JP3220985B2 - ４−置換アゼチジノン誘導体の製造方法 - Google Patents
４−置換アゼチジノン誘導体の製造方法Info
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- C07F7/02—Silicon compounds
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野： 本発明はカルバペネム系化合物の合成中間体として重
要な４−置換アゼチジノン誘導体の製造方法に関する。
要な４−置換アゼチジノン誘導体の製造方法に関する。
背景技術： カルバペネム系化合物の合成中間体として一般式
〔Ｉ′〕 （式中、R1は保護されていてもよい水酸基もしくはハロ
ゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を、R2は水
素原子又はアルキル基を示す。）で表わされるカルボン
酸誘導体が重要でその製造方法がいくつか提案されてい
る。
〔Ｉ′〕 （式中、R1は保護されていてもよい水酸基もしくはハロ
ゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を、R2は水
素原子又はアルキル基を示す。）で表わされるカルボン
酸誘導体が重要でその製造方法がいくつか提案されてい
る。
その中で特開昭62−252786号に一般式〔II′〕 〔式中、R1及びR2は前記と同じ意味を、Ｒは水素原子又
は容易に除去できるＮの保護基を示し、ｒは置換基を有
していてもよい隣接する２個の炭素原子と一緒になって
形成する芳香族基を、Ｘは酸素原子、硫黄原子、スルフ
ィニル基、スルホニル基又はNr1基（r1は水素原子、ア
ルキル基又はフェニル基を示す。）を、Ｙは酸素原子、
硫黄原子又はNr2基（r2は水素原子、アルキル基又はフ
ェニル基を示す。）を示す。〕で表わされる４−置換ア
ゼチジノンが容易に加水分解されて一般式〔Ｉ′〕で表
わされるカルボン酸誘導体になることが記載されてい
る。
は容易に除去できるＮの保護基を示し、ｒは置換基を有
していてもよい隣接する２個の炭素原子と一緒になって
形成する芳香族基を、Ｘは酸素原子、硫黄原子、スルフ
ィニル基、スルホニル基又はNr1基（r1は水素原子、ア
ルキル基又はフェニル基を示す。）を、Ｙは酸素原子、
硫黄原子又はNr2基（r2は水素原子、アルキル基又はフ
ェニル基を示す。）を示す。〕で表わされる４−置換ア
ゼチジノンが容易に加水分解されて一般式〔Ｉ′〕で表
わされるカルボン酸誘導体になることが記載されてい
る。
また、Tetrahedron Lett.Vol.27 5687〜5690（198
6）に一般式〔II″〕 （式中Ｘは前記と同じ意味を示し、r3及びr4はそれぞれ
水素原子又はメチル基を示す。）で表わされる化合物が
示されている。
6）に一般式〔II″〕 （式中Ｘは前記と同じ意味を示し、r3及びr4はそれぞれ
水素原子又はメチル基を示す。）で表わされる化合物が
示されている。
しかしながら、これらの一般式〔II′〕及び〔II″〕
で表わされる４−置換アゼチジノン誘導体は高価なボロ
ントリフレートあるいはスズトリフレートを使用して製
造しており工業的に適していない。
で表わされる４−置換アゼチジノン誘導体は高価なボロ
ントリフレートあるいはスズトリフレートを使用して製
造しており工業的に適していない。
発明の開示： 本発明は一般式 （式中、Ｒは水素原子又は容易に除去できるＮの保護
基、R1は保護されていてもよい水酸基もしくはハロゲン
原子で置換されていてもよいアルキル基はＺは脱離基を
示す。）で表わされるアゼチジノン誘導体と一般式 （式中、R2は水素原子又はアルキル基を、R3はアルキル
基、トリアルキルシリル基、アルキル基、アルコキシ
基、ニトロ基もしくはハロゲン原子で置換されていても
よいフェニル基、シクロアルキル基、ナフチル基、アン
トラセニル基、フルオレニル基、ベンズチアゾリル基、
ナフタリミジル基を、R4は電子吸引基を表わすかあるい
はR3とR4が一緒になって環を形成する。）で表わされる
イミド化合物とを一般式 Ti（Cl）ｎ（OR5）ｍ 〔Ｖ〕 （式中、R5は低級アルキル基を示し、０≦ｎ≦4,0≦ｍ
≦４かつｎ＋ｍ＝４である。）で表わされるチタン化合
物及び塩基の存在下で反応させることを特徴とする一般
式 （式中、Ｒ、R1、R2、R3及びR4は前記と同じ意味を示
す。）で表わされる４−置換アゼチジノン誘導体の製造
方法である。
基、R1は保護されていてもよい水酸基もしくはハロゲン
原子で置換されていてもよいアルキル基はＺは脱離基を
示す。）で表わされるアゼチジノン誘導体と一般式 （式中、R2は水素原子又はアルキル基を、R3はアルキル
基、トリアルキルシリル基、アルキル基、アルコキシ
基、ニトロ基もしくはハロゲン原子で置換されていても
よいフェニル基、シクロアルキル基、ナフチル基、アン
トラセニル基、フルオレニル基、ベンズチアゾリル基、
ナフタリミジル基を、R4は電子吸引基を表わすかあるい
はR3とR4が一緒になって環を形成する。）で表わされる
イミド化合物とを一般式 Ti（Cl）ｎ（OR5）ｍ 〔Ｖ〕 （式中、R5は低級アルキル基を示し、０≦ｎ≦4,0≦ｍ
≦４かつｎ＋ｍ＝４である。）で表わされるチタン化合
物及び塩基の存在下で反応させることを特徴とする一般
式 （式中、Ｒ、R1、R2、R3及びR4は前記と同じ意味を示
す。）で表わされる４−置換アゼチジノン誘導体の製造
方法である。
R1の水酸基の保護基とはtert−ブチルジメチルシリ
ル、tert−ブチルジフェニルシリル、トリエチルシリ
ル、ジメチルクミルシリル、トリイソプロピルシリル、
ジメチルヘキシルシリル等のオルガノシリル基、ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニル、アリルオキシカルボニル等のカーボ
ネート基、アセチル基、トリフェニルメチル基、ベンゾ
イル基、テトラヒドロピラニル基などが例示される。Ｎ
の保護基としては上記で記載したシリル基、ベンジル
基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンゾイルメチ
ル基、ベンズヒドリル基、ｐ−メトキシベンジル基、2,
4−ジメトキシベンジル基などが例示される。Ｚの脱離
基としては、直鎖、分枝または環状のアルカノイルオキ
シ、単環または双環のヘテロ原子を有していてもよいア
ロイルオキシ、アリールアルカノイルオキシ、アルキル
スルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、カルバ
モイルオキシ、アルコキシカルボキシ、アラルコキシカ
ルボキシ、アルコキシアルカノイルオキシなどのアシル
オキシ基、アルカノイルチオ、アロイルチオなどのアシ
ルチオ基、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニ
ルなどのスルフィニル基、アルキルスルホニル、アリー
ルスルホニルなどのスルホニル基、フッ素、塩素、臭素
などのハロゲン原子等が例示できる。
ル、tert−ブチルジフェニルシリル、トリエチルシリ
ル、ジメチルクミルシリル、トリイソプロピルシリル、
ジメチルヘキシルシリル等のオルガノシリル基、ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニル、アリルオキシカルボニル等のカーボ
ネート基、アセチル基、トリフェニルメチル基、ベンゾ
イル基、テトラヒドロピラニル基などが例示される。Ｎ
の保護基としては上記で記載したシリル基、ベンジル
基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンゾイルメチ
ル基、ベンズヒドリル基、ｐ−メトキシベンジル基、2,
4−ジメトキシベンジル基などが例示される。Ｚの脱離
基としては、直鎖、分枝または環状のアルカノイルオキ
シ、単環または双環のヘテロ原子を有していてもよいア
ロイルオキシ、アリールアルカノイルオキシ、アルキル
スルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、カルバ
モイルオキシ、アルコキシカルボキシ、アラルコキシカ
ルボキシ、アルコキシアルカノイルオキシなどのアシル
オキシ基、アルカノイルチオ、アロイルチオなどのアシ
ルチオ基、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニ
ルなどのスルフィニル基、アルキルスルホニル、アリー
ルスルホニルなどのスルホニル基、フッ素、塩素、臭素
などのハロゲン原子等が例示できる。
塩基としては第２、３級アミン類及びピリジン類が挙
げられ、たとえばジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ
イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン等のアル
キルアミン、Ｎ−メチルアニリン等のアルキルアニリ
ン、ピペリジン、ピロリジン、2,2,6,6−テトラメチル
ピペリジン、モルホリン、ピペラジン等の複素環状アミ
ン等の第２級アミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジ
イソプロピルメチルアミン、トリエチルアミン等のアル
キルアミン、N,N−ジメチルアニリン等のジアルキルア
ニリン、１−エチルピペリジン、１−メチルモルホリ
ン、１−エチルピロリジン、1,4−ジアザビシクロ〔2,
2,2〕オクタン、1,8−ジアザビシクロ〔5,4,0〕ウンデ
ス−７−エン等の複素環状のアミンもしくはN,N,N′,
N′−テトラメチルエチレンジアミン等のジアミン類等
の第３級アミン、α，βまたはγ−ピコリン、2,3−、
2,4−、2,5−、2,6−、3,4−または3,5−ルチジン、2,
4,6−コリジン等のアルキルピリジン、ジメチルアミノ
ピリジンのようなジアルキルアミノピリジン、キノリン
のような縮合複素環化されたピリジン等のピリジン類が
例示できる。
げられ、たとえばジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ
イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン等のアル
キルアミン、Ｎ−メチルアニリン等のアルキルアニリ
ン、ピペリジン、ピロリジン、2,2,6,6−テトラメチル
ピペリジン、モルホリン、ピペラジン等の複素環状アミ
ン等の第２級アミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジ
イソプロピルメチルアミン、トリエチルアミン等のアル
キルアミン、N,N−ジメチルアニリン等のジアルキルア
ニリン、１−エチルピペリジン、１−メチルモルホリ
ン、１−エチルピロリジン、1,4−ジアザビシクロ〔2,
2,2〕オクタン、1,8−ジアザビシクロ〔5,4,0〕ウンデ
ス−７−エン等の複素環状のアミンもしくはN,N,N′,
N′−テトラメチルエチレンジアミン等のジアミン類等
の第３級アミン、α，βまたはγ−ピコリン、2,3−、
2,4−、2,5−、2,6−、3,4−または3,5−ルチジン、2,
4,6−コリジン等のアルキルピリジン、ジメチルアミノ
ピリジンのようなジアルキルアミノピリジン、キノリン
のような縮合複素環化されたピリジン等のピリジン類が
例示できる。
一般式 で表わされる置換基（以下、補助基という。）としては
以下のものが例示できる。
以下のものが例示できる。
X:O、Ｓ、NH、Ｎ−アルキル、Ｎ−フェニル； Y:O、Ｓ、スルフィニル、スルホニル、NH、Ｎ−アルキ
ル、Ｎ−フェニル； R3:アルキル（C3H7 i,C4H9 t）、トリアルキルシリル （r5:アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ニトロ;K:0,1,
2,3,4,5）、シクロアルキル、ナフチル、 （r6:H,アルキル，フェニル）、 R6:アルキル、ハロアルキル、 （r5,k:前記と同じ）、シクロアルキル、ナフチル： X,Y＝前記と同じ； R9、R10、R11、R12:H、アルキル、 （r5,k:前記と同じ）、シクロアルキル、ナフチル； R3:前記と同じ； R13:前記R6と同じ； Q:O、Ｓ、NR26（R26:H,アルキル，フェニル）； R14〜R25:H、アルキル、 （r5,k:前記と同じ）、シクロアルキル、ナフチル、R14
とR15、R16とR17、R18とR19、R20とR21R22とR23、R24と
R25が一緒になってオキソ基、シクロアルキル基； R3,X:前記と同じ:R27:前記R6と同じ； X:前記と同じ;U:前記Ｑと同じ;R28〜R35:前記R14〜R15
と同じ； R3:前記と同じ;T:O,S,NR38（R38:H,アルキル，フェニ
ル）;R37:前記R6と同じ； T:前記と同じ;W:前記Ｑと同じ;R39〜R44:前記R14〜R25
と同じ； R3:前記と同じ 反応は塩化メチレン、クロロホルム等の塩素系溶媒、
クロルベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒、アセトニ
トリル等の極性溶媒等の有機溶媒中、一般式〔IV〕で表
わされるイミド化合物と一般式〔Ｖ〕で表わされるチタ
ン化合物及びアミン、アニリン又はピリジン類とでエノ
レートを生成させこのエノレートと一般式〔III〕で表
わされるアゼチジノン誘導体とを反応させる。反応温度
はエノレートの生成及びエノレートとアゼチジノン誘導
体との反応とも−50゜〜100℃、好ましくは−20゜〜50
℃で行なう。
ル、Ｎ−フェニル； R3:アルキル（C3H7 i,C4H9 t）、トリアルキルシリル （r5:アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ニトロ;K:0,1,
2,3,4,5）、シクロアルキル、ナフチル、 （r6:H,アルキル，フェニル）、 R6:アルキル、ハロアルキル、 （r5,k:前記と同じ）、シクロアルキル、ナフチル： X,Y＝前記と同じ； R9、R10、R11、R12:H、アルキル、 （r5,k:前記と同じ）、シクロアルキル、ナフチル； R3:前記と同じ； R13:前記R6と同じ； Q:O、Ｓ、NR26（R26:H,アルキル，フェニル）； R14〜R25:H、アルキル、 （r5,k:前記と同じ）、シクロアルキル、ナフチル、R14
とR15、R16とR17、R18とR19、R20とR21R22とR23、R24と
R25が一緒になってオキソ基、シクロアルキル基； R3,X:前記と同じ:R27:前記R6と同じ； X:前記と同じ;U:前記Ｑと同じ;R28〜R35:前記R14〜R15
と同じ； R3:前記と同じ;T:O,S,NR38（R38:H,アルキル，フェニ
ル）;R37:前記R6と同じ； T:前記と同じ;W:前記Ｑと同じ;R39〜R44:前記R14〜R25
と同じ； R3:前記と同じ 反応は塩化メチレン、クロロホルム等の塩素系溶媒、
クロルベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒、アセトニ
トリル等の極性溶媒等の有機溶媒中、一般式〔IV〕で表
わされるイミド化合物と一般式〔Ｖ〕で表わされるチタ
ン化合物及びアミン、アニリン又はピリジン類とでエノ
レートを生成させこのエノレートと一般式〔III〕で表
わされるアゼチジノン誘導体とを反応させる。反応温度
はエノレートの生成及びエノレートとアゼチジノン誘導
体との反応とも−50゜〜100℃、好ましくは−20゜〜50
℃で行なう。
反応のモル比は一般式〔III〕で表わされるアゼチジ
ノン誘導体１モルに対し、一般式〔IV〕で表わされるイ
ミド化合物１〜８モル、一般式〔Ｖ〕で表わされるチタ
ン化合物１〜８モル、塩基１〜８モルである。
ノン誘導体１モルに対し、一般式〔IV〕で表わされるイ
ミド化合物１〜８モル、一般式〔Ｖ〕で表わされるチタ
ン化合物１〜８モル、塩基１〜８モルである。
また、R2がメチル基等のアルキル基の場合、一般式
〔IV〕で表わされるイミド化合物とチタン化合物あるい
はアミンのモル比あるいは補助基の種類により生成する
α−体とβ−体の割合が異る。DMF、THF、アセトニトリ
ル等の極性溶媒を添加することにより目的のβ−体の生
成比をよくすることができる。反応終了後は通常の後処
理を行なうことにより、目的物を単離することができ
る。
〔IV〕で表わされるイミド化合物とチタン化合物あるい
はアミンのモル比あるいは補助基の種類により生成する
α−体とβ−体の割合が異る。DMF、THF、アセトニトリ
ル等の極性溶媒を添加することにより目的のβ−体の生
成比をよくすることができる。反応終了後は通常の後処
理を行なうことにより、目的物を単離することができ
る。
また、単離せずにそのまま加水分解させ一般式〔Ｉ〕 （式中、Ｒ、R1及びR2は前記と同じ意味を示す。）で表
わされるカルボン酸誘導体に導くことも可能である。
わされるカルボン酸誘導体に導くことも可能である。
発明を実施するための最良の形態： 次に実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明する。
実施例１ β−メチル誘導体（３−〔（Ｒ）−２−〔（3S,4R）−
３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル〕ベンゾオキサゾリン−２−オン）の製造 ３−プロピオニルベンゾキサゾリン−２−オン（189m
g,1ミリモル）の塩化メチレン（2ml）溶液を−20℃に冷
却し、四塩化チタン／塩化メチレン溶液（1M,1ml,1ミリ
モル）を加えた。−20℃で30分間熟成した後、N,N−ジ
イソプロピルエチルアミン（388mg,3ミリモル）の塩化
メチレン（1ml）溶液および（3R,4R）−４−アセトキシ
−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシ
エチル〕アゼチジン−２−オン（287.5mg,1ミリモル）
の塩化メチレン（1ml）溶液を同温度で加えた。得られ
た混合液を−20℃で２時間熟成した後０℃に昇温し、10
％炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）を攪拌しながら添
加した。不溶物を濾過によって取り除き、濾液から分離
した有機層をHPLC分析した結果、β−メチル誘導体108m
g（β−メチル誘導体：α−メチル誘導体＝96:4）含有
していた。
３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル〕ベンゾオキサゾリン−２−オン）の製造 ３−プロピオニルベンゾキサゾリン−２−オン（189m
g,1ミリモル）の塩化メチレン（2ml）溶液を−20℃に冷
却し、四塩化チタン／塩化メチレン溶液（1M,1ml,1ミリ
モル）を加えた。−20℃で30分間熟成した後、N,N−ジ
イソプロピルエチルアミン（388mg,3ミリモル）の塩化
メチレン（1ml）溶液および（3R,4R）−４−アセトキシ
−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシ
エチル〕アゼチジン−２−オン（287.5mg,1ミリモル）
の塩化メチレン（1ml）溶液を同温度で加えた。得られ
た混合液を−20℃で２時間熟成した後０℃に昇温し、10
％炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）を攪拌しながら添
加した。不溶物を濾過によって取り除き、濾液から分離
した有機層をHPLC分析した結果、β−メチル誘導体108m
g（β−メチル誘導体：α−メチル誘導体＝96:4）含有
していた。
実施例２ β−メチル誘導体（３−〔（Ｒ）−２−〔（3S,4R）−
３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル〕−4,4−ジメチルオキサゾリジン−２−チオン）の
製造 4,4−ジメチル−３−プロピオニルオキサゾリジン−
２−チオン（187mg,1ミリモル）の塩化メチレン（2ml）
溶液を−20℃に冷却し、四塩化チタン／塩化メチレン溶
液（1M,1ml,1ミリモル）を加えた。−20℃で30分間熟成
した後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（259mg,2ミ
リモル）の塩化メチレン（1ml）溶液および（3R,4R）−
４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメ
チルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン（287.5m
g,1ミリモル）の塩化メチレン（1ml）溶液を同温度で加
えた。得られた混合液を−20℃で１時間熟成した後20℃
に昇温し、さらに８時間熟成した。得られた混合液を０
℃に冷却し、10％炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）を
攪拌しながら添加した。不溶物を濾過によって取り除
き、濾液から分離した有機層をHPLC分析した結果、β−
メチル誘導体196mg（β−メチル誘導体：α−メチル誘
導体＝95:5）含有していた。
３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル〕−4,4−ジメチルオキサゾリジン−２−チオン）の
製造 4,4−ジメチル−３−プロピオニルオキサゾリジン−
２−チオン（187mg,1ミリモル）の塩化メチレン（2ml）
溶液を−20℃に冷却し、四塩化チタン／塩化メチレン溶
液（1M,1ml,1ミリモル）を加えた。−20℃で30分間熟成
した後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（259mg,2ミ
リモル）の塩化メチレン（1ml）溶液および（3R,4R）−
４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメ
チルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン（287.5m
g,1ミリモル）の塩化メチレン（1ml）溶液を同温度で加
えた。得られた混合液を−20℃で１時間熟成した後20℃
に昇温し、さらに８時間熟成した。得られた混合液を０
℃に冷却し、10％炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）を
攪拌しながら添加した。不溶物を濾過によって取り除
き、濾液から分離した有機層をHPLC分析した結果、β−
メチル誘導体196mg（β−メチル誘導体：α−メチル誘
導体＝95:5）含有していた。
実施例３ β−メチル誘導体（３−〔（Ｒ）−２−〔（3S,4R）−
３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル〕−4,4−ジメチルオキサゾリジン−２−チオン）の
製造 四塩化チタン／塩化メチレン溶液（1M,0.75ml,0.75ミ
リモル）にテトライソプロポキシチタン（71mg,0.25ミ
リモル）を室温で加え、同温度で２時間熟成することに
よりトリクロロイソプロポキシチタン混合液を調製し
た。得られた混合液を０℃に冷却し、4,4−ジメチル−
３−プロピオニルオキサゾリジン−２−チオン（187mg,
1ミリモル）の塩化メチレン（2ml）溶液を同温度で加え
た。０℃で30分間熟成した後、N,N−ジイソプロピルエ
チルアミン（259mg,2ミリモル）の塩化メチレン（1ml）
溶液を同温度で加えた。０℃で30分間熟成した後、（3
R,4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブ
チルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン
（287.5mg,1ミリモル）の塩化メチレン（1ml）溶液を同
温度で加えた。得られた混合液を０℃で８時間熟成した
後20℃に昇温し、さらに３時間熟成した。得られた混合
液を０℃に冷却し、10％炭酸水素ナトリウム水溶液（10
ml）を攪拌しながら添加した。不溶物を濾過によって取
り除き、濾液から分離した有機層をHPLC分析した結果、
β−メチル誘導体118mg（β−メチル誘導体：α−メチ
ル誘導体＝81:19）含有していた。
３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル〕−4,4−ジメチルオキサゾリジン−２−チオン）の
製造 四塩化チタン／塩化メチレン溶液（1M,0.75ml,0.75ミ
リモル）にテトライソプロポキシチタン（71mg,0.25ミ
リモル）を室温で加え、同温度で２時間熟成することに
よりトリクロロイソプロポキシチタン混合液を調製し
た。得られた混合液を０℃に冷却し、4,4−ジメチル−
３−プロピオニルオキサゾリジン−２−チオン（187mg,
1ミリモル）の塩化メチレン（2ml）溶液を同温度で加え
た。０℃で30分間熟成した後、N,N−ジイソプロピルエ
チルアミン（259mg,2ミリモル）の塩化メチレン（1ml）
溶液を同温度で加えた。０℃で30分間熟成した後、（3
R,4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブ
チルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン
（287.5mg,1ミリモル）の塩化メチレン（1ml）溶液を同
温度で加えた。得られた混合液を０℃で８時間熟成した
後20℃に昇温し、さらに３時間熟成した。得られた混合
液を０℃に冷却し、10％炭酸水素ナトリウム水溶液（10
ml）を攪拌しながら添加した。不溶物を濾過によって取
り除き、濾液から分離した有機層をHPLC分析した結果、
β−メチル誘導体118mg（β−メチル誘導体：α−メチ
ル誘導体＝81:19）含有していた。
実施例４ β−メチル誘導体（３−〔（Ｒ）−２−〔（3S,4R）−
３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル〕−4,4−ジメチルオキサゾリジン−２−チオン）の
製造 4,4−ジメチル−３−プロピオニルオキサゾリジン−
２−チオン（375mg,2ミリモル）の塩化メチレン（2ml）
溶液を−20℃に冷却し、四塩化チタン／塩化メチレン溶
液（1M,2ml,2ミリモル）を加えた。20℃で30分間熟成し
た後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（259mg,2ミリ
モル）の塩化メチレン（1ml）溶液および（3R,4R）−４
−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチ
ルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン（287.5mg,
1ミリモル）の塩化メチレン（1ml）溶液を同温度で加え
た。得られた混合液を−20℃で１時間熟成した後20℃に
昇温し、さらに３時間熟成した。得られた混合液を０℃
に冷却し、10％炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）を攪
拌しながら添加した。不溶物を濾過によって取り除き、
濾液から分離した有機層をHPLC分析した結果、β−メチ
ル誘導体334mg（β−メチル誘導体：α−メチル誘導体
＝97:3）含有していた。
３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル〕−4,4−ジメチルオキサゾリジン−２−チオン）の
製造 4,4−ジメチル−３−プロピオニルオキサゾリジン−
２−チオン（375mg,2ミリモル）の塩化メチレン（2ml）
溶液を−20℃に冷却し、四塩化チタン／塩化メチレン溶
液（1M,2ml,2ミリモル）を加えた。20℃で30分間熟成し
た後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（259mg,2ミリ
モル）の塩化メチレン（1ml）溶液および（3R,4R）−４
−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチ
ルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン（287.5mg,
1ミリモル）の塩化メチレン（1ml）溶液を同温度で加え
た。得られた混合液を−20℃で１時間熟成した後20℃に
昇温し、さらに３時間熟成した。得られた混合液を０℃
に冷却し、10％炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）を攪
拌しながら添加した。不溶物を濾過によって取り除き、
濾液から分離した有機層をHPLC分析した結果、β−メチ
ル誘導体334mg（β−メチル誘導体：α−メチル誘導体
＝97:3）含有していた。
実施例５ β−メチル誘導体（３−〔（Ｒ）−２−〔（3S,4R）−
３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル〕−4,4−ジメチルチアゾリジン−２−チオン）の製
造 4,4−ジメチル−３−プロピオニルチアゾリジン−２
−チオン（407mg,2ミリモル）の塩化メチレン（2ml）溶
液を−20℃に冷却し、四塩化チタン／塩化メチレン溶液
（1M,2ml,2ミリモル）を加えた。−20℃で30分間熟成し
た後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（259mg,2ミリ
モル）の塩化メチレン（1ml）溶液および（3R,4R）−４
−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチ
ルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン（287.5mg,
1ミリモル）の塩化メチレン（1ml）溶液を同温度で加え
た。得られた混合液を−20℃で１時間熟成した後20℃に
昇温し、さらに３時間熟成した。得られた混合液を０℃
に冷却し、10％炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）を攪
拌しながら添加した。不溶物を濾過によって取り除き、
濾液から分離した有機層をHPLC分析した結果、β−メチ
ル誘導体150mg（β−メチル誘導体：α−メチル誘導体
＝61:39）含有していた。
３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル〕−4,4−ジメチルチアゾリジン−２−チオン）の製
造 4,4−ジメチル−３−プロピオニルチアゾリジン−２
−チオン（407mg,2ミリモル）の塩化メチレン（2ml）溶
液を−20℃に冷却し、四塩化チタン／塩化メチレン溶液
（1M,2ml,2ミリモル）を加えた。−20℃で30分間熟成し
た後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（259mg,2ミリ
モル）の塩化メチレン（1ml）溶液および（3R,4R）−４
−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチ
ルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン（287.5mg,
1ミリモル）の塩化メチレン（1ml）溶液を同温度で加え
た。得られた混合液を−20℃で１時間熟成した後20℃に
昇温し、さらに３時間熟成した。得られた混合液を０℃
に冷却し、10％炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）を攪
拌しながら添加した。不溶物を濾過によって取り除き、
濾液から分離した有機層をHPLC分析した結果、β−メチ
ル誘導体150mg（β−メチル誘導体：α−メチル誘導体
＝61:39）含有していた。
実施例６ β−メチル誘導体（３−〔（Ｒ）−２−〔（3S,4R）−
３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル〕−4,4−ジメチルチアゾリジン−２−オン）の製造 4,4−ジメチル−３−プロピオニルチアゾリジン−２
−オン（375mg,2ミリモル）の塩化メチレン（2ml）溶液
を−20℃に冷却し、四塩化チタン／塩化メチレン溶液
（1M,2ml,2ミリモル）を加えた。−20℃で30分間熟成し
た後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（259mg,2ミリ
モル）の塩化メチレン（1ml）溶液および（3R,4R）−４
−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチ
ルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン（287.5mg,
1ミリモル）の塩化メチレン（1ml）溶液を同温度で加え
た。得られた混合液を−20℃で１時間熟成した後20℃に
昇温し、さらに３時間熟成した。得られた混合液を０℃
に冷却し、10％炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）を撹
拌しながら添加した。不溶物を濾過によって取り除き、
濾液から分離した有機層をHPLC分析した結果、β−メチ
ル誘導体247mg（β−メチル誘導体：α−メチル誘導体
＝81:19）含有していた。
３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル〕−4,4−ジメチルチアゾリジン−２−オン）の製造 4,4−ジメチル−３−プロピオニルチアゾリジン−２
−オン（375mg,2ミリモル）の塩化メチレン（2ml）溶液
を−20℃に冷却し、四塩化チタン／塩化メチレン溶液
（1M,2ml,2ミリモル）を加えた。−20℃で30分間熟成し
た後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（259mg,2ミリ
モル）の塩化メチレン（1ml）溶液および（3R,4R）−４
−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチ
ルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン（287.5mg,
1ミリモル）の塩化メチレン（1ml）溶液を同温度で加え
た。得られた混合液を−20℃で１時間熟成した後20℃に
昇温し、さらに３時間熟成した。得られた混合液を０℃
に冷却し、10％炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）を撹
拌しながら添加した。不溶物を濾過によって取り除き、
濾液から分離した有機層をHPLC分析した結果、β−メチ
ル誘導体247mg（β−メチル誘導体：α−メチル誘導体
＝81:19）含有していた。
実施例７ （３−〔（3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチル
ジメチルシリロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−
４−イルアセチル〕−4,4−ジメチルオキサゾリジン−
２−チオン）の製造 ３−アセチル−4,4−ジメチルオキサゾリジン−２−
チオン（375mg,2ミリモル）の塩化メチレン（2ml）溶液
を０℃に冷却し、四塩化チタン／塩化メチレン溶液（1
M,2ml,2ミリモル）を加えた。０℃で15分間熟成した
後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（259mg,2ミリモ
ル）の塩化メチレン（1ml）溶液および（3R,4R）−４−
アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチル
シリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン（287.5mg,1
ミリモル）の塩化メチレン（1ml）溶液を同温度で加え
た。得られた混合液を０℃で１時間熟成した後20℃に昇
温し、さらに３時間熟成した。得られた混合液を０℃に
冷却し、10％炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）を攪拌
しながら添加した。不溶物を濾過によって取り除き、濾
液から分離した有機層をHPLC分析した結果、成績体280m
gを含有していた。
ジメチルシリロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−
４−イルアセチル〕−4,4−ジメチルオキサゾリジン−
２−チオン）の製造 ３−アセチル−4,4−ジメチルオキサゾリジン−２−
チオン（375mg,2ミリモル）の塩化メチレン（2ml）溶液
を０℃に冷却し、四塩化チタン／塩化メチレン溶液（1
M,2ml,2ミリモル）を加えた。０℃で15分間熟成した
後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（259mg,2ミリモ
ル）の塩化メチレン（1ml）溶液および（3R,4R）−４−
アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチル
シリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン（287.5mg,1
ミリモル）の塩化メチレン（1ml）溶液を同温度で加え
た。得られた混合液を０℃で１時間熟成した後20℃に昇
温し、さらに３時間熟成した。得られた混合液を０℃に
冷却し、10％炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）を攪拌
しながら添加した。不溶物を濾過によって取り除き、濾
液から分離した有機層をHPLC分析した結果、成績体280m
gを含有していた。
実施例８ β−メチル誘導体（３−〔（Ｒ）−２−〔（3S,4R）−
３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル〕−4,4−ジメチルオキサゾリジン−２−チオン）の
製造 4,4−ジメチル−３−プロピオニルオキサゾリジン−
２−チオン（243g,1.3モル）の塩化メチレン（４）溶
液に、四塩化チタン（256g,1.35モル）を20〜35℃で加
えた後、トリエチルアミン（126g、1.25モル）および
（3R,4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert
−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−
オン（287.5g,1モル）を同温度で加えた。得られた混合
液を還流下0.5時間熟成した後０℃に冷却し、同温度の
水（１）に攪拌しながら添加し、同温度で0.5時間熟
成した。有機層を分離しHPLC分析した結果、β−メチル
誘導体323g（β−メチル誘導体：α−メチル誘導体＝9
7:3）を含有していた。有機層を水（１）で洗浄し、
アイソパーＧ （エクソン化学社製）（４）を加えた
後、減圧下、全量3.6kgまで濃縮した。濃縮液を攪拌下
５℃まで冷却し、同温度で0.5時間攪拌した。析出した
結晶を濾取、乾燥し、β−メチル誘導体307g（β−メチ
ル誘導体：α−メチル誘導体＝98.5:1.5）を得た。
３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル〕−4,4−ジメチルオキサゾリジン−２−チオン）の
製造 4,4−ジメチル−３−プロピオニルオキサゾリジン−
２−チオン（243g,1.3モル）の塩化メチレン（４）溶
液に、四塩化チタン（256g,1.35モル）を20〜35℃で加
えた後、トリエチルアミン（126g、1.25モル）および
（3R,4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert
−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−
オン（287.5g,1モル）を同温度で加えた。得られた混合
液を還流下0.5時間熟成した後０℃に冷却し、同温度の
水（１）に攪拌しながら添加し、同温度で0.5時間熟
成した。有機層を分離しHPLC分析した結果、β−メチル
誘導体323g（β−メチル誘導体：α−メチル誘導体＝9
7:3）を含有していた。有機層を水（１）で洗浄し、
アイソパーＧ （エクソン化学社製）（４）を加えた
後、減圧下、全量3.6kgまで濃縮した。濃縮液を攪拌下
５℃まで冷却し、同温度で0.5時間攪拌した。析出した
結晶を濾取、乾燥し、β−メチル誘導体307g（β−メチ
ル誘導体：α−メチル誘導体＝98.5:1.5）を得た。
実施例９ β−メチル誘導体（３−〔（Ｒ）−２−〔（3S,4R）−
３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル〕オキサゾリジン−２−チオン）の製造 ３−プロピオニルオキサゾリジン−２−チオン（320m
g,2ミリモル）の塩化メチレン（2ml）溶液を０℃に冷却
し、四塩化チタン／塩化メチレン溶液（1M,2ml,2ミリモ
ル）を加えた。０℃で15分間熟成した後、N,N−ジイソ
プロピルエチルアミン（259mg,2ミリモル）の塩化メチ
レン（1ml）溶液および（3R,4R）−４−アセトキシ−３
−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエチ
ル〕アゼチジン−２−オン（287.5mg,1ミリモル）の塩
化メチレン（1ml）溶液を同温度で加えた。得られた混
合液を０℃で１時間熟成した後20℃に昇温し、さらに３
時間熟成した。得られた混合液を０℃に冷却し、10％炭
酸水素ナトリウム水溶液（10ml）を攪拌しながら添加し
た。不溶物を濾過によって取り除き、濾液から分離した
有機層をHPLC分析した結果、β−メチル誘導体58mg（β
−メチル誘導体：α−メチル誘導体＝65:35）含有して
いた。
３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル〕オキサゾリジン−２−チオン）の製造 ３−プロピオニルオキサゾリジン−２−チオン（320m
g,2ミリモル）の塩化メチレン（2ml）溶液を０℃に冷却
し、四塩化チタン／塩化メチレン溶液（1M,2ml,2ミリモ
ル）を加えた。０℃で15分間熟成した後、N,N−ジイソ
プロピルエチルアミン（259mg,2ミリモル）の塩化メチ
レン（1ml）溶液および（3R,4R）−４−アセトキシ−３
−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエチ
ル〕アゼチジン−２−オン（287.5mg,1ミリモル）の塩
化メチレン（1ml）溶液を同温度で加えた。得られた混
合液を０℃で１時間熟成した後20℃に昇温し、さらに３
時間熟成した。得られた混合液を０℃に冷却し、10％炭
酸水素ナトリウム水溶液（10ml）を攪拌しながら添加し
た。不溶物を濾過によって取り除き、濾液から分離した
有機層をHPLC分析した結果、β−メチル誘導体58mg（β
−メチル誘導体：α−メチル誘導体＝65:35）含有して
いた。
実施例10 α−メチル誘導体（３−〔（Ｓ）−２−〔（3S,4R）−
３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル〕−4,4−ジメチルオキサゾリジン−２−オン）の製
造 4,4−ジメチル−３−プロピオニルオキサゾリジン−
２−オン（342mg,2ミリモル）の塩化メチレン（2ml）溶
液を−20℃に冷却し、四塩化チタン／塩化メチレン溶液
（1M,2ml,2ミリモル）を加えた。−20℃で30分間熟成し
た後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（259mg,2ミリ
モル）の塩化メチレン（1ml）溶液および（3R,4R）−４
−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチ
ルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン（287.5mg,
1ミリモル）の塩化メチレン（1ml）溶液を同温度で加え
た。得られた混合液を−20℃で１時間熟成した後20℃に
昇温し、さらに３時間熟成した。得られた混合液を０℃
に冷却し、10％炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）を攪
拌しながら添加した。不溶物を濾過によって取り除き、
濾液から分離した有機層をHPLC分析した結果、α−メチ
ル誘導体180mg（α−メチル誘導体：β−メチル誘導体
＝68:32）を含有していた。
３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル〕−4,4−ジメチルオキサゾリジン−２−オン）の製
造 4,4−ジメチル−３−プロピオニルオキサゾリジン−
２−オン（342mg,2ミリモル）の塩化メチレン（2ml）溶
液を−20℃に冷却し、四塩化チタン／塩化メチレン溶液
（1M,2ml,2ミリモル）を加えた。−20℃で30分間熟成し
た後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（259mg,2ミリ
モル）の塩化メチレン（1ml）溶液および（3R,4R）−４
−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチ
ルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン（287.5mg,
1ミリモル）の塩化メチレン（1ml）溶液を同温度で加え
た。得られた混合液を−20℃で１時間熟成した後20℃に
昇温し、さらに３時間熟成した。得られた混合液を０℃
に冷却し、10％炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）を攪
拌しながら添加した。不溶物を濾過によって取り除き、
濾液から分離した有機層をHPLC分析した結果、α−メチ
ル誘導体180mg（α−メチル誘導体：β−メチル誘導体
＝68:32）を含有していた。
実施例11 α−メチル誘導体（３−〔（Ｓ）−２−〔（3S,4R）−
３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル〕ベンゾキサゾリン−２−オン）の製造 ３−プロピオニルベンゾキサゾリン−２−オン（3.16
g,16.5ミリモル）およびN,N−ジイソプロピルエチルア
ミン（4.27g,33ミリモル）の塩化メチレン（20ml）溶液
を−５℃に冷却し、四塩化チタン（3.13g16.5ミリモ
ル）の塩化メチレン（5ml）溶液を加え、同温度で15分
間熟成させることによってチタンエノレート溶液を調整
した。それとは別に、四塩化チタン（3.13g,16.5ミリモ
ル）の塩化メチレン（15ml）溶液を−５℃に冷却し、N,
N−ジイソプロピルエチルアミン（0.1g,0.8ミリモル）
および（3R,4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１
−tert−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン
−２−オン（4.31g,15ミリモル）の塩化メチレン（10m
l）溶液を同温度で加えた。得られた混合液に、前に調
整したチタンエノレート溶液を加え、同温度で５時間熟
成した後、10％炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml）を
攪拌しながら添加した。不溶物を濾過によって取り除
き、濾液から分離した有機層をHPLC分析した結果、α−
メチル誘導体3.45g（α−メチル誘導体：β−メチル誘
導体＝92:8）を含有していた。
３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル〕ベンゾキサゾリン−２−オン）の製造 ３−プロピオニルベンゾキサゾリン−２−オン（3.16
g,16.5ミリモル）およびN,N−ジイソプロピルエチルア
ミン（4.27g,33ミリモル）の塩化メチレン（20ml）溶液
を−５℃に冷却し、四塩化チタン（3.13g16.5ミリモ
ル）の塩化メチレン（5ml）溶液を加え、同温度で15分
間熟成させることによってチタンエノレート溶液を調整
した。それとは別に、四塩化チタン（3.13g,16.5ミリモ
ル）の塩化メチレン（15ml）溶液を−５℃に冷却し、N,
N−ジイソプロピルエチルアミン（0.1g,0.8ミリモル）
および（3R,4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１
−tert−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン
−２−オン（4.31g,15ミリモル）の塩化メチレン（10m
l）溶液を同温度で加えた。得られた混合液に、前に調
整したチタンエノレート溶液を加え、同温度で５時間熟
成した後、10％炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml）を
攪拌しながら添加した。不溶物を濾過によって取り除
き、濾液から分離した有機層をHPLC分析した結果、α−
メチル誘導体3.45g（α−メチル誘導体：β−メチル誘
導体＝92:8）を含有していた。
実施例12 β−メチル誘導体（３−〔（Ｒ）−２−〔（3S,4R）−
３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル〕−4,4−ジエチルオキサゾリジン−２−チオン）の
製造 4,4−ジエチル−３−プロピオニルオキサゾリジン−
２−チオン（431mg,2ミリモル）の塩化メチレン（2ml）
溶液を０℃に冷却し、四塩化チタン／塩化メチレン溶液
（1M,2ml,2ミリモル）を加えた。０℃で15分間熟成した
後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（259mg,2ミリモ
ル）の塩化メチレン（1ml）溶液および（3R,4R）−４−
アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチル
シリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン（287.5mg,1
ミリモル）の塩化メチレン（1ml）溶液を同温度で加え
た。得られた混合液を０℃で１時間熟成した後20℃に昇
温し、さらに３時間熟成した。得られた混合液を０℃に
冷却し、10％炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）を攪拌
しながら添加した。不溶物を濾過によって取り除き、濾
液から分離した有機層をHPLC分析した結果、β−メチル
誘導体332mg（β−メチル誘導体：α−メチル誘導体＝9
6:4）含有していた。
３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル〕−4,4−ジエチルオキサゾリジン−２−チオン）の
製造 4,4−ジエチル−３−プロピオニルオキサゾリジン−
２−チオン（431mg,2ミリモル）の塩化メチレン（2ml）
溶液を０℃に冷却し、四塩化チタン／塩化メチレン溶液
（1M,2ml,2ミリモル）を加えた。０℃で15分間熟成した
後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（259mg,2ミリモ
ル）の塩化メチレン（1ml）溶液および（3R,4R）−４−
アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチル
シリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン（287.5mg,1
ミリモル）の塩化メチレン（1ml）溶液を同温度で加え
た。得られた混合液を０℃で１時間熟成した後20℃に昇
温し、さらに３時間熟成した。得られた混合液を０℃に
冷却し、10％炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）を攪拌
しながら添加した。不溶物を濾過によって取り除き、濾
液から分離した有機層をHPLC分析した結果、β−メチル
誘導体332mg（β−メチル誘導体：α−メチル誘導体＝9
6:4）含有していた。
実施例13 β−メチル誘導体（３−〔（Ｒ）−２−〔（3S,4R）−
３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル〕−（Ｓ）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−
チオン）の製造 （Ｓ）−４−イソプロピル−３−プロピオニルオキサ
ゾリジイン−２−チオン（402mg,2ミリモル）の塩化メ
チレン（2ml）溶液を０℃に冷却し、四塩化チタン／塩
化メチレン溶液（1M,2ml,2ミリモル）を加えた。０℃で
15分間熟成した後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン
（259mg,2ミリモル）の塩化メチレン（1ml）溶液および
（3R,4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert
−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−
オン（287.5mg,1ミリモル）の塩化メチレン（1ml）溶液
を同温度で加えた。得られた混合液を０℃で１時間熟成
した後20℃に昇温し、さらに３時間熟成した。得られた
混合液を０℃に冷却し、10％炭酸水素ナトリウム水溶液
（10ml）を攪拌しながら添加した。不溶物を濾過によっ
て取り除き、濾液から分離した有機層をHPLC分析した結
果、β−メチル誘導体203mg（β−メチル誘導体：α−
メチル誘導体＝100:0）を含有していた。
３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル〕−（Ｓ）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−
チオン）の製造 （Ｓ）−４−イソプロピル−３−プロピオニルオキサ
ゾリジイン−２−チオン（402mg,2ミリモル）の塩化メ
チレン（2ml）溶液を０℃に冷却し、四塩化チタン／塩
化メチレン溶液（1M,2ml,2ミリモル）を加えた。０℃で
15分間熟成した後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン
（259mg,2ミリモル）の塩化メチレン（1ml）溶液および
（3R,4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert
−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−
オン（287.5mg,1ミリモル）の塩化メチレン（1ml）溶液
を同温度で加えた。得られた混合液を０℃で１時間熟成
した後20℃に昇温し、さらに３時間熟成した。得られた
混合液を０℃に冷却し、10％炭酸水素ナトリウム水溶液
（10ml）を攪拌しながら添加した。不溶物を濾過によっ
て取り除き、濾液から分離した有機層をHPLC分析した結
果、β−メチル誘導体203mg（β−メチル誘導体：α−
メチル誘導体＝100:0）を含有していた。
実施例14 β−メチル誘導体（３−〔（Ｒ）−２−〔（3S,4R）−
３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル〕−4,4−ジブチル−5,5−ペンタメチレンオキサゾリ
ジン−２−チオン）の製造 4,4−ジブチル−5,5−ペンタメチレン−３−プロピオ
ニルオキサゾリジン−２−チオン（678mg,2ミリモル）
の塩化メチレン（2ml）溶液を−10℃に冷却し、四塩化
チタン／塩化メチレン溶液（1M,2ml,2ミリモル）を加え
た。−10℃で15分間熟成した後、N,N−ジイソプロピル
エチルアミン（259mg,2ミリモル）の塩化メチレン（1m
l）溶液および（3R,4R）−４−アセトキシ−３−
〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエチ
ル〕アゼチジン−２−オン（287.5mg,1ミリモル）の塩
化メチレン（1ml）溶液を同温度で加えた。得られた混
合液を０℃で１時間熟成した後、還流温度まで昇温し、
さらに３時間熟成した。得られた混合液を０℃に冷却
し、10％炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）を攪拌しな
がら添加した。不溶物を濾過によって取り除き、濾液か
ら分離した有機層をHPLC分析した結果、β−メチル誘導
体334mg（β−メチル誘導体：α−メチル誘導体＝100:
0）を含有していた。
３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル〕−4,4−ジブチル−5,5−ペンタメチレンオキサゾリ
ジン−２−チオン）の製造 4,4−ジブチル−5,5−ペンタメチレン−３−プロピオ
ニルオキサゾリジン−２−チオン（678mg,2ミリモル）
の塩化メチレン（2ml）溶液を−10℃に冷却し、四塩化
チタン／塩化メチレン溶液（1M,2ml,2ミリモル）を加え
た。−10℃で15分間熟成した後、N,N−ジイソプロピル
エチルアミン（259mg,2ミリモル）の塩化メチレン（1m
l）溶液および（3R,4R）−４−アセトキシ−３−
〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエチ
ル〕アゼチジン−２−オン（287.5mg,1ミリモル）の塩
化メチレン（1ml）溶液を同温度で加えた。得られた混
合液を０℃で１時間熟成した後、還流温度まで昇温し、
さらに３時間熟成した。得られた混合液を０℃に冷却
し、10％炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）を攪拌しな
がら添加した。不溶物を濾過によって取り除き、濾液か
ら分離した有機層をHPLC分析した結果、β−メチル誘導
体334mg（β−メチル誘導体：α−メチル誘導体＝100:
0）を含有していた。
実施例15 α−メチル誘導体（１−〔（Ｓ）−２−〔（3S,4R）−
３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル〕−3,5,5−トリメチルイミダゾリジン−2,4−ジオ
ン）の製造 １−プロピオニル−3,5,5−トリメチルイミダゾリジ
ン−2,4−ジオン（397mg,2ミリモル）の塩化メチレン
（2ml）溶液を０℃に冷却し、四塩化チタン／塩化メチ
レン溶液（1M,2ml,2ミリモル）を加えた。０℃で15分間
熟成した後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（259m
g,2ミリモル）の塩化メチレン（1ml）溶液および（3R,4
R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチ
ルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン
（287.5mg,1ミリモル）の塩化メチレン（1ml）溶液を同
温度で加えた。得られた混合液を０℃で１時間熟成した
後、20℃に昇温し、さらに３時間熟成した。得られた混
合液を０℃に冷却し、10％炭酸水素ナトリウム水溶液
（10ml）を攪拌しながら添加した。不溶物を濾過によっ
て取り除き、濾液から分離した有機層をHPLC分析した結
果、α−メチル誘導体190mg（α−メチル誘導体：β−
メチル誘導体＝92:8）を含有していた。
３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル〕−3,5,5−トリメチルイミダゾリジン−2,4−ジオ
ン）の製造 １−プロピオニル−3,5,5−トリメチルイミダゾリジ
ン−2,4−ジオン（397mg,2ミリモル）の塩化メチレン
（2ml）溶液を０℃に冷却し、四塩化チタン／塩化メチ
レン溶液（1M,2ml,2ミリモル）を加えた。０℃で15分間
熟成した後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（259m
g,2ミリモル）の塩化メチレン（1ml）溶液および（3R,4
R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチ
ルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン
（287.5mg,1ミリモル）の塩化メチレン（1ml）溶液を同
温度で加えた。得られた混合液を０℃で１時間熟成した
後、20℃に昇温し、さらに３時間熟成した。得られた混
合液を０℃に冷却し、10％炭酸水素ナトリウム水溶液
（10ml）を攪拌しながら添加した。不溶物を濾過によっ
て取り除き、濾液から分離した有機層をHPLC分析した結
果、α−メチル誘導体190mg（α−メチル誘導体：β−
メチル誘導体＝92:8）を含有していた。
α−メチル誘導体の1H NMR（270MHz,CDCl3）δ:0.08
（6H,s）,0.89（9H,s）,1.23（3H,d）,1.26（3H,d）,1.
64（3H,s）,1.67（3H,s）,2.81（1H,dd）,3.09（3H,
s）,3.6〜4.3（3H,m）,5.99（1H,s） 実施例16 β−メチル誘導体（Ｎ−〔（Ｒ）−２−〔（3S,4R）−
３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル〕−Ｎ−メチルチオカルバミン酸メチル）の製造 Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニルチオカルバミン酸メチ
ル（1.61g,10ミリモル）の塩化メチレン（30ml）溶液を
０℃に冷却し、四塩化チタン（1.9g,10ミリモル）の塩
化メチレン（5ml）溶液を加えた。０℃で15分間熟成し
た後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（1.3g,10ミリ
モル）の塩化メチレン（5ml）溶液および（3R,4R）−４
−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチ
ルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン（1.44g,5
ミリモル）の塩化メチレン（10ml）溶液を同温度で加え
た。得られた混合液を０℃で１時間熟成した後20℃に昇
温し、さらに３時間熟成した。得られた混合液を０℃に
冷却し、10％炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）を攪拌
しながら添加した。不溶物を濾過によって取り除き、濾
液から分離した有機層をHPLC分析した結果、β−メチル
誘導体1.35g（β−メチル誘導体：α−メチル誘導体＝8
7:13）を含有していた。有機層を濃縮し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製し、β−メチル誘導体
の純品を得た。
（6H,s）,0.89（9H,s）,1.23（3H,d）,1.26（3H,d）,1.
64（3H,s）,1.67（3H,s）,2.81（1H,dd）,3.09（3H,
s）,3.6〜4.3（3H,m）,5.99（1H,s） 実施例16 β−メチル誘導体（Ｎ−〔（Ｒ）−２−〔（3S,4R）−
３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル〕−Ｎ−メチルチオカルバミン酸メチル）の製造 Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニルチオカルバミン酸メチ
ル（1.61g,10ミリモル）の塩化メチレン（30ml）溶液を
０℃に冷却し、四塩化チタン（1.9g,10ミリモル）の塩
化メチレン（5ml）溶液を加えた。０℃で15分間熟成し
た後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（1.3g,10ミリ
モル）の塩化メチレン（5ml）溶液および（3R,4R）−４
−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチ
ルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン（1.44g,5
ミリモル）の塩化メチレン（10ml）溶液を同温度で加え
た。得られた混合液を０℃で１時間熟成した後20℃に昇
温し、さらに３時間熟成した。得られた混合液を０℃に
冷却し、10％炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）を攪拌
しながら添加した。不溶物を濾過によって取り除き、濾
液から分離した有機層をHPLC分析した結果、β−メチル
誘導体1.35g（β−メチル誘導体：α−メチル誘導体＝8
7:13）を含有していた。有機層を濃縮し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製し、β−メチル誘導体
の純品を得た。
β−メチル誘導体の融点:156〜157℃ 実施例17 β−メチル誘導体（Ｎ−tert−ブチル−Ｎ−〔（Ｒ）−
２−〔（3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４
−イル〕プロピオニル〕チオカルバミン酸メチル）の製
造 Ｎ−tert−ブチル−Ｎ−プロピオニルチオカルバミン
酸メチル（1.0g,4.9ミリモル）の塩化メチレン（30ml）
溶液を０℃に冷却し、四塩化チタン（0.93g,4.9ミリモ
ル）の塩化メチレン（5ml）溶液を加えた。０℃で15分
間熟成した後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（0.6
4g,4.9ミリモル）の塩化メチレン（5ml）溶液および（3
R,4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブ
チルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン
（0.71g,2.5ミリモル）の塩化メチレン（10ml）溶液を
同温度で加えた。得られた混合液を０℃で１時間熟成し
た後20℃に昇温し、さらに３時間熟成した。得られた混
合液を０℃に冷却し、10％炭酸水素ナトリウム水溶液
（10ml）を攪拌しながら添加した。不溶物を濾過によっ
て取り除き、濾液から分離した有機層をHPLC分析した結
果、β−メチル誘導体0.38g（β−メチル誘導体：α−
メチル誘導体＝100:0）を含有していた。実施例16と同
様に精製し、β−メチル誘導体を純品で得た。
２−〔（3S,4R）−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジ
メチルシリロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４
−イル〕プロピオニル〕チオカルバミン酸メチル）の製
造 Ｎ−tert−ブチル−Ｎ−プロピオニルチオカルバミン
酸メチル（1.0g,4.9ミリモル）の塩化メチレン（30ml）
溶液を０℃に冷却し、四塩化チタン（0.93g,4.9ミリモ
ル）の塩化メチレン（5ml）溶液を加えた。０℃で15分
間熟成した後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（0.6
4g,4.9ミリモル）の塩化メチレン（5ml）溶液および（3
R,4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブ
チルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン
（0.71g,2.5ミリモル）の塩化メチレン（10ml）溶液を
同温度で加えた。得られた混合液を０℃で１時間熟成し
た後20℃に昇温し、さらに３時間熟成した。得られた混
合液を０℃に冷却し、10％炭酸水素ナトリウム水溶液
（10ml）を攪拌しながら添加した。不溶物を濾過によっ
て取り除き、濾液から分離した有機層をHPLC分析した結
果、β−メチル誘導体0.38g（β−メチル誘導体：α−
メチル誘導体＝100:0）を含有していた。実施例16と同
様に精製し、β−メチル誘導体を純品で得た。
β−メチル誘導体の融点:128〜129℃ 実施例18 β−メチル誘導体（Ｎ−〔（Ｒ）−２−〔（3S,4R）−
３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル〕−Ｎ−フェニルチオカルバミン酸メチル）の製造 Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピオニルチオカルバミン酸メ
チル（2.23g,10ミリモル）の塩化メチレン（30ml）溶液
を０℃に冷却し、四塩化チタン（1.9g,10ミリモル）の
塩化メチレン（5ml）溶液を加えた。０℃で15分間熟成
した後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（1.3g,10ミ
リモル）の塩化メチレン（5ml）溶液および（3R,4R）−
４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメ
チルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン（1.44g,
5ミリモル）の塩化メチレン（10ml）溶液を同温度で加
えた。得られた混合液を０℃で１時間熟成した後20℃に
昇温し、さらに３時間熟成した。得られた混合液を０℃
に冷却し、10％炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）を攪
拌しながら添加した。不溶物を濾過によって取り除き、
濾液から分離した有機層をHPLC分析した結果、β−メチ
ル誘導体1.16g（β−メチル誘導体：α−メチル誘導体
＝72:28）を含有していた。実施例16と同様に精製し、
β−メチル誘導体を純品で得た。
３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル〕−Ｎ−フェニルチオカルバミン酸メチル）の製造 Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピオニルチオカルバミン酸メ
チル（2.23g,10ミリモル）の塩化メチレン（30ml）溶液
を０℃に冷却し、四塩化チタン（1.9g,10ミリモル）の
塩化メチレン（5ml）溶液を加えた。０℃で15分間熟成
した後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（1.3g,10ミ
リモル）の塩化メチレン（5ml）溶液および（3R,4R）−
４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメ
チルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン（1.44g,
5ミリモル）の塩化メチレン（10ml）溶液を同温度で加
えた。得られた混合液を０℃で１時間熟成した後20℃に
昇温し、さらに３時間熟成した。得られた混合液を０℃
に冷却し、10％炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）を攪
拌しながら添加した。不溶物を濾過によって取り除き、
濾液から分離した有機層をHPLC分析した結果、β−メチ
ル誘導体1.16g（β−メチル誘導体：α−メチル誘導体
＝72:28）を含有していた。実施例16と同様に精製し、
β−メチル誘導体を純品で得た。
β−メチル誘導体の融点:100〜101℃ 実施例19 α−メチル誘導体（Ｎ−〔（Ｓ）−２−〔（3S,4R）−
３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル〕−Ｎ−（４−クロロフェニル）−ｐ−トルエンスル
ホンアミド）の製造 Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−プロピオニル−ｐ
−トルエンスルホンアミド（676mg,2ミリモル）の塩化
メチレン（2ml）溶液を０℃に冷却し、四塩化チタン／
塩化メチレン溶液（1M,2ml,2ミリモル）を加えた。０℃
で15分間熟成した後、N,N−ジイソプロピルエチルアミ
ン（259mg,2ミリモル）の塩化メチレン（1ml）溶液およ
び（3R,4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ter
t−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２
−オン（287.5mg,1ミリモル）の塩化メチレン（1ml）溶
液を同温度で加えた。得られた混合液を０℃で１時間熟
成した後20℃に昇温し、さらに３時間熟成した。得られ
た混合液を０℃に冷却し、10％炭酸水素ナトリウム水溶
液（10ml）を攪拌しながら添加した。不溶物を濾過によ
って取り除き、濾液から分離した有機層をHPLC分析した
結果、α−メチル誘導体190mg（α−メチル誘導体：β
−メチル誘導体＝59:41）を含有していた。実施例16と
同様に精製し、α−メチル誘導体を純品で得た。
３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル〕−Ｎ−（４−クロロフェニル）−ｐ−トルエンスル
ホンアミド）の製造 Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−プロピオニル−ｐ
−トルエンスルホンアミド（676mg,2ミリモル）の塩化
メチレン（2ml）溶液を０℃に冷却し、四塩化チタン／
塩化メチレン溶液（1M,2ml,2ミリモル）を加えた。０℃
で15分間熟成した後、N,N−ジイソプロピルエチルアミ
ン（259mg,2ミリモル）の塩化メチレン（1ml）溶液およ
び（3R,4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ter
t−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２
−オン（287.5mg,1ミリモル）の塩化メチレン（1ml）溶
液を同温度で加えた。得られた混合液を０℃で１時間熟
成した後20℃に昇温し、さらに３時間熟成した。得られ
た混合液を０℃に冷却し、10％炭酸水素ナトリウム水溶
液（10ml）を攪拌しながら添加した。不溶物を濾過によ
って取り除き、濾液から分離した有機層をHPLC分析した
結果、α−メチル誘導体190mg（α−メチル誘導体：β
−メチル誘導体＝59:41）を含有していた。実施例16と
同様に精製し、α−メチル誘導体を純品で得た。
α−メチル誘導体の1H NMR（270MHz,CDCl3）δ:0.03
（6H,d）,0.84（9H,s）,1.01（3H,d）,1.14（3H,d）2.2
〜2.6（5H,m）,7.1〜7.9（8H,m）,3.65〜3.78（1H,m）,
4.0〜4.15（1H,m）,5.90（1H,s） 実施例20 α−メチル誘導体（Ｎ−（Ｓ）−２−〔（3S,4R）−３
−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエチ
ル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル〕−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）の製造 Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピオニルベンズアミド
（0.5g,2.3ミリモル）の塩化メチレン（10ml）溶液に、
室温下、四塩化チタン（0.43g,2.3ミリモル）の塩化メ
チレン（5ml）溶液を加え、さらに、トリエチルアミン
（0.22g,2.1ミリモル）および（3R,4R）−４−アセトキ
シ−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキ
シエチル〕アゼチジン−２−オン（0.44g,1.52ミリモ
ル）を同温度で加えた。得られた混合液を20℃で１時間
熟成した。得られた混合液を０℃に冷却し、10％炭酸水
素ナトリウム水溶液（10ml）を攪拌しながら添加した。
不溶物を濾過によって取り除き、濾液から分離した有機
層をHPLC分析した結果、α−メチル誘導体0.25g（α−
メチル誘導体：β−メチル誘導体＝95:5）を含有してい
た。
（6H,d）,0.84（9H,s）,1.01（3H,d）,1.14（3H,d）2.2
〜2.6（5H,m）,7.1〜7.9（8H,m）,3.65〜3.78（1H,m）,
4.0〜4.15（1H,m）,5.90（1H,s） 実施例20 α−メチル誘導体（Ｎ−（Ｓ）−２−〔（3S,4R）−３
−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエチ
ル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル〕−Ｎ−イソプロピルベンズアミド）の製造 Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピオニルベンズアミド
（0.5g,2.3ミリモル）の塩化メチレン（10ml）溶液に、
室温下、四塩化チタン（0.43g,2.3ミリモル）の塩化メ
チレン（5ml）溶液を加え、さらに、トリエチルアミン
（0.22g,2.1ミリモル）および（3R,4R）−４−アセトキ
シ−３−〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキ
シエチル〕アゼチジン−２−オン（0.44g,1.52ミリモ
ル）を同温度で加えた。得られた混合液を20℃で１時間
熟成した。得られた混合液を０℃に冷却し、10％炭酸水
素ナトリウム水溶液（10ml）を攪拌しながら添加した。
不溶物を濾過によって取り除き、濾液から分離した有機
層をHPLC分析した結果、α−メチル誘導体0.25g（α−
メチル誘導体：β−メチル誘導体＝95:5）を含有してい
た。
実施例16と同様に精製してα−メチル誘導体の純品を
得た。
得た。
α−メチル誘導体の1H NMR（270MHz,CDCl3）δ:0.06
（6H,s）,0.87（9H,s）,0.99（3H,d）,1.06（3H,d）,1.
38（6H,d）,2.6〜2.7（1H,m）,2.83（1H,dd）,3.76〜3.
82（1H,m）,4.05〜4.18（1H,m）,4.45〜4.66（1H,m）,
6.16（1H,s）7.3〜7.8（5H,m） 実施例21 β−メチル誘導体（Ｎ−〔（Ｒ）−２〔（3S,4R）−３
〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエチ
ル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル〕−Ｎ−イソプロピル−ｐ−トルエンスルホンアミ
ド）の製造 Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピオニル−ｐ−トルエン
スルホンアミド（2.69g,10ミリモル）の塩化メチレン
（20ml）溶液を０℃に冷却し四塩化チタン（1.9g,10ミ
リモル）の塩化メチレン（2.5ml）溶液を加えた。０℃
で１時間熟成した後、N,N−ジイソプロピルエチルアミ
ン（1.29g,10ミリモル）の塩化メチレン（2.5ml）溶液
および（3R,4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１
−tert−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン
−２−オン（1.44g,5ミリモル）の塩化メチレン（5ml）
溶液を同温度で加えた。得られた混合物を０℃で２時間
熟成した後20℃に昇温し、さらに３時間熟成した。得ら
れた混合液を０℃に冷却し、10％炭酸水素ナトリウム水
溶液（50ml）を攪拌しながら添加した。不溶物を濾過に
よって取り除いた後、濾液を水洗した。それをさらに硫
酸マグネシウムで乾燥させた後溶媒を減圧で留去して油
状物質を得た。それをシリカゲルクロマトグラフィで精
製しβ−メチルおよびα−メチル誘導体の混合物を1.5g
得た。NMR（1H）よりの分析結果よりβ−メチル誘導体
とα−メチル誘導体の比は67対33であった。
（6H,s）,0.87（9H,s）,0.99（3H,d）,1.06（3H,d）,1.
38（6H,d）,2.6〜2.7（1H,m）,2.83（1H,dd）,3.76〜3.
82（1H,m）,4.05〜4.18（1H,m）,4.45〜4.66（1H,m）,
6.16（1H,s）7.3〜7.8（5H,m） 実施例21 β−メチル誘導体（Ｎ−〔（Ｒ）−２〔（3S,4R）−３
〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエチ
ル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル〕−Ｎ−イソプロピル−ｐ−トルエンスルホンアミ
ド）の製造 Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピオニル−ｐ−トルエン
スルホンアミド（2.69g,10ミリモル）の塩化メチレン
（20ml）溶液を０℃に冷却し四塩化チタン（1.9g,10ミ
リモル）の塩化メチレン（2.5ml）溶液を加えた。０℃
で１時間熟成した後、N,N−ジイソプロピルエチルアミ
ン（1.29g,10ミリモル）の塩化メチレン（2.5ml）溶液
および（3R,4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１
−tert−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン
−２−オン（1.44g,5ミリモル）の塩化メチレン（5ml）
溶液を同温度で加えた。得られた混合物を０℃で２時間
熟成した後20℃に昇温し、さらに３時間熟成した。得ら
れた混合液を０℃に冷却し、10％炭酸水素ナトリウム水
溶液（50ml）を攪拌しながら添加した。不溶物を濾過に
よって取り除いた後、濾液を水洗した。それをさらに硫
酸マグネシウムで乾燥させた後溶媒を減圧で留去して油
状物質を得た。それをシリカゲルクロマトグラフィで精
製しβ−メチルおよびα−メチル誘導体の混合物を1.5g
得た。NMR（1H）よりの分析結果よりβ−メチル誘導体
とα−メチル誘導体の比は67対33であった。
β−メチル誘導体の1H NMR（270MHz,CDCl3）δ:7.76
（d,2H）,7.38（d,2H）,6.00（幅広いS,1H）,4.15（m,1
H）,3.83（q,1H）,3.59（m,1H）,2.89（幅広いS,1H）,
3.83（q,1H）,1.43（Q,6H）,1.11（d,3H）,1.01（S,3
H）,0.87（S,9H）,0.06（S,6H） 産業上の利用可能性： 本発明の製造方法は安価でしかも酸化チタンとして除
去できるため後処理も容易な一般式〔Ｖ〕で表わされる
チタン化合物を使用した工業的に優れた製造方法であ
る。
（d,2H）,7.38（d,2H）,6.00（幅広いS,1H）,4.15（m,1
H）,3.83（q,1H）,3.59（m,1H）,2.89（幅広いS,1H）,
3.83（q,1H）,1.43（Q,6H）,1.11（d,3H）,1.01（S,3
H）,0.87（S,9H）,0.06（S,6H） 産業上の利用可能性： 本発明の製造方法は安価でしかも酸化チタンとして除
去できるため後処理も容易な一般式〔Ｖ〕で表わされる
チタン化合物を使用した工業的に優れた製造方法であ
る。
また、R2がメチル基等のアルキル基の場合、モル比の
調整、あるいは補助基を適宜選択することによりカルバ
ペネム系化合物の中間体として重要なβ−体を選択的に
得ることができる。
調整、あるいは補助基を適宜選択することによりカルバ
ペネム系化合物の中間体として重要なβ−体を選択的に
得ることができる。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭61−275267（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 205/08 C07D 413/06 C07D 417/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （式中、Ｒは水素原子又は容易に除去できるＮの保護
基、R1は保護されていてもよい水酸基もしくはハロゲン
原子で置換されていてもよいアルキル基はＺは脱離基を
示す。）で表わされるアゼチジノン誘導体と一般式 ［式中、R2は水素原子又はアルキル基を、 R3はアルキル基または、トリアルキルシリル基または、
アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基もしくはハロゲン
原子で置換されていてもよいフェニル基または、シクロ
アルキル基または、ナフチル基または、アントラセニル
基または、フルオレニル基または、ベンズチアゾリル基
または、ナフタリミジル基を、 R4は式 の群から選ばれる１種の電子吸引基を表わすかあるいは
R3とR4とが一緒になって下記で表わされる環を形成す
る。 を （式中、 X:O、Ｓ、NH、Ｎ−アルキル、Ｎ−フェニル； Y:O、Ｓ、スルフィニル、スルホニル、NH、Ｎ−アルキ
ル、Ｎ−フェニル； R6:アルキル、ハロアルキル、 （r5:アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ニトロ;k:0、
１、２、３、４、５）、シクロアルキル、ナフチル： R9、R10、R11、R12:H、アルキル、 （r5、k:前記と同じ）、シクロアルキル、ナフチル； Q:O、Ｓ、NR26（R26:H、アルキル、フェニル）； R13:前記R6と同じ； R14〜R25:H、アルキル、 （r5、k:前記と同じ）、シクロアルキル、ナフチル、R
14とR15、R16とR17、R18とR19、R20とR21、R22とR23、R
24とR25が一緒になってオキソ基、シクロアルキル基； R27:前記R6と同じ； U:前記Ｑと同じ;R28〜R35:前記R14〜R15と同じ； T:O、Ｓ、NR38（R38:H、アルキル、フェニル）； R37:前記R6と同じ;W:前記Ｑと同じ;R39〜R44:前記R14〜
R15と同じ］で表わされるイミド化合物とを一般式 Ti（Cl）ｎ（OR5）ｍ （式中、R5は低級アルキル基を示し、０≦ｎ≦４、０≦
ｍ≦４かつｎ＋ｍ＝４である。）で表わされるチタン化
合物及び塩基の存在下で反応させることを特徴とする一
般式 （式中、Ｒ、R1、R2、R3及びR4は前記と同じ意味を示
す。）で表わされる４−置換アゼチジノン誘導体の製造
方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35683091 | 1991-12-26 | ||
| JP16008092 | 1992-05-28 | ||
| JP3-356830 | 1992-07-23 | ||
| JP21663192 | 1992-07-23 | ||
| JP4-216631 | 1992-07-23 | ||
| JP4-160080 | 1992-07-23 | ||
| PCT/JP1992/001698 WO1993013064A1 (en) | 1991-12-26 | 1992-12-25 | Process for producing 4-substituted azetidinone derivative |
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|---|---|
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51155293A Expired - Lifetime JP3220985B2 (ja) | 1991-12-26 | 1992-12-25 | ４−置換アゼチジノン誘導体の製造方法 |
Country Status (6)
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|---|---|
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| JP (1) | JP3220985B2 (ja) |
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| KR100886347B1 (ko) * | 2007-04-16 | 2009-03-03 | 주식회사 대웅제약 | 키랄 보조제를 이용한 4-비엠에이의 입체선택적 제조방법 |
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- 1992-12-25 AT AT93900431T patent/ATE202087T1/de active
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