HU196809B - Process for producing 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3.2.0/-hept-2-ene derivatives - Google Patents

Process for producing 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3.2.0/-hept-2-ene derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU196809B
HU196809B HU855310A HU531085A HU196809B HU 196809 B HU196809 B HU 196809B HU 855310 A HU855310 A HU 855310A HU 531085 A HU531085 A HU 531085A HU 196809 B HU196809 B HU 196809B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
multiplet
doublet
ester
Prior art date
Application number
HU855310A
Other languages
English (en)
Inventor
Barry C Ross
Nicholas L Carruthers
Michael D Cooke
Andrew K Barker
Original Assignee
Hoechst Uk Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Uk Ltd filed Critical Hoechst Uk Ltd
Publication of HU196809B publication Critical patent/HU196809B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/90—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with esterified hydroxyl and carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages

Description

A találmány tárgya eljárás a (II) általános képletű 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3,2,0Jhept - 2 - én származékok — ebben a képletben
R jelentése nitro - fenil - (1-4 szénatomos) - alkil csoport;
R3 jelentése a fenilgyűrű 3- vagy 4-helyzetéhez kapcsolódó benzotriazolíl - oxi - karbonil - csoport előállítására.
A fenti meghatározásnak megfelelő (II) általános képletű vegyületek előnyös kiindulási anyagok a baktériumellenes, béta - laktamáz - gátló, illetőleg béta laktamáz - inaktiváló hatású (I) általános képletű 7 oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3,2,0]hept - 2 - én azármazékok - ebben a képletben R1 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - előállítására a (II) általános képletű vegyületek R1 — NH2 általános képletű aminokkal — ahol R1 a fent megadott jelentésű - való reagáltatása útján. (Ez utóbbi eljárást a 194 890 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásunkban ismertetjük.)
Λ fenti meghatározásnak megfelelő (II) általános képletű vegyületeket a lalálmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése egyezik a fenti meghatározás szerintivel, és a karboxilcsoport a fenilgyűrű 3vagy 4-helyzetéhez kapcsolódik — a benzotriazol reakcióképes származékával, előnyösen 1 - 1 hidroxl - benzotriazollal reagáltatunk.
A találmány szerinti eljárás (V) általános képletű kiindulási vcgyületcinek előállítását cs további feldolgozását általános vonalakban a B. reakcióvázlat szemlélteti, ahol a képletekben R és R3 jelentése egyezik a fent megadottal, R13 a hidroxilcsoportot védő csoportot, előnyösen tetrahidropiranil-, 2 - metoxi prop - 2 - il- vagy trialkíl-, különösen trimetil-, trietilvagy tere - butil - dimetil - szilil - csoportot, R14 és R15 fenil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R23 pedig a karboxilcsoportot védő csoportot, előnyösen trialkil-szilil- vagy tere - butil - difenil - szilil - csoportot képvisel.
A (VI) általános kcpletű vegyületet úgy alakíthatjuk a (Xll) általános képletű vegyületté, hogy bázis jelenlétében egy (XVI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R23 jelentése a fenti, majd a reakcióterméket egy olyan aktivált karbonsavszármazékkal reagáltatjuk, amely tartalmazza az R15 csoportot. Ilyen vegyüld például a (XI) általános képletű acilhalogcnid. A (VI) általános képletű vegyületnek a (XVI) általános képletű vegyülettel való reakciójához előnyösen olyan bázist alkalmazunk, amelynek pK„ értéke 20 feletti, célszerűen egy amin fémvegyületét, amely például lítium - diizopropil - amid, lítium hexametil - diszilazid, lítium - 2,2,6,6 - tetrametil piperidid, lítium - ciklohexil - izopropil - amid és nátriumamid.
A reagáltatást általában aprotikus oldószerben, például egy oxigéntartalmú szénhidrogénben, előnyösen éterben, így dietiléterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, glimben vagy diglimben végezzük. A reakcióhőmcrséklcl többnyire —120 és +30’C, előnyösen - 78 cs - 20 °C között van.
Az alkalmazott bázis mennyisége általában 1-3 mól, előnyösen 1,5-2,5 mól a (VI) általános képletű vegyület minden móljára. A (XVI) általános képletű 2 vegyületet előnyösen 1-1,5 mól, célszerűen 1 —1,1 mól mennyiségben alkalmazzuk a (VI) általános képletű vegyület minden móljára.
A reagáltatást a következőképpen vitelezhetjük ki: a bázist hozzáadhatjuk a (VI) és (XVI) általános képletű vegyület oldatához, keverés közben. Úgy is eljárhatunk, hogy a (VI) általános képletű vegyület oldatához, keverés közben, közömbös atmoszférában hozzáadjuk a bázist, majd a (XVI) általános képletű vegyüld oldatát, amely készülhet ugyanazzal az oldószerrel vagy másmilyen oldószerrel.
A (VI) és (XVI) általános képletű vegyület reakciója utáni elegyhez adjuk hozzá célszerűen az aktivált savszármazékot, amely előnyösen egy (XI) általános képletű vegyület. Ezt általában 1-2 mól mennyiségben vesszük a (VI) általános képletű vegyület minden móljára. A rcakcióhőmcrséklet általában —40 és +40 ’C között van, cs a (IX) általános kcpletű vegyületet azon a hőmérsékletén adjuk a reakcióelegyhez, amelyen a (VI) és (XVI) általános képletű vegyület közötti reakció lejátszódott, majd melegítjük vagy ezen a hőmérsékleten a reakcióelegyet feldolgozzuk.
Λ (XII) általános képletben R23 jelentése egy karboxilcsopoi tót védő csoport. Előnyösen olyan karboxilcsoportot védő csoportot használunk, amely hasonló körülmények között eltávolítható, mint az R13 hidroxilcsoportot védő csoport, azaz célszerűen savas közegben. R23 jelentése előnyösen szililcsoport, mint amilyent például az R13 szubsztituensre vonatkozólag fentebb leírtunk, különösen difenil - (tercier - butil) szili - csoport. Λ (XII) általános képletű vegyületet tehát egyetlen lépésben átalakíthatjuk a (XIII) általános képletű vegyületté a két védőcsoport — Rl3 és R23 - eltávolításával.
A kapott (XIII) általános képletű vegyületet ezután klórozzuk olyan reagens alkalmazásával, amely képes egy szén-kén kötés elhasítására és egy klóratom bevitelére. Erre alkalmas reagensek a szakember számára ismertek, ilyen például a molekuláris klór, a szulfurilklorid, a tercier - butil - hipoklorit és a cianogénklorid.
A reagáltatást általában —60 és +20°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, olyan oldószerben vagy higítószerben, amely nemprotikus és az alkalmazott reakciókörülmények között közömbös. Alkalmas oldószer vagy higítószer például a dioxán, benzol, kloroform vagy diklór-metán. Két vagy több oldószer elegyét is alkalmazhatjuk. Például a következő halogénező rendszereket használhatjuk: klór kloroformban, klór benzolban és tercier - butil - hipoklorit benzolban. Az utóbbi két esetben a hőmérséklet előnyösen 5-20 °C. általában 5 -10 ’C között van. A (XIII) általános képletű vegyület minden móljára általában 1-2 mól klórt használunk [v.ö. S. Kukolja, J. Amer. Chem. Soc., 93. 6267 (1971); P. C. Cherry, C. E. Newall és N. S. Watson, J. C. S. Chem. Comm., /979, 663J. A kapott (XIV) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében lefolytatott gyürűzárás útján alakítjuk át az (V) általános képletű vegyületté. A bázis lehet szervetlen vagy szerves, például ammónia, alkálifém, különösen nátrium- vagy kálium-karbonát. -hidrogén-karbonát vagy -hidroxid; primer amin, így mclil-amin, etil-amin, anilin vagy benzil-amin; alkálifém-alkoholát, például nátrium-metilát; vagy heterociklusos bázis, például olyan, amelynek pK,
196 809 értéke 5-9 közötti, így imidazoí, piridin vagy helyettesített pridin, például alkilcsoporttal, aminocsoporttal vagy alkil - amino - csoporttal helyettesített piridin, például 4 - metil - piridin, például 4 - metil - piridin vagy 4 - (dimetil - amino) - piridin. Különösen előnyös az imidazoí.
A reakciót általában oldószerben vagy higítószerben folytatjuk lc. Sokféle oldószert vagy higítószert alkalmazhatunk, feltéve, hogy az alkalmazott reakciókörülmények között közömbös. így használhatunk oxigéntartalmú szénhidrogéneket, például alkoholokat, amelyek célszerűen legfeljebb 4 szénatomosak, így etanolt; étereket, amelyek célszerűen legfeljebb 4 szénatomosak, így dietilétert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; ketonokat, amelyek célszerűen legfeljebb 4 szénatomosak, így acetont és metil - etil - ketont; észtereket, így metil-acctálot és etil acctátot; amidokat, így dimetii-formamidot vagy metil-acetamidot; klórozott szénhidrogéneket, így kloroformot, diklór-metánt vagy széntetrakloridot; aromás szénhidrogéneket, így benzolt vagy toluolt; egyéb szénhidrogéneket, így acetonitrilt vagy nitrometání.
Két vagy több oldószer elegyet is használhatjuk, és a szerves oldószereket előnyösen vízzel elegyítve alkalmazzuk. Célszerűen egy vízzel elegyedő szerves oldószert használunk 5-20 térfogat % vízzel együtt.
A reagáltatást általában 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 és 20 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az így kapott (V) általános képletű karbonsav közömbös oldószerrel, mint diklór-metánnal, acetonitrillel vagy tetrahidrofuránnal készült oldatát valamely karbodiimiddel, például diciklohexil - karbodiimiddel és I - hidroxi - benzotriazollal kezeljük -40 és + 40’C közötti, előnyösen 0 cs 20 °C közötti hőmérsékleten, amikor is a megfelelő (II) általános képletű benzotriazol - I - il - észtert kapjuk.
A fent leírt eljárás során a kölönböző közbenső termékeket különféle izomerek elegyei alakjában állíthatjuk elő. Ezeket az izomerelegyeket a szintézis bármelyik részében elválaszthatjuk vagy rezolválhatjuk, vagy az izomerek keverékét használhatuk fel a következő reakciókhoz.
A (XIII) általános képletű vegyület 4(R) izomerjének a klórozása túlnyomórészt a (XIV) általános képletű vegyület 4(R) izomerjét szolgáltatja. A (XIV) általános képletű vegyületnél a 4(S) és 4(R) izomer aránya függ a klórozószertől és az alkalmazott reakciókörülményektől, általában azonban 3:1 és akár 18 : 1 közötti. A 4(R) és 4(S) izomereket könnyen szétválaszthatjuk, például kromatográfiás úton.
A (XIV) általános képletű vegyületnél E/Z izoméria is fellép a kettőskötésncl. Egyes esetekben a (XIV) általános képletű vegyületet gyakorlatilag tiszta Evagy Z-izomer alakjában nyerjük. Más esetekben az E- és Z-izomerek keverékét kapjuk, s a 4(R) és 4(S) izomereket kívánt esetben tovább választhatjuk szét az egyes E- és Z-izomerekre. Általában nincs szükség arra, hogy szétválasszuk az E- és a Z-izomert, előnyös azonban a 4(R) és a 4(S) izomer szétválasztása az (V) általános képletű vegyületté történő átalakítás előtt, mivel a 4(S) izomert reagáltatjuk bázissal a kívánatosabb (V) általános képletű 5(R) izomerré.
A találmány szerinti eljárást, valamint a kiindulási vegyületek és köztitermékek előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik.
1. példa
Difcn - (2 - metil - prop - 2 - il) - szilil - 4 - hidroxi benzoát g 4 - hidroxi - benzocsav és 10 g imidazoí 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához 0 °C-on hozzáadunk 40 g tercier - butil - klór - difenil - szilánt. A reakcióelegyet 0 °C-on 30 percig, majd 20 °C-on 18 órán át keverjük, végül megosztjuk dietiléter és viz között. A szerves fázist vízzel, 10 %-os vizes kálium - hidrogén - karbonát - oldattal, ismét vízzel és vizes nátrium - klorid - oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
47,5 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos por lakjában.
Ή-MMR-spektruin (dciitcrokloroform): 5 =
1,18 (9H, szingulett): 6,16 (IH, széles szingulett); 6,68 és 7,95 (4H, AA'BB' J =8,8 Hz); 7,35-7,50 (6H, multiplett); 7,70-7,90 (4H, multiplett).
2. példa
Difenil - (2 - metil - prop - 2 - il) - szilil - 4 - (klór
- tio - formiloxi] - benzoát
40,7 ml tiofoszgén 300 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatához - 78 °C-on hozzácsepegtetjük 20 g difenil - (2 - metil - prop - 2 - il) - szilil - 4 - hidroxi
- benzoát és 8,5 ml trietilamin oldatát. A reakcióelegyet további 30 percig keverjük -78 °C-on, majd 90 percig szobahőmérsékleten. Ezután az elegyet megosztjuk dietil-éter és víz között. A szerves fázist vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes kalcium-kloridon szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott 25,9 g narancsszínű olajat szilikagélen kromatografáljuk, az eluciót hexán és etilacetát. elegyeivel végezve.
Ilyen módon 16,8 gcím szerinti vegyületet kapunk. ’H-MMR-spektrum (deuterokloroform): δ =
1,19 (9H, szingulett); 7,26 és 8,24 (4H, AA'BB' J = 8,8 Hz); 7,4-7,6 (6H, multiplett); 7,7-7,9 (4H, multiplett).
3. példa
- {3(S) - {1(R) - [Dimetil - (2 - metil - prop - 2 il) - szililoxi] - etil} - 4(R) - etiltio - azetidin -2-on
- 1 - il} - 3 - [4 - difenil - (2 - metil - prop - 2 - il) szililoxi - karbonil - fenoxij - 3 - trimetil - acetiltio propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter g 2 - {3(S) - [ 1 (R) - dimetil - 2 - metil - prop - 2
- il - szililoxi - etil] - 4(R) - etil - tio - azetidin - 2-on -1 - il} - ecetsav - (4 - nitro - benzil) - észter - 40 ‘C-on keveri oldalához hozzáadunk 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 35 g difenil - (metil - prop - 2
196 809
- il) - szilil - 4 - (klór - tioformiloxi) - benzoátot. Az elegyhez ezután 155 mól n - butil - lítium, 155 mmól hexametil - diszilazán és 200 ml vízmentes tetrahidrolurán előzetesen -78’C-ra hűtött elegyét adjuk. 5 perc elteltével 13,8 ml trimctil - acclil - bromídot adunk hozzá, és a reakcióelegyet további 60 percig keverjük - 40 °C-on, majd közvetlenül 500 ml dietiléter és 500 ml 0,1 M sósav elegyébe öntjük. A vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk.
g cím szerinti vegyületet kapunk narancsszínű olaj alakjában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
4. példa
- (4 - Karboxi - fenoxi) - 2 - {4(R) - etiltio - 3(S)
- [1 (R) - hidroxi - etil] - azetidin - 2 - on - 1 - il} - 3
- (trimetil - acetiltio) - propénsav - (4 - nitro - benzil)
- észter g 2 - {3(S) - {1(R) - [dimetil - (2 - metil - prop -2-il) - szililoxi] - etil} - 4(R) - etiltio - azetidin - 2
- on - 1 - il} - 3 - [4 - difcnil - (2 - metil - prop - 2 il) - szililoxi - karbonil - fenoxi] - 3 - (trimetil - aceliltio) - propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter, 500 ml tetrahidrofurán és 100 ml 5,5 M sósav elegyét 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd megosztjuk diclil-élcr és víz között. A szerves fázist vízzel, majd vizes nátrium - klorid - oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluciót pedig hexán, etilacetát és hangyasav elegyeivel végezzük.
Ilyen módon 10,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. Infravörös spektrum (deuterokloroform): vm„ : 1765 cm-1.
'H-MMR-spektrum (deuterokloroform): ·= =
1,05 és 1,13 (9H, 2 szingulatt); 10,20- 1,30 (6H, multiplett); 2,6-2,8 (2H, multiplett); 3,27 (1H, kettős dublett, .1 = 2,5 és 4,5 H); 4,2-4,4 (1H, multiplett); 5,39(111, dublett, .1=2,5 Hz); 5,31 (2H, ΛΒ, J = 13,5 Hz); 7,10 és 8,03 (4H, AA'BB, J =9 Hz); 7,60 és 8,24 (4H, AA'BB', 3 = 9 Hz).
5. példa
- (4 - Karboxi - fenoxi) - 2 - {4(S) - klór - 3(S) [I(R) - hidroxi - etil] - azetidin - 2 - on - I - il} - 3 (trimetil - acetiltio) - propénsav - (4 - nitro - benzil)
- észter g 3 - (4 - karboxi - fenoxi) - 2 - {4(R) - etiltio 3(S) - f 1 (R) - hidroxi - etil} - azetidin - 2 - on - 1 - il}
- 3 - (trimetil - acetiltio) - propénsav - (4 nitro - benzil) -észter 60 ml kloroformmal készült, - 60 °C-ra hűtött oldatához keverés közben hozzáadjuk 192 mmól klór
17,8 ml széntetrakloriddal készített oldatát. 30 perc elteltével hagyjuk, hogy a reakció elegy szobahőmérsékletre melegedjék fel, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán, etilacetát és hangyasav clegycit alkalmazva.
Ilyen módon 7,3 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga hab alakjában.
Infravörös spektrum (Deuterokloroform): umax-értekek: 1787, 1731 cm'1.
'11- MMR-speklrum (deuterokloroform): »— =
1,06 és 1,10 (9H, 2 szingulett); 1,39 (3H, dublett, J = 6,2 és 9,5 Hz); 5,30 (2H, szingulett); 6,14 (1H, dublett, J = 4,3 Hz); 7,10 és 8,0: (4H, AA'BB', J = 8,8 Hz); 7,56 és 8,25 (4H, AA'BB', J = 8,7 Hz).
6. példa
5(R),3 - (4 - karboxi - (inoxi - 6(S) - [1 (R) - hidroxi
- etil] - 7 - oxo - 4 - tia - I - azabiciklo[3.2.0.]hept - 2
- én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter
5,3 g 3 - (4 - karboxi - fenoxi) - 2 - {4(S) - klór - 3(S)
- [ I (R) - hidroxi - etil] - azetidin - 2 - on - 1 - il} - 3
- (trimetil - acetiltio) - propénsav - (4 - nitro - benzil)
- észtert 90 ml dioxán és 10 ml víz elegyében oldunk, és az oldatot keverés közben 5 ’C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre melegítjük, és megosztjuk etilacetát és víz közölt. A szerves fázist egymás után vízzel, I M citromsav-oidattal, vízzel és vizes nátriumklorid-oldntlal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lcpároljuk. Λ maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát, hexán és hangyasav eíegyeit használva.
Ilyen módon 3,2 g cim szerinti vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag alakjában. További tisztítás céljából etil-acetátból álkristályosítjuk, és ekkor
1,8 g fehér, szilárd anyagot kapunk.
Infravörös spektrum (deuterokloroform) vm„-értékek:
1788, 1794 (kiszélesedés) cm-1.
’H-MMR-spektrum (deuterokloroform): δ =
1,39 (3H, dublett, J = 6,3 Hz); 3,83 (1H, kettős dublett, J = 1,4 Hz cs 6,7 Hz); 4,30 (1H, multiplett); 6,21 és 5,40 (2H, AB, J= 13,7 Hz); 5,71 (1H, dublett, J= 1,4 Hz); 7,20 és 8,11 (4H, AA'BB', J = 8,9 Hz); 7,51 és 8,18 (4H, AA'BB', J = 8,8 Hz).
7. példa
5(R),3 - (4 - Benzotriazol - 1 - il - oxikarbonil fenoxi) - 6 - (S) - ]1(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 tia - 1 - azabiciklo[3,2,0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav
- (4 - nitro - benzil) - észter g 5(R),3 - (4 - karboxi - fenoxi) - 6(S) - [1(R) hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hcpt - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil)
- észter 8 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához 1 ml tetrahidrofuránban oldott 420 mg 1 hidroxi benzotriazol - hidrátot adunk. 5 perc elteltével 1,02 g frissen desztillált diciklohexil-karbodiimid 2 ml acetonitrillel készült oldatát adjuk az elegyhez. A reakcióelegyet 60 percig keverjük, majd szűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, Hexán és etilacetát elegyeivel eluálunk, és az eluátumot vákuumban bepároljuk. A viszszamaradó szilárd anyagot 5 ml etil-acetátban oldjuk, és az oldatot 0 C-ra hűljük. A kristályosán kivált anyagot szűrjük, kevés hexán/etil-acetát oldószercleggycl mossuk.
196 809
Ilyen módon 650 mg cím szerinti vegyülelel kapunk. Az anyalúgok bepárlásával további 300 mg termékhez jutunk.
’H -MMR-spetkrum (deuterokloroform): δ =
1,41 (3H, dublett, J = 6,3 Hz); 3,88 (1H, kettős dublett, J — 1,5 Hz és 6,6 (Hz); 4,32 (IH, multiplett); 5,22 és 5,43 (2H, AB, J= 13,7 Hz); 5,77 (IH, dublett, J= 1,5 Hz); 7,33 és 8,20 (4H, AA'BB', J = 8,8 Hz); 7,4-7,7 (5H, multiplett); 8,11 (IH, dublett, J = 8,4 Hz); 8,32 (2H, dublett J = 9,0 Hz).
8. példa
- Hidroxi - benzoesav - (difenil - 2 - metil - prop
- 2 - il) - szilil - észter
50,4 g 3 - hidroxi - benzoesav 200 ml vízmentes dimclil - formamiddal készült oldatához 0 ’C-on, keverés közben hozzáadunk 24,85 g imidazolt, majd 100 g difenil - (2 - metil - prop - 2 - il) - szilil - kloridot. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd megosztjuk etil-acetát és hideg víz között. A szerves fázist vízzel, utána vizes kálium - hidrogén
- karbonát - oldattal és vizes nátrium - klorid - oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. Λ visszamaradó fehér szilárd anyagot vízmentes kloroformban szuszpendáljuk, és szűrjük.
Ilyen módon 72 g cím szerinti vegyületet kapunk. ’H — MMR-spektrum (deutero-aceton): δ =
1,18 (9H, szingulett); 6,8-7,9 (14H, multiplett); 8,7 (IH, széles szingulett).
9. példa
- (Klór - tioformil - oxi) - benzoesav - [difenil - (2
- metil - prop - 2 - il) - szili] - észter
250 ml vízmentes dictil-ctcrhen oldott 130 ml tiofoszgénhez - 78 ’C-on hozzácsepegtetjük 72 g 3 hidroxi - benzoesav - [difenil - (2 - metil - prop - 2 il) - szili] - észter, 29 ml trietil-amin és 200 ml vízmentes dietil-éter elegyét. A reakcióelegyet 30 percig keverjük — 78’C-on, 120 percig szobahőmérsékleten, majd megosztjuk dietil-éter és víz között. Λ szerves fázist hideg vízzel, majd vizes nát rium - klorid - oldattal mossuk. Vízmentes kalciuin-kloridon szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlás során ismételten vízmentes dietil-étert adunk hozzá, majd az oldószert ismételten elpárologtatjuk vákuumban.
Ilyen módon 86,5 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus, narancsszínű olaj alakjában, ’H — MMR-spcktrum (deuterokloroform); δ =
1,20 (9H, szingulett); 7,35-7,55 (7H, multiplett); 7,54 (1H, triplett, J = 7,8 Hz); 7,74 (4H, kettős multiplett, J = 6 Hz); 7,90 (1H, kettős dublett, J = 2,2 és 1,6 Hz); 8,11 (IH, kettős multiplett, J = 7,8 Hz).
10. példa
- {3(S) - {1(R) - [Dimetil - (2 - metil - prop - 2 il) - szililoxi] - etil} - 4(R) - etiltio - azetidin - 2 - on
- 1 - il} - 3 - [3 - difenil - (2 - metil - prop - 2 - il) - szililoxi - karboníl - fenoxij - 3 - (trimetil - acetiltio) propensav - (4 -nitro - benzil) - észter
A 3. példában leírthoz hasonló módon járunk el, és 15 g 2 - {3(S) - {1 (R) - [dimetil - (2 - metil - prop - 2
- il) - szililoxi) - etil} - 4(R) - etiltio - azetidin - 2 - on
- 1 - il} - ecetsav - (4 - nitro - benzil) - észter, 17 g 3
- (klór - tioformiloxi) - benzoesav - [difenil - (2 - metil
- prop - 2 - il) - szilil] - észter, 70 mmól n - butil - lítium, 14,7 ml hexametil-diszilazán, 750 ml vízmentes tetrahidrofurán és 11,4 ml trimetil - acetil - bromid felhasználásával 40 g cím szerinti vegyületet állítunk elő narancsszínű olaj alakjában amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
Infravörös spektrum (folyadékfilm): vm>x-értékek: 1710 cs 1765 cm ’, ’H - MMR-spcktrum (deuterokloroform): δ =
0,05 (6H, szingulett); 0,83 (9H, szingulett); 0,91 (9H, szingulett); 1,04 és 1,11 (9H, 2 szingulett); 1,2-1,4 (6H, multiplett); 2,5-2,9 (2H, multiplett); 3,3 (IH, multiplett); 4,35 (IH, multiplett); 5,36 (2H, multiplett); 5,48 (IH, dublett, J = 2 Hz); 7,3-8,4 (18H, multiplett).
11. példa
- (3 - Karboxi - fenoxi) - 2 - {4(R) - etiltio - 3(S)
- [l(R) - hidroxi - etil] - azetidin - 2 - on - 1 - il} - 3
- (trimetil - acetiltio) - propensav - (4 - nitro - benzil)
- észter g 2 - {3(S) - [1(R) - (dimetil - 2 - metil - prop 2 - il - szililoxi) - etil] - 4(R) - etiltio - azetidin - 2 - on
- I - il} - 3 - [3 - difenil - (2 - metil - prop - 2 - il) szililoxi - karboníl - fenoxi] - 3 - trimetil - acetiltio) propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter, 150 ml tetrahidrofurán, és 44 ml 5,5 M sósav-oldat elegyét 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd megosztjuk etil-acetát és víz között. A szerves fázist vízzel, utána vizes nátrium - klorid - oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Λ maradékot szilikagélen kromatografáljuk eluálószerként hexán, etil-acetát és hangyasav elegyeit használjuk.
Ily módon 6,0 g cím szerinti vegyületet kapunk E/Z izomerelegy alakjában.
Infravörös spektrum: vmn,-értékek:
1735, 1715 (kiszélesedés), 1770 (kiszélesedés), 3450 cm ~1.
Ή — NMR-spektrum (deuterokloroform): δ =
1,00 és 1,07 (9H, 2 szingulett); 1,2-1,4 (6H, multiplett); 2,6-2,9 (2H, multiplett); 3,28 (IH, kettős dublett, J = 2,7 és 4,4 Hz); 4,3 (IH, multiplett); 5,32 (2H, AB, J= 13,5 Hz); 5,37 (IH, dublett, J = 2,7 Hz); 7,29 (IH, multiplett); 7,37 (IH, kettős dublett, J = 2 és 7,8 Hz); 7,59 és 7,40 (2H, AA'BB', J = 7,8 Hz); 7,71 (IH, multiplett); 7,86 (IH, kettős multiplett, J = 7,8 Hz); 8,08 és 8,22 (2H, AA'BB', J = 7,8 Hz).
12. példa
- (3 - Karboxi - fenoxi) - 2 - (4(S) - klór - 3(S) [1(R) - hidroxi - etil] - azetidin - 2 - on - 1 - il} - 3 (trimetil - acetiltio) - propensav - (4 - nitro - benzil) - észter
5,5 g 3 - (3 - karboxi - fenoxi) - 2 - [4(R) - etiltio 3(S) - [l(R, - hidroxi - etil] - azetidin - 2 - on - 1 - il]
196 809
- 3 - (trimctil - acetiltio) - propénsav - (4 - nitro benzil) - észter 50 ml vízmentes dcutcrokloroforininal készült oldatához —40 °C-on, keverés közben hozzáadjuk 10,6 mmól klór széntetrakloridos oldatát. A reakcióelegyet további 30 percig keverjük -49 ’Con, majd 30 percig szobahőmérsékleten, végül vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán, ctil-acctát és hangyasav elcgycit használjuk.
Ilyen módon 4,6 g cím szerinti vegyüietet kapunk. Infravörös spektrum (deuterokloroform): vmm-értékek:
1700, 1730, 1783 cnC1.
’H - NMR-spcktrum (deuterokloroform): 8 =
1,03 és 1,07 (9H, 2 szingulctl); 1,40 (3H, dublctt, J = 6,4 Hz); 3,55 (1H, multíplett); 4,4 (IH, mulliplett); 5,32 (IH, szingulett); 6,15 és 6,20 (1H, 2 dublett, J = 4,2 Hz); 7,29 (IH, multíplett); 7,4-7,7 (3H, multiplett); 7,74 (IH, multíplett); 7,9-8,05 (IH, multipiett); 8,12 és 8,24 (2H, 2 dublett, J = 8,8 Hz).
13. példa
5(R),3 - (3 - Karboxi - fenoxi) - 6(S) - [ 1 (R) - hidroxi
- etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo(3.2.0]hcpt - 2
- én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter
Dioxán és víz 9 : 1 térfogatarányú elegyének 80 ml-jében oldott 2,02 g 3 - (3 - karboxi - fenoxi) - 2 {4(S) - klór - 3(S) - [1 (R) - hidroxi - etil) - azetidin 2 - on - I - il} - 3 - (trimetil - acetil - tio - propénsav
- (4 - nitro - benzil) - észterhez 5 °C-on, keverés közben 682 mg imidazolt adunk. A reakcióelegyet további 30 percig keverjük 5 °C-on, majd megosztjuk ctil-acctát és víz között. A vizes fázist I M citromsavoldattal, vízzel, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuum bán bepároljuk, A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán, etil-acetát és hangyasav elcgycit használjuk.
Ilyen módon 992 ingeim szerinti vegyületet kapunk halványsárga hab alakjában.
Infravörös spektrum (deuterokloroform): vmax-értékek:
1710, 1788 cm“*.
*H-NMR-spektrum (deuterokloroform): δ=
1.38 (3H, dublett, J = 6,4 Hz); 3,81 (IH kettős dublett, J= 1,4 és 6,7 Hz); 4,3 (IH, multíplett); 5,24 cs 5,43 (2H, AB, J = 13,8 Hz); 5,69 (IH, dublett, J = 1,4 Hz);
7.38 - 7,5 (2H, multíplett); 7,55 és 8,18 (4H, AA'BB', J = 8,8 Hz); 7,85 (IH, multíplett); 7,99 (IH, multiplett).
14. példa
5(R),3 - (3 - (Benzolriazol - 1 - il) - oxi - karbonil
- fenoxi] - 6(S) - (l(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 tia - I - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav
- (4 - nitro - benzil) észter
200 mg 5(R),3 - (3 - karboxi - fenoxi) - 6(S) - (1 (R)
- hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.().]ltepl - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil)
IQ - észter 8 ml acetonitrillcl készített oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadunk 4 ml tetrahidrofuránban oldott 111 mg 1 - hidroxi - benzotriazol - hidrától, majd 5 perc elteltével 158 mg I - (3 dimetil - amino - propil) - 3 - etil - karbodiimid 15 hidroklorid, 2 ml acetonitril és 2 ml tetrahidrofurán elegyét. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Szűréssel 17 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A szürletet megosztjuk etil-acetát és víz között. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
Ilyen módon további 182 ingeim szerinti vegyüietet kapunk halványsárga szilárd anyag alakjában.
1Η - N M R-spektrum (deutérium-dimetilszulfoxid):
1,16 (3H, dublett, ,1 = 6,2 Hz); 3,91 (IH, kettős dublett, .1 1,0 és 5,7 I Íz); 4,02 (IH, multíplett); 5,22 (1H, dublett, J = 4,4 Hz); 5,28 és 5,41 (2H, AB, J = 14,2 Hz); 5.77 (IH, dublett, J = 1,0 Hz); 7,4-8,0 (9H, 30 multíplett); 7,98 (IH, dublett, J = 8,6 Hz); 8,18 (2H, dublett, J = 8,7 Hz).

Claims (1)

  1. Szabadalmi igénypont
    Eljárás a (II) általános képletű 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3,2,0]hept - 2 - én - származékok - ebben
    4f a képletben
    R jelentése nitro - fenil - (1-4 - szénatomos) - alkil - csoport;
    R3 jelentése a fenilgyűrű 3- vagy 4-helyzetéhez kapcsolódó benzotriazolil - oxi - karbonil - csoport
    45 7, .
    előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (V) általános kcpletű vcgyülclct - ahol R jelentése egyezik a fenti meghatározás szerintivel, és a karboxilcsoport a fenilgyűrű 3- vagy 4-helyzetéhez kapcsolódik - a
    50 benzotriazol reakcióképes származékával, előnyösen kondenzálószer jelenlétében 1 - hidroxi - benzotriazollal reagáltatunk.
HU855310A 1984-06-29 1985-06-24 Process for producing 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3.2.0/-hept-2-ene derivatives HU196809B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848416565A GB8416565D0 (en) 1984-06-29 1984-06-29 Antibacterial derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU196809B true HU196809B (en) 1989-01-30

Family

ID=10563160

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU855309A HU196748B (en) 1984-06-29 1985-06-24 Process for producing 2-/azetidin-2-on-1-yl/-3-/carboxyphenoxy/-3-acylthiopropenoic acid derivatives
HU852470A HU194890B (en) 1984-06-29 1985-06-24 Process for preparing 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo /3.20/-hept-2-ene-derivatives of anti-microbial effect and for preparing pharmaceutical compositions containing such compounds
HU855310A HU196809B (en) 1984-06-29 1985-06-24 Process for producing 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3.2.0/-hept-2-ene derivatives

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU855309A HU196748B (en) 1984-06-29 1985-06-24 Process for producing 2-/azetidin-2-on-1-yl/-3-/carboxyphenoxy/-3-acylthiopropenoic acid derivatives
HU852470A HU194890B (en) 1984-06-29 1985-06-24 Process for preparing 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo /3.20/-hept-2-ene-derivatives of anti-microbial effect and for preparing pharmaceutical compositions containing such compounds

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4795748A (hu)
EP (1) EP0170028A1 (hu)
JP (1) JPS6118760A (hu)
KR (1) KR860000300A (hu)
AU (1) AU583521B2 (hu)
DK (1) DK296085A (hu)
ES (11) ES8707963A1 (hu)
FI (1) FI852554L (hu)
GB (2) GB8416565D0 (hu)
GR (1) GR851584B (hu)
HU (3) HU196748B (hu)
IL (1) IL75675A0 (hu)
NO (3) NO852356L (hu)
NZ (1) NZ212572A (hu)
PH (1) PH22117A (hu)
PT (1) PT80736B (hu)
ZA (1) ZA854901B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2195627A (en) * 1986-08-12 1988-04-13 Hoechst Uk Ltd Penem derivatives
DE3882730D1 (de) * 1987-02-11 1993-09-09 Ciba Geigy Ag Bicyclische beta-lactam-carbonsaeuren.
AT392903B (de) * 1987-10-08 1991-07-10 Hoechst Ag Pharmazeutische zubereitung enthaltend ein cephalosporin und ein penemantibiotikum
SE535691C2 (sv) * 2011-03-08 2012-11-13 Kat2Biz Ab Reduktion av C-O-bindningar via katalytisk transfer hydrogenolys
KR101907809B1 (ko) * 2012-10-12 2018-10-12 일라이 릴리 앤드 캄파니 화학 엔진, 및 특히 고점성 유체의 주사에서의 그의 사용을 위한 방법
EP3582832A1 (en) 2017-02-17 2019-12-25 Eli Lilly and Company Processes and devices for delivery of fluid by chemical reaction

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
JPS5625110A (en) * 1978-12-18 1981-03-10 Bristol Myers Co Antibacterial
DE3274982D1 (en) * 1981-07-08 1987-02-12 Hoechst Uk Ltd Antibacterial penem derivatives
ES513672A0 (es) * 1981-07-08 1983-04-01 Hoechst Uk Ltd "procedimiento para la preparacion de derivados de penem".
PH23148A (en) * 1982-07-08 1989-05-11 Hoechst Uk Ltd Antibacterial penem derivatives
GB2164334B (en) * 1984-09-10 1988-08-03 Hoechst Uk Ltd Antibacterial 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo 3,2,0 hept-2-ene derivativess

Also Published As

Publication number Publication date
IL75675A0 (en) 1985-10-31
ES557090A0 (es) 1987-08-01
ES557086A0 (es) 1987-08-01
PT80736A (en) 1985-10-01
GB2161161A (en) 1986-01-08
ES8707498A1 (es) 1987-08-01
GB8516493D0 (en) 1985-07-31
GB2161161B (en) 1989-05-24
KR860000300A (ko) 1986-01-27
ES551562A0 (es) 1988-02-16
NO860975L (no) 1985-12-30
EP0170028A1 (en) 1986-02-05
NO860974L (no) 1985-12-30
HU194890B (en) 1988-03-28
ES8707496A1 (es) 1987-08-01
ES8801661A1 (es) 1988-02-16
ES8707963A1 (es) 1987-09-01
HUT37942A (en) 1986-03-28
DK296085A (da) 1985-12-30
NZ212572A (en) 1989-02-24
ES8707495A1 (es) 1987-08-01
ES8707539A1 (es) 1987-08-01
AU583521B2 (en) 1989-05-04
PT80736B (en) 1987-03-17
GR851584B (hu) 1985-11-25
NO852356L (no) 1985-12-30
ES8800898A1 (es) 1987-12-01
ES8801660A1 (es) 1988-02-16
AU4440885A (en) 1986-01-02
GB8416565D0 (en) 1984-08-01
ES557091A0 (es) 1987-08-01
ES544625A0 (es) 1987-09-01
ES557089A0 (es) 1987-08-01
ES557087A0 (es) 1987-08-01
ZA854901B (en) 1986-02-26
ES8707540A1 (es) 1987-08-01
FI852554L (fi) 1985-12-30
US4795748A (en) 1989-01-03
FI852554A0 (fi) 1985-06-27
ES551561A0 (es) 1988-12-16
HU196748B (en) 1989-01-30
ES557092A0 (es) 1987-12-01
ES9000004A1 (es) 1988-12-16
JPS6118760A (ja) 1986-01-27
ES557535A0 (es) 1988-02-16
DK296085D0 (da) 1985-06-28
ES8707497A1 (es) 1987-08-01
ES557088A0 (es) 1987-08-01
PH22117A (en) 1988-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2640986B2 (ja) （１′ｒ，３ｓ）―３―（１′―ヒドロキシエチル）―アゼチジン―２―オン又はその誘導体の製造法
US4443373A (en) Process for the production of antibiotic penems
KR100231223B1 (ko) 아제티디논 화합물 및 이의 제조방법
EP0146730B1 (en) Process for the production of penems
MXPA05006425A (es) Procedimiento para la preparacion de compuestos de pirimidina.
HU196809B (en) Process for producing 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3.2.0/-hept-2-ene derivatives
JPH07267931A (ja) スルホンアミド誘導体の製造方法
KR100886347B1 (ko) 키랄 보조제를 이용한 4-비엠에이의 입체선택적 제조방법
US5026844A (en) Process for the preparation of 4-acyloxy-2-azetidinone derivatives
JP3954670B2 (ja) カルバペネム抗生物質中間体の製造法
JPWO2004043961A1 (ja) 経口投与用カルバペネム化合物の製造方法
US6080854A (en) Process for synthesizing carbapenem intermediates
JP3499595B2 (ja) ２−シアノイミダゾール系化合物の製造方法
JP3388874B2 (ja) β−ラクタム化合物の製造方法
US5514811A (en) Process for synthesizing 4-halo-5-(hydroxymethyl) imidazole compounds
US4918188A (en) Oxadiazines
US5041660A (en) Novel alpha-chloroketone derivative and process for preparation thereof
JP4561635B2 (ja) ４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピラン又はテトラヒドロピラニル−４−カルボン酸の製法
JP2733256B2 (ja) ４−メルカプトピラゾリジン誘導体
EP4323332A1 (en) A process for preparation of substituted enamine compounds
US5399679A (en) (1'R,3S,4R)4-acylthio azetidinones
JP3973249B2 (ja) カルバペネム中間体の製造方法
KR880001760B1 (ko) 세팔로스포린 제조용 중간체의 제조방법
JP3750122B2 (ja) アゼチジノン化合物の製造方法
JPH0273057A (ja) カルバペネム系抗生物質合成用中間体の製造法