過して１７ｍｇの標題化合物を得た。Ｐ液を酢酸エ
チルと水の間に分配し１有機層を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥しそして真空蒸発して更に１７２〜の標
題化合物を淡黄色固体として得た。

１Ｈ）Ｊｌ悲（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　１．１６（３Ｈ，
ｄ　δ６，２Ｈｚ）、　　３．９１（ＩＨ。

ｄｄＪｌ、ｏおよび５．７Ｈｚ）、　　４．０２（１王
（、ｍ）、　　５．２２（ＩＨ，ａ　δ４．４Ｈｚ）、
　５．２８および５．４１（２Ｈ，ＡＢ　Ｊｌ４．２Ｈ
ｚ）、　５．７７（ＩＨ，ｄＪｌ−ＯＨｚ　）１７４−
８．０　（９Ｈ２ｍ　）、ｌ　９８　（Ｉ　Ｈ、ｄ　Ｊ
　ａ６ＨＺ　）、ａ　１８　（２Ｈ１ｄ　δ８．７Ｈｚ
） 実施例　２１ ３−　（５Ｒ，６８−（ＩＲ−ヒドロキシエチル）−２
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−７−オキ
ノー４−チア−１−アザビシクロ（３，２，０）へブタ
−２−エン−６−イル〕オキシ安息香酸無水物 １００ｍｇの４−二トロベンジル５Ｒ，３−（３−カル
ボキシフェノキシ）−６８−（ＩＲ−ヒドロキシエチル
）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロＣ３，２
，０）へブタ−２−エン−２−カルボキシレートのアセ
ｒニトリル４１ｎ！、中の攪拌溶液に７９Ｔｎｇの１−
（６−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩を添加した。

２０分間攪拌後、その混合物を酢酸エチルと水の間に分
配した。有機層を水洗し次にブラインで洗った後無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。

真空蒸発により７８ｒｎ９の標題化合物を得たっ１ＨＮ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５（３Ｈ，ｄ　δ６．
２５Ｈｚ）、　　３．９１（ＩＨ。

ｄｄＪｌ、５および５．９Ｈｚ）、　　４．０１（ＩＨ
，ｎｏ）、　　５．２２（ＩＨ。

６　δ４．６Ｈｚ）、　　５．２９および５．４２　（
２Ｈ、八Ｂｑ　Ｊｌ４．４Ｈｚ）。

５．７６（ＩＨ，ｄ　Ｊｌ、３Ｈｚ）、　　７．５５−
８．３２（８Ｈ，ｍ）実施例　２２ ４−ニトロベンジル５Ｒ，６８−（ＩＲ−ヒドロキシ−
ｒ−チ＃）−３−（３−メチルカルバモイルフェノキシ
）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔６゜２
．０〕へブタ−２−エン−２−カルボキシレート 方法　Ａ ２３５ｍｇの４−二トロベンジ／ｌｚ　５Ｒ，３−’（
３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシカルボニルフ
ェノキシ）−，６８−（ＩＲ−ヒドロキシエチル）−７
−オキノー４−チア−１−アザビシクロ〔３８２，０〕
へブタ−２−エン−２−カルボキシレート、８−の再蒸
留されたジメチルホルムアミドおよび５３μｔのトリエ
チルアミンの０℃の攪拌混合物に６４μｔのメチルアミ
ンの４０（重量）チ水溶液を添加した。、３０分後その
反応混合物を室温まで昇温させ、そして更に４５分間攪
拌した。

その混合物を酢酸エチルと水の間に分配したつその有機
層を１Ｍクエン酸、水、飽和水性炭酸水素ナトリウム、
およびブラインで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、次いで真空蒸発した。

残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィにかけ１ヘキ
サン−酢酸エチル混合物で溶出して９４〜の標題化合物
を得た。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｔｓ）δ　１．３５（３Ｈ，ｄ　δ
６．３Ｈｚ入　３．００（３Ｂ、ｄδ４．８Ｈｚ）、　
　３．７５（ＩＨ，ｄｄ　Ｊｌ、４および６．７Ｈｚ　
）＋　　４．２５（ＩＨ，ｍ）、　　５．２１および５
．４１（２Ｈ，ＡＢ　Ｊｌ３．８Ｈｚ入５．６４（１Ｈ
，ｄ　Ｊｌ、４Ｈｚ）、　　６．１９（１Ｂ、ｍ）、　
　７．２６−７．６５（６Ｈ，＋ｎ）。

δ１６（２Ｈ，６δ８．８Ｈｚ） 方法　Ｂ ７８　ｍ９ノ５−　（５Ｒ，６８−（ＩＲ−ヒ）”０　
キ’ｉ工ｆ＃）−２−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔
３６２，０１へブタ−２−エン−５−イル〕オキシ安息
香酸無水物の再蒸留されたジメチルホルムアミド２　ｍ
ｌ　中の攪拌溶液に１５μｔのモノメチルアミンの４０
重量％水溶液を添加した。１８時間後にその混合物を酢
酸エチルと水の間に分配した。

その有機層をＩ　Ｍクエン酸、水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム、溶液、ブラインで洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥しそして真空蒸発して６３ｍ２の標題化合物を得た
。

実施例　２３ ４−ニド０ベンジル５Ｒ，３−（３−カルバモイルフェ
ノキシ）−６Ｓ−（ＩＲ−ヒドロキシエチル）−７−オ
キソ−４−チア−１−アザビシクロ〔６・２゜０〕へブ
タ−２−エン−２−カルボキシレート１６９■の４−二
トロベ／ジル５Ｒ，５−（５−ペンシトリアゾ′−ルー
１−イルオキシカルボニルフェノキシ）　−６ｓ　−（
ＩＲ−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−４−テア−１
−アザビシクロ〔６゜２．０〕へブタ−２−エン−２−
カルボキシレート。

４−の再蒸留されたジメチルホルムアミドおよび５２μ
ｔのトリエチルアミンの攪拌溶液に２７．１■の酢酸ア
レモニウムを添加した。更に９０分攪拌後、その混合物
を酢酸エチルと水の間に分配した。その有機層を１Ｍク
エン酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで
洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥しそして真空蒸発し
て６４■の標題化合物を得た。

ｖ、ａｘ（ＣＨＣＬ５　）　　１７２５および１７８５
ｍ−’ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）δ１．１７（３Ｈ
，ｄ　δ７．２Ｈｚ）、　３．８９（ＩＨ。

ｍ）、　４．０２（１Ｈ，ｍ）、　　５．２１（ＩＨ，
ｄ　δ４．５Ｈｚ）、　　５．２９および５．４０　（
２ＨＩＡＢ　Ｊ　１４−２Ｈｚ）ｌａ７４　（Ｉ　ＨＩ
ｄ　Ｊ　１−３Ｈｚ　）＊　Ｚ４−ａＯ（７Ｈ，ｍ）、
　　ａＯ９（ＩＨ，幅広ｓ）、　δ１８（２Ｈ，ｄ　δ
８．８Ｈｚ）実施例　２４ カリウム５Ｒ，３−（３−カルバモイルフェノキシ）−
６Ｓ−（ＩＲ−ヒドロキシエチル）−７−オキノー４−
チア−１−アザビシクロ（３，２，０）へブタ−２−エ
ン−２−カルボキシレート １０６〜の４−ニトロベンジル５Ｒ，３−（３−カルバ
モイルフェノキシ）　−６Ｂ−（ＩＲ−ヒドロキシエチ
ル）−７−オキノー４−チア−１−アザビシクロ［３，
２，０：ｌヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート、
２１８〜の炭酸水素カリウム、１５０〜の炭素担持１０
チパラジウム、　　５ｗｔＸのジオキサンおよび５−の
水の混合物を４２　Ｑ　ＫＰｅＬ（６０ｐｓ　ｉ）で６
０分間水素添加し、珪藻土を通して渥過しそして凍結乾
燥した。黄色固体を水に溶解し。

酢酸エチルで洗い、そして凍結乾燥して４０〜の標題化
合物を得た。

ＩＨＭ（δ２０）δ１．２８（３Ｈ，ｄ　、７６．６Ｈ
ｚ）、　３．９２（ＩＨ，ａｄ　、Ｔ１．５および６．
２Ｈｚ）、　　４．２３（ＩＨ，ｍ）、　　５．６８（
Ｉｌｌ（、ｄ　、Ｔ１．５Ｈｚ）、　　７．３９−７．
２０（４Ｈ，ｍ）実施例　２５ カリウム５Ｒ，６８−（ＩＲ−ヒドロキシエチル）−６
−（３−メチルカルバモイルフェノキシ）−７−オキノ
ー４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０］へ］ブタ
ー２−エンー２−カルボキシレート１４２の４−ニトロ
ベンジル５Ｒ，６８−（ＩＲ−ヒドロキシエチル）−３
−（３−メチルカルバモイルフェノキシ）−７−オキソ
−４−チア−１−アザビシクロ（３，２，０：ｌへブタ
−２−エン−２−カルボキシレート、２８■の炭酸水素
カリウム。

１５０■の炭素担持１０％パラジウム、５−のジオキサ
ンおよび５−の水の混合物を３４５　ＫＰａ（５０ｐｓ
ｉ）で６０分間水素添加し、そして珪藻土を通して炉遇
しそして凍結乾燥して７６ｍ９の標題化合物を得た。

Ｉ　ＨＮＭＲ（Ｄ　２０　）δ　１．３０（３Ｈ，ｄ、
　Ｊ６．４Ｈｚ）、　　２．９２（３Ｈ，ｓ）。

３．９４（ＩＨ，ｄｃｌ　Ｊ　１および６．ＩＨ７，）
、　　４．２５（１Ｂ、ｍ）、　　５．６９（ＩＨ，ｄ
　ＪＩＨ７，）、７．０−７．７（４Ｈ，ｍ）実施例　
２６ ペンタフルオロフエニル４−アセトキシベンゾエート １０．８Ｆの４−アセトキシベンゾイルクロライドの乾
燥ア七ト二トリル中の溶液を１０．Ｐのペンタフルオロ
フェノールで処理し、そして０℃で攪拌する一方４．４
−のピリジンを滴加した。

その溶液を室温まで昇温させ１次いで反応が完了するま
で還流温度に加熱した。溶媒を真空蒸発しそして得られ
た残留物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機溶液を
更に水およびブラインで洗いそして硫酸マグネシウムで
乾燥した。

蒸発により１８．９のａ顯化合物を得た。

νｍａよ（フィルム）１７６０α−１ １ＨＮＭＲ（ＣＤＣＡ、）δ２．２５（３Ｈ，ｓ）、　
　７．２１．ａ２１（４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’。

Ｊ＝９Ｈｚ） 実施例　２７ はンタンルオロフェニル４−ヒドロキシ（ンゾエート テトラヒドロフラン中のにフタフルオロフェニル４−ア
セトキシベンゾニー）（１０，？）を５０ｍ１の５Ｍ塩
酸および１５０−のテトラヒドロフランで処理しそして
室温で一夜攪拌した。溶媒を真空蒸発して得られた生成
物をカラムクロマトグラフィ（シリカ；溶出剤は酢酸エ
チル／ヘキサ／混合物）により精製して標題化合物（８
ｇ）を得た。

νｍａｘ（フィルム）１７６０ｃｍ−’ＩＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ４５）　δ　６．８６．　７．０１　（４Ｈ、ＡＡ
′　ＢＢ）　、　　Ｊｗ９　　Ｈｚ）。

７．３０（ＩＨ，幅広Ｓ） 実施例　２８ はフタフルオロフェニル４−クロロチオカルボニルオキ
シベンゾエート ｉ、３４Ｆの水酸化ナトリウムの水溶液を、１５分間に
わたり激しく攪拌しながら、１ｌＬ４５．Ｐのはフタフ
ルオロフェニル４−ヒドロキシベンゾエートおよび３．
２−のチオホスゲンのクロロホルム１０〇−中の一２０
℃の溶液罠滴加した。その混合物を反応が完了するまで
５℃で攪拌しそして有機層を分離し、塩化カルシウムで
乾燥し、そして溶媒を蒸発した。残留物をシリカゲルで
のクロマトグラフィにかけヘキサン／酢酸エチル混合物
で溶出して５，９ｇの標題化合物を得た。

’ｍａＸ（フィルム）　１７６０　ｃｒｒｔ−１１ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣ６５）δ７．３２．８．３０（４Ｈ，ＡＡ
’　ＢＢ’　、　Ｊ−８Ｈｚ）実施例　２９ ４−ニトロベンジル２−　Ｃ３（Ｓ）−１（Ｒ）−ジメ
チル−（２−メチルプロプ−２−イル）−シリルオキシ
エチル）　−４（Ｒ）−エチルチオアゼチジン−２−オ
ン−１−イル）−３−［４−（ペンタフルオロフェノキ
シカルボニル）フェノキシ］−５＝）リメチルアセチル
チオプロはフェート ４−ニトロベンジル２−　Ｃ３（Ｓ）　−１（Ｒ）−ジ
メチル−（２−メチルプロプ−２−イル）−シリルオキ
シエチル）−４（Ｒ）−エチルチオアゼチジン−２−オ
ン−１−イル〕アセテート（６，７６Ｉ〕およびはンタ
フルオロフェニル４−クロロチオカルボニルオキシベン
ゾエート（５，８９ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン中の
一４０℃でアルゴン下の攪拌溶液に、　６．６５−のへ
キサメチルジシラザント１９７−のｎ−ブチルリチウム
の１．６Ｍヘキザン溶液との混合物の乾燥テトラヒドロ
７ラン中の溶液を添加した。その混合物を一４０℃で２
０分間攪拌しそして！Ｌ７２−のピバロイルブロマイド
を添加した。−４０℃で更に１時間攪拌後、その混合物
を冷０．１Ｍ水性塩酸に注ぎ、そしてエーテルで抽出し
た。合一した有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブライン
で洗い５次いで硫酸マグネシウムで乾燥しそして蒸発軟
部した。シリカゲルでのクロマトグラフィにかけ、ヘキ
サン／酢酸エチル混合物で溶出することにより標題化合
物（１０，９，９）を得た。

νｍａｘ（フィルム）　１７６０ｃｒｒｔ−１＋ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１５）δ０．０２（６Ｈ，ｓ）、　　０．８
１．０．８９（９Ｈ，２ｓ）。

１．０９，１．１６（９Ｈ１２ｓ）ｉ　　１．１６−１
３２（６Ｈ，ｍ）、　２．５１２−７９（２Ｈ，ｍ）、
　　３．２４−３．３２（ＩＨ，ｍ）、　　４．２２−
４．２９（ＩＨ，ｍ）。

５．２５−５．４７（３Ｈ，ｍ）、　　６．９５−δ２
４（８Ｈ，ｍ）実施例　６０ ４−ニトロベンジル２−［：　４（Ｒ）−エチルチオ−
６（ｓ）　−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕アゼチジ
ン−２−オン−１−イル〕−３−４４−（ペンタフルオ
ロフェノキシカルボニル）−フェノキシフ−３−トリメ
チルアセチルチオプロはフェート１０．９．＠の４−二
トロベンジル２−　［３（Ｓ）　−（１（Ｒ）−ジメチ
ル−（２−メチルプロプ−２−イル）−シリルオキシエ
チル）　−４，（Ｒ）−エチルチオアゼチジン−２−オ
ン−１−イル、：ｌ−３−（４−（ペンタフルオロフェ
ニルカルボニル）−フェノキシヨー６−ドリメチルアセ
チルチオプロペノエートのテトラヒドロフラン２１８ｄ
の室温の攪拌溶液に４５−の５Ｍ塩酸を添加した。その
混合物をｔ、　Ｌ　Ｃ，が反応が完了したことを示すま
で攪拌した。その混合物を酢酸エチルと水の間に分配し
１分離した有機層を重炭酸ナトリウム溶液およびブライ
ンで洗いそして硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過した
溶液を蒸発した後１残留物をクロマトグラフィにかけて
（シリカゲル。

溶出剤は酢酸エチル／ヘキサン混合物）標題化合物（３
，７ＩＩ）を得たう 生成物は核磁気共鳴スはクトルで二重ピークとして観察
されるＥおよび２異性体の混合物として単離される。そ
れらＥおよび２異性体は必要に応じてクロマトグラフィ
によシ分離できる。

νｍａ’Ｘ（フィルム）１７６０ｍ” ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１５）δ１．０９（９Ｈ，ｓ）、　
　１．１６−１．３４（６Ｈ，ｍ）。

１．７５（ＩＨ，、幅広ｓ）、　　２．６９−２．７６
（２Ｈ，ｍ）、　　５．２６（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝２．５Ｈｚおよび４．８Ｈｚ）、　　４．２−４．
３（ＩＨ，ｍ）、　　５．２６（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝２．５Ｈｚ）、　　５．２６．５．３４（２
Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ−９Ｈｚ）、　７．１８゜ａｌ　７　
（４Ｈ、ＡＡ’　Ｂ　Ｂ　’　、Ｊ　＝ａａＨｚ　）１
１６０．δ２４　（４Ｈ、ＡＡ　ＢＢ　’　。

Ｊ　＝ａ８Ｈｚ　） マイナーなプロはフェート異性体による信号も検出でき
た。

実施例　６１ ４−二トロベンジル２−　Ｃ４（Ｓ）−クロロ−３（Ｓ
）−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチルツーアゼチジン−２
−オン−１−イル）　−３−（４−（はンタフルオロフ
エノキシカルボニル）−フェノキシ〕−６−ドリメチル
アセチルチオプロはフェート３．７３Ｊの４−二トロベ
ンジル２−　（ａ　（Ｒ）−エチルチオ−３（Ｓ）　−
（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−アゼチジン−２−オ
ン−１−イル）−３−（４−（ペンタフルオロフェノキ
シカルボニル）フェノキシ）−３−）リメチルアセチル
チオプロにフェートの乾燥クロロホルム２５−中の一４
０℃の攪拌溶液に５．６　ミ！Ｊモルの塩素の四塩化炭
素Ｚ２−中の溶液を添加し、そしてその溶液を３０分間
攪拌した。反応混合物を室温までの昇温を許し、そして
蒸発軟部した。残留物をクロマトグラフィ（シリカゲル
、溶出剤はヘキサン／酢酸エチル混合物）にかけて標題
化合物（２，５Ｉｉ）を得たつ ＩＨｌｉＭａ（ｃＤｃｚ３）δ　１．１０（９Ｈ，Ｓ）
、　　　１．３９（ろＨ，ｄ　、Ｊ−６，３Ｈｚ）。

１．６１（１１（、幅広ｓ）、　　３．５４（ＩＨ，ａ
ｄ、　Ｊ　＝４．３Ｈｚおよび９．４Ｈｚ）、　　４．
２９−４．３５（ＩＨ，ｍ）、　　５．３３（２Ｈ，ｓ
）、　　６．１３（ＩＨ。

ｄ　２Ｊ　＝４，３８２　）＋　　７１７．８１９　（
４ＨＩＡＡ’　Ｂ　Ｂ　’　、Ｊ　＝ａ８Ｈｚ　）。

７．５６．８．２５（４Ｈ，ＡＡ　ＢＢ’、　Ｊ＝８．
８Ｈｚ）実施例　３２ ４−ニトロベンジル５　（Ｒ）　、　６　（Ｓ）　−［
１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−３−（４
−（インタフルオロフェノキシカルボ′ニル）ンエノキ
シ〕−４−チアー１−アゼビシクロ（３，２，０）へブ
タ−２−エン−２−カルボキシレート ３．７１の４−ニトロベンジル２−　［：　４　（Ｓ）
−クロロ−３（Ｓ）−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）
−アゼチジン−２−オン−１−イル）−１−（４−（は
ンタフルオロフェノキシカルボニル）−フェノキシ］−
３４リメチルアセチルチオプロはフェートのジオキサン
−水（９：　１　ｖ／ｖ　）　２２−中の５℃の攪拌溶
液に２４６ηのイミダゾールを添加したう攪拌を６０分
間続けそして次にその混合物を室温まで昇温させそして
酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を冷希塩酸、飽
和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥しそして真空蒸発軟部した。残留物をシリ
カゲルでのクロマトグラフィにかけヘキサン／酢酸エチ
ル混合物で溶出して標題化合物（２，５６ｇ）を得た。

νｍａＸ（Ｋ、Ｂｒ）　１７７０　ｃｙｔ−’’ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ２）　１．３９（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ）、　　１．７５（１ｆ（。

幅広）、　　３．８５（ＩＨ，ｄ４．Ｊ＝ｊ、４Ｈｚお
よび６．５Ｈｚ）、４．２８−４．３３（１ｆ（、ｍ）
、　　５．２１．５．４０（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１４．
７Ｈｚ）、　５．７４（Ｉ　Ｈ、ｄ　、Ｊ　”　１−４
Ｈｚ　）＋　ｌ　２７＋　ａ　１８　（４Ｈ、ＡＡ’　
Ｂ　Ｂ　’　、Ｊ　＝ａ９Ｈｚ　）。

７．６２．　　ａ２２（４Ｈ，ＡＡ’　　ＢＢ）、　　
、ｒ＝ａ７Ｈｚ）実施例　３３ ４−ニトロベンジル５Ｒ，３−（４−カルバモイルフェ
ノキシ）−６８−（ＩＲ−ヒドロキシエチル）−７−オ
キソ−４−チア−１−アザビシクロ〔６゜２．０〕へブ
タ−２−エン−２−カルボキシレート１．００９の４−
ニトロベンジル５Ｒ，６Ｓ−（ＩＲ−ヒドロキシエチル
）−７−オキソ−６−Ｃ４−（ズンタフルオロフエノキ
シカルポニル）−フェノキシ〕−４−チアー１−アザビ
シクロ［３，２，０］へ−］１ター２−エンー２−カル
ボキシレーのアセトニトリル１５−中の０℃の溶液に７
５■のアンモニアを乾燥エタノール５−に溶解した溶液
を添加した。その混合物を０℃で１５分間１そして室温
で１時間攪拌した。沈澱を混合物から炉別し、酢酸エチ
ルで洗い、そして真空乾燥して、実施例１０に与えられ
たものと同じ物性を有する４１６〜の標題化合物を得た
。

実施例　６／ アセトキシエチル５Ｒ，！１−（４−カルバモイルフェ
ノキシ）−／、Ｓ−、、（ＩＲ−ヒドロキシエチル）−
７−オキノー４−チア−１−アザビシクロ〔６゜２、０
．１へブタ−２−エン−２−カルボキシレート１００雫
のカリウム５Ｒ，３−（４−カルバモイルフェノキシ）
　−６８−（ＩＲ−ヒドロキシエチル）−７−オキノー
４−チア−１−アザビシクロ〔３゜２．０〕へブタ−２
−エン−２−カルボキシレートの乾燥ジメチルアセトア
ミド１ＷＬｔ中の０℃の溶液に８５μｔの１−クロロエ
チルアセテートおよび７７〜の沃化す）　ＩＪウムの乾
燥ジメチルアセトアミド１ＷＬｔ中の溶液を添加した。

その混合物を１８時間攪拌し次いで酢酸エチルおよび水
の間に分配した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、そして蒸発乾個した。残留物をシリカケ゛
ルでのクロマトグラフィにかけそしてヘキサン／酢酸エ
チル／アセトニトリル混合物で溶出して１７〜の標題化
合物を得た。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ４３）δ１．３５および１．３７（
３Ｈ，２ｄ、　Ｊ−６Ｈｚ）。

１．４５および１．４６（３Ｈ，２ｄ、　Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、　　３．７６（ＩＨ，ｄｄ、Ｔ　＝　１．２およ
び５．８Ｈｚ）、　　４．１！１（ＩＨ，ｌ１ｌ）、　
　５，６６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、　　５．７
（ＩＨ，幅広ｓ　）、　　６．１（ＩＨ，幅広ｓ）、　
６．９２（ＩＨ，ｍ）、　　７．１９および７．２０（
２Ｈ，２ｄ、　、Ｔ−ａ８Ｈｚ）、　７．８４（２Ｈ，
ａ、　Ｊ＝８．８Ｈｚ） 実施例　３５ （５−メチル−２−オキソ−１，６−シオキンレンー４
−イル）メチル５Ｒ，３、−（４−カルバモイルフェノ
キシ）　−６８−（ＩＲ−ヒドロキシエチル）−７−オ
キソ−４−チア−１−アザビシクロ〔６゜２．０〕へブ
タ−２−工／−２−カルボキシレート１００ｒｎ９ノカ
リウＡ　５Ｒ，３−（４−カルバモイルフェノキシ）　
−６８−（ＩＲ−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ〔３゜２．０〕へブタ−２−
エン−２−カルボキシレートのジメチルアセトアミド１
−中の０℃の溶液に。

５５Ｉｖの４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジ
オキソレン−２−オンのジメチルアセトアミド０．５ｍ
ｌ中の溶液を添加した。その混合物を１８時間攪拌し次
いで酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発乾個し
た。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィにかけそ
してヘキサン／酢酸エチル／アセトニトリル混合物で溶
出して３９〜の標題化合物を得た。

ＩＨＮＭ只（ＣＤ５ＣＮ）δ　１．２３（３Ｈ，ｄ、Ｊ
−６，３Ｈｚ）、　　２．０７（３Ｌｓ）。

３．８４（ＩＨ，ｄｄ　Ｊ−１，５および５．５ＦＩｚ
）、　　４．１４（ＩＨ，ｍ）、　４．８および４−９
５　（２Ｈ、ＡＢ　、Ｊ−１４−Ｉ　Ｈｚ　）、５−７
１　（Ｉ　Ｈ、ｄ　、Ｊ−１，５Ｈ２）＋６．１（１）
（、幅広ｓ）、　　６．８（ＩＨ，＠広ｓ）、　　７．
２４および７．８５（４Ｈ、Ａ、Ａ’　ＢＢ’　、　Ｊ
＝ａ８Ｈｚ　）実施例　６６ エトキシカルボニルオキシメチル５Ｒ，３−（４−カル
バモイルフェノキシ）−６８−（ＩＲ−ヒドロキシエチ
ル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３，
２，０）へブタ−２−・エン−２−カルボキシレート １００■のカリウム５Ｒ，３−（４−カルノ（モイルフ
ェノキシ）　−６８−（ＩＲ−ヒドロキシエｆ）し）−
７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔６，２，０
〕へブタ−２−エン−２−カルボキシレートの乾燥ジメ
チルホルムアミド１−中の０℃の溶液に８５μｔのエチ
ル−ヨードメチル−カーボネートの乾燥ジメチルホルム
アミド０．５−中の溶液を添加した。その混合物を５時
間攪拌し。

次いで酢酸エチルと水の間に分配した。その有機層を水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し。

そして蒸発乾個した。残留物をシリカゲルでのクロマト
グラフィにかけ、そしてヘキサン／酢酸エチル／アセト
ニトリル混合物で溶出して６５■の標題化合物を得た。

１ＨＮＭＲ（ＣＤ５ＣＮ）δ１．２２（３Ｈ，ｄ　Ｊ−
７Ｈｚ）、　　１．２４（３Ｈ，ｔＪ　＝７Ｈｚ）、　
５．８３（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−１，５および５．５Ｈｚ
）、　　４．１３（ＩＨ，ｍ）、　　５．７０（ＩＨ，
ｄ　Ｊ＝１．５Ｈｚ）、　５．７２および５．７９（２
Ｈ，ＡＢ　Ｊ−６Ｈｚ）、　　６．１（ＩＨ，幅広ｓ）
、　　６．９（ＩＨ，幅広ｓ）、　　７．２８および７
．８８（４Ｈ，ＡＡ’　ＢＢ’Ｊ＝８．８Ｈｚ）実施例
　６７ アセトキシメチル５Ｒ，３−（４−カルバモイルフェノ
キシ）　−６Ｂ−（ＩＲ−ヒドロキシエチル）−７−オ
キソ−４−チア−１−アザビシクロ［３，２゜０〕へブ
タ−２−エン−２−カルボキシレート１８０ηのカリウ
ム５Ｒ，３−（４−カルバモイルフェノキシ）　−６８
−（ＩＲ−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−４−チア
−１−フザピシクロ〔３゜２．０）へブタ−２−エン−
２−カルボキシレートの乾燥ジメチルホルムアミド１−
中の０℃の溶液に、　１９０〜のヨードメチルアセテー
トの乾燥ジメチルホルムアミド１　ｍｌ中の溶液を添加
した。

その混合物を３時間攪拌し次いで酢酸エチルおよび水の
間に分配した。その有機層を水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥しそして蒸発乾個した。残留物をシリカゲル
でのクロマトグラフィにかけそしでヘキサン／酢酸エチ
ル／アセトニトリル混合物で溶出して５６ｍ９の標題化
合物を得た。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤ５ＣＮ）δ１．２２（３Ｈ，ｄ　Ｊ−
６，３Ｈｚ）、　２．０１（３Ｈ，ｓ）、３．８３（１
Ｈ，ａｄＪ＝１．５および５．５Ｈｚ）、　　４．１３
（ＩＨ，ｍ入５．７０（ＩＨ，ｃｌ　Ｊ＝１．５１（ｚ
）、　　５．７１および５．７７（２Ｈ，ＡＢ　Ｊ＝６
Ｈｚ）、　　６．１（ＩＨ，幅広ｓ　）、　　６．９（
Ｉｎ　、幅広ｓ）、　　７．２７および７．８８（４Ｈ
，ＡＡ　ＢＢ’　Ｊ＝８．８Ｈｚ）実施例　３８ ４−二トロベンジル５Ｒ，６Ｓ　−（ＩＲ−アセトキシ
エチル）−３−（４−カルバモイルフェノキシ）−７−
オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔６，２゜０〕へ
ブタ−２−エン−２−カルボキシレート２００ｍ９の４
−二トロベンジル５Ｒ，，５−（４−カルバモイルフェ
ノキシ）　−６８−（ＩＲ−ヒドロキシエチル）−７−
オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０］へ
］ブター２−エンー２−カルボキシレーの乾燥テトラヒ
ドロ７ラン５−中の２０℃の懸濁液に５ｍ９の４−ジメ
チルアミノピリジンおよび３８９μｔの無水酢酸を添加
した。

その混合物を１５分間攪拌し次いで酢酸エチルと水の間
に分配した。その有機層を水性重炭酸ナトリウム溶液、
水、ブラインで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥しそ
して蒸発乾個した。

残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィにがけそして
ヘキサン／酢酸エチル／アセトニトリル混合物で溶出し
て１５７ｍｇの標題化合物を得た。

νｍａｘ（ＣＤＣｔｘ）　　１７９３ｃＩＩＬ−’ＩＨ
ＮＭＲ（ＣＤＣ４３）δ１．４２（３Ｈ２ｄ　Ｊ＝６．
４Ｈｚ）、　　２−０５（３Ｈ１ｓ）＋３．９１（ＩＨ
，ｄｄＪ−１，５およびＺ６Ｈｚ）、　５．２（ＩＨ，
ｍ）、５．２３および５．５９（２Ｈ，ＡＢ　Ｊ＝１５
．７Ｈｚ）、　　５．６４（ＩＨ，ｄ　Ｊ＝１．５Ｈｚ
）、　５．９　（２Ｈ、幅広Ｓ）、　　７．１９および
７．８３（４Ｈ，ＡＡ　ＢＢ／Ｊ−８，８Ｈｚ）、　　
７．５２およびδ１８（４Ｈ，ＡＡ’　ＢＢ’　Ｊ＝８
．８Ｈｚ）実施例　６９ カリウム５Ｒ，６８−（ＩＲ−アセトキシエチル）−３
−（４−カルノドモイルフェノキシ）−７−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ［：３．２．０）へブタ−２
−エン−２−カルボキシレート １５０ｍｇの４−二）ｌ：ＩベンジルＳＲ＋６８−　（
ＩＲ−アセトキシエチル）−３−（４−カルバモイルフ
ェノキシ）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
［３，２，０）へブタ−２−エン−２−カルボキシレー
ト、５−のジオキサン、５−の水。

１５０ＴｎＩｉの炭素担持１０％パラジウム、および２
ａ５■の重炭酸カリウムの混合物を室温で６０分間３気
圧の水素下に水素添加分解し次いで珪藻土を通して濾過
した。炉液の凍結乾燥により得られた黄色固体を水に溶
解しそして酢酸エチルで抽出した。水層の凍結乾燥によ
り９９■の標題化合物を得た。

ＩＨＮＭＲ（Ｄ２０）δ１．５Ｂ（３Ｈ，ｄ　Ｊ−６，
４Ｈｚ）、　　２．１４（３Ｈ，Ｓ）。

４．２１（ＩＨ，ａｄ、ｙ−１，４および５．４Ｈｚ）
、　　５．３（ＩＨ，ｍ）、　５．８２（ＩＨ，ｄ　Ｊ
　＝１．４Ｈｚ）、　　７５４および７．８８（４Ｈ，
ＡＡ’　ＢＢ’　Ｊｍ９Ｈｚ　） 実施例　４０ Ｓ−フェニル４−（アセトキシ）チオベンゾエート 銅（１）チオフェノキサイド（４，０６，？）を４−ア
セトキシベンゾイルクロライド（４，６７Ｆ）の乾燥ア
セトニトリル（４０ｍ／）中の溶液に添加した。その混
合物を２時間還流加熱し、そして溶媒を真空蒸発した。

残留物を酢酸エチルにとりそして濾過された溶液を冷冷
アンモニア溶液、水およびブラインで洗った。硫酸マグ
ネシウムで乾燥した溶液を蒸発して目的とするチオエス
テル（５，５１）を得た。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ４，）δ２．３０（３Ｈ，ｓ）、　
７．００−７．６０（５Ｈ，ｍ）。

７．１４．７．９８（４Ｈ，ＡＡ’　ＢＢ’　、Ｊ＝９
Ｈｚ）実施例　４１ Ｓ−フェニル４−（ヒドロキシ）チオベンゾエート テトラヒドロフラン中のＳ−フェニル４−（アセトキシ
）チオベンゾエート（５，５１）を２５ＷＬｔの５．６
Ｍ塩酸で処理し１そして室温で一夜攪拌した。溶媒を真
空蒸発して得られた生成物をカラムクロマトグラフィ（
シリカ；溶出剤としては酢酸エチル／ヘキサン混合物を
用いる）により精製して標題化合物（４，０８ｇ）を得
た。

ｉＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．５８（５Ｈ，幅広
Ｓ）、７．０６．　ａ０３（４Ｈ，ＡＡ′ＢＢ’、　Ｊ
−９Ｈｚ）実施例　４２ Ｓ−フェニル４−（クロロチオカルボニルオキシ）チオ
ベンゾエート 水酸化ナトリウム（１，５５１ｉ’）の水１５０１ｎｔ
中の溶液を激しく攪拌しなからａ８ｇのＳ−フェニル４
−（ヒドロキシ）チオベンゾエートおよび５．７０ｍ１
のチオホスゲンのクロロホルム２５〇−中の溶液に滴加
し、温度は１０℃以下に保った。その混合物を室温で２
時間攪拌しそして有機層を分離した。その有機層を水お
よびブラインで順次洗浄し、塩化カルシウムで乾燥し、
そして真空蒸発軟部して１１．５７Ｆの標題化合物を得
た。

νｍａＸ（フィルム）１６６５儂−１ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ４３）δ　７．２８．ａ１４（４Ｈ
，ＡＡ’　ＢＢ’　、Ｊ＝９Ｈｚ入７．４０−７．５８
（５Ｈ，ｍ） 実施例　４６ ４−ニトロベンジル２−　（３（Ｓ）　−（’１　（Ｒ
）−ジメチル−（２−メチルプロプ−２−イル）−シリ
ルオキシエチル）−４（Ｒ）−エチルチオアゼチジン−
２−オン−１−イル）−３−（４−（フェニルチオ−（
カルボニル））−フェノキシ）−３−１リメチルアセチ
ルチオプロベノエート ４−ニトロベンジル２−　（３（Ｓ）　−（１（Ｒ）−
ジメチル−（２−メチルプロプ−２−イル）−シリルオ
キシエチル）　−４（Ｒ）−エチルチオアゼチジン−２
−オン−１−イル〕アセテート（５９１ｇ）およびＳ−
フェニル４−（クロロチオカルボニルオキシ）チオベン
ゾエート（５ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン中の一４０
℃のアルゴン下の攪拌溶液Ｋ　５．１１ｒＬｔのへキサ
メチルジシラザンと１５．２ｉのＤ−ブチルリチウムの
１．６Ｍヘキサン溶液との混合物の乾燥テトラヒドロフ
ラン中の溶液を添加した。その混合物を一４０℃で２０
分間攪拌しそして６．０６−のトリメチルアセチルブロ
マイドを添加した。−４０℃で更に１時間攪拌後、その
混合物を冷０，１Ｍ水性塩酸に注ぎそしてエーテルで抽
出した。合一有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブライン
で洗い１次いで硫酸マグネシウムで乾燥しそして蒸発軟
部した。シリカゲルでのクロマトグラフィにかけヘキサ
ン／酢酸エチル混合物で溶出して標題化合物（５，０１
）を得た。

１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ　５　）δ０．０１．０．０２（
６Ｈ，２ｓ）、　　０．７７、０．８３（９Ｈ。

２ｓ）、　　１．０３．１１１（９Ｈ，２ｓ）、１．１
５−１．５０（６Ｈ，ｍ）、　　２．５０−２．８５（
２Ｈ，ｍ）、　　３．１５−３．２５（１Ｈ，ｍ）、　
　４．１５−４．２５（ＩＨ，ｍ）。

５．２０−５．４５（３Ｈ，ｍ）、　　６．８５−７．
６０（９Ｈ，ｍ）、７．９Ｏ−ａ２５（４Ｈ，ｍ） 実施例　４４ ４−ニトロベンジル２−　（４（Ｒ）−エチルチオー６
（Ｓ）　−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−アゼチジ
ン−２−オン−１−イル）−３−［４−（フェニルチオ
−（カルボニリ）−フェノキシ：］−１−トリメチルア
セチルチオゾロベノエート ５．０４＃の４−ニトロベンジル２−［３（Ｓ）−（１
（Ｒ）−ジメチル−（２−メチルプロプ−２−イル）−
シリルオキシエチル）−４（Ｒ）−エチルチオアゼチジ
ン−２−オン−１−イル）−３−（４−（フェニルチオ
（カルボニル））−フェノキシクー３−トリメチルアセ
チルチオプロペノエートのテトラヒドロフラン８〇−中
の室温の攪拌溶液に５ｍｌの水と５　ｗ＋ｌの濃塩酸を
添加した。その混合物をｔ、　１．　Ｃ，が反応が完了
したことを示すまで攪拌した。その混合物を酢酸エチル
および水の間に分配し１分離した有機層を重炭酸ナトリ
ウム溶液およびブラインで洗いそして硫酸マグネシウム
で乾燥した。濾過された溶液を蒸発した後。

残留物をクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出剤として
酢酸エチル／ヘキサン混合物を用いる）にかけて標題化
合物（２，７１）を得た。

生成物は核磁気共鳴スはクトルにおいて二重ピークとし
て観察されるＥおよび２異性体の混合物として単離され
る。必要に応じて、それらＥおよび２異性体はクロマト
グラフィにより分離できる。

ＩＨＮＭＲ（ｃＤｃｚ、）δ１．１２．１．１９（９Ｈ
，ｓ）、　　１．２５−１．４５（６Ｈ。

ｍ）、　　ｔｓ８，１．５ｏ（１ｎ、２ａ、幅広ｓ）、
　２．６７−２．９０（２Ｈ，ｍ）。

３．２７−３．３３（ＩＨ，ｍ）、　４．２２−４．５
０（ＩＨ，ｍ）、　５．２５−５．４７（３Ｈ。

ｍ入　７．０８−７．６８（９Ｈ，ｍ）、　７．９９−
８．３５（４Ｈ，ｍ）マイナーなプロズノエート異性体
による小さな信号も検出できた。

実施例　４５ ４−ニトロベンジル２−（４（Ｓ）−クロロ−３（Ｓ）
−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−アゼチジン−２−
オン−１−イル］−３−（４−（フェニルチオ−（カル
ボニル））−フェノキシシー６−ドリメチルアセチルチ
オプロにフェート ２．７５．ｒの４−二トロベンジル２−　［４（Ｒ）−
エチルチオ−３（Ｓ）−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル
）−アゼチジンー２−オンー１−イル）　−３−１１４
−（フェニルチオ−（カルボニル））−フェノキシシー
３−トリメチルアセチルチオプロはフェートの乾燥クロ
ロホルム２５−中の一４０℃の攪拌溶液に５．６ミリモ
ルの塩素の四塩化炭酸７−中の溶液を添加しそしてその
溶液を６０分間攪拌した。反応混合物を室温に到らしめ
、そして蒸発軟部した。残留物のクロマトグラフィ（７
リカゲル、溶出剤としてヘキサン／酢酸エチル混合物を
用いる）によシ標題化合物（１，９８＆）を得た。

’Ｈ］！ＪＭＲ（ＣＤＣ６５）δ１．０９（９Ｈ，ｓ）
、　　１．４１（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．３Ｈｚ）。

２．３０（ＩＨ，幅広Ｓ）、　　３．５４（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ＝４．３Ｈｚおよび９．６Ｈｚ）、４．２７−４．
４０（ＩＨ，ｍ）、　　５．３４（２Ｈ，明らかなＳ）
。

６．１６（ＩＨ，ｄ、　、Ｔ−４，３Ｈｚ）、　７．０
８−７．６３（９Ｈ，ｍ）、　　７．９８−ａ２Ｂ（４
Ｈ，ｍ） 実施例　４６ ４−ニトロベンジル５　（Ｒ）　、　６　（Ｓ）’−（
１（Ｒ）−ヒドロキクエチル〕−７−オキンー５−Ｃ４
−Ｃフェニルチオ−（カルボニル））フェノキシクー４
−チア−１−アザビシクロＣ５，２，Ｏ：］へ］ブター
２−エンー２−カルボキシレー ト、５４２１／のイミダゾールを５．０６．９の４−ニ
トロベンジル２−　［：　４　（Ｓ）−クロロ−３（Ｓ
）−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−アゼチジン−２
−オン−１−イル）−３−［４−（フェニルチオ−（カ
ルボニル））フェノキシ）−３−）リメチルアセチルチ
オフロベノエートのジオキサン−水（９：　１　ｖ／ｖ
）中の５℃の攪拌溶液に添加した。攪拌を５０分間続け
そしてその混合物を次いで室温に到らしめそして酢酸エ
チルおよび水の間に分配した。

有機層を冷冷塩酸、飽和重炭酸ナトリウムおよびブライ
ンで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥しそ［７て真空蒸発
軟部した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィに
かけそしてヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出して標題
化合物（ｉ２４ｇ）を得た。

ν、ａｘ（ＣＤＣ４３）　１７８６　ｃｍ−’’　ＨＮ
１ｖｉＲ（ＣＤＣ４３）δ１．３９（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６
．３Ｈｚ）、　　１８０（ＩＨ４゜幅広ｓ）、　　３．
８３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．１’Ｈｚおよび６．７Ｈｚ
）、　４．２３−４．４４（１Ｂ、ｍ）、　　５．２２
，５．４１（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１３，７Ｈｚ）、５．
７１（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１．１Ｈｚ）、　　７．２２．
　δ０５（４Ｈ，ＡＡ、’　ＢＢ’、　Ｊ＝８．８Ｈｚ
）。

７．５２．８．１９（４Ｈ，ＡＡ’　ＢＢ’、Ｊ＝８．
７Ｈｚ）、　　７．４０−７．５４（５Ｈ，ｍ）実施例
　４７ ４−ニトロベンジル５　（Ｒ）、　６（Ｓ）−（１（Ｒ
）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−３−（４−（Ｎ
−プロピルカルバモイル）フェノキシシー４−チア−１
−アザビシクロ（３，２，０）へブタ−２−エン−２−
カルボキシレート 乾燥アセトニトリル中の１４．５μｔのｎ−プロピルア
ミンを５１■の４−ニトロベンジル５（Ｒ）。

６（Ｓ）−ＣＩ　（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オ
キンー３−（４−（フェニルチオ−カルボニル）フェノ
キシシー４−チア−１−アザビシクロ（３，２，０）へ
ブタ−２−エン−２−カルボキシレートおよび３４■の
銀トリフルオロメタンスルホネートの乾燥アセトニドＩ
ｊル中の冷（０℃）攪拌溶液に１０分間にわたって滴加
した。その混合物を反応が完了するまで遮光して室温で
攪拌した。その溶液を濾過し、そしてそのろ液を真空蒸
発しそして残留物を溶出剤としてヘキサン／酢酸エチル
混合物を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィにかけ
て２３〜の標題化合物を得た。

、ｍａ、、（ｃｐｃｔ５　）　１７８４　ｔｘ−’ｊＨ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ　１．００（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７
，３Ｈｚ）、　　１．３８（３Ｈ。

ｒｌ、　Ｊ−６，３Ｈｚ）、　　１．５７−１．７６（
２Ｈ，ｎ＋）、　　３．３７−３．４９（２Ｈ。

ｍ入　３．７９（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１．４Ｈｚおよび
６．８Ｈｚ）、　　４．２５−４．３７（１Ｈ，ｍ）、
　　５．２３，５．４３（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１３，８
Ｈｚ）、５．６７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１，４Ｈｚ）、　
６．１５（ＩＨ，ｔ、　Ｊ　＝ＥＬ８Ｈｚ）、　　７．
１８゜７７８（４Ｈ，ＡＡ’ａＢ’、Ｊ＝ａ８Ｈｚ）、
　　７．５４．δ８１（４Ｈ，ＡにＢＢ’。

Ｊ−ａ８Ｈｚ） 実施例　４８ ４−ニトロベンジル５（Ｒ）、６（Ｓ）−［１（Ｒ，）
−ヒドロキシエチル）−３−（４−（Ｎ−メチルカルバ
モイル）フェノキシ〕−７−オキソー４−チア−１−ア
ザビシクロ［：３．２．０　］へ］ブター２−エンー２
−カルボキシレー ト８ｒｖの銀トリフルオロメタンスルホネートおよび０
．４５ミリモルのメチルアミンを（エーテル溶液として
）用いて実施例４７に記載のものと同様の手順をふむこ
とによδ８７．５Ｉｎ９の４−二トロベンジル５（Ｒ）
、６（Ｓ）　−Ｃ１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）　−３
−［４−（フェニルチオ−カルボニル〕−フェノキシ〕
−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロＣ６，２，
０〕〕ヘプター２−エンー２−カルボキシンーから４４
ηの上記化合物が得られた。

νｍａｘ（ｃＨｃｚｓ）　１７８０　ｃｍ−’１ａ　ｈ
ｌＲ（δ４−アセトン）δ１．１９（３＋Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝６．４Ｈｚ）、　２．８６（３Ｈ，ｓ）、　　３．８
０（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１．５Ｈｚおよび６．３Ｈｚ）
、４．０６−４．１７　（Ｉ　Ｈ２ｍ　）１ｓ、１７．
５．３４　（２Ｈ、Ａ−Ｂ　ｑ　、Ｊ−１４，２Ｈｚ　
ｉ、５．７４（Ｉ　Ｈ＃　ｄ　、Ｊ−１−５Ｈｚ　）＋
　　７２　Ｚ　１８５　（４Ｈ、晶’　ＢＢ　’　、Ｊ
　−８，８Ｈｚ　）。

７．５５．８．０８（４Ｈ，ＡＡ！　ＢＢ’、　Ｊ−ａ
８Ｈｚ）、　　７．７１（ＩＨ，幅広Ｓ）特許出願人　
　ヘキスト・ニー・ケイ・リミテッド外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１は水素原子または１〜４個の炭素原子を有
   するアルキル基を表わし、ＣＯＮＨＲ＾１基はフエニル
   環の３−または４位に存在する） で表わされる化合物およびその２−カルボン酸基および
   ／または８−ヒドロキシ基におけるエステル、およびそ
   の塩。 ２）３−（４−カルバモイルフエノキシ）−６−（１−
   ヒドロキシエチル）−７−オキソ−４−チア−１−アザ
   ビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボ
   ン酸。 ３）３−（３−カルバモイルフエノキシ）−６−（１−
   ヒドロキシエチル）−７−オキソ−４−チア−１−アザ
   ビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボ
   ン酸。 ４）５Ｒ，３−（４−カルバモイルフエノキシ）−６Ｓ
   −（１Ｒ−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−４−チア
   −１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−
   ２−カルボン酸。 ５）５Ｒ，３−（３−カルバモイルフエノキシ）−６Ｓ
   −（１Ｒ−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−４−チア
   −１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−
   ２−カルボン酸。 ６）特許請求の範囲第１ないし５項のいずれかの１つの
   項に記載の式 I の化合物の２−カルボキシ基における
   エステル。 ７）加水分解、光分解、還元またはエステラーゼ酵素作
   用により転化されて特許請求の範囲第１項記載の式 I
   の遊離酸を与える特許請求の範囲第６項記載のエステル
   。 ８）特許請求の範囲第１項記載の遊離酸と合計２０個以
   下の炭素原子を有する未置換または置換脂肪族アルコー
   ルまたはフエノールとの間で形成された特許請求の範囲
   第６項または第７項に記載のエステル。 ９）２位のエステル化されたカルボキシ基が−ＣＯＯＲ
   ＾２基（式中Ｒ＾２はアシルオキシ基により、アミノア
   ルカノイルオキシ基により、または所望により置換され
   た２−アミノ基により （Ｒ＾２がエチルの場合）、または１または２個以上の
   未置換または置換フエニル基により置換されたメチルま
   たはエチル基を表わす）である特許請求の範囲第６ない
   し８項のいずれかの１つの項に記載のエステル。 １０）フエニル基がニトロ基およびハロゲン原子から選
   択された１または２個以上の置換分により置換される特
   許請求の範囲第９項記載のエステル。 １１）Ｒ＾２がベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズ
   ヒドリルまたはトリチル基である特許請求の範囲第１０
   項記載のエステル。 １２）エステル基を生理学的条件下にエステラーゼ酵素
   作用により除去できそれによつて遊離酸またはカルボキ
   シレート塩が得られる特許請求の範囲第７項記載のエス
   テル。 １３）アシルオキシメチルまたは１′−（アシルオキシ
   ）エチルエステル、５−メチルジオキサレン−２−オン
   −４−イル−メチルエステル、アミノアルカノイルオキ
   シメチルエステル、フタリジルエステル、１′−（アル
   コキシカルボニルオキシ）エチルエステル、または所望
   により置換された２−アミノエチルエステル、またはア
   ルコキシカルボニルオキシメチルエステルである特許請
   求の範囲第１２項記載のエステル。 １４）グリシルオキシメチル、Ｌ−バリルオキシメチル
   、Ｌ−ロイシルオキシメチル、１′−（メトキシカルボ
   ニルオキシ）エチル、２−ジエチルアミノエチルまたは
   ２−（１−モルホリノ）−エチルエステルである特許請
   求の範囲第１３項記載のエステル。 １５）特許請求の範囲第１項記載の化合物のｐ−ニトロ
   ベンジル、フタリジル、ピバロイルオキシメチル、エト
   キシカルボニルオキシメチル、５−メチルジオキサレン
   −２−オン−４−イル−メチル、アセチルメチル、アセ
   トキシメチル、１′−（アセトキシ）エチル、１′−（
   アセチル）エチルまたは１′−（エトキシカルボニルオ
   キシ）−エチルもしくは−メチルエステル。 １６）特許請求の範囲第１項記載の化合物の塩。 １７）特許請求の範囲第１項記載の化合物の生理学的に
   許容しうる塩。 １８）アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、アンモ
   ニウム塩、有機アミンとの塩、または生理学的に許容し
   うる酸付加塩である特許請求の範囲第１７項記載の塩。 １９）８−ヒドロキシ基がエステル化されている特許請
   求の範囲第１ないし１８項のいずれかの１つの項に記載
   の化合物、エステルまたは塩。 ２０）８−エステル基が生理学的条件下に除去でき、例
   えば基Ｒ＿ｘＣＯ−（式中Ｒ＿ｘは水素原子または１〜
   ４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル
   基を表わすか、またはフエニル基または、アルキル部分
   が直鎖状または分枝鎖状であり４個以下の炭素原子を有
   するフエノキシアルキル基を表わす）である特許請求の
   範囲第１９項記載の化合物。 ２１）特許請求の範囲第２、３および５項のいずれか１
   つの項に記載の化合物の特許請求の範囲第６ないし２０
   項のいずれかの１つの項に記載のエステルまたは塩。 ２２）特許請求の範囲第４項記載の化合物の特許請求の
   範囲第６ないし２０項のいずれかの１つの項に記載のエ
   ステルまたは塩。 ２３）５位の立体化学がＲ、６位の立体化学がＳ、そし
   て８位の立体化学がＲである特許請求の範囲第１ないし
   ２０項のいずれかの１つの項に記載の化合物、エステル
   または塩。 ２４）式IIまたは式IX ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式中Ｒは水素原子またはカルボキシ保護基を表わし、
   Ｒ＾３は活性化されたカルボン酸基を表わし、Ｒ＾４は
   １〜４個の炭素原子を有するアルキル、または置換され
   ていなくてもまたは塩素および弗素原子、シアノおよび
   ニトロ基、およびアルコキシ基から選択される同一かま
   たは異なる１または２個以上の置換分により置換されて
   いてもよいフエニル基を表わし、Ｒ＾１＾５はフエニル
   基または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
   し、そしてＸは酸素または硫黄原子を表わす） で表わされる化合物を式III Ｒ＾１ＮＨ＿２（III） （式中Ｒ＾１は特許請求の範囲第１項に定義されたとお
   りである） で表わされるアミンと反応させて特許請求の範囲第１項
   記載の化合物または式 I ａ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中Ｒ＾２はカルボキシ保護基を表わす）で表わされ
   るそのエステルとし、次の諸工程、すなわち、 ａ）式 I ａのエステルを加水分解して相当する式 I の
   遊離酸とする工程、 ｂ）式 I の遊離酸またはその塩を例えばアルコール、
   フエノール化合物またはその反応 性誘導体と共にエステルを形成しうる剤と 反応させて式 I ａのエステルとする工程、 ｃ）式 I ａのエステルに対し酸または塩基で触媒され
   たエステル交換を行つて式 I ａの異なるエステルとす
   る工程、 ｄ）式 I の遊離酸を塩基と反応させて２位のカルボン
   酸基を塩とする工程、 ｅ）式 I の遊離酸または塩基性基を有する式 I ａのエ
   ステルを酸と反応させてその酸付加塩とする工程、 ｆ）式 I ａのエステルからエステル基を塩形成剤、例
   えばアルカリ金属塩、の存在下に加 水分解して式 I の化合物の塩とする工程、 ｇ）式 I の化合物の塩を酸と反応させて式 I の遊離酸
   とする工程、および ｈ）式 I の化合物またはその塩、または式 I ａのエス
   テルを有機酸と反応させて８位にエ ステル化されたヒドロキシ基を有する式 I の化合物または式 I ａのエステルとする工程のうちの
   任意の１または２以上の工程を任意の所望の順序で行う
   ことよりなる特許請求の範囲第１項記載の式 I の化合
   物、２−カルボキシ基および／または８−ヒドロキシ基
   におけるエステル、またはその塩の製造方法。 ２５）化合物IIの活性化されたカルボン酸基Ｒ＾３が式
   −ＣＯＸＲ＾４（式中Ｘは酸素または硫黄原子を表わし
   そしてＲ＾４は４個以下の炭素原子を有するアルキル基
   、または置換されていなくても、あるいは塩素および弗
   素原子、シアノおよびニトロ基およびアルコキシ基から
   選択される同一かまたは異なる１または２個以上の置換
   分により置換されていてもよいフエニル基を表わす）で
   表わされる基であり、式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒは特許請求の範囲第２４項に定義されたとおり
   である） で表わされる化合物を与える特許請求の範囲第２４項記
   載の方法。 ２６）式IVの化合物を式IX ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式中Ｒ、ＸおよびＲ＾４は前記定義のとおりであり、
   そしてＲ＾１＾５はフエニル基または４個以下の炭素原
   子を有するアルキル基を表わす）で表わされる化合物を
   ｐＫａ≧５を有する塩基で処理することにより製造する
   特許請求の範囲第２５項に記載の方法。 ２７）式IXの化合物を式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中Ｒ、Ｘ、Ｒ＾４およびＲ＾１＾５は前記定義のと
   おりであり、そしてＲ＾１＾４はフエニル基または４個
   以下の炭素原子を有するアルキル基を表わす） で表わされる化合物を塩素化することにより製造する特
   許請求の範囲第２４項または第２６項記載の方法。 ２８）式VIIIの化合物を、ヒドロキシ保護基Ｒ＾１＾３
   を式VII ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中Ｒ、Ｘ、Ｒ＾４、Ｒ＾１＾４およびＲ＾１＾５は
   前記定義どおりであり、そしてＲ＾１＾３はヒドロキシ
   保護基を表わす） で表わされる化合物から除去することにより製造する特
   許請求の範囲第２７項記載の方法。 ２９）式VIIの化合物を、式VI ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中Ｒ、Ｒ＾１＾３およびＲ＾１＾４は前記定義どお
   りである） で表わされる化合物をｐＫａ＞２０を有する塩基の存在
   下に式Ｘ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （式中ＸおよびＲ＾４は前記定義どおりである）で表わ
   される化合物と反応させ、次いで前記定義どおりの基Ｒ
   ＾１＾５を含む活性化されたカルボン酸誘導体、例えば
   式Ｘ I ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） （式中Ｒ＾１＾５は前記定義どおりでありそしてＲ＾１
   ＾６は塩素または臭素原子を表わす） で表わされるアシルハライドと反応させることにより製
   造する特許請求の範囲第２８項記載の方法。 ３０）特許請求の範囲第１項記載の式 I の化合物、そ
   の２−カルボン酸基および／または８−ヒドロキシ基に
   おけるエステル、またはその生理学的に許容しうる塩を
   薬学的に適当な担体と混合または結合してなる薬学的製
   剤。 ３１）特許請求の範囲第４項記載の化合物または特許請
   求の範囲第２２項記載のエステルまたは塩を薬学的に適
   当な担体と混合または結合してなる特許請求の範囲第３
   ０項記載の薬学的製剤。 ３２）特許請求の範囲第１項記載の化合物、エステルま
   たは塩の細菌感染症治療用医薬の製造のための用塗。 ３３）式ＸII ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） （Ｒ、Ｒ＾１＾３、Ｒ＾１＾４およびＲ＾１＾５は前記
   定義どおりであり、そしてＲ＾２＾３はカルボキシ保護
   基を表わす） で表わされる化合物。 ３４）式ＸIII ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） （式中Ｒ、Ｒ＾１＾４およびＲ＾１＾５は前記定義どお
   りである） で表わされる化合物。 ３５）式ＸIV ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） （式中ＲおよびＲ＾１＾５は前記定義どおりである）で
   表わされる化合物。 ３６）式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｒは前記定義どおりである） で表わされる化合物。