JP3750122B2 - アゼチジノン化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はカルバペネム系化合物の有用な合成中間体であるアゼチジノン化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
カルバペネム系化合物の合成中間体として一般式[III′]
【化５】
（式中、ｒは水素原子、容易に除去できる保護基、アルコキシカルボニルメチル基、またはフェノキシカルボニルメチル基を、ｒ5 は置換基を有してもよいアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を、ｘは酸素原子または硫黄原子を、ｙは水酸基の保護基を示す。）の製造方法が種々提案されている。
その中で例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ，Ｖｏｌ．３０（１１），Ｐ１３４５〜１３４８（１９８９）に化合物
【化６】
とチオフェノ−ルを塩基の存在下に反応させて化合物
【化７】
を得る方法が記載されている。
またカルボン酸誘導体より、▲１▼Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ−ルを反応させたのち、求核剤で置換させる方法、例えば、
【化８】
▲２▼脱水剤（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド等）を用いる方法、例えば、
【化９】
▲３▼塩基の存在下、ハロゲン化化合物と反応させる方法、例えば、
【化１０】
等（特開昭６２−１０３０８４、特開平６−１００５６４等）が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は抗菌剤として有用なカルバペネム系化合物の中間体をより安価に安全に製造する方法を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、高価な試薬を使うこと無く、安価に、かつ安全な方法について鋭意検討した結果、本発明を完成するに至った。
【０００５】
即ち、本発明は一般式［Ｉ]
【化１１】
（式中、Ｒは水素原子、容易に除去できる保護基、アルコキシカルボニルメチル基またはフェノキシカルボニルメチル基を、Ｒ1 は保護されていてもよい水酸基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を、Ｒ2 は水素原子または置換されていてもよいアルキル基を、Ｒ3 ，Ｒ4 は同一或いは相異なって置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基を示す。）で表されるアゼチジノン化合物と一般式［II］
【０００６】
【化１２】
（式中、Ｒ5 は置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基を、Ｘは酸素原子、硫黄原子またはＮＲ6 （Ｒ6 は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基を示す。）を、Ｍは水素原子または金属カチオンを示す。）で表される化合物とを塩基の存在下又は非存在下に反応させることを特徴とする一般式 [III]
【０００７】
【化１３】
（式中、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｘ，Ｒ5 は前記と同じ。）で表されるアゼチジノン化合物の製造方法に関する。
特に本発明は原料化合物に一般式 [Ｉ′]
【０００８】
【化１４】
（式中、Ｒ3 ，Ｒ4 は前記と同じ意味を示し、Ｙは水酸基の保護基を示す。）で表される光学活性体を用いると、その光学活性が維持されるため、光学活性体の製法として好しい。
【０００９】
Ｎの保護基Ｒは一般にＮを保護するために用いられている保護基が使用できる。その具体例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ジメチルクミルシリル等のトリ置換シリル基、置換されていてもよいベンジル基（置換基としてはニトロ基、低級アルコキシ基等が挙げられる。）、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基（置換基としてはニトロ基、低級アルコキシ基等が挙げられる。）、アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基等が挙げられる。またＲがアルコキシカルボニルメチル基の場合におけるアルコキシ基としては炭素数１〜５の低級アルコキシ、置換していてもよいベンジルオキシ（置換基としてはニトロ基、低級アルコキシ基等が挙げられ、これらの置換位置、置換個数は任意。）等が、フェノキシカルボニルメチル基の場合、そのフェノキシの置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシキ基、ハロゲン原子、ニトロ基等（その置換位置、置換個数は任意）が挙げらる。
【００１０】
Ｒ1 における水酸基の保護基及びＹとしては一般に水酸基を保護するのに用いられている保護基が使用できる。その具体例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ジメチルクミルシリル等のトリ置換シリル基、置換されていてもよいベンジル基（置換基としてはニトロ基、低級アルコキシ基等が挙げられる。）、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基（置換基としてはニトロ基、低級アルコキシ基等が挙げられる。）、アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基、トリフェニルメチル基、テトラヒドロピラニル基等が例示される。
【００１１】
Ｒ2 のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の炭素数１から６までの低級アルキル基を、またその置換基としては、低級アルコキシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。
【００１２】
Ｒ3 ，Ｒ4 のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等の炭素数が１から２０個の直鎖、分岐鎖状或いは環状アルキル基を、またその置換基としては、フェニル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。
【００１３】
Ｒ3 ，Ｒ4 のアリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基等が挙げられる。またその置換基としては、例えばフッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等の低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等の低級アルコキシ基、フェニル基、アルキルチオ基、置換アミノ基、ニトロ基、シアノ基等が例示される。
【００１４】
Ｒ5 のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の炭素数１から６までの直鎖、分岐または環状の低級アルキル基（置換基としては、低級アルコキシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。）、ベンジル基（置換基としてはニトロ基、低級アルコキシ基等が挙げられる。）が、また、アリール基としてはベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ピリジン等（置換基としてはクロル、ブロム等のハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基等が挙げられる。）が挙げられる。
【００１５】
塩基としては例えばジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルメチルアミン、トリエチルアミン等のアルキルアミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のジアルキルアニリン類、１−エチルピペリジン、 4−メチルモルホリン、１−エチルピロリジン、１、４−ジアザビシクロ〔２、２、２〕オクタン、１、８−ジアザビシクロ〔５、４、０〕−７−ウンデセン等の複素環状のアミン類もしくはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン等のジアミン類等の第３級アミン、α、βまたはγ−ピコリン、１、２−、２、４−、２、５−、２、６−、３、４−、３、５−ルチジン、２、４、６−コリジン等のアルキルピリジン、ジメチルアミノピリジンのようなジアルキルピリジン、キノリンのような縮合複素環化されたピリジン等のピリジン類等の有機系塩基、水素化ナトリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機系塩基が挙げられる。
【００１６】
使用される溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム等の塩素系溶媒、クロルベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、エ−テル、テトラヒドロフラン等のエ−テル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の極性溶媒等あるいはそれらの混合溶媒等が挙げられるが、一般式 [II] で表される化合物 (Ｍが水素）を溶媒と兼用して用いてもよい。反応温度は、出発原料等に応じて変えることが出来るが、通常−３０〜１００℃もしくは溶媒の沸点温度が使用される。反応時間は、反応条件（温度、モル比）によっても異なるが、通常１〜３０時間程度で完了する。
【００１７】
一般式［II］で表される化合物は、一般式［Ｉ］で表されるアゼチジノン誘導体１モルに対し１〜４モルを、また塩基を使用する場合はその塩基の使用量は０．０１〜４モルが適宜使用される。
【００１８】
反応終了後は通常の後処理を行うことにより、目的物を得ることが出来る。
【００１９】
尚、一般式［Ｉ］で表される原料化合物は例えば下式により製造することができる。
【化１５】
（式中、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は前記と同じ意味を示し、Ｚは脱離基を、Ｇは金属原子を、ｎはＧの原子価を示す。）
【００２０】
一般式［Ｉ］で表される化合物の製造において、反応は塩化メチレン、クロロホルム等の塩素系溶媒、クロルベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等の極性溶媒等あるいはそれらの混合溶媒等の有機溶媒中、一般式［Ａ］で表されるジチオカーバメート化合物と一般式［Ｂ］で表される金属化合物（例えば四塩化チタン、四塩化ジルコニウム等）及びアミン、アニリンまたはピリジン類等（例えばジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルアニリン、２、２、６、６−テトラメチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、１−エチルピペリジン、１、８−ジアザビシクロ〔５、４、０〕−７−ウンデセン、ピコリン、ルチジン等）でエノレ−トとを生成させ、このエノレ−トと一般式［Ｃ］で表されるアゼチジノン誘導体とを反応させる。本反応はエノレ−トの生成及びエノレ−トとアゼチジノン誘導体との反応とも−５０℃〜１００℃、とりわけ−２０℃〜５０℃で行うのが好ましい。
【００２１】
一般式［Ａ］で表されるジチオカーバメート化合物、一般式［Ｂ］で表される金属化合物及び塩基の使用量は、一般式［Ｃ］で表されるアゼチジノン誘導体１モルに対し、それぞれ１〜４モルが適当である。
【００２２】
【実施例】
次に実施例を挙げ本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−４− [ (１Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエチル] −２−アゼチジノン
【化２３】
エチル Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル｝ジチオカーバメート２．４７ｇをアセトニトリル１５ｍｌに懸濁し、室温でチオフェノール０．６１ｇを加えた。次いでトリエチルアミン０．０５ｇを加え、同温度で４時間反応した。反応終了後、溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−４− [ (１Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエチル] −２−アゼチジノン１．６５ｇを得た。
ｍ．ｐ． ９０〜９１℃
ＮＭＲ（CDCl3:δppm) : 0.07(6H,s), 0.87(9H,s), 1.18(3H,d), 1.31(3H,d), 2.98(1H,m), 3.04(1H,dd), 3.90(1H, dd), 4.20(1H,m), 6.48(1H,s), 7.4(5H,m)
【００２４】
実施例２
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−４− [ (１Ｒ）−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエチル] −２−アゼチジノン
【化１７】
メチル Ｎ−イソブチル−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル｝ジチオカーバメート０．５２ｇをアセトニトリル５ｍｌに溶解し、室温でｐ−クロロチオフェノール０．２０９ｇを加えた。次いでトリエチルアミン０．０１６ｇを加え、４５℃で３時間反応した。反応終了後、溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−４− [ (１Ｒ）−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエチル] −２−アゼチジノン０．４３ｇを得た。
ＮＭＲ（CDCl3:δppm) : 0.07(6H,s), 0.87(9H,s), 1.18(3H,d), 1.32(3H,d), 2.98(1H,m), 3.03(1H,dd), 3.93(1H, dd), 4.20(1H,m), 6.20(1H,s), 7.4(4H,q)
【００２５】
実施例３
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−４− [ (１Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニルエチル] −２−アゼチジノン
【化１８】
ベンジルアルコール０．２６ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に４ｍｌに溶解し、０℃にて水素化ナトリウム（６０％）を徐々に添加した。０．５時間攪拌後、エチル Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル｝ジチオカーバメート０．９９ｇを０〜５℃で徐々に添加した。同温度で１時間反応したのち、反応混合物を水にあけ酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−４− [ (１Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニルエチル] −２−アゼチジノン０．５４ｇを得た。
ＮＭＲ（CDCl3:δppm) : 0.06(6H,s), 0.86(9H,s), 1.13(3H,d), 1.24(3H,d), 2.75(1H,m), 2.97(1H,dd), 3.89(1H, dd), 4.17(1H,m), 5.12(2H,s), 6.30(1H,s), 7.34(5H,s)
【００２６】
実施例４
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−４− [ (１Ｒ）−１−メトキシカルボニルエチル] −２−アゼチジノン
【化１９】
エチル Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル｝ジチオカーバメート０．９９ｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、−５℃に冷却し２５％ナトリウムメトキシド０．２ｇを加えた。０℃にて５時間反応した後、反応混合物を氷水にあけ酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−４− [ (１Ｒ）−１−メトキシカルボニルエチル] −２−アゼチジノン０．４８ｇを得た。
ＮＭＲ（CDCl3:δppm) : 0.07(6H,s), 0.87(9H,s), 1.16(3H,d), 1.23(3H,d), 2.67(1H,m), 2.99(1H,dd), 3.70(3H,s), 3.87(1H, dd), 4.20(1H,m), 6.19(1H,s)
【００２７】
実施例５
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−４− [ (１Ｒ）−１−ベンジルカルバモイルエチル] −２−アゼチジノン
【化２０】
エチル Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル｝ジチオカーバメート１．００ｇをアセトニトリル５ｍｌに溶解し、室温でベンジルアミン０．４３ｇを加えた。同温度で１時間反応した後、反応混合物にｎ−ヘキサン１０ｍｌを加え結晶を濾取し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／１）で洗浄後乾燥して（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−４− [ (１Ｒ）−１−ベンジルカルバモイルエチル] −２−アゼチジノン０．６２ｇを得た。
ｍ．ｐ．１６３〜１６４℃
ＮＭＲ（CDCl3:δppm) : 0.06(6H,s), 0.87(9H,s), 1.11(3H,d), 1.18(3H,d), 2.55(1H,m), 2.96(1H,br), 3.78(1H,dd), 4.13(1H,m), 4.36(2H,m), 6.76(1H,s), 7.28(5H,m), 7.50(1H,t)
【００２８】
実施例６
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−４− [ (１Ｒ）−１−イソプロピルカルバモイルエチル] −２−アゼチジノン
【化２１】
エチル Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル｝ジチオカーバメート１．００ｇをアセトニトリル５ｍｌに溶解し、室温でイソプロピルアミン０．２４ｇを加えた。同温度で１時間反応した後、反応混合物を冷水に開け酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成して（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−４− [ (１Ｒ）−１−イソプロピルカルバモイルエチル] −２−アゼチジノン０．６１ｇを得た。
ＮＭＲ（CDCl3:δppm) : 0.06(6H,s), 0.87(9H,s), 1.1〜1.2(12H, m), 2.39(1H,m), 2.95(1H,br), 3.82(1H,dd), 4.06(1H,m), 4.15(1H,m), 5.97(1H,d), 6.47(1H,s)
【００２９】
実施例７
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−４− [ (１Ｒ）−１−カルバモイルエチル] −２−アゼチジノン
【化２２】
エチル Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル｝ジチオカーバメート１．００ｇをメタノール２０ｍｌに溶解し、室温で２８％アンモニア水０．５ｇを加えた。同温度で２時間反応した後、反応混合物を冷水に開け酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣にｎ−ヘキサンを加え、析出した結晶を濾取し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／１）で洗浄後乾燥して（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−４− [ (１Ｒ）−１−カルバモイルエチル] −２−アゼチジノン０．４５ｇを得た。
ＮＭＲ（CDCl3:δppm) : 0.06(6H,s), 0.87(9H,s), 1.19(6H, dd), 2.55(1H,m), 3.01(1H,br), 3.76(1H,dd), 4.18(1H,m), 6.03(1H,s), 6.87(1H,s), 7.03(1H,s)
【００３０】
参考例１
メチル Ｎ−｛（２Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル｝−Ｎ−イソプロピルジチオカーバメート
【化２３】
メチル Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピオニルジチオカーバメート０．４１ｇの塩化メチレン４ｍｌの溶液に四塩化チタン０．３８ｇの塩化メチレン２ｍｌの溶液を−１０℃にて滴下した。次に同温度で、ジイソプロピルエチルアミン０．２６ｇの塩化メチレン１ｍｌの溶液を滴下したのち、温度を室温まであげ、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン０．２９ｇを加えた。反応混合物を２０〜２５℃で４時間攪拌したのち、冷水にあけ、塩化メチレン層を水洗した。塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、塩化メチレンを留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して橙色結晶０．２３ｇを得た。
1H NMR(CDCl3) δ(ppm); 0.00(6H,s), 0.81(9H,s), 1.10(3H,d), 1.16(3H,d), 1.27(6H,dd), 2.64(3H,s), 2.96(1H,br), 2.98(1H,m), 3.85(1H,m), 4.11(1H,m), 4.64(1H,m), 6.19(1H,br)
【００３１】
参考例２
エチル Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル｝ジチオカーバメート
【化２４】
エチル Ｎ−ベンジル−Ｎ−プロピオニルジチオカーバメート１４．８ｇの塩化メチレン１００ｍｌの溶液に四塩化チタン１１．０ｇの塩化メチレン１０ｍｌの溶液を−８℃にて滴下した。次に同温度で、ジイソプロピルエチルアミン７．６ｇを滴下したのち、温度を室温に戻し（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン８．１４ｇを加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌したのち、冷水にあけ、塩化メチレン層を水洗した。塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、塩化メチレンを留去した。残渣にｎ−ヘプタンを加え析出した結晶を濾取し、酢酸エチル−ｎ−ヘプタンより再結晶して淡橙色結晶８．０ｇを得た。母液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してさらに２．９ｇを得た。
ｍ．ｐ．１００．５〜１０３℃
【００３２】
参考例３
メチル Ｎ−｛（２Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル｝−Ｎ−イソブチルジチオカーバメート
【化２５】
メチル Ｎ−イソブチル−Ｎ−プロピオニルジチオカーバメート１０．１ｇの塩化メチレン１００ｍｌの溶液に四塩化チタン８．７ｇの塩化メチレン１０ｍｌの溶液を−８℃にて滴下した。次に同温度で、ジイソプロピルエチルアミン５．９ｇを滴下したのち、温度を室温に戻し（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン５．７５ｇを加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌したのち、冷水にあけ、塩化メチレン層を水洗した。塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、塩化メチレンを留去した。残渣にｎ−ヘプタンを加え析出した結晶を濾取し、酢酸エチル−ｎ−ヘプタンより再結晶して淡橙色結晶４．１ｇを得た。母液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してさらに４．１ｇを得た。
ｍ．ｐ．１０６〜１０７．５℃
【００３３】
【発明の効果】
本発明により製造される化合物は、抗菌活性を有するカルバペネム化合物製造の中間体として有用である。また、本発明化合物の製造は安価な原料でしかも取扱い、操作が容易であることから、工業的製法として有利である。
【化１６】
【産業上の利用分野】
本発明はカルバペネム系化合物の有用な合成中間体であるアゼチジノン化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
カルバペネム系化合物の合成中間体として一般式[III′]
【化５】
その中で例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ，Ｖｏｌ．３０（１１），Ｐ１３４５〜１３４８（１９８９）に化合物
【化６】
【化７】
またカルボン酸誘導体より、▲１▼Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ−ルを反応させたのち、求核剤で置換させる方法、例えば、
【化８】
【化９】
【化１０】
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は抗菌剤として有用なカルバペネム系化合物の中間体をより安価に安全に製造する方法を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、高価な試薬を使うこと無く、安価に、かつ安全な方法について鋭意検討した結果、本発明を完成するに至った。
【０００５】
即ち、本発明は一般式［Ｉ]
【化１１】
【０００６】
【化１２】
【０００７】
【化１３】
特に本発明は原料化合物に一般式 [Ｉ′]
【０００８】
【化１４】
【０００９】
Ｎの保護基Ｒは一般にＮを保護するために用いられている保護基が使用できる。その具体例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ジメチルクミルシリル等のトリ置換シリル基、置換されていてもよいベンジル基（置換基としてはニトロ基、低級アルコキシ基等が挙げられる。）、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基（置換基としてはニトロ基、低級アルコキシ基等が挙げられる。）、アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基等が挙げられる。またＲがアルコキシカルボニルメチル基の場合におけるアルコキシ基としては炭素数１〜５の低級アルコキシ、置換していてもよいベンジルオキシ（置換基としてはニトロ基、低級アルコキシ基等が挙げられ、これらの置換位置、置換個数は任意。）等が、フェノキシカルボニルメチル基の場合、そのフェノキシの置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシキ基、ハロゲン原子、ニトロ基等（その置換位置、置換個数は任意）が挙げらる。
【００１０】
Ｒ1 における水酸基の保護基及びＹとしては一般に水酸基を保護するのに用いられている保護基が使用できる。その具体例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ジメチルクミルシリル等のトリ置換シリル基、置換されていてもよいベンジル基（置換基としてはニトロ基、低級アルコキシ基等が挙げられる。）、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基（置換基としてはニトロ基、低級アルコキシ基等が挙げられる。）、アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基、トリフェニルメチル基、テトラヒドロピラニル基等が例示される。
【００１１】
Ｒ2 のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の炭素数１から６までの低級アルキル基を、またその置換基としては、低級アルコキシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。
【００１２】
Ｒ3 ，Ｒ4 のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等の炭素数が１から２０個の直鎖、分岐鎖状或いは環状アルキル基を、またその置換基としては、フェニル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。
【００１３】
Ｒ3 ，Ｒ4 のアリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基等が挙げられる。またその置換基としては、例えばフッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等の低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等の低級アルコキシ基、フェニル基、アルキルチオ基、置換アミノ基、ニトロ基、シアノ基等が例示される。
【００１４】
Ｒ5 のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の炭素数１から６までの直鎖、分岐または環状の低級アルキル基（置換基としては、低級アルコキシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。）、ベンジル基（置換基としてはニトロ基、低級アルコキシ基等が挙げられる。）が、また、アリール基としてはベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ピリジン等（置換基としてはクロル、ブロム等のハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基等が挙げられる。）が挙げられる。
【００１５】
塩基としては例えばジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルメチルアミン、トリエチルアミン等のアルキルアミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のジアルキルアニリン類、１−エチルピペリジン、 4−メチルモルホリン、１−エチルピロリジン、１、４−ジアザビシクロ〔２、２、２〕オクタン、１、８−ジアザビシクロ〔５、４、０〕−７−ウンデセン等の複素環状のアミン類もしくはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン等のジアミン類等の第３級アミン、α、βまたはγ−ピコリン、１、２−、２、４−、２、５−、２、６−、３、４−、３、５−ルチジン、２、４、６−コリジン等のアルキルピリジン、ジメチルアミノピリジンのようなジアルキルピリジン、キノリンのような縮合複素環化されたピリジン等のピリジン類等の有機系塩基、水素化ナトリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機系塩基が挙げられる。
【００１６】
使用される溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム等の塩素系溶媒、クロルベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、エ−テル、テトラヒドロフラン等のエ−テル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の極性溶媒等あるいはそれらの混合溶媒等が挙げられるが、一般式 [II] で表される化合物 (Ｍが水素）を溶媒と兼用して用いてもよい。反応温度は、出発原料等に応じて変えることが出来るが、通常−３０〜１００℃もしくは溶媒の沸点温度が使用される。反応時間は、反応条件（温度、モル比）によっても異なるが、通常１〜３０時間程度で完了する。
【００１７】
一般式［II］で表される化合物は、一般式［Ｉ］で表されるアゼチジノン誘導体１モルに対し１〜４モルを、また塩基を使用する場合はその塩基の使用量は０．０１〜４モルが適宜使用される。
【００１８】
反応終了後は通常の後処理を行うことにより、目的物を得ることが出来る。
【００１９】
尚、一般式［Ｉ］で表される原料化合物は例えば下式により製造することができる。
【化１５】
【００２０】
一般式［Ｉ］で表される化合物の製造において、反応は塩化メチレン、クロロホルム等の塩素系溶媒、クロルベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等の極性溶媒等あるいはそれらの混合溶媒等の有機溶媒中、一般式［Ａ］で表されるジチオカーバメート化合物と一般式［Ｂ］で表される金属化合物（例えば四塩化チタン、四塩化ジルコニウム等）及びアミン、アニリンまたはピリジン類等（例えばジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルアニリン、２、２、６、６−テトラメチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、１−エチルピペリジン、１、８−ジアザビシクロ〔５、４、０〕−７−ウンデセン、ピコリン、ルチジン等）でエノレ−トとを生成させ、このエノレ−トと一般式［Ｃ］で表されるアゼチジノン誘導体とを反応させる。本反応はエノレ−トの生成及びエノレ−トとアゼチジノン誘導体との反応とも−５０℃〜１００℃、とりわけ−２０℃〜５０℃で行うのが好ましい。
【００２１】
一般式［Ａ］で表されるジチオカーバメート化合物、一般式［Ｂ］で表される金属化合物及び塩基の使用量は、一般式［Ｃ］で表されるアゼチジノン誘導体１モルに対し、それぞれ１〜４モルが適当である。
【００２２】
【実施例】
次に実施例を挙げ本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−４− [ (１Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエチル] −２−アゼチジノン
【化２３】
ｍ．ｐ． ９０〜９１℃
ＮＭＲ（CDCl3:δppm) : 0.07(6H,s), 0.87(9H,s), 1.18(3H,d), 1.31(3H,d), 2.98(1H,m), 3.04(1H,dd), 3.90(1H, dd), 4.20(1H,m), 6.48(1H,s), 7.4(5H,m)
【００２４】
実施例２
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−４− [ (１Ｒ）−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエチル] −２−アゼチジノン
【化１７】
ＮＭＲ（CDCl3:δppm) : 0.07(6H,s), 0.87(9H,s), 1.18(3H,d), 1.32(3H,d), 2.98(1H,m), 3.03(1H,dd), 3.93(1H, dd), 4.20(1H,m), 6.20(1H,s), 7.4(4H,q)
【００２５】
実施例３
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−４− [ (１Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニルエチル] −２−アゼチジノン
【化１８】
ＮＭＲ（CDCl3:δppm) : 0.06(6H,s), 0.86(9H,s), 1.13(3H,d), 1.24(3H,d), 2.75(1H,m), 2.97(1H,dd), 3.89(1H, dd), 4.17(1H,m), 5.12(2H,s), 6.30(1H,s), 7.34(5H,s)
【００２６】
実施例４
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−４− [ (１Ｒ）−１−メトキシカルボニルエチル] −２−アゼチジノン
【化１９】
ＮＭＲ（CDCl3:δppm) : 0.07(6H,s), 0.87(9H,s), 1.16(3H,d), 1.23(3H,d), 2.67(1H,m), 2.99(1H,dd), 3.70(3H,s), 3.87(1H, dd), 4.20(1H,m), 6.19(1H,s)
【００２７】
実施例５
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−４− [ (１Ｒ）−１−ベンジルカルバモイルエチル] −２−アゼチジノン
【化２０】
ｍ．ｐ．１６３〜１６４℃
ＮＭＲ（CDCl3:δppm) : 0.06(6H,s), 0.87(9H,s), 1.11(3H,d), 1.18(3H,d), 2.55(1H,m), 2.96(1H,br), 3.78(1H,dd), 4.13(1H,m), 4.36(2H,m), 6.76(1H,s), 7.28(5H,m), 7.50(1H,t)
【００２８】
実施例６
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−４− [ (１Ｒ）−１−イソプロピルカルバモイルエチル] −２−アゼチジノン
【化２１】
ＮＭＲ（CDCl3:δppm) : 0.06(6H,s), 0.87(9H,s), 1.1〜1.2(12H, m), 2.39(1H,m), 2.95(1H,br), 3.82(1H,dd), 4.06(1H,m), 4.15(1H,m), 5.97(1H,d), 6.47(1H,s)
【００２９】
実施例７
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−４− [ (１Ｒ）−１−カルバモイルエチル] −２−アゼチジノン
【化２２】
ＮＭＲ（CDCl3:δppm) : 0.06(6H,s), 0.87(9H,s), 1.19(6H, dd), 2.55(1H,m), 3.01(1H,br), 3.76(1H,dd), 4.18(1H,m), 6.03(1H,s), 6.87(1H,s), 7.03(1H,s)
【００３０】
参考例１
メチル Ｎ−｛（２Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル｝−Ｎ−イソプロピルジチオカーバメート
【化２３】
メチル Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピオニルジチオカーバメート０．４１ｇの塩化メチレン４ｍｌの溶液に四塩化チタン０．３８ｇの塩化メチレン２ｍｌの溶液を−１０℃にて滴下した。次に同温度で、ジイソプロピルエチルアミン０．２６ｇの塩化メチレン１ｍｌの溶液を滴下したのち、温度を室温まであげ、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン０．２９ｇを加えた。反応混合物を２０〜２５℃で４時間攪拌したのち、冷水にあけ、塩化メチレン層を水洗した。塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、塩化メチレンを留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して橙色結晶０．２３ｇを得た。
1H NMR(CDCl3) δ(ppm); 0.00(6H,s), 0.81(9H,s), 1.10(3H,d), 1.16(3H,d), 1.27(6H,dd), 2.64(3H,s), 2.96(1H,br), 2.98(1H,m), 3.85(1H,m), 4.11(1H,m), 4.64(1H,m), 6.19(1H,br)
【００３１】
参考例２
エチル Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル｝ジチオカーバメート
【化２４】
ｍ．ｐ．１００．５〜１０３℃
【００３２】
参考例３
メチル Ｎ−｛（２Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル｝−Ｎ−イソブチルジチオカーバメート
【化２５】
ｍ．ｐ．１０６〜１０７．５℃
【００３３】
【発明の効果】
本発明により製造される化合物は、抗菌活性を有するカルバペネム化合物製造の中間体として有用である。また、本発明化合物の製造は安価な原料でしかも取扱い、操作が容易であることから、工業的製法として有利である。
【化１６】
Claims (2)
- 一般式［Ｉ］
- 一般式［Ｉ］の化合物が
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP06491895A JP3750122B2 (ja) | 1995-02-28 | 1995-02-28 | アゼチジノン化合物の製造方法 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP06491895A JP3750122B2 (ja) | 1995-02-28 | 1995-02-28 | アゼチジノン化合物の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08231499A JPH08231499A (ja) | 1996-09-10 |
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| JP06491895A Expired - Fee Related JP3750122B2 (ja) | 1995-02-28 | 1995-02-28 | アゼチジノン化合物の製造方法 |
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- 1995-02-28 JP JP06491895A patent/JP3750122B2/ja not_active Expired - Fee Related
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