JP2000511207A - アゼチジニルプロピルピペリジン誘導体、中間体、およびタキキニン拮抗薬としての使用 - Google Patents

アゼチジニルプロピルピペリジン誘導体、中間体、およびタキキニン拮抗薬としての使用

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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物および前記化合物の医薬用として許容しうる塩は、ＮＫ1受容体、ＮＫ2受容体、ＮＫ3受容体、またはこれら２種以上の組合せに作用するタキキニン阻害薬として有用である。前記式（Ｉ）において、ＡはＣＯ、ＳＯ2、またはＣＨ2であり；Ａｒ1は、ハロゲン、１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルコキシ、および１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキルから独立的に選ばれる１個以上の置換基で所望により置換されたフェニルであり；Ｘ1は、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、またはＣ1-6アルキルであって、前記Ｃ1-6アルキルが、フルオロ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2(Ｃ1-4アルキル)、Ｃ3-7シクロアルキル、アダマンチル、アリール、またはhetで所望により置換されており、前記Ｃ3-7シクロアルキルが、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＨ、Ｆ、フルオロ(Ｃ1-4アルキル)およびフルオロ（Ｃ1-4アルコキシ）から互いに独立的に選ばれる１個または２個の置換基で所望により置換されており；Ｘが直接結合またはＮＲ1であり；そしてＲが、ＳＯ2アリール、ＳＯ2(１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキル)、（ａ）、または（ｂ）である。

Description

【発明の詳細な説明】アゼチジニルプロピルピペリジン誘導体、中間体、およびタキキニン拮抗薬とし ての使用 本発明はアゼチジン系の治療薬に関する。さらに詳細には本発明は、アゼチジ ニルプロビルピペリジン誘導体、ならびにこのような誘導体の製造法、このよう な誘導体の製造において使用される中間体、このような誘導体を含有する組成物 、およびこのような誘導体の使用に関する。 国際特許出願公開WO96/05193号は、タキキニン拮抗薬としての種々の（アゼチ ジン−１−イルアルキル）ラクタムを開示している。 国際特許出願公開WO97/25322号は、タキキニン拮抗薬としての、Ｎ−置換窒素 複素環式化合物の種々のアゼチジニルアルキル誘導体を開示している。本発明の 化合物および塩のうちの特定の物質が、該特許出願中に一般的に（具体的にでは なく）説明されている。 本発明のアゼチジニルプロピルピペリジン誘導体は、ヒトのニューロキニン− １（ＮＫ1）、ニューロキニン−２（ＮＫ2）、ニューロキニン−３（ＮＫ3）受 容体、またはこれらの２種以上の組合せにおいて作用する、ニューロキニンＡ（ ＮＫＡ）、ニューロキニンＢ（ＮＫＢ）、およびサブスタンスＰを含めたタキキ ニンの拮抗薬である。したがってこれらの誘導体は、炎症性疾患（たとえば関節 炎、乾癬、喘息、または炎症性腸疾患）、中枢神経系（ＣＮＳ）障害（たとえば 不安、鬱病、痴呆、または精神病）、胃腸（ＧＩ）障害（たとえば機能性腸疾患 、消化不良、過敏性腸症候群、胃食道逆流、大便失禁、大腸炎、潰瘍性大腸炎、 またはクローン病）、ヘリコバクター・ピロリもしくは他のウレアーゼ陽性のグ ラム陰性菌によって引き起こされる疾患、尿生殖器障害（たとえば失禁、反射亢 進、インポテンス、または膀胱炎）、肺障害（たとえば慢性閉塞性気道疾患）、 アレルギー（たとえば湿疹、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、湿疹様皮 膚炎、または鼻炎）、過敏症障害（たとえばウルシかぶれ）、血管痙攣性疾患（ たとえばアンギナやレノー疾患）、増殖性障害（たとえばガンや線維芽細胞の増 殖を伴う障害）、線維化疾患すなわち膠原病（たとえば強皮症やエオシン好性肝 てつ症）、 反射性交感神経性異栄養症（たとえば肩/手症候群）、嗜癖障害（たとえばアル コール中毒症）、ストレスに関連した身体障害、末梢性ニューロパシー〔たとえ ば糖尿病性神経障害、神経痛、灼熱痛、痛みニューロパシー（painful neuropat hy）、やけど、ヘルペス性神経痛、またはヘルペス後神経痛〕、神経病理学的障 害（たとえばパーキンソン病、アルツハイマー病、または多発性硬化症）、免疫 強化または免疫抑制に関連した障害（たとえば全身性の紅斑性狼瘡）、リウマチ 性疾患（たとえば結合組織炎、嘔吐、咳、急性もしくは慢性の痛み、または偏頭 痛）、眼の疾患（たとえば増殖性網膜症、眼の炎症、または結膜炎）、膀胱障害 、あるいはウイルス性疾患（たとえばインフルエンザや感冒）を予防または治療 するのに有用である。 本発明の誘導体は、ヒトのＮＫ1、ＮＫ2、ＮＫ3受容体、またはこれらの２種 以上の組合せにおいて作用する、ＮＫＡ、ＮＫＢ、およびサブスタンスＰを含め たタキキニンに対する極めて薬効力の強い選択性の拮抗薬である。本発明の誘導 体は、炎症性疾患（たとえば関節炎、乾癬、喘息、または炎症性腸疾患）、中枢 神経系（ＣＮＳ）障害（たとえば不安、鬱病、痴呆、または精神病）、胃腸（Ｇ Ｉ）障害（たとえば機能性腸疾患、消化不良、過敏性腸症候群、胃食道逆流、大 便失禁、大腸炎、潰瘍性大腸炎、またはクローン病）、尿生殖器障害（たとえば 失禁や膀胱炎）、神経病理学的障害（たとえばパーキンソン病、アルツハイマー 病、または多発性硬化症）、肺疾患（たとえば慢性閉塞性気道疾患）、アレルギ ー（たとえば湿疹、接触皮膚炎、または鼻炎）、過敏症障害（たとえばウルシか ぶれ）、末梢性ニューロパシー（たとえば糖尿病性神経障害、神経痛、灼熱痛、 または痛みニューロパシー）、眼の炎症、結膜炎、膀胱障害、やけど、ヘルペス 性神経痛もしくはヘルペス後神経痛、咳、あるいは急性もしくは慢性の痛みを治 療または予防するのに特に有用である。 本発明は、式（Ｉ）〔式中、 Ａは、ＣＯ、ＳＯ2、またはＣＨ2であり； Ａｒ1は、ハロゲン、１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルコ キシ、および１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキルから独 立的に選ばれる１個以上の置換基で所望により置換されたフェニルであり； Ｘ1は、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、またはＣ1-6アルキルであって、前 記Ｃ1-6アルキルが、フルオロ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2(Ｃ1-4アルキル)、Ｃ3-7シクロ アルキル、アダマンチル、アリール、またはhetで所望により置換されており、 前記Ｃ3-7シクロアルキルが、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アル コキシ、ＯＨ、Ｆ、フルオロ(Ｃ1-4アルキル)、およびフルオロ(Ｃ1-4アルコキ シ)から互いに独立的に選ばれる１個または２個の置換基で所望により置換され ており； Ｘは、直接結合またはＮＲ1であり； Ｒは、ＳＯ2アリール、ＳＯ2(１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1 -6 アルキル)、 または であり； Ｒ1は、Ｈまたは１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキルで あるか、あるいはＲ1は、ハロゲン、１個以上のハロゲンで所望により置換され たＣ1-6アルコキシ、または１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6ア ルキルから独立的に選ばれる１個以上の置換基で所望により置換ざれたフェニル であり； Ｙは、Ｏ、ＮＣＯ(１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキル )、ＮＣＯ2(１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキル)、ＮＳ Ｏ2（１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキル）、ＮＣＯアリ ール、ＮＣＯ2アリール、ＮＳＯ2アリール、ＮＳＯ2(１個以上のハロゲンで所望 により置換されたＣ1-6アルキル)、ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2、ＮＨ、ＮＣＨ2アリ ール、Ｎ(１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキル)、または ＮＣＨ2(Ｃ3-7シクロアルキル)であり； 但し、Ｒが または であるとき、ＸはＮＲ1ではなく； 上記の定義において使用されている“アリール”は、ハロゲン、１個以上のハ ロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルコキシ、および１個以上のハロゲンで 所望により置換されたＣ1-6アルキルから独立的に選ばれる１個以上の置換基で それぞれ所望により置換されたフェニルまたはナフチルを表わしており；そして Ｘ1の定義において使用されている“het”は、チエニル基、あるいは１個もし くは２個の窒素ヘテロ原子を、または１個の窒素ヘテロ原子と１個の酸素ヘテロ 原子もしくはイオウヘデロ原子とを含有する５員または６員環のヘテロアリール 基を意味しており、それぞれが、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、 フルオロ(Ｃ1-4アルキル)、およびフルオロ(Ｃ1-4アルコキシ)から互いに独立的 に選ばれる１個または２個の置換基で所望により置換されている〕 で示される化合物、および前記化合物の医薬用として許容しうる塩を提供する。 以後、これらの物質を“本発明の物質”と呼ぶ。 “アルキル”基は、直鎖であっても枝分かれ鎖であってもよい。 “ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。 “Ｐｈ”はフェニルを意味する。 式（Ｉ）の化合物の医薬用として許容しうる塩は、式（Ｉ）の化合物の酸付加 塩および塩基塩を含む。 適切な酸付加塩は無毒性の塩を形成する酸から形成され、たとえば塩酸塩、臭 化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸 水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、 グルコン酸塩、コハク酸、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン 酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩などがある。 適切な塩基塩は無毒性の塩を形成する塩基から形成され、たとえばアルミニウ ム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩 、亜鉛塩、およびジエタノールアミン塩などがある。 適切な塩に関してレビューするには、Bergeらによる“J．Pharm．Sci.，66，1 -19(1977)”を参照のこと。 ＡはＣＯまたはＳＯ2であるのが好ましい。ＡはＣＯであるのが最も好ましい 。 Ａｒ1は、１個以上のハロゲン原子で所望により置換されたフェニルであるの が好ましい。Ａｒ1は、最大２個までのハロゲン原子で所望により置換されたフ ェニルであるのがさらに好ましい。Ａｒ1は、１個または２個の塩素原子で所望 により置換されたフェニルであるのがさらに好ましい。Ａｒ1は、フェニル、４ −クロロフェニル、または３,４−ジクロロフェニルであるのが最も好ましい。 Ｘ1はアリールまたはＣ1-6アルキルであるのが好ましく、前記Ｃ1-6アルキル は、フルオロ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アダマ ンチル、アリール、またはhetで所望により置換されており、そして前記Ｃ3-7シ クロアルキルは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｏ Ｈ、 Ｆ、フルオロ(Ｃ1-4アルキル)、およびフルオロ(Ｃ1-4アルコキシ)から互いに独 立的に選ばれる１個または２個の置換基で所望により置換されている。Ｘ1は、 Ｃ3-7シクロアルキルで置換されたＣ1-6アルキルであるのがさらに好ましく、前 記Ｃ3-7シクロアルキルは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルコ キシ、ＯＨ、Ｆ、フルオロ(Ｃ1-4アルキル)、およびフルオロ(Ｃ1-4アルコキシ) から互いに独立的に選ばれる１個または２個の置換基で所望により置換されてお り、あるいはＸ1は、ハロゲンおよび１個以上のハロゲンで所望により置換され たＣ1-6アルキルから独立的に選ばれる１個以上の置換基で所望により置換され たフェニルである。Ｘ1は、Ｃ3-7シクロアルキルで置換されたＣ1-6アルキル、 またはハロゲンおよび１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-3アルキ ルから独立的に選ばれる１個以上の置換基で所望により置換されたフェニルであ るのがさらに好ましい。Ｘ1は、（Ｃ3-7シクロアルキル）メチル、またはハロゲ ンおよび１個以上のハロゲンで所望により置換されたメチルから独立的に選ばれ る１個以上の置換基で所望により置換されたフェニルであるのがさらに好ましい 。Ｘ1は、シクロプロピルメチル、または１個以上のフッ素原子もしくは塩素原 子で所望により置換されたフェニルであるのがさらに好ましい。Ｘ1は、シクロ プロピルメチル、フェニル、３−クロロフェニル、または３,４−ジフルオロフ ェニルであるのが最も好ましい。 Ｘは直接結合またはＮＲ1であるのが好ましく、このときＲ1は、１個以上のハ ロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキルであるか、あるいはＲ1は、ハロゲ ン、１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルコキシ、及び１個以 上のハロケンで所望により置換されたＣ1-6アルキルから独立的に選ばれる１個 以上の置換基で所望により置換されたフェニルである。Ｘは、直接結合またはＮ Ｒ1であるのがさらに好ましく、このときＲ1は、１個以上のハロゲンで所望によ り置換されたＣ1-6アルキルであるか、あるいはＲ1は、１個以上のハロゲン置換 基で所望により置換されたフェニルである。Ｘは、直接結合、Ｎ−メチル、また はＮ−フェニルであるのが最も好ましい。 Ｒは、ＳＯ2アリール、ＳＯ2(１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1 -6 アルキル)、または であるのが好ましく、このときＹは、Ｏ、ＮＣＯ(１個以上のハロゲンで所望に より置換されたＣ1-6アルキル)、ＮＣＯ2(１個以上のハロゲンで所望により置換 されたＣ1-6アルキル)、ＮＳＯ2(１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6 アルキル)、ＮＣＯアリール、ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2、ＮＨ、ＮＣＨ2アリー ル、Ｎ(１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキル)、またはＮ ＣＨ2(Ｃ3-7シクロアルキル)である。 Ｒは、ＳＯ2(ハロゲン、１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6ア ルコキシ、および１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキルか ら独立的に選ばれる１個以上の置換基で所望により置換されたフェニル)、ＳＯ2 (１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-3アルキル)、 または であるのがさらに好ましく、このときＹは、Ｏ、ＮＣＯ(Ｃ1-6アルキル)、ＮＣ Ｏ2(Ｃ1-6アルキル）、ＮＳＯ2(１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1 -6 アルキル)、ＮＣＯ(ハロゲン、１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6 アルコキシ、および１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキ ルから独立的に選ばれる１個以上の置換基で所望により置換されたフェニル)、 ＣＨＦ、ＣＦ2、ＮＨ、ＮＣＨ2(ハロゲン、１個以上のハロゲンで所望により置 換されたＣ1-6アルコキシ、及び１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1 -6 アルキルから独立的に選ばれる１個以上の置換基で所望により置換されたフェ ニル)、Ｎ(Ｃ1-6アルキル)、またはＮＣＨ2(Ｃ3-5シクロアルキル)である。 Ｒは、ＳＯ2Ｐｈ、ＳＯ2ＣＨ3、 または であるのがさらに好ましく、このときＹは、Ｏ、ＮＣＯＣＨ3、ＮＣＯ2Ｃ(ＣＨ3 )3、ＮＳＯ2ＣＨ3、ＮＳＯ2Ｃ2Ｈ5、ＮＳＯ2Ｐｈ、ＮＳＯ2ＣＨ2Ｐｈ、ＮＳＯ2 ＣＨ(ＣＨ3)2、ＮＳＯ2ＣＨ2ＣＦ3、ＮＣＯＰｈ、ＣＨＦ、ＮＨ、ＮＣＨ2Ｐｈ、 またはＮ−シクロプロピルメチルである。 Ｒは、ＳＯ2Ｐｈ、ＳＯ2ＣＨ3、 または であるのが最も好ましく、このときＹは、Ｏ、ＮＣＯＣＨ3、ＮＣＯ2Ｃ(ＣＨ3)3 、ＮＳＯ2ＣＨ3、ＮＳＯ2Ｃ2Ｈ5、ＮＳＯ2Ｐｈ、ＮＳＯ2ＣＨ2Ｐｈ、ＮＳＯ2Ｃ Ｈ(ＣＨ3)2、ＮＳＯ2ＣＨ2ＣＦ3、ＮＣＯＰｈ、またはＣＨＦである。 本発明の最も好ましい物質は、後述の実施例に記載の化合物およびそれらの塩 である。 本発明の化合物のうちの特定のものは、１種以上の立体異性体にて存在するこ とができる。本発明は、こうした個々の異性体およびそれらの塩の全てを含む。 ジアステレオマーの分離は、従来の方法によって（たとえば、式（Ｉ）の化合物 もしくは前記化合物の塩の立体異性体混合物の分別結晶、クロマトグラフィー、 またはH.P.L.C.によって）達成することができる。式（Ｉ）の化合物の個々のエ ナンチオマーは、対応する光学的に純粋な中間体から製造することもできるし、 あるいは分割によって（たとえば、適切なキラル支持体を使用して、対応するラ セミ混合物をH.P.L.C.処理することによって）製造することもできるし、あるい は対応するラセミ混合物と光学活性の適切な塩基もしくは酸との反応によって形 成されるジアステレオマー塩の分別結晶によって製造することもできる。 本発明はさらに、本発明の物質を製造するための合成法を提供する（後述およ び実施例にて説明）。当業者には周知のように、本発明の化合物は、本明細書に 記載の方法を適合させることによって、および/または当業界に公知の方法を適 合させることによって、本明細書に記載の方法以外の方法によっても製造するこ とができる。 以下に記載の方法においては、特に明記しない限り、式（Ｉ）の化合物に関す る置換基は前記にて定義した通りである。合成法 方法１ 本発明の化合物は、所望により塩基（たとえば炭酸カリウム）の存在下にて、 好ましくは不活性溶媒（たとえばアセトニトリル）中にて、式（II） （式中、Ｚは、メタンスルホネート、トルエンスルホネート、Ｃｌ、Ｂｒ、また はＩ等の適切な離脱基である）の化合物と式（III） の化合物とを反応させることによって製造することができる。 式（II）と（III）の化合物は、従来の方法によって（たとえば、実施例と製 造例に記載の方法によって、およびこれらの方法を適合させることによって）製 造することができる。方法２ 本発明の化合物は、式（IV）の化合物と上記方法１に記載の式（III）の化合 物もしくはその塩とを反応させることによって製造することができる。還元アミ ノ化反応は、適切な酸（たとえば酢酸）の存在下で行うのが好ましい。 反応は、最初に式（Ｖ）のイミニウム塩中間体の形成を介して進行し、このと きＹ-は酸ＨＹの対イオンであり、式（Ｖ）の塩は安定であって単離可能である 。 反応は、式（Ｖ）の中間体を単離することなく行うのが好ましく、この場合、 中間体をその場で還元して式（Ｉ）の化合物を得る。典型的な方法においては、 先ず最初に適切な溶媒〔たとえばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）〕中にて式（IV ）のアルデヒドと式（III）のアゼチジンもしくはその塩とを反応させ、次いで この混合物を、適切な酸（たとえば酢酸）の存在下にて適切な還元剤（たとえば トリアセトキシホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウム）で処 理して所望の生成物を得る。式（III）のアゼチジンの酸付加塩を出発物質とし て使用する場合は、還元剤を加える前に適切な酸受容体（たとえばトリエチルア ミン）を加えることができる。 この反応は一般には室温で行う。 式（IV）の化合物は、上記方法１に記載の手順にしたがって式（II）の化合物 （式中、ＺはＯＨである）を酸化することによって製造することができる。適切 な酸化系としては、塩基（たとえばジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて 塩化オキサリル/メチルスルホキシドを使用する“Swern”系がある。方法３ 式（Ｉ）の化合物は、式（VI）の化合物と式（VII）の化合物〔式中、Ｚ1は適 切な離脱基（たとえば、方法１のＺに関して前記したもの）である〕とを反応さ せることによって製造することができる。 ＡがＣＯである場合、Ｚ1はＣｌまたはＯＣＯＸ1（すなわち、試剤がＸ1ＣＯ2Ｈ の酸無水物である）であるのが適切である。アシル化は、従来の方法を使用して （たとえば、適切な溶媒中にて適切な塩基の存在下で）行うことができる。これ とは別に、ＡがＣＯである場合の化合物は、式（VI）の化合物と式（VII）の酸 （Ｚ1がＯＨである）とを“ペプチドカップリング”反応〔たとえばR.C.Larock による“Comprehensive Organic Transformation-A Guide to Functional Group Preparations”，VCH(1989)，およびその中の引用文献に記載〕にて反応させる ことによって適切に製造することができる。 ＡがＣＨ2である場合、アルキル化は、従来の方法によって〔例えば、式（VI ）の化合物と式（VII）の化学種（式中、Ｚ1は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホ ネート、またはトルエンスルホネート等の適切な離脱基である）とを、所望によ り適切な塩基（たとえばトリエチルアミン）の存在下で反応させることによって 〕行うことができる。 ＡがＳＯ2である場合、反応は、式（VII）の化学種（式中、Ｚ1は、Ｃｌ、Ｂ ｒ、Ｉ、メタンスルホネート、またはトルエンスルホネート等の適切な離脱基で ある）を、所望により適切な塩基（たとえばトリエチルアミン）の存在下で使用 して適切に行うことができる。方法４ 式（I）のピペリジン化合物は、式（VIII）の対応するラクタムを還元するこ とによって〔たとえば、適切な水素化物還元剤（たとえばR.C.Larockによる“Co mprehensive Organic Transformation-A Guide to Functional Group Preparati ons”，VCH(1989)，pp.432-434，およびその中の引用文献に記載のもの）との反 応によって〕製造することができる。 式（VIII）の化合物は、国際公開WO96/05193号に記載の方法によって、および 当業界に公知の方法にもとづいて前記方法を適合させることによって製造するこ とができる。方法５ 式（Ｉ）の化合物は、式（IX）の化合物（式中、Ｚ2は離脱基であり、上記方 法１において定義したＺに相当する）とＲＸ-“シントン”として作用する求核 試剤とを反応させることによって製造することができる。 Ｚ2はメタンスルホネートであるのが適切であり、そして反応は、ＲＸ-部分を 生成させることによって〔たとえば、対応するＲＸＨ化合物と塩基（たとえばア ルキルリチウム塩基）とを、所望により不活性溶媒の存在下にて反応させること によって〕行うのが適切である。これとは別に、ＲＸＨ化合物それ自体が、最初 にＲＸ-アニオンに転化することなく、Ｚ2基に置き換わるのに充分な能力をもっ た求核試剤であってもよい。 式（IX）の化合物は、本明細書に記載の方法および本明細書に記載の従来法を 適合させることによって、また当化学技術者に公知の方法によって製造すること ができる。方法６ 式（Ｉ）の化合物は、式Ｘ1−Ａ−ＮＨ2の試剤を使用して、式（Ｘ）の化合物 （式中、Ｚ3とＺ4は、方法１においてＺとして独立的に定義した離脱基である） から製造することができる。 式（Ｘ）の化合物とＸ1−Ａ−ＮＨ2は、従来法によって（たとえば、本明細書 に記載の方法および本明細書に記載の従来法を適合させることによって）製造す ることができる。方法７ Ｒが または であって、このときＹが、ＮＣＯ(１個以上のハロゲンで所望により置換された Ｃ1-6アルキル)、ＮＣＯ2(１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6ア ルキル)、ＮＳＯ2(１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキル) 、ＮＣＯアリール、ＮＣＯ2アリール、ＮＳＯ2アリール、ＮＳＯ2(１個以上のハ ロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキル)、ＮＣＨ2アリール、Ｎ(１個以上 のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキル)、またはＮＣＨ2(Ｃ3-7シク ロアルキル)である場合の式（Ｉ）の化合物は、Ｒが必要に応じて または であって、ＹがＮＨである場合の式（Ｉ）の化合物と、式〔(１個以上のハロゲ ンで所望により置換されたＣ1-6アルキル)ＣＯ−、(１個以上のハロゲンで所望 により置換されたＣ1-6アルキル)ＣＯ2−、(１個以上のハロゲンで所望により置 換されたＣ1-6アルキル)ＳＯ2−、アリールＣＯ−、アリールＣＯ2−、アリール ＳＯ2−、（１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキル）ＳＯ2 −、アリールＣＨ2−、(１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アル キル)−、または(Ｃ3-7シクロアルキル)ＣＨ2−〕−Ｚ5（式中、Ｚ5は、Ｃｌ、 Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホネート、およびトルエンスルホネート等の適切な離脱基 である）で示される試剤とを、所望により塩基の（たとえばトリエチルアミン） の存在下にて、好ましくは不活性溶媒の存在下で反応させることによって製造す ることができる。方法８ Ｒが または であって、このときＹがＮＨである場合の式（Ｉ）の化合物は、 ＹがＮＣＯ2(Ｃ(ＣＨ3)3)である場合の対応する化合物と酸（たとえばトリフル オロ酢酸）とを、好ましくは不活性溶媒の存在下で反応させることによって適切 に製造することができる。 所望する場合でも、あるいは必要である場合でも、式（Ｉ）の化合物は、式 （Ｉ）の化合物の溶液と必要な酸または塩基（場合に応じて）の溶液とを混合す ることによって、医薬用として許容しうる塩に転化させることができる。この塩 は、溶液から沈澱させることもできるし、濾過によって捕集することもできるし 、あるいは他の手段によって（たとえば溶媒の蒸発除去によって）捕集すること もできる。 理解しておかなければならないことは、本明細書に記載の合成変換法は、所望 する化合物を効率的に造り上げることができるよう種々の順序にて実施できる、 という点である。当業界の化学技術者であれば、所定の標的化合物を合成する上 での最も効率的な反応順序に関して、彼の判断と技能を行使するであろう。 当業者にはあきらかなように、影響を受けやすい官能基は、本発明の化合物の 合成時において保護と脱保護を行う必要がある。こうした処理は、従来法によっ て〔たとえば、TW GreeneとPGM Wutsによる「“Protective Groups in Organic Synthesis”John Wiley & Sons Inc(1991)」に記載のように〕達成することがで きる。 本発明の化合物は、従来法によって精製することができる。 式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩の、ヒトのＮＫ1受容体に対する親和性は 、McLean,S.らによる“J．Pharm．Exp．Ther.，267，472-9(1993)”に記載の方 法（この方法では全細胞が使用される）の変法を使用して、ヒトのＮＫ1受容体 を発現させるヒトのＩＭ９細胞系から造られる膜に結合する[3Ｈ]-サブスタンス Ｐを阻害する能力を調べることによって、インビトロで試験することができる。 式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩の、ヒトのＮＫ2受容体に対する親和性は 、クローン化されたヒトのＮＫ2受容体を発現させるチャイニーズ・ハムスター の卵巣細胞から造られる膜に結合する上で、［3Ｈ］ＮＫＡまたは［125Ｉ］ＮＫ Ａ（ニューロキニンＡ）と競争する能力を調べることによって、インビトロで試 験することができる。この方法においては、チャイニーズ・ハムスターの洗浄し た卵巣細胞膜を、従来法（ＩＭ９細胞が代わりに使用される）に関して記載のよ うに調製する。これらの膜を、［3Ｈ］ＮＫＡまたは［125Ｉ］ＮＫＡと共に、ま たある範囲の試験化合物濃度でインキュベート（90分、25℃）する。10μＭのＮ ＫＡの存在下にて非特異的な結合を調べる。 式（Ｉ）の化合物のＮＫ2受容体拮抗薬活性は、PatacchiniとMaggiによる“Eu r．J．Pharmacol.，236，31-37(1993)”に記載の方法を使用して、ウサギの肺動 脈における選択性ＮＫ2受容体作用薬[βＡｌａ8]ＮＫＡ(4-10)の収縮効果に拮抗 する能力を調べることによって、インビトロで試験することができる。 式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩のＮＫ2受容体拮抗薬活性は、Muraiらによ る“J．Pharm．Exp．Ther.，262，403-408(1992)”あるいはMetcalfeらによる“ Br．J．Pharmacol.，112，563P(1994)”に記載の方法を使用して、麻酔をかけた モルモットにおける[βＡｌａ8]ＮＫＡ(4-10)によって引き起こされる気管支収 縮を阻害する能力を調べることによって、インビボで試験することができる。 式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩のＮＫ3受容体拮抗薬活性は、Maggiらによ る“Br．J．Pharmacol.，101，996-1000(1990)”に記載の方法を使用して、モル モットの回腸における選択性ＮＫ3受容体作用薬センクタイド（senktide）の収 縮効果に拮抗する能力を調べることによって、インビトロで試験することができ る。 式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩のＮＫ3受容体に対する親和性は、モルモ ットの皮質において[3Ｈ]センクタイドに置き換わる能力を調べることによって 、インビトロで試験することができる。受容体は、S.Guardらによる“Br．J．Ph armacol.(1990)，99，767”に記載の方法にしたがって調製される。 ヒトに対して使用する場合、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は単独で投与 することもできるが、一般には、意図する投与経路および標準的な医薬処置手順 に関して選択される医薬用として許容しうる希釈剤またはキャリヤーとの混合物 として投与される。たとえば、これらの物質は、スターチやラクトース等の賦形 剤を含有する錠剤の形態にて、あるいはカプセルもしくは小卵剤（ovules）の形 態（単独または賦形剤との混合物として）にて、あるいは風味剤や着色剤を含有 するエリキシル、溶液、もしくは懸濁液の形態にて経口投与（舌下投与を含む） することができる。これらの物質は非経口投与することもできる（たとえば静脈 注射、筋内注射、または皮下注射）。非経口投与の場合、他の物質（たとえば、 溶液を血液に対して等張性にするための充分な塩とグルコース）を含有してもよ い無菌水溶液の形態にて使用するのが最良である。 患者に対して経口投与および非経口投与する場合、式（Ｉ）の化合物とそれら の塩の日用量レベルは0.001〜20mg/kg、好ましくは0.01〜20mg/kg、さらに好ま しくは0.1〜10mg/kg、そして最も好ましくは0.5〜5mg/kg（単独用量または分割 用量にて）である。したがって、これら化合物の錠剤またはカプセルは、場合に 応じて１回または２回以上の投与に対し0.1〜500mgの、そして好ましくは50〜20 0mgの活性化合物を含有する。いずれにしても、医師が個々の患者に対して最も 適切な実際の用量を決定し、こうした用量は、個々の患者の年齢、体重、および 反応によって変わる。上記の用量は、平均的なケースにおける代表的なものであ り、当然ながら、より多い用量範囲またはより少ない用量範囲のほうが好ましい という個々の場合がある。こうした用量範囲も本発明の範囲内である。 これとは別に、式（Ｉ）の化合物は、吸入によって、または坐剤もしくは膣坐 剤の形態にて投与することができ、あるいは式（Ｉ）の化合物は、ローション、 溶液、クリーム、軟膏、もしくは散布剤の形態にて局所的に施用することができ る。経皮投与の代替法は、皮膚パッチの使用による方法である。たとえば、式（ Ｉ）の化合物を、ポリエチレングリコールもしくは液体パラフィンの水性エマル ジョンからなるクリーム中に混入することができるし;あるいは式（Ｉ）の化合 物を、１〜10％の濃度にて、必要とされる安定剤や保存剤と混合した白蝋もしく はホワイト・ソフト・パラフィン・ベース（white soft paraffin base）からな る軟膏中に混入することもできる。 認識しておかなければならないことは、治療に言及する場合は、疾患の明らか な徴候の軽減だけでなく予防も含んでいるという点である。 本発明はさらに、 ｉ） 本発明の物質と医薬用として許容しうる希釈剤もしくはキャリヤーとを含 む医薬用組成物； ii） 薬剤として使用するための、本発明の物質または本発明の物質を含む組成 物； iii） ヒトのＮＫ1受容体、ＮＫ2受容体、ＮＫ3受容体、またはこれら２種以上 の組合せに作用するタキキニンに対して拮抗薬効果を生じさせることによ って疾患を治療するための薬剤を製造するために、本発明の物質または本 発明の物質を含む組成物を使用すること； iv） 前記疾患が、炎症性疾患（たとえば関節炎、乾癬、喘息、または炎症性腸 疾患）、中枢神経系（ＣＮＳ）障害（たとえば不安、鬱病、痴呆、または 精神病）、胃腸（ＧＩ）障害（たとえば機能性腸疾患、消化不良、過敏性 腸症候群、胃食道逆流、大便失禁、大腸炎、潰瘍性大腸炎、またはクロー ン病）、ヘリコバクター・ピロリもしくは他のウレアーゼ陽性のグラム陰 性菌によって引き起こされる疾患、尿生殖器障害（たとえば失禁、反射亢 進、インポテンス、または膀胱炎）、肺障害（たとえば慢性閉塞性気道疾 患）、アレルギー（たとえば湿疹、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻 疹、湿疹様皮膚炎、または鼻炎）、過敏症障害（たとえばウルシかぶれ） 、血管痙攣性疾患（たとえばアンギナやレノー疾患）、増殖性障害（たと えばガンや線維芽細胞の増殖を伴う障害）、線維化疾患すなわち膠原病（ たとえば強皮症やエオシン好性肝てつ症）、反射性交感神経性異栄養症（ たとえば肩/手症候群）、嗜癖障害（たとえばアルコール中毒症）、スト レスに関連した身体障害、末梢性ニューロパシー（たとえば糖尿病性神経 障害、神経痛、灼熱痛、痛みニューロパシー、やけど、ヘルペス性神経痛 、またはヘルペス後神経痛）、神経病理学的障害（たとえばパーキンソン 病、アルツハイマー病、または多発性硬化症）、免疫強化または免疫抑制 に関連した障害（たとえば全身性の紅斑性狼瘡）、リウマチ性疾患（たと えば結合組織炎、嘔吐、咳、急性もしくは慢性の痛み、または偏頭痛）、 眼の疾患（たとえば増殖性網膜症、眼の炎症、または結膜炎）、膀胱障害 、あるいはウイルス性疾患（たとえばインフルエンザや感冒）である場合 の、上記（iii）におけるような使用； ｖ） ヒトのＮＫ1受容体、ＮＫ2受容体、ＮＫ3受容体、またはこれら２種以上 の組合せに作用するタキキニンに対して拮抗薬効果を生じさせることによ って疾患を治療するための、前記ヒトを有効量の本発明の物質または本発 明の物質を含む組成物で治療することを含むヒトの治療法； vi） 前記疾患が、炎症性疾患（たとえば関節炎、乾癬、喘息、または炎症性腸 疾患）、中枢神経系（ＣＮＳ）障害（たとえば不安、鬱病、痴呆、または 精神病）、胃腸（ＧＩ）障害（たとえば機能性腸疾患、消化不良、過敏性 腸症候群、胃食道逆流、大便失禁、大腸炎、潰瘍性大腸炎、またはクロー ン病）、ヘリコバクター・ピロリもしくは他のウレアーゼ陽性のグラム陰 性菌によって引き起こされる疾患、尿生殖器障害（たとえば失禁、反射亢 進、インポテンス、または膀胱炎）、肺障害（たとえば慢性閉塞性気道疾 患）、アレルギー（たとえば湿疹、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻 疹、湿疹様皮膚炎、または鼻炎）、過敏症障害（たとえばウルシかぶれ） 、血管痙攣性疾患（たとえばアンギナやレノー疾患）、増殖性障害（たと えばガンや線維芽細胞の増殖を伴う障害）、線維化疾患すなわち膠原病（ たとえば強皮症やエオシン好性肝てつ症）、反射性交感神経性異栄養症（ たとえば肩/手症候群）、嗜癖障害（たとえばアルコール中毒症）、スト レスに関連した身体障害、末梢性ニューロパシー（たとえば糖尿病性神経 障害、神経痛、灼熱痛、痛みニューロパシー、やけど、ヘルペス性神経痛 、またはヘルペス後神経痛）、神経病理学的障害（たとえばパーキンソン 病、アルツハイマー病、または多発性硬化症）、免疫強化または免疫抑制 に関連した障害（たとえば全身性の紅斑性狼瘡）、リウマチ性疾患（たと えば結合組織炎、嘔吐、咳、急性もしくは慢性の痛み、または偏頭痛）、 眼の疾患（たとえば増殖性網膜症、眼の炎症、または結膜炎）、膀胱障害 、あるいはウイルス性疾患（たとえばインフルエンザや感冒）である場合 の、上記（ｖ）におけるような治療法； vii） 本明細書に記載の合成法；および viii）本明細書に記載の特定の新規中間体； を提供する。 以下に実施例を挙げて、本発明の物質の製造について説明する。 下記の実施例および製造例においては、1Ｈ-ＮＭＲデータはテトラメチルシラ ンからのｐｐｍシフトにて表示されており、特に明記しない限り、ＣＤＣｌ3中 に溶解した溶液状態にて測定されている。特に明記しない限り、薄層クロマトグ ラフィー（ＴＬＣ）はメルク・キーゼルゲル（Merck kieselgel）(商標)シリカ プレートを使用して行った。下記の構造式において、“Ｍｅ”と“Ｐｈ”は、そ れぞれメチル基とフェニル基を表わしている。実施例１ (+)-3(R)-1- ベンゾイル-3-(3-[3-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イ ル)アゼチジン-1-イル]プロピル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン 調製例８の化合物(11.62g)及び調製例10の化合物(14g)と炭酸カリウム(10.23g )との乾燥アセトニトリル(300mL)中の混合物を激しく撹拌しながら還流下で18時 間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチル(700mL)で希釈し、50％塩化ナトリウ ム水溶液(70mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発 乾涸させた。残渣を勾配溶離液(ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウ ム 93/7/1〜80/20/3)を使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製 すると表題化合物(15.36g)が得られ、調製例10の化合物(5.85g)も回収された。 TLC Rf:0.15(ジクロロメタン/メタノール95/5容積比)． LRMS m/z:616(MH+)．C33H44Cl2N4O3.3/20CH2Cl2の元素分析：実測値：C,63.32;H,7.21;N,9.05.計算値 ：C,63.36;H,7.11;N,8.92％. [a]D+l6.2°(c=0.13，メタノール).実施例２ 3(R)-1- ベンゾイル3-(3-[3-(4-tert-ブトキシカルボニルホモピペラジン-1-イル )アゼチジン-1-イル]プロピル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン 調製例８の化合物(470mg)と調製例12の化合物(260mg)をアセトニトリル(15mL) 中で炭酸カリウム(414mg)と混合し、加熱して一晩還流させた。反応混合物を放 冷し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥し、濾過すると粗な物質が得られ、これをジクロロメタン：メタノー ル(98:2)を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで精製すると、純粋な生成物 (334mg)が得られた。 LRMS m/z:630(MH+).実施例３ (+)-3(R)-1- ベンゾイル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(3-[3-(4-メタンスルホニ ルピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル]プロピル)ピペリジン ジクロロメタン(15mL)中の塩化メタンスルホニル(122μｌ)の溶液をジクロロ メタン(30mL)中の調製例13の化合物(773mg)とトリエチルアミン(420μｌ)の氷冷 溶液に窒素下で30分かけて添加し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を真空 下で蒸発乾涸させ、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメ タン/メタノール/水酸化アンモニウム 95/5/0.5)で精製すると、泡状物質の表 題化合物(740mg)が得られた。 TLC Rf:0.41(ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム 93/7/1容積比) ． m/z:593(MH+). C29H38Cl2N4O3S.3/10CH2Cl2の元素分析：実測値:C，56.77，H,6.19;N,9.03.計算 値：C,56.84;H,6.28;N,9.05％. [a]D+20.3°(c=0.12，メタノール).実施例４ (+)-3(R)-3-(3-[3-(4- アセチルピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル]プロピル )-1-ベンゾイル-3-(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン ジクロロメタン(20mL)中の無水酢酸(104μｌ)の溶液をジクロロメタン(25mL) 中の調製例13の化合物(515mg)とトリエチルアミン(280μｌ)の氷冷溶液に添加し た。反応混合物を放置して室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を真空下で 蒸発乾涸させ、勾配溶離液(ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム 9 5/5/0.5〜93/7/1容積比)を使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残 渣を精製すると、泡状の表題化合物(458mg)が得られた。 TLC Rf:0.33(ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム93/7/1容積比)． m/z:556(MH+). C30H38Cl2N4O2.1/4CH2Cl2の元素分析：実測値：C,62.75;H,6.93;N,9.61.計算値 ：C,62.75;H,6.93;N,9.68％. [a]D+20.4°(c=0.102，メタノール).実施例５ (+)-3(R)-1- ベンゾイル-3-(3-[3-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)アゼチジン- 1-イル]プロピル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン ジクロロメタン(15mL)中の塩化ベンジル(128μｌ)の溶液をジクロロメタン(25 mL)中の調製例13の化合物(516mg)とトリエチルアミン(280μｌ)の溶液に添加し た。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発乾涸させ、 残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/水 酸化アンモニウム95/5/0.5容積比)で精製すると泡状物質の表題化合物(489mg)が 得られた。 TLC Rf:0.49(ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム93/7/1容積比)． m/z:618(MH+). C35H40Cl2N4O2.1/4CH2Cl2の元素分析：実測値：C,66.00;H,6.45;N,8.69.計算値 ：C,66.06;H,6.37;N,8.74％. [a]D+15.2°(c=0.14，メタノール).実施例６〜１０ 以下の一般式： の化合物またはその塩を、実施例３で使用したのと同様の方法により調製例13の 化合物と対応する塩化スルホニルから製造した。実施例６ (+)-3(R)-1- ベンゾイル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(3-[3-(4-メタンスルホニ ルピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル]プロピル)ピペリジン 実施例７ (+)-3(R)-3-(3-[3-(4- ベンゼンスルホニルピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イ ル]プロピル)-1-ベンゾイル-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン 実施例８ (+)-3(R)-1- ベンゾイル-3-(3-[3-(4-ベンジルスルホニルピペラジン-1-イル)ア ゼチジン-1-イル]プロピル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン 実施例９ (+)-3(R)-1- ベンゾイル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(3-[3-(4-イソ-プロピル スルホニルピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル]プロピル)ピペリジン 実施例１０ (+)-3(R)-1- ベンゾイル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(3-[3-(4-2,2,2-トリフル オロエタン)スルホニルピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル]プロピル)ピペリ ジン 実施例１１ (+)-3(R)-1- ベンゾイル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(3-[3-モルホリノアゼチ ジン-1-イル]プロピル)ピペリジン パートＡ．塩化オキサリル(0.17mL)を窒素下でジクロロメタン(10mL)に添加し、 溶液をドライアイス/アセトン浴内で冷却し、その後無水メチルスルホキシド(0. 18mL)を滴下添加し、0.75時間撹拌し、これにジクロロメタン(10mL)に溶解させ た調製例７の化合物(500mg)を滴下添加した。さらに0.75時間後、ジイソプロピ ルエチルアミン(0.67mL)を添加し、混合物を周囲温度まで放置して温め、2N塩酸 水溶液(75mL)に注いだ。得られた溶液をジクロロメタンで３回抽出した。混合し た有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると黄色い油状の粗 なアルデヒド中間体(LRMS m/z 390[m]+)が生成し、これをさらに精製することな く次段階で使用した。 パートＢ．パートＡからの粗なアルデヒドを氷酢酸(0.87mL)、ナトリウムトリア セトキシボロヒドリド(432mg)及び3-モルホリノアゼチジン二塩酸塩(調製例25， 411mg)と一緒にテトラヒドロフラン(25mL)に溶解した。混合物を周囲温度で12時 間撹拌した後、水(2mL)を添加し、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた粗な生 成物に1N水酸化ナトリウム水溶液(約10mL)を添加し、この混合物をジクロロメタ ンで３回抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、 真空下で濃縮した後、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモ ニウム(95:5:0.5)を使用するシリカゲル上で精製すると所望の化合物553mgが得 られた。 [a]D 25=+22.6°(c=0.1mg/mLメタノール). LRMS m/z:517(m+H+). C28H35N3O2Cl2.0.18CH2Cl2の元素分析：実測値:C,63.50;H,6.84;N,7.81.計算値 ：C,63.65;H,6.70;N,7.90.実施例１２ (+)-3(R)-1- ベンゾイル-3-(3,4-ジクロロフェニル)3-(3-[3-(Ｎ-メチルベンゼン スルホンアミド)アゼチジン-1-イル]プロピル)ピペリジン 調製例８からの化合物(225mg)を調製例20からの化合物(250mg)と炭酸水素カリ ウム(200mg)とアセトニトリル(15mL)中で混合し、得られた混合物を加熱して一 晩還流させた。反応物を周囲温度に冷却した後、水(15mL)を添加し、混合物を酢 酸エチルで３回抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで 乾燥し、真空下濃縮した。粗な生成物を溶離液として酢酸エチル：2-プロパノー ル(4:1)でシリカゲル上で精製すると、表題化合物(165mg)が得られた。 [a]D 25=+20.4°(c=1.0mg/mLメタノール). TLC(酢酸エチル：2-プロパノール4:1）Rf=0.25. LRMS m/z:601(m+H)+ 実施例１３ (+)-3(R)-1- ベンゾイル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(3-[3-(N-フェニルメタン スルホンアミド)アゼチジン-1-イル]プロピル)ピペリジン 調製例８からの化合物(300mg)をアセトニトリル(15mL)中で調製例22からの化 合物(400mg)と炭酸水素カリウム(300mg)と混合し、得られた混合物を加熱して一 晩還流した。反応物を周囲温度に冷却した後、水(25mL)を添加し、混合物を酢酸 エチルで３回抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で 乾燥し、真空下濃縮した。溶離液として酢酸エチル:2-プロパノール(4:1)を用い て粗な生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけると、表題化合物(185mg )が得られた。 [a]D 25=+13.8°(c=1.0mg/mLメタノール). TLC(酢酸エチル：2-プロパノール4:1)Rf=0.20 LRMS m/z:601(m+H)+. C31H35N3O3Cl2S.0.5H2Oの元素分析：実測値：C,61.05;H,5.92;N,6.87.計算値：C ,61.08;H,5.95;N,6.89.実施例１４ 3(R)-1- ベンゾイル-3-(3,4-ジクロロフェニル)3-(3-[3-(4-メタンスルホニルホ モピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル]プロピル)-ピペリジン 調製例14からの化合物(100mg)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、氷/水浴中で 冷却した。これに塩化メタンスルホニル(0.02mL)とトリエチルアミン(0.032mL) を添加した。反応混合物を放置して周囲温度にまで温め、一晩撹拌してから水で クエンチした。有機相を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾 過及び濃縮した。ジクロロメタン：メタノール(9:1)溶離液を使用してシリカゲ ルのクロマトグラフィーにより表題化合物(28mg)が得られた。 TLC(ジクロロメタン：メタノール＝9:1）Rf=0.46. LRMS m/z:608(m+H)+. C30H40N4O3Cl2S.0.5H2O.0.33CH2Cl2の元素分析：実測値：C,57.57;H,6.56;N,8.4 2.計算値：C,57.31;H,6.45;N,8.81.実施例１５ 3(R)-1- ベンゼンスルホニル-3-(3,4-ジクロロフェニル)3-(3-[3-(4-メタンスル ホニルピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル]プロピル)-ピペリジン 調製例18からの化合物(125mg)をジクロロメタン(2.5mL)中に溶解し、氷/水浴 中で冷却した。これにトリエチルアミン(0.046mL)と塩化ベンゼンスルホニル (0.04mL)を添加した。反応混合物を放置して周囲温度まで温め、一晩撹拌してか ら水でクエンチした。有機相を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 し、濾過及び濃縮した。ジクロロメタン：メタノール(95:5)溶離液を使用するシ リカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物(52mg)が得られた。 TLC(ジクロロメタン：メタノール＝9:1)Rf=0.45 LRMS m/z:630(m+H)+. C28H38N4O4Cl2S2.0.2H2Oの元素分析：実測値：C,52.35;H,6.11;N,8.46.計算値： C,52.38;H,5.99;N,8.34.実施例１６ (+)-3(R)-1-( シクロプロピルアセチル)-3-(3,4-ジクロロフェニル3-(3-[3-(4-メ タンスルホニルピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル]プロピル)ピペリジン シクロプロピル酢酸(0.2mL)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、氷/水浴中で冷 却した。これにN-メチルモルホリン(0.1mL)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3- エチルカルボジイミド塩酸塩(95mg)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 (50mg)を添加した。次いで１時間後、調製例18からの化合物(150mg)を添加し、 混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次いで溶媒を真空下で蒸発させ、混合物を酢 酸エチルと水の間で分配した。得られた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン：メタノール(95:5)溶離液を使 用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物が得られた。 LRMS m/z:572(m+H)+ [a]D 25=+42.21°(c=1.0mg/mLメタノール). C27H40N4O3SCl2.0.25CH2Cl2の元素分析：実測値：C,55.33;H,7.05;N,9.47.計算 値：C,55.21;H,6.89;N,9.45.実施例１７ (+)-3(R)-3-(3,4- ジクロロフェニル)-1-(3,4-ジフルオロベンゾイル)-3-(3-[3-( 4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル]プロピル)ピペリジ ン 3,4-ジフルオロ安息香酸(145mg)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、氷/水浴中 で冷却した。これに、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩(95mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(50mg)及びN-メチルモル ホリン(0.1mL)を添加し、反応物を１時間撹拌した。調製例18からの化合物(150m g)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌し、真空下で溶媒を除去した。得られ た混合物に1M重炭酸ナトリウム及び酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水及 び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると粗な混合物と なった。ジクロロメタン：メタノール(95:5)溶離液を使用するシリカゲルのクロ マトグラフィーにより純粋な生成物(60mg)が得られた。 LRMS m/z:630(m+H)+. [a]D 25=+16.4°(c=1.0mg/mLメタノール).実施例１８ (+)-3(R)-1-(3- クロロベンゾイル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)3-(3-[3-(4-メタ ンスルホニルピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル]プロピル)-ピペリジン 3-クロロ安息香酸(140mg)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、氷/水浴中で冷却 した。これに1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(95 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(50mg)及びN-メチルモルホリン(0. 1mL)を添加し、反応物を１時間撹拌した。次いで調製例18からの化合物(150mg) を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌して、溶媒を真空下で除去した。得られ た混合物に1M重炭酸ナトリウム及び酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水及 び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると粗な混合物が 得られた。ジクロロメタン:メタノール(95:5)溶離液を使用するシリカゲルのク ロマトグラフィーにより表題化合物が得られた。 LRMS m/z:629(m+H)+. [a]D 25=+13.4°(c=1.0mg/mLメタノール). C29H37N4O3SCl3の元素分析：実測値：C,55.17;H,6.08;N,8.70.計算値：C,55.46; H,5.94;N,8.92.実施例１９ (+)-3(R)-1- ベンゾイル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(3-[3-ピペラジノアゼチ ジン-1-イル]プロピル)ピペリジン 実施例１の化合物(14.55g)をトリフルオロ酢酸(100mL)に溶解し、溶液を窒素 下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下、蒸発乾涸させた。残渣を酢酸 エチル(1500mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥し、真空下で蒸発乾涸させた。残渣をシリカゲル(ジクロロメタン/メタ ノール/水酸化アンモニウム 85/15/2)のカラムクロマトグラフィーで精製する と泡状物質の表題化合物(9.77g)が得られた。 TLC Rf:0.21(ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム 90/10/2容積比 )． LRMS m/z:515(MH+).C28H36Cl2N4O.3/10CH2Cl2の元素分析：実測値：C,62.95;H,6.97;N,10.52.計算値 ：C,62.83;H,6.82;N,10.36％. [a]D=+22.0°(c=0.10，メタノール).実施例２０ 3(R)-1- ベンゾイル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(3-[3-(ホモピペラジン-1-イ ル)アゼチジン-1-イル]プロピル)ピペリジントリフルオロ酢酸塩 実施例２からの化合物(300mg)をジクロロメタン(7mL)に溶解し、氷/水浴中で 冷却し、トリフルオロ酢酸(7mL)で処理した。２時間後、発泡が起きなくなるま で混合物をジクロロメタン(50mL)と1N炭酸ナトリウムでゆっくり希釈した。有機 層を分離し(困難を極めた)、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過す ると粗な物質(269mg)が得られ、これはさらに精製する必要はなかった。 TLC(ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム＝90:10:1)Rf=0.13. m/z:529(m+H)+. 以下の調製例は、先の実施例で使用した特定の出発物質の合成について説明す る。調製例１ 2-(3,4- ジクロロフェニル)-5-ヘキセンニトリル 水素化ナトリウム(14.8g，鉱油中60％分散液)のジメチルホルムアミド(DMF，1 50ml)中の溶液に窒素下、０℃で、3,4-ジクロロフェニルアセトニトリル(68.9g, 1mol.当量)のDMF(300ml)中の溶液を添加し、混合物を３時間撹拌した。次いで4- ブロモブト-1-エン(50g，1mol.当量)のDMF(100ml)中の溶液を添加し、混合物を 室温で１時間撹拌し、次いで60℃に５時間加熱した。 反応混合物を冷却し、水(1リットル)を添加した。次いで混合物を酢酸エチル( 2×500ml)で抽出した。混合した有機抽出液を水(2×1リットル)で洗浄し、MgSO4 で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。次いで残渣を酢酸エチル：ヘキサン(１:19 〜1:6容積比)の勾配溶離液で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに より精製すると、表題化合物(51.5g)が得られた。 TLC(ヘキサン：酢酸エチル6:1)Rf=0.47. 調製例２ 4- シアノ-4-(3,4-ジクロロフェニル)オクト-7-エン酸 調製例１の化合物(50.5g,210.4mmol)のジオキサン(150ml)中の溶液に窒素下、 ０℃で、カリウムtert-ブトキシド(1.5g,0.06mol当量)及びアクリル酸エチル(25 .4ml,1.11mol.当量)を添加し、混合物を１時間撹拌した。次いで水酸化ナトリウ ム水溶液(2N,150ml)を添加し、混合物を室温で70分間撹拌した。 メチルtert-ブチルエーテル(300ml)を添加し、混合物を2N塩酸水溶液を使用し てpH1に酸性化した。次いで溶液をメチルtert-ブチルエーテル(2×300m)で抽出 し、混合した有機層をMgSO4で乾燥し、濾過した。真空下で溶媒を除去すると、 表題化合物(68.12g)が得られた。 調製例３ (+)-4S-4- シアノ-4-(3,4-ジクロロフェニル)オクト-7-エン酸 パートa) 調製例２の化合物(247g)のアセトン(247ml)とS-(-)-1-(1-ナフチル)エチルア ミン(68.6g)中の混合物を50℃に加熱し、温ヘキサン(1200nl)を曇るまで添加し た。混合物を50℃に温め、充分量の追加のヘキサン(50ml)を添加して再び曇らせ た。 得られた曇り溶液を室温で18時間撹拌した。粘稠な沈殿物を濾過により集め、ヘ キサン(3×200ml)及びアセトン/ヘキサン(200ml；10容積％)で洗浄した。固体を 50℃で乾燥させると、表題化合物の1-ナフチルエチルアミン塩108.7gが得られた 。この物質をアセトン(300ml)中で撹拌し、少量の不溶性物質を濾別除去した。 濾液を室温で撹拌し、ヘキサン(1200nl)を曇り点まで添加した。５分以内に沈澱 が形成し、室温で１時間撹拌後、固体沈澱を濾過して集め、乾燥させた(54.1g) 。この方法を調製例２の化合物(210.3g)と(S)-(-)-1-(1-ナフチル)エチルアミン (58.7g)で繰り返すと固体が得られ、これを最初の回に得られた生成物54.1gと混 合すると、全収量は135.2gとなった。 パートb) パートa)からの塩をジクロロメタン(1000ml)及び水(1000ml)中で撹拌し、40％ 水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。混合物を30分間撹拌すると安定なエマル ションが得られ、これを固体塩化ナトリウムで処理した。さらに撹拌(15分)した 後、層を分離し、水溶液を水(1000ml)で希釈し、さらにジクロロメタン(1000ml) で洗浄した。混合した有機洗浄液を飽和塩水溶液で洗浄し、蒸発乾涸させてキラ ル分割剤(45g)を回収した。水性相をジクロロメタン(1500ml)と撹拌し、濃塩酸 でpH＜0.5に酸性化し、得られた混合物をさらに30分間撹拌した。層を分離し、 水性層をジクロロメタン(500ml)で抽出した。混合した有機抽出液を水洗し、硫 酸ナトリウムで乾燥し、真空下、蒸発乾涸させると白色固体の表題化合物(69.8g )が得られた。 TLC Rf:0.19(ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム85/15/2容積比)． m/z:329(MNH4 +). [a]D−11.4°(c=0.45，メタノール).調製例４ (-)-4R-4- シアノ-4-（3,4-ジクロロフェニル)-7-ヒドロキシヘプタン酸 エタノール(400mL)中の調製例３の化合物(15.6g)の溶液内に−78℃で１時間、 酸素流中のオゾンを吹き込んだ。冷却装置を外し、得られた青/緑溶液を窒素で １時間パージして過剰のオゾンを除去した。次いで溶液を氷-浴で冷却し、水素 化硼素ナトリウム(9.45g)を少しずつ添加して、得られた混合物を室温で18時間 撹拌した。溶液を氷-浴中で冷却し、5N塩酸を慎重に添加することにより溶液をp H2に酸性化した。部分的に作成した反応物を同一調製物からの部分的に調製した 物質と混合し、水(300mL)で希釈した。得られた溶液をジクロロメタン(3×1000m L)中に抽出した。混合した有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸 発させると、泡状物質の表題化合物(30.0g)が得られ、これをさらに精製するこ となく使用した。 TLC Rf:0.11(ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム80/20/3容積比)． m/z:333(MNH4 +). [a]D−10.2°(c=0.10，メタノール).調製例５ (+)-3(R)-3-(3- アセチルオキシプロピル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタルイ ミド 濃硫酸(3mL)を氷酢酸(400mL)中の調製例４の化合物(29.7g)の溶液に添加し、 混合物を還流下、６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、18時間放置した 。真空下で揮発物を蒸発させると残渣が残り、これをジクロロメタン(1000mL)中 に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩水で洗浄した。有機溶液を硫 酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発乾涸させると、オフホワイト固体の表題化 合物(31.48g)が得られ、これをさらに精製することなく使用した。 TLC Rf.0.55(ジクロロメタン/メタノール95/5容積比)． m/z:375(MNH4 +). [a]D+108.2°(c=0.118，メタノール).調製例６ (-)-3(S)-3-(3,4- ジクロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン ボランジメチルスルフィド錯体(83mL)を乾燥テトラヒドロフラン(450mL)中の 調製例５の化合物(31.27g)の溶液に０℃で10分で滴下添加した。混合物を30分放 置して室温まで温め、次いで２時間還流した。２時間還流後、溶液を氷-浴で冷 却し、メタノール性塩酸(約1.75N溶液300mL)を注意深く１時間で滴下添加した。 強酸性溶液を放置して室温とし、その温度で一晩撹拌した。溶液を真空下蒸発乾 涸させ、残渣を水(500mL)とジエチルエーテル(500mL)との間で分配した。水性溶 液をさらにジエチルエーテル(500mL)で洗浄し、混合した有機物を廃棄した。水 性溶液を水酸化アンモニウム(比重0.880)で塩基性化し、ジエチルエ ーテル(2×750mL)中に抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し 、蒸発乾涸させるとガム状の表題化合物(25.2g)が得られ、これをさらに精製す ることなく使用した。少量(650mg)をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ジ クロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム)で精製すると、表題化合物の純 粋なサンプル(546mg)が得られた。 TLC Rf:0.34(ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム90/10/2容積比)． LRMS m/z:288(MH+). [a]D−3.7°(c=0.107，メタノール).調製例７ (+)-3(S)-1- ベンゾイル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル) ピペリジン 乾燥ジクロロメタン(300mL)中の調製例６の化合物(15.44g)とトリエチルアミ ン(13.01g)の氷冷溶液に、塩化ベンゾイル(16.57g)をゆっくりと約10分で添加し た。得られた混合物を放置して室温に温め、24時間撹拌した。反応混合物を真空 下で蒸発乾涸させ、残渣をエタノール(300mL)とジクロロメタン(100mL)に溶解し た。この溶液に水酸化ナトリウム(2N水溶液155mL)を添加し、得られた混合物を 室温で５時間撹拌した。溶液を氷-浴で冷却し、6N塩酸を使用してpH6に酸性化し 、容積が少なくなるまで蒸発させた。混合物を酢酸エチル(2×300mL)で抽出し、 抽出液を混合して硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾涸させた。残渣を シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/水酸化ア ンモニウム95/5/0.5容積比)で精製すると、白色泡状の表題化合物 (19.90g)が得られた。 TLC Rf:0.32(ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム95/5/0.5容積比) ． m/z:393(MH+). [a]D＋35.1°(c=0.13，メタノール).調製例８ (+)-3(S)-1- ベンゾイル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(3-メタンスルホニルオキ シプロピル)ピペリジン 塩化メタンスルホニル(4.63mL)を調製例７の化合物(19.57g)とトリエチルアミ ン(9.74mL)の氷-冷溶液に窒素下で10分で添加した。反応混合物を０℃で30分間 撹拌し、次いで室温に温めた。反応物をジクロロメタン(150mL)で希釈し、順に 水、1Nクエン酸水溶液及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫 酸ナトリウムで乾燥し、真空下、蒸発乾涸させると泡状の表題化合物(23.06g)が 得られた。 TLC Rf:0.61 シリカ、ジクロロメタン/メタノール95/5容積比． LRMS m/z:471(MH+).[a]D+34.2°(c=0.168，メタノール).調製例９ 3-(4-tert- ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-1-ジフェニルメチルアゼチ ジン N-tert-ブトキシカルボニルピペラジン(14.08g)、炭酸カリウム(26.1g)及び1- ジフェニルメチル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジン(ＷＯ 96/05193)(20g) の乾燥アセトニトリル(60mL)中の混合物を還流下、32時間加熱した。反応混合物 を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナ トリウムで乾燥し、真空下、蒸発乾涸させた。残渣をシリカのカラムクロマトグ ラフィー(ジクロロメタン/メタノール97/3容積比)で精製すると固体の表題化合 物(22.53g)が得られた。 TLC Rf:0.17(ジクロロメタン/メタノール98/2容積比)． LRMS m/z:408(MH+).調製例１０ 3-(4-tert- ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)アゼチジン 1-クロロエチルクロロホーメート(6.88mL)を乾燥ジクロロメタン(100mL)中の 調製例９の化合物(22g)の氷-冷溶液に滴下添加した。得られた混合物を室温で３ 時間撹拌し、揮発物を真空下蒸発させた。残渣に粉末化炭酸カリウム(13.2g)と メタノール(125mL)を添加し、混合物を還流下２時間加熱した。冷却した反応混 合物をSOLKAFLOC(登録商標)フィルターで濾過し、濾液を真空下、蒸発乾涸させ た。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール /水酸化アンモニウム80/20/3容積比)で精製すると、表題化合物(14g)が得られた 。 TLC Rf:0.14(ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム90/10/2容積比)． LRMS m/z:242(MH+).調製例１１ 1- ジフェニルメチル-3-(4-tert-ブトキシカルボニルホモピペラジン-1-イル)ア ゼチジン 1-ジフェニルメチル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジン(ＷＯ96/05193)(25 g)のアセトニトリル(800mL)中の溶液に、調製例２４の化合物(19g)と炭酸化カリ ウム(33g)を添加した。反応混合物を12時間還流下で加熱し、次いで室温に冷却 した。得られたスラリーに水を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。混 合した有機物質を、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下 乾燥させると粗な生成物が得られた。シリカゲルのクロマトグラフィーでジクロ ロメタン：メタノール(95:5)で溶離すると表題化合物(24.7g)が得られた。 LRMS m/z:422(m+H)+ 調製例１２ 3-(4-tert- ブトキシカルボニルホモピペラジン-1-イル)アゼチジン 調製例１１の化合物(1.0g)をエタノール(75mL)に溶解させ、水酸化パラジウム (Pearlman触媒、200mg)と混合し、次いで345pKa(50p.s.i.)で16時間水素ガスに 暴露した。触媒を濾別除去し、濾液を蒸発乾涸させた。溶離液としてジクロロ メタン：メタノール：水酸化アンモニウム(90:10:2)を使用してシリカゲルのク ロマトグラフィーにかけると表題化合物が得られた。 m/z:256(m+H)+.調製例１３ (+)-3(R)-1- ベンゾイル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(3-〔3-ピペラジノアゼチ ジン-1-イル]プロピル)ピペリジン 実施例１の化合物(14.55g)をトリフルオロ酢酸(100mL)に溶解し、溶液を窒素 下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下、蒸発乾涸させた。残渣を酢酸 エチル(1500mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム で乾燥し、真空下、蒸発乾涸させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフ ィー(ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム85/15/2)で精製すると、 泡状の表題化合物(9.77g)が得られた。 TLC Rf:0.21(ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム90/10/2容積比)． LRMS m/z:515(MH+). C28H36Cl2N4O.3/10CH2Cl2の元素分析：実測値：C,62.95;H,6.97;N,10.52.計算値 ：C,62.83;H,6.82;N,10.36％. [a]D+22.0°(c=0.10，メタノール).調製例１４ 3(R)-1- ベンゾイル-3-３4-ジクロロフェニル)-3-3-3-ホモピペラジン-l-イル)ア ゼチジン-1-イル］ピル)ピペリジントリフルオロ酢酸塩 実施例２の化合物(300mg)をジクロロメタン(7mL)に溶解し、氷/水浴で冷却し 、トリフルオロ酢酸(7mL)で処理した。２時間後、混合物をジクロロメタン(50mL )で希釈し、発泡が知見されなくなるまで1N炭酸ナトリウムをゆっくりと添加し た。有機層を分離(困難を極めた)し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し 、濾過すると粗な物質(269mg)が得られた。これはさらに精製する必要がなかっ た。 TLC(ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム＝90:10:l)Rf=0.13. LRMS m/z:529(m+H)+.調製例１５ 3(S)-1-tert- ブトキシカルボニル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシ プロピル)ピペリジン 調製例６の化合物(5.0g)と無水tert-ブトキシカルボニルをジクロロメタン(50 mL)に溶解し、周囲温度で一晩撹拌した。溶液を重炭酸ナトリウム水溶液及び塩 水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾涸させると生成物(5.5 9g)が得られた。 m/z:389(m+H)+.調製例１６ 3(S)-1-tert- ブトキシカルボニル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(3-メタンスル ホニルオキシプロピル)ピペリジン 塩化メタンスルホニル(1.22mL)をジクロロメタン(50mL)中の調製例１５の化合 物(5.58g)とトリエチルアミン(3.0mL)の溶液に氷浴で冷却しながら滴下添加した 。次いで1.5時間放置して周囲温度に温め、重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチ した。抽出した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸 発乾涸させると生成物(6.37g)が得られた。 LRMS m/z:270([m-HOSO2Me]+H)+.調製例１７ 3(R)-1-tert- ブトキシカルボニル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(3-[3-(4-メタ ンスルホニルピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル］プロピル)ピペリジン 調製例１６の化合物(1.0g)をアセトニトリル(30mL)中の調製例２２の化合物 (603mg)及び炭酸水素カリウム(643mg)と混合し、混合物を一晩加熱して還流させ た。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル(50mL)と水(25mL)との間で分配 した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下蒸発 させると粗な混合物が得られた。シリカゲルでジクロロメタン：メタノール：水 酸化アンモニウム(98:2:1)で精製すると、所望の化合物(1.18g)が得られた。 m/z:591(m+H)+.調製例１８ 3(S)-3-(3,4- ジクロロフェニル)-3-(3-[3-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イ ル)アゼチジン-1-イル]プロピル)ピペリジン 調製例１７の化合物(606mg)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、氷浴で冷却し、 トリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。１時間後、トルエン(10mL)を添加し、続い て真空下で溶媒を蒸発させた。この残渣に、0.2N水酸化ナトリウム(50mL)を添加 し、混合物をジクロロメタンで繰り返し抽出した。混合した有機相を硫酸マグネ シウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると白色固体(376mg)が得られた。 m/z 491(m+H)+.調製例１９ 1- ジフェニルメチル-3-(N-メチルベンゼンスルホンアミド)アゼチジン ジオキサン(25mL)中の1-ジフェニルメチル-3-メタンスルホニルオキシアゼチ ジン(ＷＯ96/05193)(1.4g)の溶液に、N-メチルベンゼンスルホンアミド(1.2g)と 炭酸セシウム(2.6g)を添加した。反応混合物を加熱して３時間還流させ、次いで 室温に冷却した。水(20mL)を得られたスラリーに添加し、混合物を酢酸エチル(3 ×25mL)で抽出した。混合した有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 し、濾過し、真空下乾燥させると粗な生成物が得られた。シリカゲルのクロマト グラフィーで酢酸エチル：ヘキサン(2:3容積比)で溶離すると白色泡状の表題化 合物(1.31g)が得られた。 m/z 393(m+H)+.調製例２０ 3-(N- メチルベンゼンスルホンアミド)アゼチジン 調製例１９からの化合物(1.3g)をエタノール(30mL)に溶解し、水酸化パラジウ ム(Pearlman触媒，600mg)と混合し、次いで345pKa(50p.s.i.)で24時間水素ガス に暴露した。触媒を濾別除去し、濾液を蒸発乾涸させた。溶離液としてジクロロ メタン：メタノール：水酸化アンモニウム(93:7:1)のシリカゲルのクロマトグラ フィーにより表題化合物が得られた。m/z 227(m+H)+.調製例２１ 1- ジフェニルメチル-3-(N-フェニルメタンスルホンアミド)アゼチジン 1-ジフェニルメチル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジン(ＷＯ96/05193)(1. 2g)のジオキサン(15mL)中の溶液にN-フェニルメタンスルホンアミド(1.0g,5.85m mol)及び炭酸セシウム(2.0g,6.1mmol)を添加した。反応混合物を加熱して２時間 還流し、次いで室温に冷却した。水(20mL)を得られたスラリーに添加し、混合物 を硫酸マグネシウムで抽出し、濾過し、真空下乾燥させると粗な生成物が得られ た。酢酸エチル：ヘキサン(4:1)から再結晶させると白色固体(964mg)が得られた 。 m/z 393(m+H)+.調製例２２ 3-(N- フェニルメタンスルホンアミド)アゼチジン 調製例２１の化合物(890mg)をエタノール(30mL)に溶解し、水酸化パラジウム( Pearlman触媒，800mg)と混合し、次いで345pKa(50p.s.i.)で48時間水素ガスに暴 露した。触媒を濾別除去し、濾液を蒸発乾涸させた。溶離液としてジクロロメタ ン：メタノール：水酸化アンモニウムを使用するシリカゲルのクロマトグラフィ ーにより純粋な生成物が得られた。 m/z 227(m+H)+.調製例２２ 1- ジフェニルメチル-3-(4-メタンスルホニルピペラジニル)アゼチジン アセトニトリル(250mL)中の1-ジフェニルメチル-3-メタンスルホニルオキシア ゼチジン(ＷＯ96/05/93)(7.73g)の溶液に、メタンスルホニルピペラジン(4.8g) を添加した。反応混合物を加熱して一晩還流し、次いで室温に冷却し、濃縮する と泡状になった。溶離液としてジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウ ム(95:5:0.5)を用いてシリカゲルで精製すると純粋な生成物(5.97g)が得られた 。 TLC(ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム90:10:l)Rf=0.44. m/z 386(m+H)+.調製例２３ 3-(4- メタンスルホニルピペラジン)アゼチジン 調製例２２(2.77g)の化合物を無水ジクロロメタン(40mL)に溶解し、氷浴で冷 却し、1-クロロエチルクロロホーメート(2.06g)で処理した。溶液を放置して周 囲温度まで温め、３時間撹拌後、溶媒を真空下除去した。残渣にメタノール(40m L)を添加し、溶液を加熱して１時間還流した。周囲温度まで冷却し、一晩撹拌し た後、得られた沈澱を濾過して集めた。 m/z 221(m+H)+.調製例２４ 4-tert- ブトキシカルボニルホモピペラジン 無水tert-ブトキシカルボニル(195g)をジクロロメタン(350mL)に溶解し、氷/ 水浴中で冷却しながらジクロロメタン(500mL)中のホモピペラジン(100g)とトリ エチルアミン(210g)の溶液に滴下添加した。混合物を一晩撹拌し、放置して周囲 温度に温めた。溶媒を真空下で除去した後、粗な混合物を2Nクエン酸(水溶液)と ジエチルエーテルの間で分配した。水性層をジエチルエーテルで洗浄し、次いで 2N水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。ジクロ ロメタン層を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾涸させると黄 色油状物(170g)となった。 TLC(ジクロロメタン:メタノール:水酸化アンモニウム=90:10:l)Rf=0.43. m/z201(m+H)+. 調製例２５ 3- モルホリノアゼチジン二塩酸塩 1-ジフェニルメチル-3-モルホリノアゼチジン(上記調製例22の化合物と同様の 方法で製造)(18.6g)、水酸化パラジウム(2g)、エタノール(200mL)及びIN塩酸水 溶液(52ml)の混合物を、345pKa(50p.s.i.)の水素雰囲気下で３日間撹拌した。次 いで触媒を濾別除去し、濾液を蒸発乾涸させた。ジクロロメタン(100ml)を残渣 に添加し、すり潰すと固体が得られ、これをメタノールから再結晶すると表題化 合物(10.2g)が得られた。 m/z 179(m+H)+.薬理学的データ 以下のデータは、モルモット皮質NK3受容体に対する本発明の物質のin vitro 親和性を示す。このアッセイは15頁に記載の方法に従って実施した。実施例 pIC50 3 8.8 13 7.95 17 8.4
【手続補正書】 【提出日】平成１１年１２月２８日（１９９９．１２．２８） 【補正内容】 請求の範囲を次の通り補正する。 『１． 式（Ｉ） 〔式中、 Ａは、ＣＯ、ＳＯ2、またはＣＨ2であり； Ａｒ1は、ハロゲン、１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルコ キシ、および１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキルから独 立的に選ばれる１個以上の置換基で所望により置換されたフェニルであり； Ｘ1は、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、またはＣ1-6アルキルであって、前 記Ｃ1-6アルキルが、フルオロ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2(Ｃ1-4アルキル)、Ｃ3-7シクロ アルキル、アダマンチル、アリール、またはhetで所望により置換されており、 前記Ｃ3-7シクロアルキルが、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アル コキシ、ＯＨ、Ｆ、フルオロ(Ｃ1-4アルキル)、およびフルオロ(Ｃ1-4アルコキ シ)から互いに独立的に選ばれる１個または２個の置換基で所望により置換され ており； Ｘは、直接結合またはＮＲ1であり； Ｒは、ＳＯ2アリール、ＳＯ2(１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1 -6 アルキル)、 またはであり； Ｒ1は、Ｈまたは１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキルで あるか、あるいはＲ1は、ハロゲン、１個以上のハロゲンで所望により置換され たｃ1-6アルコキシ、または１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6ア ルキルから独立的に選ばれる１個以上の置換基で所望により置換されたフェニル であり； Ｙは、Ｏ、ＮＣＯ(１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキル )、ＮＣＯ2(１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキル)、ＮＳ Ｏ2(１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキル)、ＮＣＯアリー ル、ＮＣＯ2アリール、ＮＳＯ2アリール、ＮＳＯ2(１個以上のハロゲンで所望に より置換されたＣ1-6アルキル)、ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2、ＮＨ、ＮＣＨ2アリー ル、Ｎ(１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキル)、またはＮ ＣＨ2(Ｃ3-7シクロアルキル)であり； 但し、Ｒが または であるとき、ＸはＮＲ1ではなく； 上記の定義において使用されている“アリール”は、ハロゲン、１個以上のハ ロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルコキシ、および１個以上のハロゲンで 所望により置換されたＣ1-6アルキルから独立的に選ばれる１個以上の置換基で 所望により置換されたフェニルまたはナフチルを表わしており；そして Ｘ1の定義において使用されている“het”は、チエニル基、あるいは１個もし くは２個の窒素ヘテロ原子を、または１個の窒素ヘテロ原子と１個の酸素ヘテロ 原子もしくはイオウヘテロ原子とを含有する５員または６員環のヘテロアリール 基を意味しており、それぞれが、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、 フルオロ(Ｃ1-4アルキル）、およびフルオロ（Ｃ1-4アルコキシ)から互いに独立 的に選ばれる１個または２個の置換基で所望により置換されている〕 で示される化合物、および前記化合物の医薬用として許容しうる塩。 ２． ＡがＣＯまたはＳＯ2である、請求項１記載の化合物または塩。 ３． Ａｒ1が１個以上のハロゲン原子で所望により置換されたフェニルであ る、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物または塩。 ４． Ｘ1がアリールまたはＣ1-6アルキルであって、前記Ｃ1-6アルキルが、 フルオロ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2(Ｃ1-4アルキル)、Ｃ3-7シクロアルキル、アダマンチ ル、アリール、またはhetで所望により置換されており、前記Ｃ3-7シクロアルキ ルが、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＨ、Ｆ、フ ルオロ(Ｃ1-4アルキル)、およびフルオロ(Ｃ1-4アルコキシ）から互いに独立的 に選ばれる１個または２個の置換基で所望により置換されている、請求項１〜３ のいずれか一項に記載の化合物または塩。 ５． Ｘが直接結合またはＮＲ1であって、このときＲ1が１個以上のハロゲン で所望により置換されたＣ1-6アルキルであるか、あるいはＲ1が１個以上のハロ ゲンで所望により置換されたフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記 載の化合物または塩。 ６． Ｒが、ＳＯ2アリール、ＳＯ2(１個以上のハロゲンで所望により置換さ れたＣ1-6アルキル)、 または であって、このときＹが、Ｏ、ＮＣＯ(１個以上のハロゲンで所望により置換さ れたＣ1-6アルキル)、ＮＣＯ2(１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1- 6 アルキル)、ＮＳＯ2(１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキル )、ＮＣＯアリール、ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2、ＮＨ、ＮＣＨ2アリール、Ｎ(１個 以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキル)、またはＮＣＨ2(Ｃ3-7 シクロアルキル)である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または塩 。 ７． ＡがＣＯである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または塩 。 ８． Ａｒ1が最大２個までのハロゲン原子で所望により置換されたフェニル である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または塩。 ９． Ｘ1がＣ3-7シクロアルキルで置換されたＣ1-6アルキルであって、前記 Ｃ3-7シクロアルキルが、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキ シ、ＯＨ、Ｆ、フルオロ(Ｃ1-4アルキル)、およびフルオロ(Ｃ1-4アルコキシ)か ら互いに独立的に選ばれる１個または２個の置換基で所望により置換されており 、あるいはＸ1が、ハロゲンおよび１個以上のハロゲンで所望により置換された Ｃ1-6アルキルから独立的に選ばれる１個以上の置換基で所望により置換された フェニルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または塩。 10． Ｘが直接結合、Ｎ−メチル、またはＮ−フェニルである、請求項１〜９ のいずれか一項に記載の化合物または塩。 11． Ｒが、ＳＯ2(ハロゲン、１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6 アルコキシ、または１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキ ルから独立的に選ばれる１個以上の置換基で所望により置換されたフェニル)、 ＳＯ2(１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-3アルキル)、 または であって、このときＹが、Ｏ、ＮＣＯ(Ｃ1-6アルキル)、ＮＣＯ2(Ｃ1-6アルキル )、ＮＳＯ2(１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキル)、ＮＣ Ｏ(ハロゲン、１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルコキシ、ま たは１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキルから独立的に選 ばれる１個以上の置換基で所望により置換されたフェニル)、ＣＨＦ、ＣＦ2、Ｎ Ｈ、ＮＣＨ2(ハロゲン、１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アル コキシ、または１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキルから 独立的に選ばれる１個以上の置換基で所望により置換されたフェニル)、Ｎ(Ｃ1- 6 アルキル)、またはＮＣＨ2(Ｃ3-5シクロアルキル）である、請求項１〜10のい ずれか一項に記載の化合物または塩。 12． Ａｒ1が１個または２個の塩素原子で所望により置換されたフェニルで ある、請求項１〜11のいずれか一項に記載の化合物または塩。 13． Ｘ1が、Ｃ3-7シクロアルキルで置換されたＣ1-6アルキルであるか、あ るいはハロゲンおよび１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-3アルキ ルから独立的に選ばれる１個以上の置換基で所望により置換されたフェニルであ る、請求項１〜12のいずれか一項に記載の化合物または塩。 14． Ｒが、ＳＯ2Ｐｈ，ＳＯ2ＣＨ3、 または であって、このときＹが、Ｏ、ＮＣＯＣＨ3、ＮＣＯ2Ｃ(ＣＨ3)3、ＮＳＯ2ＣＨ3 、ＮＳＯ2Ｃ2Ｈ5、ＮＳＯ2Ｐｈ、ＮＳＯ2ＣＨ2Ｐｈ、ＮＳＯ2ＣＨ(ＣＨ3)2、Ｎ ＳＯ2ＣＨ2ＣＦ3、ＮＣＯＰｈ、ＣＨＦ、ＮＨ、ＮＣＨ2Ｐｈ、またはＮ−シクロ プロピルメチルである、請求項１〜13のいずれか一項に記載の化合物または塩。 15． Ａｒ1が、フェニル、４−クロロフェニル、または３,４−ジクロロフェ ニルである、請求項１〜14のいずれか一項に記載の化合物または塩。 16． Ｘ1が、(Ｃ3-7シクロアルキル)メチル、あるいはハロゲンおよび１個以 上のハロゲンで所望により置換されたメチルから独立的に選ばれる１個以上の置 換基で所望により置換されたフェニルである、請求項１〜15のいずれか一項に記 載の化合物または塩。 17． Ｒが、ＳＯ2Ｐｈ、ＳＯ2ＣＨ3、 または であって、このときＹが、Ｏ、ＮＣＯＣＨ3、ＮＣＯ2Ｃ(ＣＨ3)3、ＮＳＯ2ＣＨ3 、ＮＳＯ2Ｃ2Ｈ5、ＮＳＯ2Ｐｈ、ＮＳＯ2ＣＨ2Ｐｈ、ＮＳＯ2ＣＨ(ＣＨ3)2、Ｎ ＳＯ2ＣＨ2ＣＦ3、ＮＣＯＰｈ、またはＣＨＦである、請求項１〜16のいずれか 一項に記載の化合物または塩。 18． Ｘ1が、シクロプロピルメチル、あるいは１個以上のフッ素原子もしく は塩素原子で所望により置換されたフェニルである、請求項１〜17のいずれか一 項に記載の化合物または塩。 19． Ｘ1が、シクロプロピルメチル、フェニル、３−クロロフェニル、また は３,４−ジフルオロフェニルである、請求項１〜18のいずれか一項に記載の化 合物または塩。 20． (＋)−３(Ｒ)−１−ベンゾイル−３−(３−[３−(４−tert−ブトキシ カルボニルピペラジン−１−イル)アゼチジン−１−イル]プロピル)−３−(３, ４−ジクロロフェニル)ピペリジン； ３(Ｒ)−１−ベンゾイル−３−(３−[３−(４−tert−ブトキシカルボニルホ モピペラジン−１−イル)アゼチジン−１−イル]プロピル)−３−(３,４−ジク ロロフェニル)ピペリジン； (＋)−３(Ｒ)−１−ベンゾイル−３−(３,４−ジクロロフェニル)−３−(３− [３−(４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル)アゼチジン−１−イル]プロ ピル)ピペリジン； (＋)−３(Ｒ)−３−(３−[３−(４−アセチルピペラジン−１−イル)アゼチジ ン−１−イル]プロピル)−１−ベンゾイル−３−(３,４−ジクロロフェニル)ピ ペリジン； (＋)−３(Ｒ)−１−ベンゾイル−３−(３−[３−(４−ベンゾイルピペラジン −１−イル)アゼチジン−１−イル]プロピル)−３−(３,４−ジクロロフェニル) ピペリジン； (＋)−３(Ｒ)−１−ベンゾイル−３−(３,４−ジクロロフェニル)−３−(３− [３−(４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル)アゼチジン−１−イル]プロ ピル)ピペリジン； (＋)−３(Ｒ)−３−(３−[３−(４−ベンゼンスルホニルピペラジン−１−イ ル)アゼチジン−１−イル]プロピル)−１−ベンゾイル−３−(３,４−ジクロロ フェニル)ピペリジン； (＋)−３(Ｒ)−１−ベンゾイル−３−(３−[３−(４−ベンジルスルホニルピ ペラジン−１−イル)アゼチジン−１−イル]プロピル)−３−(３,４−ジクロロ フェニル)ピペリジン； (＋)−３(Ｒ)−１−ベンゾイル−３−(３,４−ジクロロフェニル)−３−(３− [３−(４−イソプロピルスルホニルピペラジン−１−イル)アゼチジン−１−イ ル]プロピル)ピペリジン； (＋)−３(Ｒ)−１−ベンゾイル−３−(３,４−ジクロロフェニル)−３−(３− [３−(４−(２,２,２−トリフルオロエタン)スルホニルピペラジン−１−イル) アゼチジン−１−イル]プロピル)ピペリジン； (＋)−３(Ｒ)−１−ベンゾイル−３−(３,４−ジクロロフェニル)−３−(３− [３−モルホリノアゼチジン−１−イル]プロピル)ピペリジン； (＋)−３(Ｒ)−１−ベンゾイル−３−(３,４−ジクロロフェニル)−３−(３− [３−(Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド)アゼチジン−１−イル]プロピル)ピ ペリジン； (＋)−３(Ｒ)−１−ベンゾイル−３−(３,４−ジクロロフェニル)−３−(３− [３−(Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド)アゼチジン−１−イル]プロピル）ピ ペリジン； ３(Ｒ)−１−ベンゾイル−３−(３,４−ジクロロフェニル)−３−(３−[３−( ４−メタンスルホニルホモピペラジン−１−イル)アゼチジン−１−イル]プロピ ル)ピペリジン； ３(Ｒ)−１−ベンゼンスルホニル−３−(３,４−ジクロロフェニル)−３−(３ −[３−(４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル)アゼチジン−１−イル]プ ロピル)ピペリジン； (＋)−３(Ｒ)−１−(シクロプロピルアセチル)−３−(３,４−ジクロロフェニ ル)−３−(３−[３−(４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル)アゼチジン −１−イル]プロピル)ピペリジン； (＋)−３(Ｒ)−３−(３,４−ジクロロフェニル)−１−(３,４−ジフルオロベ ンゾイル)−３−(３−[３−(４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル)アゼ チジン−１−イル]プロピル)ピペリジン； (＋)−３(Ｒ)−１−(３−クロロベンゾイル)−３−(３,４−ジクロロフェニル )−３−(３−[３−(４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル)アゼチジン− １−イル]プロピル)ピペリジン； (＋)−３(Ｒ)−１−ベンゾイル−３−(３,４−ジクロロフェニル)−３−(３− [３−ピペラジノアゼチジン−１−イル]プロピル)ピペリジン； ３(Ｒ)−１−ベンゾイル−３−(３,４−ジクロロフェニル)−３−(３−[３−( ホモピペラジン−１−イル)アゼチジン−１−イル]プロピル)ピペリジン；及び 上記化合物の医薬用として許容しうる塩； から選ばれる、請求項１記載の化合物または塩。 21． 請求項１〜20のいずれか一項に記載の化合物または塩と、医薬用として 許容しうる希釈剤、アジュバント、またはキャリヤーとを含む医薬用組成物。 22． ヒトのＮＫ1受容体、ＮＫ2受容体、ＮＫ3受容体、またはこれら２種以 上の組合せに作用するタキキニンに対して拮抗薬効果を生じさせることによって 疾患を治療するための、請求項21に記載の医薬組成物。 23． 炎症性疾患（たとえば関節炎、乾癖癬、喘息、または炎症性腸疾患）、 中枢神経系（ＣＮＳ）障害（たとえば不安、鬱病、痴呆、または精神病）、胃腸 （ＧＩ）障害（たとえば機能性腸疾患、消化不良、過敏性腸症候群、胃食道逆流 、 大便失禁、大腸炎、潰瘍性大腸炎、またはクローン病）、ヘリコバクター・ピロ リ もしくは他のウレアーゼ陽性のグラム陰性菌によって引き起こされる疾患、尿 生殖器障害（たとえば失禁、反射亢進、インポテンス、または膀胱炎）、肺障害 （たとえば慢性閉塞性気道疾患）、アレルギー（たとえば湿疹、接触皮膚炎、ア トピー性皮膚炎、蕁麻疹、湿疹様皮膚炎、または鼻炎）、過敏症障害（たとえば ウルシかぶれ）、血管痙攣性疾患（たとえばアンギナやレノー疾患）、増殖性障 害（たとえばガンや線維芽細胞の増殖を伴う障害）、線維化疾患すなわち膠原病 （たとえば強皮症やエオシン好性肝てつ症）、反射性交感神経性異栄養症（たと えば肩/手症候群）、嗜癖障害（たとえばアルコール中毒症）、ストレスに関連 した身体障害、末梢性ニューロパシー（たとえば糖尿病性神経障害、神経痛、灼 熱痛、痛みニューロパシー、やけど、ヘルペス性神経痛、またはヘルペス後神経 痛）、神経病理学的障害（たとえばパーキンソン病、アルツハイマー病、または 多発性硬化症）、免疫強化または免疫抑制に関連した障害（たとえば全身性の紅 斑性狼瘡）、リウマチ性疾患（たとえば結合組織炎、嘔吐、咳、急性もしくは慢 性の痛み、または偏頭痛）、眼の疾患（たとえば増殖性網膜症、眼の炎症、また は結膜炎）、膀胱障害、あるいはウイルス性疾患（たとえばインフルエンザや感 冒）を治療するための、請求項21に記載の医薬組成物。 24． 式（II） （式中、Ｘ1、Ａ、およびＡｒ1は請求項１において定義した通りであり、Ｚは適 切な離脱基である）で示される化合物と式(III)（式中、ＸとＲは請求項１において定義した通りである）で示される化合物とを 反応させることを含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の塩 の製造方法。 25． 下記の式（IV） （式中、Ｘ1、Ａ、およびＡｒ1は、請求項１において定義した通りである）で示 される化合物と請求項24に記載の式(III)のアミンもしくはその塩との還元アミ ノ化を含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の塩の製造方法 。 26． 式（VI） （式中、Ａｒ1、Ｘ、およびＲは請求項１において定義した通りである）で示さ れ る化合物と式（VII）（式中、Ｘ1とＡは請求項１において定義した通りであり、Ｚ1は適切な離脱基で ある）で示される化合物との反応を含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物また は前記化合物の塩の製造方法。 27． 式（VIII） （式中、Ｘ1、Ａ、Ａｒ1、Ｘ、およびＲは請求項１において定義した通りである ）で示される化合物の還元を含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物または前記 化合物の塩の製造方法。 28． 式（IX） （式中、Ｘ1、Ａ、およびＡｒ1は請求項１において定義した通りであり、Ｚ2は 離 脱基である）で示される化合物とＲＸ-“シントン”（式中、ＸとＲは請求項１ において定義した通りである）として作用する求核試剤との反応を含む、請求項 １記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の塩の製造方法。 29． 式（Ｘ）（式中、Ｚ3とＺ4は離脱基であり、Ａｒ1、Ｘ、およびＲは請求項１において定 義した通りである）で示される化合物と式Ｘ1−Ａ−ＮＨ2（式中、Ｘ1とＡは請 求項１において定義した通りである）で示される試剤との反応を含む、請求項１ 記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の塩の製造方法。 30． Ｒが または であって、このときＹが、ＮＣＯ(１個以上のハロゲンで所望により置換された Ｃ1-6アルキル)、ＮＣＯ2(１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6ア ルキル)、ＮＳＯ2(１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキル) 、ＮＣＯアリール、ＮＣＯ2アリール、ＮＳＯ2アリール、ＮＳＯ2(１個以上のハ ロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキル)、ＮＣＨ2アリール、Ｎ(１個以上 のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキル)、またはＮＣＨ2(Ｃ3-7シク ロアルキル)である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の塩 の製造方法であって、 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒが、場合に応じて またはであり、ＹがＮＨである）と、式[(１個以上のハロゲンで所望により置換された Ｃ1-6アルキル)ＣＯ−、(１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アル キル)ＣＯ2−、(１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキル)Ｓ Ｏ2−、アリールＣＯ−、アリールＣＯ2−、アリールＳＯ2−、(１個以上のハロ ゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキル)ＳＯ2−、アリールＣＨ2−、（１個 以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキル)−、または(Ｃ3-7シクロ アルキル)ＣＨ2−]−Ｚ5（式中、Ｚ5は適切な離脱基である）の試剤とを反応さ せることからなる方法。 31． Ｒが または であって、このときＹがＮＨである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物または前 記化合物の塩の製造方法であって、ＹがＮＣＯ2(Ｃ(ＣＨ3)3)である対応化合物 と酸とを反応させることからなる方法。 32． 式（Ｖ） （式中、ｘ1、Ａ、Ａｒ1、Ｘ、およびＲは、請求項１において定義した通りであ り、Ｙ-は酸ＨＹの対イオンである）で示される塩。 33． 式（VI）（式中、Ａｒ1、Ｘ、およびＲは、請求項１において定義した通りである）で示 される化合物または前記化合物の塩。 34． 式（VIII） （式中、ｘ1、Ａ、Ａｒ1、Ｘ、およびＲは、請求項１において定義した通りであ る）で示される化合物または前記化合物の塩。 35． 式（IX） （式中、Ｘ1、Ａ、およびＡｒ1は、請求項１において定義した通りであり、Ｚ2 は離脱基である）で示される化合物または前記化合物の塩。』
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 13/00 13/00 17/00 17/00 25/00 25/00 29/00 29/00 31/04 31/04 31/12 31/12 37/08 37/08 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 マギー，トーマス・ヴィクター アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロートン，イースタン・ポイント・ロー ド，ファイザー・セントラル・リサーチ (72)発明者 モウ，グラハム・ナイジェル イギリス国 ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード，ファイザー・セントラル・リ サーチ (72)発明者 ミドルトン，ドナルド・スチュアート イギリス国 ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード，ファイザー・セントラル・リ サーチ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ） 〔式中、 Ａは、ＣＯ、ＳＯ2、またはＣＨ2であり； Ａｒ1は、ハロゲン、１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルコ キシ、および１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキルから独 立的に選ばれる１個以上の置換基で所望により置換されたフェニルであり； Ｘ1は、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、またはＣ1-6アルキルであって、前 記Ｃ1-6アルキルが、フルオロ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2(Ｃ1-4アルキル)、Ｃ3-7シクロ アルキル、アダマンチル、アリール、またはhetで所望により置換されており、 前記Ｃ3-7シクロアルキルが、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アル コキシ、ＯＨ、Ｆ、フルオロ(Ｃ1-4アルキル)、およびフルオロ(Ｃ1-4アルコキ シ)から互いに独立的に選ばれる１個または２個の置換基で所望により置換され ており； Ｘは、直接結合またはＮＲ1であり； Ｒは、ＳＯ2アリール、ＳＯ2(１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1 -6 アルキル)、 または であり； Ｒ1は、Ｈまたは１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキルで あるか、あるいはＲ1は、ハロゲン、１個以上のハロゲンで所望により置換され たＣ1-6アルコキシ、または１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6ア ルキルから独立的に選ばれる１個以上の置換基で所望により置換されたフェニル であり； Ｙは、Ｏ、ＮＣＯ(１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキル )、ＮＣＯ2(１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキル)、ＮＳ Ｏ2(１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキル)、ＮＣＯアリー ル、ＮＣＯ2アリール、ＮＳＯ2アリール、ＮＳＯ2(１個以上のハロゲンで所望に より置換されたＣ1-6アルキル)、ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2、ＮＨ、ＮＣＨ2アリー ル、Ｎ(１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキル)、またはＮ ＣＨ2(Ｃ3-7シクロアルキル)であり； 但し、Ｒが または であるとき、ＸはＮＲ1ではなく； 上記の定義において使用されている“アリール”は、ハロゲン、１個以上のハ ロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルコキシ、および１個以上のハロゲンで 所望により置換されたＣ1-6アルキルから独立的に選ばれる１個以上の置換基で 所望により置換されたフェニルまたはナフチルを表わしており；そして Ｘ1の定義において使用されている“het”は、チエニル基、あるいは１個もし くは２個の窒素ヘテロ原子を、または１個の窒素ヘテロ原子と１個の酸素ヘテロ 原子もしくはイオウヘテロ原子とを含有する５員または６員環のヘテロアリール 基を意味しており、それぞれが、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、 フルオロ(Ｃ1-4アルキル)、およびフルオロ(Ｃ1-4アルコキシ)から互いに独立的 に選ばれる１個または２個の置換基で所望により置換されている〕 で示される化合物、および前記化合物の医薬用として許容しうる塩。 ２． ＡがＣＯまたはＳＯ2である、請求項１記載の化合物または塩。 ３． Ａｒ1が１個以上のハロゲン原子で所望により置換されたフェニルであ る、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物または塩。 ４． Ｘ1がアリールまたはＣ1-6アルキルであって、前記Ｃ1-6アルキルが、 フルオロ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2(Ｃ1-4アルキル)、Ｃ3-7シクロアルキル、アダマンチ ル、アリール、またはhetで所望により置換されており、前記Ｃ3-7シクロアルキ ルが、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＨ、Ｆ、フ ルオロ(Ｃ1-4アルキル)、およびフルオロ(Ｃ1-4アルコキシ)から互いに独立的に 選ばれる１個または２個の置換基で所望により置換されている、請求項１〜３の いずれか一項に記載の化合物または塩。 ５． Ｘが直接結台またはＮＲ1であって、このときＲ1が１個以上のハロゲン で所望により置換されたＣ1-6アルキルであるか、あるいはＲ1が１個以上のハロ ゲンで所望により置換されたフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記 載の化合物または塩。 ６． Ｒが、ＳＯ2アリール、ＳＯ2(１個以上のハロゲンで所望により置換さ れたＣ1-6アルキル)、 または であって、このときＹが、Ｏ、ＮＣＯ(１個以上のハロゲンで所望により置換さ れ たＣ1-6アルキル)、ＮＣＯ2(１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6 アルキル)、ＮＳＯ2(１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキル )、ＮＣＯアリール、ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2、ＮＨ、ＮＣＨ2アリール、Ｎ(１個 以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキル)、またはＮＣＨ2(Ｃ3-7 シクロアルキル)である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または塩 。 ７． ＡがＣＯである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または塩 。 ８． Ａｒ1が最大２個までのハロゲン原子で所望により置換されたフェニル である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または塩。 ９． Ｘ1がＣ3-7シクロアルキルで置換されたＣ1-6アルキルであって、前記 Ｃ3-7シクロアルキルが、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキ シ、ＯＨ、Ｆ、フルオロ(Ｃ1-4アルキル)、およびフルオロ(Ｃ1-4アルコキシ)か ら互いに独立的に選ばれる１個または２個の置換基で所望により置換されており 、あるいはＸ1が、ハロゲンおよび１個以上のハロゲンで所望により置換された Ｃ1-6アルキルから独立的に選ばれる１個以上の置換基で所望により置換された フェニルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または塩。 10． Ｘが直接結合、Ｎ−メチル、またはＮ−フェニルである、請求項１〜９ のいずれか一項に記載の化合物または塩。 11． Ｒが、ＳＯ2(ハロゲン、１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6 アルコキシ、または１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキ ルから独立的に選ばれる１個以上の置換基で所望により置換されたフェニル)、 ＳＯ2（１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-3アルキル）、 または であって、このときＹが、Ｏ、ＮＣＯ(Ｃ1-6アルキル)、ＮＣＯ2(Ｃ1-6アルキル )、ＮＳＯ2(１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキル)、ＮＣ Ｏ(ハロゲン、１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルコキシ、ま たは１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキルから独立的に選 ばれる１個以上の置換基で所望により置換されたフェニル)、ＣＨＦ、ＣＦ2、Ｎ Ｈ、ＮＣＨ2(ハロゲン、１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アル コキシ、または１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキルから 独立的に選ばれる１個以上の置換基で所望により置換されたフェニル)、Ｎ(Ｃ1- 6 アルキル)、またはＮＣＨ2(Ｃ3-5シクロアルキル)である、請求項１〜10のいず れか一項に記載の化合物または塩。 12． Ａｒ1が１個または２個の塩素原子で所望により置換されたフェニルで ある、請求項１〜11のいずれか一項に記載の化合物または塩。 13． Ｘ1が、Ｃ3-7シクロアルキルで置換されたＣ1-6アルキルであるか、あ るいはハロゲンおよび１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-3アルキ ルから独立的に選ばれる１個以上の置換基で所望により置換されたフェニルであ る、請求項１〜12のいずれか一項に記載の化合物または塩。 14． Ｒが、ＳＯ2Ｐｈ、ＳＯ2ＣＨ3、 または であって、このときＹが、Ｏ、ＮＣＯＣＨ3、ＮＣＯ2Ｃ(ＣＨ3)3、ＮＳＯ2ＣＨ3 、ＮＳＯ2Ｃ2Ｈ5、ＮＳＯ2Ｐｈ、ＮＳＯ2ＣＨ2Ｐｈ、ＮＳＯ2ＣＨ(ＣＨ3)2、Ｎ ＳＯ2ＣＨ2ＣＦ3、ＮＣＯＰｈ、ＣＨＦ、ＮＨ、ＮＣＨ2Ｐｈ、またはＮ−シクロ プロピルメチルである、請求項１〜13のいずれか一項に記載の化合物または塩。 15． Ａｒ1が、フェニル、４−クロロフェニル、または３,４−ジクロロフェ ニルである、請求項１〜14のいずれか一項に記載の化合物または塩。 16． Ｘ1が、(Ｃ3-7シクロアルキル)メチル、あるいはハロゲンおよび１個以 上のハロゲンで所望により置換されたメチルから独立的に選ばれる１個以上の置 換基で所望により置換されたフェニルである、請求項１〜15のいずれか一項に記 載の化合物または塩。 17． Ｒが、ＳＯ2Ｐｈ、ＳＯ2ＣＨ3、または であって、このときＹが、Ｏ、ＮＣＯＣＨ3、ＮＣＯ2Ｃ(ＣＨ3)3、ＮＳＯ2ＣＨ3 、ＮＳＯ2Ｃ2Ｈ5、ＮＳＯ2Ｐｈ、ＮＳＯ2ＣＨ2Ｐｈ、ＮＳＯ2ＣＨ(ＣＨ3)2、Ｎ ＳＯ2ＣＨ2ＣＦ3、ＮＣＯＰｈ、またはＣＨＦである、請求項１〜16のいずれか 一項に記載の化合物または塩。 18． Ｘ1が、シクロプロピルメチル、あるいは１個以上のフッ素原子もしく は塩素原子で所望により置換されたフェニルである、請求項１〜17のいずれか一 項に記載の化合物または塩。 19． Ｘ1が、シクロプロピルメチル、フェニル、３−クロロフェニル、また は３,４−ジフルオロフェニルである、請求項１〜18のいずれか一項に記載の化 合物または塩。 20． (＋)−３(Ｒ)−１−ベンゾイル−３−(３−[３−(４−tert−ブトキシ カルボニルピペラジン−１−イル)アゼチジン−１−イル]プロピル)−３−(３, ４−ジクロロフェニル)ピペリジン； ３(Ｒ)−１−ベンゾイル−３−(３−[３−(４−tert−ブトキシカルボニルホ モピペラジン−１−イル)アゼチジン−１−イル]プロピル)−３−(３,４−ジク ロロ フェニル)ピペリジン； (＋)−３(Ｒ)−１−ベンゾイル−３−(３,４−ジクロロフェニル)−３−(３− [３−(４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル)アゼチジン−１−イル]プロ ピル)ピペリジン； (＋)−３(Ｒ)−３−(３−[３−(４−アセチルピペラジン−１−イル)アゼチジ ン−１−イル]プロピル)−１−ベンゾイル−３−(３,４−ジクロロフェニル)ピ ペリジン； (＋)−３(Ｒ)−１−ベンゾイル−３−(３−[３−(４−ベンゾイルピペラジン −１−イル)アゼチジン−１−イル]プロピル)−３−(３,４−ジクロロフェニル) ピペリジン； (＋)−３(Ｒ)−１−ベンゾイル−３−(３,４−ジクロロフェニル)−３−(３− [３−(４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル)アゼチジン−１−イル]プロ ピル)ピペリジン； (＋)−３(Ｒ)−３−(３−[３−(４−ベンゼンスルホニルピペラジン−１−イ ル)アゼチジン−１−イル]プロピル)−１−ベンゾイル−３−(３,４−ジクロロ フェニル)ピペリジン； (＋)−３(Ｒ)−１−ベンゾイル−３−(３−[３−(４−ベンジルスルホニルピ ペラジン−１−イル)アゼチジン−１−イル]プロピル)−３−(３,４−ジクロロ フェニル)ピペリジン； (＋)−３(Ｒ)−１−ベンゾイル−３−(３,４−ジクロロフェニル)−３−(３− [３−(４−イソプロピルスルホニルピペラジン−１−イル)アゼチジン−１−イ ル]プロピル)ピペリジン； (＋)−３(Ｒ)−１−ベンゾイル−３−(３,４−ジクロロフェニル)−３−(３− [３−(４−(２,２,２−トリフルオロエタン)スルホニルピペラジン−１−イル) アゼチジン−１−イル]プロピル)ピペリジン； (＋)−３(Ｒ)−１−ベンゾイル−３−(３,４−ジクロロフェニル)−３−(３− [３−モルホリノアゼチジン−１−イル]プロピル)ピペリジン； (＋)−３(Ｒ)−１−ベンゾイル−３−(３,４−ジクロロフェニル)−３−(３− [３−(Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド)アゼチジン−１−イル]プロピル)ピ ペ リジン； (＋)−３(Ｒ)−１−ベンゾイル−３−(３,４−ジクロロフェニル)−３−(３− [３−(Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド)アゼチジン−１−イル]プロピル)ピ ペリジン； ３(Ｒ)−１−ベンゾイル−３−(３,４−ジクロロフェニル)−３−(3−[3−(４ −メタンスルホニルホモピペラジン−１−イル)アゼチジン−１−イル]プロピル )ピペリジン； ３(Ｒ)−１−ベンゼンスルホニル−３−(３,４−ジクロロフェニル)−３−(３ −[３−(４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル)アゼチジン−１−イル]プ ロピル)ピペリジン； (＋)−３(Ｒ)−１−(シクロプロピルアセチル)−３−(３,４−ジクロロフェニ ル)−３−(3−[3−(４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル)アゼチジン− １−イル]プロピル)ピペリジン； (＋)−３(Ｒ)−３−(３,４−ジクロロフェニル)−１−(３,４−ジフルオロベ ンゾイル)−３−(３−[３−(４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル)アゼ チジン−１−イル]プロピル)ピペリジン； (＋)−３(Ｒ)−１−(３−クロロベンゾイル)−３−(３,４−ジクロロフェニル )−３−(３−[３−(４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル)アゼチジン− １−イル]プロピル)ピペリジン； (＋)−３(Ｒ)−１−ベンゾイル−３−(３,４−ジクロロフェニル)−３−(３− [３−ピペラジノアゼチジン−１−イル]プロピル)ピペリジン； ３(Ｒ)−１−ベンゾイル−３−(３,４−ジクロロフェニル)−３−(３−[３−( ホモピペラジン−１−イル)アゼチジン−１−イル]プロピル)ピペリジン；及び 上記化合物の医薬用として許容しうる塩； から選ばれる、請求項１記載の化合物または塩。 21． 請求項１〜20のいずれか一項に記載の化合物または塩と、医薬用として 許容しうる希釈剤、アジュバント、またはキャリヤーとを含む医薬用組成物。 22． 薬剤として使用するための、請求項１〜20のいずれか一項に記載の化合 物または塩、あるいは請求項21記載の組成物。 23． ヒトのＮＫ1受容体、ＮＫ2受容体、ＮＫ3受容体、またはこれら２種以 上の組合せに作用するタキキニンに対して拮抗薬効果を生じさせることによって 疾患を治療するための薬剤を製造するための、請求項１〜20のいずれか一項に記 載の化合物または塩の使用。 24． 炎症性疾患（たとえば関節炎、乾癬、喘息、または炎症性腸疾患）、中 枢神経系（ＣＮＳ）障害（たとえば不安、鬱病、痴呆、または精神病）、胃腸（ ＧＩ）障害（たとえば機能性腸疾患、消化不良、過敏性腸症候群、胃食道逆流、 大便失禁、大腸炎、潰瘍性大腸炎、またはクローン病）、ヘリコバクター・ピロ リ もしくは他のウレアーゼ陽性のグラム陰性菌によって引き起こされる疾患、尿 生殖器障害（たとえば失禁、反射冗進、インポテンス、または膀胱炎）、肺障害 （たとえば慢性閉塞性気道疾患）、アレルギー（たとえば湿疹、接触皮膚炎、ア トピー性皮膚炎、奪麻疹、湿疹様皮膚炎、または鼻炎）、過敏症障害（たとえば ウルシかぶれ）、血管痙攣性疾患（たとえばアンギナやレノー疾患）、増殖性障 害（たとえばガンや線維芽細胞の増殖を伴う障害）、線維化疾患すなわち膠原病 （たとえば強皮症やエオシン好性肝てつ症）、反射性交感神経性異栄養症（たと えば肩/手症候群）、嗜癖障害（たとえばアルコール中毒症）、ストレスに関連 した身体障害、末梢性ニューロパシー（たとえば糖尿病性神経障害、神経痛、灼 熱痛、痛みニューロパシー、やけど、ヘルペス性神経痛、またはヘルペス後神経 痛）、神経病理学的障害（たとえばパーキンソン病、アルツハイマー病、または 多発性硬化症）、免疫強化または免疫抑制に関連した障害（たとえば全身性の紅 斑性狼瘡）、リウマチ性疾患（たとえば結合組織炎、嘔吐、咳、急性もしくは慢 性の痛み、または偏頭痛）、眼の疾患（たとえば増殖性網膜症、眼の炎症、また は結膜炎）、膀胱障害、あるいはウイルス性疾患（たとえばインフルエンザや感 冒）を治療するための薬剤を製造するための、請求項１〜20のいずれか一項に記 載の化合物または塩の使用。 25． ヒトのＮＫ1受容体、ＮＫ2受容体、ＮＫ3受容体、またはこれら２種以 上の組合せに作用するタキキニンに対して拮抗薬効果を生じさせることを含み、 有効量の、請求項１〜20のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩あるいは請求 項21記載の組成物を使用して前記ヒトを治療することを含む、ヒトまたはヒトで な い動物の治療法。 26． ヒトのＮＫ1受容体、ＮＫ2受容体、ＮＫ3受容体、またはこれら２種以 上の組合せに作用するタキキニンに対して拮抗薬効果を生じさせることを含み、 有効量の、請求項１〜20のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩あるいは請求 項21記載の組成物を使用して前記ヒトを治療することを含み、このとき疾患が、 炎症性疾患（たとえば関節炎、乾癬、喘息、または炎症性腸疾患）、中枢神経系 （ＣＮＳ）障害（たとえば不安、鬱病、痴呆、または精神病）、胃腸（ＧＩ）障 害（たとえば機能性腸疾患、消化不良、過敏性腸症候群、胃食道逆流、大便失禁 、大腸炎、潰瘍性大腸炎、またはクローン病）、ヘリコバクター・ピロリもしく は他のウレアーゼ陽性のグラム陰性菌によって引き起こされる疾患、尿生殖器障 害（たとえば失禁、反射亢進、インポテンス、または膀胱炎）、肺障害（たとえ ば慢性閉塞性気道疾患）、アレルギー（たとえば湿疹、接触皮膚炎、アトピー性 皮膚炎、蕁麻疹、湿疹様皮膚炎、または鼻炎）、過敏症障害（たとえばウルシか ぶれ）、血管痙攣性疾患（たとえばアンギナやレノー疾患）、増殖性障害（たと えばガンや線維芽細胞の増殖を伴う障害）、線維化疾患すなわち膠原病（たとえ ば強皮症やエオシン好性肝てつ症）、反射性交感神経性異栄養症（たとえば肩/ 手症候群）、嗜癖障害（たとえばアルコール中毒症）、ストレスに関連した身体 障害、末梢性ニューロパシー（たとえば糖尿病性神経障害、神経痛、灼熱痛、痛 みニューロパシー、やけど、ヘルペス性神経痛、またはヘルペス後神経痛）、神 経病理学的障害（たとえばパーキンソン病、アルツハイマー病、または多発性硬 化症）、免疫強化または免疫抑制に関連した障害（たとえば全身性の紅斑性狼瘡 ）、リウマチ性疾患（たとえば結合組織炎、嘔吐、咳、急性もしくは慢性の痛み 、または偏頭痛）、眼の疾患（たとえば増殖性網膜症、眼の炎症、または結膜炎 ）、膀胱障害、あるいはウイルス性疾患（たとえばインフルエンザや感冒）であ る、ヒトまたはヒトでない動物の治療法。 27． 式（II） （式中、Ｘ1、Ａ、およびＡｒ1は請求項１において定義した通りであり、Ｚは適 切な離脱基である）で示される化合物と式（III） （式中、ＸとＲは請求項１において定義した通りである）で示される化合物とを 反応させることを含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の塩 の製造法。 28． 下記の式（IV） （式中、Ｘ1、Ａ、およびＡｒ1は、請求項１において定義した通りである）で示 される化合物と請求項27に記載の式（III）のアミンもしくはその塩との還元ア ミ ノ化を含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の塩の製造法。 29． 式（VI） （式中、Ａｒ1、Ｘ、およびＲは請求項１において定義した通りである）で示さ れる化合物と式（VII）（式中、Ｘ1とＡは請求項１において定義した通りであり、Ｚ1は適切な離脱基で ある）で示される化合物との反応を含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物また は前記化合物の塩の製造法。 30． 式（VIII） （式中、Ｘ1、Ａ、Ａｒ1、Ｘ、およびＲは請求項１において定義した通りである ）で示される化合物の還元を含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物または前記 化合物の塩の製造法。 31． 式（IX） （式中、Ｘ1、Ａ、およびＡｒ1は請求項１において定義した通りであり、Ｚ2は 離脱基である）で示される化合物とＲＸ-“シントン”（式中、ＸとＲは請求項 １において定義した通りである）として作用する求核試剤との反応を含む、請求 項１記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の塩の製造法。 32． 式（Ｘ）（式中、Ｚ3とＺ4は離脱基であり、Ａｒ1、Ｘ、およびＲは請求項１において定 義した通りである）で示される化合物と式Ｘ1−Ａ−ＮＨ2（式中、Ｘ1とＡは請 求項１において定義した通りである）で示される試剤との反応を含む、請求項１ 記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の塩の製造法。 33． Ｒが または であって、このときＹが、ＮＣＯ(１個以上のハロゲンで所望により置換された Ｃ1-6アルキル)、ＮＣＯ2(１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6ア ルキル)、ＮＳＯ2(１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキル) 、ＮＣＯアリール、ＮＣＯ2アリール、ＮＳＯ2アリール、ＮＳＯ2(１個以上のハ ロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキル)、ＮＣＨ2アリール、Ｎ(１個以上 のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキル)、またはＮＣＨ2(Ｃ3-7シク ロアルキル)である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の塩 の製造方法であって、 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒが、場合に応じて または であり、ＹがＮＨである）と、式［(１個以上のハロゲンで所望により置換され たＣ1-6アルキル)ＣＯ−、(１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6ア ルキル)ＣＯ2−、(１個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキル) ＳＯ2−、アリールＣＯ−、アリールＣＯ2−、アリールＳＯ2−、(１個以上のハ ロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキル)ＳＯ2−、アリールＣＨ2−、(１ 個以上のハロゲンで所望により置換されたＣ1-6アルキル)−、または(Ｃ3-7シク ロアルキル)ＣＨ2−]−Ｚ5（式中、Ｚ5は適切な離脱基である）の試剤とを反応 させることからなる方法。 34． Ｒが または であって、このときＹがＮＨである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物または前 記化合物の塩の製造方法であって、ＹがＮＣＯ2(Ｃ(ＣＨ3)3)である対応化合物 と酸とを反応させることからなる方法。 35． 式（Ｖ） （式中、Ｘ1、Ａ、Ａｒ1、Ｘ、およびＲは、請求項１において定義した通りであ り、Ｙ-は酸ＨＹの対イオンである）で示される塩。 36． 式（VI）（式中、Ａｒ1、Ｘ、およびＲは、請求項１において定義した通りである）で示 される化合物または前記化合物の塩。 37． 式（VIII） （式中、Ｘ1、Ａ、Ａｒ1、Ｘ、およびＲは、請求項１において定義した通りであ る）で示される化合物または前記化合物の塩。 38． 式（IX） （式中、Ｘ1、Ａ、およびＡｒ1は、請求項１において定義した通りであり、Ｚ2 は離脱基である）で示される化合物または前記化合物の塩。
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