JP2008056564A - アゼチジノン誘導体の製造方法 - Google Patents

アゼチジノン誘導体の製造方法 Download PDF

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幸仁 隅野
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Abstract

【課題】アゼチジノン誘導体の工業的に有用な製法を提供する。
【解決手段】式:
【化1】
Figure 2008056564

(式中、R1 は水酸基の保護基;Zは脱離基を示す。)
で表される化合物と、式:
【化2】
Figure 2008056564

(式中、R2 、R3 は同一または相異なって、水素または低級アルキル基を示す。)で表される化合物とを、塩基およびマグネシウム触媒の存在下で反応させることを特徴とする式:
【化3】
Figure 2008056564

(式中、R1 、R2 、R3 は前記と同じ意味を示す。)
で表される化合物の製造方法。

Description

本発明は優れた抗菌作用を有するカルバペネム系抗生物質の中間体として有用なアゼチジノン誘導体の製造方法に関する。
1β−メチルカルバペネムの合成中間体として、以下に示すアゼチジノン誘導体3が知られている。その製法としては、これまで安価な原料である化合物1および3−アセチル−1,3−チアゾリジン−2−チオン(2)を用いたアルドール縮合反応が公知である。
Figure 2008056564
当該反応においては、化合物1の4位に1β−メチル型側鎖を選択的に収率よく導入するために種種の金属触媒が検討されており、例えば、Sn(OTf)2 (参照:特許文献1、2;非特許文献1、2)、Ti(OR)m(Cl)n (参照:特許文献3)、M(Hal)n(R)m(M= Ti, Zr, Al, Sn) (参照:特許文献4)、MCl4 (M= Ti,Zr)(参照:特許文献5)、Ti(OR)Cl3 + TiCl4 (参照:特許文献6)、TiCl4(参照:非特許文献3)などが知られている。しかし、例えば、Sn試薬は、比較的高価であり、また毒性が強い。Ti試薬は、白煙が発生する液体であるので取扱いに注意を要し、また激しい腐食性がある。また1β−メチルの選択性が高くても、反応収率が十分に満足のいくものではない等の問題点もあった。なお、Zr試薬およびAl試薬は、例示されているが具体的な使用例はない。
特開昭63-170377 特開昭63‐284176 WO93/13064 特開平7-25848 特開平10−95784 特開2000-7652 Tetrahedron letter. Vol. 27, 5687-5690(1986) J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4673-4675 2004日本プロセス化学会夏季シンポジウム講演予稿集
よって、化合物3を工業的により効率的に製造する方法が望まれている。
本発明者らは、このような状況下、化合物3を高収率、高選択でかつ安価に製造する方法について鋭意検討した結果、触媒としてMg試薬が有用であることを見出し、以下の本発明を完成するに至った。
(1)式:
Figure 2008056564
(式中、R1 は水酸基の保護基;Zは脱離基を示す。)
で表される化合物と、式:
Figure 2008056564
(式中、R2 、R3 は同一または相異なって、水素または低級アルキル基;XはSまたはOを示す。)で表される化合物とを、塩基およびマグネシウム触媒の存在下で反応させることを特徴とする式:
Figure 2008056564
(式中、R1 、R2 、R3 は前記と同じ意味を示す。)
で表される化合物の製造方法。
(2)マグネシウム触媒がハロゲン化マグネシウムである、上記1記載の製造方法。
(3)マグネシウム触媒がMgBr2である、上記1記載の製造方法。
(4)XがSである、上記1〜3のいずれかに記載の製造方法。
(5)R1 がトリアルキルシリル基である、上記1〜3のいずれかに記載の製造方法。
(6)Zがアセチルオキシ基である、上記1〜3のいずれかに記載の製造方法。
(7)R2およびR3 がともに低級アルキルである、上記1〜3のいずれかに記載の製造方法。
本発明は、1β−メチルカルバペネムの合成中間体であるアゼチジノン誘導体の製造方法を提供する。本製法により、1β−メチル型の側鎖を有するアゼチジノン誘導体が収率よく、高選択的に合成できる。また反応触媒であるMg試薬の取り扱いもよいので、工業的製法として有用である。
本明細書で使用する用語を以下に説明する。各用語は、単独または併用で以下の意味を有する。
水酸基の保護基としては、β−ラクタム系抗菌剤の分野で一般に使用され得る種種の保護基が使用できる。その具体例としては、トリアルキルシリル(例:トリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、t−ブチルジフェニルシリル)、置換されていてもよいベンジル(置換基の例:ニトロ、低級アルコキシ)、低級アルコキシカルボニル基(例:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル(置換基の例:ニトロ、低級アルコキシ)、アシル(例:アセチル、ベンゾイル)、アラルキル(例:トリフェニルメチル)、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。R1 で示される水酸基の保護基として好ましくは、トリアルキルシリル、特にt−ブチルジメチルシリル(TBS)である。
低級アルキル基としては、直鎖もしくは枝分かれの炭素数1〜6のアルキル(例:メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、i−ブチル、t−ブチル)、好ましくは炭素数1〜4のアルキルが使用される。R2 、R3 の低級アルキル基として好ましくは、メチルである。(R2 、R3)として好ましくは、(メチル、メチル)または(水素、イソプロピル)である。
ハロゲンは、F、Cl、BrまたはIを意味する。
Zで表される脱離基としては、アルカノイルオキシ(例:アセチルオキシ、プロピオニルオキシ)、置換されていてもよいベンゾイルオキシ(置換基の例:低級アルキル、低級アルコシル、ハロゲン、ニトロ)、アルコキシカルボキシ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロゲン等が挙られる。好ましくは、アセチルオキシである。
塩基としては第2級、3級アミン類、アニリン類が挙げられ、例えば、アルキルアミン(例:トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジイソプロピルアミン、ジエチルアミン)、アルキルアニリン(例:N−メチルアニリン、N−エチルアニリン、N,N−ジメチルアニリン)、複素環状アミン(例:ピリジン、ピペリジン、ピロリジン、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン、モルホリン、ピペラジン、1−エチルピペリジン、4−メチルモルホリン、1−メチルピロリジン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン)、N,N,N′,N′−テトラメチルエチレンジアミン等が挙げられる。好ましくは、アルキルアミン、特にジイソプロピルエチルアミンである。
マグネシウム触媒としては、Mgを含有し、ヘテロ原子に配位性を示す種々の試薬が使用可能であり、ハロゲン化マグネシウム(例:MgF2、MgCl2、MgBr2、MgI2)、水酸化マグネシウム(Mg(OH)2)、マグネシウムトリフレート(Mg(OTf)2)などが例示される。好ましくはハロゲン化マグネシウムであり、より好ましくはMgBr2、MgI2であり、特に好ましくはMgBr2である。これらの試薬は、無水物、水和物、エーテル和物などであってもよい。
本製法について説明する。化合物(I)と化合物(II)を、塩基およびマグネシウム触媒の存在下で反応させることにより、化合物(III)が得られる。
溶媒としては、例えば炭化水素(例:ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、トルエン、キシレン)、ハロゲン化炭化水素(例:塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン)、芳香族炭化水素(例:ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン)、アルコール(例:メタノール、エタノール)、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酢酸エチル、アセトン、ホルムアミド、ニトロメタン、アセトニトリル、エーテル(例:テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル)、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、水、またはこれらの混合溶媒が例示される。
化合物(II)の使用量は、化合物(I)に対して通常、1〜10モル当量、好ましくは1〜4モル当量、特に好ましくは約1〜1.5モル当量である。
塩基の使用量は、化合物(II)に対して通常、1〜10モル当量、好ましくは1〜4モル当量、特に好ましくは約2モル当量である。
マグネシウム触媒の使用量は、化合物(I)に対して通常、0.01〜10モル当量、好ましくは1〜4モル当量、特に好ましくは約2モル当量である。
本反応は、より好ましくは、まず溶媒中で化合物(II)、塩基およびマグネシウム触媒を反応させて化合物(II)のエノラート体を調製した後、化合物(I)を加えて縮合反応を行う。
エノラート体を調製する時の反応温度は、通常、−78℃〜25℃、好ましくは−10℃〜0℃である。化合物(I)との縮合反応の温度は、通常、−10℃〜50℃、好ましくは0℃〜室温である。
縮合反応の反応時間は、数分〜数時間、好ましくは数十分〜約1時間である。
上記反応により、化合物(III)を好ましくは70%以上、より好ましくは80%以上、特に好ましくは85%以上の収率で得られる。また1β−メチルの選択性は、好ましくは80%以上、より好ましくは90%以上、特に好ましくは95%以上である。
本製法において好ましい態様は以下の通りである。
(1)マグネシウム触媒がハロゲン化マグネシウム、特にMgBr2である。
(2)XがSである。
(3)R1 がトリアルキルシリル、特にTBSである。
(4)Zがアセチルオキシ基である。
(5)R2およびR3 がともに低級アルキル特にメチルであるか、水素とC1〜C4アルキルである。
特に好ましくは、上記(1)〜(5)の態様を組み合わせた場合である。
本製法により得られる化合物(III)を利用することにより、種々のカルバペネム誘導体(例:チエナマイシン、イミペネム、メロペネム、ビアペネム、パニペネム、BQ−2727、S−4661(ドリペネム))を効率よく製造できる。例えば、特開昭63−284176号、特開昭62−103084、特開2002−326986、特開平5−294970号等に記載の方法に準じて、Dieckmann縮合やジアゾカップリング法を利用して閉環反応を行うことによりカルバペネムの2−ケト体または2−エノールホスフェート体を製造した後、種々の2位側鎖を導入すればよい。
以下に実施例を示す。
(略号)
TBS:t−ブチルジメチルシリル Ac:アセチル

実施例1
Figure 2008056564
窒素雰囲気下、チアゾリジンチオン(2)1.43 g(6.2 mmol)を塩化メチレン(17 mL)に溶解させ0 ℃に冷却する。臭化マグネシウム2.03 g (11 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン 1.7 mL (10 mmol)を加え、30分攪拌する。その後4−アセトキシアゼチジノン(1)1.43 gの塩化メチレン(3 mL)溶液を5 ℃以下にて加え、更に30分攪拌する。その後、10 ℃以下にて水 25 mLを加えて攪拌し、有機層と水層を分離、水層に塩化メチレン20 mLを加えて抽出を行い、有機層を合併して6.5 mL程度まで濃縮する。濃縮液にヘキサン32.5 mLを注加すると直後淡黄色固体が析出するので、その後10分程度攪拌を行い、固体を濾過する。濾過液を更に濃縮し、塩化メチレン0.6 mL、ヘキサン3 mLを添加して室温下20分攪拌する。析出した固体を濾過し、先に得られた固体と併せて乾燥し化合物3を得る。収量1.76 g, 86%. (4位側鎖上のメチルの立体配置 α:β=2:98,NMR測定)

実施例2
臭化マグネシウムの代わりに他の金属触媒として、BF3・Et2O、SmI2、Sc(OTf)3、HfCl4、GaCl3、Zn(OTf)2、ZnCl2、ZnBr2、Cu(OTf)2、CuCl、CuI、Ag(OTf)、FeCl3などを使用して実施例1と同様の反応を行ったが、原料化合物1がかなり残存したり、副生物がかなり生成したり、または反応が進行せず、化合物3を収率よく得ることは困難であった。

Claims (7)

  1. 式:
    Figure 2008056564
    (式中、R1 は水酸基の保護基;Zは脱離基を示す。)
    で表される化合物と、式:
    Figure 2008056564
    (式中、R2 、R3 は同一または相異なって、水素または低級アルキル基;XはSまたはOを示す。)で表される化合物とを、塩基およびマグネシウム触媒の存在下で反応させることを特徴とする式:
    Figure 2008056564
    (式中、R1 、R2 、R3 およびXは前記と同じ意味を示す。)
    で表される化合物の製造方法。
  2. マグネシウム触媒がハロゲン化マグネシムである、請求項1記載の製造方法。
  3. マグネシウム触媒がMgBr2である、請求項1記載の製造方法。
  4. XがSである、請求項1〜3のいずれかに記載の製造方法。
  5. 1 がトリアルキルシリル基である、請求項1〜3のいずれかに記載の製造方法。
  6. Zがアセチルオキシ基である、請求項1〜3のいずれかに記載の製造方法。
  7. 2およびR3 がともに低級アルキルである、請求項1〜3のいずれかに記載の製造方法。
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