SK182799A3 - Azetidinylpropylpiperidine derivatives, intermediates and use as tachykinin antagonists - Google Patents

Azetidinylpropylpiperidine derivatives, intermediates and use as tachykinin antagonists Download PDF

Info

Publication number
SK182799A3
SK182799A3 SK1827-99A SK182799A SK182799A3 SK 182799 A3 SK182799 A3 SK 182799A3 SK 182799 A SK182799 A SK 182799A SK 182799 A3 SK182799 A3 SK 182799A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
optionally substituted
compound
alkyl
halogen
salt
Prior art date
Application number
SK1827-99A
Other languages
English (en)
Inventor
David Alker
Thomas Victor Magee
Graham Nigel Maw
Donald Stuart Middleton
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SK182799A3 publication Critical patent/SK182799A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Azetidinylpropylpiperidínové deriváty, medziprodukty a ich použitie ako tachykinínových antagonistov
Vynález sa týka terapeutických prostriedkov azetidínového radu. Predovšetkým sa tento vynález týka azetidinylpropylpiperidinových derivátov a spôsobu ich prípravy, použitých medziproduktov pri ich príprave, kompozícií, ktoré ich obsahujú a použitia týchto derivátov.
Medzinárodná uverejnená patentová prihláška číslo WO 96/05193 uvádza rôzne (azetidin-l-ylalkyl)laktámy ako tachykinínových antagonistov.
Medzinárodná uverejnená patentová prihláška číslo WO 97/25322 uvádza rôzne azetidinylalkylové deriváty Nsubstituovaných dusíkatých heterocyklov ako tachykinínových antagonistov. Určité zlúčeniny a soli tohto vynálezu sú tam opísané vo všeobecnosti, ale nie konkrétne.
Predložené azetidinylpropylpiperidínové deriváty sú antagonistami tachykinínov vrátane neurokinínu A (NKA), neurokinínu B (NKB) a látky P pôsobiacej v ľudskom neurokinínovom-1 (NKi), neurokinínovom-2 (NK2) alebo neurokinínovom-3 (NK3) receptore alebo v kombinácii dvoch alebo viacerých.
Sú taktiež užitočné pri prevencii alebo liečení zápalových chorôb ako artritída, psoriáza, astma alebo zápalová choroba čriev, poruchy centrálnej nervovej sústavy (CNS) ako úzkosť, depresia, demencia alebo psychóza, gastrointestinálne (GI) poruchy ako funkčná črevná choroba, dyspepsia, dráždivý črevný syndróm, gastropažerákový reflux, fekálna inkontinencia, kolitída, ulceratívna kolitída alebo Crohnova choroba, choroby
-1vyvolané Helicobacter pylori alebo inou ureasovo pozitívnou gramnegatívnou baktériou, poruchy urogenitálneho traktu ako inkontinencia, hyperreflexia, impotencia alebo cystitída, pľúcne poruchy ako chronická obštruktívna choroba dýchacích ciest, alergie ako ekzém, kontaktná dermatitída, atopická dermatitída, koprivka, ekzematoidná dermatitída alebo . nádcha* hypersenzitívne poruchy ako u škumpy jedovatej, vasospastickej chorobe ako angína alebo Reynaudova choroba, proliferačná porucha ako rakovina alebo porucha zahŕňajúca proliferáciu fibroplastu, fibrózna alebo kolagénová choroba ako sklerodermia alebo eosinofílna fasciolióza, refluxné sympatické dystrófie ako je syndróm rameno/ruka, návykové poruchy vzťahujúce sa na stres, periférna neuropatia ako diabetická neuropatia, neuralgia, kausalgia, bolestivá neuropatia, spálenina, herpetická neuralgia alebo postherpetická neuralgia, neuropatologické poruchy ako Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba alebo roztrúsená skleróza, poruchy vzťahujúce sa na zvýšenie alebo potlačenie imunity ako systematická lupus erythematodes, reumatické choroby ako fibrositída, zvracanie, kašle, akútne alebo chronické bolesti, migrény, oftalmické choroby ako proliferatívna retinopatia, očného zápalu, konjuktivitídy, žlčové poruchy alebo vírusové choroby ako horúčka alebo nachladnutie.
Predložené deriváty sú obzvlášť silnými a selektívnymi antagonistami tachykinínov vrátane NKA, NKB a látky P pôsobiacich v ľudských NK], NK2 a NK3 receptoroch alebo ich dvoch alebo viacnásobných kombináciách. Sú obzvlášť užitočné na liečenie alebo prevenciu zápalovej choroby ako je artritída, psoriáza, astma alebo zápalová črevná choroba, poruchy centrálneho nervového systému (CNS) ako úzkosť, depresia, demencia alebo psychóza, gastrointestinálne (GI) poruchy ako funkčná črevná choroba, dyspepsia, iritovateľný črevný
-2syndróm, gastrojícnový reflux, fekálna inkontinencia, vredová kolitída alebo Crohnova choroba, poruchy urogenitálneho traktu ako inkontinencia alebo cystitída, neuropatologické poruchy ako Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba alebo roztrúsená skleróza, pľúcne poruchy ako chronická obštrukcia dýchacích ciest, alergie ako ekzém, kontaktná dermatitída alebo chrípka, hypersenzitívna porucha ako u škumpy jedovatej, periférna neuropatia ako diabetická neuropatia, neuralgia, kausalgia, bolestivá neuropatia, očného zápalu, konjuktivitídy, žlčové poruchy, spáleniny, herpetické neuralgie alebo postherpetické neuralgie, kašle alebo akútne a chronické bolesti.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka zlúčenín so vzorcom I
Ar a ich farmaceutický akceptovateľných solí, kde
A je CO, SO2 alebo CH2,
Ar1 je fenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými z halogénu, Ci-ealkoxy, prípadne substituovaného jedným alebo viacerými halogénmi a Ci^alkylu prípadne substituovaného jedným alebo viacerými halogénmi,
X1 je C3.7cykloalkyl, aryl alebo Ci.ealkyl, pričom Cj.ealkyl je prípadne substituovaný fluórom, CO2H, CO2(Ci.4)alkylom, C3.7cykloalkylom, adamantylom, arylom alebo het,
-3a uvedený C3.7cykloalkyl je prípadne substituovaný jedným alebo dvomi substituentami, z ktorých každý je nezávisle vybraný z Ci.4alkyklu, C3.7cykloalkylu, Ci_4alkoxy, OH, F, fluór(Ci.4alkylu), fluór(Ci.4alkoxy),
X je priama väzba alebo NR1,
R je SO2aryl, SCMCi.ealkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi), alebo
R1 je H alebo Ci.ealkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi alebo R1 je fenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými z halogénu, Cj.galkoxy prípadne substituovaného jedným alebo viacerými halogénmi alebo Cj.^alkylu prípadne substituovaného jedným alebo viacerými halogénmi,
Y je O, NCO(Ci.6alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi), NCO2(Ci.6alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi), NSO2(Ci.ealkyl pripadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi), NCOaryl, NCC^aryl, NSO2aryl, NSO2(C].6alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi), CH2, CHF, CF2, NH, NCHgaryl, N(Ci.6alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi), alebo NCH2(Cj.7cykloalkyl),
-4s podmienkou, že X nie je NR1, ak R je
alebo
pričom pojem „aryl“ použitý vo všetkých vyššie uvedených definíciách predstavuje fenyl alebo naftyl, každý prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými z halogénu Ci.ealkoxy, prípadne substituovaného jedným alebo viacerými halogénmi a Ci. ealkylu prípadne substituovaného jedným alebo viacerými halogénmi), a pojem „het“ použitý v definícii X1 znamená tienyl alebo 5alebo 6-člennú kruhovú heteroarylovú skupinu obsahujúcu buď 1 alebo 2 dusíkové heteroatómy alebo 1 dusíkový heteroatóm a 1 kyslíkový heteroatóm alebo heteroatóm síry, každú prípadne substituovanú jedným alebo dvomi substituentami, z ktorých každý je nezávisle vybraný z C|. 4alkylu, C|.4alkoxy, halogénu, fluór(C].4alkylu) a fluór(C], 4alkoxy), d'alej označované ako „látky tohto vynálezu“.
„Alkylové“ skupiny môžu mať rozvetvený alebo nerozvetvený reťazec.
„Halogén“ znamená chlór, fluór, bróm alebo jód.
„Ph“ znamená fenyl.
Farmaceutický akceptovateľné soli zlúčenín so vzorcom I zahŕňajú ich adičné soli s kyselinou a zásadité soli.
Vhodné adičné soli s kyselinou sa vytvoria z kyselín, ktoré tvoria netoxické soli, napríklad hydrochloridové,
-5hydrobromidové, hydrojodidové, sulfátové, hydrogénsulfátové, nitrátové, fosfátové, hydrogénfosfátové, acetátové, maleátové, fumarátové, laktátové, tartarátové, citrátové, glukonátové, sukcinátové, benzoátové, metánsulfonátové, benzénsulfonátové a p-toluésulfonátové soli.
Vhodné zásadité soli sa vytvoria zo zásad, ktoré tvoria netoxické soli, napríklad hlinité, vápenaté, lítiové, horečnaté, draselné, sodné, zinočnaté a dietanolamínové soli.
Kvôli prehľadu vhodných solí viď Berge a i.; J. Pharm. Sci.; 66, 1-19 (1977).
Výhodne A je CO alebo SO2. Výhodnejšie A je CO.
Výhodne Ar1 je fenyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénovými atómami. Výhodnejšie Ar1 je fenyl, prípadne substituovaný až dvomi halogénovými atómami. Ešte výhodnejšie je Ar* fenyl, prípadne substituovaný jedným alebo dvomi atómami chlóru. Najvýhodnejšie je Ar1 fenyl, 4chlórfenyl alebo 3,4-dichlórfenyl.
Výhodne X1 je aryl alebo Ci^alkyl, pričom C|.6alkyl je prípadne substituovaný fluórom, CO2H, CO2(C1.4)alkylom, C3. 7cykloalkylom, adamantylom, arylom alebo het; a C3.7cykloalkyl je prípadne substituovaný jedným alebo dvomi substituentami, z ktorých každý je nezávisle vybraný z C].4alkylu, C3. 7cykloalkylu, Ci.4alkoxy, OH, F, fluór(Ci.4alkylu) a fluór(Ci_ 4alkoxy). Výhodnejšie X1 je Ci.ealkyl substituovaný C3. 7cykloalkylom, pričom C3.7cykloalkyl je prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentami, z ktorých každý je nezávisle vybraný z Ci_4alkylu, C3.7cykloalkylu, C].4alkoxy, OH, F, fluór(Ci_4alkylu) a fluór(Ci.4alkoxy) alebo X1 je fenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými z halogénu a C^alkylu prípadne
-6substituovaného jedným alebo viacerými halogénmi. Ešte výhodnejšie X1 je Ci-ealkyl substituovaný C3.7cykloalkylom alebo je to fenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými z halogénu a C].3alkylu prípadne substituovaného jedným alebo viacerými halogénmi. Ešte výhodnejšie je X1 (C3.7cykloalkyl)metyl alebo fenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými z halogénu a metylu prípadne substituovaného jedným alebo viacerými halogénmi. Ešte výhodnejšie je X1 cyklopropylmetyl alebo fenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru alebo chlóru. Najvýhodnejšie je X1 cyklopropylmetyl, fenyl, 3chlórfenyl alebo 3,4-difluórfenyl.
Výhodne R je SO2aryl, SO2(Ci.6alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi), alebo kde Y je O, NCO(C|.ealkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi), NCO2(Ci.6alkyl prípadne substituovaného jedným alebo viacerými halogénmi), NSO2(Ci_6)alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi), NCOaryl, CH2, CHF, CF2, NH, NCH2aryl, N(Ci_6alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi) alebo NCH2(C3.7cykloalkyl). Výhodnejšie R je SO2(fenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami nazávisle vybranými z halogénu, Ci.ealkoxy prípadne substituovaného jedným alebo viacerými halogénmi, alebo Cj.ealkylu prípadne substituovaného jedným alebo viacerými halogénmi), SO2(Ci. 3alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi),
alebo
kde Y je O, NCO(Ci.6alkyl), NCO2(Ci.6alkyl), NSO2(C1.6alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi),
NCO(fenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými z halogénu, Ci^alkoxy prípadne substituovaného jedným alebo viacerými halogénmi alebo Ci^alkylu prípadne substituovaného jedným alebo viacerými halogénmi), CHF, CF2, NH, NCH2(fenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými z halogénu, Cj.ealkoxy prípadne substituovaného jedným alebo viacerými halogénmi alebo C|.6alkylu prípadne substituovaného jedným alebo viacerými halogénmi), N(Ci_6alkyl) alebo NCH2(C3.5cykloalkyl).
Ešte výhodnejšie R je SO2Ph, SO2CH3, alebo kde Y je O, NCOCH3, NCO2C(CH3)3, NSO2CH3, NSO2CH2H5, NSO2Ph, NSO2CH2Ph, NSO2CH(CH3)2, NSO2CH2CF3. NCOPh, CHF, NH, NCH2Ph alebo N-cyklopropylmetyl. Najvýhodnejšie R je SO2Ph, SO2CH3, alebo <7
-8kde Y je O, NCOCH3, NCO2C(CH3)3, NSO2CH3, NSO2C2H5, NSO2Ph, NSO2CH2Ph, NSO2CH(CH3)2, NSO2CH2CF3, NCOPh alebo CHF.
Najvýhodnejšie látky tohto vynálezu sú zlúčeniny spomenuté v nasledujúcich príkladoch a ich soli.
Určité zlúčeniny tohoto vynálezu môžu existovať v jednej alebo viacerých stereoizomérnych formách. Predložený vynález zahŕňa všetky takéto jednotlivé izoméry a ich soli.
Oddelenie diastereoizomérov môže byť uskutočnené konvenčnými technikami napríklad frakčnou kryštalizáciou, chromatografiou alebo HPLC stereoizomérnej zmesi zlúčeniny so vzorcom I alebo jej soli. Jednotlivý enentiomér zlúčeniny so vzorcom I môže byť taktiež pripravený zo zodpovedajúceho opticky čistého medziproduktu alebo štiepením ako je pri HPLC zodpovedajúceho racemátu s použitím vhodného chirálneho nosiča alebo frakčnej kryštalizácie diastereoizomérnych solí vytvorených reakciou zodpovedajúceho racemátu s vhodnou opticky aktívnou zásadou alebo kyselinou.
Vynález ďalej vytvára spôsoby syntézy na produkciu látok tohto vynálezu, ktoré sú opísané ďalej v príkladoch vyhotovenia. Odborník z odboru vie, že zlúčeniny tohto vynálezu môžu byť pripravené taktiež inými spôsobmi ako tými, ktoré sú tu opísané, adaptáciou spôsobov tu opísaných a/alebo adaptáciou spôsobov známych v stave techniky, napríklad v stave techniky, ktorý je tu opísaný.
V nasledujúcich spôsoboch, pokiaľ nie je uvedené inak, majú substituenty vyššie uvedený význam s odkazom na vyššie uvedené zlúčeniny so vzorcom I.
-9Spôsob syntézy
Spôsob 1
Zlúčeniny tohto vynálezu môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny so vzorcom II
(Π)
(Π1) kde Zje vhodná odstupujúca skupiny ako je metánsulfonát, toluénsulfonát, Cl, Br alebo I so zlúčeninou so vzorcom III, prípadne v prítomnosti zásady akou je uhličitan draselný, výhodne v inertnom rozpúšťadle akým je acetonitril.
Zlúčeniny so vzorcami II a III môžu byť pripravené konvenčnými spôsobmi, napríklad spôsobmi opísanými v príkladoch a prípravách a ich adaptáciách.
Spôsob 2
Zlúčeniny tohto vynálezu môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny so vzorcom IV so zlúčeninou so vzorcom III, ako je definovaná v spôsobe 1, ktorý je uvedený vyššie alebo jej solí. Redukčná aminačná reakcia sa s výhodou vykonáva v prítomnosti vhodnej kyseliny, ako je kyselina octová.
(IV)
Reakcia sa uskutočňuje cez počiatočnú tvorbu medziproduktovej iminiovej soli so vzorcom V, kde Y' je protiión
-10kyseliny HY, ktorej soľ so vzorcom V môže byť stabilná a izolovateľná.
Reakcia sa výhodne uskutočňuje bez izolácie medziproduktu so vzorcom V, pričom v tomto prípade sa redukuje in situ kvôli vytvoreniu zlúčeniny so vzorcom I. Pri typickom postupe aldehyd so vzorcom IV najskôr reaguje s azetidínom so vzorcom III alebo jeho soľou vo vhodnom rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán (THF) a zmes sa potom spracuje s vhodným redukčným prostriedkom, napríklad triacetoxytetrahydroborátom sodným alebo kyántetrahydroborátom sodným v prítomnosti vhodnej kyseliny, napríklad kyseliny octovej, čím sa získa požadovaný produkt. Ak sa použije adičná soľ azetidínu s kyselinou so vzorcom III ako východisková látka, môže byť pridaný vhodný akceptor kyseliny, napríklad trietylamín, pred pridaním redukčného prostriedku.
Reakcia sa typicky uskutočňuje pri izbovej teplote.
Zlúčeniny so vzorcom IV môžu byť pripravené oxidáciou zlúčeniny so vzorcom II, ako je to opísané vo vyššie uvedenom spôsobe 1, kde Zje OH. Vhodné oxidačné systémy zahŕňajú „Swern“ systém využívajúci oxalylchlorid/metylsulfoxid v prítomnosti zásady, ako je diizopropyletylamín.
Spôsob 3
Zlúčeniny so vzorcom I môžu byť pripravené reakciou zlúčenín so vzorcom VI so zlúčeninami so vzorcom VII, kde Z1
-11je vhodná odstupujúca skupina, ktorá je definovaná vyššie pre Z v spôsobe 1, z' (VII)
Ar (VI) x—R kde A je CO, Z* je s výhodou C1 alebo OCOX* (reagent je anhydrid kyseliny X’CChH). Acylácia môže byť vykonaná s použitím konvenčných spôsobov, ako napríklad v prítomnosti vhodnej bázy vo vhodnom rozpúšťadle.
Alternatívne, zlúčeniny, kde A je CO, môžu byť vhodne pripravené reakciou zlúčeniny so vzorcom VI s kyselinou so vzorcom VII, kde Zje OH, pri „peptidovej kopulačnej“ reakcii, ako je opísaná R. C. Larockom v „Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations“, VCH (1989).
Tam, kde A je CH2, môže byť alkylácia uskutočnená konvenčnými spôsobmi, ako je napríklad reakcia zlúčeniny so vzorcom VI so zlúčeninami so vzorcom VII, kde Z1 je vhodná odstupujúca skupina, ako je Cl, Br, I, metánsulfonát alebo toluénsulfonát, prípadne v prítomnosti vhodnej bázy ako je trietylamín.
Tam, kde A je SO2, reakcia môže byť vhodne uskutočnená so zlúčeninami so vzorcom VII, kde Z1 je vhodná odstupujúca skupina, ako je Cl, Br, I, metánsulfonát alebo toluénsulfonát, prípadne v prítomnosti vhodnej bázy ako je trietylamín.
Spôsob 4
Piperidínové zlúčeniny so vzorcom I môžu byť pripravené redukciou zodpovedajúcich laktámov so vzorcom VIII, napríklad
-12reakciou s vhodným hydridovým redukčným prostriedkom, ako je to opísané v R. C. Larock v „Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations“, VCH (1989), str. 432 - 434.
X—R
(VIII)
Zlúčeniny so vzorcom VIII môžu byť pripravené spôsobmi opísanými vo WO 96/05193 a ich adaptáciou spôsobmi známymi v stave techniky.
Spôsob 5
Zlúčeniny so vzorcom I môžu byť pripravené reakciou zlúčenín so vzorcom IX, kde Z2 je odstupujúca skupina a zodpovedá Z tak, ako je to opísané v spôsobe uvedenom vyššie, s nukleofílnym reagentom pôsobiacim ako RX' „synthon“.
(IX)
Výhodne je Z2 metánsulfonát a reakcia sa uskutočňuje vytvorením RX' skupiny, napríklad reakciou zodpovedajúcej RXH zlúčeniny so zásadou akou je alkyllítiová zásada, prípadne v prítomnosti inertného rozpúštadla. Alternatívne, RXH zlúčenina môže byť samotná dosť nukleofílna, aby nahradila Z2 skupinu prvej konverzie na anión RX*.
Zlúčeniny so vzorcom IX môžu byť pripravené adaptáciou opísaných spôsobov, ktoré tu boli uvedené a spôsobov v stave
- 13techniky, ktorý je tu uvedený, spôsoby známe vzdelanému chemikovi.
Spôsob 6
Zlúčeniny so vzorcom I môžu byť pripravené zo zlúčenín so vzorcom X, kde Z3 a Z4 sú odstupujúce skupiny nezávisle definované ako Z v spôsobe I s reagentom so vzorcom X*-ANH2.
Zlúčeniny so vzorcami X a X*-A-NH2 môžu byť pripravené konvenčnými spôsobmi ako adaptácia stavom techniky tu opísaných spôsobov.
Spôsob 7
Zlúčeniny so vzorcom I, kde R je / \ alebo w
kde Y je NCOfCi.^alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi), NCO2(Ci_6alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi), NSO2(Ci.6alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi), NCOaryl, NCO2aryl, NSO2aryl, NSO2(Ci.ealkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi), NCH2aryl, N(Cj.6alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi) alebo NCH2(C3.7cykloalkyl) môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny so vzorcom I, kde R je
alebo v uvedenom poradí a Y je NH, s reagentom so vzorcom [(Ci. 6alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi)CO-, (Ci^alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi)CO2-, (Ci.ealkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi)SO2~, arylCO-, arylCCh-, arylSC>2-, arylCH2-, (Ci^alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi)- alebo (C3.7cykloalkyl)CH2-]-Z5, kde Z5 je vhodná odstupujúca skupina ako je chlorid, bromid, jodid, metánsulfonát, toluénsulfonát a tak ďalej, prípadne v prítomnosti zásady ako je trietylamín, výhodne v prítomnosti inertného rozpúšťadla.
Spôsob 8
Zlúčeniny so vzorcom I, kde R je
alebo kde Y je NH, môžu byť vhodne pripravené reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny, kde Y je NCO2(C(CH3)3) s kyselinou, ako je kyselina trifluóroctová, s výhodou v prítomnosti inertného rozpúšťadla.
Ak je to žiadúce alebo nutné, zlúčenina so vzorcom I môže byť zmenená na jej farmaceutický akceptovateľnú soľ s výhodou zmiešaním roztokov zlúčeniny so vzorcom I a požadovanej t kyseliny alebo zásady, ako je to potrebné. Soľ môže byť vyzrážaná z roztoku a zhromaždená filtráciou alebo môže byť
-15zabezpečená inými spôsobmi, ako je napríklad odparenie rozpúšťadla.
Je potrebné vedieť, že spomenuté transformačné spôsoby syntézy, ktoré sú tu uvedené, môžu byť vyhotovované v rozmanitých rozdielnych sekvenciách, čím môžu byť účinne získané požadované zlúčeniny. Vzdelaný chemik vyskúša podľa svojho rozhodnutia a odbornosti najúčinnejšiu sekvenciu reakcií na syntézu danej cieľovej zlúčeniny.
Odborníkom v odbore je zrejmé, že citlivé funkčné skupiny majú potrebu byť chránené a deprotektované počas syntézy zlúčeniny tohto vynálezu. To môže byť dosiahnuté bežnými spôsobmi, napríklad ako je to opísané v „Protective Groups in Organic Synthesis“ od T. W. Greena a P. G. M. Wutsa, Johna Wiley and Sons Inc (1991).
Zlúčeniny tohto vynálezu môžu byť vyčistené bežnými spôsobmi.
Afinita zlúčenín so vzorcom I a ich solí na ľudský NKt receptor môže byť testovaná in vitro testovaním ich schopnosti inhibovať [3H]-látky P väzby k membránam pripraveným z ľudskej IM9 bunečnej línie exprimujúcej ľudský NKj receptor s použitím modifikácie spôsobu opísaného v McLean, S. a i.; J. Pharm. Exp. Ther.; 267, 472 - 479 (1993), kde boli použité celé bunky.
Afinita zlúčenín so vzorcom I a ich solí na ľudský NK2 receptor môže byť testovaná in vitro testovaním ich schopnosti súťažiť s [3H] alebo [12SI]NKA (neurokinín A) na viazanie k membránam pripraveným z vaječníkových buniek čínskeho škrečka exprimujúcich klonovaný ľudský NK2 receptor. Pri tomto spôsobe sa pripravia premyté membrány vaječníkových buniek z tohoto škrečka pripravených ako je to opísané
-16v predchádzajúcom spôsobe, ale namiesto toho používajú IM9 bunky. Membrány sa inkubujú (90 minút, 25 °C) s [3H] alebo [125I]NKA a s radom koncentrácií testovanej zlúčeniny. Nešpecifická väzba sa určí v prítomnosti 10 mikroM NKA.
NK2 receptorová antagonistová aktivita zlúčenín so vzorcom I môže byť testovaná in vitro skúšaním ich schopnosti antagonizovať kontraktílne účinky selektívneho NK2 receptorového agonistu [pAla8]NKA(4.ioj v králičej pľúcnej artérii s použitím metódy Patacchiniho a Maggiho, Eur. J. Pharmacol.; 236, 31 - 37 (1993).
Zlúčeniny so vzorcom I a ich soli môžu byť testované na NK2 receptorovú antagonistovú aktivitu in vivo skúšaním ich schopnosti inhibovať bronchokonštrikciu vyvolanú [pAla8]NKA(4_io) u anestetizovaného morčaťa s použitím spôsobu opísaného Muraiom a i.; J. Pharm. Exp. Ther.; 262; 403 -408 (1992) alebo Metcalfom a i.; Br. J. Pharmacol.; 112, 563P (1994).
Zlúčeniny so vzorcom I a ich soli môžu byť testované na NK3 receptorovú antagonistovú aktivitu in vitro testovaním ich schopnosti antagonizovať kontraktílne účinky selektívneho NK3 receptorového agonistového senktídu v ileu morčaťa s použitím spôsobu Maggiho a i.; Br. J. Pharmacol.; 101, 996 - 1000 (1990).
Afinita zlúčenín so vzorcom I a ich solí na NK3 receptor môže byť testovaná in vitro skúšaním ich schopnosti nahrádzať [3H] senktíd v morčacom kortexovom NK3 receptore. Receptory sa pripravia spôsobom opísaným S. Guardom a i. v Br. J. Pharmacol. (1990), 99, 767.
Na použitie u ľudí môžu byť zlúčeniny so vzorcom I a ich soli podávané samotné, ale väčšinou budú podávané v zmesi
-17s farmaceutický akceptovateľným riedidlom alebo nosičom vybraným s ohľadom na určený spôsob podávania a štandardnú farmaceutickú prax.
Napríklad môžu byť podávané orálne vrátane sublingválneho podania formou tabliet obsahujúcich také excipienty, ako je škrob alebo laktóza alebo v tobolkách alebo ovuliach buď samotné alebo v zmesi s excipientami alebo formou elixírov, roztokov alebo suspenzií obsahujúcich ochuťovacie alebo farbiacie prostriedky.
Môžu byť injektované parenterálne, napríklad intravenózne, intramuskulárne alebo subskutánne. Na parenterálne podávanie môžu byť najlepšie použité formou sterilného vodného roztoku, ktorý môže obsahovať iné látky, napríklad dostatočné množstvo solí alebo glukózy, aby sa roztok stal izotonický s krvou.
Na orálne a parenterálne podávanie ľuďom budú denné dávkovacie úrovne zlúčenín so vzorcom I a ich solí od 0,001 do 20, výhodne od 0,01 do 20, výhodnejšie od 0,1 do 10 a najvýhodnejšie od 0,5 do 5 mg/kg (v jednej alebo rozdelených dávkach). Takto tablety alebo tobolky zlúčenín budú obsahovať od 0,1 do 500, výhodne od 50 do 200 mg aktívnej zlúčeniny na podanie naraz alebo dve alebo viac súčasne, ako je to vhodné.
Lekár v každom prípade určí skutočnú dávku, ktorá je najvhodnejšia pre individuálneho pacienta a bude sa meniť v závislosti od veku, hmotnosti a odozvy jednotlivých pacientov.
Vyššie uvedené dávky sú príkladné pre priemerný prípad, môžu byť ale individuálne prípady, kedy sú požadované vyššie alebo nižšie dávkovacie rozmedzia, a tak spadajú do rozsahu tohoto vynálezu.
-18Alternatívne, zlúčeniny so vzorcom I môžu byť podávané inhaláciou alebo formou čípkov alebo pesarov alebo môžu byť aplikované topicky formou roztokov, krémov, mastí alebo zásypových práškov. Alternatívnym prostriedkom transdermálneho podania je použitie kožnej náplaste.
Napríklad môžu byť súčasťou krému pozostávajúceho z vodnej emulzie polyetylénglykolov alebo kvapalného parafínu alebo môžu byť súčasťou v koncentrácii medzi 1 až 10 % masti pozostávajúcej z bieleho vosku alebo bielej mäkkej parafínovej bázy s takými stabilizátormi a konzervačnými látkami, ktoré sú požadované.
Je potrebné si uvedomiť, že odkaz na liečenie zahŕňa profylaxiu, rovnako ako zmierňovanie zistených symptómov choroby.
Vynález ďalej vytvára:
a) farmaceutickú zmes obsahujúcu látku tohto vynálezu spoločne s farmaceutický akceptovateľným riedidlom alebo nosičom;
b) látku tohto vynálezu alebo jej kompozíciu na použitie ako liečivo;
c) použitie látky tohoto vynálezu alebo jej kompozície na výrobu liečiva na liečenie chorôb vytvorením antagonistického účinku na tachykinín pôsobiaci vNKj, NK2 alebo NK3 receptore alebo v ich kombinácii dvoch alebo viacerých;
d) použitie ako v odseku c), kde je choroba zápalovou chorobou ako je artritída, psoriáza, astma alebo zápalová choroba čriev, poruchy centrálnej nervovej sústavy (CNS) ako úzkosť, depresia, demencia alebo psychóza, gastrointestinálne (GI) poruchy ako funkčná črevná choroba, dyspepsia, dráždivý črevný syndróm, gastropažerákový reflux, fekálna inkontinencia, kolitída, ulceratívna kolitída alebo Crohnova choroba, choroby vyvolané Helicobacter pylori alebo inou ureasovo pozitívnou gramnegatívnou baktériou, poruchy urogenitálneho traktu ako inkontinencia, hyperreflexia, impotencia alebo cystitída, pľúcne poruchy ako chronická obštruktívna choroba dýchacích ciest, alergie ako ekzém, kontaktná dermatitída, atopická dermatitída, koprivka, ekzematoidná dermatitída alebo nádcha ., hypersenzitívne poruchy ako u škumpy jedovatej, vasospastickej chorobe ako angína alebo Reynaudova choroba, proliferačná porucha ako rakovina alebo porucha zahŕňajúca proliferáciu fibroplastu, fibrózna alebo kolagénová choroba ako sklerodermia alebo eosinofílna fasciolióza, refluxné sympatické dystrófie ako je syndróm rameno/ruka, návykové poruchy ako alkoholizmus, somatické poruchy vzťahujúce sa na stres, periférna neuropatia ako diabetická neuropatia, neuralgia, kausalgia, bolestivá neuropatia, spálenina, herpetická neuralgia alebo postherpetická neuralgia, neuropatologické poruchy ako Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba alebo roztrúsená skleróza, poruchy vzťahujúce sa na zvýšenie alebo potlačenie imunity ako systematická lupus erythematodes, reumatické choroby ako fibrositída, zvracanie, kašle, akútne alebo chronické bolesti, migrény, oftalmické choroby ako proliferatívna retinopatia, očného zápalu, konjuktivitídy, žlčové poruchy alebo vírusové choroby ako horúčka alebo nachladnutie;
e) spôsob liečenia ľudí na liečenie choroby vytvorením antagonistického účinku na tachykinín pôsobiaci v ľudskom NKi, NK2 alebo NK3 receptoroch alebo ich dvoch alebo viacnásobných kombináciách, ktorý zahŕňa liečenie uvedených ľudí účinným množstvom látky podľa tohto vynálezu alebo jej kompozície;
f) spôsob ako v bode e), kde je chorobou zápalová choroba ako je artritída, psoriáza, astma alebo zápalová choroba čriev, poruchy centrálnej nervovej sústavy (CNS) ako úzkosť, depresia, demencia alebo psychóza, gastrointestinálne (GI) poruchy ako funkčná črevná choroba, dyspepsia, dráždivý črevný syndróm, gastropažerákový reflux, fekálna inkontinencia, kolitída, ulceratívna kolitída alebo Crohnova choroba, choroby vyvolané Helicobacter pylori alebo inou ureasovo pozitívnou gramnegatívnou baktériou, poruchy urogenitálneho traktu ako inkontinencia, hyperreflexia, impotencia alebo cystitída, pľúcne poruchy ako chronická obštruktívna choroba dýchacích ciest, alergie ako ekzém, kontaktná dermatitída, atopická dermatitída, koprivka, ekzematoidná dermatitída alebo nádcha , hypersenzitívne poruchy ako u škumpy jedovatej, vasospastické choroby ako angína alebo Reynaudova choroba, proliferačná porucha ako rakovina alebo porucha zahŕňajúca proliferáciu fibroplastu, fibrózna alebo kolagénová choroba ako sklerodermia alebo eosinofílna fasciolióza, refluxné sympatické dystrófie ako je syndróm rameno/ruka, návykové poruchy ako alkoholizmus, somatické poruchy vzťahujúce sa na stres, periférna neuropatia ako diabetická neuropatia, neuralgia, kausalgia, bolestivá neuropatia, spálenina, herpetická neuralgia alebo postherpetická neuralgia, neuropatologické poruchy ako Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba alebo roztrúsená skleróza, poruchy vzťahujúce sa na zvýšenie alebo potlačenie imunity ako systematická lupus erythematodes, reumatické choroby ako fibrositída, zvracanie, kašle, akútne alebo chronické bolesti, migrény, oftalmické choroby ako proliferatívna retinopatia, očného zápalu, konjuktivitídy, žlčové poruchy alebo vírusové choroby ako horúčka alebo nachladnutie;
g) spôsoby syntézy tu opísané; a
h) určité nové medziprodukty, ktoré sú tu opísané.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Nasledujúce príklady vyhotovenia objasňujú prípravu látok tohto vynálezu.
V nasledujúcich príkladoch a prípravách:
*H NMR údaje sú uvádzané v dieloch na milión odvodených od tetrametylsilánu (5) a sú merané v roztoku v CDC13, pokiaľ nie je uvedené inak;
tenkovrstvová chromatografia (TLC) bola vykonávaná s použitím Merck kieselgel™ kremičitých dosiek, pokiaľ nie je stanovené inak;
V nasledujúcich štruktúrach „Me“ a „Ph“ predstavujú v uvedenom poradí metylovú a fenylovú skupinu.
Príklad 1 (+)-3(R)-l-benzoyl-3-(3-[3-(4-terc.butoxykarbonylpiperazin-lyl)azetidin-l-yl]propyl)-3-(3,4-dichlórfenyl)piperidín
Me ci
Zmes zlúčenín z prípravy 8 (11,62 g) a prípravy 10 (14 g) a uhličitanu draselného (10,23 g) v suchom acetonitrile (300 ml) bola zahrievaná počas stáleho miešania pod refluxom počas 18
-22hodín. Ochladená zmes bola zriedená etylacetátom (700 ml) a premytá 50% vodným roztokom chloridu sodného (70 ml). Organický roztok bol vysušený nad síranom sodným a odparený do sucha vo vákuu. Zvyšok bol vyčistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím gradiéntovej elúcie (dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny 93/7/1 až 80/20/3), čím sa získala zlúčenina z nadpisu (15,36 g) a získala sa zlúčenina z prípravy 10 (5,85 g).
TLC Rf: 0,15 (dichlórmetán/metanol 95/5 objemovo)
LRMS m/z: 616 (MH+) ’H NMR: 7,38 (m, 4H); 7,21 (m, 4H); 4,52 (br s, 1H); 3,38 (m, 9H); 2,90 (m, 2H); 2,72 (m, 2H); 2,37 - 2,03 (m, 8H); 1,80 (m, 1H); 1,60 (m, 2H); 1,42 (s, 9H); 1,20 (m, 1H); 1,93 (m, 2H)
Nájdené: C 63,32; H 7,21; N 9,05
C33H44CI2N4O3.3/2OCH2CI2 vyžaduje C 63,36; H 7,11; N 8,92 % [a]D + 16,2° (c = 0,13; metanol)
Príklad 2
3(R)-l-benzoyl-3-(3-[3-(4-terc.butoxykarbonylhomopiperazin-lyl)azetidin-l-yl]propyl)-3-(3,4-dichlórfenyl)piperidín
Zlúčeniny z prípravy 8 (470 mg) a prípravy 12 (260 mg) boli zmiešané s uhličitanom draselným (414 mg) v acetonitrile (15 ml) a zahrievané k refluxu počas noci. Reakčná zmes bola ochladená a rozdelená na etylacetát a vodu. Organická fáza bola premytá solankou, vysušená nad síranom horečnatým a prefiltrovaná, čím sa získal surový materiál, ktorý bol následne vyčistený silikagélovou1 chromatografiou s dichlórmetán: :metanol (98:2) eluentom, čím sa získal čistý produkt (334 mg).
-23’H NMR: 7,35 - 7,20 (m, 8H); 3,45 - 3,37 (m, 13H); 2,59 - 2,06 (m, 6H); 1,74 - 1,40 (m, 10H);
LRMS m/z: 630 (m+H)+
Príklad 3 (+)-3(R)-l-benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(3-[3-(4metánsulfonylpiperazin-1 -yl)azetidin-1 -yl]propyl)piperidín ci
Roztok metánsulfonylchloridu (122 mikrolitrov) v dichlórmetáne (15 ml) bol počas 30 minút pridaný do ľadovo chladného roztoku zlúčeniny z prípravy 13 (773 mg) a trietylamínu (420 mikrolitrov) v dichlórmetáne (30 ml) pod atmosférou dusíka a zmes bola miešaná počas 1 hodiny. Reakčná zmes bola odparená do sucha vo vákuu a zvyšok bol vyčistený stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny 95/5/0,5), čím sa získala zlúčenina z nadpisu ako pena (740 mg).
TLC Rf: 0,41 (dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny 93/7/1 objemovo) m/z: 593 (MH+) ’H NMR: 7,38 (m, 5H); 7,20 (m, 3H); 4,48 (m, 1H); 3,60 - 3,08 (m, 8H); 2,92 (m, 1H); 2,70 (m, 5H); 2,30 (m, 6H); 2,10 (br s, 1H); 1,78 (m, 1H); 1,68 - 1,05 (m, 6H); 0,90 (m, 1H)
-24Nájdené: C 56,77; H 6,19; N 9,03
C29H38CI2N4O3S.3/IOCH2CI2 vyžaduje C 56,84; H 6,28;
N 9,05 % [a]o + 20,3° (c = 0,12; metanol)
Príklad 4 (+)-3(R)-3-(3-[3-(4-acetylpiperazin-l-yl)azetidin-l-yl]propyl)- l-benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)piperidín
Roztok anhydridu kyseliny octovej (104 mikrolitrov) v dichlórmetáne (20 ml) bol pridaný do ľadovo chladného roztoku zlúčeniny z prípravy 13 (515 mg) a trietylamínu (280 mikrolitrov) v dichlórmetáne (25 ml). Reakčná zmes bola ohriata na izbovú teplotu a miešanie pokračovalo počas 2 hodín. Reakčná zmes bola odparená do sucha vo vákuu a zvyšok bol vyčistený stĺpcovou chromatografiou cez silikagél s použitím gradientovej elúcie (dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny 95/5/0,5 až 93/7/1 objemovo), čím sa získala zlúčenina z nadpisu ako pena (458 mg).
TLC Rf: 0,33 (dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny 93/7/1 objemovo) m/z: 556 (MH+)
-25*H NMR: 7,50 -7,00 (m, 8H); 4,40 (br s, 1H); 3,55 (m, 3H); 3,43 - 3,00 (m, 8H); 2,85 (m, 1H); 2,70 (br s, 2H); 2,37 - 1,82 (m, 6H); 1,82 - 1,01 (m, 8H); 0,88 (m, 1H)
Nájdené: C 62,75; H 6,93; N 9,61
C30H38Cl2N4O2.l/4CH2Cl2 vyžaduje C 62,75; H 6,93; N 9,68 % [a]D + 20,4° (c = 0,102; metanol)
Príklad 5 (+)-3(R)-1 -benzoyl-3-(3-[3-(4-benzoylpiperazin-1 -yl)azetidin-1 yl]propyl)-3-(3,4-dichlórfenyl)piperidín ci
Roztok benzoylchloridu (128 mikrolitrov) v dichlórmetáne (15 ml) bol pridaný do roztoku zlúčeniny z prípravy 13 (516 mg) a trietylamínu (280 mikrolitrov) v dichlórmetáne (25 ml). Reakčná zmes bola miešaná počas 2 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes bola odparená do sucha vo vákuu a zvyšok bol vyčistený stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny 95/5/0,5 objemovo), čím sa získala zlúčenina z nadpisu ako pena (489 mg).
TLC Rf·: 0,49 (dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny 93/7/1 objemovo) m/z: 618 (MH+)
-26*H NMR: 7,48 -7,13 (m, 13H); 4,43 (m, 1H); 3,73 (m, 2H); 3,45 - 3,05 (m, 7H); 2,90 (m, 1H); 2,72 (m, 2H); 2,39 - 2,01 (m, 7H); 1,78 (t, 1H); 1,67 - 1,05 (m, 5H); 0,90 (m, 1H);
Nájdené: C 66,00; H 6,45; N 8,69
C35H40CI2N4O2.I/4CH2CI2 vyžaduje C 66,06; H 6,37; N 8,74 % [a]o + 15,2° (c = 0,14; metanol)
Príklady 6 až 10
Nasledujúce zlúčeniny so všeobecným vzorcom ci alebo ich soli boli pripravené zo zlúčenín z prípravy 13 a zodpovedajúcich sulfonylchloridov podobnými spôsobmi ako sú použité v príklade 3.
Príklad 6 (+)-3(R)-l-benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)3-(3-[3-(4-metánsulfonylpiperazin-1 -yl)azetidin-1 -yl]propyl)-piperidín
Príklad 7 (+)-3(R)-3-(3-[3-(4-benzénsulfonylpiperazin-l-yl)azetidin-lyl]propyl)-l-benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)piperidín
Príklad 8 (+)-3(R)-l-benzoyl-3-(3-[3-(4-benzylsulfonylpiperazin-lyl)azetidin-1 -yl]propyl)-3-(3,4-dichlórfenyl)piperidín
-27Príklad 9 (+)-3(R)-l-benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(3-[3-(4-izopropy lsulfonylpiperazin-1 -yl)azetidin-1 -yl]propyl)piperidín
Príklad 10 (+)-3(R)-l-benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(3-[3-(4-(2,2,2trifluóretán)sulfonylpiperazin-1 -yl)azetidin-1 -yljpropyl) piperidín
-28TLC: dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny 93/7/1 objemovo
O \o oo Ox Príkl. ž.
o w Ω K N n s Ω K w NJ ►v pr Ω ffi M ►v tr o M K Ul
661 Ox to 1—x σχ αχ χο αχ IZl -B. OX o •xj g ν'
o -14 -P* o -N to o w /4 00 o w JJx xj O w u> 00 ►*> »
+21,0° | c=0,12 O + II NJ o « *· w Ml O O A O + II O Vi x a ·— to O O A> o + II O UJ w w oo N) o O + II -x O xj * 4 ·— u> O O M 3 ?Ξ 2?
n 2! - w a « S * “ x o <Z. ·· X Q. ®? Λ 3 3 3 w 2 ” — M O “ n x x b *n C D \ Z w o n I Λ * * * Λ ΟΧ Ό W - y οχ o o -j . « B B “ ω S r r -j u. - ox-o — P1 χ X B O VI x-z 2.*?·' m x e * M 5F · · O O * “ * ς* b - NJ ? OO La) «« «3 n< s r a» *»—* _ = r 3 « Sb n c'ox v. - W M R í. E p o iť w _ x X - íť U> Vi OO - - w ä s ° 00 „ z—s -· uj g Z E - C 00 oo J. X b L>Sť >e z-» xO g « w x’iť K *^z w · n z M 01 - ä'o® Xtx^.'4 * M “ B B O 2 P' NJ O n x p >-* K. fc Mi - ľ~ O oo NJ X Uí — *ľ « ry, 00 ω - f® 44. αχ o “ ’' g* M í; X.3 o * ľz 77 Q.'® N) x “ ” x^ u 2 — Ϊ7 < * *“ < .“ ? υι » O 3 O B* z-s c X 3 i—· 'O—/ O .-3 °* o.w 00 r w OX „° J -0? £3 35 Ϊ8 Ox » E . 00 x— αχ ac ' XO O UJ 2 “í oo wO * Ml S *J · * s “ x íť M v vo Ml B X «· n Z — ·° θ’ Ϊ Ä-’βο» K ± * s 3 3 Š 2 p- — « ζ n x x Q O O Ν> ΛΪ “ ox 'oo OX 3 J ΙΛ 00 l*J b? ”’ 'n' a' ω Ä K 3 B s O ox “ ® μ55λ o“” m y W O < z o B * NJ '- M g b Ä a. ° to iť c z-» a - a - o p — O *J VJ M /*X _ Km Q* «km/ * o -· w *, r a M * 00 LjJ J** x r 44 OX «“ * S oj UJ “J. M ** w O w 3 -J 1 v ° ti X oo ® >n r-» y g UJ 2 -3 b x Xm/ n z p» y» » k Ä M o ® ac q. o oo χ4 • ft 'a' 'ô' o ° 5 3 ä j 2 P' NJ Vl C“ “ n x x p ŕ oxíťíť Ix> o r -M w k . a . Z-. O « “ H Vi -X P 3 NJ n-* x S 3 X“íťOjn -m® “ 2b'oo-<, < ω r r -j N< (jj zs K X X B c >ť>ťb n' Γ .w i n ox v»íf U Vl XO -J » « *g « ·“ ω - 00 3 ^X? « B íť 44 ffi b y* e οχ X w lť - >_/ NJ 44 — » · Z—X. M O — g · - ee « * E 3 00 * <* i a” E *· >.z *—z — w w * O x- oo S Vi T z-x B w x o z “ M θ’ ä Ä “ W 7. ac o. oo o xj S S B 3 S 2 fľ' *- o* o íl n x x 3 *** _t<4 A, u,-. 4. A o 00 O W X W w O O *J UJ - t . n x0' x x B X Oj^íť A. x .. —x n - d *Z 00 M · IX A 00 44 < .*® - ‘44 m 0 — Ό N· vi M ***» » X or Q. *-* *1 £. —M 0 “h n o\ x S.Z S -3? “ É8 ľľ1 *—* ** X — * 00 t *5ť u< g « « « * «0 5 iť g O*- · £ C.m X ov 00 * · z^ 3 NJ E Analýza Ή NMR
Príklad 11 (+)-3(R)-l-benzoyl-2-(3,4-dichlórfenyl)-3-(3-[3morfolinoazetidin-1 -yl]propyl)piperidín
ci
Časť A
Oxalylchlorid (0,17 ml) bol pridaný do dichlórmetánu (10 ml) pod atmosférou dusíka a roztok bol ochladený v kúpeli suchý ľad/acetón predtým, ako bol po kvapkách pridaný bezvodý metylsulfoxid (0,18 ml) a bolo uskutočnené miešanie počas 3/4 hodiny, do toho bola pridaná po kvapkách zlúčenina z prípravy 7 (500 mg) rozpustená v dichlórmetáne (10 ml). Po ďalšej 3/4 hodine bol pridaný diizopropyletylamín (0,67 ml) a zmes bola ohriata na izbovú teplotu pred naliatín do 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (75 ml).
Výsledný roztok bol trikrát extrahovaný dichlórmetánom. Zlúčené organické fázy boli premyté solankou a vysušené nad síranom sodným pred koncentráciou, aby sa získal surový aldehydový medziprodukt ako žltý olej (LRMS m/z 390 [m]+), ktorý bol prevzatý do ďalšieho štádia bez čistenia.
Časť B
Surový aldehyd z časti A bol rozpustený v tetrahydrofuráne (25 ml) spolu s ľadovou kyselinou octovou (0,87 ml), triacetoxytetrahydroborátom sodným (432 mg) a 3morfolinoazetidindihydrochloridom (príprava 25, 411 mg). Po
-30miešaní zmesi pri okolitej teplote počas 12 hodín bola pridaná voda (2 ml) a rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu.
Do výsledného surového produktu bol pridaný IN vodný roztok hydroxidu sodného (asi 10 ml) a táto zmes bola trikrát extrahovaná dichlórmetánom. Zlúčené organické vrstvy boli premyté solankou, vysušené nad síranom sodným a koncentrované vo vákuu pred vyčistením na silikagéle s eluentom dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny (95/5/0,5), čím sa získalo 553 mg požadovanej zlúčeniny.
*H NMR: 7,5-7,2 (m, 8H); 4,43 (m, 1H); 3,62 (m, 4H); 3,5 - 3,1 (m, 5H); 2,89 (m, 1H); 2,71 (m, 2H); 2,38 - 2,2 (m, 6H); 2,07 (m, 1H); 1,79 (m, 1H); 1,1 - 1,72 (m, 5H); 0,96 (m, 1H) [a]D 25= + 22,6° (c = 0,1 mg/ml v MeOH)
LRMS m/z 517 (m+H)+
Nájdené: C 63,50; H 6,84; N 7,81
C28H35N3O2C12.0,18CH2C12 vyžaduje C 63,65; H 6,70; N 7,90
Príklad 12 (+)-3(R)-l-benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(3-[3-(Nmetylbenzénsulfónamido)azetidin-1 -yl]propyl)piperidín
Cl
Zlúčenina z prípravy 8 (225 mg) bola zmiešaná so zlúčeninou z prípravy 20 (250 mg) a hydrogénuhličitanom draselným (200 mg) v acetonitrile (15 ml) a výsledná zmes bola zahrievaná na reflux cez noc. Po ochladení reakčnej zmesi na
-31okolitú teplotu bola pridaná voda (15 ml) a zmes bola trikrát extrahovaná etylacetátom.
Zlúčené organické vrstvy boli premyté solankou, vysušené nad síranom horečnatým a vo vákuu skoncentrované. Vyčistenie surového produktu na silikagéle s etylacetát:2-propanol (4:1) ako eluentom poskytlo zlúčeninu z nadpisu (165 mg).
*H NMR: 7,70 (m, 1H); 7,49 (m, 2H); 7,31 (m, 2H); 7,18 (m, 3H); 4,42 (m, 1H); 3,82 (m, 1H); 3,50 - 3,09 (m, 5H); 2,80 (m, 2H); 2,60 (br s, 3H); 2,20 (m, 2H); 2,08 (m, 1H); 1,78 (br t, 1H); 1,70 - 1,08 (m, 5H); 0,85 (m, 1H) [a]D 25= + 20,4° (c = 1,0 mg/ml v MeOH)
TLC (etylacetát:2-propanol 4:1) Rf = 0,25
LRMS m/z 601 (m+H)+
Príklad 13 (+)-3(R)-l-benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(3-[3-(Nfenylmetánsulfónamido)azetidin-1 -yl]propyl)piperidín
Zlúčenina z prípravy 8 (300 mg) bola zmiešaná so zlúčeninou z prípravy 22 (400 mg) a hydrogénuhličitanom draselným (300 ml) v acetonitrile (15 ml) a výsledná zmes bola zahrievaná na reflux cez noc. Po ochladení reakcie na okolitú teplotu bola pridaná voda (25 ml) a zmes bola trikrát extrahovaná etylacetátom.
-32Zlúčené organické vrstvy boli premyté solankou, vysušené nad síranom horečnatým a vo vákuu skoncentrované. Chromatografia surového produktu na silikagéle s eluentom etylacetát:2-propanol (4:1) poskytla zlúčeninu z nadpisu (185 mg).
*H NMR: 7,39 - 7,28 (m, 8H); 7,22 - 7,17 (m, 5H); 4,46 (m, 2H); 3,55 - 3,08 (m, 5H); 2,76 (s, 3H); 2,68 - 2,58 (m, 2H); 2,20 - 2,02 (m, 3H); 1,72 (m, 1H); 1,60 - 1,28 (m, 4H); 1,19 - 1,00 (m, 1H); 0,83 (m, 1H) [a]D 25== + 13,8° (c = 1,0 mg/ml v MeOH)
TLC (etylacetát:2-propanol 4:1) Rf = 0,20
LRMS m/z 601 (m+H)+
Nájdené: C 61,05; H 5,92; N 6,87
C3iH35N3O3C12S.0,5H2O vyžaduje C 61,08; H 5,95; N 6,89
Príklad 14
3(R)-l-benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(3-[3-(4-metánsulfonylhomopiperazin-1 -yl)azetidin-1 -yl]propyl)piperidín
Cl
Zlúčenina z prípravy 14 (100 mg) bola rozpustená v dichlórmetáne (2 ml) a ochladená vo vodnom kúpeli. Do toho bol pridaný metánsulfonylchlorid (0,02 ml) a trietylamín (0,032 ml). Reakčná zmes bola ohriata na izbovú teplotu a počas noci bola miešaná pred ochladením vodou. Organická fáza bola
-33oddelená, premytá solankou, vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a skoncentrovaná. Silikagélová chromatografia využívajúca eluent dichlórmetán:metanol (9:1) poskytla zlúčeninu z nadpisu (28 mg).
*H NMR: 7,48 - 7,22 (m, 8H); 3,4 - 1,2 (m, 32H);
TLC (dichlórmetán:metanol 9:1) Rf = 0,46
LRMS m/z 608 (m+H)+
Nájdené: C 57,57; H 6,56; N 8,42
C3oH4oN403C12S.O,5H20.0,33CH2C12 vyžaduje C 57,31; H 6,45; N 8,81
Príklad 15
3(R)-1 -benzénsulfonyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(3-[3-(4-metánsulfonylpiperazin-1 -yl)azetidin-1 -yl]propyl)piperidín
Cl
Zlúčenina z prípravy 18 (125 mg) bola rozpustená v dichlórmetáne (2,5 ml) a ochladená v kúpeli voda/ľad. Do toho bol pridaný benzénsulfonylchlorid (0,04 ml) a trietylamín (0,046 ml). Reakčná zmes bola ohriata na okolitú teplotu a počas noci bola miešaná pred ochladením vodou. Organická fáza bola oddelená, premytá solankou, vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a skoncentrovaná. Silikagélová chromatografia s t použitím eluentu dichlórmetán:metanol (95:5) poskytla zlúčeninu z nadpisu (52 mg).
-34’H NMR: 7,73 (m, 2H); 7,55 (m, 1H); 7,50 (m, 2H); 7,37 (m, 1H); 7,20 (m, 1H); 3,46 - 0,84 (m, 30H);
TLC (dichlórmetán:metanol 9:1) Rf = 0,45
LRMS m/z 630 (m+H)+
Nájdené: C 52,35; H 6,11; N 8,46
C28H38N4O4Cl2S2.0,2H2O vyžaduje C 52,38; H 5,99; N 8,34
Príklad 16 (+)-3(R)-l-(cyklopropylacetyl)-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(3-[3-(4metánsulfonylpiperazin-1 -yl)azetidin-1 -yl]propyl)piperidín
ci
Cyklopropyloctová kyselina (0,2 ml) bola rozpustená v dichlórmetáne (5 ml) a ochladená vo vodnom kúpeli s ľadom. Do toho bol pridaný N-metylmorfolín (0,1 ml), l-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (95 mg) a
1-hydroxybenzotriazolhydrát (50 mg). Potom bola pridaná zlúčenina z prípravy 18 (150 mg) po 1 hodine a zmes bola miešaná počas noci pri okolitej teplote. Potom bolo rozpúšťadlo odparené vo vákuu a zmes bola rozdelená na etylacetát a vodu.
Výsledná organická fáza bola premytá solankou, vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a skoncentrovaná. Silikagélová chromatografia s použitím eluentu l
dichlórmetán:metanol (95:5) poskytla zlúčeninu z nadpisu.
lH NMR: 7,36 - 7,13 (m, 3H); 3,50 - 0,79 (m, 37H)
-35LRMS m/z 572 (m+H)+ [a]D 25 = 42,21° (c = 1,0 mg/ml v MeOH)
Nájdené: C 55,33; H 7,05; N 9,47
C27H40N4O3SCI2 O,25CH2C12 vyžaduje C 55,21; H 6,89; N 9,45
Príklad 17 (+)-3(R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-l-(3,4-difluórbenzoyl)-3-(3-[3-(4metánsulfonylpiperazin-1 -yl)azetidin-1 -yl]propyl)piperidín
F ci
3,4-difluórbenzoová kyselina (145 mg) bola rozpustená v dichlórmetáne (5 ml) a ochladená v kúpeli voda/ľad. Do toho bol pridaný l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (95 mg), N-metylmorfolín (0,1 ml) a 1hydroxybenzotriazolhydrát (50 mg) a reakcia bola miešaná počas 1 hodiny. Potom bola pridaná zlúčenina z prípravy 18 (150 mg) po 1 hodine a zmes bola miešaná počas noci pri okolitej teplote pred odstránením rozpúšťadla vo vákuu. Do výslednej zmesi bol pridaný 1 M hydrogénuhličitanu sodného a etylacetátu, organická vrstva bola oddelená, premytá vodou a solankou pred vysušením síranom horečnatým filtráciou a koncentráciou na surovú zmes. Silikagélová chromatografia s použitím eluentu dichlórmetán:metanol (95:5) poskytla čistý produkt (60 mg).
t *H NMR: 7,48 - 6,96 (m, 6H); 3,30 - 1,22 (m, 30H)
-36LRMS m/z 630 (m+H)+ [a]D 25 = +16,4° (c = 1,0 mg/ml v MeOH)
Príklad 18 (+)-3(R)-l-(3-chlórbenzoyl)-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(3-[3-(4metánsulfonylpiperazin-1 -yl)azetidin-1 -yl]propyl)piperidín
ci ci
3-chlórbenzoová kyselina (140 mg) bola rozpustená v dichlórmetáne (5 ml) a ochladená v kúpeli voda/ľad. Do toho bol pridaný l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (95 mg), N-metylmorfolín (0,1 ml) a 1hydroxybenzotriazolhydrát (50 mg) a reakčná zmes bola miešaná počas 1 hodiny. Potom bola pridaná zlúčenina z prípravy 18 (150 mg) a zmes bola miešaná počas noci pri okolitej teplote pred odstránením rozpúšťadla vo vákuu.
Do výslednej zmesi bol pridaný 1 M hydrogénuhličitanu sodného a etylacetátu, organická vrstva bola oddelená, premytá vodou a solankou pred vysušením síranom horečnatým filtráciou a koncentráciou na surovú zmes. Silikagélová chromatografia s použitím eluentu dichlórmetán:metanol (95:5) poskytla zlúčeninu z nadpisu.
*H NMR: 7,42 - 7,06 (m, 6H); 3,38 - 1,37 (m, 30H)
LRMS m/z 629 (m+H)+ [a]D 25 = +13,4° (c = 1,0 mg/ml v MeOH)
-37Nájdené: C 55,17; H 6,08; N 8,70
C29H37N4O3SC13 vyžaduje C 55,46; H 5,94; N 8,92
Príklad 19 (+)-3(R)-l-benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(3-[3-piperazinoazetidin-1 -yl]propyl)piperidín
NH ci
Zlúčenina z príkladu 1 (14,55 g) bola rozpustená v trifluóroctovej kyseline (100 ml) a roztok bol miešaný pri izbovej teplote pod atmosférou dusíka počas 1 hodiny. Reakčná zmes bola odparená do sucha vo vákuu. Zvyšok bol rozpustený v etylacetáte (1500 ml) a premytý nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysušený síranom sodným a * odparený do sucha vo vákuu. Zvyšok bol vyčistený stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny 85/15/2), čím bola získaná zlúčenina z nadpisu ako pena (9,77 g).
TLC Rf: 0,21 (dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny 90/10/2 objemovo)
LRMS m/z 515 (MH+) *H NMR: 7,32 (m, 4H); 7,20 (m, 4H); 4,62 (s, 1H); 4,43 (br s, 1H); 3,45 - 3,09 (m, 4H); 2,91 - 2,60 (m, 6H); 2,38 - 2,00 (m, 7H); 1,82 - 1,8 (m, 7H); 0,92 (m, 1H)
Nájdené: C 62,95; H 6,97; N 10,52
-38C28H36C12N4O.3/10CH2C12 vyžaduje C 62,83; H 6,82; N 10,36 % [a]D +22,0° (c = 0,1, metanol)
Príklad 20
3(R)-l-benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(3-[3-homopiperazin-lyl)azetidin-l-yl]propyl)piperidín soľ kyseliny octovej ci
Zlúčenina z príkladu 2 (300 mg) bola rozpustená v dichlórmetáne (7 ml), ochladená vo vodnom kúpeli s ľadom a spracovaná trifluóroctovou kyselinou (7 ml). Po 2 hodinách bola zmes zriedená dichlórmetánom (50 ml) a IN uhličitanom sodným pomaly, až kým nezačal vznikať plyn. Organická vrstva bola (s ťažkosťami) oddelená a premytá solankou, vysušená síranom horečnatým a prefiltrovaná, čím sa získal surový materiál (269 mg), ktorý nepotreboval d'alšie čistenie.
*H NMR: 7,48 - 7,20 (m, 8H); 3,45 - 1,22 (m, 29H)
TLC (dichlórmetán:metanol:hydroxid amónny = 90:10:1)
Rf = 0,13 m/z 529 (m+H)+
Nasledujúce prípravy objasňujú syntézu určitých východiskových látok použitých v predchádzajúcich príkladoch vyhotovenia. >
-39Príprava 1
2-(3,4-dichlórfenyl)-5-hexanitril
Do roztoku hydridu sodného (14,8 g; 60% disperzia v minerálnom oleji) v dimetylformamide (DMF, 150 ml) pri 0 °C pod dusíkom bol pridaný roztok 3,4-dichlórfenylacetonitrilu (68,9 g; 1 mól ekvivalentu) v DMF (300 ml) a zmes bola miešaná počas 3 hodín. Potom bol pridaný roztok 4-bróm-l-énu (50 g; 1 mól ekv.) v DMF (1,0 ml) a zmes bola miešaná pri izbovej teplote počas 1 hodiny, potom bola zahrievaná na 60 °C počas 5 hodín.
Reakčná zmes bola zahrievaná a bola pridaná voda (1 liter). Potom bola extrahovaná etylacetátom (2 x 500 ml). Spojené organické extrakty boli potom premyté vodou (2,1 litra), vysušené nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo bolo odstránené pri zníženom tlaku. Zvyšok bol vyčistený stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu, elúciou rozpúšťadlovým gradientom etylacetátu:hexánu (1:19 až 1:6 objemovo), čím bola získaná zlúčenina z nadpisu (51,5 g).
TLC (hexán:etylacetát 6:l)Rf = 0,47 *H NMR: 1,85 - 2,1 (m, 2H); 2,2 - 2,3 (m, 2H); 3,75 - 3,8 (m, 1H); 5,05 - 5,1 (m, 2H); 5,7 - 5,8 (m, 1H); 7,15 - 7,2 (m, 1H);
7,4 - 7,45 (m, 2H)
Príprava 2
4-kyán-4-(3,4-dichlórfenyl)oct-7-énová kyselina
ΗΟΧ
Cl
Do roztoku zlúčeniny z prípravy 1 (50,5 g; 210,4 mmol) v dioxáne (150 ml) pri 0 °C pod atmosférou dusíka bol pridaný terc.butoxid draselný (1,5 g; 0,06 móla ekv.) a etylakrylát (25,4 ml; 1,11 móla ekv.) a zmes bola miešaná počas 1 hodiny. Potom bol pridaný vodný roztok hydroxidu sodného (2N, 150 ml) a zmes bola miešaná pri izbovej teplote počas 70 minút.
Potom bol pridaný metylterc. butyléter (300 ml) a zmes bola okyslená na pH 1 s použitím vodného 2N roztoku chlorovodíkovej kyseliny. Roztok bol potom extrahovaný metylterc.butyléterom (2.300 ml) a zlúčené organické podiely boli potom vysušené nad síranom horečnatým a prefiltrované. Odstránenie rozpúšťadla vo vákuu poskytlo zlúčeninu z nadpisu (68,12 g).
’H NMR: 1,8 - 2,6 (m, 9H); 4,9 - 5,0 (m, 2H); 5,65 - 5,75 (m, 1H); 7,2 - 7,25 (m, 1H); 7,45 - 7,5 (m, 2H)
Príprava 3 (+)-4S-4-kyán-4-(3,4-dichlórfenyl)oct-7-énová kyselina ho,c
N.
Cl
-41Časť a)
Zmes zlúčeniny z prípravy 2 (247 g) v acetóne (247 ml) a S(-)-l-(l-naftyl)etylamínu (68,8 g) bola zahrievaná na 50 °C a bol pridávaný teplý hexán (1200 ml), až kým sa neobjavil zákal. Zmes bola zahriata späť na 50 °C a bolo pridané dostatočné množstvo hexánu (50 ml), aby sa znova vyvolal zákal. Výsledný zakalený roztok bol miešaný pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Lepivá zrazenina bola odchytávaná filtráciou a premytá hexánom (3.200 ml) a acetón/hexánom (200 ml, 10% objemovo). Pevná látka bola vysušená pri 50 °C, aby poskytla 1-naftyletylamínovú soľ zlúčeniny z nadpisu, 108,7 g.
Tento materiál bol miešaný v acetóne (300 ml) a malé množstvo nerozpustného materiálu bolo odstránené filtráciou. Filtrát bol miešaný pri izbovej teplote a bol pridaný hexán (1200 ml) až do zakalenia. Počas 5 minút sa uskutočnilo vyzrážanie a po miešaní pri teplote miestnosti počas 1 hodiny bola tuhá zrazenina odchytávaná filtráciou a vysušená (54,1 g). Proces bol opakovaný s 210,3 g zlúčeniny z prípravy 2 a S-(-)-l-(lnaftyl)etylamín (58,7 g) poskytol tuhú látku, ktorá bola spojená s 54,1 g produktu získaného v prvom kroku z celkového výťažku
135,2 g.
Časť b)
Soľ z časti a) bola miešaná v dichlórmetáne (1000 ml) a vo vode (1000 ml) a použitím 40% roztoku hydroxidu sodného sa stala zásaditou. Zmes bola miešaná počas 30 minút, aby sa získala stabilná emulzia, ktorá bola upravená tuhým chloridom sodným. Po ďalšej perióde miešania (15 minút) boli vrstvy oddelené a vodný roztok bol zriedený vodou (1000 ml) a premytý ďalším dichlórmétánom (1000 ml). Spojené organické vrstvy boli premyté nasýteným soľným roztokom a odparené do
-42sucha, čím sa získal zvyšok chirálneho štiepiaceho činidla (45 g).
Vodná fáza bola miešaná s dichlórmetánom (1500 ml) a okyslená na pH nižšie ako 0,5 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a výsledná zmes bola miešaná d'alších 30 minút. Vrstvy boli separované a vodná vrstva extrahovaná dichlórmetánom (500 ml). Spojené organické extrakty boli premyté vodou, vysušené nad síranom sodným a odparené do sucha vo vákuu, čím sa získala zlúčenina z nadpisu ako biela tuhá látka (69,8 g).
TLC Rf: 0,19 (dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny 85/15/2 objemovo) m/z: 329 (MNH4 +) *H NMR: 7,43 (m, 2H); 7,21 (m, 1H); 5,70 (m, 1H); 4,97 (m, 2H); 2,60 - 1,80 (m, 9H);
[a]D -11,4° (c = 0,45; metanol)
Príprava 4 (-)-4R-4-kyán-4-(3,4-dichlórfenyl)-7-hydroxyheptánová kyselina
N.
OH
Cl
Ozón v prúde kyslíka bol prebublávaný roztokom zlúčeniny z prípravy 3 (15,6 g) v etanole (400 ml) pri -78 °C počas 1 hodiny. Chladenie bolo zastavené a výsledný modrozelený roztok bol čistený dusíkom počas 1 hodiny, aby bol odstránený prebytok ozónu. Roztok bol potom ochladený v ľadovom kúpeli
-43a po častiach bol pridaný tetrahydroboritán sodný (9,45 g) a výsledná zmes bola miešaná pri izbovej teplote 18 hodín. Roztok bol ochladený v ľadovom kúpeli a pridaním 5N kyseliny chlorovodíkovej bol okyslený na pH 2.
Čiastočne spracovaný roztok bol kombinovaný s čiastočne spracovaným materiálom z identickej prípravy a zriedený vodou (300 ml).Výsledný roztok bol extrahovaný do dichlórmetánu (3.1000 ml). Spojené organické extrakty boli vysušené nad síranom horečnatým a odparené vo vákuu, aby sa získala zlúčenina z nadpisu ako pena (30 g), ktorá bola použitá bez ďalšej úpravy.
TLC Rf: 0,11 (dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny 80/20/3 objemovo) m/z: 333 (MNH4 +) *H NMR: 7,48 (m, 2H); 7,24 (m, 1H); 4,40 (široké s, 2H); 3,62 (t, 2H); 2,62 - 1,97 (m, 6H); 1,72 (m, 1H); 1,38 (m, 1H);
[a]D -10,2° (c = 0,10; metanol)
Príprava 5 (+)-3-(R)-3-(3-acetyloxypropyl)-3-(3,4-dichlórfenyl)-glutarimid o CH, ci
Koncentrovaná kyselina sírová (3 ml) bola pridaná do roztoku zlúčeniny z prípravy 4 (29,7 g) v ľadovej kyseline octovej (400 ml) a zmes ‘bola zahriata pod refluxom počas 6 hodín. Reakčná zmes bola ochladená na teplotu miestnosti a
-44ponechaná stáť 18 hodín. Odparenie prchavých látok vo vákuu poskytlo zvyšok, ktorý bol rozpustený v dichlórmetáne (1000 ml) a premytý nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným soľným roztokom. Organický roztok bol vysušený nad síranom sodným a odparený do sucha vo vákuu, čím sa získala zlúčenina z nadpisu ako šedastá pevná látka (31,48 g), ktorá bola použitá bez ďalšieho čistenia.
TLC Rf: 0,55 (dichlórmetán/metanol 95/5 objemovo) m/z: 375 (MNH4 +) ’H NMR: 7,85 (široké s, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,34 (s, 1H); 7,09 (d, 1H); 3,98 (t, 2H); 2,62 (m, 1H); 2,34 (m, 2H); 2,21 (m, 1H); 1,95 (m, 5H); 1,57 (m, 2H);
[a]D +108,2° (c = 0,118; metanol)
Príprava 6 (-)-3-(S)-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(3-hydroxypropyl)piperidín
OH
HN
Cl
Borándimetylsulfidový komplex (83 ml) bol pridaný po kvapkách počas 10 minút do roztoku zlúčeniny z prípravy 5 (31,27 g) v suchom tetrahydrofuráne (450 ml) pri 0 °C. Zmes bola ohriata na teplotu miestnosti počas 30 minút a potom bola 1 hodinu refluxovaná. Po 2 hodinách pri refluxe bol roztok ochladený v ľadovom kúpeli a metanolický hydrochlorid (300 ml asi 1,75N roztoku) bol pridávaný opatrne po kvapkách počas hodiny. Silne kyslý roztok bol ohriaty na izbovú teplotu a miešaný pri tejto teplote cez noc.
Roztok bol odparený do sucha vo vákuu a zvyšok bol rozdelený na vodu (500 ml) a dietyletér (500 ml). Vodný roztok bol potom premytý dietyléterom (500 ml) a spojené organické látky boli odstránené. Vodný roztok bol bázifikovaný hydroxidom amónnym (m.h. 0,880) a extrahovaný do dietyléteru (2.750 ml). Kombinované extrakty boli vysušené nad síranom sodným a odparené do sucha, čím sa získala zlúčenina z nadpisu ako živica (25,2 g), ktorá bola použitá bez ďalšieho čistenia. Malé množstvo (650 mg) bolo vyčistené stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (dichlórmetán/ metanol/hydroxid amónny), čím bola získaná čistá vzorka zlúčeniny z nadpisu (546 mg).
TLC Rf: 0,34 (dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny 90/10/2 objemovo)
LRMS m/z: 288 (MH+) *H NMR: 7,37 (m, 2H); 7,12 (d, 1H); 3,45 (t, 2H); 3,18 (d, 1H); 2,80 (m, 3H); 2,01 (m, 1H); 1,70 (m, 1H); 1,59 (m, 5H); 1,42 (m, 1H); 1,15 (m, 2H);
[a]D -3,7° (c = 0,107; metanol)
Príprava 7 (+)-3-(S)-l-benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(3hydroxypropyl)piperidín
Do ľadom chladeného roztoku zlúčeniny z prípravy 6 (15,44
g) a trietylamínu (13,01 g) v suchom dichlórmetáne (300 ml) bol pridávaný benzoylchlorid (16,57 g), pomaly asi počas 10 minút. Výsledná zmes bola ohriata na izbovú teplotu a bola miešaná 24 hodín. Reakčná zmes bola odparená do sucha vo vákuu a zvyšok bol rozpustený v etanole (300 ml) a dichlórmetáne (100 ml). Do tohto roztoku bol pridaný hydroxid sodný (155 ml 2N vodného roztoku) a výsledná zmes bola miešaná pri izbovej teplote 5 hodín. Roztok bol ochladený v ľadovom kúpeli a okyslený na pH 6 použitím 6N kyseliny chlorovodíkovej, a potom odparený na malý objem.
Zmes bola extrahovaná etylacetátom (2.300 ml) a spojené extrakty boli vysušené nad síranom sodným a odparené do sucha vo vákuu. Zvyšok bol vyčistený stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny 95/5/0,5 objemovo), aby sa získala zlúčenina z nadpisu ako biela pena (19,90 g).
TLC Rf: 0,32 (dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny 95/5/0,5 objemovo) m/z: 393 (MH+) [a]D +35,1° (c = 0,13; metanol)
Príprava 8 (+)-3(S)-l-benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(3-
Metánsulfonylchlorid (4,63 ml) bol pridávaný počas 10 minút do ľadového roztoku zlúčeniny z prípravy 7 (19,57 g) a
-47trietylamínu (9,74 ml) pod dusíkom. Reakčná zmes bola miešaná pri 0 °C počas 30 minút a potom bola teplota zvýšená na teplotu miestnosti. Reakčná zmes bola zriedená dichlórmetánom (150 ml) a premytá postupne vodou, IN vodným roztokom kyseliny citrónovej a nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu draselného. Organická fáza bola vysušená nad síranom sodným a odparená do sucha vo vákuu, aby sa získala zlúčenina z nadpisu ako pena (23,06 g).
TLC Rf: 0,61 silika, dichlórmetán/metanol 95/5 objemovo
LRMS m/z: 471 (MH+) ’H NMR: 7,39 (m, 5H); 7,24 (m, 3H); 4,35 (m, 1H); 4,09 (m, 2H); 3,58 (d, 1H); 3,40 (m, 2H); 2,95 (s, 3H); 2,12 (m, 1H); 1,93 - 1,28 (m, 7H) [a]D +34,2° (c = 0,168; metanol)
Príprava 9
Zmes N-terc.butoxykarbonylpiperazínu (14,08 g), uhličitanu draselného (26,1 g) a l-difenylmetyl-3metánsulfonyloxyazetidínu (WO 96/05193) (20 g) v suchom acetonitrile (600 ml) bola zahrievaná pod refluxom 32 hodín. Reakčná zmes bola ochladená na teplotu miestnosti, zriedená etylacetátom a premytá vodou a soľným roztokom. Organická t fáza bola vysušená nad síranom sodným a odparená do sucha vo vákuu. Zvyšok bol vyčistený stĺpcovou chromatografiou cez
-48silikagél (dichlórmetán/metanol 97/3 objemovo), aby sa získala zlúčenina z nadpisu ako pevná látka (22,53 g).
TLC Rf·: 0,17 (dichlórmetán/metanol 98/2 objemovo)
LRMS m/z: 408 (MH+)
Príprava 10
3-(4-terc.butoxykarbonylpiperazin-l-yl)azetidín
HN
Me
O-f-Me Me
1-chlóretylchlórformát (6,88 ml) bol pridávaný po kvapkách do ľadovo chladného roztoku zlúčeniny z prípravy 9 (22 g) v suchom dichlórmetáne (100 ml). Výsledná zmes bola miešaná pri izbovej teplote 3 hodiny, pred tým ako boli jprchavé látky odparené vo vákuu. K zvyšku bol pridaný práškový uhličitan draselný (13,2 g) a metanol (125 ml) a zmes bola zahrievaná pod refluxom 2 hodiny. Ochladená reakčná zmes bola prefiltrovaná cez SOLKAFLOC™ filtrový pomocný prostriedok a filtrát bol odparený do sucha vo vákuu. Zvyšok bol vyčistený stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny 80/20/3), aby sa získala zlúčenina z nadpisu (14 g).
TLC Rf: (dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny 90/10/1 obj.)
LRMS m/z: 242 (MH+)
Príprava 11 l-difenylmetyl-3-(4-terc.butoxykarbonylhomopiperazin-lt yl)azetidín
Do roztoku l-difenylmetyl-3-metánsulfonyloxyazetidínu (WO 96/05193) (25 g) v acetonitrile (800 ml) bola pridaná zlúčenina z prípravy 24 (19 g) a uhličitan draselný (33 g). Reakčná zmes bola zahrievaná 12 hodín k refluxu, a potom bola ochladená na teplotu miestnosti. Do výslednej zmesi bola pridaná voda a zmes bola 3 krát extrahovaná etylacetátom. Spojené organické vrstvy boli premyté solankou, vysušené nad síranom horečnatým, prefiltrované a vysušené vo vákuu, aby sa získal surový produkt. Chromatografia na silikagéle elúciou s dichlórmetán:metanol (95:5) poskytla zlúčeninu z nadpisu (24,7 g).
*H NMR: 7,41 - 7,14 (m, 10H); 4,39 (s, 1H); 3,41 (m, 6H); 3,15 (m, 1H); 2,82 (m, 2H); 2,38 (m, 4H); 1,78 (m, 2H); 1,45 (s, 9H) LRMS m/z 422 (m+H)+
Príprava 12
3-(4-terc.butoxykarbonylhomopiperazin-l-yl)azetidín
Zlúčenina z prípravy 11 (1 g) bola rozpustená v etanole (75 ml) a miešaná paládiumhydroxidom (Pearlmanov katalyzátor, t
200 mg), potom bola podrobená pôsobeniu hydrogénového plynu pri 345 kPa počas 16 hodín. Katalyzátor bol odstránený
-50filtráciou a filtrát bol odparený do sucha. Chromatografia na silikagéle s dichlórmetánom/metanol/ hydroxid amónny (90:10:2) ako eluent poskytla zlúčeninu z nadpisu.
’H NMR: 3,55 - 3,38 (m, 10H); 2,40 (m, 4H); 1,82 (m, 2H); 1,46 (s, 9H) m/z 256 (m+H)+
Príprava 13 (+)-3(R)-l-benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(3-[3piperazínazetidin-1 -yl]propyl)piperidín
NH
Cl
Zlúčenina z príkladu 1 (14,55 g) bola rozpustená v trifluóroctovej kyseline (100 ml) a roztok bol miešaný pri izbovej teplote pod atmosférou dusíka 1 hodinu. Reakčná zmes bola odparená do sucha vo vákuu. Zvyšok bol rozpustený v etylacetáte (1500 ml) a premytý nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysušený nad síranom sodným a odparený do sucha vo vákuu. Zvyšok bol vyčistený stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny 85/15/2), čím sa získala zlúčenina z nadpisu ako pena (9,77 g).
TLC Rf: 0,21 (dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny 90/10/2 objemovo)
LRMS m/z: 515 (MH+)
-51’H NMR: 7,32 (m, 4H); 7,20 (m, 4H); 4,62 (s, 1H); 4,43 (br s, 1H); 3,45 - 3,09 (m, 4H); 2,91 - 2,60 (m, 6H); 2,38 - 2,00 (m, 7H); 1,82 - 1,08 (m, 7H); 0,92 (m, 1H)
Nájdené: C 62,95; H 6,97; N 10,52
C28H36Cl2N4O.3/10CH2Cl2 vyžaduje C 62,83; H 6,82; N 10,36 % [a]D +22,0 (c = 0,10; metanol)
Príprava 14 trifluóroctová soľ 3(R)-l-benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(3-[3(homopiperazin-1 -y l)azetidin-1 -yl]propyl)piperidín
ci
Zlúčenina z príkladu 2 (300 mg) bola rozpustená v dichlórmetáne (7 ml), ochladená v ľadovom kúpeli a upravená trifluóroctovou kyselinou (7 ml). Po 2 hodinách bola zmes zriedená dichlórmetánom (50 ml) a IN uhličitanom sodným pomaly, až kým nevzniklo zreteľné šumenie. Organická vrstva bola oddelená (s ťažkosťami), premytá soľným roztokom, vysušená síranom horečnatým a prefiltrovaná, čím sa získal surový materiál (269 mg), ktorý nepotreboval žiadne čistenie.
’H NMR: 7,48 - 7,20 (m, 8H); 3,45 - 1,22 (m, 29H)
TLC (dichlórmetán:metanol:hydroxid amónny = 95:10:1)
Rf = 0,13
LRMS m/z: 529 (m+H)+
-52Príprava 15
3(S)-terc.butoxykarbonyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(3hydroxypropyl)piperidín
Zlúčenina z prípravy 6 (5,0 g) a terc.butoxykarbonyl anhydridu bola rozpustená v dichlórmetáne (50 ml) a miešaná pri okolitej teplote počas noci. Roztok bol premytý vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a solankou, vysušený nad síranom horečnatým, prefiltrovaný a vysušený vo vákuu, čím sa získal produkt (5,59 g).
*H NMR: 7,43 (s, 1H); 7,39 (d, J=8 Hz, 1H); 3,98 (m, 1H); 3,78 - 3,02 (m, 6H); 2,03 (m, 1H); 1,80 - 1,03 (m, 17H) m/z: 389 (m+H)+
Príprava 16
3(S)-l-terc.butoxykarbonyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(3metánsulfonyloxypropyl)piperidín
Metánsulfonylchlorid (1,22 ml) bol po kvapkách pridaný do roztoku zlúčeniny z prípravy 15 (5,58 g) a trietylaminu (3,0 ml) v dichlórmetáne (50 ml),1 zatiaľčo prebiehalo chladenie vo vodnom kúpeli. Zmes bola potom ohriata na okolitú teplotu
-53počas 1,5 hodiny pred ochladením vo vodnom hydrogénuhličitane sodnom. Extrahovaná organická vrstva bola premytá soľným roztokom, vysušená nad síranom horečnatým, prefiltrovaná a evakuovaná do sucha, čím sa získal požadovaný produkt (6,37 g).
*H NMR: 7,41 (m, 2H); 7,19 (m, 1H); 4,04 (t, J=7 Hz, 2H); 4,02 (m, 1H); 3,70 - 3,10 (m, 3H); 2,93 (s, 3H); 2,03 (m, 1H); 1,80 - 1,22 (m, 12H)
LRMS m/z: 270 ([m-HOSO2Me]+H)+
Príprava 17
3(R)-1 -terc.butoxykarbonyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(3-[3-(4metánsulfonylpiperazin-1 -yl)azetidin-1 -yl]propyl)piperidín
Zlúčenina z prípravy 16 (1,0 g) bola zmiešaná so zlúčeninou z prípravy 22 (603 mg) a hydrogénuhličitanom draselným (643 mg) v acetonitrile (30 ml) a zmes bola zahrievaná k refluxu počas noci. Reakčná zmes bola ochladená na okolitú teplotu a rozdelená na etylacetát (50 ml) a vodu (25 ml). Organická vrstva bola potom premytá solankou, vysušená nad síranom horečnatým, prefiltrovaná a odparená vo vákuu, čím sa získal surový produkt. Vyčistenie na silikagéle s dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny (98:2:1) poskytlo požadovaný produkt (1,18 g).
’H NMR: 7,42 - 7,34 (m, 2H); 7,12 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 3,71 - 1,90 (m, 22H); 1,75 - 0,78 (m, 17H)
-54m/z: 591 (m+H)+
I
Príprava 18
3(S)-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(3-[4-metánsulfonylpiperazin-lyl)azetidin-1 -yl] propyl)piperidín
Zlúčenina z prípravy 17 (606 mg) bola rozpustená v dichlórmetáne (2 ml) a bola ochladená vo vodnom kúpeli predtým, ako bola pridaná trifluóroctová kyselina (2 ml). Po 1 hodine bol pridaný toluén (10 ml), a potom nasledovalo odparenie rozpúšťadla vo vákuu. K zvyšku bol pridaný 0,2N roztok hydroxidu sodného (50 ml) a zmes bola znova extrahovaná dichlórmetánom. Spojené organické fázy boli vysušené nad síranom horečnatým, prefiltrované a odparené, čím sa získala biela tuhá látka (376 mg).
'H NMR: 7,38 (m, 2H); 7,12 (m, 1H); 3,31 - 1,82 (m, 22H); 1,8 - 1,38 (m, 6H); 0,93 (m, 2H) m/z: 491 (m+H)+
Príprava 19 l-difenylmetyl-3-(N-metylbenzénsulfónamid)azetidín
-55Do roztoku l-difenylmetyl-3-metánsulfonjíc^yizetjďí£]J... , ; ; ’ (WO 96/05193) (1,4 g) v dioxáne (25 ml) bol •pritftiný ·Ν-.....
metylbenzénsulfónamid (1,2 g) a uhličitan cesný (2,6 g).
Reakčná zmes bola zahrievaná na rcflux počas 3 hodín, potom bola ochladená na izbovú teplotu. Bola pridaná voda (20 ml) do výslednej zmesi a zmes bola extrahovaná, etylacetátom (3.25 ml). Spojené organické vrstvy boli premyté solankou, vysušené nad síranom horečnatým, prefiltrované a vysušené vo vákuu, čím sa získal surový produkt. Chromatografia na silikagéle elúciou etylacetát:hexány (2:3 objemovo) poskytla zlúčeninu z nadpisu ako bielu penu (1,31 g).
’H NMR: 7,68 (d, J=8 Hz, 2H); 7,54 (t, J=8 Hz, 1H); 7,46 (t, J-8 Hz, 2H); 7,32 (d, J=7 Hz, 4H); 7,22 (t, J=7 Hz, 4H); 7,14 (t, J-7 Hz, 2H); 4,27 (s, 1H); 3,92 (kvintet, J=7 Hz, 1H); 3,33 (t, J-7 Hz, 2H); 2,9? (t, 1=7 Hz, 2H); 2,66 (s, 3H) m/z: 393 (m+H)’
Príprava 20
3-(N-metylbenzénsulfónamido)azetidín
Zlúčenina z prípravy 19 (1,3 g) bola rozpustená v etanole (30 ml) a zmiešaná s paládium hydroxidom (Pearlmanov katalyzátor, 600 mg), potom bola podrobená pôsobeniu vodíkového plynu pri 345 kPa počas 24 hodín. Katalyzátor bol odstránený filtráciou a filtrát bol odparený do sucha. Chromatografia na silikagéle s dichlórmetán:metanol:hydroxid amónny (93:7:1) ako eluentom poskytla zlúčeninu z nadpisu.
’H NMR: 7,70 (d, J=7 Hz, 2H); 7,61 (t, J=7 Hz, 1H); 7,53 (t, J=7 Hz, 1H); 4,60 (m, 1H); 4,06 (dd, J=U Hz a 8 Hz, 2H); 3,99 (dd, J=U a 8 Hz, 2H); 3,45 (s, 1H); 2,76 (s, 3H) m/z: 227 (m+H)+
Príprava 21 l-difenylmetyl-3-(N-fenylmetánsulfónamido)azetidín
Do roztoku l-difenylmetyl-3-metánsulfonyloxyazetidínu (WO 96/05193) (1,2 g) v dioxáne (15 ml) bol pridaný Nfenylmetánsulfónamid (1,0 g; 5,85 mmol) a uhličitan cézny (2,0 g; 6,1 mmol). Reakčná zmes bola zahrievaná na reflux počas 2 hodín a potom ochladená na izbovú teplotu. Do výslednej zmesi bola pridaná voda (20 ml) a zmes bola extrahovaná síranom horečnatým, prefiltrovaná a vysušená vo vákuu, čím sa získal prírodný produkt. Rekryštalizácia z etylacetátu/hexánu (4:1) poskytla 964 mg bielej tuhej látky.
*H NMR: 7,38 - 7,09 (m, 15H); 4,55 (m, 1H); 4,17 (s, 1H); 3,47 (dd, J=7 a 3 Hz, 2H); 2,81 (dd, J=7 a 3 Hz, 2H); 2,76 (s, 3H) m/z: 393 (m+H)+
Príprava 22
-573-(N-fenylmetánsulfónamido)azetidín
Zlúčenina z prípravy 21 (890 mg) bola rozpustená v etanole (30 ml) a zmiešaná s hydroxidom paládia (Pearlmanov katalyzátor, 800 mg), potom bola podrobená pôsobeniu vodíkového plynu pri 345 kPa počas 48 hodín. Katalyzátor bol odstránený filtráciou a filtrát bol odparený do sucha. Chromatografia na silikagéle s dichlórmetán:metanol: hydroxid amónny (93:7:1) ako eluentom poskytla čistý produkt.
'H NMR: 7,41 - 7,30 (m, 3H); 7,21 (m, 2H); 4,84 (m, IH); 3,59 (m, 4H); 2,80 (s, 3H); 1,69 (br s, IH) m/z: 227 (m+H)+
Príprava 22a l-difenylmetyl-3-(4-metánsulfonylpiperazinyl)azetidín
N NSO.Me
Do roztoku l-difenylmetyl-3-metánsulfonyloxyazetidínu (WO 96/05193) (7,73 g) v acetonitrile (250 ml) bol pridaný metánsulfonylpiperazín (4,8 g). Reakčná zmes bola zahrievaná na reflux počas noci, potom bola ochladená na izbovú teplotu a skoncentrovaná na penu.^ Vyčistenie na silikagéle pomocou dichlórmetán:metanol:hydroxid amónny (95:5:0,5) ako eluentom poskytlo čistý produkt (5,97 g).
-58TLC (dichlórmetán:metanol:hydroxid amónny = 90:10:1)
Rf = 0,44 m/z: 386 (m+H)+
Príprava 23
3-(4-metánsulfonylpiperazín)azetidín
Zlúčenina z prípravy 22 (2,77 g) bola rozpustená v bezvodom dichlórmetáne (40 ml), ochladená v ľadovom kúpeli a upravená 1-chlóretylchlórfbrmátom (2,06 g). Roztok bol ohriaty na izbovú teplotu a miešaný počas 3 hodín predtým, ako bolo vo vákuu odobrané rozpúšťadlo. K zvyšku bol pridaný metanol (40 ml) a roztok bol zahrievaný na reflux 1 hodinu. Po ochladení na okolitú teplotu a miešaní počas noci bola zostávajúca zrazenina odchytávaná filtráciou.
*H NMR: 4,32 (m, 2H); 4,11 (m, 1H); 3,99 (m, 2H); 3,38 (m, 4H); 2,95 (s, 3H); 2,21 (m, 4H) m/z: 221 (m+H)+
Príprava 24
4-terc.butoxykarbonylhomopiperazín
Terc.butoxykarbonylanhydrid (195 g) bol rozpustený v dichlórmetáne (350 ml) a pridaný po kvapkách do roztoku homopiperazínu (100 g) a trietylamínu (210 mg) v dichlórmetáne (500 ml), kým prebiehalo chladenie v ľadovom kúpeli. Zmes bola miešaná cez noc, pričom sa nechala ohriať na okolitú teplotu. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu bola surová zmes rozdelená na 2N kyselinu citrónovú (vodnú) a dietyléter. Vodná vrstva bola premytá dietyléterom, potom bázifikovaná 2N hydroxidom sodným a opäť extrahovaná dichlórmetánom. Spojené dichlórmetánové vrstvy boli odchytávané, vysušené nad síranom horečnatým, prefiltrované a odparené do sucha, čím sa získal žltý olej (170 g).
TLC (dichlórmetán:metanol:hydroxid amónny = 90:10:1)
Rf = 0,43 m/z: 201 (m+H)+
Príprava 25
3-morfolinoazetidíndihydrochlorid
Zmes l-difenylmetyl-3-morfolinoazetidínu (pripravená analogickým spôsobom ako zlúčenina z prípravy 22 vyššie) (18,6 g), hydroxidu paládia (2 g), etanolu (200 ml) a IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (52 ml) boli miešané pod atmosférou vodíka pri 345 kPa počas 3 dní. Katalyzátor bol potom odstránený filtráciou a filtrát odparený do sucha. Pridanie dichlórmetánu (100 ml) do zvyšku a triturácia poskytli tuhú látku, ktorá bola rekryštalizovaná z metanolu, čím sa získala zlúčeninu z nadpisu (10,2 g).
m/z: 179 (m+H)+
-60Farmakologické údaje
Nižšie uvedené údaje ilustrujú in vitro afinitu substancií tohoto vynálezu u morčaťa, kortex NK3 receptorov, u ktorých boli skúšky vykonané podľa spôsobu spomenutého vyššie.
Príklad p IC50
38,8
137,95
178,4

Claims (32)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčeniny so vzorcom I (X) a ich farmaceutický akceptovateľné soli, kde
    A je CO, SO2 alebo CH2,
    Ar1 je fenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými z halogénu, Ci.ealkoxy, pripadne substituovaného jedným alebo viacerými halogénmi a C].6alkylu prípadne substituovaného jedným alebo viacerými halogénmi,
    X1 je C3.7cykloalkyl, aryl alebo Ci.6alkyl, pričom Ci.ealkyl je prípadne substituovaný fluórom, CO2H, CO2(C|.4)alkylom, C3. 7cykloalkylom, adamantylom, arylom alebo het, a uvedený C3.7cykloalkyl je prípadne substituovaný jedným alebo dvomi substituentami, z ktorých každý je nezávisle vybraný z C].4alkylu, C3.7cykloalkylu, C].4alkoxy, OH, F, fluór(C|.4alkylu) a fluór(C].4alkoxy),
    X je priama väzba alebo NR1,
    R je SO2aryl, SO2(Ci.6alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi), — N Y \_7 alebo
    R1 je H alebo Ci.ealkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi alebo R1 je fenyl prípadne substituovaný
    -62jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými z halogénu, Ci.galkoxy prípadne substituovaného jedným alebo viacerými halogénmi alebo C].6alkylu prípadne substituovaného jedným alebo viacerými halogénmi,
    Y je O, NCO(Ci.ealkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi), NCO2(Ci.ealkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi), NSO2(Ci.6alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi), NCOaryl, NCO2aryl, NSO2aryl, NSO2(Ci.6alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi), CH2, CHF, CF2, NH, NCH2aryl, N(Ci.ealkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi), alebo NCH2(C3.7cykloalkyl), s podmienkou, že X nie je NR1, ak R je — \. alebo — κ \
    O pričom pojem „aryl“ použitý vo všetkých vyššie uvedených definíciách predstavuje fenyl alebo naftyl, každý prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými z halogénu Ci_6alkoxy, prípadne substituovaného jedným alebo viacerými halogénmi a Cj. 6alkylu prípadne substituovaného jedným alebo viacerými halogénmi, a pojem „het“ použitý v definícii X1 znamená tienyl alebo 5alebo 6-člennú kruhovú heteroarylovú skupinu obsahujúcu buď 1 alebo 2 dusíkové heteroatómy, alebo 1 dusíkový heteroatóm a 1 kyslíkový heteroatóm alebo heteroatóm síry, každú prípadne substituovanú jedným alebo dvomi substituentami, z ktorých každý je nezávisle vybraný z C|.
    -634alkylu, Ci.4alkoxy, halogénu, fluór(Ci_4alkylu) a fluór(C]. 4alkoxy).
  2. 2. Zlúčenina alebo jej soľ podľa nároku 1, kde A je CO alebo SO2.
  3. 3. Zlúčenina alebo jej soľ podľa aspoň jedného z predchádzajúcich nárokov 1 alebo 2, kde Ar1 je fenyl prípadne substituovaný aspoň jedným alebo viacerými halogénovými atómami.
  4. 4. Zlúčenina alebo jej soľ podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 3, kde
    X1 je aryl alebo Ci.ealkyl, pričom Cj^alkyl je prípadne substituovaný fluórom, CO2H, CO2(Ci.4)alkylom, C3. 7cykloalkylom, adamantylom, arylom alebo het, a C3.7cykloalkyl je prípadne substituovaný jedným alebo dvomi substituentami, z ktorých každý je nezávisle vybraný z C|.4alkyklu, C3.7cykloalkylu, C1.4alkoxy, OH, F, fluór(Ci. 4alkylu) a fluór(C|_4alkoxy).
  5. 5. Zlúčenina alebo jej soľ podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 4, kde X je priama väzba alebo NR1, R1 je Ci.6alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi alebo R1 je fenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénovými substituentami.
  6. 6. Zlúčenina alebo jej soľ podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 5, kde R je SO2aryl, SO2(Cj. 6alkyl prípadne substituovaný aspoň jedným alebo viacerými halogénmi), __/γ alebo kde Y je O, NCO(Ci.ealkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi), NCO2(C].6alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi), NSO2(Ci_ 6alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi), NCOaryl, CH2, CHF, CF2, NH, NCH2aryl, N(Cj. 6alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi) alebo NCH2(C3.7cykloalkyl).
  7. 7. Zlúčenina alebo jej soľ podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 6, kde A je CO.
  8. 8. Zlúčenina alebo jej soľ podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 7, kde Ar* je fenyl prípadne substituovaný aspoň dvoma halogénovými atómami.
  9. 9. Zlúčenina alebo jej soľ podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 8, kde X1 je Ci.6alkyl substituovaný C3.7cykloalkylom, a kde C3.7cykloalkyl je prípadne substituovaný jedným alebo dvomi substituentami, z ktorých každý je nezávisle vybraný z Ci.4alkylu, C3.7cykloalkylu, C|.4alkoxy, OH, F, fluór(Ci_ 4alkylu) a fluór(C].4alkoxy), alebo X1 je fenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými z halogénu a Cj.ealkylu, prípadne substituovaného jedným alebo viacerými halogénmi.
  10. 10. Zlúčenina alebo jej soľ podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 9, kde X je priama väzba, Nmetyl alebo N-fenyl.
  11. 11.Zlúčenina alebo jej soľ podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 10, kde R je SO2fenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými z halogénu, Ci-ealkoxy prípadne substituovaného jedným alebo viacerými halogénmi alebo Ci.ealkylu prípadne substituovaného jedným alebo viacerými halogénmi,
    SO2(C|_3alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi), —n y alebo —n y \—/ O kde Y je O, NCO(Ci.6alkyl), NCO2(C1.6alkyl), NSO2(C,.6alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi), NCO(fenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými z halogénu, Ci.6alkoxy prípadne substituovaného jedným alebo viacerými halogénmi alebo Ci.6alkylu prípadne substituovaného jedným alebo viacerými halogénmi), CHF, CF2, NH, NCH2(fenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými z halogénu, Ci.ealkoxy prípadne substituovaného jedným alebo viacerými halogénmi alebo Ci.ealkylu prípadne substituovaného jedným alebo viacerými halogénmi), N(Ci. 6alkyl) alebo NCH2(C3.5-cykloalkyl).
  12. 12. Zlúčenina alebo jej soľ podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 11, kde Ar1 je fenyl prípadne substituovaný jedným alebo dvoma atómami chlóru.
  13. 13. Zlúčenina alebo jej soľ podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárdkov 1 až 12, kde X1 je Ci-ealkyl substituovaný Ca^cykloalkylom, alebo je to fenyl prípadne
    -66substituovaný jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými z halogénu, Ci.3alkylu prípadne substituovaného jedným alebo viacerými halogénmi.
  14. 14.Zlúčenina alebo jej soľ podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 13, kde R je SO2Ph, SO2CH3 alebo N.
    kde Y je O, NCOCH3, NCO2C(CH3)3, NSO2CH3, NSOzCHzHs, NSO2Ph, NSO2CH2Ph, NSO2CH(CH3)2, NSO2CH2CF3, NCOPh, CHF, NH, NCH2Ph alebo N-cyklopropylmetyl.
  15. 15. Zlúčenina alebo jej soľ podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 14, kde Ar1 je fenyl, 4chlórfenyl alebo 3,4-dichlórfenyl.
  16. 16. Zlúčenina alebo jej soľ podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 15, kde X1 je (C3. 7cykloalkyl)metyl alebo fenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými z halogénu a metylu prípadne substituovaného jedným alebo viacerými halogénmi.
  17. 17. Zlúčenina alebo jej soľ podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 16, kde R je SO2Ph, SO2CH3j y alebo kde Y je O, NCOCH3, NCO2C(CH3)3, NSO2CH3, NSO2C2H5, NSO2Ph, NSO2CH2Ph, NSO2CH(CH3)2, NSO2CH2CF3, NCOPh alebo CHF.
  18. 18. Zlúčenina alebo jej soľ podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 17, kde X1 je cyklopropylmetyl alebo fenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru alebo chlóru.
  19. 19. Zlúčenina alebo jej soľ podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 18, kde X1 je cyklopropylmetyl, fenyl, 3-chlórfenyl alebo 3,4-difluórfenyl.
  20. 20. Zlúčenina alebo jej soľ podľa nároku 1, ktorá je vybraná zo zlúčeniny alebo soli akou je:
    (+)-3-(R)-l-benzoyl-3-(3-[3-(4-terc.butoxykarbonylpiperazin-lyl)azetidin-l-yl]propyl)-3-(3,4-dichlórfenyl)piperidín
    3(R)-l-benzoyl-3-(3-[3-(4-terc.butoxykarbonylhomopiperazin-lyl)azetidin-l-yl]propyl)-3-(3,4-dichlórfenyl)piperidín (+)-3(R)-l-benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(3-[3-(4metánsulfonylpiperazin-1 -yl)azetidin-1 -yl]propyl)piperidín (+)-3-(R)-3-(3-[3-(4-acetylpiperazin-1 -yl)azetidin-1 -yljpropyl)l-benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)piperidín (+)-3(R)-l-benzoyl-3-(3-[3-(4-benzoylpiperazin-l-yl)azetidin-lyl]propyl)-3-(3,4-dichlórfenyl)piperidín (+)-3(R)-l-benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)3-(3-[3-(4-metánsulfonylpiperazin-1 -yl)azetidin-1 -yl]propyl)-piperidín (+)-3 (R)-3-(3-[3-(4-benzénsulfonylpiperazin-1 -yl)azetidin-1 yl]propyl)-l-benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)piperidín (+)-3(R)-1 -benzoyl-3-(3-[3-(4-benzylsulfonylpiperazin-1 yl)azetidin-l-yl]propyl)-3-(3,4-dichlórfenyl)piperidín
    -68(+)-3(R)-l-benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(3-[3-(4-izopropylsulfonylpiperazin-l-yl)azetidin-l-yl]propyl)piperidín (+)-3(R)-l-benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(3-[3-(4-(2,2,2trifluóretán)sulfonylpiperazin-1 -yl)azetidin-1 -yljpropyl) piperidín (+)-3(R)-l-benzoyl-2-(3,4-dichlórfenyl)-3-(3-[3morfolinoazetidin-1 -yl]propyl)piperidín (+)-3(R)-l-benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(3-[3-(Nmetylbenzénsulfónamido)azetidin-1 -yl]propyl)piperidín (+)-3(R)-l-benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(3-[3-(Nfenylmetánsulfónamido)azetidin-1 -yl]propyl)piperidín
    3(R)-l-benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(3-[3-(4-metánsulfonylhomopiperazin-1 -yl)azetidin-1 -yl]propyl)piperidín
    3(R)-l-benzénsulfonyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(3-[3-(4-metánsulfonylpiperazin-1 -yl)azetidin-l-yl]propyl)piperidín (+)-3(R)-l-(cyklopropylacetyl)-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(3-[3-(4metánsulfonylpiperazin-l-yl)azetidin-l-yl]propyl)piperidín(+)3(R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-l-(3,4-difluórbenzoyl)-3-(3-[3-(4metánsulfonylpiperazin-1 -yl)azetidin-1 -yl]propyl)piperidín (+)-3(R)-l-(3-chlórbenzoyl)-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(3-[3-(4metánsulfonylpiperazin-1 -yl)azetidin-1 -yl]propyl)piperidín (+)-3(R)-l-benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(3-[3-piperazinoazetidin-1 -yl]propyl)piperidín
    3(R)-l-benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-3-(3-[3-homopiperazin-lyl)azetidin- l-yl]propyl)piperidín soľ kyseliny octovej
  21. 21. Farmaceutická kompozícia obsahujúca zlúčeninu alebo jej soľ podľa predchádzajúcich nárokov 1 až 20 spoločne s farmaceutický akceptovateľným riedidlom, adjuvans alebo nosičom.
  22. 22. Zlúčenina alebo soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 20 alebo ich kompozície podľa nároku 21 vhodné na použitie ako liečivo.
  23. 23. Použitie zlúčeniny alebo jej soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 20 na výrobu liečiva na liečenie chorôb vyvolaním antagonistického efektu na tachykinín pôsobiaci v ľudskom NKi, NK2 alebo NK3 receptore alebo kombináciou jedného, dvoch alebo viacerých z nich.
  24. 24. Použitie zlúčeniny alebo jej soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 20 na výrobu liečiva na zápalové choroby ako artritída, psoriáza, astma alebo zápalová choroba čriev, poruchy centrálnej nervovej sústavy (CNS) ako úzkosť, depresia, demencia alebo psychóza, gastrointestinálne (GI) poruchy ako funkčná črevná choroba, dyspepsia, dráždivý črevný syndróm, gastropažerákový reflux, fekálna inkontinencia, kolitída, ulceratívna kolitída alebo Crohnova choroba, choroby vyvolané Helicobacter pylori alebo inou ureasovo pozitívnou gramnegatívnou baktériou, poruchy urogenitálneho traktu ako inkontinencia, hyperreflexia, impotencia alebo cystitída, pľúcne poruchy ako chronická obštruktívna choroba dýchacích ciest, alergie ako ekzém, kontaktná dermatitída, atopická dermatitída, koprivka, ekzematoidná dermatitída alebo ·· nádcha, hypersenzitívne poruchy ako u škumpy jedovatej, vasospastickej chorobe ako angína alebo Reynaudova choroba, proliferačná porucha ako rakovina alebo porucha zahŕňajúca proliferáciu fibroplastu, fibrózna alebo kolagénová choroba ako sklerodermia alebo eosinofílna fasciolióza, refluxné sympatické dystrófie ako je syndróm rameno/ruka, návykové poruchy ako alkoholizmus, somatické poruchy vzťahujúce sa na stres, periférna neuropatia ako diabetická neuropatia, neuralgia, kausalgia, bolestivá neuropatia, spálenina, herpetická neuralgia alebo postherpetická neuralgia, neuropatologické poruchy ako Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba alebo roztrúsená skleróza, poruchy vzťahujúce sa na zvýšenie alebo potlačenie imunity ako systematická lupus erythematodes, reumatické choroby ako fibrositída, zvracanie, kašle, akútne alebo chronické bolesti, migrény, oftalmické choroby ako proliferatívna retinopatia, očného zápalu, konjuktivitídy, žlčové poruchy alebo vírusové choroby ako horúčka alebo nachladnutie.
  25. 25.Spôsob liečenia ľudskej alebo živočíšnej choroby vyznačujúci sa tým, že vytvára antagonistické pôsobenie na tachykinínové ľudské NK|, NK2 alebo NK3 receptory alebo kombináciou dvoch alebo viacerých z nich, ktorá obsahuje liečenie ľudským antagonistom s účinným množstvom zlúčeniny alebo jej soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 20 alebo kompozície podľa nároku 21.
  26. 26.Spôsob liečenia ľudskej alebo živočíšnej choroby vyznačujúci sa tým, že vytvára antagonistické pôsobenie na tachykinínové ľudské NK|, NK2 alebo NK3 receptory alebo kombináciou dvoch alebo viacerých z nich, ktorá obsahuje liečenie ľudským antagonistom s účinným množstvom zlúčeniny alebo jej soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 20 alebo kompozície podľa nároku 21, ako artritída, psoriáza, astma alebo zápalová choroba čriev, poruchy centrálnej nervovej sústavy (CNS) ako úzkosť, depresia, demencia alebo psychóza, gastrointestinálne (GI) poruchy ako funkčná črevná
    -71choroba, dyspepsia, dráždivý črevný syndróm, gastropažerákový reflux, fekálna inkontinencia, kolitída, ulceratívna kolitída alebo Crohnova choroba, choroby vyvolané Helicobacter pylori alebo inou ureasovo pozitívnou gramnegatívnou baktériou, poruchy urogenitálneho traktu ako inkontinencia, hyperreflexia, impotencia alebo cystitída, pľúcne poruchy ako chronická obštruktívna choroba dýchacích ciest, alergie ako ekzém, kontaktná dermatitída, atopická dermatitída, koprivka, ekzematoidná dermatitída alebo nádcha, hypersenzitívne poruchy ako u škumpy jedovatej, vasospastickej chorobe ako angína alebo Reynaudova choroba, proliferačná porucha ako rakovina alebo porucha zahŕňajúca proliferáciu fibroplastu, fibrózna alebo kolagénová choroba ako sklerodermia alebo eosinofílna fasciolióza, refluxné sympatické dystrofie ako je syndróm rameno/ruka, návykové poruchy ako alkoholizmus, somatické poruchy vzťahujúce sa na stres, periférna neuropatia ako diabetická neuropatia, neuralgia, kausalgia, bolestivá neuropatia, spálenina, herpetická neuralgia alebo postherpetická neuralgia, neuropatologické poruchy ako Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba alebo roztrúsená skleróza, poruchy vzťahujúce sa na zvýšenie alebo potlačenie imunity ako systematická lupus erythematodes, reumatické choroby ako fibrositída, zvracanie, kašle, akútne alebo chronické bolesti, migrény, oftalmické choroby ako proliferatívna retinopatia, očného zápalu, konjuktivitídy, žlčové poruchy alebo vírusové choroby ako horúčka alebo nachladnutie.
  27. 27.Spôsob prípravy zlúčeniny so vzorcom I alebo jej soli podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina so vzorcom II
    N
    OD (III) so zlúčeninou so vzorcom III, kde X1, A, Ar1, X a R sú definované v nároku 1 a Z je vhodná odstupujúca skupina.
    t
  28. 28.Spôsob prípravy zlúčeniny so vzorcom I alebo jej soli podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že sa vykoná redukčná aminácia zlúčeniny so vzorcom IV (IV) kde X1, A, Ar1 sú definované v nároku 1, s amínom so vzorcom III ako je to definované v nároku 27 alebo s jeho soľou.
  29. 29.Spôsob prípravy zlúčeniny so vzorcom I alebo jej soli podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať kde X1, A, Ar1, X a R sú definované v nároku 1 a Z1 je vhodná odstupujúca skupina.
    -7330.Spôsob prípravy zlúčeniny so vzorcom I alebo jej soli podľa nároku vyznačujúci sa tým, že sa redukuje zlúčenina so vzorcom VIII (VIII) kde X1, A, Ar1, X a R sú definované v nároku 1.
  30. 31.Spôsob prípravy zlúčeniny so vzorcom I alebo jej soli podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina so vzorcom IX (IX) s nukleofílnym reagentom pôsobiacim ako RX' „synthon“, kde X1, A, Ar1, X a R sú definované v nároku 1 a Z2 je odstupujúca skupina.
  31. 32.Spôsob prípravy zlúčeniny so vzorcom I alebo jej soli podľa nároku 1 vyznačujúci zlúčenina so vzorcom X t ý m , že sa nechá reagovať kde Z3 a Z4 sú odstupujúce skupiny a X1, A, Ar1, X a R sú definované v nároku 1.
    -7433.Spôsob prípravy zlúčeniny so vzorcom I alebo jej soli podľa nároku lvyznačujúci sa tým, že R je alebo kde Y je NCO(C].6alkyl prípadne substituovaný aspoň jedným halogénom), NCO2(Ci.6alkyl prípadne substituovaný aspoň jedným halogénom), NSO^Cf.galkyl prípadne substituovaný aspoň jedným halogénom), NCOaryl, NCO2aryl, NSO2aryl, NSO2(C]_6alkyl prípadne substituovaný aspoň jedným halogénom), NCH2aryl, N(Ci.6alkyl prípadne substituovaný aspoň jedným halogénom) alebo NCH2(C3.7cykloalkyl), sa nechá reagovať so zlúčeninou so vzorcom I tak, ako je to definované v nároku I, kde R je
    -o alebo
    I ak je vhodné, a Y je NH, s reagentom so vzorcom /(Ci-ealkyl prípadne substituovaný aspoň jedným halogénom)CO-, (C], • 6alkyl prípadne substituovaný aspoň jedným halogénom)CO2, (C].6alkyl prípadne substituovaný aspoň jedným halogénom)SO2, arylCO-, arylCO2-, arylSO2-, (Ci.ealkyl prípadne substituovaný aspoň jedným halogénom)SO2-, arylCH2-, (C].6alkyl prípadne substituovaný aspoň jedným halogénom)- alebo (C3_7cykloalkyl)CH2-/-Z5, kde Z5 je vhodná odstupujúca skupina.
    i
  32. 34.Spôsob prípravy zlúčeniny so vzorcom I alebo jej soli podľa nároku 1, kde R je
SK1827-99A 1997-07-04 1998-07-01 Azetidinylpropylpiperidine derivatives, intermediates and use as tachykinin antagonists SK182799A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9714129.5A GB9714129D0 (en) 1997-07-04 1997-07-04 Azetidines
PCT/EP1998/004177 WO1999001451A1 (en) 1997-07-04 1998-07-01 Azetidinylpropylpiperidine derivatives, intermediates and use as tachykinin antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK182799A3 true SK182799A3 (en) 2001-11-06

Family

ID=10815370

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1827-99A SK182799A3 (en) 1997-07-04 1998-07-01 Azetidinylpropylpiperidine derivatives, intermediates and use as tachykinin antagonists

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6262046B1 (sk)
EP (1) EP1023285A1 (sk)
JP (1) JP2000511207A (sk)
KR (1) KR20010015532A (sk)
CN (1) CN1261887A (sk)
AP (1) AP1110A (sk)
AR (1) AR013171A1 (sk)
AU (1) AU726708B2 (sk)
BG (1) BG103992A (sk)
BR (1) BR9810544A (sk)
CA (1) CA2294193A1 (sk)
CO (1) CO4950604A1 (sk)
DZ (1) DZ2550A1 (sk)
EA (1) EA002773B1 (sk)
GB (1) GB9714129D0 (sk)
GT (1) GT199800106A (sk)
HN (1) HN1998003689A (sk)
HR (1) HRP20000002B1 (sk)
HU (1) HUP0002330A3 (sk)
ID (1) ID24090A (sk)
IL (1) IL133433A0 (sk)
IS (1) IS5295A (sk)
MA (1) MA26519A1 (sk)
NO (1) NO996115L (sk)
NZ (1) NZ501715A (sk)
OA (1) OA11236A (sk)
PA (1) PA8454601A1 (sk)
PE (1) PE83999A1 (sk)
PL (1) PL338004A1 (sk)
SK (1) SK182799A3 (sk)
TN (1) TNSN98127A1 (sk)
TR (1) TR200000025T2 (sk)
TW (1) TW492960B (sk)
UY (1) UY25079A1 (sk)
WO (1) WO1999001451A1 (sk)
ZA (1) ZA985875B (sk)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9714129D0 (en) 1997-07-04 1997-09-10 Pfizer Ltd Azetidines
AU1089599A (en) * 1997-10-15 1999-05-03 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
FR2787449B3 (fr) 1998-12-15 2001-01-12 Sanofi Sa Derives de 3-phenyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl propionamide et leur procede de preparation
FR2787448B3 (fr) 1998-12-18 2001-01-12 Sanofi Sa Ester d'alkyle inferieur de l'acide 3-(3,4-dihalogenophenyl) -2,6-dioxopiperidine3-propionique et son mode de preparation
FR2805817B1 (fr) * 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation
FR2805810B1 (fr) * 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives de 3- amino-azetidine, les nouveaux derives et leur preparation
US6566356B2 (en) 2000-03-03 2003-05-20 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
US7435736B2 (en) * 2002-12-23 2008-10-14 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted 1-piperidin-4-yl-4-azetidin-3-yl-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists
TW200508221A (en) 2003-06-13 2005-03-01 Astrazeneca Ab New azetidine compounds
FR2876689B1 (fr) * 2004-10-14 2008-02-22 Aventis Pharma Sa Nouveau procede et intermediaires de preparation de derives de n-(1-benzhydryl-azetidin-3-yl)-n-phenyl-methylsulfonamide
TW200630337A (en) * 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
ES2350647T3 (es) * 2005-03-08 2011-01-25 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de diaza-espiro-[4.4]-nonano como antagonistas de neuroquininas (nk1).
WO2007110449A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
TW200815353A (en) 2006-04-13 2008-04-01 Euro Celtique Sa Benzenesulfonamide compounds and their use
US8937181B2 (en) 2006-04-13 2015-01-20 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US8106208B2 (en) 2006-05-18 2012-01-31 Albireo Ab Benzamide compounds that act as NK receptor antagonists
EP2129381A1 (en) 2007-01-24 2009-12-09 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1
US8399486B2 (en) 2007-04-09 2013-03-19 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use thereof
MX2010001080A (es) 2007-08-07 2010-03-01 Hoffmann La Roche Pirrolidin-aril-eteres como antagonistas de receptor de nk3.
US8765736B2 (en) * 2007-09-28 2014-07-01 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US11369623B2 (en) 2015-06-16 2022-06-28 Prism Pharma Co., Ltd. Anticancer combination of a CBP/catenin inhibitor and an immune checkpoint inhibitor
SG11201709593VA (en) 2015-06-23 2017-12-28 Eisai R&D Man Co Ltd CRYSTAL OF (6S,9aS)-N-BENZYL-6-[(4-HYDROXYPHENYL)METHYL]- 4,7-DIOXO-8-({6-[3-(PIPERAZIN-1-YL)AZETIDIN-1-YL]PYRIDIN- 2-YL}METHYL)-2-(PROP-2-EN-1-YL)-OCTAHYDRO-1H-PYRAZINO[2,1-c][1,2,4]TRIAZINE-1-CARBOXAMIDE COMPOUND

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5625060A (en) 1991-05-03 1997-04-29 Elf Sanofi Polycyclic amine compounds and their enantiomers, their method of preparation and pharmaceutical compositions on which they are present
FR2676055B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
TW432061B (en) * 1994-08-09 2001-05-01 Pfizer Res & Dev Lactams
FR2729951B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Nouveaux composes heterocycliques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
GB9600235D0 (en) * 1996-01-05 1996-03-06 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9601697D0 (en) 1996-01-27 1996-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9714129D0 (en) 1997-07-04 1997-09-10 Pfizer Ltd Azetidines

Also Published As

Publication number Publication date
AR013171A1 (es) 2000-12-13
ID24090A (id) 2000-07-06
UY25079A1 (es) 2000-12-29
CA2294193A1 (en) 1999-01-14
TNSN98127A1 (fr) 2005-03-15
AU726708B2 (en) 2000-11-16
AP1110A (en) 2002-10-10
GT199800106A (es) 2000-01-05
PA8454601A1 (es) 2000-05-24
NO996115D0 (no) 1999-12-10
TW492960B (en) 2002-07-01
ZA985875B (en) 2000-01-10
KR20010015532A (ko) 2001-02-26
BG103992A (en) 2000-07-31
NZ501715A (en) 2001-06-29
IL133433A0 (en) 2001-04-30
HRP20000002A2 (en) 2000-12-31
OA11236A (en) 2003-05-27
NO996115L (no) 2000-02-22
AP9801291A0 (en) 1998-09-30
PE83999A1 (es) 1999-09-11
HUP0002330A3 (en) 2002-05-28
AU8806298A (en) 1999-01-25
GB9714129D0 (en) 1997-09-10
TR200000025T2 (tr) 2000-06-21
DZ2550A1 (fr) 2003-02-08
BR9810544A (pt) 2000-09-05
JP2000511207A (ja) 2000-08-29
CO4950604A1 (es) 2000-09-01
EP1023285A1 (en) 2000-08-02
IS5295A (is) 1999-12-10
US6262046B1 (en) 2001-07-17
PL338004A1 (en) 2000-09-25
HN1998003689A (es) 1999-01-08
EA002773B1 (ru) 2002-08-29
WO1999001451A1 (en) 1999-01-14
CN1261887A (zh) 2000-08-02
HUP0002330A2 (hu) 2001-06-28
EA199901102A1 (ru) 2000-08-28
MA26519A1 (fr) 2004-12-20
HRP20000002B1 (en) 2002-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK182799A3 (en) Azetidinylpropylpiperidine derivatives, intermediates and use as tachykinin antagonists
EP0862567B1 (en) 5-azabicyclo(3.1.0)hexylalkyl-2-piperidones and -glutarimides as neurokinin receptor antagonists
NO311977B1 (no) (Azetidin-1-ylalkyl) laktamer som tachykinin-antagonister
AP709A (en) Azetidines.
CA2240964C (en) Piperidone tachykinin antagonists
EP0790248B1 (en) 3-Aza-piperidone- (tetrahydropyrimidin-2-one) and 3-oxa-piperidone (1,3 oxazin-2-one) derivatives, their preparation and their use as tachykinin/neurokinin antagonists
SK159299A3 (en) Quinoline-4-carboxamide derivatives as nk-2 and nk-3 receptor antagonists
EP0791592B1 (en) Azetidines
CZ9904659A3 (cs) Azetidinylpropylpiperidinové deriváty, meziprodukty a jejich použití jako tachykininových antagonistů
JP2000119251A (ja) 複素環式化合物
MXPA99012092A (es) Azetidinas