WO1993013064A1 - Process for producing 4-substituted azetidinone derivative - Google Patents

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WO1993013064A1
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Yuuki Nakagawa
Kiyohito Imai
Tamio Hara
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Nippon Soda Co., Ltd.
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a derivative.
  • R 1 represents an optionally protected hydroxyl group or an alkyl group optionally substituted by a halogen atom
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group.
  • R 1 and R 2 have the same meaning as described above, R represents a hydrogen atom or an easily removable N protecting group, and r represents two adjacent carbon atoms which may have a substituent.
  • X is an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfinyl group, scan Ruhoniru group or N r 1 group (showing the r 'is a hydrogen atom, an alkyl group or a phenylene Le group.)
  • Y is an oxygen atom, a sulfur atom or N r 2 group (I- 2 is a hydrogen atom, an alkyl group or off Represents a phenyl group. ). It is described that the 4-monosubstituted azetidinone represented by the general formula [1 ′] is easily hydrolyzed into a carboxylic acid derivative represented by the general formula [1 ′].
  • the present invention has the general formula
  • R represents a hydrogen atom or an easily removable N-protecting group
  • R 1 represents an optionally protected hydroxyl group or an alkyl group optionally substituted by a halogen atom
  • Z represents a leaving group.
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 3 represents an alkyl group, a trialkylsilyl group, an alkyl group, an alkoxy group, a phenyl group which may be substituted with a nitrogen atom or a halogen atom, A cycloalkyl group, a naphthyl group, an anthracenyl group, a fluorenyl group, a benzothiazolyl group, or a naphthalimidyl group;
  • R 4 represents an electron-withdrawing group or forms a ring together with R 3 ;
  • the general formula 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 3 represents an alkyl group, a trialkylsilyl group, an alkyl group, an alkoxy group, a phenyl group which may be substituted with a nitrogen atom or a halogen atom, A cycloalkyl group, a naphthyl group, an
  • R 5 represents a lower alkyl group, 0 ⁇ n ⁇ 4, 0 ⁇ 111 ⁇ 4 or 11+ It is.
  • the reaction is carried out in the presence of a titanium compound represented by the formula and a base.
  • the protecting group for the hydroxyl group of R 1 is an organosilyl group such as tei-t-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, triethylsilyl, dimethylcumylsilyl, triisopropylsilyl, dimethylhexylsilyl, and p-nitrobenzoyloxycarbonyl And a carbonate group such as p-methoxybenzyloxycarbonyl and aryloxycarbonyl, an acetyl group, a trifluoromethyl group, a benzoyl group, and a tetrahydroviranyl group.
  • organosilyl group such as tei-t-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, triethylsilyl, dimethylcumylsilyl, triisopropylsilyl, dimethylhexylsilyl,
  • N-protecting groups include the above-mentioned silyl group, benzyl group, p-2-trobenzyl group, p-nitrobenzoylmethyl group, benzylhydryl group, p-methoxybenzyl group, 2,4 —Dimethoxybenzyl group and the like.
  • a straight-chain, branched or cyclic alkanoyl Aryloyl optionally having a monocyclic or bicyclic heteroatom, aryl alkanoyloxy, alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy, carbamoyloxy, alkoxycarboxy, aralkoxycarboxy, Asiloxy groups such as alkoxyalkanoyloxy, acsylthio groups such as alkanoylthio and arylothio, sulfinyl groups such as alkylsulfinyl and arylsulfinyl, sulfonyl groups such as alkylsulfonyl and arylsulfonyl, and fluorine, chlorine and bromine. Examples thereof include a halogen atom.
  • Examples of the base include secondary and tertiary amines and pyridines.
  • Examples thereof include alkylamines such as dimethylamine, getylamine, diisopropylamine and dicyclohexylamine, and alkylanilines such as N-methylaniline.
  • Secondary amines such as heterocyclic amines such as pyridine, piperidine, mouth lysine, 2,2,6,6-tetramethylpiperidine, morpholine and piperazine, diisopropylethylamine
  • Alkylamines such as pyrmethylamine and diethylamine, dialkylanilines such as N, N-dimethylaniline, 1-ethylbiperidine, 1-methylmorpholine, 1-ethylpyrrolidine, I, 4 diazabicyclo [2 , 2,2] octane, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] pendane-1-7-ene or other complex cyclic amine or N, N, ', N' — Tertiary amines such as diamines such as trimethylethylenediamine, or apicolin, 2,3—, 2,41, 2,5—, 2,6-—, 3 Pyridines such as alkyl pyridines such as 2,4- or 3,5-lutidine and
  • N—R 4 (hereinafter referred to as “capturing group”) is as follows.
  • R 3 X 0, S, NH, N-alkyl, N-phenyl;
  • Y 0, S, sulfinyl, sulfonyl, NH, N primary alkyl, N Fuweniru R 3: an alkyl (C 3 H 7;, C , H 0 '), trialkoyl Kill silyl
  • r 5 Anorekinore, androgenic, Anorekokishi, two ⁇ k : 0 ⁇ 2, 3, 4, 5), cycloalkyl, naphthyl,
  • R a , k ⁇ Same as above), cycloalkyl, naphthyl;
  • R 14 to R 25 H, alkyl, (r 5 , k: same as above)
  • R 3 the same as; T: 0, S, NR '"(R 38: H, alkyl, phenyl) R 37: the same as the R e;
  • T the same as; W: same as the Q; R 3a ⁇ R 44: wherein R M ⁇ R 25 the same; 9. -N-N0 2
  • the reaction is represented by the general formula (IV) in an organic solvent such as a chlorinated solvent such as methylene chloride and chloroform, an aromatic solvent such as chlorobenzene and toluene, and a polar solvent such as acetonitrile.
  • An enolate is formed from an imide compound and a titanium compound represented by the general formula [V] and an amine, aniline or pyridine, and this enolate is combined with an azetidinone derivative represented by the general formula [Br]. Is reacted.
  • the reaction temperature is 50 ° C. to 100 ° C., and preferably 120 ° C. for both the formation of the enolate and the reaction of the enolate with the azetidinone derivative. Perform at ⁇ 50 ° C.
  • the molar ratio of the reaction is 1 to 8 mol of the imide compound represented by the general formula [IV] and 1 to 8 mol of the titanium compound represented by the general formula [V] per 1 mol of the azetidinone derivative represented by the general formula [m]. 8 moles, 1 to 8 moles of base.
  • R 2 is an alkyl group such as a methyl group
  • the molar ratio of the imido compound represented by the general formula [IV] to the titanium compound or amide or the type of the auxiliary formed by the type of the auxiliary group S—Different body proportions By adding a polar solvent such as DMF, THF, and acetonitril, the production ratio of the desired / S-form can be improved. After completion of the reaction, the desired product can be isolated by performing ordinary post-treatment. In addition, it is hydrolyzed as it is without isolation.
  • the obtained mixture was aged at 120 ° C for 1 hour, then heated to 20 ° C and further aged for 3 hours.
  • the obtained mixture was cooled to 0 ° C, and a 10% aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (
  • the resulting mixture was aged for 0.5 hour under reflux, cooled to 0 ° C, added to water (1 ⁇ ) at the same temperature with stirring, and aged for 0.5 hour at the same temperature.
  • the organic layer was washed with water (1 ⁇ ⁇ ), added with Isopar G® (manufactured by Exxon Chemical) (4 ⁇ ), and then concentrated under reduced pressure to a total volume of 3.6 kg. The concentrated solution was cooled to 5 with stirring and stirred at the same temperature for 0.5 hour. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain 30 g of 5-methyl derivative ( ⁇ -methyl derivative: 98.5: 1.5).
  • the product was purified by Lam Chromatography S to obtain a pure product of a / 3-methyl derivative.
  • N-methyl derivative N- (S) -2-[(3S, 4R) -3-[(R) -1-tert-butyldimethylsilicylxicetyl] -12-oxoazetidine-14-yl] N-isopropylbenzamide
  • the production method of the present invention is an industrially superior production method using a titanium compound represented by the general formula [V], which is inexpensive and can be easily removed after being removed as titanium oxide.
  • R 2 is an alkyl group such as a methyl group
  • R 2 is an alkyl group such as a methyl group

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Description

明 細 書
4一置換ァゼチジノン誘導体の製造方法 技術分野：
本発明は力ルバぺネム系化合物の合成中間体として重要な 4一置換
ン誘導体の製造方法に関する。
背景技術：
力ルバぺネム系化合物の合成中間体として一般式 〔 I ' 〕
Figure imgf000003_0001
(式中、 R1 は保護されていてもよい水酸基もしくはハロゲン原子で置換されて いてもよいアルキル基を、 R2 は水素原子又はアルキル基を示す。 ） で表わされ るカルボン酸誘導体が重要でその製造方法がいくつか提案されている。
その中で特開昭 62— 2 5 2 7 8 6号に一般式 〔Π ' 〕
CD' 〕
Figure imgf000003_0002
〔式中、 R1 及び R2 は前記と同じ意味を、 Rは水素原子又は容易に除去できる Nの保護基を示し、 rは置換基を有していてもよい隣接する 2個の炭素原子と一 緒になって形成する芳香族基を、 Xは酸素原子、 硫黄原子、 スルフィニル基、 ス ルホニル基又は N r 1 基 （r ' は水素原子、 アルキル基又はフエ二ル基を示す。） を、 Yは酸素原子、 硫黄原子又は N r 2 基 （ I- 2 は水素原子、 アルキル基又はフ ェニル基を示す。 ） を示す。 〕 で表わされる 4一置換ァゼチジノンが容易に加水 分解されて一般式 〔1 ' 〕 で表わされるカルボン酸誘導体になることが記載され ている。
また、 Te t r a h e d r on L e t t. Vo l. 27 568 7— 56 9 0 ( 1 986 ) に一般式 〔互〃 〕
〔ir〕
Figure imgf000004_0001
(式中 Xは前記と同じ意味を示し、 r3 及び r4 はそれぞれ水素原子又はメチル 基を示す。 ） で表わされる化合物が示されている。
しかしながら、 これらの一般式 〔n'〕 及び 〔ir〃 〕 で表わされる 4—置換ァ ゼチジノン誘導体は高価なボロントリフレートあるいはスズトリフレートを使用 して製造しており工業的に適していない。
発明の開示：
本発明は一般式
〔m〕
Figure imgf000004_0002
(式中、 Rは水素原子又は容易に除去できる Nの保護基、 R1 は保護されていて もよい水酸基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を Zは脱 離基を示す。 ） で表わされるァゼチジノ ン誘導体と一般式
R2 CH2 C0N-R4
〕 (式中、 R2 は水素原子又はアルキル基を、 R3 はアルキル基、 ト リアルキルシ リル基、 アルキル基、 アルコキシ基、 二 卜口基もしく はハロゲン原子で置換され ていてもよいフヱニル基、 シクロアルキル基、 ナフチル基、 アン トラセニル基、 フルォレニル基、 ベンズチアゾリル基、 ナフタ リ ミ ジル基を、 R4 は電子吸引基 を表わすかあるいは R3 と が一緒になつて環を形成する。 ） で表わされるィ ミ ド化合物とを一般式
T i (C 1 ) „ (OR5 ) (V)
(式中、 R5 は低級アルキル基を示し、 0≤n≤ 4， 0≤ 111≤ 4かっ11 +
Figure imgf000005_0001
である。 ） で表わされるチタン化合物及び塩基の存在下で反応させることを特徴 とする一般式
〔Π〕
Figure imgf000005_0002
(式中、 R、 R1 、 R2 、 R3 及び R4 は前記と同じ意味を示す。 ） で表わされ る 4一置換ァゼチジノ ン誘導体の製造方法である。
R 1 の水酸基の保護基とは tei-t—プチルジメチルシリル、 tert—プチルジフエ ニルシリル、 ト リェチルシリル、 ジメチルク ミルシリル、 ト リイソプロピルシリ ル、 ジメチルへキシルシリル等のオルガノシリル基、 p—二トロべンジルォキシ カルボニル、 p—メ トキシベンジルォキシカルボニル、 ァリルォキシカルボニル 等のカーボネー ト基、 ァセチル基、 ト リフヱニルメチル基、 ベンゾィル基、 テ 卜 ラヒ ドロビラニル基などが例示される。 Nの保護基と しては上記で記載したシリ ル基、 ベンジル基、 p—二 トロべンジル基、 p—二 卜口ベンゾィルメチル基、 ベ ンズヒ ドリル基、 p—メ トキシベンジル基、 2， 4—ジメ トキシベンジル基など が例示される。 Zの脱離基と しては、 直鎖、 分枝または環状のアルカノィルォキ シ、 単環または双環のへテロ原子を有していてもよいァロイルォキシ、 ァリール アルカノィルォキシ、 アルキルスルホニルォキシ、 ァリ一ルスルホニルォキシ、 力ルバモイルォキシ、 アルコキシカルボキシ、 ァラルコキシカルボキシ、 アルコ キシアルカノィルォキシなどのァシルォキシ基、 アルカノィルチオ、 ァロイルチ ォなどのァシルチオ基、 アルキルスルフィニル、 ァリールスルフィニルなどのス ルフィニル基、 アルキルスルホニル、 ァリールスルホニルなどのスルホニル基、 フッ素、 塩素、 臭素などのハロゲン原子等が例示できる。
塩基としては第 2、 3級ァミ ン類及びピリ ジン類が挙げられ、 たとえばジメチ ルァミ ン、 ジェチルァミ ン、 ジイソプロピルァミ ン、 ジシクロへキシルァミ ン等 のアルキルァミ ン、 N—メチルァニリ ン等のアルキルァニリ ン、 ピぺリジン、 ピ 口リジン、 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリ ジン、 モルホリ ン、 ピぺラジン 等の複素環状アミ ン等の第 2級ァミ ン、 ジイソプロピルェチルァミ ン、 ジイソプ 口ピルメチルァミ ン、 トリェチルァミ ン等のアルキルァミ ン、 N, N—ジメチル ァニリン等のジアルキルァニリン、 1ーェチルビペリジン、 1一メチルモルホリ ン、 1—ェチルピロリジン、 I, 4ージァザビシクロ 〔2, 2 , 2〕 オクタン、 1 , 8—ジァザビシクロ 〔5, 4 , 0〕 ゥンデス一 7—ェン等の複素環状のァミ ン もしくは N, N, ' , N' —テ卜ラメチルエチレンジァミ ン等のジァミ ン類等 の第 3級ァミ ン、 、 またはァ一ピコリ ン、 2, 3—、 2 , 4一、 2 , 5—、 2, 6—、 3, 4—または 3, 5—ルチジン、 2, 4， 6—コリ ジン等のアルキ ルビリジン、 ジメチルァミノ ピリジンのようなジアルキルァミノ ピリジン、 キノ リンのような縮合複素環化されたピリジン等のピリジン類が例示できる。
一般式 一 N— R4 で表わされる置換基 （以下、 捕助基という。 ） としては以
R3
下のものが例示できる。
1. X
II
-N- C-Y-RG
R3 X： 0、 S、 NH、 N—アルキル、 N—フエ二ル ；
Y ： 0、 S、 スルフィニル、 スルホニル、 N H、 N一アルキル、 Nーフヱニル R 3 ： アルキル （C3 H7 ； ， C, H0 ' ) , ト リアルキルシリル
r 5 ： ァノレキノレ、 ロゲン、 ァノレコキシ、 二
Figure imgf000007_0001
卜 π k : 0 · 2, 3, 4, 5) 、 シクロアルキル、 ナフチル、
Figure imgf000007_0002
H, アルキル， フエニル）
R
2 G ： アルキル、 ハロアルキル、
( r 5 , k ： 前記と同じ）.
Figure imgf000007_0003
ンク口アルキル、 ナフチル
. X X X
N A
-N Y
Ra、 - N
R 1 2 人 Y R10 R 0
X X
一 N Y -N Y
R
R10 0 RI Y=前記と同じ；
Ra 、 k ： 刖
Figure imgf000008_0001
記と同じ） 、 シクロアルキル、 ナフチル；
. - N - S 02 R13
R3
R3 ：前記と同じ； R13 :前記 と同じ
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000009_0001
Q : 〇、 S、 NR2G (R2C ： H, アルキル， フエニル） ；
R14~R25 ： H、 アルキル、 ( r 5 , k ：前記と同じ）
Figure imgf000009_0002
シクロアルキル、 ナフチル、 R14と R15、 RIGと R17、 R18と R19 R 2o p2 R22と R23、 R24と R25が一緒になってォキソ基、 シクロアルキル基；
X
II
5. — N— C一 R
R
R3 , X ··前記と同じ ： R27 ： 前記 RG と同じ
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
X：前記と同じ； U：前記 Qと同じ； R28〜R35：前記 RM〜R15と同じ
7. -N- S 02 -T-R37
R3
R3 ：前記と同じ； T： 0, S, NR'" (R38 ： H, アルキル， フエニル） R37：前記 Re と同じ；
Figure imgf000010_0003
0
Figure imgf000011_0001
T :前記と同じ ； W :前記 Qと同じ ； R3a〜R44 ：前記 RM~R25と同じ ； 9. -N-N02
R3 ·
R3 ：前記と同じ
反応は塩化メチレン、 クロ口ホルム等の塩素系溶媒、 クロルベンゼン、 卜ルェ ン等の芳香族系溶媒、 ァセ トニ 卜 リル等の極性溶媒等の有機溶媒中、 一般式 〔IV〕 で表わされるイ ミ ド化合物と一般式 〔V〕 で表わされるチタン化合物及びアミ ン、 ァニリ ン又はピリ ジン類とでエノ レ一 トを生成させこのエノ レー トと一般式 〔Br〕 で表わされるァゼチジノン誘導体とを反応させる。 反応温度はエノ レー 卜の生成 及びエノ レー トとァゼチジノ ン誘導体との反応とも一 5 0 ° ~ 1 0 0 °C、 好まし く は一 2 0。 〜 5 0 °Cで行なう。
反応のモル比は一般式 〔m〕 で表わされるァゼチジノ ン誘導体 1モルに対し、 一般式 〔IV〕 で表わされるィ ミ ド化合物 1〜 8モル、 一般式 〔V〕 で表わされる チタン化合物〗〜 8モル、 塩基 1〜8モルである。
また、 R2 がメチル基等のアルキル基の場合、 一般式 〔IV〕 で表わされるイ ミ ド化合物とチタン化合物あるいはァミ ンのモル比あるいは補助基の種類により生 成するひ—体と /S—体の割合が異る。 DMF、 THF、 ァセ トニト リル等の極性 溶媒を添加することにより目的の/ S—体の生成比をよくすることができる。 反応 終了後は通常の後処理を行なうことにより、 目的物を単離することができる。 また、 単離せずにそのまま加水分解させ一般式 〔 I〕
Figure imgf000012_0001
(式中、 R、 R1 及び R2 は前記と同じ意味を示す。 ） で表わされるカルボン酸 誘導体に導くことも可能である。
発明を実施するための最良の形態：
次に実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明する。
実施例 1
^一メチル誘導体 （3— 〔 （R) — 2— 〔 （3 S, 4 R) — 3— 〔 （R) — 1一 tert-ブチルジメチルシリ口 シェチル〕 一 2—ォキソァゼチジン一 4—ィル〕 プロピオニル〕 ベンゾキサゾリ ンー 2—オン） の製造
Figure imgf000012_0002
T i C 1
Figure imgf000012_0003
3一プロピオニルベンゾキサゾリン一 2—オン （1 89mg, 1 ミ リモル） の 塩化メチレン （2m l ) 溶液を— 2 0 °Cに冷却し、 四塩化チタン/塩化メチレン 溶液 （ 1 M, l m l , 1 ミ リモル） を加えた。 — 2 0 °Cで 3 0分間熟成した後、 N , N—ジイソプロピルェチルァミ ン （ 3 8 8 m g, 3 ミ リモル) の塩化メチレン ( l m l ) 溶液および （ 3 R, 4 R) 一 4ーァセ トキシー 3— 〔 （R) — 1— te rt—プチルジメチルシリ 口キシェチル〕 ァゼチジン一 2—オン （ 2 87.5 m g, 1 ミ リモル） の塩化メチレン （ l m i ) 溶液を同温度で加えた。 得られた混合液を - 2 0°Cで 2時間熟成した後 0°Cに昇温し、 1 0 %炭酸水素ナト リ ウム水溶液 （ 1 0m l ) を攪拌しながら添加した。 不溶物を濾過によって取り除き、 濾液から 分離した有機層を HP L C分析した結果、 g_メチル誘導体 1 0 8mg β - チル誘導体： α—メチル誘導体 = 9 6 : 4) 含有していた。
実施例 2
/3—メチル誘導体 （3— C (R) - 2 - 〔 ( 3 S, 4 R) - 3 - 〔 (R) - 1 - tert—ブチルジメチルシリ ロキシェチル〕 _ 2—ォキソァゼチジン一 4—ィル〕 プロピオニル〕—一 4，— 4—ジメチルォキサゾリ ジン一 2—チオン） _の製造
0 S i し H 3 H 3
H H 〇 C一 CH3 +
II
〇 CH3 C H2 CON 0
NH
〇 S
Figure imgf000013_0001
4， 4一ジメチル一 3—プロピオニルォキサゾリ ジン一 2—チオン （ 1 8 7 rag, 1 ミ リモル） の塩化メチレン （2m l ) 溶液を— 2 0 °Cに冷却し、 四塩化チタン ΖίΙ化メチレン溶液 （ 1 M, 1m l . 1 ミ リモル） を加えた。 一 20°Cで 30分 間熟成した後、 N, N—ジイソプロピルェチルァミ ン （ 259 mg 2ミ リモル） の塩化メチレン （1m l ) 溶液および （ 3 R, 4 R) - 4ーァセ トキシー 3— 〔 ( ) 一 1一 tert—ブチルジメチルシリロキシェチル〕 ァゼチジン一 2—オン ( 287. 5 mg, 1 ミ リモル） の塩化メチレン （lm 1 ) 溶液を同温度で加え た。 得られた混合液を一 20°Cで 1時間熟成した後 2 0でに昇温し、 さらに 8時 間熟成した。 得られた混合液を 0 °Cに冷却し、 1 0 %炭酸水素ナトリウム水溶液 (1 Om l) を攪拌しながら添加した。 不溶物を瀘過によって取り除き、 瀘液か ら分離した有機層を HP L C分析した結果、 /3—メチル誘導体' 1 96mg (β - メチル誘導体： α—メチル誘導体 =95 : 5) 含有していた。
実施例 3
^一メチル誘導体 （3— 〔 （R) — 2— 〔 （3 S, 4 R) — 3— 〔 （R) — 1一 tert—ブチルジメチルシリ口キシェチル〕 一 2一ォキソァゼチジン一 4—ィル〕 プロピオニル〕—一 4 — 4ージメチルォキサゾリジン一 2—チオン） の製造
Figure imgf000014_0001
四塩化チタン Z塩化メチレン溶液 （ 1 M, 0.75 m 1 , 0.75ミ リモル） にテ トライソプロポキシチタン （ 71 mg, 0.25ミ リモル） を室温で加え、 同温度 で 2時間熟成することにより ト リ クロロイソプロポキシチタン混合液を調製した c 得られた混合液を 0 °Cに冷却し、 4, 4—ジメチルー 3—プロピオニルォキサゾ リ ジン一 2—チオン （ 1 8 7 m g, 1 ミ リモル） の塩化メチレン （2m l ) 溶液 を同温度で加えた。 0 °Cで 3 0分間熟成した後、 N, N—ジイソプロピルェチル ァミ ン （2 5 9m g, 2 ミ リモル） の塩化メチレン （ 1 m l ) 溶液を同温度で加 えた。 0 °Cで 3 0分間熟成した後、 （3 R, 4 R) — 4ーァセ トキシ— 3— 〔 （R) — 1—tert—プチルジメチルシリ ロキシェチル〕 ァゼチジン一 2—オン ( 2 8 7. 5 m g, 1 ミ リモル） の塩化メチレン （ 1 m 1 ) 溶液を同温度で加え た。 得られた混合液を 0てで 8時間熟成した後 2 0 に昇温し、 さらに 3時間熟 成した。 得られた混合液を 0 °Cに冷却し、 1 0 %炭酸水素ナト リ ウム水溶液 （10 ml) を攪拌しながら添加した。 不溶物を濾過によって取り除き、 瀘液から分離し た有機層を HP L C分析した結果、 /9—メチル誘導体 1 1 8mg (/3—メチル誘 導体： α—メチル誘導体 = 8 1 : 1 9 ) 含有していた。
実施例 4
；9一メチル誘導体 （3— [ (R) 一 2— C ( 3 S, 4 R) - 3 - 〔 （R) — 1— tert—プチルジメチルシリ_口キシェチル〕 — 2 _ォキソァゼチジン一 4—ィル〕 プロピオニル〕 _— 4 ,— 4—ジメチルォキサゾリ ジン一 2—チオン） _の製造 3
Figure imgf000015_0001
C H3 C H
0 S i C H
T i C 1
H H
、▼
(C3H7 i)2NC2Hi CON 〇
NH
S
〇 4, 4—ジメチルー 3—プロピオニルォキサゾリジン一 2—チオン （3 7 5 rag, 2 ミ リモル） の塩化メチレン （ 2 m l ) 溶液を— 2 0。Cに冷却し、 四塩化チタン Z塩化メチレン溶液 （ 1 M， 2m l , 2 ミ リモル） を加えた。 — 2 0 °Cで 3 0分 間熟成した後、 N， N—ジイソプロピルェチルァミ ン （2 5 9 mg， 2 ミ リモル） の塩化メチレン （ 1 m l ) 溶液および （ 3 R, 4 R) — 4—ァセ 卜キシ— 3— [ (R) 一 1 —tert—プチルジメチルシリロキシェチル〕 ァゼチジン一 2—オン ( 2 8 7. 5 mg, 1 ミ リモル） の塩化メチレン （ 1 m 1 ) 溶液を同温度で加え た。 得られた混合液を一 0でで 1時間熟成した後 2 0 °Cに昇温し、 さらに 3時 間熟成した。 得られた混合液を 0 °Cに冷却し、 1 0 %炭酸水素ナトリゥム水溶液 ( 1 0 m l ) を攪拌しながら添加した。 不溶物を濾過によって取り除き、 瀘液か ら分離した有機層を HP L C分析した結果、 ^一メチル誘導体 3 3 4 m g ίβ— メチル誘導体： α—メチル誘導体 = 9 7 : 3 ) 含有していた。
実施例 5
^ーメチル誘導体 （3— 〔 （R) — 2— 〔 （3 S， 4 R) - 3 - C (R) - 1 - tert一プチルジメチルシリ口キシェチル〕 一 2—ォキソァゼチジン一 4ーィ ル〕 プロピオニル〕 — 4， _4一ジメチルチアゾリジン一 2—チオン）—の製造
Figure imgf000016_0001
レ H 3 C H 3
0 S i
CH:
T i C 1
f H H
(C H CON S
NH
S
0
4 , 4—ジメチルー 3—プロピオ二ルチアゾリジン一 2—チオン （4 0 7 mg, 2 ミ リモル） の塩化メチレン （2m l ) 溶液を一 2 0でに冷却し、 四塩化チタン / 塩化メチレン溶液 （ 1 M, 2 m l , 2 ミ リモル） を加えた。 一 2 0でで 3 0分間 熟成した後、 N, N—ジイソプロピルェチルァミ ン （2 5 9 mg, 2 ミ リモル） の塩化メチレン （ 1 m l ) 溶液および （ 3 R, 4 R) — 4—ァセ 卜キシ一 3— 〔 o
(R) — 1 —tert—プチルジメチルシリロキシェチル〕 ァゼチジン一 2—オン （
2 8 7. 5 m g, 1 ミ リモ Cル） の塩化メチレン （ 1 m 1 ) 溶液を同温度で加えた
H
。 得られた混合液を一 2 0 °Cで 1時間熟成した後 2 0 °Cに昇温し、 さらに 3時間 熟成した。 得られた混合液を 0 °Cに冷却し、 1 0 %炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液 （
1 0m l ) を攪拌しながら添加した。 不溶物を濾過によって取り除き、 濾液から 分離した有機層を H P L C分析した結果、 /3—メチル誘導体 1 5 0 mg ( /3—メ チル誘導体： α—メチル誘導体 = 6 1 : 3 9 ) 含有していた。
実施例 6
3—メチル誘導体 （3— 〔 （R) — 2— 〔 （3 S， 4 R) - 3 - C (R) - 1 - tert -ブチル Ίメチル リ ロチシェチル〕 _ 2—才キ 了ゼニチジン一 4—ィル〕 プロピオニル〕 _— 4 , _4—ジメチルチアゾリ ジン一— 2—オン） の製造
CH3 C H
0 S i
！ H H +
C H 3 C H 2 C ON S
NH 0
〇
Figure imgf000017_0001
4 , 4ージメチルー 3—プロピオ二ルチアゾリ ジン一 2—オン （ 375 mg， 2ミ リモル） の塩化メチレン （2m l ) 溶液を一 20 °Cに冷却し、 四塩化チタン /塩化メチレン溶液 （1M, 2m l, 2ミ リモル） を加えた。 一 20°Cで 30分 間熟成した後、 N， N—ジイソプロピルェチルアミ ン （259 m g, 2ミ リモル） の塩化メチレン （1ml ) 溶液および （3 R, 4 R) — 4ーァセトキシー 3― 〔 （R) — 1— tert—ブチルジメチルシリロキシェチル〕 ァゼチジン一 2—オン ( 287. 5 mg, 1ミ リモル） の塩化メチレン （ i Hi 1 ) 溶液を同温度で加え た。 得られた混合液を— 2 0 °Cで 1時間熟成した後 20 °Cに昇温し、 さらに 3時 間熟成した。 得られた混合液を 0 °Cに冷却し、 1 0 %炭酸水素ナトリゥム水溶液 (1 Oml) を攪拌しながら添加した。 不溶物を濾過によって取り除き、'濾液か ら分離した有機層を HP L C分折した锆果、 —メチル誘導体 24了 mg β— メチル誘導体： α—メチル誘導体 =8 1 : 1 9) 含有していた。
実施例 7
(3 - 〔ー( 3 S ' 4 R) - 3 - 〔 （R) - 1一 tert—プチルジメチルシリロキシ ェチル 一 2—ォキソァゼチジン一 4—ィルァセチル〕 一4, 4一ジメチルォキ サゾリジン一 2—チオン） の製造
Figure imgf000018_0001
3—ァセチルー 4, 4ージメチルォキサゾリ ジン— 2—チオン （3 7 5mg， 2 ミ リモル） の塩化メチレン （2m l ) 溶液を 0°Cに冷却し、 四塩化チタン /塩 化メチレン溶液 （ 1 M, 2m l , 2 ミ リモル） を加えた。 0°Cで 1 5分間熟成し た後、 N, N—ジイ 〇ソプロピルェチルァミ ン （ 2 5 9 mg, 2 ミ リモル） の塩化 〇 c=
メチレン （ 1 m l ) 溶液および （3 R, 4 R) — 4ーァセ トキシー 3— 〔 （R) 一 1—tert—ブチルジメチルシ.リロキシェチル〕 ァゼチジン一 2—オン （287.5 m g, 1 ミ リモル） の塩化メチレン （ 1 m l ) 溶液を同温度で加えた。 得られた 混合液を 0でで 1時間熟成した後 2 0 °Cに昇温し、 さらに 3時間熟成した。 得ら れた混合液を 0 °Cに冷却し、 1 0 %炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液 （ 1 0 m 1 ) を攪 拌しながら添加した。 不溶物を濾過によって取り除き、 濾液から分離した有機層 を H P L C分析した結果、 成績体 2 8 Omgを含有していた。
実施例 8
—メチル誘導体 （3— 〔 （R) - 2 - [ ( 3 S, 4 R) — 3— 〔 （R) - 1 - tert—ブチルジメチルシリロキシェチル〕 _ 2二ォキソ^チジン—一 4—ィル〕 プロピオニル〕一一 4, —4—ジメチルォキサゾリ ジン一 2—チオン） の製造
CH3 CH
0 S i
！ H H CH + CH3 CH2 CON 〇
S
NH
0
Figure imgf000019_0001
4， 4—ジメチルー 3—プロピオニルォキサゾリ ジン一 2—チオン （2 4 3 g. 1.3モル） の塩化メチレン （4 ϋ ) 溶液に、 四塩化チタン （2 5 6 g, 1. 3 5 モル） を 2 0〜3 5°Cで加えた後、 卜リエチルァミ ン （ 1 2 6 g, 1. 2 5モル） および （ 3 R, 4 R) 一 4ーァセトキシ一 3— 〔 （R) — 1 一 tert—プチルジメ チルシリロキシェチル〕 ァゼチジン— 2—オン （ 2 8 7. 5 g, 1モル） を同温 度で加えた。 得られた混合液を還流下 0. 5時間熟成した後 0°Cに冷却し、 同温 度の水 （ 1 ^ ) に攪拌しながら添加し、 同温度で 0. 5時間熟成した。 有機層を 分離し HP L C分析した結果、 ^一メチル誘導体 3 2 3 g (/3—メチル誘導体： α—メチル誘導体 = 9 7 : 3 ) を含有していた。 有機層を水 （ 1 ·β) で洗浄し、 ァイソパー G® (ェクソン化学社製） （4 ^) を加えた後、 減圧下、 全量 3. 6 k gまで濃縮した。 濃縮液を攪拌下 5でまで冷却し、 同温度で 0. 5時間攪拌し た。 析出した結晶を瀘取、 乾燥し、 ；5—メチル誘導体 3 0 7 g (^一メチル誘導 体： —メチル誘導体 = 9 8. 5 : 1. 5) を得た。
実施例 9
j3—メチル誘導体 (3 _ 〔 （R) — 2— 〔 （3 S, 4 R) - 3 - C (R) - 1 - tert—ブチルジメチルシリ口キシェチル〕 一 2—ォキソァゼチジン一 4一ィル〕 プロピオ二ル〕—ォキサゾリ ジン一 2—チオン） の製造
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
3—プロピオニルォキサゾリジン一 2—チオン （3 2 0 mg, 2 ミ リモル） の 塩化メチレン （2m l ) 溶液を 0°Cに冷却し、 四塩化チタン 塩化メチレン溶液 ( 1 M 2m l , 2 ミ リモル） を加えた。 0 °Cで 1 5分間熟成した後、 N N- ジィソプロピルェチルァミ ン （ 2 5 9 m g 2 ミ リモル） の塩化メチレン （ 1 ml) 溶液および （ 3 R, 4 R) — 4—ァセ トキシー 3 _ 〔 （R) — 1— tert—ブチル ジメチルシリロキシェチル〕 ァゼチジン一 2 _オン （ 2 8 7. 5 m g, 1 ミ リモ ル） の塩化メチレン （ 1 m l ) 溶液を同温度で加えた。 得られた混合液を 0 で 1時間熟成した後 2 0°Cに昇温し、 さらに 3時間熟成した。 得られた混合液を 0 °Cに冷却し、 1 0 %炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液 （ 1 Om l ) を攪拌しながら添加 した。 不溶物を濾過によって取り除き、 濾液から分離した有機層を HP L C分析 した結果、 /3—メチル誘導体 5 8 m g (；8 _メチル誘導体： α—メチル誘導体- 6 5 : 3 5 ) 含有していた。
実施例 1 0
α—メチル誘導体 （3— 〔 （S) - 2 - ( ( 3 S, 4 R) 一 3— 〔 （R) - 1 - tei't—ブチルジメチルシリ 口キシェチル〕 一 2—才キ 了ゼチジン一 4—ィル〕 プロピオニル〕 一 4 , _4ージメチルォキサゾリ ジン一 2—オン） の製造 H C H
Figure imgf000021_0001
4, 4一ジメチルー 3—プロピオニルォキサゾリ ジン一 2—オン （3 4 2 mg 2ミ リモル） の塩化メチレン （2m l ) 溶液を— 2 0°Cに冷却し、 四塩化チタン Z塩化メチレン溶液 （ 1 M, 2 m l , 2ミ リモル） を加えた。 一 2 0 °Cで 3 0分 間熟成した後、 N, N—ジイソプロピルェチルァミ ン （ 2 59 m g , 2 ミ リモル） の塩化メチレン （ I in 1 ) 溶液および （3 R, 4 R) — 4ーァセ 卜キシ一 3—
〔 （R) — I— tert—プチルジメチルシリロキシェチル〕 ァゼチジン一 2—オン
( 287. 5 mg, 1 ミ リモル） の塩化メチレン （ 1 m 1 ) 溶液を同温度で加え た。 得られた混合液を— 2 0 °Cで 1時間熟成した後 2 0°Cに昇温し、 さらに 3時 間熟成した。 得られた混合液を 0でに冷却し、 1 0 %炭酸水素ナ卜リウム水溶液
(1 0m l ) を攪拌しながら添加した。 不溶物を濾過によって取り除き、 濾液か ら分離した有機層を HP L C分析した結果、 α—メチル誘導体 1 8 Omg (α— メチル誘導体： ^一メチル誘導体 =6 8 : 3 2 ) を含有していた。
実施例 1 1
α—メチル誘導体 （3— 〔 （S) — 2— 〔 （3 S 4 R) - 3 - [ (R) - 1 - tert—ブチルジメチルシリ口キシェチル〕 ― 2ーォキソァゼチジン —ィル〕— プロピオニル〕 ベンゾキサゾリン一— 2—オン） の製造
Figure imgf000022_0001
CH3 CH2 CON 0
Figure imgf000022_0002
3—プロピオニルベンゾキサゾリ ン— 2—オン （ 3. 1 6 g, 1 6. 5 ミ リモ ル） および N, N—ジイソプロピルェチルァミ ン （ 4. 2 7 g, 3 3 ミ リモル） の 塩化メチレン （ 2 0m l ) 溶液を— 5°Cに冷却し、 四塩化チタン （ 3. 1 3 1 6. 5 ミ リモル） の塩化メチレン （ 5 m l ) 溶液を加え、 同温度で 1 5分間熱成 させることによってチタンエノ レー ト溶液を調整した。 それとは別に、 四塩化チ タン （3. 1 3 g, 1 6. 5 ミ リモル） の塩化メチレン （ 1 5 m 1 ) 溶液を一 5 °Cに冷却し、 N, N _ジィソプロピルェチルァミ ン （ 0. 1 g, 0. 8 ミ リモル ) および （3 R, 4 R) _ 4—ァセ トキシ _ 3 _ 〔 （R) - 1一 tert—プチルジ メチルシリロキシェチル〕 ァゼチジン一 2—オン （ 4. 3 1 , 1 5 ミ リモル） の塩化メチレン （ 1 Om l ) 溶液を同温度で加えた。 得られた混合液に、 前に調 整したチタンエノ レー ト溶液を加え、 同温度で 5時間熟成した後、 1 0%炭酸水 素ナ 卜 リゥム水溶液 （ 1 0 0m l ) を攪拌しながら添加した。 不溶物を濾過によ つて取り除き、 濾液から分離した有機層を HP L C分析した結果、 α—メチル誘 導体 3. 4 5 g ( α—メチル誘導体 ·· /3—メチル誘導体 = 9 2 : 8 ) を含有して いた。
実施例 1 2
/3—メチル誘導体 （ 3— ( (R) 一 2— [ ( 3 S, 4 R) - 3 - 〔 （R) — 1— te —ブチルジメチルシリ ロキシェチル〕 — 2 _ォキソァゼチジン一 4—ィル〕 プロピオ二ル〕—一 4,— 4— _ジェチルォキサゾリ ジン— 2—チオン）—の製造
C 2 H 5 C 2 H
Figure imgf000024_0001
2 H 5 2 H 5
0 S i
CH
T i C I
f H H
CO 0
NH
S
0
4 , 4ージェチル一 3—プロピオニルォキサゾリジン一 2—チオン （4 3 1 mg, 2 ミ リモル) の塩化メチレン （2m l ) 溶液を 0°Cに冷却し、 四塩化チタン/塩 化メチレン溶液 （1 M, 2m l , 2 ミ リモル） を加えた。 0°Cで 1 5分間熟成し た後、 N, N—ジイソプロピルェチルァミ ン （2 5 9 mg, 2 ミ リモル） の塩化 メチレン （ 1 m l ) 溶液および （3 R, 4 R) — 4ーァセトキシ一 3— 〔 （R) — 1— tert—ブチルジメチルシリロキシェチル〕 ァゼチジン一 2—オン （287.5 mg, 1 ミ リモル） の塩化メチレン （ 1 m l ) 溶液を同温度で加えた。 得られた 混合液を 0 °Cで 1時間熟成した後 2 0 °Cに昇温し、 さらに 3時間熟成した。 得ら れた混合液を 0 °Cに冷却し、 1 0 %炭酸水素ナトリゥム水溶液 （ 1 0 m 1 ) を攪 拌しながら添加した。 不溶物を瀘過によって取り除き、 濾液から分離した有機層 を H PL C分析した結果、 ^一メチル誇導体 3 3 2 mg" (；8—メチル誘導体： 一メチル誘導体 = 9 6 : 4) 含有していた。
実施例 1 3
iS—メチル誘導体 (3— 〔 （R) — 2— 〔 （3 S, 4 R) — 3— 〔 （R) — 1 一 tert—ブチルジメチルシリ口キシェチル〕 一 2—ォキソァゼチジン一 4一ィル〕 プロピオニル〕 一 （S) — 4—イソプロピルォキサゾリ ジン一 2—チオン） の製 C3H
Figure imgf000025_0001
(S) — 4一イソプロピル一 3—プロピオニルォキサゾリ ジン一 2—チオン (4 0 2 m g, 2 ミ リモル） の塩化メチレン （2m l ) 溶液を 0でに冷却し、 四 塩化チタン Z塩化メチレン溶液 （ 1 M， 2m l , 2 ミ リモル） を加えた。 0 °Cで 1 5分間熟成した後、 N， N—ジイソプロピルェチルァミ ン （ 2 5 9 mg, 2 ミ リモル） の塩化メチレン （ 1 m l ) 溶液および （ 3 R, 4 R) — 4—ァセ トキシ 一 3— 〔 （R) — 1—tert—プチルジメチルシリ ロキシェチル〕 ァゼチジン一 2 —オン （2 8 7. 5mg, 1 ミ リモル） の塩化メチレン （ 1 m 1 ) 溶液を同温度 で加えた。 得られた混合液を 0でで 1時間熟成した後 2 0 °Cに昇温し、 さらに 3 時間熟成した。 得られた混合液を 0 °Cに冷却し、 1 0%炭酸水素ナ 卜 リ ゥム水溶 液 （ 1 Om l ) を攪拌しながら添加した。 不溶物を濾過によって取り除き、 濾液 から分離した有機層を HP L C分析した結果、 _メチル誘導体 2 0 3 mg ( /3 一メチル誘導体： α—メチル誘導体 = 1 0 0 : 0) を含有していた。
実施例 1 4
ーメチル誘導体 （3— C (R) - 2 - C ( 3 S, 4 R) 一 3— C (R) - 1 - ー チノレ メ-チル_シ 口キシ チノ _レ〕 _ー_2：ォ _キソァゼチジン一 4一ィル プ—口ピオ二ル〕 一 4, 4一ジブチルー 5, 5—ペンタメチレンォキサゾリ ジン一 2一—チオン） の製造
Figure imgf000026_0001
4 , 4一ジブチル一 5, 5—ペンタメチレン一 3—プロピオニルォキサゾリ ジ ン一 2—チオン （6了 8mg, 2ミ リモル） の塩化メチレン （2m l ) 溶液を一 1 0。Cに冷却し、 四塩化チタン Z塩化メチレン溶液 （1 M, 2ml . 2ミ リモル） を加えた。 ー 1 0°Cで 1 5分間熟成した後、 N, N—ジイソプロピルェチルアミ ン （ 259 mg, 2ミ リモル） の塩化メチレン （1 m I ) 溶液および （3 R, 4 R) - 4—ァセトキシー 3 - 〔 (R) 一 1—tert—ブチルジメチルシリ口キシェ チル〕 ァゼチジン一 2—オン （ 287. 5 mg, 1 ミ リモル） の塩化メチレン ( 1 m I ) 溶液を同温度で加えた。 得られた混合液を 0でで 1時間熟成した後、 還流温度まで昇温し、 さらに 3時間熟成した。 得られた混合液を 0°Cに冷却し、 1 0 %炭酸水素ナ卜リウ厶水溶液 （1 Om l ) を攪拌しながら添加した。 不溶物 を饞過によって取り除き、 瀘液から分離した有機層を HP L C分析した結果、 β -メチル誘導体 334mg (/?—メチル誘導体： α—メチル誘導体 = 1 00 : 0) を含有していた。
実施例 1 5
α—メチル誘導体 （ 1一 〔 （S) — 2— 〔 （3 S, 4 R) - 3 - C (R) - 1 - tert—プチルジメチルシリ口キシェチル〕 一 2—ォキソァゼチジン一 4一ィル〕 プロピオ二ル〕 一 3， 5， 5 _ 卜 リ メチルイ ミ ダゾリ ジン一 2, 4—ジオン） の
Figure imgf000027_0001
1 —プロピオニル一 3 , 5, 5— ト リメチルイ ミダゾリ ジン一 2， 4ージオン ( 3 9 7 mg, 2 ミ リモル） の塩化メチレン （ 2 m l ) 溶液を 0 °Cに冷却し、 四 塩化チタン Z塩化メチレン溶液 （ 1 M, 2 m l , 2 ミ リモル） を加えた。 0 °Cで 1 5分間熟成した後、 N, N—ジイソプロピルェチルァミ ン （ 2 5 9 m g, 2 ミ リモル） の塩化メチレン （ i m 1 ) 溶液および （ 3 R, 4 R) — 4—ァセ トキシ 一 3— 〔 （R) — 1 — tert—プチルジメチルシリ 口キシェチル〕 ァゼチジン一 2 一オン （ 2 8 7. 5 m g, 1 ミ リモル） の塩化メチレン （ 1 m 1 ) 溶液を同温度 で加えた。 得られた混合液を 0 °Cで 1時間熟成した後、 2 0 °Cに昇温し、 さらに 3時間熟成した。 得られた混合液を 0 °Cに冷却し、 1 0 %炭酸水素ナ ト リ ウム水 溶液 （ 1 O m l ) を攪拌しながら添加した。 不溶物を濾過によって取り除き、 濾 液から分離した有機層を HP L C分析した結果、 α—メチル誘導体 1 9 O mg (a—メチル誘導体： ーメチル誘導体 = 9 2 : 8 ) を含有していた。
α—メチル誘導体の 'Η NMR ( 2 7 0 MH z , C D C 1 3 ) o ： 0.08 (6H , s), 0.89 (9H, s), 1.23C3H, d), 1.26C3H, d), 1.64C3H, s), 1.67C3H, s), 2.81 (IH, dd), 3.09 (3H. s), 3.6-4.3 (3H, m), 5.99 (1H, s)
実施例 1 6
3—メチル誘導体 （N— (： (R) — 2— 〔 （3 S, 4 R) - 3 - C (R) - 1 - ter t— _プチゾ ジメチ ^シリ口キシェチル〕 ― 2—ォキソァゼチジン一 4一ィル〕 プロピオニル〕 一N—メチルチオ力ルバミ ン酸メチル） の製造
0 C H a 3
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
N—メチル一N—プロピオ二ルチオ力ルバミ ン酸メチル （ 1. 6 1 g, 1 0 ミ リモル） の塩化メチレン （3 0m l ) 溶液を 0°Cに冷却し、 四塩化チタン （1.9 g, 1 0 ミ リモル） -の塩化メチレン （5m l ) 溶液を加えた。 0 °Cで 1 5分間熟 成した後、 N—ジイソプロピルェチルァミ ン （ 1. 3 g, 1 0 ミ リモル） の 塩化メチレン （5m l ) 溶液および （3 R, 4 R) — 4—ァセトキシ一 3— 〔 （ R) 一 1—tert—ブチルジメチルシリロキシェチル〕 ァゼチジン一 2—オン （1. 44 g, 5ミ リモル） の塩化メチレン （1 Oml ) 溶液を同温度で加えた。 得ら れた混合液を 0 °Cで 1時間熟成した後 2 0 Vに昇温し、 さらに 3時間熟成した。 得られた混合液を 0でに冷却し、 1 0 %炭酸水素ナトリゥム水溶液 （50 ml)を攪 拌しながら添加した。 不溶物を濾過によって取り除き、 濾液から分離した有機層 を H PLC分析した結果、 一メチル誘導体 1. 3 5 g ( 3—メチル誘導体： な —メチル誘導体 = 8 7 : 1 3 ) を含有していた。 有機層を濃縮し、 シリカゲル力 ο！
ラムクロマ S トグラフィ一にて精製し、 /3—メチル誘導体の純品を得た。
1 •
3—メチル誘導体の融点 ： 1 5 6〜 1 5 7 °C
実施例 1 7
3—メチル誘導体 （N— tert—プチルー N— ( (R) - 2 - C ( 3 S, 4 R)二 3— 〔 （R) — 1 —tert—プチルジメチルシリ ロキシェチル〕 一 2 —ォキソァゼ チジン一 4 一ィル〕 プロピオニル〕 チォカルバミ ン酸メチル） の製造
S
Η II
0 C C Η + C H3 C H2 C ON- C -O CH
II
0 し/ j H
ΝΗ
0
O CHa
Figure imgf000029_0001
N— tert—ブチル一N—プロピオ二ルチオカルバミ ン酸メチル （ 1. 0 g, 4. 9 ミ リモル） の塩化メチレン （ 3 0 m 1 ) 溶液を 0でに冷却し、 四塩化チタ ン （ 0. 9 3 g， 4. 9 ミ リモル） の塩化メチレン （ 5 m l ) 溶液を加えた。 0 °Cで 1 5分間熟成した後、 N， N—ジイソプロピルェチルァミ ン （ 0. 6 4 g, 4. 9 ミ リモル） の塩化メチレン （ 5 m 1 ) 溶液および （ 3 R, 4 R) — 4—ァ セ トキシー 3— 〔 （R) — 1 —tert—プチルジメチルシリロキシェチル〕 ァゼチ ジン一 2—オン （ 0. 7 1 g, 2. 5 ミ リモル） の塩化メチレン （ 1 0 m 1 ) 溶 液を同温度で加えた。 得られた混合液を 0 °Cで 1時間熟成した後 2 0 °Cに昇温し- さらに 3時間熟成した。 得られた混合液を 0 °Cに冷却し、 1 0 %炭酸水素ナ卜リ ゥム水溶液 （1 Om l ) を攪拌しながら添加した。 不溶物を濾過によって取り除 き、 濾液から分離した有機層を H PLC分析した結果、 ；3—メチル誘導体 0.38 g (jS—メチル誘導体： メチル誘導体 = 1 0 0 : 0) を含有していた。 実施例 16と同様に精製し、 β—メチル誘導体を純品で得た。
β— チル誘導体の融点： 1 28 ~ 129 °C
実施例 i 8
ーメチル誘導体 （N— 〔 （R) - 2 - 〔 （3 S, 4 R) 一 3— 〔 （R) — 1一 tert—ブチルジメチルシリロキシェチノレ〕 一 2一ォキソァゼチジン一 4一ィル〕 プロピオニル —フエ二ルチオ力ルバミ ン酸メチル） の製造
0 C-OCH;
Figure imgf000030_0001
-OCH;
Figure imgf000030_0002
N—フエニル一 N—プロピオ二ルチオ力ルバミン酸メチル （2. 23 g, 1 0 ミ リモル） の塩化メチレン （3 Om l ) 溶液を 0°Cに冷却し、 四塩化チタン（1.9 g, 1 0ミ リモル） の塩化メチレン （5m l ) 溶液を加えた。 0 °Cで 1 5分間熟 成した後、 N, N—ジイソプロピルェチルァミ ン （ 1. 3 g, 1 0ミ リモル） の 塩化メチレン （5ml) 溶液および （3 R, 4 R) — 4ーァセトキシ一 3— 〔 （R) — 1—tert—ブチルジメチルシリロキシェチル〕 ァゼチジン一 2—オン ( 1. 4 4 g, 5 ミ リモル） の塩化メチレン （ 1 0 m 1 ) 溶液を同温度で加えた ( 得られた混合液を 0 °Cで 1時間熟成した後 2 0 °Cに昇温し、 さらに 3時間熟成し た。 得られた混合液を 0°Cに冷却し、 1 0%炭酸水素ナ 卜 リゥム水溶液 （50 ml) を攪拌しながら添加した。 不溶物を濾過によって取り除き、 濾液から分離した有 機層を HP L C分析した結果、 3—メチル誘導体 1. 1 6 g ( —メチル誘導体
： α—メチル誘導体 = 7 2 : 2 8 ) を含有していた。 実施例 1 6と同様に精製し、 ーメチル誘導体を純品で得た。
β— チル誘導体の融点 ： 1 0 0 ~ 1 0 1 °c
実施例 1 9
α—メチル誘導体 （N— C (S) - 2 - C ( 3 S, 4 R) - 3 - 〔 （R) - 1 - tert—ブチルジメチルシリ 口キシェチル〕 一 2—才キソァゼチジンー 4一ィル〕 プロピオニル〕 一N— (4—クロ口フエニル） - - トルエンスルホンァミ ド）— の製造
H
Figure imgf000031_0001
N - (4一クロ口フエニル） 一 N—プロピオ二ルー p— トルエンスルホンァ ド （ 6 7 6 m g, 2 ミ リモル） の塩化メチレン （ 2m l ) 溶液を 0 °Cに冷却し. 四塩化チタン/塩化メチレン溶液 （ 1 M, 2 m l , 2 ミ リモル） を加えた。 0 °C で 1 5分間熟成した後、 N, Nージイソプロピルェチルァミ ン （ 2 5 9 m g, 2 ミ リモル） の塩化メチレン （ 1 m l ) 溶液および （ 3 R, 4 R) - 4ーァセトキ シー 3— 〔 (R) — 1 一 tert—ブチルジメチルシリロキシェチル〕 ァゼチジン一 2—オン （2 8 7. 5 mg, 1 ミ リモル） の塩化メチレン （ 1 m 1 ) 溶液を同温 度で加えた。 得られた混合液を 0でで 1時間熟成した後 2 0 °Cに昇温し、 さらに 3時間熟成した。 得られた混合液を 0 °Cに冷却し、 1 0 %炭酸水素ナトリウム水 溶液 （1 Om l ) を攪拌しながら添加した。 不溶物を濾過によって取り除き、 濾 液から分離した有機層を HP L C分析した結果、 α—メチル誘導体 1 9 O mg (α—メチル誘導体： 3—メチル誘導体 = 5 9 : 4 1 ) を含有していた。 実施例 1 6と同様に精製し、 な一メチル誘導体を純品で得た。
メチル誘導体の lH NMR (2 7 0 MH z, CD C 13 ) δ ： 0. 0 3 (6 Η, d), 0. 8 4 (9 H, s ) , 1. 0 1 ( 3 H, d) , 1. 1 4 (3 H, d) 2. 2-2. 6 (5 H, m) ， 7. 1 -7. 9 (8 H, m) , 3. 6 5— 3.
7 8 (1 H， m) , 4. 0~4. 1 5 ( 1 H, m) , 5. 9 0 ( 1 H, s ) 実施例 2 0
な 一メチル誘導体 （N— （S) - 2 - 〔 ( 3 S, 4 R) - 3 - 〔 （R) - 1 -te rtーブチルジメチルシリ口キシェチル〕 一 2—ォキソァゼチジン一 4一ィル〕 プ 口ピオニル〕 一N—イソプロピルべンズアミ ド) の製造
Figure imgf000033_0001
N—イソプロピル一 N—プロピオニルベンズアミ ド （ 0. 5 g， 2. 3 ミ リモ ル） の塩化メチレン （ 1 0m l ) 溶液に、 室温下、 四塩化チタン （ 0. 4 3 g, 2. 3 ミ リモル） の塩化メチレン （ 5 m 1 ) 溶液を加え、 さらに、 卜 リエチルァ ミ ン （0. 2 2 g， 2. 1 ミ リモル） および （ 3 R， 4 R) — 4—ァセ トキシー 3— 〔 （R) — 1— tert—プチルジメチルシリ口キシェチル〕 ァゼチジン一 2— オン （0. 4 4 g, 1. 5 2 ミ リモル） を同温度で加えた。 得られた混合液を 一 2 0でで 1時間熟成した。 得られた混合液を 0 °Cに冷却し、 1 0 %炭酸水素ナト リウム水溶液 （ 1 0m l ) を攪拌しながら添加した。 不溶物を濾過によって取り 除き、 瀘液から分離した有機層を HF L C分析した結果、 α—メチル誘導体 0. 2 5 g (ひ一メチル誘導体： 一メチル誘導体 = 9 5 : 5 ) を含有していた c 実施例 1 6と同様に精製して α—メチル誘導体の純品を得た。
α—メチル誘導体の 'Η NMR (2 7 0MH z, CDC 13 ) <5 : 0. 0 6 ( 6 H， s) ， 0. 8 7 ( 9 H, s ) , 0. 9 9 ( 3 H, d) , 1. 0 6 ( 3 H, d) , 1. 3 8 (6 H， d) , 2. 6 ~ 2. 7 ( 1 H, m) , 2. 8 3 ( 1 H, d d) , 3. 7 6〜 3. 8 2 ( 1 H, m) , 4. 0 5〜 4. 1 8 ( l H， m) , 4. 4 5〜4. 6 6 ( 1 H, m) , 6. 1 6 ( 1 H, s ) 7. 3〜7. 8 ( 5 H , m) 実施例 2 1
i6—メチル誘導体 （N— 〔 （R) - 2 〔 （3 S, 4 R) - 3 〔 （R) — 1— te rtーブチルジメチルシリ口キシェチル〕 一 2—ォキソァゼチジン一 4—ィル〕 プ 口ピオニル〕 一N—イソプロピル一 13 — トルエンスルホンアミ ド） の製造
CH; H;
Figure imgf000034_0001
N—イソプロピル一 N—プロピオニル一 p— トルエンスルホンァミ ド （2. 6 9 g, 1 0ミ リモル） の塩化メチレン （2 0m l ) 溶液を 0 °Cに冷却し四塩化チ タン （1. 9 g, 1 0 ミ リモル） の塩化メチレン （ 2. 5m l ) 溶液を加えた。 0°Cで 1時間熟成した後、 N, N—ジイソプロピルェチルァミ ン （ 1. 2 9 1 0ミ リモル） の塩化メチレン （2. 5 m 1 ) 溶液および （ 3 R, 4 R) — 4— ァセ トキシ一 3— 〔 （R) — 1— tert—ブチルジメチルシリロキシェチル〕 ァゼ チジン一 2—オン （1. 4 4 g, 5ミ リモル） の塩化メチレン （5m 1) 溶液を 同温度で加えた。 得られた混合物を 0でで 2時間熟成した後 2 0 °Cに昇温し、 さ らに 3時間熟成した。 得られた混合液を 0°Cに冷却し、 1 0%炭酸水素ナトリウ ム水溶液 （5 Om l ) を攪拌しながら添加した。 不溶物を濾過によって取り除い た後、 濾液を水洗した。 それをさらに硫酸マグネシウムで乾燥させた後溶媒を減 圧で留去して油状物質を得た。 それをシリカゲルクロマトグラフィで精製し^一 メチルおよび α—メチル誘導体の混合物を 1. 5 g得た。 NMR ( 'Η) よりの 分析結果より /3—メチル誘導体と α—メチル誘導体の比は 6了対 33であった。 —メチル誘導体の 'Η NMR ( 2 7 0 MH z, CDC 13 ) <5 : 7. 7 6 ( d, 2 H) , 7. 3 8 (d, 2 H) , 6. 0 0 (幅広い S, 1 H) ， 4. 1 5 ( m, 1 H) , 3. 83 (q, 1 H) , 3. 5 9 (m, 1 H) , 2. 8 9 (幅広い S, 1 H) , 3. 83 (Q, 1 H) , 1. 4 3 (Q, 6 H) , 1. 1 1 (d, 3 H) , 1. 0 1 (S, 3 H) , 0. 8 7 (S, 9 H) , 0. 0 6 (S, 6 H) 産業上の利用可能性：
本発明の製造方法は安価でしかも酸化チタンと して除去できるため後処理も容 易な一般式 〔V〕.で表わされるチタン化合物を使用した工業的に優れた製造方法 である。
また、 R2 がメチル基等のアルキル基の場合、 モル比の調整、 あるいは補助基 を適宜選択することにより力ルバぺネム系化合物の中間体として重要な /3—体を 選択的に得ることができる。

Claims

34
-般式
Figure imgf000036_0001
胄
(式中、 Rは水素原子又は容易に除去できる Nの保護基、 R1 は保護されていて もよい水酸基もしくはハロゲン原子で置の換されていてもよいアルキル基を Zは脱 離基を示す。 ） で表わされるァゼチジノン誘導体と一般式
R2 CH2 CON-R4 0
R3
(式中、 R2 は水素原子又はアルキル基を、
R3 はアルキル基、 トリアルキルシリル基、 アルキル基、 アルコキシ基、 二卜 口基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフヱニル基、 シクロアルキル 基、 ナフチル基、 アントラセニ レ基、 フルォレニル基、 ベンズチアゾリル基、 ナ フタリ ミジル基を、
R4 は電子吸引基を表わすかあるいは
R3と R4が一緒になつて環を形成する。 ） で表わされるイミ ド化合物とを一般 式 .
T i (C 1 ) n (OR5 ) m
(式中、 R5 は低級アルキル基を示し、 0≤n≤4, 0≤m≤4かつ n+m=4 である。 ） で表わされるチタン化合物及び塩基の存在下で反応させることを特徵 とする一般式 R 4
Figure imgf000036_0002
(式中、 R、 R1 、 R2 、 R3 及び は前記と同じ意味を示す。 ） で表わされ る 4一置換ァゼチジノン誘導体の製造方法。
2. R" が一般式
C - Y R
II
X
〔式中、 Xは酸素原子、 硫黄原子または NR 7 基 （R7 は水素原子、 アルキル基 又はフエ二ル基を示す。 ） を、 Yは酸素原子、 硫黄原子又は NR8 基 （R8 は水 素原子、 アルキル基又はフヱニル基を示す。 ） を R6 はアルキル基、 アルキル基 、 アルコキシ基、 ニトロ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフエ二 ル基、 シクロアルキル基、 ナフチル基、 又は R3 と一緒になつて 5〜6員環を 形成する。 〕 で表わされる置換基である請求の範囲第 1項記載の製造方法
3. X
II
-N-C-Y-R" で形成する環が-
R
X
.C.
Ν' 、Υ
R
R
R R11
(式中、 R9 、 R1Q、 R 11及び R 12はそれぞれ水素原子、 アルキル基、 低級アル キル基、 アルコキシ基、 ニトロ基又はハロゲン原子で置換されていてもよいフエ ニル基、 シクロアルキル基、 ナフチル基、 R8 、 R1()もしくは RH、 R12がー緒 になってォキソ基又はシクロアルキル基、 又は Rs 、 R 、 尺11、 R12及びこれ らの置換基の付根の隣接する 2個の炭素原子と一緒になつて形成する芳香族基を、 X及び Yは前記と同じ意味を示す。 ） で表わされる 5員環である請求の範囲第 1 項又は第 2項記載の製造方法。
4. R" が一般式—S 02 R,;f (式中、 R' 3はアルキル基、 ハロアルキル基、 アルキル基、 アルコキシ基、 ニトロ基もしくはハロゲン原子で置換されていても よいフヱニル基、 シクロアルキル基、 ナフチル基又は R3 と一緒になつて環を形 成する。 ） で表される置換基である特許請求の範囲第 1項記載の製造方法。
5. 一般式 —N— S02 R13で形成する環が
R3
Figure imgf000038_0001
〔式中、 R14、 R15、 R1S、 R17、 Rl R1S、 R2。、 R21、 R2 R23、 R24 及び R25はそれぞれ水素原子、 アルキル基、 アルキル基、 アルコキシ基、 ニトロ 基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフヱニル基、 シクロアルキル基 又は RHと Rl5、 R1Gと RI7、 R18と R19、 R20と R21、 R22と R23もしくは R と R25が一緒になつてォキソ基又はシクロアルキル基を、 更に R16と R'8、 R"と R2Q、 R1Gと R22、 R22と R"、 又は R14と R24が一緒になつて環を形成 してもよく、 更にその際 R17と Ria、 R15と R21、 R17と R23、 R23と R25ある いは R15と R25が一緒になつて 2重結合を形成してもよい。 Qは 0、S又は NR2K
(式中、 R2Sは水素原子、 アルキル基又はフヱニル基を示す。 ） で表される環で ある特許請求の範囲第 1項又は第 4項記載の製造方法。
6. R4 が一般式 C -R27 (式中、 Xは前記と同じ意味を表し、 R27はァ II
X
ルキル基、 ハロアルキル基、 アルキル基、 アルコキシ基、 ニ トロ基もしく はハロ ゲン原子で置換され NRI ていてもよいフヱニル基、 シクロアルキル基、 ナフチル基又
3一
は R3 と一緒になつて環 XCHHを形成する。 ） で表わされる置換基である特許請求の範 囲第 1項記載の製造方法。 R
2
7
7. 一般式 で形成される環が
Figure imgf000039_0001
〔式中、 Xは前記と同じ意味を表し、 R2B、 R2 Rs R3 R32、 R33、 R3\ R35はそれぞれ水素原子、 アルキル基、 アルキル基、 アルコキシ基、 二 卜 口基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフヱニル基、 シク口アルキル 基、 ナフチル基又は R28と R29、 R3Qと R31、 R32と R33もしく は R34と R35が 一緒になつてォキソ基又はシクロアルキル基を、 但し、 R3°と R32、 R28と R34 又は R 32と R 34がー緖になって環を形成してもよく、 更にその際 R31と R33、 R29と R35あるいは R33と R35は 2重結合を形成してもよい。 Uは 0、 S又は NR3fi (式中、 R3Gは水素原子、 アルキル基又はフヱニル基を示す。 ） で表す。 〕 で表わされる環である特許請求の範囲第 1項又は第 6項記載の製造方法。
8. R4 が一般式 S02 — T— R37で 〔式中、 Tは 0、 S又は NR38 (式中、 R38は水素原子又はアルキル基を示す。 ） を、 R37はアルキル基、 アルキル基、 アルコキシ基、 ニトロ基、 もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフニ二 ル基、 シクロアルキル基、 ナフチル基又は R3 と一緒になつて 5~ 6員環を形成 する。 〕 で表わされる置換基である特許請求の範囲第 1項記載の製造方法。
9. —般式 一 N—S02 — T— R37 で表わされる環が
R3
Figure imgf000040_0001
〔式中、 R3g、 R40. R4I、 R42、 R43及び はそれぞれ水素原子、 アルキル 基、 アルキル基、 アルコキシ基、 ニトロ基もしくはハロゲン原子で置換されてい てもよぃフヱニル基、 シクロアルキル基、 ナフチル基又は R38と R4°、 R と R42又は R43と R"が一緒になってォキソ基又はシクロアルキル基を、 但し、 R38と R41又は R41と R43が一緒になつて環を形成してもよく、 更にその際 R4n と R42あるいは R 42と R 44は 2重結合を形成してもよい。
Tは前記と同じ意味を示し、 Wは 0, S又は NR45 (式中、 R 43 'は水素原子、 アルキル基又はフヱニル基を示す。 ） を表す。 〕 で表される環である特許請求の 範囲第 1項又は第 8項記載の製造方法。
1 0. R4 がニトロ基である特許請求の範囲第 1項記載の製造方法。
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