JPH0782248A - ４−置換アゼチジノン誘導体の製造方法 - Google Patents
４−置換アゼチジノン誘導体の製造方法Info
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- JPH0782248A JPH0782248A JP5186870A JP18687093A JPH0782248A JP H0782248 A JPH0782248 A JP H0782248A JP 5186870 A JP5186870 A JP 5186870A JP 18687093 A JP18687093 A JP 18687093A JP H0782248 A JPH0782248 A JP H0782248A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式：Ｍ（Ｈａｌ）ｎ（Ｒ５）ｍで表わされる
有機金属化合物及び塩基の存在下に、アゼチジノン誘導
体と、スルホイシド化合物とを反応させることからな
る、式〔II〕で表わされる４−置換アゼチジノン誘導体
の製造方法。 〔式中、Ｒは水素又は容易に除去できるＮの保護基；Ｒ
１は（保護）水酸基もしくはハロゲン原子で置換されて
もよいアルキル基；Ｒ２は水素原子又はアルキル基；Ｒ
３，Ｒ４はアルキル基、（置換）フェニル基、ベンズチ
アゾリル基等；Ｚは脱離基；Ｍは金属原子；Ｈａｌはハ
ロゲン原子；Ｒ５は低級アルキル基；（置換）フェノキ
シ基又はシクロペンタジエニル基；ｎ，ｍは０〜５の整
数、且つｎ＋ｍはＭの原子価；である。〕 【効果】 本発明の製造方法は取扱いやすい式：Ｍ（Ｈ
ａｌ）ｎ（Ｒ５）ｍの有機金属化合物を使用する、工業
的に優れた４−置換アゼチジノン誘導体の製造方法であ
る。
有機金属化合物及び塩基の存在下に、アゼチジノン誘導
体と、スルホイシド化合物とを反応させることからな
る、式〔II〕で表わされる４−置換アゼチジノン誘導体
の製造方法。 〔式中、Ｒは水素又は容易に除去できるＮの保護基；Ｒ
１は（保護）水酸基もしくはハロゲン原子で置換されて
もよいアルキル基；Ｒ２は水素原子又はアルキル基；Ｒ
３，Ｒ４はアルキル基、（置換）フェニル基、ベンズチ
アゾリル基等；Ｚは脱離基；Ｍは金属原子；Ｈａｌはハ
ロゲン原子；Ｒ５は低級アルキル基；（置換）フェノキ
シ基又はシクロペンタジエニル基；ｎ，ｍは０〜５の整
数、且つｎ＋ｍはＭの原子価；である。〕 【効果】 本発明の製造方法は取扱いやすい式：Ｍ（Ｈ
ａｌ）ｎ（Ｒ５）ｍの有機金属化合物を使用する、工業
的に優れた４−置換アゼチジノン誘導体の製造方法であ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はカルバペネム系化合物の
合成中間体として重要な４−置換アゼチジノン誘導体の
製造方法に関する。
合成中間体として重要な４−置換アゼチジノン誘導体の
製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】カルバペネム系化合物の合成中間体とし
て一般式〔Ｉ′〕
て一般式〔Ｉ′〕
【０００３】
【化４】
【０００４】（式中、Ｒ1 は保護されていてもよい水酸
基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキ
ル基を、Ｒ2 は水素原子又はアルキル基を示す。）で表
わされるカルボン酸誘導体が重要でその製造方法がいく
つか提案されている。その中で特開昭６２−２５２７８
６号に一般式〔II′〕
基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキ
ル基を、Ｒ2 は水素原子又はアルキル基を示す。）で表
わされるカルボン酸誘導体が重要でその製造方法がいく
つか提案されている。その中で特開昭６２−２５２７８
６号に一般式〔II′〕
【０００５】
【化５】
【０００６】〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同じ意味
を、Ｒは水素原子又は容易に除去できるＮの保護基を示
し、ｒは置換基を有していてもよい隣接する２個の炭素
原子と一緒になって形成する芳香族基を、Ｘ′は酸素原
子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ2 又はＮｒ4 （ｒ4 は水素原
子、アルキル基又はフェニル基を示す。）を、Ｙ′は酸
素原子、硫黄原子又はＮｒ5 （ｒ5 は水素原子、アルキ
ル基又はフェニル基を示す。）を示す。〕で表わされる
４−置換アゼチジノンが容易に加水分解されて一般式
〔Ｉ′〕で表わされるカルボン酸誘導体になることが記
載されている。また、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ．Ｖｏｌ．２７ ５６８７〜５６９０（１８９６）に
一般式〔II″〕
を、Ｒは水素原子又は容易に除去できるＮの保護基を示
し、ｒは置換基を有していてもよい隣接する２個の炭素
原子と一緒になって形成する芳香族基を、Ｘ′は酸素原
子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ2 又はＮｒ4 （ｒ4 は水素原
子、アルキル基又はフェニル基を示す。）を、Ｙ′は酸
素原子、硫黄原子又はＮｒ5 （ｒ5 は水素原子、アルキ
ル基又はフェニル基を示す。）を示す。〕で表わされる
４−置換アゼチジノンが容易に加水分解されて一般式
〔Ｉ′〕で表わされるカルボン酸誘導体になることが記
載されている。また、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ．Ｖｏｌ．２７ ５６８７〜５６９０（１８９６）に
一般式〔II″〕
【０００７】
【化６】
【０００８】（式中Ｘ′は前記と同じ意味を示し、ｒ6
及びｒ7 はそれぞれ水素原子又はメチル基を示す。）で
表わされる化合物が示されている。しかしながら、これ
らの一般式〔II′〕及び〔II″〕で表わされる４−置換
アゼチジノン誘導体は高価なボロントリフレートあるい
はスズトリフレートを使用して製造しており工業的に適
していない。
及びｒ7 はそれぞれ水素原子又はメチル基を示す。）で
表わされる化合物が示されている。しかしながら、これ
らの一般式〔II′〕及び〔II″〕で表わされる４−置換
アゼチジノン誘導体は高価なボロントリフレートあるい
はスズトリフレートを使用して製造しており工業的に適
していない。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式
【００１０】
【化７】
【００１１】（式中、Ｒは水素原子又は容易に除去でき
るＮの保護基、Ｒ1 は保護されていてもよい水酸基もし
くはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基
を、Ｚは脱離基を示す。）で表わされるアゼチジノン誘
導体と一般式
るＮの保護基、Ｒ1 は保護されていてもよい水酸基もし
くはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基
を、Ｚは脱離基を示す。）で表わされるアゼチジノン誘
導体と一般式
【００１２】
【化８】
【００１３】（式中、Ｒ2 は水素原子又はアルキル基
を；Ｒ3 ，Ｒ4 はアルキル基、トリアルキルシリル基、
アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基もしくはハロゲン
原子で置換されていてもよいフェニル基、シクロアルキ
ル基、ナフチル基、アントラセニル基、フルオレニル
基、ベンズチアゾリル基、ナフタリミジル基を表すかあ
るいはＲ3 とＲ4 が一緒になって環を形成する。）で表
わされるスルホイミド化合物とを一般式
を；Ｒ3 ，Ｒ4 はアルキル基、トリアルキルシリル基、
アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基もしくはハロゲン
原子で置換されていてもよいフェニル基、シクロアルキ
ル基、ナフチル基、アントラセニル基、フルオレニル
基、ベンズチアゾリル基、ナフタリミジル基を表すかあ
るいはＲ3 とＲ4 が一緒になって環を形成する。）で表
わされるスルホイミド化合物とを一般式
【００１４】 Ｍ（Ｈａｌ）n （Ｒ5 ）m 〔Ｖ〕 （式中、Ｍは金属原子を、Ｈａｌはハロゲン原子を、Ｒ
5 は低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェノキシ
基、置換フェノキシ基、又はシクロペンタジエニル基
を、ｎ及びｍはそれぞれ０，１，２，３，４又は５でか
つｎ＋ｍはＭの原子価を示す。）で表わされる化合物及
び塩基の存在下で反応させることを特徴とする一般式
5 は低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェノキシ
基、置換フェノキシ基、又はシクロペンタジエニル基
を、ｎ及びｍはそれぞれ０，１，２，３，４又は５でか
つｎ＋ｍはＭの原子価を示す。）で表わされる化合物及
び塩基の存在下で反応させることを特徴とする一般式
【００１５】
【化９】
【００１６】（式中、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 は前
記と同じ意味を示す。）で表わされる４−置換アゼチジ
ノン誘導体の製造方法である。Ｒ1 の水酸基の保護基と
はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル
ジフェニルシリル、トリエチルシリル、ジメチルクミル
シリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシ
リル等のオルガノシリル基、ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、
アリルオキシカルボニル等のオキシカルボニル基、アセ
チル基、トリフェニルメチル基、ベンゾイル基、テトラ
ヒドロピラニル基などが例示される。Ｎの保護基として
は上記で記載したシリル基、ベンジル基、ｐ−ニトロベ
ンジル基、ｐ−ニトロベンゾイルメチル基、ベンズヒド
リル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシ
ベンジル基などが例示される。Ｚの脱離基としては、直
鎖、分枝または環状のアルカノイルオキシ、単環または
双環のヘテロ原子を有していてもよいアロイルオキシ、
アリールアルカノイルオキシ、アルキルスルホニルオキ
シ、アリールスルホニルオキシ、カルバモイルオキシ、
アルコキシカルボキシ、アラルコキシカルボキシ、アル
コキシアルカノイルオキシなどのアシルオキシ基、アル
カノイルチオ、アロイルチオなどのアシルチオ基、アル
キルチオ、アリールチオなどのスルフェニル基、アルキ
ルスルフィニル、アリールスルフィニルなどのスルフィ
ニル基、アルキルスルホニル、アリールスルホニルなど
のスルホニル基、フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原
子等が例示できる。
記と同じ意味を示す。）で表わされる４−置換アゼチジ
ノン誘導体の製造方法である。Ｒ1 の水酸基の保護基と
はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル
ジフェニルシリル、トリエチルシリル、ジメチルクミル
シリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシ
リル等のオルガノシリル基、ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、
アリルオキシカルボニル等のオキシカルボニル基、アセ
チル基、トリフェニルメチル基、ベンゾイル基、テトラ
ヒドロピラニル基などが例示される。Ｎの保護基として
は上記で記載したシリル基、ベンジル基、ｐ−ニトロベ
ンジル基、ｐ−ニトロベンゾイルメチル基、ベンズヒド
リル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシ
ベンジル基などが例示される。Ｚの脱離基としては、直
鎖、分枝または環状のアルカノイルオキシ、単環または
双環のヘテロ原子を有していてもよいアロイルオキシ、
アリールアルカノイルオキシ、アルキルスルホニルオキ
シ、アリールスルホニルオキシ、カルバモイルオキシ、
アルコキシカルボキシ、アラルコキシカルボキシ、アル
コキシアルカノイルオキシなどのアシルオキシ基、アル
カノイルチオ、アロイルチオなどのアシルチオ基、アル
キルチオ、アリールチオなどのスルフェニル基、アルキ
ルスルフィニル、アリールスルフィニルなどのスルフィ
ニル基、アルキルスルホニル、アリールスルホニルなど
のスルホニル基、フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原
子等が例示できる。
【００１７】塩基としては第２、３級アミン類及びピリ
ジン類が挙げられ、たとえばジメチルアミン、ジエチル
アミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン等のアルキルアミン、Ｎ−メチルアニリン等のアルキ
ルアニリン、ピペリジン、ピロリジン、２，２，６，６
−テトラメチルピペリジン、モルホリン、ピペラジン等
の複素環状アミン等の第２級アミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、ジイソプロピルメチルアミン、トリエチル
アミン等のアルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
等のジアルキルアニリン、１−エチルピペリジン、１−
メチルモルホリン、１−エチルピロリジン、１，４−ジ
アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン、１，８−ジアザ
ビシクロ〔５，４，０〕ウンデス−７−エン等の複素環
状のアミンもしくはＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル
エチレンジアミン等のジアミン類等の第３級アミン、
α，βまたはγ−ピリコン、２，３−、２，４−、２，
５−、２，６−、３，４−または３，５−ルチジン、
２，４，６−コリジン等のアルキルピリジン、ジメチル
アミノピリジンのようなジアルキルアミノピリジン、キ
ノリンのような縮合複素環化されたピリジン等のピリジ
ン類が例示できる。
ジン類が挙げられ、たとえばジメチルアミン、ジエチル
アミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン等のアルキルアミン、Ｎ−メチルアニリン等のアルキ
ルアニリン、ピペリジン、ピロリジン、２，２，６，６
−テトラメチルピペリジン、モルホリン、ピペラジン等
の複素環状アミン等の第２級アミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、ジイソプロピルメチルアミン、トリエチル
アミン等のアルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
等のジアルキルアニリン、１−エチルピペリジン、１−
メチルモルホリン、１−エチルピロリジン、１，４−ジ
アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン、１，８−ジアザ
ビシクロ〔５，４，０〕ウンデス−７−エン等の複素環
状のアミンもしくはＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル
エチレンジアミン等のジアミン類等の第３級アミン、
α，βまたはγ−ピリコン、２，３−、２，４−、２，
５−、２，６−、３，４−または３，５−ルチジン、
２，４，６−コリジン等のアルキルピリジン、ジメチル
アミノピリジンのようなジアルキルアミノピリジン、キ
ノリンのような縮合複素環化されたピリジン等のピリジ
ン類が例示できる。
【００１８】Ｍ（Ｈａｌ）n （Ｒ5 ）m で表わされる化
合物としてはＴｉＣｌ4 ，ＴｉＣｌ3 （ＯＣＨ3 ），Ｔ
ｉＣｌ3 （ＯＣ2 Ｈ5 ），ＴｉＣｌ3 （ＯＣ
3 Ｈ7 n ），ＴｉＣｌ3 （ＯＣ3 Ｈ7 i ），ＴｉＣｌ3
（ＯＢｕn ），ＴｉＣｌ3 （ＯＢｕi ），ＴｉＣｌ
3 （ＯＢｕs ），ＴｉＣｌ3 （ＯＢｕt ），ＴｉＣｌ2
（ＯＣＨ3 ）2 ，ＴｉＣｌ2 （ＯＣ2 Ｈ5 ）2 ，ＴｉＣ
ｌ2 （ＯＣ3 Ｈ7 n ）2 ，ＴｉＣｌ2（ＯＣ3 Ｈ7 i ）
2 ，ＴｉＣｌ2 （ＯＢｕn ）2 ，ＺｒＣｌ4 ，ＺｒＣｌ
3 （ＯＣＨ3 ），ＺｒＣｌ3 （ＯＣ2 Ｈ5 ），ＺｒＣｌ
3 （ＯＣ3 Ｈ7 n ），ＺｒＣｌ3 （ＯＣ3 Ｈ7 i ），Ｚ
ｒＣｌ3 （ＯＣ4 Ｈ9 i ），ＺｒＣｌ3 （ＯＣ
4 Ｈ9 s），ＺｒＣｌ3 （ＯＣ4 Ｈ9 t ），ＳｎＣ
ｌ4 ，ＡｌＣｌ3 ，Ａｌ（ＯＣＨ3 ）3 ，Ａｌ（ＯＣ2
Ｈ5 ）3 ，Ａｌ（ＯＣ3 Ｈ7 i ）3 ，ＡｌＣｌ2 Ｃ2 Ｈ
5 ，ＡｌＣｌ（Ｃ2 Ｈ5 ）2 ，Ａｌ（Ｃ2 Ｈ5 ）3 ，Ａ
ｌＣｌ2 ＣＨ3 ，ＡｌＣｌ（ＣＨ3 ）2 ，Ａｌ（Ｃ
Ｈ3 ）3 等が例示できる。
合物としてはＴｉＣｌ4 ，ＴｉＣｌ3 （ＯＣＨ3 ），Ｔ
ｉＣｌ3 （ＯＣ2 Ｈ5 ），ＴｉＣｌ3 （ＯＣ
3 Ｈ7 n ），ＴｉＣｌ3 （ＯＣ3 Ｈ7 i ），ＴｉＣｌ3
（ＯＢｕn ），ＴｉＣｌ3 （ＯＢｕi ），ＴｉＣｌ
3 （ＯＢｕs ），ＴｉＣｌ3 （ＯＢｕt ），ＴｉＣｌ2
（ＯＣＨ3 ）2 ，ＴｉＣｌ2 （ＯＣ2 Ｈ5 ）2 ，ＴｉＣ
ｌ2 （ＯＣ3 Ｈ7 n ）2 ，ＴｉＣｌ2（ＯＣ3 Ｈ7 i ）
2 ，ＴｉＣｌ2 （ＯＢｕn ）2 ，ＺｒＣｌ4 ，ＺｒＣｌ
3 （ＯＣＨ3 ），ＺｒＣｌ3 （ＯＣ2 Ｈ5 ），ＺｒＣｌ
3 （ＯＣ3 Ｈ7 n ），ＺｒＣｌ3 （ＯＣ3 Ｈ7 i ），Ｚ
ｒＣｌ3 （ＯＣ4 Ｈ9 i ），ＺｒＣｌ3 （ＯＣ
4 Ｈ9 s），ＺｒＣｌ3 （ＯＣ4 Ｈ9 t ），ＳｎＣ
ｌ4 ，ＡｌＣｌ3 ，Ａｌ（ＯＣＨ3 ）3 ，Ａｌ（ＯＣ2
Ｈ5 ）3 ，Ａｌ（ＯＣ3 Ｈ7 i ）3 ，ＡｌＣｌ2 Ｃ2 Ｈ
5 ，ＡｌＣｌ（Ｃ2 Ｈ5 ）2 ，Ａｌ（Ｃ2 Ｈ5 ）3 ，Ａ
ｌＣｌ2 ＣＨ3 ，ＡｌＣｌ（ＣＨ3 ）2 ，Ａｌ（Ｃ
Ｈ3 ）3 等が例示できる。
【００１９】一般式
【化１０】 で表わされる置換基（以下、補助基という。）としては
以下のものが例示できる。
以下のものが例示できる。
【００２０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【００２１】反応は塩化メチレン、クロロホルム等の塩
素系溶媒、クロロベンゼン、トルエン等の芳香族系溶
媒、ストラヒドロフラン（ＴＨＦ）アセトニトリル等の
極性溶媒等の有機溶媒中、一般式〔IV〕で表わされるス
ルホイミド化合物と一般式〔Ｖ〕で表わされる化合物及
びアミン、アニリン又はピリジン類とでエノレートを生
成させこのエノレートと一般式〔III 〕で表わされるア
ゼチジノン誘導体とを反応させる。反応温度はエノレー
トの生成及びエノレートとアゼチジノン誘導体との反応
とも−５０°〜１００℃、好ましくは−２０°〜５０℃
で行なう。
素系溶媒、クロロベンゼン、トルエン等の芳香族系溶
媒、ストラヒドロフラン（ＴＨＦ）アセトニトリル等の
極性溶媒等の有機溶媒中、一般式〔IV〕で表わされるス
ルホイミド化合物と一般式〔Ｖ〕で表わされる化合物及
びアミン、アニリン又はピリジン類とでエノレートを生
成させこのエノレートと一般式〔III 〕で表わされるア
ゼチジノン誘導体とを反応させる。反応温度はエノレー
トの生成及びエノレートとアゼチジノン誘導体との反応
とも−５０°〜１００℃、好ましくは−２０°〜５０℃
で行なう。
【００２２】反応のモル比は一般式〔III 〕で表わされ
るアゼチジノン誘導体１モルに対し、一般式〔IV〕で表
わされるスルホイミド化合物１〜８モル、一般式〔Ｖ〕
で表わされる化合物１〜８モル、塩基１〜８モルであ
る。また、Ｒ2 がメチル基等のアルキル基の場合、一般
式〔IV〕で表わされるイミド化合物と一般式〔Ｖ〕で表
わされる化合物あるいはアミンのモル比あるいは補助基
の種類により生成するα−体とβ−体の割合が異る。Ｄ
ＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル等の極性溶媒を添加する
ことにより目的のβ−体の生成比を高くすることもでき
る。反応終了後は通常の後処理を行なうことにより、目
的物を単離することができる。
るアゼチジノン誘導体１モルに対し、一般式〔IV〕で表
わされるスルホイミド化合物１〜８モル、一般式〔Ｖ〕
で表わされる化合物１〜８モル、塩基１〜８モルであ
る。また、Ｒ2 がメチル基等のアルキル基の場合、一般
式〔IV〕で表わされるイミド化合物と一般式〔Ｖ〕で表
わされる化合物あるいはアミンのモル比あるいは補助基
の種類により生成するα−体とβ−体の割合が異る。Ｄ
ＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル等の極性溶媒を添加する
ことにより目的のβ−体の生成比を高くすることもでき
る。反応終了後は通常の後処理を行なうことにより、目
的物を単離することができる。
【００２３】また、単離せずにそのまま加水分解させ一
般式〔Ｉ〕
般式〔Ｉ〕
【化２２】 （式中、Ｒ，Ｒ1 及びＲ2 は前記と同じ意味を示す。）
で表わされるカルボン酸誘導体に導くことも可能であ
る。
で表わされるカルボン酸誘導体に導くことも可能であ
る。
【００２４】
【実施例】次に実施例を挙げ本発明を詳細に説明する。 実施例１ β−メチル誘導体（Ｎ−〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−１，８−ナフトスルタム）の製造：
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−１，８−ナフトスルタム）の製造：
【化２３】 Ｎ−プロピオニル−１，８−ナフトスルタム（０．５２
５４ｇ，２．０１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４．０
ｍｌ）溶液を−１０℃に冷却し、四塩化チタン（０．３
９３０ｇ，２．０６９ミリモル）の塩化メチレン（２ｍ
ｌ）溶液を加えた。室温で３０分熟成した後、Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（０．２５９０ｇ，２．０
０３ミリモル）の塩化メチレン（１ｍｌ）を−１０℃で
滴下した。室温で３０分熟成後、再度−１０℃まで冷却
し（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシエチル〕アゼチジ
ン−２−オン（０．２８４４ｇ，０．９８９３ミリモ
ル）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液を加えた。−１０℃
で３０分撹拌し、室温まで昇温して３時間熟成した。こ
の反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌに激
しく撹拌しながら０℃で滴下し、不溶物を濾過によって
取り除いた。分離した有機層をＨＰＬＣ分析するとβ−
メチル誘導体とα−メチル誘導体は７３．１：２６．９
の比率であった。またシリカゲルクロマトグラフィーに
て精製するとβ−メチル誘導体とα−メチル誘導体の混
合物を白色粉末として０．３９０２ｇ得た。β−メチル
誘導体の 1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．０
８（６Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．１３（３
Ｈ，ｄ），１．３９（３Ｈ，ｄ），３．２〜３．３（１
Ｈ，ｍ），３．７〜３．９（１Ｈ，ｍ），４．０〜４．
１（１Ｈ，ｍ），４．１〜４．３（１Ｈ，ｍ），６．１
２（１Ｈ，ｓ），７．５〜８．３（６Ｈ，ｍ）
５４ｇ，２．０１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４．０
ｍｌ）溶液を−１０℃に冷却し、四塩化チタン（０．３
９３０ｇ，２．０６９ミリモル）の塩化メチレン（２ｍ
ｌ）溶液を加えた。室温で３０分熟成した後、Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（０．２５９０ｇ，２．０
０３ミリモル）の塩化メチレン（１ｍｌ）を−１０℃で
滴下した。室温で３０分熟成後、再度−１０℃まで冷却
し（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシエチル〕アゼチジ
ン−２−オン（０．２８４４ｇ，０．９８９３ミリモ
ル）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液を加えた。−１０℃
で３０分撹拌し、室温まで昇温して３時間熟成した。こ
の反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌに激
しく撹拌しながら０℃で滴下し、不溶物を濾過によって
取り除いた。分離した有機層をＨＰＬＣ分析するとβ−
メチル誘導体とα−メチル誘導体は７３．１：２６．９
の比率であった。またシリカゲルクロマトグラフィーに
て精製するとβ−メチル誘導体とα−メチル誘導体の混
合物を白色粉末として０．３９０２ｇ得た。β−メチル
誘導体の 1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．０
８（６Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．１３（３
Ｈ，ｄ），１．３９（３Ｈ，ｄ），３．２〜３．３（１
Ｈ，ｍ），３．７〜３．９（１Ｈ，ｍ），４．０〜４．
１（１Ｈ，ｍ），４．１〜４．３（１Ｈ，ｍ），６．１
２（１Ｈ，ｓ），７．５〜８．３（６Ｈ，ｍ）
【００２５】実施例２ α−メチル誘導体（１−〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−〔３ａＳ−（３ａα，６α、７ａ
β）〕−ヘキサヒドロ−８，８−ジメチル−３Ｈ−３
ａ，６−メタノ−２，１−ベンズイソチアゾール−２，
２−ジオキシド）の製造：
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−〔３ａＳ−（３ａα，６α、７ａ
β）〕−ヘキサヒドロ−８，８−ジメチル−３Ｈ−３
ａ，６−メタノ−２，１−ベンズイソチアゾール−２，
２−ジオキシド）の製造：
【化２４】 １−プロピオニル−〔３ａＳ−（３ａα，６α、７ａ
β）〕−ヘキサヒドロ−８，８−ジメチル−３Ｈ−３
ａ，６−メタノ−２，１−ベンズイソチアゾール−２，
２−ジオキシド（５４３ｍｇ，２ミリモル）の塩化メチ
レン（２ｍｌ）溶液を５℃に冷却し、四塩化チタン／塩
化メチレン溶液（１Ｍ，２ｍｌ，２ミリモル）を加え
た。５℃で３０分間熟成した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（２５９ｍｇ，２ミリモル）の塩化メチ
レン（１ｍｌ）溶液および（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセト
キシ−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕アゼチジン−２−オン（２８７．５ｍ
ｇ，１ミリモル）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液を同温
度で加えた。得られた混合物を５℃で１時間熟成した後
２０℃に昇温し、さらに３時間熟成した。得られた混合
液を５℃に冷却し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液
（１０ｍｌ）を撹拌しながら添加した。不溶物を濾過に
よって取り除き、濾液から分離した有機層をＨＰＬＣ分
析した結果、α−メチル誘導体３０２ｍｇを含有してい
た。有機層の一部をシリカゲルクロマトグラフィーにて
精製し、α−メチル体を純品として得た。α−メチル体
の融点：２１４〜２１５℃
β）〕−ヘキサヒドロ−８，８−ジメチル−３Ｈ−３
ａ，６−メタノ−２，１−ベンズイソチアゾール−２，
２−ジオキシド（５４３ｍｇ，２ミリモル）の塩化メチ
レン（２ｍｌ）溶液を５℃に冷却し、四塩化チタン／塩
化メチレン溶液（１Ｍ，２ｍｌ，２ミリモル）を加え
た。５℃で３０分間熟成した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（２５９ｍｇ，２ミリモル）の塩化メチ
レン（１ｍｌ）溶液および（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセト
キシ−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕アゼチジン−２−オン（２８７．５ｍ
ｇ，１ミリモル）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液を同温
度で加えた。得られた混合物を５℃で１時間熟成した後
２０℃に昇温し、さらに３時間熟成した。得られた混合
液を５℃に冷却し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液
（１０ｍｌ）を撹拌しながら添加した。不溶物を濾過に
よって取り除き、濾液から分離した有機層をＨＰＬＣ分
析した結果、α−メチル誘導体３０２ｍｇを含有してい
た。有機層の一部をシリカゲルクロマトグラフィーにて
精製し、α−メチル体を純品として得た。α−メチル体
の融点：２１４〜２１５℃
【００２６】実施例３ β−メチル誘導体（１−〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−〔３ａＲ−（３ａα，６α、７ａ
β）〕−ヘキサヒドロ−８，８−ジメチル−３Ｈ−３
ａ，６−メタノ−２，１−ベンズイソチアゾール−２，
２−ジオキシド）の製造：
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−〔３ａＲ−（３ａα，６α、７ａ
β）〕−ヘキサヒドロ−８，８−ジメチル−３Ｈ−３
ａ，６−メタノ−２，１−ベンズイソチアゾール−２，
２−ジオキシド）の製造：
【化２５】 １−プロピオニル−〔３ａＲ−（３ａα，６α、７ａ
β）〕−ヘキサヒドロ−８，８−ジメチル−３Ｈ−３
ａ，６−メタノ−２，１−ベンズイソチアゾール−２，
２−ジオキシド（５４３ｍｇ，２ミリモル）の塩化メチ
レン（２ｍｌ）溶液を５℃に冷却し、四塩化チタン／塩
化メチレン溶液（１Ｍ，２ｍｌ，２ミリモル）を加え
た。５℃で３０分間熟成した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（２５９ｍｇ，２ミリモル）の塩化メチ
レン（１ｍｌ）溶液および（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセト
キシ−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕アゼチジン−２−オン（２８７．５ｍ
ｇ，１ミリモル）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液を同温
度で加えた。得られた混合液を５℃で１時間熟成した後
２０℃に昇温し、さらに３時間熟成した。得られた混合
液を５℃に冷却し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液
（１０ｍｌ）を撹拌しながら添加した。不溶物を濾過に
よって取り除き、濾液から分離した有機層をＨＰＬＣ分
析した結果、β−メチル誘導体１３８ｍｇを含有してい
た。有機層の一部をシリカゲルクロマトグラフィーにて
精製し、β−メチル体を純品として得た。β−メチル体
の融点：１４５〜１４６℃
β）〕−ヘキサヒドロ−８，８−ジメチル−３Ｈ−３
ａ，６−メタノ−２，１−ベンズイソチアゾール−２，
２−ジオキシド（５４３ｍｇ，２ミリモル）の塩化メチ
レン（２ｍｌ）溶液を５℃に冷却し、四塩化チタン／塩
化メチレン溶液（１Ｍ，２ｍｌ，２ミリモル）を加え
た。５℃で３０分間熟成した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（２５９ｍｇ，２ミリモル）の塩化メチ
レン（１ｍｌ）溶液および（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセト
キシ−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕アゼチジン−２−オン（２８７．５ｍ
ｇ，１ミリモル）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液を同温
度で加えた。得られた混合液を５℃で１時間熟成した後
２０℃に昇温し、さらに３時間熟成した。得られた混合
液を５℃に冷却し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液
（１０ｍｌ）を撹拌しながら添加した。不溶物を濾過に
よって取り除き、濾液から分離した有機層をＨＰＬＣ分
析した結果、β−メチル誘導体１３８ｍｇを含有してい
た。有機層の一部をシリカゲルクロマトグラフィーにて
精製し、β−メチル体を純品として得た。β−メチル体
の融点：１４５〜１４６℃
【００２７】実施例４ β−メチル誘導体（１−〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−３−ブチリデン−２，３−ジヒドロベ
ンズ〔ｄ〕イソチアゾール−１，１−ジオキシド）の製
造：
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−３−ブチリデン−２，３−ジヒドロベ
ンズ〔ｄ〕イソチアゾール−１，１−ジオキシド）の製
造：
【化２６】 ２−プロピオニル−３−ブチリデン−２，３−ジヒドロ
ベンズ〔ｄ〕イソチアゾール−１，１−ジオキシド（６
３８ｍｇ，２．３ミリモル）の塩化メチレン（２ｍｌ）
溶液を５℃に冷却し、四塩化チタン（４３６ｍｇ，２．
３ミリモル）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液を加えた。
５℃で３０分間熟成した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン（２９３ｍｇ，２．３ミリモル）の塩化メチ
レン（１ｍｌ）溶液および（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセト
キシ−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕アゼチジン−２−オン（３２５ｍｇ，
１．１ミリモル）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液を同温
度で加えた。得られた混合液を５℃で１時間熟成した後
２０℃に昇温し、さらに３時間熟成した。得られた混合
液を５℃に冷却し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液
（１０ｍｌ）を撹拌しながら添加した。不溶物を濾過に
よって取り除き、濾液から分離した有機層をＨＰＬＣ分
析した結果、β−メチル誘導体２５０ｍｇを含有してい
た。有機層野一部をシリカゲルクロマトグラフにて精製
し、β−メチル体を純品として得た。β−メチル体の融
点：１４０−１４１℃
ベンズ〔ｄ〕イソチアゾール−１，１−ジオキシド（６
３８ｍｇ，２．３ミリモル）の塩化メチレン（２ｍｌ）
溶液を５℃に冷却し、四塩化チタン（４３６ｍｇ，２．
３ミリモル）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液を加えた。
５℃で３０分間熟成した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン（２９３ｍｇ，２．３ミリモル）の塩化メチ
レン（１ｍｌ）溶液および（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセト
キシ−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕アゼチジン−２−オン（３２５ｍｇ，
１．１ミリモル）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液を同温
度で加えた。得られた混合液を５℃で１時間熟成した後
２０℃に昇温し、さらに３時間熟成した。得られた混合
液を５℃に冷却し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液
（１０ｍｌ）を撹拌しながら添加した。不溶物を濾過に
よって取り除き、濾液から分離した有機層をＨＰＬＣ分
析した結果、β−メチル誘導体２５０ｍｇを含有してい
た。有機層野一部をシリカゲルクロマトグラフにて精製
し、β−メチル体を純品として得た。β−メチル体の融
点：１４０−１４１℃
【００２８】
【発明の効果】本発明の製造方法は安価でしかも取扱い
やすい一般式〔Ｖ〕で表わされる化合物を使用した工業
的に優れた製造方法である。また、Ｒ2 がメチル基等の
アルキル基の場合、モル比の調整、あるいは補助基を適
宜選択することによりカルバペネム系化合物の中間体と
して重要なβ−体を選択的に得ることができる。
やすい一般式〔Ｖ〕で表わされる化合物を使用した工業
的に優れた製造方法である。また、Ｒ2 がメチル基等の
アルキル基の場合、モル比の調整、あるいは補助基を適
宜選択することによりカルバペネム系化合物の中間体と
して重要なβ−体を選択的に得ることができる。
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒは水素原子又は容易に除去できるＮの保護
基、Ｒ1 は保護されていてもよい水酸基もしくはハロゲ
ン原子で置換されていてもよいアルキル基を、Ｚは脱離
基を示す。）で表わされるアゼチジノン誘導体と一般式 【化２】 （式中、Ｒ2 は水素原子又はアルキル基を；Ｒ3 ，Ｒ4
はアルキル基、トリアルキルシリル基、アルキル基、ア
ルコキシ基、ニトロ基もしくはハロゲン原子で置換され
ていてもよいフェニル基、シクロアルキル基、ナフチル
基、アントラセニル基、フルオレニル基、ベンズチアゾ
リル基、ナフタリミジル基を表わすかあるいはＲ3 とＲ
4 が一緒になって環を形成する。）で表わされるスルホ
イミド化合物とを一般式 Ｍ（Ｈａｌ）n （Ｒ5 ）m 〔Ｖ〕 （式中、Ｍは金属原子を、Ｈａｌはハロゲン原子を、Ｒ
5 は低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェノキシ
基、置換フェノキシ基、又はシクロペンタジエニル基
を、ｎ及びｍはそれぞれ０，１，２，３，４又は５でか
つ、ｎ＋ｍはＭの原子価を示す。）で表わされる化合物
及び塩基の存在下で反応させることを特徴とする一般式 【化３】 （式中、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 は前記と同じ意味
を示す。）で表わされる４−置換アゼチジノン誘導体の
製造方法。 - 【請求項２】 ＭがＴｉ、Ｚｒ、又はＳｎであり、ｍ＋
ｎが４である請求項１の製造方法。 - 【請求項３】 ＭがＡｌであり、ｍ＋ｎが３である請求
項１の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5186870A JPH0782248A (ja) | 1993-06-30 | 1993-06-30 | ４−置換アゼチジノン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5186870A JPH0782248A (ja) | 1993-06-30 | 1993-06-30 | ４−置換アゼチジノン誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0782248A true JPH0782248A (ja) | 1995-03-28 |
Family
ID=16196117
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5186870A Pending JPH0782248A (ja) | 1993-06-30 | 1993-06-30 | ４−置換アゼチジノン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0782248A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0974582A1 (en) * | 1998-07-24 | 2000-01-26 | Takasago International Corporation | Process for the preparation of 4-substituted azetidinone derivatives |
| US6458502B1 (en) | 2000-06-08 | 2002-10-01 | Canon Kabushiki Kaisha | Process for producing polymerization toner |
| WO2007142207A1 (ja) * | 2006-06-06 | 2007-12-13 | Kaneka Corporation | ４－置換アゼチジノン誘導体の製造方法 |
-
1993
- 1993-06-30 JP JP5186870A patent/JPH0782248A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0974582A1 (en) * | 1998-07-24 | 2000-01-26 | Takasago International Corporation | Process for the preparation of 4-substituted azetidinone derivatives |
| US6458502B1 (en) | 2000-06-08 | 2002-10-01 | Canon Kabushiki Kaisha | Process for producing polymerization toner |
| WO2007142207A1 (ja) * | 2006-06-06 | 2007-12-13 | Kaneka Corporation | ４－置換アゼチジノン誘導体の製造方法 |
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