HU194890B - Process for preparing 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo /3.20/-hept-2-ene-derivatives of anti-microbial effect and for preparing pharmaceutical compositions containing such compounds - Google Patents

Process for preparing 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo /3.20/-hept-2-ene-derivatives of anti-microbial effect and for preparing pharmaceutical compositions containing such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU194890B
HU194890B HU852470A HU247085A HU194890B HU 194890 B HU194890 B HU 194890B HU 852470 A HU852470 A HU 852470A HU 247085 A HU247085 A HU 247085A HU 194890 B HU194890 B HU 194890B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
ester
group
carboxylic acid
Prior art date
Application number
HU852470A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT37942A (en
Inventor
Barry C Ross
Michael D Cooke
Nicholas I Carruthers
Andrew J Barker
Original Assignee
Hoechst Uk Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Uk Ltd filed Critical Hoechst Uk Ltd
Publication of HUT37942A publication Critical patent/HUT37942A/hu
Publication of HU194890B publication Critical patent/HU194890B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/90—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with esterified hydroxyl and carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás peném-származékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A vegyületek antibakteriális hatásúak és/vagy béta-laktamáz-gátló és/vagy béta-laktamáz-inaktiváló hatással rendelkeznek.
A 7-oxo-4-tia-l-azabiciklo [3,2,0] hept-2-én az (A) képlettel írható le. A vegyület 6-helyzetben alifás oldalláncot tartalmazó származékainál a (B) képletnél feltüntetett számozást alkalmazzuk.
Egy másik, szintén szokásos nomenklatúra szerint az (A) képietü gyűrürendszer elnevezése „periem, ahol a gyűrű számozását a (C) képletnél adjuk meg. Ebben az esetben a 6-heiyzetben alifás oldalláncot tartalmazó származékok számozását a (D) képlet szemlélteti.
A találmány értelmében az (1) általános képietü vegyületeket állítjuk elő, ahol R jelentése hidrogénatom vagy nitrofenil-(1-4 szénatomos)-alkil csoport; R‘ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szekunder-butil- vagy tercier-butil-csoport, és a -CONHR1 általános képietü csoport 3- vagy 4-helyzetben kapcsolódik a fenilgyürűhöz.
Az (1) általános képletben R' jelentése előnyösen hidrogénatom.
A találmány az (I) általános képietü vegyületek 2-karboxil-csoporton (2-5 szénatomos) alkanoil-oxi- (1 -4 szén atomos) alkil-, (1 -4 szén atomos) alkoxi-karbonil-oxi- (1-4 szénatomos) alkil- vagy 2-oxo-5- (1 -4 szénatomos) alkil-dioxen-4-il- (1-4 szénatomos) alkil-csoporttal, és/vagy a 8-hidroxilcsoporton 2-5 szénatomos alkanoilcsoporttal észterezett származékainak az előállítására is kiterjed.
A találmány körébe tartozik az (1) általános képletű vegyületek bázisokkal képezett sóinak, különösen a gyógyászati szempontból elfogadható sóknak az előállítása is.
Sztereokémiái szempontból az (I) általános képietü vegyületek 5-, 6- és 8-helyzetü szénatomjainak a konfigurációja egymástól függetlenül (R) vagy (S) lehet (a Cahn-Ingold-Prelogféle nomenklatúra szerint). Előnyös sztereokémiái konfiguráció az 5-helyzetü szénatomnál (R), a 6-helyzetű szénatomnál (S), a 8-helyzetű szénatomnál pedig (R).
Az (I) általános képletű vegyületeket és bázisokkal képezett sóikat, valamint fentebb említett észtereiket a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy
a) egy (II) általános képietü vegyület — ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy a karboxilcsoportot védő, hidrolízis, redukció, fotolízis vagy enzimhatás útján eltávolítható észterképző csoport, előnyösen nitro-fenil-(1-4 szénatomos) alkil-, különösen p-nitro-benzil-csoport, R3 jelentése pedig aktivált karboxilcsoport, előnyösen -CO-XR4 általános képletű csoport, amelyben X oxigén- vagy kénatomot, R4 pedig benztiazolil-, fenil-karbonil-, fenil- vagy pentafluor-fenil-csoportot képvisel — egy (III) általános képletű aminnal — ahol R jelentése egyezik a fent megadottal — reagáltatunk, vagy
b) valamely (IX) általános képietü vegyületet, ahol R, X és R4 jelentése egyezik a fent megadottal és R15 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcso port — gyürűzárási reakciónak vetünk alá, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű aminnal — ahol R1 jelentése egyezik a fent megadottal — reagáitatjuk;
és a fenti a) vagy b) eljárás szerint kapóit, az (la) általános képletnek megfelelő vegyületekből, amennyiben azok R2 helyén hidrogénatomtól és nitro-fenil-(1-4 szénatomos) alkilcsoporttól különböző szubsztituenst tartalmaznak, az R2 •védőcsoportot eltávolítjuk;
vagy kívánt esetben egy kapott, R2 helyén i nito-fenil-(1-4 szénatomos) alkil-csoportot tar- talmazó (la) általános képietü vegyületet — célszerűen hidrogenolízis útján — a megfe- * lelő (I) általános képletű, R helyén hidrogénatomot tartalmazó szabad karbonsavvá alakítunk;
és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű szabad karbonsavat a 2-karboxilcsoporton a fenti meghatározásnak megfelelő észterré alakítunk;
és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű szabad karbonsavat bázissal reagáltatva a 2-helyzetű karboxilcsoport sójává alakítunk;
és/vagy kívánt esetben egy kapott (la) általános képietü észtert valamely sóképző reagens, előnyösen alkálifémsó jelenlétében hidroiizálva az (I) általános képletű vegyület sójává alakítunk;
és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) álta- i láros képietü szabad karbonsavat vagy annak * bázissal képezett sóját vagy egy (la) álta- _ láros képletű észtert a 8-hidroxilcsoporton t
2-5 szénatomos alkánsavval vagy annak reakcióképes származékával észterezünk.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint olyan (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol az R3 aktivált karboxilcsoport jelentése -COXR4 általános képletű csoport, ahol X és R4 jelentése a fenti. Ez az előnyös kiindulási vegyület a (IV) általános képlettel jellemezhető, ahol R, R4 és X jelentése a fenti.
A (IV) általános képietü vegyületben R4 jelentése előnyösen fenil- vagy pentafluor-fenil-csoport.
A (II) vagy (IV) általános képietü vegyület és a (III) általános képietü amin reakcióját előnyösen —40 és +40°C közötti, célszerűen 0 és 20°C közötti hőmérsékleten vitelezzük ki.
-2194890
A reakcióhoz sokféle oldószert használhatunk, feltéve, hogy az illető oldószer maga nem lép reakcióba a reagensekkel vagy a közbenső termékekkel. Ezen okból kifolyólag gyakran előnyös olyan oldószer vagy oldószerelegy alkalmazása, amely gyakorlatilag vízmentes. Alkalmas oldószer például a dimetilformamid és az acetonitril.
A (III) általános képletű amin és a (IV) általános képletű vegyület reakcióját előnyösen egy fémsó, különösen a periódusos rendszer IB, IIB vagy VIII csoportjába tartozó valamely fém sója jelenlétében vitelezzük ki [vő.: E.Cartmell és G.W.A.Fowles, Valency and Molecular Structure, Butterworths,1966], például rézsó, rodiumsó, higanysó, cinksó, kadmiumsó vagy különösen ezüstsó jelenlétében. Az alkalmazott fémsó például egy szerves vagy szervetlen savval, így perklórsavval, tetrafluoro-bórsavval, ecetsavval, trifluor-metánszulfonsavval vagy trifluor-ecetsavval vagy imidazollal alkotott só. Előnyösen használt sók például a következők: ezüst-acetát, trifluor-ecetsav-ezüstsó, trifluor-metánszulfonsav-ezüstsó vagy ezüst-imidazolid.
Az, hogy milyen mértékben előnyös a fémsó jelenléte a (III) általános képletű amin és a (IV) általános képletű vegyület reakciója folyamán, függ a (IV) általános képletű vegyület —COXR4 általános képletü csoportjának reakcióképességétől, és empirikusan meghatározható. Abban az esetben például, ha X jelentése oxigénatom, általában nem biztosít jelentősebb előnyt a fémsó.
Az R4 helyén pentafluor-feniltio-(karbonil) -észtercsoportot tartalmazó (IV) általános képletü vegyületeknek a (III) általános képletű aminokkal való reagáltatása során kívánt esetben használhatunk fémsót, az ezáltal elért előny azonban nem nagy. Más, X helyén kénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek esetében azonban a fémsónak a (III) általános képletű aminnal történő reagáltatásnál való jelenléte jelentősen megnövelt hozamot eredményez.
A (IX) általános képletü vegyület gyűrűzárási reakcióját célszerűen valamely, a vegyület -COXR4 csoportját meg nem támadó bázis jelenlétében folytatjuk le.
A (IX) általános képletben R4 jelentése előnyösen pentafluor-fenil-csoport.
A (IV) általános képletű előnyös vegyületeE használata azért kedvezőbb a többi (II) általános képletű vegyületénél, mivel a -COXR4 általános képletű aktivált karboxilcsoport ekkor a szintézissornak már egy korai szakaszába jelen van, és a többi reakciólépésben is fennmarad, amint azt az A. reakcióvázlat mutatja. A többi (II) általános képletű aktivált sav előállításához egy külön aktiváló lépésre van szükség a B. reakcióvázlaton bemutatott módon, mivel ekkor ezeket a vegyületeket az (V) általános képletü szabad karbonsavon keresztül kell előállítanunk, ahol R jelentése a fenti.
összességében,egy szabad karbonsavcsoportot (az (V) általános képletű vegyületben) amincsoporttá (az (I) általános képletű vegyületben) alakítunk. A közbenső termékként szolgáló (II) általános képletű aktivált vegyületet különálló reakciólépésben állíthatjuk elő, és elkülöníthetjük, ha ez szükséges, vagy in situ átalakíthatjuk az (I) általános képletü vegyületté.
A karboxilcsoport amidocsoporttá alakítása a kémiában ismert, és a szakember számára sokféle reagens és módszer áll rendelkezésre. Általában a reagensek szerepe az, hogy a karbonsavcsoportot annak egy aktivált származékává alakítják, és ez utóbbi lép reakcóba egy aminnal. Egy karbonsavcsoport aktiválása például az alábbi átalakításokkal történhet:
(i) aktivált észterré, például fenilészterré alakítás például biszfenil-karbonát alkalmazásával;
(ii) foszforsav- vagy foszforsavészterré vagy foszforsavanhidriddé alakítás például foszfinil-halogenid vagy foszforil-halogenid alkalmazásával;
(iii) karbonsavanhidríddé, különösen vegyes anhidriddé alakítás például egy savklorid vagy savbromid, így pivaloil-bromid, egy karbodiímid, így diciklohexil-karbodiimid vagy 1 - (3-dimetil-a m ino-propil) -3-etil-karbodiímid vagy egy klór-hangyasavészter alkalmazásával;
(iv) imidazoliddá alakítás például N,N'-karbonil-diimidazol segítségével;
(v) savklorid alakítás, például tionilkLoriddal; vagy (vi) O-acil-karbamiddá alakítás például egy karbodiimiddel, célszerűen a fentebb felsoroltakkal, és kívánt esetben az 0-acil-karbamid átalakítása aktív észterré, így 1-hidroxi-benzotriazollal vagy N-hidroxi-szukcinamiddel alkotott észterré.
Olyan R3 aktivált savcsoportok, amelyek a -CONHR1 általános képletü csoporttá alakíthatók a (II) általános képletű vegyület egyéb részeit nem befolyásoló reakciókörülmények között (a -COXR4 általános képletű csoportoktól eltérő csoportokról van szó), például a -COOR5 általános képletű csoportok, ahol R5 jelentése egy (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport vagy egy (e) vagy (f) képletű csoport, ahol R6 jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, célszerűen tercier-butil-csoport; R7 jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, célszerűen izobutilcsoport; R8 és R9 jelentése, egymástól ‘üggetlenül, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport vagy feniícsoport.
A fentebb ismertetett módszerek csak példák az alkalmazható ismert módszerekre; és nem képeznek kimerítő felsorolást. További tájékozódáshoz lásd például: M. Bodanszky,
Y.S. Klausner és M.A. Ondetti, Peptide Synihesis, J. Wiley and Sons, New York, 1976 3
-3194890 és N.F. Norton, Organic Reactions, Vol. 12, 157 (1962).
A karbonsavcsoport amiddá alakítására szolgáló némelyik módszernél a reakciókörülmények rendkívül enyhék, ezért ezek a módszerek igen alkalmasak egy karboxilcsoportot tartalmazó peném-vegyület amidcsoportot tartalmazó peném-vegyületté történő átalakítására a molekula bármelyik más részének károsítása nélkül. így például egy (V) általános képletű karbonsav közömbös oldószerrel, mint diklórmetánnal, acetonitrillel vagy tetrahidrofuránnal készült oldatát valamely karbodiimiddel, például diciklohexi 1 -karbodiimiddel és 1-hidroxi-benzotriazollal kezelhetjük —40 és +40°C közötti, előnyösen 0 és 20°C közötti hőmérsékleten, amikor is a megfelelő benzotriazol-l-il-észtert kapjuk.
Egy (V) általános képletű szabad savból készült (II) általános képletű aktivált peném-vegyületet in situ reagáltathatunk a (III) általános képletű amino-vegyülettel az (I) általános képletű vegyületté vagy annak egy észterévé. Úgy is eljárhatunk azonban, hogy a (II) általános képletű aktivált peném-vegyületet először elkülönítjük és tisztítjuk, majd az amino-vegyülettel reagáltatjuk. Mind két esetben az aktivált peném-vegyület és a (111) általános képletű amin reakcióját előnyösen —40 és -j-40°C közötti hőmérsékleten, célszerűen 0 és 20°C közötti hőmérsékleten vitelezzük ki. A reakcióhoz sokféle oldószert használhatunk, feltéve, hogy az oldószer maga nem lép reakcióba egyik reagenssel vagy közbenső termékkel sem. Ezen okból kifolyólag gyakran előnyös olyan oldószer vagy oldószerelegy alkalmazása, amely gyakorlatilag vízmentes.
A (II) vagy a (IV) általános képletű vegyületből előállított (I) általános képletű vegyületet kívánt .esetben egy (la) általános képletű észterré alakíthatjuk, és egy, a (II) vagy (IV) általános képletű vegyületből előállított (la) általános képletű észtert a megfelelő (I) általános képletű szabad karbonsavvá alakíthatunk a fentebb leírtak szerint. Másmilyen sav/észter/só átalakításokat is végezhetünk, amint azt fentebb leírtuk.
Az (I) általános képletű vegyület a 2'karboxilcsoport észteres alakjában, azaz (la) általános képletű vegyületként is jelen lehet. Előnyösek azok az észterek, amelyek hidrolízissel, fotolízissel, redukcióval vagy az észteráz enzim hatására a szabad karbonsavvá alakíthatók.
A 2-helyzetű karboxilcsoporton észterezett (I) általános képletű vegyületek R észterképző csoportjaként elsősorban a p-nitro-fenil-alkil-csoportok jönnek tekintetbe, amelyek a vegyület szintézise során karboxil-védőcsoportként is szerepelhetnek. A 2-helyzetű karbonsavésztercsoport azonban az R helyén hidrogénatomot tartalmazó szabad karbonsavakban utólag is kialakítható, a szabad karbonsavnak valamely megfelelő észterezőszerrel való reagáltatása útján.
Az (I) általános képletű vegyületek és köztitermékeik szintézise során a karboxilcsoportot védő csoportként különösen előnyös olyan R csoport, amely könnyen eltávolítható a molekula többi részének jelentősebb károsodása nélkül. Redukcióval könnyen lehasílható észterek például a fenilcsoporttal helyettesített metilészterek, amelyek lehetnek helyettesítetlenek vagy helyettesítettek. Ilyenek például a benzil-, ρ-nitro-benzil-, benzhidrilés tritilészterek.
Egy észtert, például egy fenilcsoporttal helyettesített metilésztert, így egy p-nitro-benzil-észtert hidrogén és fém katalizátor alkalmazásával redukálhatunk. A fém katalizátor például egy nemesfém katalizátor, így platira, palládium vagy ródium, amely hordozón, például aktív szénen vagy szilikagélen lehet jelen.
Ügy is eljárhatunk, hogy egy p-nitro-benzil-észtert kétlépéses módszerrel alakítunk a megfelelő szabad karbonsavvá: először a nitrocsoportot redukáljuk, majd hidrolízist végzünk. A nitrocsoportot nemesfémmel katalizált hidrogénezéssel redukálhatjuk, például platina vagy palládium/szén katalizátor alkalmazásával, vagy használhatunk fém redukálószert, így cinket ecetsavban. Más fém re lukálószerek is szóba jöhetnek, például alumínium-amalgán, vas és ammóniumklorid [lásd például az 1 582 960 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírást],
A nitrocsoport redukciója után hidrolízist végzünk, amely in situ lejátszódhat a nitrocsoport redukciója folyamán, vagy azt követően is kivitelezhető sav vagy bázis alkalmazásával.
Egy o-nitro-benzil-észtert fotolízissel alakúhatunk a megfelelő szabad karbonsavvá.
Az (I) általános képletű vegyület vagy a leírásban említett bármilyen más szabad karbonsav észterét úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő szabad savat alkohollal, fenollal vagy ezek reakcióképes származékával reagáltatjuk. A reakciót előnyösen enyhe körülmények között vitelezzük ki, hogy megakadályozzuk a gyűrürendszer felhasadását. Például semleges, enyhén savas vagy enyhén bázikus körülmények között dolgozunk, —70 és +35°C közötti hőmérsékleten.
Észterszármazékot egy alkoholból úgy is előállíthatunk, hogy az alkohol egy reakcióképes származékát, például egy halogenidet, így kloridot, bromidot vagy jodidot, vagy szénhidrogén-szulfonil-származékot, így egy mezil- vagy egy tozil-észtert, egy (I) általános képletű karbonsav vagy a leírásban szereplő valamelyik másmilyen sav sójával reagáltatjuk. Sóként például alkáli- vagy alkáliföldfémsót, így lítium-, nátrium-, kálium-, kalcium- vagy báriumsót, vagy egy aminnai, képezett sót, például trietil-ammóniumsót alkalmazunk. A reagáltatást előnyösen egy helyettesített szulfoxidban vagy amidban mint oldószerben vitelezzük ki, például dimetilszulf-4194890 oxidban, dimetilformamidban vagy hexametil-foszforsav-triamidban. Ügy is eljárhatunk, hogy a karbonsavat egy kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében reagáltatjuk az alkohollal vagy a fenollal.
A találmány az (I) általános képletű vegyületek bázisokkal képezett sóinak az előállítására is kiterjed.
A sók közül elsősorban a fiziológiailag elviselhető sókat állítjuk elő, például az alkálifém- és az alkáliföldfém sókat, így a nátrium-, kálium-, lítium-, kalcium- és magnéziumsókat, az ammóniumsókat és a szerves aminokkal alkotott sókat.
Az (I) általános képletű vegyület sóját úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad karbonsavat a megfelelő bázissal reagáltatjuk oldószerben, előnyösen olyan reakciókörülmények között, amikor sókiválás következik be. Előnyös bázis erre a célra a 2-etil-hexánsav-káliumsó.
Sót az (I) általános képletű vegyület észteréből közvetlenül is előállíthatunk az észtercsoport alkalmas reakciókörülmények között végzett lehasításával. Például az észtert, így egy p-nitro-benzil-észtert katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá vizes szerves oldószerben, amely például vizet és etilacetátot, dioxánt vagy tetrahidrofuránt tartalmaz, fémsó, célszerűen egy fém-hidrogén-karbonát jelenlétében. Ez utóbbit mólekvivalens mennyiségben vagy ahhoz képest kis feleslegben használjuk. Ilyen módon közvetlenül a sót kapjuk.
Amint arra fentebb már utaltunk, az (I) általános képletű vegyület a 8-hidroxi-csoportnál is észterré alakítható. Erre a célra előnyös észtercsoport az, amely in vivő eltávolítható, azaz fiziológiás körülmények között a szabad hidroxilcsoporttá alakul. Alkalmas észterező csoportok ehhez az R5X-CO általános képletű csoportok, ahol R5X jelen tése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, különösen metil-, etilvagy tercier-butil-csoport; R5X jelentése különösen előnyösen metilcsoport.
A 8-as helyzetű észtercsoport lehet az egyetlen észtercsoport a molekulában, vagy az észterezett 2-karboxil-csoporttal egyidejűleg lehet jelen. A 8-hidroxil-csoportot a megfelelő szerves savval vagy annak egy származékával észterezhetjük, olyan módszerek alkalmazásával, amilyeneket a 2-karboxil-csoport alkohollal történő észterezésével kapcsolatban ismertettünk. Különösen célszerű módszer az, hogy az (I) általános képletű vegyületet vagy annak (la) általános képletű észterét egy aktivált savszármazékkal, például egy savanhidriddel reagáltatjuk. Ebben az esetben előnyös, ha a reagáltatást egy katalizátor, például 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében végezzük.
A (IV) általános képletű vegyületet az
A. reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatjuk elő. Az A. reakcióvázlaton szereplő képletekben X, R, R1 és R4 jelentése a fenti, s R4 előnyös jelentése is a fentebb megadott, R13 jelentése hidrogénatom vagy egy hidroxilcsoportot védő csoport, R14 és R‘® jelentése, egymástól függetlenül, fenilcsoport vagy legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport.
A (VI) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol X és'R4 jelentése a fenti, majd a kapott terméket egy, az R15 csoportot tartalmazó aktivált karbonsavszármazékkal reagáltatjuk, például egy (XI) általános képletű acil-halogeniddel, ahol R15 jelentése a fenti, R16 jelentése klóratom vagy brómatom.
Jóllehet számos fenil-klórtionoíormiát ismert, egyes (X) általános képletű vegyületeket korábban még nem írtak le. Ezeket hasonló módszerekkel állíthatjuk elő, mint az ismert vegyületeket [lásd például Rivier és Schalch, Helv. Chem. Acta, 6, 605 (1923); Reich és Martin, Chem. Berichte, 98, 2063 (1965)].
A (X) és a (VI) általános képletű vegyület reakcióját bázis jelenlétében vitelezzük ki. Előnyösen olyan bázist alkalmazunk, amelynek pKa értéke 20 feletti, célszerűen egy amin fémvegyületét, amely például lítium-diizopropil-amid, lítium-hexametil-diszilazid, lítium-2,2,6,6-tetrametil-piperidid, lítium-ciklohexil-izopropil-amid és nátriumamid.
A reagáltatást általában aprotikus oldószerben, például egy oxigéntartalmú szénhidrogénben, előnyösen éterben, így dietiléterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, glimben vagy diglimben végezzük. A reakcióhőmérséklet többnyire —120 és +30°C, előnyösen —78 és —20°C között van.
Az alkalmazott bázis mennyisége általában 1-3 mól, előnyösen 1,5-2,5 mól a (VI) általános képletű vegyület minden móljára. A (X) általános képletű vegyületet előnyösen
1-1,5 mól, célszerűen 1-1,1 mól mennyiségben alkalmazzuk a (VI) általános képletű vegyület minden móljára.
A reagáltatást a következőképpen vitelezhetjük ki: a bázist hozzáadhatjuk a (VI) és (X) általános képletű vegyület oldatához, keverés közben. Ügy is eljárhatunk, hogy a (VI) általános képletű vegyület oldatához, keverés közben, közömbös atmoszférában hozzáadjuk a bázist, majd a (X) általános képletű vegyület oldatát, amely készülhet ugyanazzal az oldószerrel vagy másmilyen oldószerrel.
A (VI) és (X) általános képletű vegyület reakciója utáni elegyhez adjuk hozzá célszerűen az aktivált savszármazékot, amely előnyösen egy (XI) általános képletű vegyület. Ezt általában 1-2 mól mennyiségben vesszük a (VI) általános képletű vegyület minden móljára. A reakcióhőmérséklet általában —40 és +40°C között van, és a (XI) általános képletű vegyületet azon a hőmérsékleten adjuk a reakcióelegyhez, amelyen a (VI) és (X) általános képletű vegyület közötti reak5
-5194890 ció lejátszódott, majd melegítjük vagy ezen a hőmérsékleten a reakcióelegyet feldolgozzuk.
A képződő (VII) általános képletű vegyületnél az -SCOR15 általános képletű csoport E- vagy Z-helyzetü lehet a -COOR általános képletű csoporthoz képest. (Az E és Z jelölések meghatározása Allinger és munkatársai, Organic Chemistry, 1971, Worth, New York kézikönyve 142. oldalán található.)
Az izomereket a következő reakció előtt szétválaszthatjuk, erre azonban általában nincs szükség, és az izomerek keverékét használjuk fel, tekintettel arra, hogy mindkét izomer az (I) általános képletű vegyületet szolgáltatja.
A (VI) általános képletben R13 jelentése előnyösen hidroxilcsoportot védő csoport amely megakadályozza, hogy a hidroxilcsoport reakcióba lépjen a (X) általános képletű vegyülettel. A védőcsoportot ezután eltávolítjuk a (VII) általános képletű vegyületből, annak érdekében, hogy a végtermék a kívánt 5R sztereoizomer legyen. A védőcsoportot bármilyen szokásos módon eltávolíthatjuk, és így a (VIII) általános képletű vegyületet kapjuk.
Előnyösek azok az R13 hidroxilcsoportot védő csoportok, amelyek ellenállnak a (VII) általános képletű vegyület szintézise során alkalmazott reakciókörülményeknek, és amelyek olyan körülmények között távolíthatók el, amikor a képződő (VIII) általános képletű vegyület stabil.
Azt tapasztaltuk, hogy a (VIII) általános képletű vegyület gyakorlatilag stabil egy protonforrás jelenlétében, például sósavban, vizes sósavban vagy vizes hidrogéníluoridban. Ennek megfelelően az R13 hidroxilcsoportot védő csoport egyik előnyös típusa savas körülmények között eltávolítható. Ilyenfajta csoportok a szakirodalomból ismertek: ilyenek például a tetrahidropiranil- és tetrahidrofuranilcsoportok, acetál- és ketálcsoportok, így a (g) általános képletű csoport, ahol R17 és R™ jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, vagy R17 és R18 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 4-7 szénatomos cikloalkilgyűrüt képeznek, R19 jelentése kisszénatomszámú alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport, vagy R17 és R19 a szomszédos szénatommal és oxigénatommal együtt tetrahidropiranilgyürűt képez; továbbá szilil-éterek, például amelyeknél három szubsztituens kapcsolódik a szilíciumatomhoz, és előnyösen öszszesen legfeljebb 24 szénatomot tartalmaznak, ahol a három szubsztituens egymástól függetlenül alkil-, alkenil- vagy cikloalkilcsoportot, fenil- vagy fenil-alkil-csoportot jelent, ahol ez utóbbiak helyettesítetlenek vagy a fentiek szerint helyettesítettek lehetnek. Ilyen például az -SiR8R9R'° általános képletű csoport, ahol R8, R9 és R'° jelentése a fenti definíciónak megfelelő, azaz egymástól 6 függetlenül kisszénatomszámú alkilcsoport vagy fenilcsoport, úgy, hogy a védőcsoport trimetil-szilil-, trietil-szilil-, difenil-(tercier-butil) -szilit-, dimetil-(tercier-butil) -szililvagy metil-difenil-szilil-csoport legyen. A védőcsoport lehet továbbá sztannilcsoport, amely például három szubsztituens és legfeljebb 24 szénatomot tartalmaz, ahol a szubszíituensek jelentése, egymástól függetlenül alkil-, alkenil-, cikloalkil-, alkoxi- vagy fenoxiesoport, továbbá fenil- vagy fenil-alkil-cso port, amely lehet helyettesítetlen vagy helyettesített. Ilyen sztannilcsoport például egy -SnR20R21R22 általános képletű csoport, ahol R20, R21 és R22 jelentése, egymástól függetlenül, kisszénatomszámú alkilcsoport, például tri(n-butil)-sztannil-csoport. (A leírásban kisszénatomszámú csoporton legfeljebb négyszénatomos csoportot értünk.)
R13 jelentése előnyösen tetrahidropiranil-,
2-metoxi-prop-2-il-, trimetil-szilil-, különösen trietil-szilil- és tercier-butil-dimetil-szilil-csoport.
Ezeket a csoportokat savas hidrolízissel távolíthatjuk el, például 0,1-2 M, előnyösen 0,5 M sósav, például 6 M sósav megfelelő mennyiségének alkalmazásával, például tetrahidrofuránban [v.ö. 881 012 sz. belga szabadalmi leírás]; n-Bu4NF alkalmazásával savas közegben, például ecetsavban [v.ö. 882 764 sz. belga szabadalmi leírás]; vagy vizes hidrogén-fluorid alkalmazásával például acetonitril jelenlétében [v.ö. J. Chem. Soc. Perkin, 1, 2055 (1981)].
A kapott, szabad hidroxilcsoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületet e?után klórozzuk olyan reagens alkalmazásával, amely képes egy szén-kén kötés elhasítására és egy klóratom bevitelére. Ilyen reagensek a szakember számára ismertek, ilyen például a molekuláris klór, a szulfurilkíorid, a tercier-butil-hipoklorit és a cianogén-klorid.
A reagáltatást általában —60 és +20°C közötti hőmérsékleten vitelezzük ki, olyan oldószerben vagy hígítószerben, amely nemprotikus és az alkalmazott reakciókörülmények között közömbös. Alkalmas oldószer vagy hígítószer például a dioxán, benzol, kloroform vagy diklórmetán. Két vagy több oldószer elegyét is alkalmazhatjuk. Például a következő halogénező rendszereket használhatjuk: klór kloroformban, klór benzolban és tercier-butil-hipoklorit benzolban. Az ulóbbi két esetben a hőmérséklet előnyösen
5-20°.C, általában 5-10°C között van. A (VIII) általános képletű vegyület minden móljára általában 1-2 mól klórt használunk [v.ö. S Kukolja, J. Amer. Chem. Soc., 93, 6267 (1971); P.C. Cherry, C.E. Newall és N.S. Watson, J.C.S. Chem. Comm., 1979, 663].
A kapott (IX) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében (IV) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. Az ehhez a reakcióhoz alkalmazott bázis nem lehet behatás-6194890 sál a -COXR4 általános képletű csoportra. A bázis lehet szervetlen vagy szerves, például ammónia, alkálifém, különösen nálriumvagy kálium-karbonát, hidrogén-karbonát vagy hidroxid; primer amin, így metil-amin, etil-amin, anilin vagy benzil-amin; alkálifém-alkoholát, például nátrium-metilát; vagy heterociklusos bázis, például olyan, amelynek pKu értéke 5-9 közötti, így imidazol, píridin vagy helyettesített piridin, például alkilcsoporttal, aminocsoporttal vagy alkil-amino-csoporttal helyettesített piridin, például 4-metil-piridin vagy 4- (dimetil-amino)-piridin. Különösen előnyös az imidazol.
A reakciót általában oldószerben vagy hígítószerben folytatjuk le. Sokféle oldószert vagy hígítószert alkalmazhatunk, feltéve, hogy az alkalmazott reakciókörülmények között közömbösek, fgy használhatunk oxigéntartalmú szénhidrogéneket, például alkoholokat, amelyek célszerűen legfeljebb 4 szénatomosak, így etanolt; étereket, amelyek célszerűen legfeljebb 4 szénatomosak, így dietilétert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; ketonokat, amelyek célszerűen legfeljebb 4 szénatomosak, így acetont és metiletilketont; észtereket, így metil-acetátot és etil-acetátot; amidokat, így dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot; klórozott szénhidrogéneket, így kloroformot, diklór-metánt vagy széntetrakloridot; aromás szénhidrogéneket, így benzolt vagy toluolt; egyéb szénhidrogéneket, így acetonitrilt vagy nitro-metánt.
Két vagy több oldószer elegyét is használhatjuk, és a szerves oldószereket előnyösen vízzel elegyítve alkalmazzuk. Célszerűen vízzel elegyedő szerves oldószert használunk 5-20 térfogat% vízzel együtt.
A reagáltatást általában 0 és 40°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 és 20°C közötti hőmérsékleten vitelezzük ki.
A (IV) általános képletű vegyületet a fentebb leírt módon alakíthatjuk (I) vagy (la) általános képletű vegyületté.
A (IX) általános képletű vegyületet a (IV) általános képletű vegyület in situ képződésén keresztül alakíthatjuk az (I) vagy (la) általános képletű vegyületté, vagy az -XR4 általános képletű csoportot a (IX) általános képletben az aminnal cserélhetjük ki a ciklizálás előtt. Mindkét eljárástípus a találmány részét képezi.
Az (I) általános képletű vegyületet vagy annak (la) általános képletű észterét a B. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő,ahol a képletekben R, R‘, R3, R'3, R'4 és R'5 jelentése a fenti, R23 jelentése karboxilcsoportot védő csoport.
A (VI) általános képletű vegyületet úgy alakíthatjuk a (XII) általános képletű vegyületté, hogy bázis jelenlétében egy (XVI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R23 jelentése a fenti, majd a reakcióterméket egy olyan aktivált karbonsavszármazékkal reagáltatjuk, amely tartalmazza az
R15 csoportot. Ilyen vegyület például a (XI) általános képletű acil-halogenid. Ezeket a reakciókat hasonló módon vitelezzük ki, mint az
A. reakcióvázlatnál a megfelelő (VI) és (X) általános képletű vegyületek reakcióját, majd a (XI) általános képletű vegyülettel történő reagáltatást.
A (XII) általános képletben R23 jelentése egy karboxilcsoportot védő csoport. Előnyösen olyan karboxilcsoportot védő csoportot használunk, amely hasonló körülmények között távolítható el, mint az R13 hidroxilcsoportot védő csoport, azaz célszerűen savas közegben. Ezekre a hidroxilcsoportot védő csoportokra példákat fentebb ismertettünk a (VII) általános képletű vegyülettel kapcsolatban. R23 jelentése előnyösen szililcsoport, mint amilyent például az R13 szubsztituensre vonatkozólag fentebb leírtunk, különösen dífenil-(tercier-butil)-szilil-csoport. A (XII) általános képletű vegyületet tehát egyetlen lépésben átalakíthatjuk a (XIII) általános képletű vegyületté a két védőcsoport — R13 és R23 — eltávolításával.
A (XIII) általános képletű vegyület klórozását hasonló módon vitelezhetjük ki, amint azt az A. reakcióvázlatnál a (VIII) általános képletű vegyület klórozásával kapcso'atban leírtuk. A kapott (XIV) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében alakíthatjuk az (V) általános képletű vegyületté, amint azt az A. reakcióvázlatnál a (IX) általános képletű vegyület gyűrűzárásával kapcsolatban leírtuk.
Az (V) általános képletű vegyületet a fentiek szerint alakíthatjuk a (II) általános képletű vegyületté, majd pedig az (I) vagy (la) általános képletű vegyületté.
Mind az A., mind pedig a B. reakcióvázlat szerinti eljárásnál előnyös lehet, ha a kívánt (la) általános képletű vegyület kialakításáig megtartjuk az R karboxilcsoportot védő csoportot, amelynek jelentése a fent megadott, előnyösen p-nitro-benzil-csoport.
Máskor viszont, ha például egy (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, kívánatos lehet, hogy R jelentése hidrogénatom legyen. Az R karboxilcsoportot védő csoportot a reakciósor bármelyik alkalmas pontján eltávolíthatjuk a 2-karboxilcsoportról.
Kívánt esetben egy -COOR általános képletű észtercsoportot a reakciósor bármelyik részén átészterezhetünk észtercserével. Ezt különösen az (la) általános képletű észter kialakítása után végezzük el, hogy egy másmilyen (la) általános képletű észtert kapjunk, például egy olyant, amely fiziológiás körülmények között az (I) általános képlztű szabad savvá vagy annak sójává alakítható. Ügy is eljárhatunk, hogy egy kapott (la) általános képletű észtert a szabad savvá vagy annak sójává alakítunk; egy szabad savat észterezhetünk vagy sóvá alakíthatunk; vagy egy sót a szabad savvá, egy észterré vagy egy másmilyen sóvá alakít7
-7194890 hatunk. Mindegyik esetben a só különösen egy fiziológiailag elviselhető só, az észter pedig célszerűen olyan, amely fiziológiai körülmények között eltávolítható. Ezekre a műveletekre fentebb soroltunk fel példákat.
Mind az A., mind a B. reakcióvázlat szerinti eljárás bármelyik szakaszában a reakcióelegyből elkülöníthetjük a kívánt vegyületet, és kívánt esetben a szerves vegyületek tisztításánál szokásos alkalmas módszerekkel, például kromatográfiásan és kristályosítással tisztíthatjuk.
Amint arra fentebb már utaltunk, a különböző közbenső termékeket különféle izomerek elegyei alakjában állíthatjuk elő. Ezeket az izomerelegyeket a szintézis bármelyik részében elválaszthatjuk vagy rezoválhatjuk, vagy az izomerek keverékét használhatjuk fel a következő reakciókhoz.
A (VIII) vagy (XIII) általános képletű vegyület 4R-izomerjének a klórozása túlnyomórészt a (IX) általános képietü vegyület, illetve a (XIV) általános képletű vegyület 4S-izomerjét szolgáltatja. A (IX) vagy a (XIV) általános képletű vegyületnél a 4Sés 4R-izomer aránya függ a klórozószertől és az alkalmazott reakciókörülményektől, általában azonban 3:1 és akár 18:1 közötti. A 4R. és 4S-izomereket könnyen szétválaszthatjuk, például kromatográfiás úton.
A (IX) és (XIV) általános képietü vegyületeknél E/Z izoméria is fellép a kettőskötésnél. Egyes esetekben a (IX) vagy (XIV) általános képletű vegyületet gyakorlatilag tiszta E- vagy Z-izomer alakjában nyerjük. Más esetekben az E- és Z-izomerek keverékét kapjuk, s a 4R- és 4S-izomereket kívánt esetben még az egyes E- és Z-izomerekre választhatjuk szét. Általában nincs szükség arra, hogy szétválasszuk az E- és a Z-izomert, előnyös azonban a 4R- és a 4S-izomer szétválasztása a (IV), illetve (V) általános képietü vegyületté történő átalakítás előtt, mivel a 4S-izomer bázissal reagáltatva a kívánatosabb (IV) vagy (V) általános képletű 5R-izomerré, majd utána az (I) vagy (la) általános képietü vegyületté alakul.
Amint azt fentebb már említettük, az (I) általános képletű vegyület 5-ös, 6-os és 8-as szénatomja, egymástól függetlenül R- vagy S-konfigurációjú lehet. Bármilyen, két vagy több izomerből álló keveréket rezolválhatunk, ha szükséges, vagy az (I) általános képietü vegyületet izomerkeverék alakjában használhatjuk fel. Az (I) általános képietü vegyület 5-ös helyzeténél az előnyös konfiguráció általában R, a természetben előforduló penicillineknél és cefalosporinoknál fennálló konfigurációnak megfelelően, a 6-os helyzetnél az előnyös konfiguráció S, a 8-as helyzetnél pedig R.
Az (I) általános képletű vegyületek, továbbá a 2-karboxilcsoport észteret és sói béta-laktamáz-inhibitorok, és a vegyületek ál8 tatában ellenállnak a Gram-pozitív organizmusok, például a Staphylococcus aureus, és a Gram-negatív organizmusok, például az Enterobacter cloacae által termelt béta-laktamázok hatásának.
A vegyületek maguk antibakteriális tulajdonságokkal is rendelkeznek, ennek következtében felhasználhatók embereknél és állatoknál az olyan bakteriális fertőzések kezelésére, amelyeket Gram-pozitív vagy Gram-negatív baktériumok, például a Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa vagy Proteus morganii okoznak, még akkor is, ha a felsorolt baktériumok némelyik törzse penicillinnel szemben rezisztens.
Azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képietü vegyületek (és a 2-karboxilcsoport észterei), amelyek észterezett hidroxilcsoportot tartalmaznak 8-as helyzetben, szintén rendelkeznek antibakteriális és/vagy béta-laktamáz-gátló tulajdonságokkal, különösen, mivel a 8-as helyzetű észtercsoport észterázokkal in vivő elhasítható. Ezen túlmenően, a 8 hidroxil-csoport észterezése növelheti a felszívódás mértékét orális beadás esetén.
Az (I) általános képletű vegyületek beleérthetők a 2 102 798 sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentésünk (I) általános képletebe, azonban ott sem maguk a vegyületek, sem az előállításuk nincs leírva. Emellett a jelen bejelentésben szereplő (I) általános képletű vegyületek az antimikróbás hatás tekintetében előnyösebbek, mint a korábbi szabadalmi bejelentésünkben tárgyalt megfelelő helyettesítetlen fenoxivegyűlet. Például a kálium-5R-3- (4-karbamoil-fenoxi) -6S- (1R-hidroxi -etil)-7-oxo -4-tia -1 - azabiciklo [3, 2,0] hept-2-én-2-karboxilát különféle mikroorganizmusokkal, különösen béta-laktamázt termelő organizmusokkal szemben antibakteriális hatása nagyobb, mint a megfelelő helyettesi* tetlen 3-fenoxi-vegyületé, amint az az alábbi táblázatból látható.
Az antimikróbás hatást a minimális gátló koncentráció (MIC) mérésével határoztuk meg. A vegyületek MIC-értékét egy standard vizsgálat, az „agar hígításos vizsgálat segítségével határoztuk meg, Lorian szerint (Antibiotics in Laboratory Medicine, Williams and Wilkins, Baltimore/London, 1980] a következőképpen:
Mindegyik vizsgált vegyületből sorozathígítást végeztünk, kétszeresen csökkenő koncentráció alkalmazásával, Petri-csészékben, amelyek 15-15 ml Mueller Hinton agart (gyártó: Difco) tartalmaztak. A bakteriális növekedés vizsgálatához kontrollként egy olyan Petri-csészét használtunk, amely csak a Muel!er Hinton agart tartalmazta. Az egyes Petricsészék tartalmát többpontos ojtókészülék (gyártó: Denley) segítségével fertőztük meg, amellyel 0,6 μΐ mennyiséget juttatunk a Pet-8194890 ri-csészébe a megfelelő vizsgált baktérium 1:100 hígítású 18 órás tenyészetéből. Az inkubálást 16-18 órán át végeztük 37°C-on, majd megvizsgáltuk a baktériumok növekedését a Petri-csészékben. MIC-értéknek azt a legkisebb vegyületkoncentrációt tekintettük,
Organizmus amely a baktériumok növekedését tökéletesen gátolja.
A vizsgált (Ib) általános képletű vegyületek minimális gátló koncentrációját külön5 féle organizmusokkal szemben az alábbi táblázatban adjuk meg.
MIC-érték, jug/ral
Az /Ib/ általános képletben
R = H R = 4-CONH2 a a
Streptococcus pyogenes
77A 0,05 0,05
Streptococcus pyogenes 308 A 0,05 0,025
Streptococcus faecium D 12,5 6,25
Staphylococcus aureus SG 511 0,19 0,05
Staphylococcus aureus 285 0,39 0,1
Staphylococcus aureus 503 0,39 0,1
Bacillus subtilis ATCC 6633 0,1 0,05
Escherichia coli 055 3,125 0,19
Escherichia coli DC2 1,56 0,78
Escherichia coli TEM 12,5 0,39
Escherichia coli 1507 E 1,56 0,39
Klebsiella aerogenes 1082 E 1,56 0,39
Klebsiella aerogenes 1522 E 12,5 0,78
Enterobacter cioacae 1321 E 12,5 0,78
Salmonella typhimurium MZ II 6,25 0,78
Escherichia coli KN 126 25 0,39
Ennek megfelelően a találmány egy olyan gyógyászati készítmény előállítására is kiterjed, amely valamely (I) általános képletű 45 vegyületet vagy egy fiziológiásán elviselhető sóját vagy észterét vagy két vagy több ilyen anyag keverékét tartalmazza hatóanyagként, a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyagfok) mellett. A készítmény egy vagy 50 több egyéb, gyógyászatilag aktív anyagot is tartalmazhat, például egy másik aktibakteriális anyagot, különösen olyant, amely béta-laktámgyűrűt tartalmaz.
A találmány szerint előállított gyógyásza- 55 ti készítmények enterálisan vagy parenterálisan beadhatók, például orális, intravénás vagy intramuszkuláris beadásra alkalmasak lehetnek. Ilyen gyógyászati készítmények például a tabletták, kapszulák, szirupok vagy βθ a steril befecskendezhető oldatok vagy az infúzióhoz használható oldatok.
A találmány szeript célszerűen egységnyi dózist tartalmazó gyógyászati készítményt állítunk elő, amelyben a hatóanyag mennyisége dózisegységenként 10-2000 mg. A ható- 65 anyagból a napi dózis általában 20-8000 mg, osztott dózisokban, általában legfeljebb napi négy részletben.
A találmány értelmében tehát az (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiásán elfogadható észterét vagy sóját felhasználhatjuk a baktériumok okozta fertőzések kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására. A vegyületekkel emlősöket, különösen embereket kezelhetünk.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek az alábbiak:
3- (4-karbamoil-fenoxi) -6- (1 - hidroxi-etil) - 7-oxo-4-tia-l-azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav és
3- (3-karbamoil-fenoxi )-6-( 1 -hidroxi-etil) -7-oxo-4-tia-l-azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav.
Különösen előnyösek a két vegyület 5R, 6S,8R-izomerjei, észterei és sói.
A találmány szerint előállított valamennyi vegyület különféle izomerek alakjában lehet jelen. A találmány valamennyi izomer — akár az elkülönített izomerek, akár két vagy több 9
-9194890 izomer keverékének — előállítására kiterjed, feltéve, hogy az (I) általános képletben — akár a szabad karbonsavnál, akár annak észtereinél és sóinál — a -CONHR1 általános képletű csoport a fenilcsoport 3-as vagy
4-es helyzetű szénatomjához kapcsolódik.
A találmányt az alábbi példákkal részletesen ismertetjük. A szakember számára kézenfekvő, hogy más (I) általános képletű vegyületek hasonló módon állíthatók elő.
1. példa
Difenil- (2-metil-prop-2-il) -szilil-4-hidroxi-benzoát g 4-hidroxi-benzoesav és 10 g imidazol 100 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatához 0°C-on hozzáadtunk 40 g tercier-butil-klór-difenil-szilánt. A reakcióelegyet 0°C-on 30 percig, majd 20°C-on 18 órán át kevertük, végül megosztottuk dietil-éter és víz között. A szerves fázist vízzel, 10%-os vizes káliumhidrogénkarbonát-oldattal, ismét vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk.
47,5 g cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, kristályos por alakjában. ’H-MMR-spektrum (deuterkloroform) delta-értékek:
1.18 (9H, szingulett); 6,16 (ÍH, széles szingulett) ; 6,68 és 7,95 (4H, AA'BB' J=8,8 Hz); 7,35-7,50 (6H, multiplett); 7,70-7,90 (4H, multiplett) .
2. példa
Difenil - (2-metil-prop-2-il) -szili 1-4- (klór-tioformiloxi) -benzoát
40,7 ml tiofoszgén 300 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatához —78°C-on hozzácsepegtettük 20 g difenil-(2-metil-prop-2-il)-szilil-4-hidroxi-benzoát és 8,5 ml trietilamin oldatát. A reakcióelegyet további 30 percig kevertük —78°C-on, majd 90 percig szobahőmérsékleten. Ezután az elegyet megosztottuk dietil-éter és víz között. A szerves fázist vizzel és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes kalciumkloridon szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A kapott 25,9 g narancsszínű olajat szilikagélen kromatografáltuk, az elúciót hexán és etilacetát elegyeivel végezve.
Ilyen módon 16,8 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
’H MMR-spektrum (deuterokloroform) deltartéke k *
1.19 (9H, szingulett); 7,26 és 8,24 (4H, AA'BB' J=8,8 Hz); 7,4-7,6 (6H, multiplett); 7,7-7,9 (4H, multiplett).
3. példa
2-(3(S)-{(1 (R) - [Dimetil - (2-metil-prop-2-il) -szililoxi] -éti 1 j-4 (R) -etiltio-azetidin-2-on-1 -il)-3- [4-difenil-(2-metil-prop-2-il) -szililoxi-ka rbonil -fenoxi] -3-trimetil-acetiltio-propénsav- (4-nitro-benzil) -észter g 2-{3(S) - [1 (R)-dimetil-2-metil-prop-2il-szililoxi-etil] -4 (R) -éti 1-tio-azetidin-2-on-1 il}-ecetsav- (4-nitro-benzil) -észter —40°C-on kevert oldatához hozzáadtunk 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 35 g difenil- (metil-prop-2-il) -szilil-4- (klór-tioformii □xi)-benzoátot. Az elegyhez ezután 155 mmól n-butil-lítium, 155 mmól hexametil-diszilazán és 200 ml vízmentes tetrahidrofurán előzetesen —78°C-ra hűtött elegyét adtuk. 5 perc elteltével 13,8 ml trimetil-acetil-bromidot adtunk hozzá, és a reakcióelegyet további 60 percig kevertük —40°C-on, majd közvetlenül 500 ml dietil-éter és 500 ml 0,1 M sósav eíegyébe öntöttük. A vizes fázist dietiléterrel extraháltuk, az egyesített szerves extraktumokat vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk.
g cím szerinti vegyületet kaptunk narancsszínű olaj alakjában, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel.
4. példa
3- (4-K.arboxi-fenoxi) -2-(4 (R) -etiltio-3 (S) - [1 (R) -hidroxi-etil] -azetidin-2-on-1 -il)-3- (trimetii-acetiltio) -propénsav- (4-nitro -benzil)-észter g 2-{3(S)- [1 (R) - (dimetil-2-metil-prop2 - il - szililoxi) - etil] - 4 (R) - etiltio-azetidin2-on-1 -il}-3- [4-difenil - (2-metil-prop-2-il) -sziiloxi-karbonil-fenoxi] -3-(trimetil-acetiltio) propénsav-(4-nitro-benzil)-észter,500 ml tet-ahidrofurán és 100 ml 5,5 M sósav elegyét 24 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd negosztottuk dietil-éter és víz között. A szerves fázist vízzel mostuk, majd vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, az elúciót pedig hexán, etilacetát és hangyasav elegyeivel végeztük.
Ilyen módon 10,2 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
Infravörös spektrum (deuterokloroform) vmax: 1765 cm-1.
’H-MMR-spektrum (deuterokloroform) deltaé rtekek *
1,05 és 1,13 (9H, 2 szingulett)^ 1,20-1,30 (6H, multiplett); 2,6-2,8 (2H, multiplett);
3,27 (ÍH, kettős dublett, J=2,5 és 4,5 Hz);
4,2-4,4 (ÍH, multiplett); 5,30 (ÍH, dublett, J=2,5 Hz); 5,31 (2H, AB, J=13,5 Hz); 7,10 és 8,03 (4H, AA'BB', J=9 Hz); 7,60 és 8,24 (4H, AA'BB', J=9 Hz).
5. példa
3- (4-Karboxi-fenoxi) -2- [4 (S)-klór-3(S) - [1 (R)-hidroxi-etil] -azetidin-2-on-l-il] -3- (trimetil-acetiltio) -propénsav- (4-nitro -benzil) -észter g 3-(4-karboxi-fenoxi)-2-[4(R)-etiltio-3 (S) - (1 (R) -hidroxi-etil)-azetidin-2-on-1 -il] -3- (trimetil-acetiltio)-propénsav- (4-nitro-benzil) -észter 60 ml kloroformmal készült, —60°C
-10194890 ra hűtött oldatához keverés közben hozzáadtuk 192 mmól klór 17,8 ml széntetrakloridda! készített oldatát. 30 perc elteltével hagytuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegedjen fel, majd az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán, etilacetát és hangyasav elegyeit alkalmazva.
Ilyen módon 7,3 g cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga hab alakjában. Infravörös spektrum (deuterokloroform) ^max~ értékek: 1787, 1731 cm’1.
Ή-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek ’
1,06 és 1,10 (9H, 2 szingulett); 1,39 (3H, dublett, J = 6,2 és 9,5 Hz); 5,30 (2H, szingulett); 6,14 (IH, dublett, J = 4,3 Hz); 7,10 és 8,09 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz); 7,56 és
8,25 (4H, AA'BB', J=8,7 Hz).
6. példa
5(R) ,3- (4-Karboxi-fenoxi) -6(S) - [ 1 (R) -hidroxi-etil] -7-oxo-4-tia -1 - azabiciklo [3,
2,0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil) -észter
5,3 g 3-(4-karboxi-fenoxi)-2-(4(S)-klór-3 (S)- [1 (R)-hidroxi-etil] -azetidin-2-on-1 -il}-3- (trimetil-acetiltio) -propénsav- (4mitro-benzíl)-észtert 90 ml dioxán és 10 ml víz elegyében oldottunk, és az oldathoz keverés közben 5°C-on hozzáadtunk 1,78 g imidazolt. Az elegyet 30 percig 5°C-on tartottuk, majd szobahőmérsékletre melegítettük, és megosztottuk etilacetát és víz között. A szerves fázist egymás után vízzel, 1 M citromsav-oldattal, vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és az oldószert vákuumban lepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, az elúcióhoz etilacetát, hexán és hangyasav elegyeit használva.
Ilyen módon 3,2 g cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga szilárd anyag alakjában. További tisztításként etilacetátból átkristályosítottuk, és ekkor 1,8 g fehér, szilárd anyagot kaptunk.
Infravörös spektrum (deuterokloroform)
Vmox értékek: 1788, 1794 (kiszélesedés) cm ! ’H-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta- é rtóRck *
1,39 (3H, dublett, J = 6,3 Hz); 3,83 (IH, kettős dublett, J = 1,4 Hz és 6,7 Hz); 4,30 (IH, multiplett); 5,21 és 5,40 (2H, AB, J = = 13,7 Hz); 5,71 (IH, dublett, J= 1,4 Hz);
7,20 és 8,11 (4H, AA'BB', J = 8,9 Hz); 7,51 és 8,18 (4H, AA'BB', J = 8,8 Hz).
7. példa
5(R) ,3- [4- (Benzotriazol-1 -il-oxikarbonil) -fenoxi] -6S- [1 (R) - hidroxi-etil] -7-oxo-4-tia-1 -azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil) -észter g 5(R), 3-(4-karboxi-fenoxi)-6(S) - [1 (R)hidroxi-etil] -7-oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo [3,
2,0]hept - 2-én-2-karbonsav-(4 - nitro-benzil)-észter 8 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához 1 ml tetrahidrofuránban oldott 420 mg 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot adtunk. 5 perc elteltével 1,02 g újradesztillált diciklohexil-karbodiimid 2 ml acetonitrillel készült oldatát adtuk az elegyhez. A reakcióelegyet 60 percig kevertük, majd szűrtük. A szűrletet vákuumban bepároltuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáltuk. Az elúciót hexán és etilacetát elegyeivel végeztük, és az eluátumot vákuumban bepároltuk. A viszszamaradó szilárd anyagot 5 ml etilacetátban oldottuk, és az oldatot 0°C-ra hűtöttük A kristályosán kivált anyagot szűrtük, kevés hexán/etilacetát oldószereleggyel mostuk.
Ilyen módon 650 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. Az anyalúgok bepárlásával további 300 mg termékhez jutottunk. Ή-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
1,41 (3H, dublett, J=6,3 Hz); 3,88 (1H, kettős dublett, J=l,5 Hz és 6,6 Hz); 4,32 (IH, multiplett); 5,22 és 5,43 (2H, AB, J=13,7 Hz) ;
5,77 (IH, dublett, J=l,5 Hz); 7,33 és 8,20 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz); 7,4-7,7 (5H, multiplett); 8,11 (IH, dublett, J=8,4 Hz); 8,32 (2H, dublett, J=9,0 Hz).
8. példa
5(R) ,6(S)- [1 (R)-Hidroxi-etil]-7-ΟΧΟ-3-(4-propil-karbamoil-fenoxi) -4-tia-l -azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil)-észter
A. módszer
100 mg 5(R), 3-(4-karboxi-fenoxi)-6(S)- [1 (R) -hidroxi-etil] -7-oxo-tia-1 -azabiciklo [3, 2,0] hept-2-én-2-ka rbonsa v- (4-nitro-benzi I) -észter 5 ml vízmentes diklórmetánnal készült oldatához —20°C-on keverés közben hozzáadtunk 27 μΐ N-metil-morfolint, majd utána 32,8 μΐ pivaloil-bromidot. 30 perc elteltével 40,4 μΐ n-propil-amint adtunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékletre melegítettük. Végül a reakcióelegyet a következőképpen dolgoztuk fel: megosztottuk víz és diklórmetán között; a szerves fázist 1 M citromsav-oldattal, vízzel, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, az elúciót hexán és etilacetát elegyeivel végezve.
Ilyen módon 20 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
Infravörös spektrum (diklórmetán) vm„v-érték: 1784 cm'1.
Ή-MMR-spektrum (deutero-dimetilszulf oxid) delta-értékek:
0,89 (3H, triplett, J=7,4 Hz); 1,16 (3H, dublett, J = 6,2 Hz); 1,52 (2H, multiplett); 3,20 (2H, multiplett); 3,91 (IH, kettős dublett, J=l,2 és 5,8 Hz); 4,01 (IH, multiplett);·
5,23 (IH, dublett, J=4,6 Hz); 5,27 és 5,40
-11194890 (2Η, AB, J=l4,3 Hz); 5,77 (IH, dublett, J=l,2 Hz); 7,35 és 7,89 (4H, AA’BB’, J= = 8,7 Hz); 7,57 és 8,17 (4H, AA'BB', J = =8,7 Hz); 8,49 (IH, triplett, J=5,3 Hz).
B. módszer
100 mg 5(R), 3-(4-karboxi-fenoxi)-6(S)- [1 (R) -hidroxi-etil] -7-oxo-4-tia-1 -azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil)-észtert 5 ml vízmentes diklórmetánban szuszpendáltunk, és a szuszpenzióhoz —20°Con keverés közben hozzáadtunk 22,6 pl N-metil-morfolint, majd 5 perc elteltével 39,2 pl d i feni!-foszfini 1 - klori dót. Az elegyet 30 percig tartottuk —20°C-on, majd hozzáadtunk
22,6 pl N-metil-moríolint és 16,9 pl n-propil-amint. A reakcióelegyet további 30 percig kevertük —20°C-on, utána pedig az A. módszernél leírtak szerint dolgoztuk fel.
Ilyen módon 20 mg cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga, viszkózus olaj alakjában.
C. módszer
100 mg 5(R), 3-(4-karboxi-fenoxi)-6(S)-[ 1 (R)-hidroxi-etil] -7-oxo -4-tia-l -azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil)-észtert 5 ml vízmentes diklórmetánban szuszpendáltunk, és a szuszpenzióhoz —20°Con keverés közben hozzáadtunk 27 pl N-metil-morfolint, 5 perc múlva pedig 32,8 pl trimetil-acetil-bromidot. A reakcióelegyet 30 percig —20nC-on tartottuk, hozzáadtunk 27 pl Ν-metil-morfolint és 20,2 pl n-propil-amint, további 30 percig kevertük —20°C-on, és az
A. módszernél leírtak szerint dolgoztuk fel.
Ilyen módon 30 mg cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga, viszkózus olaj alakjában.
9. példa
5(R),6(S)-[I (R) - Hidroxi-etil] - 7-oxo-3 - (4-propil-karbamoil-fenoxi) -4-tia-l -azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav-káliumsó mg 5(R), 6(S) - [1 (R)-hidroxi-etil]-7-oxo-3- (4-propil-karbamoil-fenoxi) -4-tia-l -azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil)-észter, 8,7 mg káliumhidrogénkarbonát, 132 mg 5%-os palládium/szén, 10 ml etilacetát és 10 ml víz elegyét 90 percig hidrogéneztük 345 kPa nyomáson, majd diatomaföldön (Hiflo.^^) keresztül szűrtük. A vizes fázist elválasztottuk, és liofilizáltuk. Ilyen módon 30 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
'H-MMR-spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) delta-értékek:
0,87 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 1,15 (3H, dublett, J=6,3 Hz); 1,5 (2H, multiplett); 3,15 (2H, multiplett); 3,58 (IH, kettős dublett, J=1 és 7,5 Hz); 3,91 (IH, multiplett); 5,58 (IH, dublett, J=1 Hz); 7,10 és 7,82 (4H, AA'BB', J=8,6 Hz); 8,39 (IH, széles multiplett) .
10. példa
5(R), 3-(4-Karbamoil-fenoxi)-6(S)-[l (R)-hidroxi-etil] -7-oxo-4-tia-1 -azabiciklo [3,2
0]hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil) -észter
900 mg 5(R), 3- [4-(benzotriazol-l-il-oxikarbonil)-fenoxi] -6(S)- [1 (R) -hidroxi-etil] -7-οχο-4-tia-1-azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil) -észter 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben hozzáadtunk 228 pl trietilamint, majd 5 perc múlva 200 pl vízben oldott 126 mg ammóniumacetátot. A reakcióelegyet további 30 percig kevertük, majd a csapadékot szűrtük, etilacetáttal és acetonitrillel mostuk. Ilyen módon 300 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. Az anyalúgból további 100 mg terméket kaptunk, op. 145°C (bomlik).
Ή-MMR-spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) delta-értékek:
1.15 (3H, dublett, J=6,2 Hz); 3,90 (1H, kettős dublett, J=l,4 és 5,9 Hz); 4,00 (IH, multiplett); 5,25 (IH, széles szingulett); 5,28 és
5.40 (2H, AB, J=14,2 Hz); 5,77 (IH, dublett, J=l,4 Hz); 7,33 és 7,91 (4H, AA'BB',
J =8,8 Hz); 7,44 (IH, széles szingulett);
7.56 és 8,16 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz); 8,02 (IH, széles szingulett).
11. példa (5(R), 3-(4-K.arbamoil-fenoxi) - 6(S) - [1 (R) -hidroxi-etil] -7-oxo-4-tia-1 - azabicik lo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav-káliumsó 340 mg 5(R), 3-(4-karbamoil-fenoxi)-6(S)- [1 (R) -hidroxi-etil) -7-oxo-4 - tia -1 -azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil)-észter, 340 mg 10%-os palládium/szén, 10 ml dioxán, 72,9 mg káliumhidrogénkarborát és 10 ml víz elegyét 60 percig vetettük alá tidrogenolízisnek 345 kPa nyomáson majd dií tomaföldön keresztül szűrtük. A szűrlet liofilizálásával 280 mg sárgásszínű szilárd anyagot kaptunk. Ezt vízben oldottuk, az oldatot etilacetáttal extraháltuk, és a vizes fázist 1 of ilizá ltuk.
Ilyen módon 255 mg cím szerinti vegyületet kaptunk, szürkésfehér szilárd anyag alakjában, op. 159°C (bomlik).
H-MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek:
1.32 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 3,98 (IH, kettős dublett, J= 1,3 Hz és 6,0 Hz); 4,28 (IH, multiplett); 5,74 (IH, dublett, J=l,3 Hz);
7.33 és 7,87 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz).
12. példa
5(R), 6(S) - [1 (R) -Hidroxi-etil] -3-(4-metil·-karbamoil-fenoxi) -7-oxo-4-tia-l -azabiciklo [3,2,0] he pt-2-én-2-kar bonsav- (4-nitro -benzil)-észter
200 mg 5(R), 3-[4-(benzotriazol-1-il-oxikarbonil) - fenoxi] -6 (S) - [ 1 (R) -hidroxi-éti 1 ] -7oxo-4-tia-1 -azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitro-benzil)-észter 2 ml vízmentes Tetrahidrofuránnal készült oldatához 0°C-on
-12194890 keverés közben hozzáadtunk 47,7 μΙ trietilamint, majd 26,5 μΐ 40 súly%-os vizes metilamin-oldatot. A reakcióelegyet 30 percig 0°Con és 60 percig szobahőmérsékleten tartottuk, majd az elegyet megosztottuk, etilacetát és víz között. A szerves fázist 1 M citromsav-oldattal és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, az elúciót hexán és etilacetát elegyeivel végezve. Ilyen módon 95 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
In fravörös spektrum (deuterokloroform) Vmax-érték: 1780 cm-1.
Ή-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta_ é rtcKck ’
1,38 (3H, dublett, J=6,3 Hz); 3,02 (3H, dublett, J=4,9 Hz); 3,79 (IH, kettős dublett, J=l,5 és 6,7 Hz); 4,3 (IH, multiplett); 5,22 és 5,41 (2H, AB J=14,4 Hz); 5,67 (IH, dublett, J= 1,5 Hz); 6,15 (IH, széles szingulett);
7,18 és 7,77 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz); 7,53 és 8,17 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz).
13. példa
5(R) ,6(S) - ]1-(R) -Hidroxi-etil] -3- (4 -metil -ka rbamoil-fenoxi) -7-oxo-4-tia-1 -azabiciklo [3,2,0]hept-2-én-karbonsav-káliumsó 196 mg 5(R),6(S)-[ 1 (R)-hidroxi-etil]-3- (4-metil-karbamoil-fenoxi)-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo [3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil-észter, 40,4 mg káliumhidrogénkarbonát, 10 ml etilacetát, 10 ml víz és 392 mg 10%-os palládium/szén elegyét 100 percig hidrogéneztük 345 kPa körüli nyomáson, majd diatomaföldön keresztül szűrtük. A vizes fázist, elválasztottuk és liofilizáltuk. Így 131 mg nyers terméket kaptunk, amelynek a vizes oldatát 0°C-on pH=2 értékig savanyítottuk, és a nyomokban jelenlévő oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítottuk. A szűrletet liofilizáltuk, a kapott 116 mg terméket vízben oldottuk. Az oldathoz 31,9 mg káliumhidrogénkarbonátot adtunk, az oldatot diatomaföldön keresztül szűrtük, és a szűrletet liofilizáltuk.
Ilyen módon 112 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
Ή-MMR-spektrum (deutériumoxid) delta~é rtékek *
1,29 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 2,91 (3H, szingulett) ; 3,94 (1H, kettős dublett, J= 1 és 5 Hz)
4,25 (IH, multiplett); 5,71 (IH, dublett, J= = 1 Hz); 7,29 és 7,77 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz).
14. példa
3-Hidroxi-benzoesav- (diíenil-2-metil-prop-2-il) -szilil-észter
50,4 g 3-hidroxi-benz0esav 200 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatához 0°C-on, keverés közben hozzáadtunk 24,85 g imidazolt, majd 100 g difenil-(2-metil-prop-2-il)-szilil-kloridot. A reakcióelegyet 16 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd megosztottuk etilacetát és hideg víz között. A szerves fázist vízzel mostuk, utána vizes káliumhidrogénkarbonát-oldattal és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és szárazra pároltuk. A visszamaradó fehér szilárd anyagot vízmentes kloroformban szuszpendáltuk, és szűrtük.
Ilyen módon 72 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
Ή-MMR-spektrum (deutero-aceton) delta-ertékek;
1,18 (9H, szingulett); 6,8-7,9 (14H, multiplett); 8,7 (IH, széles szingulett).
15. példa
3- (Klór-tioformiloxi) -benzoesav- [ difenil - (2-metil-prop-2-il) -szilil] -észter
250 ml vízmentes dietiléterben oldott 130 ml tiofoszgénhez —78°C-on hozzácsepegtettük 72 g 3-hidroxi-benzoesav-[difenil-(2-metil-prop-2-il)-szilil]-észter, 29 ml trietilamin és 200 ml vízmentes dietiléter elegyét. A reakcióelegyet 30 percig kevertük —78°C-on 120 percig szobahőmérsékleten, majd megosztottuk dietiléter és víz között. A szerves fázist hideg vízzel, majd vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes kalciumkloridon szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A bepárlás során ismételten vízmentes dietilétert adtunk hozzá, majd az oldószert ismételten elpárologtattuk vákuumban.
Ilyen módon 86,5 g cím szerinti vegyületet kaptunk viszkózus, narancsszínű olaj alakjában.
H-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek *
1.20 (9H, szingulett); 7,35-7,55 (7H, multiplett); 7,54 (IH, triplett, J=7,8 Hz); 7,74 (4H, kettős multiplett, J=6 Hz); 7,90 (IH, kettős dublett, J=2,2 és 1,6 Hz); 8,11 (IH, kettős multiplett, J=7,8 Hz).
16. példa
2-{3(S)- [1 (R)-(dimetil-2-metil-prop-2-il-szililoxi) -etil] -4 (R) -etiltio-azetidin-2-on-1 -i l}-3- [3-difenil- (2-metil - prop-2-il) -szililoxi-karbonil-fenoxi] -3-(trimetil-acetiltio) -propénsav- (4-nitro-benzil)-észter A 3. példában leírthoz hasonló módon jártunk el, és 15 g 2-{3(S)-[l(R)-(dimetil-2-metil-prop-2-i 1-szililoxi) -etil] -4(R)-etiltio-azetidin-2-on-1 -il]-ecetsav- (4-nitro-benzil) -észter, 17 g 3-(klór-tioformiloxi)-benzoesav- [difenil- (2-metil-prop-2-il) -szilil] - észter, 70 mmól n-butil-lítium, 14,7 ml hexametil-diszilazán, 750 ml vízmentes tetrahidrofurán és 11,4 ml trimetil-acetil-bromid felhasználásával 40 g cím szerinti vegyületet állítottunk elő narancsszínű olaj alakjában, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel. Infravörös spektrum (folyadékfilm)
Vmax~ értékek: 1710 és 1765 cm-'.
Ή-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
-13194890
0,05 (6Η, szingulett); 0,83 (9H, szingulett); 0,91 (9H, szingulett); 1,04 és 1,11 (9H, 2 szingulett); 1,2-1,4 (6H, multiplett); 2,5-2,9 (2H, multiplett); 3,3 (IH, multiplett); 4,35 (IH, multiplett); 5,36 (2H, multiplett); 5,48 (IH, dublett, J=2 Hz); 7,3-8,4 (18H, multiplett) .
17. példa
3- (3-Karboxi-fenoxi) -2-{4 (R) -éti 1 tio-3(S) - [1 (R) -hidroxi-etil] -azetidin-2-on-l-il)-3- (trimeti 1-a ceti ltio) -propénsav- (4-nitro-benzíl) -észter g 2-{3(S)- [ 1 (R) - (dimetil-2-metil-prop-2-il-szililoxi)-etil] -4 (R) -etiltio-azetidin-2-on-1 -il)-3- [3-difeni 1- (2-metil-prop-2-il) -szililoxi-karbonil-fenoxi] -3- (trimetil-acetiltio) -propénsav-(4-nitro-benzil)-észter, 150 ml tetrahidrofurán, és 44 ml 5,5 M sósav-oldat elegyét 16 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd megosztottuk etilacetát és víz között. A szerves fázist vízzel, utána vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, az elúciót hexán, etilacetát és hangyasav elegyeivel végezve.
Ilyen módon 6,0 g cím szerinti vegyületet kaptunk E/Z izomerelegy alakjában. Infravörös spektrum: vmax-értékek:
1735, 1715 (kiszélesedés), 1770 (kiszélesedés), 3450 cm'
Ή-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta_ Q [* 1^ *
1,00 és 1,07 (9H, 2 szingulett); 1,2-1,4 (6H, multiplett); 2,6-2,9 (2H, multiplett); 3,28 (IH, kettős dublett, J=2,7 és 4,4 Hz); 4,3 (IH, multiplett); 5,32 (2H, AB, J= 13,5 Hz); 5,37 (IH, dublett, J=2,7 Hz); 7,29 (IH, multiplett) ;7,37 (IH, kettős dublett,J=2 és 7,8 Hz);
7,59 és 7,40 (2H, AA'BB', J=7,8 Hz); 7,71 (IH, multiplett); 7,86 (IH, kettős multiplett, J=7,8 Hz); 8,08 és 8,22 (2H, AA'BB', J= =7,8 Hz).
18. példa
3- (3-Karboxi-fenoxi) -2-{4 (S)-klór-3(S) - [1 (R) -hidroxi-etil] -azetidin-2-on-1 -il}-3- (trimetil-acetiltio) -propénsav- (4-nitro -benzil) -észter
5,5 g 3-(3-karboxi-fenoxi)-2-]4(R)-etiltio-3 (S) - [1 (R)-hidroxi-etil]-azetidin-2-on-1-il}-3 - (trimeti 1-acetiltio) -propénsav- (4-nitro-benzil)-észter 50 ml vízmentes deuterokloroformmal készült oldatához —40°C-on keverés közben hozzáadtuk 10,6 mmól klór széntetrakloridos oldatát. A reakcióelegyet további 30 percig kevertük —40°C-on, majd 30 percig szobahőmérsékleten, végül vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, az elúciót hexán, etilacetát és hangyasav elegyeivel végezve.
Ilyen módon 4,6 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
Infravörös spektrum (deuterokloroform) vmax-értékek: 1700, 1730, 1783 cm-1.
Ή-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek*
1,03 és' 1,07 (9H, 2 szingulett); 1,40 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 3,55 (IH, multiplett);
4,4 (IH, multiplett); 5,32 (IH, szingulett);
6,15 és 6,20 (IH, 2 dublett, J=4,2 Hz); 7,29 (IH, multiplett); 7,4-7,7 (3H, multiplett);
7,74 (IH, multiplett); 7,9-8,05 (IH, multiplett) ; 8,12 és 8,24 (2H, 2 dublett, J=8,8 Hz).
19. példa
5(R), 3- (3-Karboxi -fenoxi) -6(S) - [1 (R)-hidroxi-eti 1 ] -7-oxo-4-tia- 1-azabiciklo [3,2,
0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil) -észter
Dioxán és víz 9:1 térfogatarányú elegyének 80 ml mennyiségében oldott 2,02 g 3-(3-karboxi-fenoxi)-2-{4(S)-klór-3(S)- [1 (R) -hidroxi-etil] -azetidin-2-on-1 -i l}-3- (trimetil-acetiltio) -propénsav- (4-nitro-benzil) -észterhez 5°C-on keverés közben 682 mg imidazolt adtunk. A reakcióelegyet további 30 percig kevertük 5°C-on, majd megosztottuk etilacetát és víz között. A vizes fázist 1 M citromsav-oldat hozzáadásával pH=2 értékig savanyítottuk, és etilacetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat 1 M citromsav-oldatt il, vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, az elúciót hexán, etilacetát és hangyasav elegyeivel végezve.
Ilyen módon 992 mg cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga hab alakjában. Infravörös spektrum (deuterokloroform) v „„-értékek: 1710, 1788 cm-'.
Ή-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta- értékek :
1,38 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 3,81 (IH, kettős dublett, J= 1,4 és 6,7 Hz); 4,3 (IH, multiplett); 5,24 és 5,43 (2H, AB, J=13,8 Hz);
5,69 (IH, dublett, J= 1,4 Hz); 7,38-7,5 (2H, multiplett); 7,55 és 8,18 (4H, AA'BB', J= =8,8 Hz); 7,85 (IH, multiplett); 7,99 (IH, multiplett).
20. példa
5(R), 3- [3-(Benzotriazol - 1-il)-oxi-karbonil-fenoxi] -6(S) - [1 (R) -hidroxi-etil] -7-oxo -4-tia-1 -azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil) -észter 200 mg 5(R),3-(3-karboxi-fenoxi)-6(S)[ 1 (R) -hidroxi-etil] -7-oxo-4-tia-1-azabicík to [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil)-észter 8 ml acetonitrillel készített oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten hozzá adtunk 4 ml tetrahidrofuránban.oldott 111 mg
1-hidroxi-benrtriazol-hidrátot, majd 5 perc elteltével 158 mg 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid, 2 ml acetoniti il és 2 ml tetrahidrofurán elegyét. A reakcióelegyet 3 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Szűréssel 17 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. A szűrletet megosztottuk etil-14194890 acetát és víz között. A szerves fázist vízzel mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és vákuumban bepároltuk.
Ilyen módon további 172 mg cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga szilárd anyag alakjában.
’H-MMR-spektrum (deutérium-dimetilszulfoxid) delta-értékek:
1,16 (3H, dublett, J=6,2 Hz); 3,91 (IH, kettős dublett, J=l,0 és 5,7 Hz); 4,02 (IH, multiplett); 5,22 (IH, dublett, J=4,4 Hz);
5,28 és 5,41 (2H, AB, J=14,2 Hz); 5,77 (IH, dublett, J=l,0 Hz); 7,4-8,0 (9H, multiplett); 7,98 (IH, dublett, J=8,6 Hz); 8,18 (2H, dublett, J=8,7 Hz).
21. példa
3-(5(R),6(S) -[l(R)-Hidroxi-etil]-2-(4-nitro-benziloxi-karbonil) -7-oxo-4-tia-1 -azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-3-il]-oxi-benzoesav-anhidrid
100 mg 5(R), 3-(3-karboxi-fenoxi)-6(S)- [ 1 (R) -hidroxi-etil] -7-oxo-4-tia-1 -azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil) -észter 4 ml acetonitrillel készült oldatához keverés közben hozzáadtunk 79 mg l-(3-dimetil-amino-propil) -3-etil-karbodiimid-hidrokloridot. A reakcióelegyet 20 percig kevertük, majd megosztottuk etilacetát és víz között. A szerves fázist vízzel mostuk, utána vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és vákuumban bepároltuk.
Ilyen módon 78 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
Ή-MMR-spektrum (deutero-dimetilszulíoxid) delta-értékek:
1,15 (3H, dublett, J=6,25 Hz); 3,91 (IH, kettős dublett, J=l,3 és 5,9 Hz); 4,01 (IH, multiplett); 5,22 (IH, dublett, J=4,6 Hz);
5,29 és 5,42 (2H, AB kvartett, J=14,4 Hz);
5,76 (IH, dublett, J= 1,3 Hz); 7,55-8,32 (8H, multiplett).
22. példa
5(R) ,6(S) - [1 (R)-Hidroxi-etil] -3- (3-metil-karbamoil-fenoxi) -7-oxo-4-tia-l -azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro- benzii) -észter
A. módszer
235 mg 5(R), 3-[3-(benzotriazol-l-il-oxikarbonil) -fenoxi]-6(S) - [1 (R) -hidroxi-etil] -7-oxo-4-tia-l-azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitro-benzil)-észter, 8 ml újradesztillált dimetilformamid és 53 μΐ trietilamin elegyéhez keverés közben 0°C-on hozzáadtunk 34 μΐ 40 súly%-os vizes metilamin-oldatot 30 perc elteltével hagytuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegedjen fel, és további 45 percig kevertük. Az elegyet ezután megosztottuk etilacetát és víz között. A szerves fázist 1 N citromsav-oldattal, vízzel, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat28 tál és- vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk. A maradékot sziiikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és etilacetát elegyeit használva.
Ilyen módon 94 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
Ή-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta•értekek’
1,35 (3H, dublett, J=6,3 Hz); 3,00 (3H, dublett, J=4,8 Hz); 3,75 (IH, kettős dublett, J=l,4 és 6,7 Hz); 4,25 (IH, multiplett);
5,21 és 5,41 (2H, AB, J=13,8 Hz); 5,64 (IH, dublett, J=l,4 Hz); 6,19 (IH, multiplett);
7,26-7,65 (6H, multiplett); 8,16 (2H, dublett, J=8,8 Hz).
B. módszer mg 3-{5(R),6(S)-[l (R)-hidroxi-etil]2- (4-nitro-benziloxi-karbonil) -7-oxo-4-tia-l azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-3-il}-oxi-benzoesav -anhidrid 2 ml újradesztillált dimetilformamiddal készült oldatához keverés közben hozzáadtunk 15 μΐ 40 súly%-os vizes monometilamin-oldatot. 18 óra elteltével a reakcióelegyet megosztottuk etilacetát és víz között. A szerves fázist 1 M citromsav-oldattal mostuk, majd vízzel, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk.
Ilyen módon 33 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
23. példa
5(R), 3- (3-Karbamoil-fenoxi)-6(S) - [1 (R)-hidroxi-etil] -7-oxo-4-tia-1 -azabiciklo [3,2,
0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil) -észter
139 mg 5(R), 3-[3-(benzotriazol-1-il-oxilarbonil)-fenoxi] -6(S) - [1 (R) -hidroxi-etil] -7-oxo-4-tia-l-azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitro-benzil)-észter, 4 ml újradesztillált dimetilformamid és 52 μΐ trietilamin elegyéhez keverés közben 27,1 mgammóniumacetátot adtunk. A reakcióelegyet 90 percig kevertük, majd megosztottuk etilacetát és víz között. A szerves fázist 1 M cjtromsav-oldattal, vízzel, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és vákuumban bepároltuk.
Ilyen módon 64 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
Infravörös spektrum (kloroform) vmax-értékek·. 1725 és 1785 cm-1.
Ή-MMR-spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) delta-értékek:
1,17 (3H, dublett, J=7,2 Hz); 3,89 (IH, multiplett); 4,02 (IH, multiplett); 5,21 (IH, dublett, J=4,5 Hz); 5,29 és 5,40 (2H, AB; J= =--14,2 Hz); 5,74 (IH, dublett, J= 1,3 Hz);
7.4-8,0 (7H, multiplett); 8,09 (IH, széles szingulett); 8,18 (2H, dublett, J=8,8 Hz).
-15194890
Ή-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
2,25 (3H,szingulett); 7,21 és 8,21 (4H,AA'BBí
J=9 Hz).
24. példa
5(R), 3-(3-Karbamoil-fenoxi)-6(S)-]l (R)-hidroxi-etil] -7-oxo-4-tia-1 -azabiciklo [3,2,
0]hept-2-én-karbonsav-káliumsó
106 mg 5(R), 3- (3-karbamoil-fenoxi)-6(S)- [ 1 (R) - hidroxi-etil] -7-oxo-4-tia-1 -azobicik lo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsa v- (4-nitro-benzil)-észter, 2,18 mg káliumhidrogénkarbonát, 150 mg 10%-os palládium/szén katalizátor, 5 ml dioxán és 5 ml víz elegyét 420 kPa nyomáson hidrogéneztük 60 persig, majd diatomaföldön keresztül szűrtük és a szürletet tiofilizáltuk. A kapott sárga szilárd anyagot vízben oldottuk, etilacetáttal mostuk és liofilizáltuk.
Ilyen módon 40 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
Ή-MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek:
1,28 (3H, dublett, J=6,6 Hz); 3,92 (1H, kettős dublett, J= 1,5 és 6,2 Hz); 4,23 (1H, multiplett); 5,68 (1H, dublett, J = 1,5 Hz); 7,39-7,20 (4H, multiplett).
25. példa
5(R),6(S)- [1 (R)-Hidroxi-etil] -3- (3-metil-karbamoil-fenoxi) -7-oxo-4-tia-l - azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav-káliumsó 142 mg 5(R),6(S)-[1 (R)-hidroxi-etil] -3- (3-metil-karbamoil-fenoxi) -7-oxo-4-tia-l-azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitrobenzil)-észter, 28 mg káliumhidrogénkarbonát, 150 mg 10%-os palládium/szén, 5 ml dioxán és 5 ml víz elegyét 60 percig hidrogéneztük 345 kPa nyomáson, majd diatomal'öldön keresztül szűrtük és liofilizáltuk.
Ilyen módon 76 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
'H-MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek:
1,30 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 2,92 (3H, szingulett); 3,94 (1H, kettős dublett, J=1 és
6,1 Hz); 4,25 (1H, multiplett); 5,69 (1H, dublett, J = 1 Hz); 7,0-7,7 (4H, multiplett).
26. példa
4-Acetoxi-benzoesav- (pentafluor-fenil) -észter
10,8 g 4-acetoxi-benzoil-klorid vízmentes acetonitrillel készült oldatát 10 g pentafluor-íenollal kezeltük, és az elegyet 0°C-on kevertük, miközben 4,4 ml piridint csepegtettünk hozzá. Hagytuk, hogy az oldat szobahőmérsékletre melegedjen fel, majd a reakció befejeződéséig visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Az oldószert vákuumban lepároltuk, a maradékot pedig megosztottuk etilacetát és víz között. A szerves oldatot vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és bepároltuk.
Ilyen módon 18 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
Infravörös spektrum (folyadékfilm) vmax-érték: 1760 cm'1.
27. példa
4-Hidroxi-benzoesav- (pentafluor-fenil) -észter
Tetrahidrofuránban oldott 10 g 4-acetoxi-benzoesav-(pentafluor-fenil)-észterhez 50 ml 5 M sósav-oldatot és 150 ml tetrahidrofuránt adtunk, és a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. Az oldószereket vákuumban lepároltuk, és a visszamaradó terméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítottuk. Eluálószerként etilacetát és hexán elegyeit használtuk.
Ilyen módon 8 g cím szerinti terméket kaptunk.
Infravörös spektrum (folyadékfilm) vmax-érték: 1760 cm-’.
Ή MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek
6,86 és 7,01 (4H, AA'BB', J=9 Hz); 7,30 (1H, széles szingulett).
28. példa
4- (Klór-tiokarboniloxi)-benzoesav- (pentafluor-fenil) -észter
1,34 g nátriumhidroxid vizes oldatát erőteljes keverés közben 15 perc alatt hozzácsepegtettük 8,45 g 4-hidroxi-benzoesav-(pentafluor-fenil)-észter, 3,2 ml tiofoszgén és 100 ml kloroform elegyéhez, —20°C-on. A reakcióelegyet a reakció befejeződéséig 5°C-on kevertük, majd a szerves fázist elválasztottuk, vízmentes kalciumkloridon szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és etilacetát elegyeit használva.
Ilyen módon 5,9 g cím szerinti vegyületei kaptunk.
Infravörös spektrum (folyadékfilm) vmax-érték: 1760 cm'1.
’H-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-érté ke k *
7,32 és 8,30 (4H, AA'BB', J=8 Hz).
29. példa
2- [3 (S) - [1 (R)-dimetil- (2-metil-prop-2-íI) -szililoxi-eti 1 ] -4(R) -etiltio-azetidin-2-on-1 -il] -3- [4-pentafluor-fenoxi-karbonil) -fenoxi] -3- (trimetil-acetiltio) -propénsav-(4-nitro-benzil) -észter
6,76 g 2- [3 (S) -[ 1 (R)-dimetil-(2-metil -prop-2-il)-szililoxi-etil] -4(R) -etiltio-azetidin-2-on-l-il] -ecetsav-(4-nitro-benzil)-észter és
5,89 g 4-(klór-tiokarboniloxi)-benzoesav-(pentafluor-fenil)-észter Vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben, — 40°C-on, argon atmoszférában hozzáadtuk
6,65 ml hexametil-diszilazán és 19,7 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldat elegyének vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát.
-16194890
A reakcióelegyet 20 percig kevertük —40°C-on majd 3,72 ml pivaloil-bromidot adtunk hozzá. Az elegyet —40°C-on kevertük további 1 órán át, majd 0,1 mólos hideg vizes sósav-oldatba öntöttük, és éterrel extraháltuk. Az egyesített szerves oldatokat telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, majd vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és szárazra pároltuk. A maradékot szilíkagélen kromatografáítuk, eluáiószerként hexán és etilacetát elegyeit használva.
Ilyen módon 10,9 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
Infravörös spektrum (folyadék) vmax-érték: 1760 cm-1.
Ή-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek *
0,02 (6H, szingulett); 0,81 és 0,89 (9H, 2 szingulett); 1,09 és 1,16 (9H, 2 szingulett); 1,16-1,32 (6H, multiplett); 2,51-2,79 (2H, multiplett); 3,24-3,32 (IH, multiplett); 4,22-4,29 (IH, multiplett); 5,25-5,47 (3H, multiplett); 6,95-8,24 (8H, multiplett).
30. példa
2-[4 (R)-Etiltio-3(S) - [1 (R)-hidroxi-etil] -azetidin-2-on-1 -il] -3- [4- (pentafluor-íenoxi-karbonil) -fenoxi] -3- (trimetíl-acetiltio) -propénsav-(4-nitro-benzil) -észter
10,9 g 2- [3 (S) - [1 (R)-dimetil-2-metil-prop-2-il-szililoxi-eti 1] -4 (R) -etiltio-azetidin-2-on-1 -il] -3- [4-(pentafluor-íenil-karbonil) -fenoxi] -3- (trimetíl-acetiltio)-propénsav- (4-nitro-benzil)-észter 218 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahó'mérsékleten, keverés közben hozzáadtunk 43 ml 5 M sósav-oldatot. A reakcióelegyet addig kevertük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat a reakció befejeződését nem jelezte. Az elegyet megosztottuk etilacetát és víz között, az elválasztott szerves fázist vizes nátriumhidrogénkarbonát-oidattal és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A maradékot szilíkagélen kromatografáltuk, eluáiószerként etilacetát és hexán elegyeit használva. így
3,7 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
A terméket az E- és Z-izomerek keveréke alakjában különítettük el, amint azt az MMR-spektrumban megfigyelhető kettős maximumok mutatják. Ha szükséges, az E- és Z-izomert kromatográfiásan választjuk el egymástól.
Infravörös spektrum (folyadékfilm) ymaJt-érték: 1760 cm-1.
Ή-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek *
1,09 (9H, szingulett); 1,16-1,34 (6H, multiplett); 1,75 (IH, széles szingulett); 2,69-2,76 (2H, multiplett); 3,26 (IH, kettős dublett, J=2,5 Hz és 4,8 Hz); 4,2-4,3 (IH, multiplett); 5,26 (IH, dublett, J=2,5 Hz); 5,26 és 5,34 (2H, AB kvartett, J—9 Hz); 7,18,
8,17 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz); 7,60, 8,24 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz).
A kisebb mennyiségben jelenlevő propénsav-észter izomernek tulajdonítható jelek is megtalálhatók voltak.
31. példa
2- (4(S)-Klór-3(S) - [1 (R)-hidroxi-etil]-azé tidin-2-on-1 -il] -3- [4 - (pentaf luor-fenoxi -karbonil) - fenoxi] -3 - (trimetíl-acetiltio) -propénsav- (4-nitro-benzil) -észter
3,73 g 2- [4 (R)-etiltio-3 (S) - [1 (R) -hidroxi-etil] -azetidin-2-on-l -il] -3- [4- (penta f luor-fen cxi-karbonil) -fenoxi] -3- (tri metil-acetil tio) -propénsav-(4-nitro-benzil)-észter 25 ml vízmentes kloroformmal készült oldatához ke\erés közben, —40°C-on hozzáadtuk 5,6 mmól klór 7,2 ml széntetrakloridos oldatát, és a reakcióelegyet 30 percig kevertük. Hagytuk, hogy szobahőmérsékletre melegedjen fel, majd szárazra pároltuk. A maradékot szilíkagélen kromatografáltuk, eluáiószerként hexán és e ilacetát elegyeit használva. Ilyen módon 2 5 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Ή-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
E10 (9H, szingulett); 1,39 (3H, dublett, J= = 6,3 Hz); 1,61 (IH, széles szingulett); 3,54 (ÍH, kettős dublett, J=4,3 Hz és 9,4 Hz); 4,29-4,35 (IH, multiplett); 5,33 (2H, szingulett); 6,13 (IH, dublett, J=4,3 Hz); 7,17,
8,19 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz); 7,56, 8,25 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz).
32. példa
5(R) ,6(S) - [1 (R) - Hidroxi-etil] - 7-oxo-3- [4- (pentafluor-fenoxi-karbonil) -fenoxi] -4-tia-l-azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil) -észter 243 mg imidazolt adtunk 3,73 g 2-[4(S)-klór-3(S)- [1 (R)-hidroxi-etil] -azetidin-2-on-1 -il] -3- [4- (pentalíuor-fenoxi-karbonil) - fenoxi] -3- (t rimetil - acetil tio) -propénsav- (4-nitro-benzil)-észter dioxán és víz 9.1 térfogatarányú elegyének 22 ml mennyiségével készült oldatához, keverés közben, 5°C-on. A reakcióelegyet további 30 percig kevertük, majd hagytuk, hogy szobahőmérsékletre melegedjen fel, és megosztottuk etilacetát és víz között. A szerves fázist híg sósav-oldattal, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk hidegen, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és vákuumban szárazra pároltuk. A maradékot szilíkagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és etilacetát elegyeit használva.
Ilyen módon 2,56 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla) Vmax érték: 1770 cm'1.
Ή MMR-spektrum (deuterokloroform) delta- ért ekeR *
1,39 (3H, dublett, J=6,3 Hz); 1,75 (IH, széles maximum); 3,85 (IH, kettős dublett, J=l,4 Hz és 6,5 Hz); 4,28-4,33 (IH, multiplett); 5,21,5,40 (2H, AB kvartett, J= 14,7Hz);
5,74 (IH, dublett, J= 1,4 Hz); 7,27, 8,18 (4H,
-17194890
AA'BB', J=8,9 Hz); 7,62, 8,22 (4H, AA'BB', J=8,7 Hz).
33. példa
5(R), 3-(4-Karbamoil-fenoxi)-6(S)-[l (R)-hidroxi-eti 1 ] -7-oxo-4-tia-1 -azabiciklo [3,2, 0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil) -észtér
1,00 g 5(R),6(S) - [1 (R)-hidroxi-etil] -7-oxo -3- [4- (pentafluor-fenoxi-karbonil)-fenoxij -4-tia-l-azabicíklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil)-észter 15 ml acetonitrillel készült oldatához 0°C-on 5 ml vízmentes etanolban oldott 75 mg ammóniát adtunk. A reakcióelegyet 15 percig kevertük 0°C-on, majd 1 órán át szobahőmérsékleten. A csapadékot szűrtük, etilacetáttal mostuk, és vákuumban szárítottuk.
Ilyen módon 413 mg cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek a fizikai tulajdonságai megegyeznek a 10. példa termékeivel.
34. példa
5( R), 3- (4-Karbamoil-fenoxi) -6 (S) - [ 1 (R)-hidroxi-etiI] -7-oxo-4-tia-l -azabiciklo [3,2,
0] hept-2-én-2-karbonsav - (acetoxi-etil) -észter
100 mg 5 (R), 3- (4-karbamoil-fenoxi) -6(S)-]1 (R) hi droxi-eti lj -7-oxo-4-tia- 1-azabicik lo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav-káliumsó 1 ml vízmentes dimetilacetamiddal készült oldatához 0°C-on hozzáadtunk 1 ml vízmentes dimetilacetamidban oldott 85 pl ecetsav-(1 -klóretil) -észHert és 77 mg nátriumjodidot. A reakcióelegyet 18 órán át kevertük, majd megosztottuk etilacetát és víz között. A szerves fázist vízzel mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, az elúciót hexán, etilacetát és acetonitril elegyeivel végezve.
Ilyen módon 17 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
’H-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta“é rtekek *
1,35 és 1,37 (3H, 2 dublett, J=6 Hz); 1,45 és 1,46 (3H, 2 dublett, J=6,5 Hz); 3,76 (IH, kettős dublett, J = l,2 és 5,8 Hz); 4,13 (IH, multiplett); 5,66 (IH, dublett, J=l,2 Hz);
5,7 (IH, széles szingulett); 6,1 (IH, széles szingulett); 6,92 (IH, multiplett); 7,19 és
7,20 (2H, 2 dublett, J=8,8 Hz); 7,84 (2H, dublett, J=8,8 Hz).
35. példa
5(R), 3-(4-Karbamoil-fenoxi) -6(S) - [1 (R)-hidroxi-etil] -7-oxo-4-tia-1 -azabiciklo [3,2,
0] hept-2-én-2-karbonsav- (5-metil-2-oxo -l,3-dioxolen-4-il-metil) -észter
100 mg 5( R), 3- (4-karbamoil-fenoxi) -6(S)- [ 1 (R) -hidroxi-etil] -7-oxo-4-tia-1 -azabicik lo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav-káliumsó 1 ml dimetilacetamiddal készült oldatához 0°C-on hozzáadtunk 0,5 ml dimetilacetamidban oldott 55 mg 4-(bróm-metil)-5-metil-l,3-dioxo18 len-2-on-t. A reakcióelegyet 18 órán át kevertük, majd megosztottuk etilacetát és víz között. A szerves fázist vízzel mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, az elúciót hexán, etilacetát és acetonitril elegyeivel végezve.
Ilyen módon 39 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
Ή-MMR-spektrum (deutero-acetonitril) delta-értékek*
1,23 (3H, dublett, J=6,3 Hz); 2,07 (3H, szingulett); 3,84 (IH, kettős dublett, J=l,5 és
5,5 Hz); 4,14 (IH, multiplett); 4,8 és 4,95 (2H, AB, J=14,l Hz); 5,71 (IH, dublett,
J = l,5 Hz); 6,1 (IH, széles szingulett); 6,8 (IH, széles szingulett); 7,24 és 7,85 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz).
36. példa
5(R), 3- (4-Karbamoil-fenoxi) -6(S) - [1 (R)-hidroxi-etil] -7-oxo-4-tía-1 -azabiciklo [3,2,
0] hept-2-én-2-karbonsav- (etoxi-karboniloxi-metil)-észter
100 mg 5(R), 3- (4-karbamoil-fenoxi)-6(S)- [1 (R) - hidroxi-etil] -7-oxo-4-tia- 1-azabicik lo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav-káliumsó 1 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatához 0°C-on hozzáadtunk 0,5 ml vízmentes dimetilformamidban oldott 85 pl etil-jódmetil-karbonátot. A reakcióelegyet 3 órán át kevertük, majd megosztottuk etilacetát és víz között. A szerves fázist vízzel mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, majd szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán, etilacetát és acetonitril elegyeit használva.
Ilyen módon 63 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
Ή-MMR-spektrum (deutero-acetonitril) delta-érte ke k *
1,22 (3H, dublett, J=7 Hz); 1,24 (3H, triplett, J=7 Hz); 3,83 (IH, kettős dublett, J= = 1,5 és 5,5 Hz); 4,13 (IH, multiplett); 5,70 (IH, dublett, J=l,5 Hz); 5,72 és 5,79 (2H, AB, J=6 Hz); 6,1 (IH, széles szingulett);
6,9 (IH, széles szingulett); 7,28 és 7,88 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz).
37. példa
5( R), 3-(4-Karbamoil-fenoxi)-6(S) - [1 (R)-hidroxi-etil] -7-oxo-4-tia-1-azabiciklo [3,2,
0] hept-2-én-2-karbonsav- (acetoxi-metil) -észter
180 mg 5(R), 3- (4-karbamoil-fenoxi) -6(S)- [1 (R) -hidroxi-etil] -7-oxo-4-tia- I-azabicik lo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav-ká!iumsó 1 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatához 0°C-on hozzáadtunk 1 ml vízmentes dimetilformamidban oldott 190 mg jód-metil-acetátot. A reakcióelegyet 3 órán át kevertük, majd megosztottuk etilacetát és víz között. A szerves fázist vízzel mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és szá-18194890 razra pároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán, etilacetát és acetonitril elegyeit használva.
Ilyen módon 56 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
Ή-MMR-spektrum (deutero-acetonitril) delta_ é rtékek
1,22 (3H, dublett, J=6,3 Hz); 2,01 (3H, szingulett); 3,83 (IH, kettős dublett, J=l,5 és
5,5 Hz); 4,13 (IH, multiplett); 5,70 (IH, dublett, J=l,5 Hz); 5,71 és 5,77 (2H, AB, J=6 Hz); 6,1 (IH, széles szingulett); 6,9 (IH, széles szingulett); 7,27 és 7,88 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz).
38. példa
5(R),6(S)- [1 (R)-Acetoxi-etil] -3-(4-karbamoil-fenoxi) -7-oxo-4-tia-1-azabiciklo [3, 2,0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil) -észter
200 mg 5(R), 3- (4-karbamoil-fenoxi) -6(S)- [I (R) -hidroxi-etil] -7-oxo-4-tia-1-azabicik lo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil)-észtert 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendáltunk, és a szuszpenzióhoz 20°C-on hozzáadtunk 5 mg 4-(dimetil-amino)-piridint és 389 μί ecetsavanhidridet. A reakcióelegyet 15 percig kevertük, majd megosztottuk etilacetát és víz között. A szerves fázist vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán, etilacetát és acetonitril elegyeit használva.
Ilyen módon 157 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
Infravörös spektrum (deuterokloroform) vműx-érték: 1793 cm-1.
Ή-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek*
1,42 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 2,05 (3H, szingulett); 3,91 (IH, kettős dublett, J=l,5 és
7,6 Hz); 5,2 (IH, multiplett); 5,23 és 5,39 (2H, AB, J=13,7 Hz); 5,64 (IH, dublett, J=l,5 Hz); 5,9 (2H, széles szingulett); 7,19 és 7,83 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz); 7,52 és
8,18 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz).
39. példa
5(R),6(S)- [1 (R) - Acetoxi-etil]-3-(4-karbamoil-fenoxi) -7-oxo-4-tia-a zabiciklo [3,2, 0] hept-2-én-2-karbonsav-ká!iumsó 150 mg 5 (R) ,6(S) - [1 (R)-acetoxi-etil]-3- (4-karbamoil-fenoxi) -7-oxo-4-tia-l-azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil)-észter, 5 ml dioxán, 5 ml víz, 150 mg 10%-os palládium/szén és 28,5 mg káliumhidrogénkarbonát elegyét 60 percig hidrogéneztük 3 atm nyomáson szobahőmérsékleten. A szuszpenziót diatomaföldön keresztül szűrtük, és a szűrletet liofilizáltuk. A kapott sárga szilárd anyagot vízben oldottuk, etilacetáttal extraháltuk, és a vizes fázist liofilizá ltuk.
Ilyen módon 99 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
Ή-MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-é rteke k *
1,38 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 2,14 (3H, szingulett); 4,21 (IH, kettős dublett, J=í,4 és
5,4 Hz); 5,3 (IH, multiplett); 5,82 (IH, dublett, J=l,4 Hz); 7,34 és 7,88 (4H, AA'BB', J=9 Hz).
40. példa
4-Acetoxi-tiobenzoesav-S-fenil-észter
4,67 g 4-acetoxi-benzoil-klorid 40 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához 4,06 g réz(I)-tiofenolátot adtunk. A reakcióelegyet 2 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtöttük, és az oldószert vákuumban lepároltuk. A maradékot etilacetátban felvettük, szűrtük, és a szürletet egymás után hideg híg ammóniumhidroxid-oldattal, vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és bepároltuk.
Ilyen módon 5,53 g cím szerinti tioésztert kaptunk.
Ή-MMR-spektrum (deuterokloroform) deltaértékek *
2,30 (3H, szingulett); 7,00-7,60 (5H, multiplett); 7,14, 7,98 (4H, AA'BB', J=9 Hz).
41. példa
4- (Hidroxi) -tiobenzoesav-S-fenil-észter
Tetrahidrofuránban oldott 5,53 g 4-(acetoxi)-tiobenzoesav-S-fenil-észterhez 25 ml
5,6 M sósav-oldatot adtunk, és az elegyet egy éjszakán át kevertük szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban lepároltuk, és a kapott terméket szilikagéllel töltött oszlopon tisztítottuk, eluálószerként etilacetát és hexán elegyeit használva.
Ilyen módon 4,08 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
1 H-MMR-spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) delta-értékek:
7,58 (5H, széles szingulett); 7,06, 8,03 (4H, AA'BB', J=9 Hz).
42. példa
4-(Klór-tiokarboniloxi)-tiobenzoesav-S-fenil-észter
1,55 g nátriumhidroxid 150 ml vízzel készült oldatát erőteljes keverés közben hozzácsepegtettük 8,8 g 4-hidroxi-tiobenzoesav-S-fenil-észter 3,70 ml tíofoszgén és 250 ml kloroform elegyéhez, miközben a hőmérsékletet 10°C alatt tartottuk. A reakcióelegyet órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd a szerves fázist elválasztottuk, egymást követően vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes kalciumkloridon szárítottuk és vákuumban pároltuk.
Ilyen módon 11,57 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
-19194890
Infravörös spektrum (folyadékfilm) vműJt-érték: 1665 cm'1.
Ή-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek *
7,28, 8,14 (4H, AA'BB', J=9 Hz); 7,40-7,58 (5H, multiplett).
43. példa
2- {3 (S)- [1 (R)-Dimetil-2-metil-prop-2-il-szi 1 iloxi-etiI] -4(R) -etiltio-azetidin-2-on-1 -il] -3- [4- (feniltio-karbonil) -fenoxi] -3- (trimetil-acetiltio) -propénsav- (4-nitro -hen7ÍH -é^7ter
3,91 g 2-[3 (S)-[ 1 (R)-dimetil-(2-metil -prop - 2 - il) - szil iloxi-etil ] -4 (R) - etiltio - azetidin-2-on-l-il] -ecetsav- (4-nitro-benzil) -észter és 5 g 4-(klór-tiokarboniloxi)-tiobenzoesav-(S-fenil)-észter vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben —40°C-on argon atmoszférában hozzáadtuk
5,1 ml hexametil-diszilazán, 15,2 ml 1,6 mólos hexános n-butil-Iítium-oldat és vízmentes tetrahidrofurán elegyét. A reakcióelegyet 20 percig kevertük —40°C-on, majd 3,06 ml trimetil-acetil-bromidot adtunk hozzá. Az elegyet további 1 órán át kevertük —40°C-on, majd hideg 0,1 mólos vizes sósav-oldatba öntöttük, és éterrel extraháltuk. Az egyesített szerves oldatokat telített vizes nátriumhidrogénkarbonáttal és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, majd szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, az elúciót hexán és etilacetát elegyeivel végezve.
Ilyen módon 5,02 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
Ή-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek ’
0,01, 0,02 (6H, 2 szingulett); 0,77, 0,83 (9H, 2 szingulett); 1,03, 1,11 (9H, 2 szingulett); 1,15-1,50 (6H, multiplett); 2,50-2,85 (2H, multiplett); 3,15-3,25 (1H, multiplett); 4,15-4,25 (1H, multiplett); 5,20-5,45 (3H, multiplett); 6,85-7,60 (9H, multiplett); 7,90-8,25 (4H, multiplett) .
44. példa
2-{4 (R) -Etiltio-3(S) - [1 (R) -hidroxi-etil] -azetidin-2-on-1 -il}-3- [4- (feniltio-karbonil)-fenoxi] -3- (trimetil-acetiltio)-propénsav- (4-nitro-benzil)-észter
5,04 g 2-{3(S)- [1 (R)-dimetil-2-metil-prop-2-il-szil iloxi-etil] -4 (R) -etiltio-azetidin-2-on-1 -il}-3- [4- (íeniltio-karbonil) -fenoxi] -3- (trimetil-acetiltio) -propénsav- (4-nitro-benzil) -észter 80 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadtunk 5 ml vizet és 5 ml tömény sósavat. A reakcióelegyet addig kevertük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat a reakció befejeződését nem jelezte. A reakcióelegyet ekkor megosztottuk etilacetát és víz között, a szerves fázist elválasztottuk, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, szűrtük, és a szűr20 letet bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként etilacetát és hexán elegyeit használva.
Ilyen módon 2,75 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
A terméket az E- és Z-izomer keverékeként különítettük el, amint azt az MMR-spektrumban megfigyelt kettős maximumok mutatták. Kívánt esetben az E- és a Z-izomert kromatográfiás úton elválaszthatjuk. ’H-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek*
1,12, 1,19 (9H, szingulett); 1,25-1,45 (6H, multiplett); 1,68, 1,80 (1H, 2 dublett, széles szingulett); 2,67-2,90 (2H, multiplett); 3,27-3,33 (1H, multiplett); 4,22-4,50 (1H, multiplett); 5,25-5,47 (3H, multiplett); 7,08-7,68 (9H, multiplett); 7,99-8,35 (4H, multiplett).
A kisebb mennyiségben .jelenlevő propénsav-észter izomernek tulajdonítható kis jelek is kimutathatók voltak.
45. példa
2-4(S)-KJór-3(S)- [1 (R)-hidroxi-etil]-azetidin-2-on-l -ilJ-3- [4- (feniltio-karbonil) -fenoxi] -3- (trimetil-acetiItio) -propénsav- (4-nitro-benzil)-észter
2,75 g 2-{4(R)-etiltio-3(S)-[l(R)-hidroxi-etil] -azetidin-2-on-l - ilj-3- [4- (feniltio-karbonil) -fenoxi-] -3- (trimeti 1-acetiltio) -propénsav- (4-nitro-benzil)-észter 25 ml vízmentes kloroformmal készült oldatához —40°C-on keverés közben hozzáadtuk 5,3 mmól klór 7 ml széntetrakloriddal készült oldatát, és az oldatot 30 percig kevertük. Hagytuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegedjen *el, és szárazra pároltuk. A maradékot sziikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és etilacetát elegyeit használva.
Ilyen módon 1,98 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
Ή-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta é r tékek
1,09 (9H, szingulett); 1,41 (3H, dublett, J= =6,3 Hz); 2,30 (1H, széles szingulett); 3,54 (1H, kettős dublett, J=4,3 Hz és 9,6 Hz);
4,27-4,40 (1H, multiplett); 5,34 (2H, látszólagos szingulett); 6,16 (1H, dublett, J= =4,3 Hz); 7,08-7,63 (9H, multiplett); 7,98-8,28 (4H, multiplett).
46. példa
5(R),6(S)-[1 (R) - Hidroxi-etil] -7-oxo-3- [4- (feniltio-karbonil) -fenoxi] -4-tia-l-azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil)-észter
0,542 g imidazolt hozzáadtunk 5,06 g 2- [4(S) -klór-3(S) - [1 (R)-hidroxi-etil] -azetidin-2-on-l-il] -3- [4- (feniltio-karbonil)-fenoxi] -3- (trimeti l-aceti Itio) -propénsav-(4-nitro-benzil)-észter dioxán és víz 9:1 térfogatarányú elegyével készült oldatához, 5°C-on, keverés közben. A keverést 30 percig folytattuk, majd hagytuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegedjen fel, és megosztottuk etilacetát és víz között. A szerves fázist hideg
-20194890 híg sósav-oldattal, telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és vákuumban szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, az elúciót hexán és etilacetát elegyeivel végezve.
Ilyen módon 3,24 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
Infravörös spektrum (deuterokloroform) Vmox-érték: 1786 cm-1.
'H-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta“értékek *
1,39 (3H, dublett, J=6,3 Hz); 1,80 (IH, széles szingulett); 3,83 (IH, kettős dublett, J= = 1,1 Hz és 6,7 Hz); 4,23-4,44 (IH, multiplett); 5,22,5,41 (2H, AB kvartett, J= 13,7 Hz)
5,71 (IH, dublett, J=1,1 Hz); 7,22, 8,05 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz); 7,52, 8,19 (4H, AA'BB', J=8,7 Hz); 7,40-7,54 (5H, multiplett).
47. példa
5(R),6(S)- [1 (R)-Hidroxi-etil] -7-oxo-3- [4- (N-propil-karbamoil) - fenoxi] -4-tia-1 -azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil) -észter mg 5(R),6(S)-[1 (R)-hidroxi-etil] -7-oxo-3- [4-(fenil-tio-ka rbonil) -fenoxi] -4-tia-1-azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil)-észter és 34 mg ezüst-trifluor-metánszulfonát vízmentes acetonitrillel készült oldatához 0°C-on, keverés közben 10 perc alatt hozzácsepegtettünk vízmentes acetonitrilben oldott 14,5 μΐ n-propil-amint. A reakcióelegyet addig kevertük szobahőmérsékleten a fénytől védve, amíg a reakció be nem fejeződött. Az oldatot szűrtük, a szűrletet vákuumban bepároltuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és etilacetát elegyeit használva.
Ilyen módon 23 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
Infravörös spektrum (deuterokloroform)
V max' érték: 1784 cm ’.
Ή-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek*
1,00 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 1,38 (3H, dublett, J=6,3 Hz); 1,57-1,76 (2H, multiplett); 3,37-3,49 (2H, multiplett); 3,79 (IH, kettős dublett, J=l,4 Hz és 6,8 Hz); 4,25-4,37 (IH, multiplett) ; 5,-23, 5,43 (2H, AB kvartett, J= = 13,8 Hz); 5,67 (IH, dublett, J=l,4 Hz);
6,15 (IH, triplett, J=8,8 Hz); 7,18, 7,78 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz); 7,54, 8,81 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz).
48. példa
5(R) ,6(S) - [1 (R)-Hidroxi-etil] -3- [4-N-metil-karbamoil)-fenoxi] -7-oxo-4-tia-l-azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil)-észter
A 47. példában leírtakkal analóg módon jártunk el, és 87,5 mg 5(R),6(S)- [1 (R)-hidroxi-etil ] -3- [4- (feniltio-karbonil) -fenoxi] -7-οχο-4-tia-l-azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil) -észterből kiindulva, mg ezüst-trifluor-metánszulfonát és
0,45 mól metilamin (éteres oldat) felhasználásával 44 mg cím szerinti vegyületet állítottunk elő.
Infravörös spektrum (kloroform) vmai-érték: 1780 cm-’.
'H-MMR-spektrum (deutero-aceton) delta-értekek*
1,19 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 2,86 (3H, szingulett); 3,80 (IH, kettős dublett, J=l,5 Hz és 6,3 Hz); 4,06-4,17 (IH, multiplett); 5,17, 5,34 (2H, AB kvartett, J=14,2 Hz); 5,74 (IH, dublett, J = l,5 Hz); 5,17, 5,34 (2H, AB kvartett, J=8,8 Hz); 7,55, 8,08 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz); 7,71 (IH, széles szingulett).

Claims (15)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű 7-oxo-4-tia-l -azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-származékok — ebben a képletben R jelentése hidrogénatom vagy nitro-fenil-(1-4 szénatomos)alkil-csoport;
    R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és a -CONHR1 általános képletű csoport a fenilcsoport 3- vagy
    4-helyzetű szénatomjához kapcsolódik — vagy a 2 -karboxilcsoporton (2 - 5 szénato mos)alkanoil-oxi-(l-4 szénatomos)alkil-, (1-4 szénatomos) alkoxi-karbonil-oxi- (1 -4szénatomos)alkil- vagy 2-oxo-5-(l-4 szénatomos)alkiI-dioxen-4-i 1 -(1 -4 szénatomos) alkil-csoporttal, és/vagy a 8-hidroxilcsoporton 2-5 szénatomos alkanoilcsoporttal észterezett származékaik, valamint bázissal képezett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyület — ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy a karboxilcsoportot védő, hidrolízis, redukció, fotolízis vagy enzimhatás útján eltávolítható észterképző csoport, előnyösen nitro-fenil-(1-4 szénatomos)alkil-, különösen p-nitro-benzil-csoport, R3 jelentése pedig aktivált karboxilcsoport, előnyösen -CO-XR4 általános képletű csoport, amelyben X oxigén- vagy kénatomot, R4 pedig benztiazolil-, fenil-karbonil-, fenil- vagy pentafluor-fenil-csoportot képvisel — egy (III) általános képletű aminnal — ahol R1 jelentése egyezik a fent megadottal — reagáltatunk, vagy
    b) valamely (IX) általános képletű vegyületet, ahol R, X és R4 jelentése egyezik a fent megadottal és R'5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, gyűrűzárási reakciónak vetünk alá, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű aminnal — ahol R' jelentése egyezik a fent megadottal — reagáltatjuk;
    és a fenti a) vagy b) eljárás szerint kapott, az (la) általános képletnek megfelelő vegyületekből, amennyiben azok R2 helyén hidro21
    -21194890 génatomtól és nitro-fenil-(1-4 szénatomos) -alkilcsoporttól különböző szubsztituens! tartalmaznak, az R2 védőcsoportot eltávolítjuk; vagy kívánt esetben egy kapott, R2 helyén nitro-fenil-(l-4 szénatomos)alkil-csoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületet — célszerűen hidrogenolízis útján — a megfelelő (I) általános képletű, R helyén hidrogénatomot tartalmazó szabad karbonsavvá alakítunk;
    és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű szabad karbonsavat a 2-karboxilcsoporton a fenti meghatározásnak megfelelő észterré alakítunk;
    és/vagy kívánt esetben egy kapott (1) általános képletű szabad karbonsavat bázissal reagáltatva a 2-helyzetü karboxilcsoportsójává alakítunk;
    és/vagy kívánt esetben egy kapott (la) általános képletű észtert valamely sóképző reagens, előnyösen alkálifémsó jelenlétében hidrolizálva az (I) általános képletű vegyület sójává alakítunk;
    és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű szabad karbonsavat vagy annak bázissal képezett sóját vagy egy (la) általános képletű észtert a 8-hidroxilcsoporton 2-5 szénatomos alkánsavval vagy annak reakcióképes származékával észterezünk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(4-karbamoil-fenoxi) -6- (1 -hidroxi-etil) -7-oxo-4-tia-l-azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (11), illetőleg (IV) általános képletű vegyületet a kívánt karbamoilcsoport kialakítására alkalmas (III) általános képletű aminnal reagáltatjuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(3-karbamoil-fenoxi) -6- (1 -hidroxi-etil) -7-oxo-4-tia-l-azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (II), illetőleg (IV) általános képletű vegyületet a kívánt karbamoilcsoport kialakítására alkalmas (III) általános képletű aminnal reagáltatjuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5(R), 3- (4-karbamoil-fenoxi) -6 (S) - [ 1 (R) - hidroxi -etil] -7-oxo-4-tia-1-az a biciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (II), illetőleg (IV) általános képletű vegyületet a kívánt karbamoilcsoport kialakítására alkalmas (III) általános képletű aminnal reagáltatjuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5(R), 3-,
    - (3-karbamoil-fenoxi) -6 (S) - [1 (R) -hidroxi -etil] -7-oxo-4-tia-1 -azabiciklo [3,2,0] hept-2 -én-2-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (II),illetőleg (IV) általános képletű vegyületet a kívánt karbamoilcsoport kialakítására alkalmas (III) általános képletű aminnal reagáltatjuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (la) általános képletű észterek — ahol R' és R2 jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy kapott (1) általános képletű, R helyén 22 hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet az R2 csoport bevitelére alkalmas észterezőszerrel reagáltatunk.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás az R2 helyén (2-5 szénatomos)-alkanoil-oxi-(1-4 szénatomos)alkil-csoportot tartalmazó (la) általános képletű észterek — ahol R1 jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal — előállítására, azzal jellemezve, hogy a fenti R2 csoport bevitelére alkalmas alkilező reagenst alkalmazunk.
  8. 8. A 6. igénypont szerinti eljárás az R2 helyén (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-oxi-(1-4 szénatomos)alkil-csoportot tartalmazó (la) általános képletű észterek — ahol R1 jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal — előállítására, azzal jellemezve, hogy a fenti R2 csoport bevitelére alkalmas alkilező reagenst alkalmazunk.
  9. 9. A 6. igénypont szerinti eljárás az R2 helyén 2-oxo-5-(l-4 szénatomos)alkil-dioxán-4-il-(l-4 szénatomos)alkil-csoportot tartalmazó (la) általános képletű észterek — ahol R' jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal — előállítására, azzal jellemezve, hogy a fenti R2 csoport bevitelére alkalmas alkilező reagenst alkalmazunk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű kiindulási vegyületként egy (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal, X jelentése oxigénatom, R4 jelentése pedig benzotriazolil-, fenil-karbonil- vagy pentafluor -fenil-csoport.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű karbonsavak — ahol R jelentése hidrogénatom, R1 jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal — bázisokkal képezett sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű karbonsavat valamely bázissal reagáltatjuk.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként a sóképzéshez valamely gyógyászati szempontból elfogadható bázist alkalmazunk.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IX) általános képletű vegyületet — ahol R, R4, X és R15 jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal — egy 5 pKa-értékű bázissal reagáltatjuk.
  14. 14. Eljárás különösen antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol R jelentése hidrogénatom, R1 jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal — vagy ennek valamely, a 2- és/vagy 8-helyzetű karboxilcsoporton, ill. hidroxilcsoporton az 1. igénypontban említett csoportok valamelyikével észterezett származékát, vagy pedig valamely gyógyászati szempontból elfogadható bázissal képezett sóját a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyaggal és/vagy más gyógyszerészeti se-22194890 gédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 5(R), 3-(4-karbamoil-fenoxi)-6(S) - [ 1 (R) -hidroxi-etil] - 5
    -7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3,2,0]hept-2-én-2 -karbonsavat vagy ennek valamely, az 1. igénypontban említett csoportokkal képezett észterét vagy gyógyászatilag elfogadható bázissal képezett sóját alkalmazzuk.
HU852470A 1984-06-29 1985-06-24 Process for preparing 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo /3.20/-hept-2-ene-derivatives of anti-microbial effect and for preparing pharmaceutical compositions containing such compounds HU194890B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848416565A GB8416565D0 (en) 1984-06-29 1984-06-29 Antibacterial derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT37942A HUT37942A (en) 1986-03-28
HU194890B true HU194890B (en) 1988-03-28

Family

ID=10563160

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU855309A HU196748B (en) 1984-06-29 1985-06-24 Process for producing 2-/azetidin-2-on-1-yl/-3-/carboxyphenoxy/-3-acylthiopropenoic acid derivatives
HU852470A HU194890B (en) 1984-06-29 1985-06-24 Process for preparing 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo /3.20/-hept-2-ene-derivatives of anti-microbial effect and for preparing pharmaceutical compositions containing such compounds
HU855310A HU196809B (en) 1984-06-29 1985-06-24 Process for producing 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3.2.0/-hept-2-ene derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU855309A HU196748B (en) 1984-06-29 1985-06-24 Process for producing 2-/azetidin-2-on-1-yl/-3-/carboxyphenoxy/-3-acylthiopropenoic acid derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU855310A HU196809B (en) 1984-06-29 1985-06-24 Process for producing 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3.2.0/-hept-2-ene derivatives

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4795748A (hu)
EP (1) EP0170028A1 (hu)
JP (1) JPS6118760A (hu)
KR (1) KR860000300A (hu)
AU (1) AU583521B2 (hu)
DK (1) DK296085A (hu)
ES (11) ES8707963A1 (hu)
FI (1) FI852554L (hu)
GB (2) GB8416565D0 (hu)
GR (1) GR851584B (hu)
HU (3) HU196748B (hu)
IL (1) IL75675A0 (hu)
NO (3) NO852356L (hu)
NZ (1) NZ212572A (hu)
PH (1) PH22117A (hu)
PT (1) PT80736B (hu)
ZA (1) ZA854901B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2195627A (en) * 1986-08-12 1988-04-13 Hoechst Uk Ltd Penem derivatives
EP0278911B1 (de) * 1987-02-11 1993-08-04 Ciba-Geigy Ag Bicyclische beta-Lactam-carbonsäuren
AT392903B (de) * 1987-10-08 1991-07-10 Hoechst Ag Pharmazeutische zubereitung enthaltend ein cephalosporin und ein penemantibiotikum
SE535691C2 (sv) 2011-03-08 2012-11-13 Kat2Biz Ab Reduktion av C-O-bindningar via katalytisk transfer hydrogenolys
JP6484175B2 (ja) * 2012-10-12 2019-03-13 イーライ リリー アンド カンパニー 特に高度に粘性の流体の注射における、化学機関およびそれらの使用の方法
AU2018220724A1 (en) 2017-02-17 2019-07-11 Eli Lilly And Company Processes and devices for delivery of fluid by chemical reaction

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
JPS5625110A (en) * 1978-12-18 1981-03-10 Bristol Myers Co Antibacterial
EP0069378B1 (en) * 1981-07-08 1987-01-07 Hoechst Uk Limited Antibacterial penem derivatives
ES513672A0 (es) * 1981-07-08 1983-04-01 Hoechst Uk Ltd "procedimiento para la preparacion de derivados de penem".
KR900007181B1 (ko) * 1982-07-08 1990-09-29 훽스트 유케이 리미티드 펜엠 유도체의 제조방법
GB2164334B (en) * 1984-09-10 1988-08-03 Hoechst Uk Ltd Antibacterial 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo 3,2,0 hept-2-ene derivativess

Also Published As

Publication number Publication date
PT80736B (en) 1987-03-17
ES551562A0 (es) 1988-02-16
GB2161161A (en) 1986-01-08
ES9000004A1 (es) 1988-12-16
ES557091A0 (es) 1987-08-01
GB2161161B (en) 1989-05-24
AU4440885A (en) 1986-01-02
HU196748B (en) 1989-01-30
ES544625A0 (es) 1987-09-01
ES557089A0 (es) 1987-08-01
NO860974L (no) 1985-12-30
ES557092A0 (es) 1987-12-01
HUT37942A (en) 1986-03-28
NZ212572A (en) 1989-02-24
ZA854901B (en) 1986-02-26
PT80736A (en) 1985-10-01
ES557086A0 (es) 1987-08-01
ES557535A0 (es) 1988-02-16
HU196809B (en) 1989-01-30
ES8801661A1 (es) 1988-02-16
IL75675A0 (en) 1985-10-31
ES8707540A1 (es) 1987-08-01
ES557087A0 (es) 1987-08-01
EP0170028A1 (en) 1986-02-05
KR860000300A (ko) 1986-01-27
PH22117A (en) 1988-06-01
DK296085A (da) 1985-12-30
ES551561A0 (es) 1988-12-16
ES8707496A1 (es) 1987-08-01
ES8707963A1 (es) 1987-09-01
NO852356L (no) 1985-12-30
AU583521B2 (en) 1989-05-04
NO860975L (no) 1985-12-30
ES8801660A1 (es) 1988-02-16
US4795748A (en) 1989-01-03
GB8516493D0 (en) 1985-07-31
ES8707497A1 (es) 1987-08-01
JPS6118760A (ja) 1986-01-27
ES557088A0 (es) 1987-08-01
ES8707495A1 (es) 1987-08-01
FI852554L (fi) 1985-12-30
ES8707498A1 (es) 1987-08-01
GR851584B (hu) 1985-11-25
GB8416565D0 (en) 1984-08-01
FI852554A0 (fi) 1985-06-27
ES8800898A1 (es) 1987-12-01
DK296085D0 (da) 1985-06-28
ES557090A0 (es) 1987-08-01
ES8707539A1 (es) 1987-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0199446B1 (en) Penem compounds, production and use thereof
LV10778B (en) Derivatives of cephalosporin
FI77661B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-oxiarylpenemer.
HU194890B (en) Process for preparing 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo /3.20/-hept-2-ene-derivatives of anti-microbial effect and for preparing pharmaceutical compositions containing such compounds
EP0123650B1 (en) Penems, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
US4684640A (en) Antibacterial penem derivatives
KR890005148B1 (ko) 2-(플루오로알킬티오)치환된 페넴
HUT76340A (en) Pharmaceutical formulations containing a beta-lactamase inhibiting penem in combination with a beta-lactam antibiotic and their use in the treatment of bacterial infections
US4931434A (en) Penem compounds
JPH0339514B2 (hu)
EP0273747B1 (en) Penem derivatives, production and use thereof
HU211267A9 (en) Carbapenem derivatives
HU192819B (en) Process for preparing antibacterial penemic derivatives
IE61905B1 (en) Methoxymethyl compounds
US4849419A (en) 7-oxo-4-thia-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ene derivatives
US5811419A (en) Isooxacephem-derivatives
US4720491A (en) Fluoralkylatedcarbapenem derivatives
EP0121502B1 (en) Novel penem compounds, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation
US4923856A (en) Penem compounds
US4743598A (en) Antibacterial 2-(azacycloalkyl) penems
HU205611B (en) Process for producing 1,1-dioxo-penicillanoyl-oxy-methyl-d-6-/alpha-/methylen-amino/-phenyl-acetyl-amino/-penicillanate, salts and pharmaceutical compositions contaiing them as active components
US4540579A (en) 2-[(R) Amino acid alkyl]penems
GB2197865A (en) Azetidinone derivatives
GIRIJAVALLABHAN et al. A NEW CLASS OF 2-HETEROCYCLYL-ALKYLTHIOPENEMS
EP0257602A1 (en) (5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(3R-pyrolidin-2-one-3-yl-)thiopenem-3-carboxylic acid

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee