JP3787819B2 - アゼチジノン化合物及びその製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はカルバペネム系化合物の有用な合成中間体であるアゼチジノン化合物およびその製法、利用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
カルバペネム系化合物の合成中間体として一般式〔Ｖ′〕
【０００３】
【化８】
【０００４】
（式中、ｒは水素原子または容易に除去できる保護基を、ｒ1 は保護されていてもよい水酸基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を、ｒ2 は置換されていてもよいアルキル基を示す。）で表されるカルボン酸誘導体が重要で、その製造法がいくつか提案されている。
その中で特開昭６２−２５２７８６号に一般式〔VI〕
【０００５】
【化９】
【０００６】
（式中、ｒ1 及びｒ2 は前記と同じ意味を、ｒは水素原子または容易に除去できるＮの保護基を示し、ｒ5 は置換基を有していてもよい隣接する２個の炭素原子と一緒になって形成する芳香族基を、Ｘ′は酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ2 又はＮｒ6 （ｒ6 は水素原子、アルキル基またはフェニル基を示す。）を、Ｙ′は酸素原子、硫黄原子、又はＮｒ7 （ｒ7 は水素原子、アルキル基またはフェニル基を示す。）を示す。〕で表される４−置換アゼチジノンが容易に加水分解されて一般式〔Ｖ′〕で表されるカルボン酸誘導体になることが記載されている。
【０００７】
また、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．Ｖｏｌ．２７ ５６８７〜５６９０（１９８６）に一般式〔VII 〕
【０００８】
【化１０】
（式中、Ｘ′は前記と同じ意味を示し、ｒ8 およびｒ9 はそれぞれ水素原子又はメチル基を示す。）で表される化合物が示されている。
【０００９】
しかし、これらの一般式〔VI〕及び〔VII 〕で表される４−置換アゼチジノン誘導体は高価なボロントリフレートあるいはスズトリフレートを使用して製造しており工業的に適していない。
【００１０】
また、ＷＯ ９３／１３０６４（ＰＣＴ／ＪＰ９２／０１６９８）にこれらの欠点を改良する方法として、一般式〔II′〕
【００１１】
【化１１】
（式中、ｒ′は水素原子または容易に除去できる保護基を、ｒ′1 は保護されていてもよい水酸基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を、ｚ′は脱離基を示す）で表されるアゼチジノン誘導体と一般式〔III ′〕
【化１２】
（式中、ｒ′2 は水素原子、アルキル基を、ｒ′3 はアルキル基、トリアルキルシリル基、アルキル基・アルコキシ基・ニトロ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、シクロアルキル基、ナフチル基、アントラセニル基、フルオレニル基、ベンズチアゾリル基、ナフタリミジル基を、ｒ′4 は電子吸引基を表すかあるいはｒ′3 とｒ′4 が一緒になって環を形成する。）で表される化合物とを一般式〔IV′〕
Ｔｉ（Ｃｌ）ｎ（Ｏｒ′5 ）ｍ 〔IV′〕
（式中、ｒ′5 は低級アルキル基を示し、０≦ｎ≦４、０≦ｍ≦４かつｎ＋ｍ＝４である。）で表される化合物及び塩基の存在下で反応させ、一般式〔Ｉ′〕
【化１３】
（式中、ｒ′は水素原子または容易に除去できる保護基を、ｒ′1 は保護されていてもよい水酸基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を、ｒ′2 は水素原子、アルキル基を、ｒ′3 はアルキル基、トリアルキルシリル基、アルキル基・アルコキシ基・ニトロ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、シクロアルキル基、ナフチル基、アントラセニル基、フルオレニル基、ベンズチアゾリル基、ナフタリミジル基を、ｒ′4 は電子吸引基を表すかあるいはｒ′3 とｒ′4 が一緒になって環を形成する。）で表される化合物の製造方法が示されている。
【００１２】
その中で式１
【化１４】
において、プロピオニル部２位の炭素の絶対配置がＳである化合物（Ｃ）が主生成物として得られたことが記載されている。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は抗菌剤として有用な１β−メチルカルバペネム系化合物の中間体を提供するものである。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、式１中の化合物（Ｂ）に着目し、ベンゼン環部は無置換体だけしか実施されていないことから、置換基の導入、アルキル基への変換を鋭意検討した結果、置換ベンゼン化合物、アルキル化合物よりプロピオニル部２位の炭素の絶対配置がＲである化合物を主生成物として得られることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【００１５】
即ち、本発明は一般式〔Ｉ〕
【化１５】
（式中、Ｒは水素原子または容易に除去できる保護基を、Ｒ1 は保護されていてもよい水酸基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を、Ｒ2 は置換されていてもよいアルキル基を、Ｒ3 、Ｒ4 は同一もしくは相異なって、置換されていてもよいアルキル基または置換アリール基を示し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を示す。ただしＲ3 がイソプロピルでかつＲ4 が無置換フェニル基でかつＸが酸素原子の場合を除く）で表されるアゼチジノン化合物、その製造方法およびその利用方法に関する。
【００１６】
Ｎの保護基Ｒは一般にＮを保護するために用いられている保護基が使用できる。その具体例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ジメチルクミルシリル等のトリ置換シリル基、置換されていてもよいベンジル基（置換基としてはニトロ基、低級アルコキシ基等が挙げられる。）、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基（置換基としてはニトロ基、低級アルコキシ基等が挙げられる。）、アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基等が例示される。
【００１７】
Ｒ1 における水酸基の保護基としては一般に水酸基を保護するのに用いられている保護基が使用できる。その具体例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ジメチルクミルシリル等のトリ置換シリル基、置換されていてもよいベンジル基（置換基としてはニトロ基、低級アルコキシ基等が挙げられる。）、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基（置換基としてはニトロ基、低級アルコキシ基等が挙げられる。）、アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基、トリフェニルメチル基、テトラヒドロピラニル基等が例示される。
【００１８】
Ｒ2 のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の炭素数１から５までの低級アルキル基を、またその置換基としては、低級アルコキシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。
【００１９】
Ｒ3 、Ｒ4 のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等の炭素数１から１２の低級アルキル基を、中でもＲ3 のアルキル基として好ましくは、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ネオペンチル、シクロヘキシル等の分岐もしくは環状のアルキル基が、またその置換基としては、フェニル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。
【００２０】
Ｒ3 、Ｒ4 のアリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基等が挙げられる。またその置換基としては、例えばフッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等の低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等の低級アルコキシ基、フェニル基、アルキルチオ基、置換アミノ基、ニトロ基、シアノ基等が例示される。
【００２１】
Ｚの脱離基としては、直鎖、分岐または環状のアルカノイルオキシ、単環または双環のヘテロ原子を有してもよいアロイルオキシ、アリールアルカノイルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、カルバモイルオキシ、アルコキシカルボキシ、アラルコキシカルボキシ、アルコキシアルカノイルオキシ等のアシルオキシ基、アルカノイルチオ、アロイルチオ等のアシルチオ基、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル等のスルフィニル基、アルキルスルホニル、アリールスルホニル等のスルホニル基、フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子等が例示できる。
【００２２】
塩基としては第２、第３級アミン類及びピリジン類が挙げられ、例えばジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン等のアルキルアミン類、Ｎ−メチルアニリン等のアルキルアニリン類、ピペリジン、ピロリジン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、モルホリン、ピペラジン等の複素環状アミン類等の２級アミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルメチルアミン、トリエチルアミン等のアルキルアミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のジアルキルアニリン類、１−エチルピペリジン、１−メチルモルホリン、１−エチルピロリジン、１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン等の複素環状のアミン類もしくはＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン等のジアミン類等の第３級アミン、α、βまたはγ−ピコリン、１，２−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、３，５−ルチジン、２，４，６−コリジン等のアルキルピリジン、ジメチルアミノピリジンのようなジアルキルピリジン、キノリンのような縮合複素環化されたピリジン等のピリジン類等が例示できる。
【００２３】
一般式〔Ｉ〕で表される化合物の製造において、反応は塩化メチレン、クロロホルム等の塩素系溶媒、クロルベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒、アセトニトリル等の極性溶媒等の有機溶媒、或いはこれらの混合溶媒中、一般式〔III 〕で表されるイミド化合物と一般式〔IV〕で表される金属化合物及びアミン、アニリンまたはピリジン類等でエノレートを生成させ、このエノレートと一般式〔II〕で表されるアゼチジノン誘導体とを反応させる。本反応はエノレートの生成及びエノレートとアゼチジノン誘導体との反応とも−５０℃〜１００℃、とりわけ−２０℃〜５０℃で行うのが好ましい。
【００２４】
一般式〔III 〕で表されるイミド化合物、一般式〔IV〕で表される金属化合物及び塩基の使用量は、一般式〔II〕で表されるアゼチジノン誘導体１モルに対し、それぞれ１〜４モルが適当である。
【００２５】
また、一般式〔Ｉ〕で表される化合物は加水分解することにより、一般式〔Ｖ〕で表されるカルボン酸誘導体へ変換することが出来る。
【００２６】
【化１６】
【００２７】
本加水分解反応は、通常の方法により実施できるが、例えば適当な溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物を、過酸化水素の存在下または非存在下に用いることにより実施される。溶媒としては例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒と水の混合溶媒が使用される。アルカリ金属水酸化物の使用量は一般式〔Ｉ〕で表される化合物１モルに対し、１〜８モル、好ましくは２〜４モルであり、過酸化水素を使用する場合、その使用量は１〜８モル、とりわけ２〜４モルが好ましい。また、反応温度は−１０〜８０℃、とりわけ０〜４０℃が好ましい。
反応終了後は通常の後処理をすることにより、目的物を得ることが出来る。
【００２８】
なお、一般式〔III 〕で表される化合物は、例えば一般式
【化１７】
（式中、Ｒ3 、Ｒ4 は同一又は相異なって、置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアリール基を示し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を示す。）で表される化合物と一般式
【化１８】
（式中、Ｒ2 は置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｙはクロル、ブロム等のハロゲン原子を示す。）で表される化合物とを反応させるか或いは一般式
【化１９】
（式中、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同じ意味を示す。）と一般式
【化２０】
（式中、Ｒ4 、Ｘは前記と同じ意味を示し、Ｚはクロル、ブロム等のハロゲン原子を示す。）で表される化合物とを適当な溶媒中（例えば、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等）、脱酸剤（例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基化合物、水素化ナトリウム、ｔ−ブトキシドカリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等）の存在下に−５０℃〜溶媒の沸点温度、好ましくは−２０℃〜９０℃で反応させることにより製造できる。
【００２９】
【実施例】
次に実施例を挙げ本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
Ｎ−｛（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル｝−ｏ−クロロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
【化２１】
ｏ−クロロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピオニルベンズアミド８．１２ｇの塩化メチレン８０ｍｌの溶液に四塩化チタン６．４５ｇを０℃にて滴下した。次に同温度で、ジイソプロピルエチルアミン４．１４ｇを滴下したのち、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン５．７５ｇを１０℃にて加えた。反応混合物を２０〜２５℃で１．５時間攪拌したのち、冷水にあけ、塩化メチレン層を水洗した。塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、塩化メチレンを留去した。残渣にｎ−ヘキサンを加え析出した結晶を濾取し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して白色結晶７．４３ｇを得た。
ｍ．ｐ． １４６〜１４８℃
【００３０】
実施例２
Ｎ−｛（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル｝−Ｎ−シクロヘキシル−ｐ−メチルベンズアミド
【化２２】
Ｎ−シクロヘキシル−ｐ−メチル−Ｎ−プロピオニルベンズアミド６．４０ｇの塩化メチレン６０ｍｌの溶液に四塩化チタン４．７２ｇを０℃にて滴下した。次に同温度で、トリエチルアミン２．３７ｇを滴下したのち、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン４．２０ｇを１０℃にて加えた。反応混合物を２０〜２５℃で１．５時間攪拌したのち、冷水にあけ、塩化メチレン層を水洗した。塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、塩化メチレンを留去した。残渣にｎ−ヘキサンを加え析出した結晶を濾取し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して白色結晶を３．５０ｇを得た。母液を集めて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトにより精製してさらに１．６ｇを得た。
ｍ．ｐ． １５８〜１６１℃
【００３１】
実施例３〜１０
対応するＮ−プロピオニルベンズアミド化合物と（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オンとを実施例１、２と同様に処理して、下記表−１に記載の化合物が得られた。
【００３２】
【化２３】
【００３３】
実施例４の化合物の 1Ｈ ＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）：７．（２Ｈ；ｄ），７．５（２Ｈ；ｄ），６．３（１Ｈ；ｂｒｓ），４．５（１Ｈ；ｍ），４．１（１Ｈ；ｍ），３．８（１Ｈ；ｍ），２．９（１Ｈ，ｍ），２．７（１Ｈ；ｍ），１．４（６Ｈ；ｄ），１．１（３Ｈ；ｄ），１．０（３Ｈ；ｄ），０．９（９Ｈ；ｓ），０．１（３Ｈ；ｓ），０．０（３Ｈ；ｓ）
【００３４】
実施例１１
Ｎ−｛（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル｝−Ｎ−イソプロピル−ｏ−メトキシベンズアミド
【化２４】
Ｎ−イソプロピル−ｏ−メトキシ−Ｎ−プロピオニルベンズアミド４．３０ｇの塩化メチレン４０ｍｌの溶液に四塩化ジルコニウム４．０１ｇを０℃にて滴下した。次に同温度で、ジイソプロピルエチルアミン２．２２ｇを滴下したのち、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン３．１０ｇを１０℃にて加えた。反応混合物を２０〜２５℃で１．５時間攪拌したのち、冷水にあけ、塩化メチレン層を水洗した。塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、塩化メチレンを留去した。残渣にｎ−ヘキサンを加え析出した結晶を濾取し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して白色結晶２．５０ｇを得た。
【００３５】
実施例１２
Ｎ−｛（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル｝−Ｎ−イソプロピル−プロピオンアミド
【化２５】
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピオニルプロピオンアミド３．４ｇの塩化メチレン５０ｍｌの溶液に四塩化チタン４．１ｇを５℃にて滴下した。次に同温度で、ジイソプロピルエチルアミン２．５ｇを滴下したのち、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン３．８ｇを１０℃にて加えた。反応混合物を２０〜２５℃で１．５時間攪拌したのち、冷水にあけ、塩化メチレン層を水洗した。塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、塩化メチレンを留去した。残渣にｎ−ヘキサンを加え析出した結晶を濾取し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して白色結晶２．８ｇを得た。
ｍ．ｐ．９１〜９２℃
【００３６】
実施例１３
（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオン酸
【化２６】
実施例１の化合物、Ｎ−｛（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル｝−ｏ−クロロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド０．４８ｇの水メタノール混合溶媒（２：１、１０ｍｌ）の懸濁液に３０％過酸化水素水０．３ｇを室温にて加えた。ついで同温度で２８％水酸化ナトリウム水溶液０．２９ｇを滴下し、さらに１時間攪拌した。反応終了後、水１０ｍｌを添加し、塩化メチレンで洗浄したのち、水層を３５％塩酸水溶液を加えて酸析した。析出した結晶を濾取し、水洗後良く乾燥して白色結晶０．２５ｇを得た。ＮＭＲ，１Ｒスペクトル、ＨＰＬＣより目的の（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオン酸であることを確認した。
【００３７】
実施例１４
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル｝−２，６−ジクロロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
【化２７】
２，６−ジクロロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピオニルベンズアミド９．２２ｇの塩化メチレン１３０ｍｌの溶液に四塩化チタン６．０７ｇの塩化メチレン５ｍｌの溶液を０〜５℃にて滴下し、次に同温度でジイソプロピルエチルアミン４．１４ｇの塩化メチレン５ｍｌの溶液を滴下した。２０℃に昇温し、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］アゼチジン−２−オン４．６０ｇを加えた。反応混合物を２５〜３０℃で２時間撹拌したのち、冷水にあけ、塩化メチレン層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥後塩化メチレンを減圧留去した。残渣にｎ−ヘキサンを加えて、結晶を濾取し、トルエンより再結晶して白色結晶６．３ｇを得た。
ｍ．ｐ． １８８〜１９２℃
【００３８】
実施例１５
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル｝−ｏ−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミド
【化２８】
ｏ−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−プロピオニルベンズアミド８．０ｇの塩化メチレン７０ｍｌの溶液に四塩化チタン５．２４ｇを０〜５℃にて滴下し、次に同温度でジイソプロピルエチルアミン３．２４ｇを滴下した。２５℃に昇温し、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］アゼチジン−２−オン４．９７ｇを加えた。反応混合物を２８〜３２℃で０．５時間撹拌したのち、冷水にあけ、塩化メチレン層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥後塩化メチレンを減圧留去した。残渣にｎ−ヘキサンを加えて、結晶を濾取し、トルエン−ｎ−ヘキサンより再結晶して白色結晶５．３ｇを得た。
ｍ．ｐ． １３６〜１３７℃
【００３９】
実施例１６
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル｝−ｐ−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミド
【化２９】
ｐ−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−プロピオニルベンズアミド１７．６ｇの塩化メチレン１２０ｍｌの溶液に四塩化チタン１２．１ｇを０〜５℃にて滴下し、次に同温度でジイソプロピルエチルアミン７．５ｇを滴下した。２５℃に昇温し、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］アゼチジン−２−オン１１．５ｇを加えた。反応混合物を２８〜３２℃で０．５時間撹拌したのち、冷水にあけ、塩化メチレン層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥後塩化メチレンを減圧留去した。残渣にｎ−ヘキサンを加えて、結晶を濾取し、トルエン−ｎ−ヘキサンより再結晶して白色結晶９．８ｇを得た。
ｍ．ｐ． １４８〜１５０℃
【００４０】
参考例１
ｏ−クロロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピオニルベンズアミド
【化３０】
ｏ−クロロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド１０．０ｇをトルエン１００ｍｌに加え、次いでプロピオニルクロリド６．１ｇを加えた。混合物を７０℃に加温し、トリエチルアミン６．６６ｇを同温度で滴下した。更に同温度で２時間撹拌し、反応が終了したことを確かめたのち室温迄冷却した。反応混合物に水を加え洗浄後、トルエンを減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して無色油状物１２．５８ｇを得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δｐｐｍ）：１．０７（３Ｈ，ｔ），１．４１（６Ｈ，ｄ），２．５２（２Ｈ，ｑ），４．２３（１Ｈ，ｍ），７．３３〜７．４５（４Ｈ，ｍ）
【００４１】
【発明の効果】
本発明の化合物は、抗菌活性を有する１β−メチルカルバペネム化合物製造の中間体として有用であり、更に１β−メチルカルバペネム化合物の汎用中間体である（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオン酸へ容易に変換できる。また、本発明化合物の製造は安価な原料でしかも取扱い、操作が容易であることから、工業的製法として有利である。
【産業上の利用分野】
本発明はカルバペネム系化合物の有用な合成中間体であるアゼチジノン化合物およびその製法、利用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
カルバペネム系化合物の合成中間体として一般式〔Ｖ′〕
【０００３】
【化８】
（式中、ｒは水素原子または容易に除去できる保護基を、ｒ1 は保護されていてもよい水酸基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を、ｒ2 は置換されていてもよいアルキル基を示す。）で表されるカルボン酸誘導体が重要で、その製造法がいくつか提案されている。
その中で特開昭６２−２５２７８６号に一般式〔VI〕
【０００５】
【化９】
（式中、ｒ1 及びｒ2 は前記と同じ意味を、ｒは水素原子または容易に除去できるＮの保護基を示し、ｒ5 は置換基を有していてもよい隣接する２個の炭素原子と一緒になって形成する芳香族基を、Ｘ′は酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ2 又はＮｒ6 （ｒ6 は水素原子、アルキル基またはフェニル基を示す。）を、Ｙ′は酸素原子、硫黄原子、又はＮｒ7 （ｒ7 は水素原子、アルキル基またはフェニル基を示す。）を示す。〕で表される４−置換アゼチジノンが容易に加水分解されて一般式〔Ｖ′〕で表されるカルボン酸誘導体になることが記載されている。
【０００７】
また、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．Ｖｏｌ．２７ ５６８７〜５６９０（１９８６）に一般式〔VII 〕
【０００８】
【化１０】
【０００９】
しかし、これらの一般式〔VI〕及び〔VII 〕で表される４−置換アゼチジノン誘導体は高価なボロントリフレートあるいはスズトリフレートを使用して製造しており工業的に適していない。
【００１０】
また、ＷＯ ９３／１３０６４（ＰＣＴ／ＪＰ９２／０１６９８）にこれらの欠点を改良する方法として、一般式〔II′〕
【００１１】
【化１１】
【化１２】
Ｔｉ（Ｃｌ）ｎ（Ｏｒ′5 ）ｍ 〔IV′〕
（式中、ｒ′5 は低級アルキル基を示し、０≦ｎ≦４、０≦ｍ≦４かつｎ＋ｍ＝４である。）で表される化合物及び塩基の存在下で反応させ、一般式〔Ｉ′〕
【化１３】
【００１２】
その中で式１
【化１４】
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は抗菌剤として有用な１β−メチルカルバペネム系化合物の中間体を提供するものである。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、式１中の化合物（Ｂ）に着目し、ベンゼン環部は無置換体だけしか実施されていないことから、置換基の導入、アルキル基への変換を鋭意検討した結果、置換ベンゼン化合物、アルキル化合物よりプロピオニル部２位の炭素の絶対配置がＲである化合物を主生成物として得られることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【００１５】
即ち、本発明は一般式〔Ｉ〕
【化１５】
【００１６】
Ｎの保護基Ｒは一般にＮを保護するために用いられている保護基が使用できる。その具体例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ジメチルクミルシリル等のトリ置換シリル基、置換されていてもよいベンジル基（置換基としてはニトロ基、低級アルコキシ基等が挙げられる。）、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基（置換基としてはニトロ基、低級アルコキシ基等が挙げられる。）、アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基等が例示される。
【００１７】
Ｒ1 における水酸基の保護基としては一般に水酸基を保護するのに用いられている保護基が使用できる。その具体例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ジメチルクミルシリル等のトリ置換シリル基、置換されていてもよいベンジル基（置換基としてはニトロ基、低級アルコキシ基等が挙げられる。）、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基（置換基としてはニトロ基、低級アルコキシ基等が挙げられる。）、アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基、トリフェニルメチル基、テトラヒドロピラニル基等が例示される。
【００１８】
Ｒ2 のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の炭素数１から５までの低級アルキル基を、またその置換基としては、低級アルコキシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。
【００１９】
Ｒ3 、Ｒ4 のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等の炭素数１から１２の低級アルキル基を、中でもＲ3 のアルキル基として好ましくは、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ネオペンチル、シクロヘキシル等の分岐もしくは環状のアルキル基が、またその置換基としては、フェニル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。
【００２０】
Ｒ3 、Ｒ4 のアリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基等が挙げられる。またその置換基としては、例えばフッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等の低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等の低級アルコキシ基、フェニル基、アルキルチオ基、置換アミノ基、ニトロ基、シアノ基等が例示される。
【００２１】
Ｚの脱離基としては、直鎖、分岐または環状のアルカノイルオキシ、単環または双環のヘテロ原子を有してもよいアロイルオキシ、アリールアルカノイルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、カルバモイルオキシ、アルコキシカルボキシ、アラルコキシカルボキシ、アルコキシアルカノイルオキシ等のアシルオキシ基、アルカノイルチオ、アロイルチオ等のアシルチオ基、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル等のスルフィニル基、アルキルスルホニル、アリールスルホニル等のスルホニル基、フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子等が例示できる。
【００２２】
塩基としては第２、第３級アミン類及びピリジン類が挙げられ、例えばジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン等のアルキルアミン類、Ｎ−メチルアニリン等のアルキルアニリン類、ピペリジン、ピロリジン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、モルホリン、ピペラジン等の複素環状アミン類等の２級アミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルメチルアミン、トリエチルアミン等のアルキルアミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のジアルキルアニリン類、１−エチルピペリジン、１−メチルモルホリン、１−エチルピロリジン、１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン等の複素環状のアミン類もしくはＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン等のジアミン類等の第３級アミン、α、βまたはγ−ピコリン、１，２−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、３，５−ルチジン、２，４，６−コリジン等のアルキルピリジン、ジメチルアミノピリジンのようなジアルキルピリジン、キノリンのような縮合複素環化されたピリジン等のピリジン類等が例示できる。
【００２３】
一般式〔Ｉ〕で表される化合物の製造において、反応は塩化メチレン、クロロホルム等の塩素系溶媒、クロルベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒、アセトニトリル等の極性溶媒等の有機溶媒、或いはこれらの混合溶媒中、一般式〔III 〕で表されるイミド化合物と一般式〔IV〕で表される金属化合物及びアミン、アニリンまたはピリジン類等でエノレートを生成させ、このエノレートと一般式〔II〕で表されるアゼチジノン誘導体とを反応させる。本反応はエノレートの生成及びエノレートとアゼチジノン誘導体との反応とも−５０℃〜１００℃、とりわけ−２０℃〜５０℃で行うのが好ましい。
【００２４】
一般式〔III 〕で表されるイミド化合物、一般式〔IV〕で表される金属化合物及び塩基の使用量は、一般式〔II〕で表されるアゼチジノン誘導体１モルに対し、それぞれ１〜４モルが適当である。
【００２５】
また、一般式〔Ｉ〕で表される化合物は加水分解することにより、一般式〔Ｖ〕で表されるカルボン酸誘導体へ変換することが出来る。
【００２６】
【化１６】
本加水分解反応は、通常の方法により実施できるが、例えば適当な溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物を、過酸化水素の存在下または非存在下に用いることにより実施される。溶媒としては例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒と水の混合溶媒が使用される。アルカリ金属水酸化物の使用量は一般式〔Ｉ〕で表される化合物１モルに対し、１〜８モル、好ましくは２〜４モルであり、過酸化水素を使用する場合、その使用量は１〜８モル、とりわけ２〜４モルが好ましい。また、反応温度は−１０〜８０℃、とりわけ０〜４０℃が好ましい。
反応終了後は通常の後処理をすることにより、目的物を得ることが出来る。
【００２８】
なお、一般式〔III 〕で表される化合物は、例えば一般式
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【００２９】
【実施例】
次に実施例を挙げ本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
Ｎ−｛（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル｝−ｏ−クロロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
【化２１】
ｍ．ｐ． １４６〜１４８℃
【００３０】
実施例２
Ｎ−｛（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル｝−Ｎ−シクロヘキシル−ｐ−メチルベンズアミド
【化２２】
ｍ．ｐ． １５８〜１６１℃
【００３１】
実施例３〜１０
対応するＮ−プロピオニルベンズアミド化合物と（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オンとを実施例１、２と同様に処理して、下記表−１に記載の化合物が得られた。
【００３２】
【化２３】
【００３４】
実施例１１
Ｎ−｛（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル｝−Ｎ−イソプロピル−ｏ−メトキシベンズアミド
【化２４】
【００３５】
実施例１２
Ｎ−｛（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル｝−Ｎ−イソプロピル−プロピオンアミド
【化２５】
ｍ．ｐ．９１〜９２℃
【００３６】
実施例１３
（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオン酸
【化２６】
【００３７】
実施例１４
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル｝−２，６−ジクロロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
【化２７】
ｍ．ｐ． １８８〜１９２℃
【００３８】
実施例１５
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル｝−ｏ−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミド
【化２８】
ｍ．ｐ． １３６〜１３７℃
【００３９】
実施例１６
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル｝−ｐ−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミド
【化２９】
ｍ．ｐ． １４８〜１５０℃
【００４０】
参考例１
ｏ−クロロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピオニルベンズアミド
【化３０】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；δｐｐｍ）：１．０７（３Ｈ，ｔ），１．４１（６Ｈ，ｄ），２．５２（２Ｈ，ｑ），４．２３（１Ｈ，ｍ），７．３３〜７．４５（４Ｈ，ｍ）
【００４１】
【発明の効果】
本発明の化合物は、抗菌活性を有する１β−メチルカルバペネム化合物製造の中間体として有用であり、更に１β−メチルカルバペネム化合物の汎用中間体である（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオン酸へ容易に変換できる。また、本発明化合物の製造は安価な原料でしかも取扱い、操作が容易であることから、工業的製法として有利である。
Claims (9)
- 式〔Ｉ〕
- 式〔II〕
（式中、Ｍは金属原子を、Ｈａｌはハロゲン原子を、Ｒ5 は低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、またはシクロペンタジエニル基を、ｎ及びｍはそれぞれ０，１，２，３，４または５でかつ、ｎ＋ｍはＭの原子価を示す。）で表される化合物及び塩基の存在下で反応させることを特徴とする一般式〔Ｉ〕
- ＭがＴｉ又はＺｒであり、ｍ＋ｎが４である請求項２の製造方法。
- ＭがＡｌであり、ｍ＋ｎが３である請求項２の製造方法。
- 一般式〔Ｉ〕
- Ｒ4 がハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基及びアリール基から選ばれる１〜５個の基により置換されたベンゼン環である請求項１記載の化合物。
- Ｒ3 が、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、イソブチル、ｓ−ブチルから選ばれる分岐もしくは環状のアルキル基またはベンジル基である請求項１記載の化合物。
- Ｘが酸素である請求項１記載の化合物。
- 一般式〔II〕の化合物が、
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