JP4213229B2 - アゼチジノン誘導体の製造方法 - Google Patents

アゼチジノン誘導体の製造方法 Download PDF

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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は優れた抗菌作用を有するカルバペネム系抗生物質の中間体として有用なアゼチジノン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
優れた抗菌剤であるカルバペネム系抗生物質を製造するための中間体として式［Ｖ］
【０００３】
【化４】
Figure 0004213229
【０００４】
（式中、ｒ２、ｒ３は同一または相異なって、水素または低級アルキル基、アリール基またはアラルキル基を示す。）で表される化合物が示されている（特開昭６３−２８４１７６号、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，ｖｏｌ．２７（４７），５６８７−５６９０（１９８６），ＰＣＴ／ＪＰ９２／０１６９８等）。本化合物は加水分解してカルボン酸誘導体
【０００５】
【化５】
Figure 0004213229
【０００６】
に容易に導けるほか、さらにイミダゾールとマイルドな条件下直接イミダゾリド化合物
【０００７】
【化６】
Figure 0004213229
【０００８】
に変換でき、カルバペネム系抗生物質合成上極めて有用な中間体である。この化合物は例えばアゼチジノン化合物
【０００９】
【化７】
Figure 0004213229
【００１０】
と、式［ＶＩ］
【００１１】
【化８】
Figure 0004213229
【００１２】
（式中、ｒ２、ｒ３は同一または相異なって、水素または低級アルキル基、アリール基またはアラルキル基を示す。）で表される化合物をスズトリフラートまたは、四塩化チタン及びアミン存在下に反応させ、式［Ｖ］
【００１３】
【化９】
Figure 0004213229
【００１４】
（式中、ｒ２、ｒ３は前記と同じ意味を示す。）を得る方法が報告されている。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、スズトリフラートを使用した方法は収率、選択率共に高いがスズトリフラートは高価であり、工業的製法としては不利である。また四塩化チタンを用いた方法では収率、選択率とも低く実用に耐えうる方法とは言えず、更なる収率および選択率の向上が望まれていた。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、このような状況下、高収率、高選択率でかつ安価に製造する方法を鋭意検討した結果、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は、式［Ｉ］
【００１７】
【化１０】
Figure 0004213229
【００１８】
（式中、Ｒ１は、トリ置換シリル基、置換されていてもよいベンジル基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基、アシル基、トリフェニルメチル基、又はテトラヒドロピラニル基を示し、Ｚは、アルカノイルオキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、若しくはニトロ基で置換されていてもよいベンゾイルオキシ基、アルコキシカルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、又はハロゲン原子を示す。）で表される化合物と、式［ＩＩ］
【００１９】
【化１１】
Figure 0004213229
【００２０】
（式中、Ｒ２、Ｒ３は同一または相異なって、水素原子または低級アルキル基を示す。）で表される化合物と、ＴｉＣｌ４および塩基を用いて調製したエノラート化合物を、２５〜４０℃で１０分から２時間反応させることを特徴とする、式［ＩＶ］
【００２１】
【化１２】
Figure 0004213229
【００２２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ意味を示す。）で表される化合物の製造方法である。
【００２３】
【発明の実施の形態】
Ｒ１における水酸基の保護基としては一般に水酸基を保護するのに用いられている保護基が使用できる。その具体例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル等のトリ置換シリル基、置換されていてもよいベンジル基（置換基としてはニトロ基、低級アルコキシ基等が挙げられる。）、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基（置換基としてはニトロ基、低級アルコキシ基等が挙げられる。）、アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基、トリフェニルメチル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。その中でｔ−ブチルジメチルシリルが特に有用である。
【００２４】
Ｒ２、Ｒ３のアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等の炭素数１〜６までの直鎖もしくは枝分かれの低級アルキル基、ベンジル等の炭素数７〜１０のアラルキル基が挙げられる。
【００２５】
Ｚで表される脱離基としては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ等のアルカノイルオキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基等で置換されていてもよいベンゾイルオキシ基、アルコキシカルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、塩素、臭素、フッ素等のハロゲン原子等が挙げられる。その中でアセチルオキシは、工業的に容易に得ることができ、有利である。
【００２６】
塩基としては、第２級、３級アミン類、アニリン類が挙げられ、例えば、ジシクロヘキシルアミン、ジイソプロピルアミン、ジエチルアミン等のアルキルアミン、Ｎ−メチルアニリン、Ｎ−エチルアニリン等のアルキルアニリン、ピペリジン、ピロリジン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、モルホリン、ピペラジン等の複素環状アミン等の第２級アミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のジアルキルアニリン、１−エチルピペリジン、４−メチルモルホリン、１−メチルピロリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の複素環状アミンもしくはＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン等のジアミン等の３級アミンが挙げられる。
【００２７】
溶媒は反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンあるいはクロルベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の極性溶媒が挙げられる。またこれらを混合して用いてもよい。
【００２８】
反応は、式［ＩＩ］の化合物を式［Ｉ］の化合物に対し１〜５倍モルを溶媒に溶解し、−１０℃〜２０℃にて、四塩化チタン１〜５倍モル（対化合物［Ｉ］）を加え、次いで塩基１〜５倍モルを同温度で滴下することにより調製されるエノラート化合物に、２５〜４０℃にて、式［Ｉ］の化合物を素早く加えることにより行われる。反応が２時間を超え、長時間にわたるとα，βの選択性が著しく低下する。反応終了後は反応液を冷却し、冷水にあけ、有機層を水洗し、通常の処理をすることにより目的物を得ることが出来る。この化合物の生成の確認はＨＰＬＣ、ＮＭＲにより行った。
【００２９】
【実施例】
次に実施例を挙げ、本発明をさらに詳細に説明する。
（実施例１）
（３−〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル〕−４，４−ジメチルチアゾリジン−２−チオン）
【００３０】
【化１３】
Figure 0004213229
【００３１】
４，４−ジメチル−３−プロピオニルチアゾリジン−２−チオン４５．４ｇを塩化メチレン６００ｍｌに溶解し、２℃にて四塩化チタン２８．９２ｇを加えた。次に同温度でジイソプロピルエチルアミン２８．９２ｇを滴下した。滴下終了後、温度を２５℃に上げ（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン４５．８５ｇを加えた。２５〜２７℃で４０分撹拌したのち冷却し、冷水３００ｍｌにあけた。塩化メチレン層を水洗し、ＨＰＬＣで分析したところ目的物を６１．８ｇ含有していた。塩化メチレンを濃縮し、ヘキサンを加えて晶析・濾過して単黄色結晶５８．４ｇを得た。このものの１ＨＮＭＲから表記化合物（β体）であることを確認した。更に得られた結晶を加水分解反応によりカルボン酸に誘導し、ＨＰＬＣにてβ体であることを確認した。
【００３２】
（実施例２）
（３−〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル〕−４，４−ジメチルチアゾリジン−２−チオン）
【００３３】
【化１４】
Figure 0004213229
【００３４】
４，４−ジメチル−３−プロピオニルチアゾリジン−２−チオン２８．５ｇを塩化メチレン４００ｍｌに溶解し、５℃にて四塩化チタン２８．４５ｇを加えた。次に同温度でジイソプロピルエチルアミン１８．１０ｇを滴下した。滴下終了後、温度を２８℃に上げ（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン２８．７４ｇを加えた。３０〜３２℃で３０分撹拌したのち冷却し、冷水２００ｍｌにあけた。塩化メチレン層を水洗し、ＨＰＬＣで分析したところ目的物を３９．２ｇ含有していた。塩化メチレンを濃縮し、ヘキサンを加えて晶析・濾過して単黄色結晶３６．２ｇを得た。このものの１ＨＮＭＲから表記化合物（β体）であることを確認した。更に得られた結晶を加水分解反応によりカルボン酸に誘導し、ＨＰＬＣにてβ体であることを確認した。
【００３５】
【発明の効果】
本発明は優れた抗菌作用を有するカルバペネム系抗生物質の中間体として有用なアゼチジノン誘導体を高収率、高選択率で安価に製造する方法である。

Claims (1)

  1. 式［Ｉ］
    Figure 0004213229
    （式中、Ｒ１は、トリ置換シリル基若しくはニトロ基で置換されていてもよいベンジル基、ニトロ基で置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基、アシル基、トリフェニルメチル基、又はテトラヒドロピラニル基を示し、
    Ｚは、アルカノイルオキシ基、ハロゲン原子若しくはニトロ基で置換されていてもよいベンゾイルオキシ基、アルコキシカルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、又はハロゲン原子を示す。）で表される化合物と、式［ＩＩ］
    Figure 0004213229
    （式中、Ｒ２、Ｒ３は同一または相異なって、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ７〜Ｃ１０アラルキル基を示す。）で表される化合物と、ＴｉＣｌ４および塩基を用いて調製したエノラート化合物を、２５〜４０℃で１０分から２時間反応させることを特徴とする、式［ＩＶ］
    Figure 0004213229
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ意味を示す。）で表される化合物の製造方法。
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