HU196809B - Process for producing 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3.2.0/-hept-2-ene derivatives - Google Patents
Process for producing 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3.2.0/-hept-2-ene derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU196809B HU196809B HU855310A HU531085A HU196809B HU 196809 B HU196809 B HU 196809B HU 855310 A HU855310 A HU 855310A HU 531085 A HU531085 A HU 531085A HU 196809 B HU196809 B HU 196809B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- multiplet
- doublet
- ester
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- -1 benzotriazolyl-oxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HHXMXAQDOUCLDN-UHFFFAOYSA-N 4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one Chemical class S1C=CN2C(=O)CC21 HHXMXAQDOUCLDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001565 benzotriazoles Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 48
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 4
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 abstract description 3
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 15
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 7
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 7
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 4
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMKOQHVLQSGXNW-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C(=O)SC=CC(=O)OCC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound CC(C)(C)C(=O)SC=CC(=O)OCC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] CMKOQHVLQSGXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N hept-2-ene Chemical compound CCCCC=CC OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSSMFHQBLLUUSH-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl prop-2-enoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(=O)C=C)C=C1 OSSMFHQBLLUUSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 1-deuteriopropan-2-one Chemical compound [2H]CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PLUVDASVCADYIX-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl bromide Chemical compound CC(C)(C)C(Br)=O PLUVDASVCADYIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhept-2-enoic acid Chemical compound CCCCC=C(C)C(O)=O FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- YCITZMJNBYYMJO-UHFFFAOYSA-N chloro(diphenyl)silicon Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)C1=CC=CC=C1 YCITZMJNBYYMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N cyanogen chloride Chemical compound ClC#N QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N lithium tetramethylpiperidide Chemical compound [Li]N1C(C)(C)CCCC1(C)C ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPRXAOPZPSAYHF-UHFFFAOYSA-N lithium;cyclohexyl(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)N([Li])C1CCCCC1 UPRXAOPZPSAYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- BDRTVPCFKSUHCJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;potassium Chemical compound [K].[H][H] BDRTVPCFKSUHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
- C07C69/90—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with esterified hydroxyl and carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás a (II) általános képletű 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3,2,0Jhept - 2 - én származékok — ebben a képletben
R jelentése nitro - fenil - (1-4 szénatomos) - alkil csoport;
R3 jelentése a fenilgyűrű 3- vagy 4-helyzetéhez kapcsolódó benzotriazolíl - oxi - karbonil - csoport előállítására.
A fenti meghatározásnak megfelelő (II) általános képletű vegyületek előnyös kiindulási anyagok a baktériumellenes, béta - laktamáz - gátló, illetőleg béta laktamáz - inaktiváló hatású (I) általános képletű 7 oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3,2,0]hept - 2 - én azármazékok - ebben a képletben R1 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - előállítására a (II) általános képletű vegyületek R1 — NH2 általános képletű aminokkal — ahol R1 a fent megadott jelentésű - való reagáltatása útján. (Ez utóbbi eljárást a 194 890 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásunkban ismertetjük.)
Λ fenti meghatározásnak megfelelő (II) általános képletű vegyületeket a lalálmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése egyezik a fenti meghatározás szerintivel, és a karboxilcsoport a fenilgyűrű 3vagy 4-helyzetéhez kapcsolódik — a benzotriazol reakcióképes származékával, előnyösen 1 - 1 hidroxl - benzotriazollal reagáltatunk.
A találmány szerinti eljárás (V) általános képletű kiindulási vcgyületcinek előállítását cs további feldolgozását általános vonalakban a B. reakcióvázlat szemlélteti, ahol a képletekben R és R3 jelentése egyezik a fent megadottal, R13 a hidroxilcsoportot védő csoportot, előnyösen tetrahidropiranil-, 2 - metoxi prop - 2 - il- vagy trialkíl-, különösen trimetil-, trietilvagy tere - butil - dimetil - szilil - csoportot, R14 és R15 fenil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R23 pedig a karboxilcsoportot védő csoportot, előnyösen trialkil-szilil- vagy tere - butil - difenil - szilil - csoportot képvisel.
A (VI) általános kcpletű vegyületet úgy alakíthatjuk a (Xll) általános képletű vegyületté, hogy bázis jelenlétében egy (XVI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R23 jelentése a fenti, majd a reakcióterméket egy olyan aktivált karbonsavszármazékkal reagáltatjuk, amely tartalmazza az R15 csoportot. Ilyen vegyüld például a (XI) általános képletű acilhalogcnid. A (VI) általános képletű vegyületnek a (XVI) általános képletű vegyülettel való reakciójához előnyösen olyan bázist alkalmazunk, amelynek pK„ értéke 20 feletti, célszerűen egy amin fémvegyületét, amely például lítium - diizopropil - amid, lítium hexametil - diszilazid, lítium - 2,2,6,6 - tetrametil piperidid, lítium - ciklohexil - izopropil - amid és nátriumamid.
A reagáltatást általában aprotikus oldószerben, például egy oxigéntartalmú szénhidrogénben, előnyösen éterben, így dietiléterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, glimben vagy diglimben végezzük. A reakcióhőmcrséklcl többnyire —120 és +30’C, előnyösen - 78 cs - 20 °C között van.
Az alkalmazott bázis mennyisége általában 1-3 mól, előnyösen 1,5-2,5 mól a (VI) általános képletű vegyület minden móljára. A (XVI) általános képletű 2 vegyületet előnyösen 1-1,5 mól, célszerűen 1 —1,1 mól mennyiségben alkalmazzuk a (VI) általános képletű vegyület minden móljára.
A reagáltatást a következőképpen vitelezhetjük ki: a bázist hozzáadhatjuk a (VI) és (XVI) általános képletű vegyület oldatához, keverés közben. Úgy is eljárhatunk, hogy a (VI) általános képletű vegyület oldatához, keverés közben, közömbös atmoszférában hozzáadjuk a bázist, majd a (XVI) általános képletű vegyüld oldatát, amely készülhet ugyanazzal az oldószerrel vagy másmilyen oldószerrel.
A (VI) és (XVI) általános képletű vegyület reakciója utáni elegyhez adjuk hozzá célszerűen az aktivált savszármazékot, amely előnyösen egy (XI) általános képletű vegyület. Ezt általában 1-2 mól mennyiségben vesszük a (VI) általános képletű vegyület minden móljára. A rcakcióhőmcrséklet általában —40 és +40 ’C között van, cs a (IX) általános kcpletű vegyületet azon a hőmérsékletén adjuk a reakcióelegyhez, amelyen a (VI) és (XVI) általános képletű vegyület közötti reakció lejátszódott, majd melegítjük vagy ezen a hőmérsékleten a reakcióelegyet feldolgozzuk.
Λ (XII) általános képletben R23 jelentése egy karboxilcsopoi tót védő csoport. Előnyösen olyan karboxilcsoportot védő csoportot használunk, amely hasonló körülmények között eltávolítható, mint az R13 hidroxilcsoportot védő csoport, azaz célszerűen savas közegben. R23 jelentése előnyösen szililcsoport, mint amilyent például az R13 szubsztituensre vonatkozólag fentebb leírtunk, különösen difenil - (tercier - butil) szili - csoport. Λ (XII) általános képletű vegyületet tehát egyetlen lépésben átalakíthatjuk a (XIII) általános képletű vegyületté a két védőcsoport — Rl3 és R23 - eltávolításával.
A kapott (XIII) általános képletű vegyületet ezután klórozzuk olyan reagens alkalmazásával, amely képes egy szén-kén kötés elhasítására és egy klóratom bevitelére. Erre alkalmas reagensek a szakember számára ismertek, ilyen például a molekuláris klór, a szulfurilklorid, a tercier - butil - hipoklorit és a cianogénklorid.
A reagáltatást általában —60 és +20°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, olyan oldószerben vagy higítószerben, amely nemprotikus és az alkalmazott reakciókörülmények között közömbös. Alkalmas oldószer vagy higítószer például a dioxán, benzol, kloroform vagy diklór-metán. Két vagy több oldószer elegyét is alkalmazhatjuk. Például a következő halogénező rendszereket használhatjuk: klór kloroformban, klór benzolban és tercier - butil - hipoklorit benzolban. Az utóbbi két esetben a hőmérséklet előnyösen 5-20 °C. általában 5 -10 ’C között van. A (XIII) általános képletű vegyület minden móljára általában 1-2 mól klórt használunk [v.ö. S. Kukolja, J. Amer. Chem. Soc., 93. 6267 (1971); P. C. Cherry, C. E. Newall és N. S. Watson, J. C. S. Chem. Comm., /979, 663J. A kapott (XIV) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében lefolytatott gyürűzárás útján alakítjuk át az (V) általános képletű vegyületté. A bázis lehet szervetlen vagy szerves, például ammónia, alkálifém, különösen nátrium- vagy kálium-karbonát. -hidrogén-karbonát vagy -hidroxid; primer amin, így mclil-amin, etil-amin, anilin vagy benzil-amin; alkálifém-alkoholát, például nátrium-metilát; vagy heterociklusos bázis, például olyan, amelynek pK,
196 809 értéke 5-9 közötti, így imidazoí, piridin vagy helyettesített pridin, például alkilcsoporttal, aminocsoporttal vagy alkil - amino - csoporttal helyettesített piridin, például 4 - metil - piridin, például 4 - metil - piridin vagy 4 - (dimetil - amino) - piridin. Különösen előnyös az imidazoí.
A reakciót általában oldószerben vagy higítószerben folytatjuk lc. Sokféle oldószert vagy higítószert alkalmazhatunk, feltéve, hogy az alkalmazott reakciókörülmények között közömbös. így használhatunk oxigéntartalmú szénhidrogéneket, például alkoholokat, amelyek célszerűen legfeljebb 4 szénatomosak, így etanolt; étereket, amelyek célszerűen legfeljebb 4 szénatomosak, így dietilétert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; ketonokat, amelyek célszerűen legfeljebb 4 szénatomosak, így acetont és metil - etil - ketont; észtereket, így metil-acctálot és etil acctátot; amidokat, így dimetii-formamidot vagy metil-acetamidot; klórozott szénhidrogéneket, így kloroformot, diklór-metánt vagy széntetrakloridot; aromás szénhidrogéneket, így benzolt vagy toluolt; egyéb szénhidrogéneket, így acetonitrilt vagy nitrometání.
Két vagy több oldószer elegyet is használhatjuk, és a szerves oldószereket előnyösen vízzel elegyítve alkalmazzuk. Célszerűen egy vízzel elegyedő szerves oldószert használunk 5-20 térfogat % vízzel együtt.
A reagáltatást általában 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 és 20 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az így kapott (V) általános képletű karbonsav közömbös oldószerrel, mint diklór-metánnal, acetonitrillel vagy tetrahidrofuránnal készült oldatát valamely karbodiimiddel, például diciklohexil - karbodiimiddel és I - hidroxi - benzotriazollal kezeljük -40 és + 40’C közötti, előnyösen 0 cs 20 °C közötti hőmérsékleten, amikor is a megfelelő (II) általános képletű benzotriazol - I - il - észtert kapjuk.
A fent leírt eljárás során a kölönböző közbenső termékeket különféle izomerek elegyei alakjában állíthatjuk elő. Ezeket az izomerelegyeket a szintézis bármelyik részében elválaszthatjuk vagy rezolválhatjuk, vagy az izomerek keverékét használhatuk fel a következő reakciókhoz.
A (XIII) általános képletű vegyület 4(R) izomerjének a klórozása túlnyomórészt a (XIV) általános képletű vegyület 4(R) izomerjét szolgáltatja. A (XIV) általános képletű vegyületnél a 4(S) és 4(R) izomer aránya függ a klórozószertől és az alkalmazott reakciókörülményektől, általában azonban 3:1 és akár 18 : 1 közötti. A 4(R) és 4(S) izomereket könnyen szétválaszthatjuk, például kromatográfiás úton.
A (XIV) általános képletű vegyületnél E/Z izoméria is fellép a kettőskötésncl. Egyes esetekben a (XIV) általános képletű vegyületet gyakorlatilag tiszta Evagy Z-izomer alakjában nyerjük. Más esetekben az E- és Z-izomerek keverékét kapjuk, s a 4(R) és 4(S) izomereket kívánt esetben tovább választhatjuk szét az egyes E- és Z-izomerekre. Általában nincs szükség arra, hogy szétválasszuk az E- és a Z-izomert, előnyös azonban a 4(R) és a 4(S) izomer szétválasztása az (V) általános képletű vegyületté történő átalakítás előtt, mivel a 4(S) izomert reagáltatjuk bázissal a kívánatosabb (V) általános képletű 5(R) izomerré.
A találmány szerinti eljárást, valamint a kiindulási vegyületek és köztitermékek előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik.
1. példa
Difcn - (2 - metil - prop - 2 - il) - szilil - 4 - hidroxi benzoát g 4 - hidroxi - benzocsav és 10 g imidazoí 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához 0 °C-on hozzáadunk 40 g tercier - butil - klór - difenil - szilánt. A reakcióelegyet 0 °C-on 30 percig, majd 20 °C-on 18 órán át keverjük, végül megosztjuk dietiléter és viz között. A szerves fázist vízzel, 10 %-os vizes kálium - hidrogén - karbonát - oldattal, ismét vízzel és vizes nátrium - klorid - oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
47,5 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos por lakjában.
Ή-MMR-spektruin (dciitcrokloroform): 5 =
1,18 (9H, szingulett): 6,16 (IH, széles szingulett); 6,68 és 7,95 (4H, AA'BB' J =8,8 Hz); 7,35-7,50 (6H, multiplett); 7,70-7,90 (4H, multiplett).
2. példa
Difenil - (2 - metil - prop - 2 - il) - szilil - 4 - (klór
- tio - formiloxi] - benzoát
40,7 ml tiofoszgén 300 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatához - 78 °C-on hozzácsepegtetjük 20 g difenil - (2 - metil - prop - 2 - il) - szilil - 4 - hidroxi
- benzoát és 8,5 ml trietilamin oldatát. A reakcióelegyet további 30 percig keverjük -78 °C-on, majd 90 percig szobahőmérsékleten. Ezután az elegyet megosztjuk dietil-éter és víz között. A szerves fázist vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes kalcium-kloridon szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott 25,9 g narancsszínű olajat szilikagélen kromatografáljuk, az eluciót hexán és etilacetát. elegyeivel végezve.
Ilyen módon 16,8 gcím szerinti vegyületet kapunk. ’H-MMR-spektrum (deuterokloroform): δ =
1,19 (9H, szingulett); 7,26 és 8,24 (4H, AA'BB' J = 8,8 Hz); 7,4-7,6 (6H, multiplett); 7,7-7,9 (4H, multiplett).
3. példa
- {3(S) - {1(R) - [Dimetil - (2 - metil - prop - 2 il) - szililoxi] - etil} - 4(R) - etiltio - azetidin -2-on
- 1 - il} - 3 - [4 - difenil - (2 - metil - prop - 2 - il) szililoxi - karbonil - fenoxij - 3 - trimetil - acetiltio propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter g 2 - {3(S) - [ 1 (R) - dimetil - 2 - metil - prop - 2
- il - szililoxi - etil] - 4(R) - etil - tio - azetidin - 2-on -1 - il} - ecetsav - (4 - nitro - benzil) - észter - 40 ‘C-on keveri oldalához hozzáadunk 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 35 g difenil - (metil - prop - 2
196 809
- il) - szilil - 4 - (klór - tioformiloxi) - benzoátot. Az elegyhez ezután 155 mól n - butil - lítium, 155 mmól hexametil - diszilazán és 200 ml vízmentes tetrahidrolurán előzetesen -78’C-ra hűtött elegyét adjuk. 5 perc elteltével 13,8 ml trimctil - acclil - bromídot adunk hozzá, és a reakcióelegyet további 60 percig keverjük - 40 °C-on, majd közvetlenül 500 ml dietiléter és 500 ml 0,1 M sósav elegyébe öntjük. A vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk.
g cím szerinti vegyületet kapunk narancsszínű olaj alakjában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
4. példa
- (4 - Karboxi - fenoxi) - 2 - {4(R) - etiltio - 3(S)
- [1 (R) - hidroxi - etil] - azetidin - 2 - on - 1 - il} - 3
- (trimetil - acetiltio) - propénsav - (4 - nitro - benzil)
- észter g 2 - {3(S) - {1(R) - [dimetil - (2 - metil - prop -2-il) - szililoxi] - etil} - 4(R) - etiltio - azetidin - 2
- on - 1 - il} - 3 - [4 - difcnil - (2 - metil - prop - 2 il) - szililoxi - karbonil - fenoxi] - 3 - (trimetil - aceliltio) - propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter, 500 ml tetrahidrofurán és 100 ml 5,5 M sósav elegyét 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd megosztjuk diclil-élcr és víz között. A szerves fázist vízzel, majd vizes nátrium - klorid - oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluciót pedig hexán, etilacetát és hangyasav elegyeivel végezzük.
Ilyen módon 10,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. Infravörös spektrum (deuterokloroform): vm„ : 1765 cm-1.
'H-MMR-spektrum (deuterokloroform): ·= =
1,05 és 1,13 (9H, 2 szingulatt); 10,20- 1,30 (6H, multiplett); 2,6-2,8 (2H, multiplett); 3,27 (1H, kettős dublett, .1 = 2,5 és 4,5 H); 4,2-4,4 (1H, multiplett); 5,39(111, dublett, .1=2,5 Hz); 5,31 (2H, ΛΒ, J = 13,5 Hz); 7,10 és 8,03 (4H, AA'BB, J =9 Hz); 7,60 és 8,24 (4H, AA'BB', 3 = 9 Hz).
5. példa
- (4 - Karboxi - fenoxi) - 2 - {4(S) - klór - 3(S) [I(R) - hidroxi - etil] - azetidin - 2 - on - I - il} - 3 (trimetil - acetiltio) - propénsav - (4 - nitro - benzil)
- észter g 3 - (4 - karboxi - fenoxi) - 2 - {4(R) - etiltio 3(S) - f 1 (R) - hidroxi - etil} - azetidin - 2 - on - 1 - il}
- 3 - (trimetil - acetiltio) - propénsav - (4 nitro - benzil) -észter 60 ml kloroformmal készült, - 60 °C-ra hűtött oldatához keverés közben hozzáadjuk 192 mmól klór
17,8 ml széntetrakloriddal készített oldatát. 30 perc elteltével hagyjuk, hogy a reakció elegy szobahőmérsékletre melegedjék fel, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán, etilacetát és hangyasav clegycit alkalmazva.
Ilyen módon 7,3 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga hab alakjában.
Infravörös spektrum (Deuterokloroform): umax-értekek: 1787, 1731 cm'1.
'11- MMR-speklrum (deuterokloroform): »— =
1,06 és 1,10 (9H, 2 szingulett); 1,39 (3H, dublett, J = 6,2 és 9,5 Hz); 5,30 (2H, szingulett); 6,14 (1H, dublett, J = 4,3 Hz); 7,10 és 8,0: (4H, AA'BB', J = 8,8 Hz); 7,56 és 8,25 (4H, AA'BB', J = 8,7 Hz).
6. példa
5(R),3 - (4 - karboxi - (inoxi - 6(S) - [1 (R) - hidroxi
- etil] - 7 - oxo - 4 - tia - I - azabiciklo[3.2.0.]hept - 2
- én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter
5,3 g 3 - (4 - karboxi - fenoxi) - 2 - {4(S) - klór - 3(S)
- [ I (R) - hidroxi - etil] - azetidin - 2 - on - 1 - il} - 3
- (trimetil - acetiltio) - propénsav - (4 - nitro - benzil)
- észtert 90 ml dioxán és 10 ml víz elegyében oldunk, és az oldatot keverés közben 5 ’C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre melegítjük, és megosztjuk etilacetát és víz közölt. A szerves fázist egymás után vízzel, I M citromsav-oidattal, vízzel és vizes nátriumklorid-oldntlal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lcpároljuk. Λ maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát, hexán és hangyasav eíegyeit használva.
Ilyen módon 3,2 g cim szerinti vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag alakjában. További tisztítás céljából etil-acetátból álkristályosítjuk, és ekkor
1,8 g fehér, szilárd anyagot kapunk.
Infravörös spektrum (deuterokloroform) vm„-értékek:
1788, 1794 (kiszélesedés) cm-1.
’H-MMR-spektrum (deuterokloroform): δ =
1,39 (3H, dublett, J = 6,3 Hz); 3,83 (1H, kettős dublett, J = 1,4 Hz cs 6,7 Hz); 4,30 (1H, multiplett); 6,21 és 5,40 (2H, AB, J= 13,7 Hz); 5,71 (1H, dublett, J= 1,4 Hz); 7,20 és 8,11 (4H, AA'BB', J = 8,9 Hz); 7,51 és 8,18 (4H, AA'BB', J = 8,8 Hz).
7. példa
5(R),3 - (4 - Benzotriazol - 1 - il - oxikarbonil fenoxi) - 6 - (S) - ]1(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 tia - 1 - azabiciklo[3,2,0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav
- (4 - nitro - benzil) - észter g 5(R),3 - (4 - karboxi - fenoxi) - 6(S) - [1(R) hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hcpt - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil)
- észter 8 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához 1 ml tetrahidrofuránban oldott 420 mg 1 hidroxi benzotriazol - hidrátot adunk. 5 perc elteltével 1,02 g frissen desztillált diciklohexil-karbodiimid 2 ml acetonitrillel készült oldatát adjuk az elegyhez. A reakcióelegyet 60 percig keverjük, majd szűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, Hexán és etilacetát elegyeivel eluálunk, és az eluátumot vákuumban bepároljuk. A viszszamaradó szilárd anyagot 5 ml etil-acetátban oldjuk, és az oldatot 0 C-ra hűljük. A kristályosán kivált anyagot szűrjük, kevés hexán/etil-acetát oldószercleggycl mossuk.
196 809
Ilyen módon 650 mg cím szerinti vegyülelel kapunk. Az anyalúgok bepárlásával további 300 mg termékhez jutunk.
’H -MMR-spetkrum (deuterokloroform): δ =
1,41 (3H, dublett, J = 6,3 Hz); 3,88 (1H, kettős dublett, J — 1,5 Hz és 6,6 (Hz); 4,32 (IH, multiplett); 5,22 és 5,43 (2H, AB, J= 13,7 Hz); 5,77 (IH, dublett, J= 1,5 Hz); 7,33 és 8,20 (4H, AA'BB', J = 8,8 Hz); 7,4-7,7 (5H, multiplett); 8,11 (IH, dublett, J = 8,4 Hz); 8,32 (2H, dublett J = 9,0 Hz).
8. példa
- Hidroxi - benzoesav - (difenil - 2 - metil - prop
- 2 - il) - szilil - észter
50,4 g 3 - hidroxi - benzoesav 200 ml vízmentes dimclil - formamiddal készült oldatához 0 ’C-on, keverés közben hozzáadunk 24,85 g imidazolt, majd 100 g difenil - (2 - metil - prop - 2 - il) - szilil - kloridot. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd megosztjuk etil-acetát és hideg víz között. A szerves fázist vízzel, utána vizes kálium - hidrogén
- karbonát - oldattal és vizes nátrium - klorid - oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. Λ visszamaradó fehér szilárd anyagot vízmentes kloroformban szuszpendáljuk, és szűrjük.
Ilyen módon 72 g cím szerinti vegyületet kapunk. ’H — MMR-spektrum (deutero-aceton): δ =
1,18 (9H, szingulett); 6,8-7,9 (14H, multiplett); 8,7 (IH, széles szingulett).
9. példa
- (Klór - tioformil - oxi) - benzoesav - [difenil - (2
- metil - prop - 2 - il) - szili] - észter
250 ml vízmentes dictil-ctcrhen oldott 130 ml tiofoszgénhez - 78 ’C-on hozzácsepegtetjük 72 g 3 hidroxi - benzoesav - [difenil - (2 - metil - prop - 2 il) - szili] - észter, 29 ml trietil-amin és 200 ml vízmentes dietil-éter elegyét. A reakcióelegyet 30 percig keverjük — 78’C-on, 120 percig szobahőmérsékleten, majd megosztjuk dietil-éter és víz között. Λ szerves fázist hideg vízzel, majd vizes nát rium - klorid - oldattal mossuk. Vízmentes kalciuin-kloridon szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlás során ismételten vízmentes dietil-étert adunk hozzá, majd az oldószert ismételten elpárologtatjuk vákuumban.
Ilyen módon 86,5 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus, narancsszínű olaj alakjában, ’H — MMR-spcktrum (deuterokloroform); δ =
1,20 (9H, szingulett); 7,35-7,55 (7H, multiplett); 7,54 (1H, triplett, J = 7,8 Hz); 7,74 (4H, kettős multiplett, J = 6 Hz); 7,90 (1H, kettős dublett, J = 2,2 és 1,6 Hz); 8,11 (IH, kettős multiplett, J = 7,8 Hz).
10. példa
- {3(S) - {1(R) - [Dimetil - (2 - metil - prop - 2 il) - szililoxi] - etil} - 4(R) - etiltio - azetidin - 2 - on
- 1 - il} - 3 - [3 - difenil - (2 - metil - prop - 2 - il) - szililoxi - karboníl - fenoxij - 3 - (trimetil - acetiltio) propensav - (4 -nitro - benzil) - észter
A 3. példában leírthoz hasonló módon járunk el, és 15 g 2 - {3(S) - {1 (R) - [dimetil - (2 - metil - prop - 2
- il) - szililoxi) - etil} - 4(R) - etiltio - azetidin - 2 - on
- 1 - il} - ecetsav - (4 - nitro - benzil) - észter, 17 g 3
- (klór - tioformiloxi) - benzoesav - [difenil - (2 - metil
- prop - 2 - il) - szilil] - észter, 70 mmól n - butil - lítium, 14,7 ml hexametil-diszilazán, 750 ml vízmentes tetrahidrofurán és 11,4 ml trimetil - acetil - bromid felhasználásával 40 g cím szerinti vegyületet állítunk elő narancsszínű olaj alakjában amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
Infravörös spektrum (folyadékfilm): vm>x-értékek: 1710 cs 1765 cm ’, ’H - MMR-spcktrum (deuterokloroform): δ =
0,05 (6H, szingulett); 0,83 (9H, szingulett); 0,91 (9H, szingulett); 1,04 és 1,11 (9H, 2 szingulett); 1,2-1,4 (6H, multiplett); 2,5-2,9 (2H, multiplett); 3,3 (IH, multiplett); 4,35 (IH, multiplett); 5,36 (2H, multiplett); 5,48 (IH, dublett, J = 2 Hz); 7,3-8,4 (18H, multiplett).
11. példa
- (3 - Karboxi - fenoxi) - 2 - {4(R) - etiltio - 3(S)
- [l(R) - hidroxi - etil] - azetidin - 2 - on - 1 - il} - 3
- (trimetil - acetiltio) - propensav - (4 - nitro - benzil)
- észter g 2 - {3(S) - [1(R) - (dimetil - 2 - metil - prop 2 - il - szililoxi) - etil] - 4(R) - etiltio - azetidin - 2 - on
- I - il} - 3 - [3 - difenil - (2 - metil - prop - 2 - il) szililoxi - karboníl - fenoxi] - 3 - trimetil - acetiltio) propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter, 150 ml tetrahidrofurán, és 44 ml 5,5 M sósav-oldat elegyét 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd megosztjuk etil-acetát és víz között. A szerves fázist vízzel, utána vizes nátrium - klorid - oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Λ maradékot szilikagélen kromatografáljuk eluálószerként hexán, etil-acetát és hangyasav elegyeit használjuk.
Ily módon 6,0 g cím szerinti vegyületet kapunk E/Z izomerelegy alakjában.
Infravörös spektrum: vmn,-értékek:
1735, 1715 (kiszélesedés), 1770 (kiszélesedés), 3450 cm ~1.
Ή — NMR-spektrum (deuterokloroform): δ =
1,00 és 1,07 (9H, 2 szingulett); 1,2-1,4 (6H, multiplett); 2,6-2,9 (2H, multiplett); 3,28 (IH, kettős dublett, J = 2,7 és 4,4 Hz); 4,3 (IH, multiplett); 5,32 (2H, AB, J= 13,5 Hz); 5,37 (IH, dublett, J = 2,7 Hz); 7,29 (IH, multiplett); 7,37 (IH, kettős dublett, J = 2 és 7,8 Hz); 7,59 és 7,40 (2H, AA'BB', J = 7,8 Hz); 7,71 (IH, multiplett); 7,86 (IH, kettős multiplett, J = 7,8 Hz); 8,08 és 8,22 (2H, AA'BB', J = 7,8 Hz).
12. példa
- (3 - Karboxi - fenoxi) - 2 - (4(S) - klór - 3(S) [1(R) - hidroxi - etil] - azetidin - 2 - on - 1 - il} - 3 (trimetil - acetiltio) - propensav - (4 - nitro - benzil) - észter
5,5 g 3 - (3 - karboxi - fenoxi) - 2 - [4(R) - etiltio 3(S) - [l(R, - hidroxi - etil] - azetidin - 2 - on - 1 - il]
196 809
- 3 - (trimctil - acetiltio) - propénsav - (4 - nitro benzil) - észter 50 ml vízmentes dcutcrokloroforininal készült oldatához —40 °C-on, keverés közben hozzáadjuk 10,6 mmól klór széntetrakloridos oldatát. A reakcióelegyet további 30 percig keverjük -49 ’Con, majd 30 percig szobahőmérsékleten, végül vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán, ctil-acctát és hangyasav elcgycit használjuk.
Ilyen módon 4,6 g cím szerinti vegyüietet kapunk. Infravörös spektrum (deuterokloroform): vmm-értékek:
1700, 1730, 1783 cnC1.
’H - NMR-spcktrum (deuterokloroform): 8 =
1,03 és 1,07 (9H, 2 szingulctl); 1,40 (3H, dublctt, J = 6,4 Hz); 3,55 (1H, multíplett); 4,4 (IH, mulliplett); 5,32 (IH, szingulett); 6,15 és 6,20 (1H, 2 dublett, J = 4,2 Hz); 7,29 (IH, multíplett); 7,4-7,7 (3H, multiplett); 7,74 (IH, multíplett); 7,9-8,05 (IH, multipiett); 8,12 és 8,24 (2H, 2 dublett, J = 8,8 Hz).
13. példa
5(R),3 - (3 - Karboxi - fenoxi) - 6(S) - [ 1 (R) - hidroxi
- etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo(3.2.0]hcpt - 2
- én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter
Dioxán és víz 9 : 1 térfogatarányú elegyének 80 ml-jében oldott 2,02 g 3 - (3 - karboxi - fenoxi) - 2 {4(S) - klór - 3(S) - [1 (R) - hidroxi - etil) - azetidin 2 - on - I - il} - 3 - (trimetil - acetil - tio - propénsav
- (4 - nitro - benzil) - észterhez 5 °C-on, keverés közben 682 mg imidazolt adunk. A reakcióelegyet további 30 percig keverjük 5 °C-on, majd megosztjuk ctil-acctát és víz között. A vizes fázist I M citromsavoldattal, vízzel, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuum bán bepároljuk, A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán, etil-acetát és hangyasav elcgycit használjuk.
Ilyen módon 992 ingeim szerinti vegyületet kapunk halványsárga hab alakjában.
Infravörös spektrum (deuterokloroform): vmax-értékek:
1710, 1788 cm“*.
*H-NMR-spektrum (deuterokloroform): δ=
1.38 (3H, dublett, J = 6,4 Hz); 3,81 (IH kettős dublett, J= 1,4 és 6,7 Hz); 4,3 (IH, multíplett); 5,24 cs 5,43 (2H, AB, J = 13,8 Hz); 5,69 (IH, dublett, J = 1,4 Hz);
7.38 - 7,5 (2H, multíplett); 7,55 és 8,18 (4H, AA'BB', J = 8,8 Hz); 7,85 (IH, multíplett); 7,99 (IH, multiplett).
14. példa
5(R),3 - (3 - (Benzolriazol - 1 - il) - oxi - karbonil
- fenoxi] - 6(S) - (l(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 tia - I - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav
- (4 - nitro - benzil) észter
200 mg 5(R),3 - (3 - karboxi - fenoxi) - 6(S) - (1 (R)
- hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.().]ltepl - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil)
IQ - észter 8 ml acetonitrillcl készített oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadunk 4 ml tetrahidrofuránban oldott 111 mg 1 - hidroxi - benzotriazol - hidrától, majd 5 perc elteltével 158 mg I - (3 dimetil - amino - propil) - 3 - etil - karbodiimid 15 hidroklorid, 2 ml acetonitril és 2 ml tetrahidrofurán elegyét. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Szűréssel 17 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A szürletet megosztjuk etil-acetát és víz között. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
Ilyen módon további 182 ingeim szerinti vegyüietet kapunk halványsárga szilárd anyag alakjában.
1Η - N M R-spektrum (deutérium-dimetilszulfoxid):
1,16 (3H, dublett, ,1 = 6,2 Hz); 3,91 (IH, kettős dublett, .1 1,0 és 5,7 I Íz); 4,02 (IH, multíplett); 5,22 (1H, dublett, J = 4,4 Hz); 5,28 és 5,41 (2H, AB, J = 14,2 Hz); 5.77 (IH, dublett, J = 1,0 Hz); 7,4-8,0 (9H, 30 multíplett); 7,98 (IH, dublett, J = 8,6 Hz); 8,18 (2H, dublett, J = 8,7 Hz).
Claims (1)
- Szabadalmi igénypontEljárás a (II) általános képletű 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3,2,0]hept - 2 - én - származékok - ebben4f a képletbenR jelentése nitro - fenil - (1-4 - szénatomos) - alkil - csoport;R3 jelentése a fenilgyűrű 3- vagy 4-helyzetéhez kapcsolódó benzotriazolil - oxi - karbonil - csoport45 7, .előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (V) általános kcpletű vcgyülclct - ahol R jelentése egyezik a fenti meghatározás szerintivel, és a karboxilcsoport a fenilgyűrű 3- vagy 4-helyzetéhez kapcsolódik - a50 benzotriazol reakcióképes származékával, előnyösen kondenzálószer jelenlétében 1 - hidroxi - benzotriazollal reagáltatunk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB848416565A GB8416565D0 (en) | 1984-06-29 | 1984-06-29 | Antibacterial derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU196809B true HU196809B (en) | 1989-01-30 |
Family
ID=10563160
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU852470A HU194890B (en) | 1984-06-29 | 1985-06-24 | Process for preparing 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo /3.20/-hept-2-ene-derivatives of anti-microbial effect and for preparing pharmaceutical compositions containing such compounds |
HU855309A HU196748B (en) | 1984-06-29 | 1985-06-24 | Process for producing 2-/azetidin-2-on-1-yl/-3-/carboxyphenoxy/-3-acylthiopropenoic acid derivatives |
HU855310A HU196809B (en) | 1984-06-29 | 1985-06-24 | Process for producing 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3.2.0/-hept-2-ene derivatives |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU852470A HU194890B (en) | 1984-06-29 | 1985-06-24 | Process for preparing 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo /3.20/-hept-2-ene-derivatives of anti-microbial effect and for preparing pharmaceutical compositions containing such compounds |
HU855309A HU196748B (en) | 1984-06-29 | 1985-06-24 | Process for producing 2-/azetidin-2-on-1-yl/-3-/carboxyphenoxy/-3-acylthiopropenoic acid derivatives |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4795748A (hu) |
EP (1) | EP0170028A1 (hu) |
JP (1) | JPS6118760A (hu) |
KR (1) | KR860000300A (hu) |
AU (1) | AU583521B2 (hu) |
DK (1) | DK296085A (hu) |
ES (11) | ES8707963A1 (hu) |
FI (1) | FI852554L (hu) |
GB (2) | GB8416565D0 (hu) |
GR (1) | GR851584B (hu) |
HU (3) | HU194890B (hu) |
IL (1) | IL75675A0 (hu) |
NO (3) | NO852356L (hu) |
NZ (1) | NZ212572A (hu) |
PH (1) | PH22117A (hu) |
PT (1) | PT80736B (hu) |
ZA (1) | ZA854901B (hu) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2195627A (en) * | 1986-08-12 | 1988-04-13 | Hoechst Uk Ltd | Penem derivatives |
ES2058328T3 (es) * | 1987-02-11 | 1994-11-01 | Ciba Geigy Ag | Acidos beta-lactama carboxilicos biciclicos. |
AT392903B (de) * | 1987-10-08 | 1991-07-10 | Hoechst Ag | Pharmazeutische zubereitung enthaltend ein cephalosporin und ein penemantibiotikum |
SE535691C2 (sv) * | 2011-03-08 | 2012-11-13 | Kat2Biz Ab | Reduktion av C-O-bindningar via katalytisk transfer hydrogenolys |
WO2014059444A2 (en) * | 2012-10-12 | 2014-04-17 | Eli Lilly And Company | Chemical engines and methods for their use, especially in the injection of highly viscous fluids |
WO2018152018A1 (en) | 2017-02-17 | 2018-08-23 | Eli Lilly And Company | Processes and devices for delivery of fluid by chemical reaction |
ES2889928T3 (es) | 2017-09-08 | 2022-01-14 | Lilly Co Eli | Sistema para controlar la generación de gas dentro de un dispositivo de administración de fármacos |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4168314A (en) * | 1977-11-17 | 1979-09-18 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid |
JPS5625110A (en) * | 1978-12-18 | 1981-03-10 | Bristol Myers Co | Antibacterial |
EP0185651A1 (en) * | 1981-07-08 | 1986-06-25 | Hoechst Uk Limited | Intermediates for the production of antibacterial penem derivates |
ES8305366A1 (es) * | 1981-07-08 | 1983-04-01 | Hoechst Uk Ltd | "procedimiento para la preparacion de derivados de penem". |
IL69174A0 (en) * | 1982-07-08 | 1983-11-30 | Hoechst Uk Ltd | Antibacterial penem derivatives |
GB2164334B (en) * | 1984-09-10 | 1988-08-03 | Hoechst Uk Ltd | Antibacterial 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo 3,2,0 hept-2-ene derivativess |
-
1984
- 1984-06-29 GB GB848416565A patent/GB8416565D0/en active Pending
-
1985
- 1985-06-11 NO NO852356A patent/NO852356L/no unknown
- 1985-06-19 EP EP85107547A patent/EP0170028A1/en not_active Withdrawn
- 1985-06-24 HU HU852470A patent/HU194890B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-06-24 HU HU855309A patent/HU196748B/hu unknown
- 1985-06-24 HU HU855310A patent/HU196809B/hu unknown
- 1985-06-27 US US06/749,384 patent/US4795748A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-06-27 FI FI852554A patent/FI852554L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-06-27 GR GR851584A patent/GR851584B/el unknown
- 1985-06-27 PH PH32465A patent/PH22117A/en unknown
- 1985-06-27 ES ES544625A patent/ES8707963A1/es not_active Expired
- 1985-06-27 NZ NZ212572A patent/NZ212572A/xx unknown
- 1985-06-28 DK DK296085A patent/DK296085A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-06-28 ZA ZA854901A patent/ZA854901B/xx unknown
- 1985-06-28 JP JP60140707A patent/JPS6118760A/ja active Pending
- 1985-06-28 IL IL75675A patent/IL75675A0/xx unknown
- 1985-06-28 GB GB8516493A patent/GB2161161B/en not_active Expired
- 1985-06-28 KR KR1019850004633A patent/KR860000300A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-06-28 AU AU44408/85A patent/AU583521B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-06-28 PT PT80736A patent/PT80736B/pt unknown
-
1986
- 1986-02-01 ES ES551562A patent/ES8801660A1/es not_active Expired
- 1986-02-01 ES ES551561A patent/ES9000004A1/es not_active Expired
- 1986-03-14 NO NO860975A patent/NO860975L/no unknown
- 1986-03-14 NO NO860974A patent/NO860974L/no unknown
- 1986-09-29 ES ES557086A patent/ES8707539A1/es not_active Expired
- 1986-09-29 ES ES557087A patent/ES8707495A1/es not_active Expired
- 1986-09-29 ES ES557092A patent/ES8800898A1/es not_active Expired
- 1986-09-29 ES ES557088A patent/ES8707496A1/es not_active Expired
- 1986-09-29 ES ES557091A patent/ES8707498A1/es not_active Expired
- 1986-09-29 ES ES557090A patent/ES8707497A1/es not_active Expired
- 1986-09-29 ES ES557089A patent/ES8707540A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-05-13 ES ES557535A patent/ES8801661A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69526443T2 (de) | 2-silyloxy-tetrahydrothienopyridin, sein salz und verfahren zu seiner herstellung | |
JP2640986B2 (ja) | (1′r,3s)―3―(1′―ヒドロキシエチル)―アゼチジン―2―オン又はその誘導体の製造法 | |
US4443373A (en) | Process for the production of antibiotic penems | |
KR100231223B1 (ko) | 아제티디논 화합물 및 이의 제조방법 | |
EP0146730B1 (en) | Process for the production of penems | |
MXPA05006425A (es) | Procedimiento para la preparacion de compuestos de pirimidina. | |
HU196809B (en) | Process for producing 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3.2.0/-hept-2-ene derivatives | |
KR100886347B1 (ko) | 키랄 보조제를 이용한 4-비엠에이의 입체선택적 제조방법 | |
US5026844A (en) | Process for the preparation of 4-acyloxy-2-azetidinone derivatives | |
JP3954670B2 (ja) | カルバペネム抗生物質中間体の製造法 | |
JPWO2004043961A1 (ja) | 経口投与用カルバペネム化合物の製造方法 | |
US6080854A (en) | Process for synthesizing carbapenem intermediates | |
JP3499595B2 (ja) | 2−シアノイミダゾール系化合物の製造方法 | |
JP3388874B2 (ja) | β−ラクタム化合物の製造方法 | |
US5514811A (en) | Process for synthesizing 4-halo-5-(hydroxymethyl) imidazole compounds | |
US4918188A (en) | Oxadiazines | |
US5041660A (en) | Novel alpha-chloroketone derivative and process for preparation thereof | |
JP2733256B2 (ja) | 4−メルカプトピラゾリジン誘導体 | |
EP4323332A1 (en) | A process for preparation of substituted enamine compounds | |
US5399679A (en) | (1'R,3S,4R)4-acylthio azetidinones | |
JP3973249B2 (ja) | カルバペネム中間体の製造方法 | |
KR880001760B1 (ko) | 세팔로스포린 제조용 중간체의 제조방법 | |
JP3750122B2 (ja) | アゼチジノン化合物の製造方法 | |
JPH0273057A (ja) | カルバペネム系抗生物質合成用中間体の製造法 | |
JPH05500210A (ja) | ペネムの製造方法 |