TW492960B

TW492960B - Azetidine derivatitives, relevant processes of manufacture and the uses thereof as tachykinin inhibitors

Info

Publication number: TW492960B
Application number: TW087108533A
Authority: TW
Inventors: David Alker; Magee Thomas Victor; Granham Nigel Maw; Donald Stuart Middleton
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1997-07-04
Filing date: 1998-06-01
Publication date: 2002-07-01
Also published as: AR013171A1; ID24090A; SK182799A3; UY25079A1; CA2294193A1; TNSN98127A1; AU726708B2; AP1110A; GT199800106A; PA8454601A1; NO996115D0; ZA985875B; KR20010015532A; BG103992A; NZ501715A; IL133433A0; HRP20000002A2; OA11236A; NO996115L; AP9801291A0

Description

492960 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明是有關於吖丁淀族類治療藥劑。更特別地，本發明是有關於叮丁 σ定基丙基派咬衍生物，和這些衍生物的製備方法，用於製備這些衍生物的中間產物，包含這些衍生物的組成份和使用的方法。國際專利申請公告第WO96/05193號揭示多種作為心激狀枯抗劑之(V/ 丁 σ定基-1 -烧煙基）内隨胺。國際專利申請公告第W097/25322號揭示多種Ν-取代氮雜環化合物之吖丁啶基烷烴基衍生物，作為心激肽拮抗劑。在此處’本發明說明的一些化合物和鹽類是一般性而不是特定的。本發明吖丁啶基丙基哌啶衍生物是心激肽拮抗劑，這些新激肽包括，作用於人類神經激肽丨（ΝΚι)，神經激肽_ 2(ΝΚ2)或神經激肽_3(ΝΚ3)受體，或其兩種或更多種組合之神經激肽Α(ΝΚΑ)，神經激肽β(ΝΚΒ)，和Ρ物質。因此它們可用於預防或治療發炎疾病，如關節炎，乾癬，氣喘或發炎性腸疾病，中樞神經系統（CNS)異常，如焦慮，沮喪，痴呆或精神病，冑胃道（GI)異常，如官能性腸疾病，消化不良，過敏性腸症候群，胃食道逆流，大小便失禁，大腸火，潰瘍性大腸炎或克隆氏疾病，由螺桿菌或其他腺酶陽f生革蘭氏染色陰性細菌引起之疾病，泌尿道異常，如 2禁，反應過度，陽萎或膀胱炎，肺部異常，如慢性氣道障礙疾病，過敏性疾病，如濕療，接觸性皮膚炎，特異反 f性皮膚炎m祕性皮膚炎或鼻炎，過敏感性異吊’如長春藤毒，血管疾病，如心絞痛或雷諾氏疾病，增本紙張尺度^用中國--- -4 - --------^裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 492960 A7 B7 五、發明説明（2 經濟部中央標準局負工消費合作社印製生異常，如包含有纖維原細胞增生之癌或異常，形成纖維性組織或膠原疾病，如硬皮病或嗜曙紅瓜仁蟲病，逆流交感神經萎縮，如肩/手症候群，成癮性異常，如酒精中毒壓力有關的身體異常，周圍神經病變，如糖尿病神經病 k，神經痛，灼燒疼痛，疼痛神經病變，燒傷，皰疹神經痛或後皰疹神經痛，神經病理異常，如巴金森氏疾病，阿兹海默症疾病或多重硬皮症，有關於倾力加強或抑制之 ^如王身性紅斑性狼瘡，風濕性疾病，如纖維組織炎，嘔吐，咳嗷，急性或慢性疼痛，偏頭痛，眼睛疾病，如增生視網膜病變，眼部發炎，結膜炎，膀胱異常，或病毒疾病，如流行性感冒或傷風。本發明衍生物特別是有效並具有選擇性的心激肽拮抗劑，包括作用於人類神經激肽1(ΝΚι)，神經激肽_2(1^1) 或神經激肽-3(NK3)受體，或其兩種或更多種組合之nka ，NKB和P物質。它們是特财用於治療或預防發炎疾病如關節义乾癬’氣π而或發炎腸疾病，中樞神經系統（CNS) 異常’如焦慮’沮喪’痴呆或精神病，腸胃道（GI)異常，如官能性腸疾病，消化不良，過敏性腸症候群，胃·食道逆流迴流，大小便失禁，大腸炎，潰瘍性大腸炎或克隆氏疾病，泌尿道異常，如失禁或膀胱炎，神經病理異常，如巴金森氏疾病，阿兹海默症疾病或多重硬皮症，肺部異常，如慢性氣道障礙疾病，過敏性疾病，如濕疹，接觸性皮膚炎或鼻炎，過敏感性異常，如長春藤毒，周圍神經病變 ’如糖尿病神經病變’神經痛，灼燒疼痛，疼痛神經病變 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 I- --1 I m

I 8 - I I 本纸張尺度適用中國國家標準ί⑶s) 公釐y I- -- n 5 五 '發明説明（ Α7 Β7 ’眼部發炎，結膜炎，膀胱異常，燒傷，皰疹神經痛或後皰療神經痛，咳嗷或急性或慢性疼痛。本發明提供具有下列化學式（I)之化合物：

(X) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製及其藥學可接受的鹽類，其中， A為 CO，S02或 CH2 ; Ar1為任擇地以一個或更多個取代基取代之苯基，該取代基係獨立地擇自_素，任擇地以一個或更多個_素取代之Cm烷氧基，和任擇地以一個或更多個_素取代之Ci 6 烷烴基； X1為Cp環燒烴基，芳基或(^16烧烴基，該<^-6烷烴基任擇地以氟，c〇2h，COJCm烷烴基）， Cp環烷烴基，金剛烷基，芳基或“het，，取代，而該Cp環烷烴基任擇地以一個或二個取代基取代，該取代基係獨立地擇自Cw烷烴基，C3_7環烷烴基，CV4烧氧基’ OH ’ F ’氟（Ci 4烷烴基）和氟（Ci 4烷氧基）； X為直接鏈結或NR1 ; R為S〇2芳基，sojCu烷烴基，任擇地以一個或更多個鹵素取代），本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •衣. 訂 6 492960 A7 B7 五、發明説明（4 •Ν γ 或

N R1為Η或任擇地以一個或更多個_素取代之ci6烷烴基經濟部中央標準局員工消費合作社印製或，R1為任擇地以一個或更多個取代基取代之苯基，該取代基係獨立地擇自函素，任擇地以一個或更多個鹵素取代之Cu烷氧基，或任擇地以一個或更多個_素取代之 CV6烷烴基； Y為Ο，NCOCCu烷烴基，任擇地以一個或更多個鹵素取代），NCOJCw烷烴基，任擇地以一個或更多個鹵素取代），NSOJCk院烴基，任擇地以一個或更多個鹵素取代），NCO芳基，NC02芳基，NS02芳基，NSO^Cu烷烴基，任擇地以一個或更多個鹵素取代），CH2，CHF，CF2 ，NH，NCH2芳基，N(CV6烷烴基，任擇地以一個或更多個鹵素取代），或NCH2(C3-7環烷烴基）；但是，當R為下面之基團時，X非為NR1，

•N

Y (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •罐衣. 訂或

N 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 7 五、 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製發明説明（5 ) 其中，所有上面定義的“芳基，，是代表苯基或腈基，而各任擇地以一個或更多個取代基取代，該取代基係獨立地擇自鹵素，任擇地以一個或更多個_素取代之€16烷氧基 ’和任擇地以一個或更多個函素取代之c16烷烴基；於X1定義之“het”為噻吩基或5-或6-員環雜芳基基團，其中包含一個或二個氮雜原子或一個氮雜原子和一個氧或硫雜原子，各自任擇地以一個或二個取代基取代，而該取代基係各自獨立地擇自Cl·4烷烴基，cN4烷氧基，函素，氟（c^4烧烴基）和氟（cN4烧氧基），此後稱之為“本發明物質”。烧fe基”基團可以是直鏈的或是分枝的。 “鹵素”為氟，氣，溴或碘。 “Ph”為苯基。化學式（I)化合物之藥學可接受的鹽類包括其酸加成物和鹽基鹽類。適用於酸加成鹽類的酸是形成無毒性鹽類的酸，其施例為氫氣酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硫酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽，磷酸鹽，磷酸氫鹽，乙酸鹽，馬來酸鹽，胡索酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽，擰檬酸鹽，葡萄糖醛酸，琥珀酸鹽，苯甲酸鹽，甲烷磺酸鹽，苯磺酸鹽和對_ 苯石黃酸鹽鹽類。適用的鹽基鹽類是由形成無毒性的鹽類的鹽基得到，其實施例為鋁，#5，鐘，鎂，钟，鈉，鋅和二乙醇胺類0 實氫延鹽甲的鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 、\吕 ♦ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 492960 A7 s______B7_____ 五、發明説明（6 ) 適用的鹽類可見於Berge等人發表於J· Pharm· Sci·，66 ，1-19(1977)的回顧文獻。較佳的，A為CO或S02。更佳的，A為CO。較佳的，Ar1為任擇地以一個或更多個鹵素原子取代之苯基。更佳的，Ar1為任擇地以高可達二個鹵素原子取代之苯基，然而更佳的，Ar1為任擇地以一個或二個氣原子取代之苯基。最佳的，Ar1為苯基，4-氯苯基或3,4-二氣苯基。較佳的’ χΐ為芳基或Cl_6烷烴基，該Cw烷烴基係任擇地以氟’ co2h，COJC^)烷烴基，c3_7環烷烴基，金剛烧基’芳基或“het”取代，而該c3_7環烷烴基為任擇地以一個或二個取代基取代，該取代基係各自獨立地擇自c14烷烴基’ C3_7環烷烴基，Cl_4烷氧基，〇H，F，氟（CV4烷烴基）和氟烷氧基）。更佳的’ X1為以C3-7環烷烴基取代之Cw烷烴基，該C3_7 壞烷烴基係任擇地以一個或二個取代基取代，該取代基係各自獨立地擇自c14烷烴基，c3 7環烷烴基，Ci 4烷氧基， OH ’ F ’ 烧烴基）和氟（Ci 4烧氧基），或X1為任擇地以一個或更多個取代基取代之苯基，該取代基係獨立地擇自函素和任擇地以一個或更多個鹵素取代之C〗·6烷烴基。然而更佳的，χ1為以環烷烴基取代之c!·6烧纟工基，或為任擇地以一個或更多個取代基取代之苯基，该取代基係獨立地擇自鹵素和任擇地以一個或更本紙張尺度剌巾® ®家 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製多個鹵素取代之Cl_3烷烴基。更佳的，χΐ為（c3 7環烷烴基）甲基’或任擇地以一個或更多個取代基取代之苯基，該取代基係獨立地擇自鹵素和任擇地以一個或更多個函素取代之甲基。然而更佳的，X1為任擇地以一個或更多個氟或氯原子取代之環丙基甲基或苯基。最佳的，X1是環丙基甲基，苯基，3-氯苯基或3,4_二氟苯基。較佳的，X為直接鏈結或NR1，其中，R1為任擇地以一個或更多個函素取代之Cu烷烴基，或R1為任擇地以一個或更多個取代基取代之苯基’該取代基係獨立地擇自鹵素，任擇地以一個或更多個函素取代之(^_6烷氧基，或任擇地以一個或更多個齒素取代之C i _6烧烴基。更佳的，X為直接鏈結或NR1，其中，R1是任擇地以一個或更多個鹵素取代之CV6烧烴基，或R1是任擇地以一個或更多個齒素取代基取代之苯基。最佳的，X為直接鏈結，N-甲基或N-苯基。較佳的R為S〇2芳基，SOdCw烷烴基，任擇地以一個或更多個鹵素取代），

N

Y 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） 10 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 492960 A7 B7 五、發明説明（8 其中，Y為0，NCCKCw烷烴基，任擇地以一個或更多個鹵素取代），nco2(cv6烷烴基，任擇地以一個或更多個鹵素取代），NS〇2(CN6烷烴基，任擇地以一個或更多個鹵素取代），NC0芳基，CH2，CHF，CF2，NH，NCH2芳基’ N(Ci_6烧經基’任擇地以一個或更多個鹵素取代），或 1^(：112((：3_7環烷烴基）。更佳的R為S〇2(苯基，任擇地以一個或更多個取代基取代，該取代基係獨立地擇自_素，任擇地以一個或更多個鹵素取代之Cw烷氧基，或任擇地以一個或更多個鹵素取代之C"烷烴基），SOJCw烷烴基，任擇地以一個或更多個鹵素取代）， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

•N

Y ΤΓ 或 _Ν 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ 其中，Υ為Ο，NCCKCu烷烴基），NCOJCw烷烴基），NSOJCw烷烴基，任擇地以一個或更多個鹵素取代）， NCO(苯基，任擇地以一個或更多個取代基取代，該取代基係獨立地擇自_素，任擇地以一個或更多個鹵素取代之 Ci_6烷氧基，或任擇地以一個或更多個_素取代之C16烷烴基），CHF，CF2，NH，NCH2(苯基，任擇地以一個或更多個取代基取代，該取代基係獨立地擇自齒素，任擇地以一個或更多個鹵素取代之C1-6烷氧基，或任擇地以一個或本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 11 492960 A7 B7 五、發明説明（9 ) 更多個鹵素取代之Cw烷烴基），Ν((^_6烷烴基），或 NCH2(C3_5環烷烴基）。然而更佳的R為S02Ph，S02CH3，

•N

\_V 或

N

Y 其中，Y為 ο，ncoch3，nco2c(ch3)3，NS02CH3， NS02C2H5，NS02Ph，NS02CH2Ph，NS02CH(CH3)2， NS02CH2CF3 NCOPh，CHF，NH，NCH2Ph，或 N-環丙基甲基。最佳的 R是 S02Ph，S02CH3， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Y 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-N Y 或

•N 其中，Y為 o，ncoch3，nco2c(ch3)3，nso2ch3，nso2c2h5 ，NS02Ph，NS02CH2Ph，NS02CH(CH3)2，NS02CH2CF3 ，NCOPh，或 CHF。最佳的本發明物質為下面實施例所提到之化合物及其鹽類。一些本發明化合物可以一個或更多個立體異構物形態本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 12 五、發明説明（10 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製子在本么明包括所有這些個別異構物及其鹽類。非鏡像立體異構物之分離方法可以一般的技術得到，例如，化學式⑴化合物或其鹽類之立體異構混合物進行邛伤結晶法，層析法或高效液相層析法。化學式⑴化合物的個別鏡像物也可以由相關的光學純的中間產物製備，或以解析法，如相關的外消旋化合物，以適當的光學活性支撐物進行面效液相層析法，或相關的外消旋化合物與適备的光學活性鹽基或酸反應形成的非鏡像立體異構物鹽類進行部份結晶法。本發明更提供製造本發明物質之合成方法，這些方法說明於下面和實施例。熟練的技術人員將會喜歡採用此處說明的以外方法，此處說明的方法及/或文獻已知的方法 ’例如說明於此處的文獻的改良方法製備本發明化合物。於下面方法中，除非另外特別說明，取代基都參照上述化學式（I)化合物之定義。金成方法本發明化合物可以下面化學式（II)之化合物反應製備 (Π) 则其中，Ζ為適當的離去基團，如甲烷磺酸酯，甲苯磺酸酯 ’ Cl，Br或I，與化學式（III)化合物，任擇地在鹽基，如

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 1衣_丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11

--ϋ-i II - - - I 13 8¾ A7 B7 五、發明説明（u 碳酸鉀’存在下，較佳的是於惰性溶劑，如乙腈反應製備化學式（II)化合物和化學式（III)化合物可用一般的方法製備，例如說明於實施例和製備法之適當方法。友法2 本發明化合物可以化學式（IV)化合物與上述方法i定義的化學式（III)化合物，或其鹽類反應而製備。該還原性胺化反應較佳的是在適當的酸，如乙酸，存在下進行。

#! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 丁

(IV) 反應過程先形成化學式（V)亞銨鹽中間產物，其中， Υ·為酸ΗΥ之抗衡離子，其化學式（ν)鹽類是安定的而且是可單離的。

Ar* (V) 反應最好是不必分離化學式（V)中間產物，直接還原提供化學式（I)化合物。一般的方法是，化學式（·ΐν)醛先與化學式（III)吖丁啶或其鹽類，於適當的溶劑，如四氫咬喃 (THF)反應，該混合物再以適當的還原劑，如三乙醯氧基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X 297公釐）·

I 經滴部中央標準局員工消費合作社印^ 14 492960 A7 B7 五、發明説明（12 ) 硼氫化鈉或氰硼氫化鈉，在適當的酸，如乙酸存在下處理，得到目標產物。如果以化學式（III)吖丁啶之酸加成鹽類作為起始物，可在添加還原劑之前加入適當的酸接受體，如三乙胺。反應通常在室溫下進行。化學式（IV)化合物可以化學式（II)化合物以上述方法1 說明的方法氧化而製得，其中，Z為OH。適當的氧化系統包括“Swern’’系統，以草酸醯氯/甲基亞礙在鹽基，如二異丙基乙胺，存在下進行。方法3 化學式（I)化合物以化學式（VI)化合物與化學式（VII)化合物反應而製備，其中，Z1為適當的離去基團，如上述方法1之Z的定義。

z1 ir1 (V1^ (VI)

X—R 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在A為CO之化合物，Z1通常是Cl，或OCOXH也就是，該試劑為XtC^H之酸酐）。乙醯化反應可用一般的方法，如在適當的鹽基存在下，在適當的溶劑中進行。另外，A為CO之化合物通常可用化學式（VI)化合物與化學式（VII)酸反應，其中，Z1為OH，以，如R.C. Larock 說明於 VCH(1989)出版之 “Comprehensive Organic Transformations-A guide to Functional group Preparations” 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 15 492960 A7 B7 五、發明説明（13 ) ，及其中之參考資料之“肽耦合”反應方法製備。在A為CH2之化合物，烷烴基化反應可用一般的方法進行，如化學式（VI)化合物與化學式（VII)，其中，Z1為適當的離去基團，如Cl，Br，I，甲烷磺酸鹽或甲苯磺酸鹽化合物，任擇地在適當的鹽基，如三乙胺，存在下進行反應。在A為802之化合物，可以化學式（VII)，其中，Z1為適當的離去基團，如Cl，Br，I，甲烷磺酸鹽或甲苯磺酸鹽，任擇地在適當的鹽基，如三乙胺，存在下進行反應。方法4 化學式（I)哌啶化合物可用相關的化學式（VIII)之内醯胺還原而製備，例如以適當的氫化物還原劑反應，如R.C. Larock 在 VCH(1989)出版之 “Comprehensive Organic Trans formations-A guide to Functional Group Preparations” ，pp.432-434，及其參考資料的說明。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

(VIH) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製化學式（VIII)化合物可用WO96/05193說明的方法，和文獻已知的方法製備。方法5 化學式（I)化合物以化學式（IX)化合物，其中，Z2為離去基團和相關的上述方法1中定義的Z反應製備，以親核 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 492960 Α7 Β7 五、發明説明（14 試劑作為RX-“反應基團，，。

m 適當的z2為甲烷磺酸趟，斤 I 反應以如相關的RXH化合物與鹽基，如㈣餘鹽，任擇地在惰性溶劑存在下反應，產生RX·部份。另外RXH化合物本身要具有足夠的親核性，以取代Z2基團，而不必先轉換為RX-陰離子。化學式（IX)化合物可採用此處說明的方法，和其中的文獻，以已知的方法製備。方法6 化學式⑴化合物可以化學式（χ)化合物，其中，π和 Ζ4為離去基團，獨立地如方法iiz的定義，與化學式χΐ_ Α·ΝΗ2試劑反應製備。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\吕

X~JR (X)

I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製化學式（X)化合物和XLA-NH2可用一般的方法用此處說明的方法，和其中文獻說明的方法製備。方法7 化學式（I)化合物，其R為本紙張尺颜财關家標準（CNS ) Α^ΤΤ^297公ΪΤ 17 如採五、發明説明（15 A7 B7 ./"Λ 或

-N

Y KJ 其中，丫為1^(：0((：1_6烷烴基，任擇地以一個或更多個鹵素取代），NCOJCw烷烴基，任擇地以一個或更多個鹵素取代），NSOJCw烷烴基，任擇地以一個或更多個鹵素取代），NCO芳基，NC02芳基，NS02芳基，NSOJCw烷烴基，任擇地以一個或更多個鹵素取代），NCH2芳基，n(cv6 烷烴基，任擇地以一個或更多個鹵素取代），或nch2(c3_7 環烷烴基），以下面反應製備，化學式（I)化合物，其R為

-N

Y (請先閲讀背面之¾.意事項再填寫本頁) 4, 或

N

Y 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Y為NH，與下面試劑反應，其化學式為[(C16烧烴基，任擇地以一個或更多個鹵素取代）CO-，（Cu燒烴基，任擇地以一個或更多個鹵素取代）C〇2，（Cw烷烴基，任擇地以一個或更多個鹵素取代）SCV，芳基co-，芳基c〇r，芳基S〇2· ’（Cw烧烴基，任擇地以一個或更多個函素取代 )S〇2_ ’方基CH2· ’（Cu烧fe基’任擇地以—*個戍更多個鹵素取代）-，或（C3·7環烷烴基）CH2_]-Z5，其中，Z5為適當本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 18 492960 A7 B7五、發明説明（16 ) 的離去基團，如氯，溴，碘，曱烷磺酸根，甲苯磺酸根，等等，任擇地在鹽基，如三乙胺存在下，較佳的，在惰性溶劑存在下反應。方法8 化學式（I)化合物，其R為

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中，Y為NH之化合物可容易地以相關的化合物，其中，Y為NC02(C(CH3)3)，與酸，如三氟乙酸，較佳的，在惰性溶劑存在下反應而製備。需要時，化學式（I)化合物可轉換為其藥學可接受的鹽類，通常將是化學式（I)化合物溶液和目標酸或鹽基混合，鹽類可能由溶液沈澱，再以過濾收集，或其他的方法收集，如蒸發溶劑。此處所提到的合成轉換方法可以各種不同的程序進行，使得可以有效地得到目標化合物。有經驗的化學家會判斷最有效的合成特定化合物的反應方式。在本發明化合物合成過程中，敏感的官能性基團可能需要保護和去保護。這可由一般的方法達到，例如，如T. W. greene and PGM Wuts編著，John Wiley & Sons Inc(1991) 出版的“Protective Groups in Organic Synthesis’’說明的方本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 19 492960 A7 B7 五、發明説明（17 ) 法。本發明化合物可用一般的方法純化。化學式（I)化合物和其鹽類對人類NI受體的親和力可以體外測試其抑制[3H]-物質P與膜結合的能力，該膜由人類IM9細胞株表現人類NI受體，使用McLean, S.等人在J. Pharm. Exp. Ther·，262，472-9(1993)說明方法的改良方法製備，在該文獻中使用全細胞。化學式（I)化合物和其鹽類對人類NK2受體的親和力可以體外測試與[3H]或[125I]NKA(神經激肽A)競爭與膜結合的能力，該膜由中國大頰鼠卵巢細胞表現無性繁殖之人類 nk2受體製備。在此方法中，洗過的中國大頰鼠卵巢細胞膜以如前面說明的方法製備，其中，以IM9細胞代替。該膜於（90分鐘，25QC)以[3H]或[125I]NKA培養和化合物測試濃度範圍。在10//Μ NKA存在下測定非特定結合。化學式（I)化合物之NK2受體拮抗劑活性之測定，可體外測試其拮抗兔子肺部動脈内特定的ΝΚ2受體作用劑[/5 la8]NKA(4_10)收縮效果的能力，採用 Patacchini and Maggi ，Eur. J. Pharmacol.，236，31-37(1993)之方法。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化學式（I)化合物和其鹽類可於體内測試其對麻醉的天竺鼠内[/3 la8]NKA(4_1G)誘發支氣管收縮的抑制能力，測試NK2受體拮抗活性，採用Murai等人在J. Pharm· Exp. Ther. ，262，403-408(1992)，或Metcalfe等人在Br. J· Pharmacol. ，112，563P(1994)說明的方法。化學式（I)化合物和其鹽類可於體外測試其對天竺鼠本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 20 經濟部中央標準局員工消費合作社印t A7 _____B7__ 五、發明説明（丨8 ) ~ 結腸特定的NK3受體作用劑senktide之收縮效果的拮抗能力採用 Maggi4 人在Br· J· Pharmacol·，i〇i，996-1000(1990) 的方法體外測試NK3受體拮抗劑活性。化學式（I)化合物和其鹽類以體外測試取代 [3H]senktide在天竺鼠脊椎NK：3受體的能力，測試其與Nk3 受體之親和力。受體的製備如8. guard等人在Βγ· j. Pharmacol.(1990)，99，767說明的方法。人類使用時，化學式（I)化合物和其鹽類可單獨投藥，但通常是與藥學可接受的稀釋劑或載劑混合投藥，以投藥的途徑和標準的藥學的實用性來選擇。例如，可口服投藥，包括，包含這些如澱粉或乳醣賦型劑之舌下藥錠，單獨或與賦型劑混合的或膠囊或小囊，或包含加味劑或著色藥劑之也劑，溶液或懸劑。可非腸胃道的注射，例如，靜脈内注射，肌内注射或皮下注射。非腸胃道的投藥，最好以無菌水溶液，包含其他的物質，例如，足夠的鹽類或葡萄糖使得該溶液與血液等壓。人類病人口服和非腸胃道的投藥，化學式⑴化合物和其鹽類之每日劑量標準由每公斤體重（單一或分次=量 )0.001毫克至20毫克，較佳的是0.01毫克至2〇毫克，1佳的是0.1毫克至10毫克，而最佳的是0.5毫克至5毫克。因此，化合物之藥錠或膠囊包含由O.i毫克至5〇〇毫克，較佳的是50毫克至200毫克活性化合物，視情況以單項投同時兩種或更多種投藥。醫生會測定個別病人最適用的每際劑量，該劑量會隨年紀，體重和特殊病人的反應而有^ 本紙張尺度適用⑽）A4規格（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,^;衣· 21 492960 A7 ~^______B7 _ 五、發明説明（19 ) 一 ~' 化。上述的劑量是平均情況的例子；當然會有個別的例子 ’其中，較高或較低劑量是可能的，而這些都在本發明的範圍内。另外’化學式⑴化合物可以吸入方式投藥，或以塞劑或陰道塞劑，或以洗劑，溶液，乳劑，油膏或撲粉局部應用。經皮投藥的另外一種方法是使用皮膚貼布。例如，它們可作成包含聚乙烯乙二醇或液體石蠟水性乳液之乳劑 ;或可作成1和1〇%間的濃度包含白蠟或白軟石蠟基與^ 些目標安定劑和防腐劑的油膏。疾病的治療包括預防及緩解疾病徵兆。本發明更提供：- i )藥學組成份，其中包含本發明物質與藥學可接受的稀釋劑或載劑； ϋ )用為醫藥用途之本發明物質或其組成份；诅）本發明物質或其組成份之用法，以作用於人類NKl，Nl 或ΝΚ3受體，或其兩種或更多種組合之心激月太的抬抗劑效果，作為製備治療疾病藥物之用；經漭部中央標準局員工消費合作社印製衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} #1. IV )如（111)之用法’其中’該疾病為發炎疾病，如關節炎，乾癬，氣喘或發炎腸疾病，中樞神經系統（CNS)異常，如焦慮，沮喪，痴呆或精神病，腸胃道（GI)異常 ’如官能性腸疾病，消化不良，過敏性腸症候群，胃_ 食道逆流迴流，大小便失禁，大腸炎，潰瘍性大腸炎或克隆氏疾病，由螺桿菌或其他的腺酶陽性革蘭氏染色陰性細菌引起之疾病，泌尿道異常如失禁，反應過本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規^77^7^7公釐） 22 五、發明説明（20 A7 B7 度’陽萎或膀胱炎，肺部显當丨"吊如忮性氣道障礙疾病，V疾病，如濕♦，接觸性皮膚炎，特異反應性皮膚炎’蓴麻疹，濕疹性皮膚炎或鼻炎，過敏感性異常，如長春藤毒，血管疾病，如心絞痛或雷諾氏疾病，增生異常’如癌或異常，包含有纖維原細胞增生，形成纖維性組織或谬原疾病，如硬皮病或嗜曙紅瓜仁蟲病’逆流迴流交感神經萎縮’如肩/手症候群，成瘾性異常’如酒精中毒，壓力有關的身體異常，周圍神經病變，如糖尿病神經病變，神經痛，灼燒疼痛，疼痛神經病變’燒傷’皰疹神經痛或後皰疹神經痛，神經病理異常，如巴金森氏疾病，阿兹海默症疾病或多重硬皮症，異常有關於免疫加強或抑制，如全身性紅斑性狼瘡，風濕性疾病，如纖維組織炎，嘔吐，咳嗽，急性或慢㈣痛’偏頭痛，眼睛錢，如增生視網膜病變，眼部發炎，結膜炎，膀胱異常，或病毒疾病，如流行性感冒或傷風； V)治療人類的方法，該方法是以作用於人類，ΝΚ2或經濟部中央標準局負工消費合作社印製 ΝΚ3受體’或其兩種或更多種組合之心激肽的拮抗效果治療疾病，其中包含，以有效劑量的本發明或其組成份物質治療該人類； VI )如（ν )之方法，其中，該疾病是發炎疾病，如關節炎，乾癬，氣喘或發炎腸疾病，中樞神經系統（CNS)異常，如焦慮，沮喪，痴呆或精神病，腸胃道（GI)異常，如官能性腸疾病，消化不良，過敏性腸症候群，胃本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（21〇X 297公釐） 23 492960 A7 B7 五、發明説明（21 經濟部中央標準局員工消費合作社印製食道逆流迴流，大小便失禁，大腸炎，潰瘍性大腸炎或克隆氏疾病，由螺桿菌或其他的_陽性革蘭氏染色陰性細菌引起的疾病，泌尿道異常，如失禁，反應過度’陽萎或膀胱炎，肺部異常，如慢性氣道障礙疾病’過敏性疾病，如濕療，接觸性皮膚炎，特異反應性皮膚炎’蓴麻疹，濕疹性皮膚炎或鼻炎，過敏感性異常：如長春藤毒，血管疾病，如心絞痛或雷諾氏疾病ί曰生異系，如癌或異常，包含有纖維原細胞增生，形成纖維性組織或膠原疾病，如硬皮病或嗜曙紅瓜仁蟲病’逆流迴流交感神經萎縮，如肩/手症候群，瘾性異常’如酒精中毒，壓力有關的身體異常，周神經病變，如糖尿病神經病變，神經痛，灼燒疼痛疼痛神經病變’燒傷，皰療神經痛或後皰療神經痛神經病理異常’如巴金森氏疾病，阿兹海默症疾病多重硬皮症，異常有關於免疫加強或抑制，如全身紅斑性狼瘡，風濕性疾病，如纖維組織炎嗷，急性或慢性疼痛，偏頭痛，眼睛疾病網膜病變，眼部發炎，結膜炎，膀胱異常病，如流行性感冒或傷風； vii) 此處說明的合成方法，及， viii) 此處說明的一些新穎的中間產物。下面的實施例說明本發明物質的製備法。下面的實施例和製備法中，lH NMR數據為由四甲矽烷（5 )之位移，ppm，於CDC13溶液測定，除非有另成圍或性 σ區吐，咳如增生視或病毒/疾基外 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •衣· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 24 A7 B7 五、發明説明（22 的說明。薄層層析法（TLC)以Merck kieSelgel™矽膠片進行’除非有另外的說明。下面的結構式中，“Me”和“Ph，，分別代表甲基和苯基〇复Ife例1 三基羰基哌啡-1-) 二氯笨某）畈咭

經濟部中央標準局員工消費合作社印製製備法8化合物（1 i .62g)和製備法1〇化合物（14g)之混合物和碳酸鉀（l〇.23g)之無水乙腈溶液（3〇〇mL)，激烈擾拌迴机加熱1 8小時。冷卻的混合物以乙酸乙酯（7〇〇mL)稀釋，並以50%氯化鈉水溶液（7〇mL)洗。有機溶液以硫酸納乾燥，並真空蒸發乾燥。殘餘物以矽膠管柱層析法，使用梯度溶劑沖提（二氣曱烷/甲醇/氫氧化銨93/7/1至8〇/2〇/3: 純化，得到標題化合物（15.36g)，同時回收製備法1〇化合物（5.85g) 〇 TLC Rf: 〇·15(二氣甲烧/甲醇95/5體積比）。 LRMS m/z : 616(MH+)。 W NMR : 7.38(m ’ 4H) ’ 7.21(m，4H)，4.52(br s，1H)， 3.38(m，9H)，2.90(m，1H)，2.72(m，2H)，2·37-2.03(Γ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 25 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 492960 A7 __________B7___ 五、發明説明（23 ) ，8H)，1.80(m，1H)，1.60(m，2H)，1.42(s，9H)，1.20(m ，1H)，0.93(m，2H) 〇 C33H44C12N403 3/20CH2Cl2元素分析：實驗值：C，63.32，Η，7.21，N，9.05，計算值：C，63.36 ; Η，7.11 ; N，8.92%。 [a ]d · +16.2°(c=0.13 ’ 甲醇）。實施例2 }(R)-1·苯甲醯基-3·(3-[3-(4-三級-丁氧基羰基同系哌啩-1-) 丙基）-3-(3,4-二氯苯基）派咬製備法8化合物（47Omg)和製備法12化合物（260mg)與碳酸鉀（414mg)之乙腈（15mL)溶液混合，加熱迴流過夜。反應混合物冷卻並以乙酸乙g旨和水分溶。有機層以食鹽水洗’以硫酸鎮乾燥，過濾、得到粗產物，再以石夕膠層析法，以二氣甲烷：曱醇（98 : 2)沖提純化，得到純產物（334mg) 〇 iHNMR: 7.35-7.2(m，8H)，3.45-3.37(m，13H)，2.59-2.06(m ，6H)，1.74-1.40(m，10H) 〇 LRMS m/z : 630(m+H)+。實施例3 醯基二氣苯基）-3-(343^^甲烷石黃醯基哌啩-1-)吖丁啶基-1-1丙基）哌啶本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x 297公釐） 26 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，罐衣· 訂 492960 A7 -________Β7 五、發明説明（24 )

經濟部中央標準局員工消費合作社印聚甲烧續醯基氣（122間之二氣f燒（15眺)溶液，在氮氣下，於30分鐘内加至製備法13化合物（773mg)和三乙胺 (420 /z 1)之二氣甲烷（3〇mL)冰冷溶液，混合物攪拌丨小時。反應混合物真空濃縮蒸發乾燥，殘餘物以矽膠管柱層析法（二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨95/5/0.5)純化，得到該泡沫狀標題化合物（740mg)。 TLC Rf : 0.41(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨93/7/1體積比）。 m/z ： 593(MH+). 4 NMR · 7.38(m ’ 5H)，7.20(m，3H)，4.48(m，1H)， 3.60-3.08(m，8H)，2.92(m，1H)，2_70(m，5H)，2.30(m ，6H)，2.10(br a，1H)，1.78(m，1H)，1.68-1.05(m，6H) ，0.90(m，1H)。 C29H38C12N4O3S.3/10CH2Cl2元素分析：實驗值：C，56.77 ; Η，6.19 ; N，9.03，計算值：C，56.84 ; Η，6.28 ; Ν，9.05%。 [α ] d · + 2 0 · 3。(c=0 · 12 ’ 甲醇）。實施例4 (+)-3(R)-3-(3-[3-(4-乙醯基哌畊-1-)吖丁啶基-1-1 丙基甲醯基-3-(3,4-二氯苯基）哌啶本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 27 --------衣— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 492960 A7 B7 五、發明説明（25

〇經濟部中央標率局員工消費合作社印製乙酸酐（104/z 1)之二氯甲院（2〇mL)溶液加至製備法^ 化合物（515mg)和三乙胺（28〇#L)之二氣甲烷（25mL)冰冷溶液。反應混合物回至室溫，並繼續攪拌2小時。反應混合物真空濃縮条發乾燥，殘餘物以矽膠管柱層析法，使用梯度溶劑沖提（二氣甲烷/甲醇/氫氧化銨95/5/〇 5至93/7/1 體積比）純化，得到泡沫狀標題化合物（458mg)。 TLC Rf : 0.33(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨93/7/1體積比）。 m/z : 556(MH+)。 NMR : 7.50-7.00(m，8H)，4.40(br s，1H)，3.55(m，3H) ，3.43-3.00(m，8H)，2.85(m，1H)，2.70(br s，2H)， 2.37-1.82(m，6H)，1.82-1.01(m，8H)，0.88(m，1H)。 C3〇H38C12N402· 1 /4CH2C12 元素分析：實驗值：C，62.75 ; Η，6.93 ; N，9.61，計算值：C，62.75 ; Η，6.93 ; Ν，9.68%。 [α ]D : +20.4°(c=0.102，甲醇）。實施例5 (+)-3(R)-l-苯甲醯基-3-(3-丨3-(4-笨甲醯基哌啡小）吖丁啶基 -1-]丙基）-3-(3,4-二氣苯基）旅咬 I-------0^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 28 492960 A7 -_________B7五、發明説明（26 ) Ο

經濟部中央標準局員工消費合作社印製苯甲醯基氯（128/z L)之二氣甲烷（15mL)溶液加至製備法13化合物（5 16mg)和三乙胺（28〇 # L)之二氯甲烷（25mL) 溶液。反應混合物在室溫攪拌2小時後，真空濃縮蒸發乾燥，殘餘物以矽膠管柱層析法（二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨 95/5/0.5體積比）純化，得到泡沫狀標題化合物（489mg)。 TLC Rf : 0.49(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨93/7/1體積比）。 m/z : 618(MH+)。屮 NMR : 7.48-7.13(m，13H)，4.43(m，1H)，3.73(m，2H) ，3.45-3.05(m，7H)，2.90(m，lH)，2.72(m，2H)，2.39-2.01(m，7H)，l_78(t，1H)，1.67-1.05(m，5H)，0_90(m， 1H)。 C35H4GC12N402.1/4CH2C12元素分析：實驗值：C，66.00 ; Η，6.45 ; N，8.69，計算值：C，66.06 ; Η，6.37 ; Ν，8.74%。 [α ]D : +15.2°(c二0·14，甲醇）。實施例6-10 下面化學通式化合物：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 29 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4. 、\呑五、發明説明（27 A7 B7

€Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂或其鹽類，由制表備法13化合物和相關的磺醯基氯以類似實施例3使用的方法製備。實施例6 (+)-3(R)-l·笨j m 苯基）-3-(3-『3-(4·甲烷磺一缝哌味-1圾實施例7 3 小）吖丁啶基-H丙基）小 [甲醯基。實施例8 甲基磺醯基哌畊_1_)吖丁哮基小]丙氯苯基）哌发。實施例9 異-丙基磺蓋..暴旅丁啶基小1丙某）畈嘧〇實施例10 醯基-3-(3,4-二氯茉某）-3-(3二[^:(2,2,2-三氟。...疼)石黃jt基哌畊-1-)吖丁啶基-1-1丙基V〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 30 492960 A7 B7 五、發明説明（28

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 41^:卜羚-^漭/-^瓛/|1烨^黹9: 〇 00 G\ ▲ 1 S S s S- .·- S | ? 2 or 7S § Ml S «μ S! v〇 S g 'si 1 P t O fc p M O |u s DP * ξ i ? I ί § ^ 1 ί c °°« « + P ? s - s5 t; r § 〇 · · -2 2： n gs » ]Z P f g H f 〇 S ΙΛ M S is J • 3 -«^ £k| > « I ^ ^ 5 a a s p i s J p 1 1- r 3 » £ P f ^ ΙΛ 尸 l〇 ϊ Ξ 5S £ ζ ? c i i * ? ^ m cs / c： 00 s * ? i !二 k ^ f |£l ϋ ^ 3b z 二 V s M ί § t O O WZm^ ^ <^S Q 22 = ：z P 3 € s匕 fO Lft q S ^ f 1= I a n ^ P Κ» w i 5 1 ? n =： • IMM ^ t； « is == 5 p · CN 二 Z N> « bi 3 s B I ? f Mg § ? c « g ? ;? S 办尸 K S 1 V .2 r ^ II! €!? ore： f ? ? > 5 s gy g ^ 5： S ? s II! § i： s P P g S s ^ i5 r 5 =1 έ £ 3 C ^ · 2 z ^ -4 J5 | Ξ ΚΪ ε I έ S ^ & ξ S d S ! 5 i 吞S妄1 •s δ c： H £ 百！5 B ^ ? f ? 3 ί S ’ *妄 p ^ -d f f ? Q 3 i Y P 5> ^ h 吞 g s 1 ? 3 g f f •5- H -t i S 5 1 ；i p 5 P £ 二 p C； g ί r ε r· - g ^ = ^ S PS Z s ^ s ϊ: t: $ ^ ^ =s ^ ^ r | s :· -f CJ 0 -认 C 5 ? « U ^ 〇j 〇〇 S • · AiA .32 ^F s = o s英？ S ? ξ £11 "〇 C：= f ? Ξ p !. P W SC k* |?l 1 «= Kl 〇 _« P ^ c J p § 1 E I S -5 p 9° 二 m ^ f S ? U Ϊ ^ y* -:-? Ξ N v〇 ^ ^ S ΐ i ffi --------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T #1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 31 492960 A7 B7 五、發明説明（29 ) 實施例11 (+)-3(R)-l-苯甲醯基·3-(3,4-二氣苯基）-3-(3-「3-τ>太啉基吖丁唆基-1_]丙基）ρ辰唆

經濟部中央標準局員工消費合作社印t Α部份：草酸醯氯（〇.17mL)在氮氣下加至二氯甲烷 (10mL)，溶液滴加無水甲基亞颯（〇.i8mL)之前，以乾冰/ 丙酮浴冷卻，攪拌0.75小時；滴加溶解於二氯甲烷（10mL) 之製備法7化合物（500mg)。再經過〇·75小時之後，加入二異丙基乙胺（0.67mL)，混合物在回至室溫後，倒入2N鹽酸水溶液（75mL)。得到的溶液以二氣甲烷萃取三次。合併的有機層以食鹽水洗，並以硫酸鈉乾燥後濃縮，得到黃色的油狀物粗醛中間產物（LRMS m/z 390[m]+)，不再純化直接用於下一個步驟。 B部份：A部份之粗醛溶解於四氫呋喃（25mL)和冰醋酸（0·87!!!]^} ’二乙酸氧基侧氫化納，和本琳基吖丁啶二鹽酸鹽（製備法25，411 mg)，混合物在室溫攪拌12 小時，加入水（2mL)，真空濃縮蒸發溶劑。得到的粗產物加入1N氫氧化鈉水溶液（大約i〇mL)，該混合物以二氯甲烷萃取三次。合併的有機層以食鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，真空濃縮，以矽膠純化，以二氯甲烷：甲醇：氫氧化銨（95 :5 : 0.5)作為沖提液，得到553nig目標化合物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1* A7 ____B7 五、發明説明（30 ) iHNMR : 7.5-7.2(m，811)，4.43(m，1H)，3.62(m，4H)， 3.5-3.l(m，5H)，2.89(m，1H)，2.71(m，2H)，2.38-2.2(m ，6H)，2.07(m，1H)，1.79(m，1H)，1.1-1.72(m，5H)，0.96(m ，1H) 〇 [a ]D25 : +22.60(c= O.lmg/mL，MeOH) o LRMS m/z : 517(m+H)+。 C28H35N3O2Cl20.18CH2Cl2 元素分析：實驗值：C，63.50 ; Η，6.84 ; N，7.81，計算值：C，63.65，Η，6.70，Ν，7.90。 f施例12 (+)-3(R)-l-苯甲醯基-3-(3,4-二氯苯基）3-『3-(^[-甲基苯磺胺獰）吖丁啶基-1-1丙基）哌啶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

經濟部中央標準局員工消費合作社印製製備法8化合物（225mg)與製備法20化合物（25Omg)和碳酸氫钾（200mg)之乙萘（15mL)溶液混合，得到的混合物加熱迴流過夜。反應冷卻至室溫，加入水（1 5mL)，以乙酸乙酯萃取三次。合併的有機層以食鹽水洗，以硫酸鎂乾燥，並真空濃縮。粗產物以矽膠以乙酸乙酯：2_丙醇（4 : 1)作為沖提液純化，得到標題化合物（165mg)。 4 NMR : 7.70(m，1H)，7.49(m，2H)，7.31(m，2H)，7.18(m ，3H)，4.42(m，1H)，3.82(m，1H)，3.50-3.09(m，5H)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 33 492960 A7 B7 五、發明説明（31 ) 2.80(m，2H)，2.60(br s，3H)，2.20(m，2H)，2.08(m，1H) ，1.78(br t，1H)，1.70-1.08(m，5H)，0.85(m，1H)。[a ]D25 : +20.4°(c=1.0mg/mL，MeOH)。 TLC(乙酸乙酯：2-丙醇=4 : 1)R产0.25。LRMS m/z : 601(m+H)+。實施例13苯甲醯基苯基;苯基甲烧石黃胺醯丫丁咬基-1-]丙基）P辰喷 Ο

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -口經濟部中央標準局員工消費合作社印製製備法8化合物（300mg)與製備法22化合物（400mg)和碳酸氫鉀（300mg)之乙腈（15mL)溶液混合，得到的混合物加熱迴流過夜。反應冷卻至室溫，加入水（25mL)，混合物以乙酸乙酯萃取三次。合併的有機層以食鹽水洗，以硫酸鎮乾燥，真空濃縮。粗產物矽膠層析法，以乙酸乙酯： 2-丙醇（4: 1)作為沖提液，得到標題化合物〇85mg)。屮 NMR : 7.39-7.28(m，8H)，7.22-7.17(m，5H)，4.46(m ，2H)，3.55-3.08(m，5H)，2.76(s，3H)，2.68-2.58(m，2H) ，2.20-2.02(m，3H)，1.72(m，1H)，l.6(M.28(m，4H)， 1.19-1.00(m，1H)，〇.83(m，1H) 〇 [a ]D25 : +i3.80(c=i.〇mg/mL，MeOH)。本紙張人度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） € 34 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 __—__ Β7 _____ 五、發明説明（32 ) TLC(乙酸乙酷：2-丙醇4 : l)Rf=〇.20。 LRMS m/z : 601(m+H)+。 C31H35N303C12S0.5H20 元素分析：實驗值·· C，61.05 ; Η，5.92 ; N，6.87，計算值：C，61.08 ; Η，5.95 ; Ν，6.89。實施例14 3(R)-1-苯曱醯基-3-(3,4-二氣苯基）3-(343-(4-甲烷同系°辰喷-1 丁咬基-1-]丙基）-旅α定

製備法14化合物（lOOmg)溶解於二氯甲烷（2mL)，於冰 /水浴冷卻。加入甲烷磺醯基氣（〇.〇2mL)和三乙胺（0.032mL) 。反應混合物回至室溫，攪拌過夜後，以水終止反應。分離有機層’以食鹽水洗’以乾燥硫酸鎂，過濾，濃縮。石夕膠層析法，使用二氯甲烷：甲醇（9 : 1)沖提液，得到標題化合物（28mg)。屮 NMR : 7.48-7.22(m，8H)，3.4-l_2(m，32H)。 TLC(二氯甲烧：甲醇=9 : l)Rf=0.46。 LRMS m/z : 608(m+H)+。 C30H4()N4O3Cl2S 0·5Η2Ο 0.33<^2(：12元素分析：實驗值：C，57.57 ; Η，6·56 ; Ν，8.42，計算值：C，57.31 ; Η，6.45 ; Ν，8.81。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） '---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4, 、\呑五經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 發明説明（33) 耋施例15 j^R)-l垂苯石黃酿基- 3-(3,4·二氯苯基)3-(3_『3-(4-甲烧石黃酿基 °辰唯-1 -) // 丁 ρ定基-1 -]丙基）-旅咬

C) 製備法18化合物（125mg)溶解於二氯甲烧（2.5mL)，以冰/水浴冷卻。加入三乙胺（0.046mL)和苯磺醯基氯（〇.〇4mL) 。反應混合物回至室溫，攪拌過夜後，以水終止反應。分離有機層，以食鹽水洗，以硫酸鎂乾燥，過濾、，濃縮。石夕膠層析法，使用二氯甲烷：甲醇（95 : 5)作為沖提液，得到標題化合物（52mg)。 β NMR : 7.73(m，2H)，7.55(m，1H)，7.50(m，2H)，7.37(m ，1H)，7.20(m，1H)，3.46-0.84(m，30H)。 TLC(二氯甲烧：甲醇=9 : l)Rf : 0·45 LRMS m/z 630 : (m+H)+。 C28H38N4O4Cl2S20.2H2O 元素分析：實驗值：C，52.35 ; Η，6·11 ; N，8.46，計算值：C，52.38 ; Η，5·99 ; Ν，8.34。實施例16 (+)-3(化)小（環丙基乙醯基）-3-(3,4-二氯苯基_3-(3-『3-(4-甲炫》石頁Sife基°底畔-1 - ) π/ 丁基-1 -]丙基）ρ辰本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） --------衣—— (請先閱磺背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 36 五、發明説明（34 A7 B7

經濟部中央標準局員工消費合作社印t 環丙基乙酸（0.2mL)溶解於二氯甲烷（5mL)，以冰/水浴冷卻。加入N-甲基咏啉（0.lmL)，丨_(3_二曱基胺基丙基 )-3_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（95mg)，和丨_羥基苯并三唑水合物（50mg)。一個小時後加入製備法18化合物（15〇nig)，混合物於室溫攪拌過夜。真空濃縮蒸發溶劑，混合物以乙酸乙醋和水分溶。得到的有機層以食鹽水洗，以硫酸鎂乾燥’過濾，並濃縮。矽膠層析法，使用二氯甲烷：甲醇 :5)沖提，得到標題化合物。 W-NMR : 7.36-7_13(m，3H)，3.50-0.79(m，37H) LRMS m/z : 572(m+H)+[a ]D25=+42.21o(e=1.0mg/mL，MeOH)。 C27H40N4O3SCl2 0.25CH2Cl2 元素分析：實驗值：C，55.33 ; Η，7.05 ; N，9.47，計异值·· C，55.21，Η，6.89，N，9.45。實施 (±1111^3-(3,4-二氣笨基）-1-(3,4-二氟苯甲醯基）-3-(3-[3· 黃醯基哌畊-1-)吖丁啶基-1-1丙基）哌啶本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 37 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂春丨五、發明説明（35) A7 B7

yNS02M· 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 3,4-二氟苯甲酸（145mg)溶解於二氣曱烷（5mL)，以冰/ 水浴冷卻。加入1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（95mg)，1-經基苯并三唾水合物（5〇mg)，和N-甲基ΰ象琳 (O.lmL)，反應攪拌1小時。加入製備法18化合物（i50nig) ，混合物於室溫攪拌過夜後，溶劑以真空濃縮。得到的混合物加入1M碳酸氫鈉和乙酸乙酯；分離有機層，並以水和食鹽水洗後，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮得到粗混合物。矽膠層析法，使用二氣曱烷：甲醇（95 : 5)沖提，得到純產物（60mg)。屮 NMR : 7.48-6.96(m，6H)，3.30-1.22(m，30H) 〇 LRMS m/z : 630(m+H)+。 [a ]D25 : +16.4°(c二l.Omg/mL，MeOH)。實施例18 (+)-3(R)_ 1-(3-氯苯甲醯基）-3-(3,4-二氯苯基甲烧石黃醯基旅畊-1-)?丫丁唆基-1-]丙基）-ρ辰淀 r^\

丨-氯苯甲酸（14〇mg)溶解於二氯甲烷（5mL)，於冰/水本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 38 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 —________Β71、發明説明（36 ) 浴冷卻。加入1·(3-二甲基胺基丙基）_3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（95mg) ’ 1-每基苯并三峻水合物（5〇mg)，和Ν-甲基。東琳 (0· 1 mL) ’反應擾掉1小時。加入製備法18化合物（150mg) ，混合物在室溫攪拌過夜，溶劑以真空濃縮。得到的混合物加入1 Μ碳酸氫鈉和乙酸乙酯；分離有機層，並在硫酸鎂乾燥之前，以水和食鹽水洗，過濾，濃縮得到粗混合物。矽膠層析法，使用二氯甲烷：甲醇(95 : 5)沖提，得到標題化合物。 LRMS m/z : 629(m+H)+。[a ]D25 : +13.4°(c=l.〇mg/mL，MeOH)。 C29H3 7N4〇3SCl3 元素分析：實驗值：C，55.17 ; Η，6.08 ; N，8.70，計算值：C，55.46，Η，5.94，Ν，8.92。實施例19 (+)-3(R)-l-苯曱醯基-3-(3,4-二氯苯基）-3-(3-『3-哌啡吖丁兔基-1-1丙基）p辰唆广 IjlH Ct 實施例1化合物（14.558)溶解於三氟乙酸（100mL)，溶液於室溫氮氣下攪拌1小時。反應混合物真空濃縮蒸發乾燥。殘餘物溶解於乙酸乙酯（1500mL)，以飽和的碳酸氲

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） 39 --------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 R 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______ B7 發明説明（37 ) --^ 鈉岭液洗’以硫酸鈉乾燥，並真空濃縮蒸發乾燥。殘餘物以石夕膠管柱層析法（二氯曱醇/氫氧化銨85/15/2)純化，以得到泡沫狀標題化合物（9.77g)。 TLC Rf : 0.21(二氯甲烧/甲醇/氫氧化銨術1〇/2體積比）。 LRMS m/z : 515(MH+)。 H NMR · 7.32(m ’ 4H) ’ 7.20(m，4H)，4.62(s，1H)，4.43(br s ’ 1H) ’ 3.45-3.09(m，4H)，2.91-2.60(m，6H)，2.38-2.00(m ，7H) ’ 1.82-1.〇8(m，7H)，〇.92(m，1H)。 C28H36C12N40 3/10CH2C1A素分析：實驗值：C，62.95 ; H，6.97 ; N，10.52，计算值· C ’ 62.83 ; H，6.82 ; N，10.36。 [a ]D : +22.0°(c=0.10，甲醇）。實施例20 3(R)-1-苯甲1基-3-(3,4-二氣苯基(同系哌啩-卜）吖丁啶基-1-1丙基）哌啶三氤乙酸鹽

實施例2化合物（300mg)溶解於二氣曱烷（7mL)，於冰/ 水浴冷卻，以三氟乙酸（7mL)處理。2小時之後，混合物以二氯甲烷（50mL)稀釋，慢慢加入1N碳酸鈉鹽，直到沒有氣泡發生。分離有機層（不容易）’以食鹽水洗’以硫酸鎂乾燥，過濾，得到粗產物（269mg)，不需要作進一步純 --------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T ··· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 40 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印t _______ B7_ 發明説明（38 ) '^^ 化。 4 NMR : 7.48-7.20(m，8H)，3.45-1.22(m，29H)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) TLC(二氯甲烧：甲醇：氫氧化銨=9〇 : 10 : ；[)，Rf : 〇〇 m/z : 529(m+H)+。下面的製備法說明用於前述實施例的一些起始物的人成方法。里備法1 》-(3,4 -二氣本基）-5-己稀猜

氫化鈉（14.8g，60%礦物油懸浮液）之二甲基甲醯胺 (DMF，150mL)溶液在0°C，氮氣下，加入3,4-二氣苯基乙萘（68.9g，1莫耳當量）之DMF(300mL)溶液，混合物搜拌3 小時。加入4-溴-1-丁烯（50g，1莫耳當量）之DMF(l〇〇mL) 溶液，混合物於室溫攪拌一個小時，然後60°C加熱5小時。冷卻後，加入水（1公升）。該混合物以乙酸乙酯（2 X 500mL) 萃取。合併的有機萃取物以水（2 X 1公升）洗，以硫酸鎂乾燥，減壓除去溶劑。殘餘物以石夕膠管柱層析法純化，以梯度溶劑乙酸乙酯：己烷（1 : 19至1 : 6，體積比）沖提，得到標題化合物（51.5g)。 TLC(己烷··乙酸乙酯6 : 1) Rf : 0.47。 41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7五、發明説明（39 ) 4 NMR : 1.85-2.1(m，2H)，2.2-2.3(m，2H)，3.75-3.8(m ’ 1H)，5.05_5.1(m，2H)，5.7_5.8(m，1H)，7.15-7.2(m， 1H)，7.4-7.45(m，2H)。製備法2 4-氰基-4-(3，4-二氯苯基）-7-参

製備法1化合物（50.5g，2 l〇.4mmol)之二氧陸圜（15〇mL) 溶液，在o°c，氮氣下加入三級-丁氧化鉀（15g，0 06莫耳當量）和丙烯酸乙酯（25.4ml，1.11莫耳當量），混合物擾拌1小時。加入氫氧化鈉水溶液（2N，150mL)，室溫攪拌70 分鐘。然後加入三級·丁基甲基醚（300nlL)，混合物以2N鹽酸水溶液酸化至pH 1。溶液以三級-丁基甲基醚萃取（2 X 300mL) ’合併的有機溶液再以MgS〇4乾燥，過濾。真空濃縮除去溶劑，得到標題化合物（6812g)。 H NMR · l.8-2.6(m，9H)，4.9-5.0(m，2H)，5.65-5.75(m ，1H)，7.2-7.25(m，1H)，7.45-7.5(m，2H)。製備法3 二氯苯基）-7-辛烯酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 42 --------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^^2960 A7 ____B7 五、發明説明（40 )

經濟部中央標準局員工消費合作社印製部份A 製備法2化合物（247g)之丙酮（247ml)溶液和S-(-)-1-(1-萘基）乙胺（68.8g)之混合物加熱至50°C，加入溫熱之己烷 (1200mL)，直到出現混濁。混合物再加熱至5〇°c，另外加入足夠的己烷（50mL)使再產生混濁。得到的混濁溶液在室溫攪拌18小時。過濾收集該膠黏沈澱物，以己烷（3 X 200mL)和丙酮/己烧（200mL ; 10%體積比）洗。固體於5〇。〇乾燥後，得到標題化合物1-腈基乙胺鹽，l〇8.7g。此物質於丙酮（300mL)攪拌，過濾除去小量的不溶物質。濾、液於室溫攪拌，加入己烧（1200mL)至混濁點。5分鐘之内產生沈殿’室溫攪拌1小時之後，過濾收集固體沈澱，並乾燥之（54. lg)。製備法2化合物2 10.3g和⑻-(-)-1-(1-腈基）乙胺 (58.7g)重複操作此步驟，得到的固體與第一次的產物541g 合併共得到13 5.2 g。部份B 部份A鹽類於二氯甲烷（1000mL)和水（1〇〇〇mL)中攪拌，以40%氫氧化鈉溶液鹼化。混合物攪拌3〇分鐘得到安定的乳液，該乳液以固體氯化鈉處理。再授拌（丨$分鐘）之後分層，水溶液以水（lOOOmL)稀釋，再以二氯甲烷（1〇〇〇mL) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 43 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _____五、發明説明（41 ) 一—一~ ~^— 洗。合併的有機洗液以飽和的食鹽水溶液洗，蒸發乾燥，回收光學活性解析劑（45g)。水相與二氯f烧（15⑼眺)授拌，以濃鹽酸酸化至pH<0.5,得到的混合物再攪拌3〇 = 鐘。分離各層，水層以二氣甲烷（5〇〇mL)萃取。合併的= 機萃取物以水洗，以硫酸鈉乾燥，真空濃縮蒸發乾燥，得到白色固體標題化合物，（69·8g)。 TLC Rf · 0.19(二氣甲烷/甲醇/氫氧化銨85/15/2體積比）。 m/z : 329(MNH4+)。 4 NMR : 7.43(m，2H)，7.21(m，1H)，5 7〇(m，1H)，4 97加，2H)，2.6(M.80(m，9H)。 [a ]D : -11.40(c=0.45，曱醇）。製備法4 氰基-4-(3,4-二氣笨卷上2：!呈基庚酸 OH 製備法3化合物（I5.6g)之乙醇（4〇〇mL)溶液在_78。(：通入含臭氧之氧氣達1小時。移去冷卻媒體，得到的藍/綠溶液通入氮氣1小時，以除去過量的臭氧。溶液於冰浴冷卻，分次加入硼氫化鈉（9.45g)，得到的混合物於室溫攪拌18 小時。溶液於冰浴冷卻，小心加入5N鹽酸使溶液酸化至pH2 。反應終止的部份與相同製備法之部份合併的，以水 (300mL)稀釋。得到的溶液以二氯甲烷（3 X 1〇〇〇mL)萃取

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -種衣· -5 • — - «ί - · 44 竹 2960 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（42) 。合併的有機萃取物以硫酸鎂乾燥，真空濃縮蒸發，得到泡沫狀標題化合物（30.0g)，不需要作進一步的純化。 TLC Rf : 0.11(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨80/20/3體積比）。 m/z : 333(M4+)。 4 NMR ·· 7.48(m，2H)，7_24(m，1H)，4.40(br s，2H)， 3.62(t ’ 2H)，2.62-1.97(m ’ 6H)，1.72(m，1H) ’ 1.38(m， 1H)。 [a ]D : -10.2°(c=0.10，甲醇）。製備法5 Ο

製備法4化合物（29.7g)之冰醋酸（400mL)溶液加入濃硫酸（3mL)，混合物加熱迴流6小時。冷卻至室溫，再放置18小時。真空濃縮蒸發揮發性物質，得到的殘餘物溶解於二氯甲烷（lOOOmL)，以飽和的碳酸氫鈉溶液和飽和的食鹽水洗。有機溶液以硫酸鈉乾燥，真空濃縮蒸發至乾燥，以得到標題化合物灰白固體（31.48g)，不需要作進一 + 的純化。 TLC Rf : 0.55(二氯甲烷/甲醇95/5體積比）。 m/z : 375(MNH4+) 〇 4 NMR : 7.85(br s，1H)，7.44(d，1H)，7.34(s，iH)，7 〇9(d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） --------ΛΎ------、玎------·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -45 - 492960 A7 B7 五、發明説明（43 ) ，1H)，3.98(t，2H)，2_62(m，1H)，2.34(m，2H)，2.21(m ，1H)，1.95(m，5H)，1.57(m，2H) 〇 [a ]D : +108.2。(〇=0.118，甲醇）。製備法6 (-)-3(S)-3-(3,4-二氯苯基）-3-(3-羥基丙基）踪啶

經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 硼烷二甲基硫錯合物（83mL)於0°C，在10分鐘内滴加至製備法5化合物（3 1.27g)之無水四氫吱喃（450mL)溶液。混合物於30分鐘内回至室溫然後迴流一小時。迴流2小時後，溶液於冰浴冷卻，於1小時内小心滴加氯化氫甲醇溶液（300mL，約1.75N溶液）。該強酸性溶液加熱至室溫，並於此溫度攪拌過夜。溶液真空濃縮蒸發至乾燥，殘餘物以水（500mL)和乙fe$(500mL)分溶。水溶液再以乙謎（500mL) 洗，棄置合併的有機物。水溶液以氫氧化銨（s.g.0.880)鹼化，以乙醚（2x75OmL)萃取。合併的萃取物以硫酸鈉乾燥，蒸發乾燥，以得到膠狀標題化合物25.2g，不需要作進一步的純化。其中的一小部份（650mg)以矽膠管柱層析法純化（二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨），得到純的標題化合物樣品（546mg)。 TLC Rf : 0.34(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨90/10/2體積比）。 LRMS m/z : 288(MH+)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 46

492960 A7 ^一__B7 _ 五、發明説明（44 ) 4 NMR : 7.37(m，2H)，7.12(d，1H)，3.45(t，2H)，3.18(d ’ 1H)，2.80(m ’ 3H) ’ 2.01(m，1H)，1.70(m，1H)，1.59(m ，5H)，1.42(m，1H)，l.l5(m，2H)。 [(2 ]d : -3.7°(c=0.107，甲醇）。製備法7 (+)-3(8)-1-苯甲醯基-3二苯基）_3_(3_羥丙基）哌啶

OH 製備法6化合物（I5.44g)和三乙胺（n.oig)之無水二氯甲烷（3OOmL)冰冷溶液於1〇分鐘内慢慢加入苯甲醯基氯 (16.57g)。得到的混合物回至室溫，攪拌24小時。反應混合物真空濃縮蒸發乾燥，殘餘物溶解於乙醇（3〇〇niL)和二氯甲烷（100mL)。此溶液加入氫氧化鈉（155mL 2N水溶液）知到的’也合物至溫授拌5小時。溶液於冰浴冷卻，並以鹽酸酸化至pH6，然後蒸發減小體積。以乙酸乙酯（2 χ 300mL)萃取，合併的萃取物以硫酸鈉乾燥，真空濃縮蒸發乾燥。殘餘物以石夕膠管柱層析法（二氣甲烧/甲醇/氫氧化銨95/5/0.5體積比）純化，得到白色泡沫狀標題化合物 (19.90g)。 TLC Rf : 〇·32(二氯甲烷/曱醇/氫氧化銨95/5/〇·5體積比）。 m/z ： 393(MH+) 〇 U ]D : +35.10(c=〇.13，甲醇）。本紙張尺度朗悄國¥標準（CNS ) A4規格（210x^97公釐） --------嗜衣II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 47 五、發明説明（45 A7 B7 製備法8 匕)-3(^1^甲醯基-3-(3,4-二氯苯基）-3-(3_甲烷續醯氣某

經濟部中央標準局員工消費合作社印製甲烷磺醯基氯（4.63mL)在氮氣下，於10分鐘内，加至製備法7化合物（19.57g)和三乙胺（9.74mL)之冰冷溶液，反應混合物在0°C攪拌30分鐘後，加熱至室溫。以二氯甲烷 (150mL)稀釋，依序以水，in檸檬酸水溶液和飽和的碳酸氫鈉水溶液洗。有機層以硫酸鈉乾燥，真空濃縮蒸發至乾燥，得到泡沫狀標題化合物（23.06g)。 TLC Rf : 0·61，矽膠片，二氯甲烷/甲醇95/5體積比。 LRMS m/z : 471(ΜΗ+)。 4 NMR : 7.39(m，5Η)，7.24(m，3Η)，4.35(m，1Η)，4.09(m ，2H)，3.58(d，1H)，3.40(m，2H)，2.95(s，3H)，2.12(m ，1H)，1.93-1.28(m，7H)。 [a ]d : +34.2o(c=0.168，甲醇）。製備法9 3-(4-三級-丁氧基羰基哌啡-1-)-1-二苯基甲基吖丁啶本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 48 492960 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（46

N-三級-丁氧基羰基哌啡（14.08g)，碳酸鉀（26.1g)，和 1-二苯基甲基-3-甲烷磺醯氧基吖丁啶（WO96/05193)(20g) 混合物之無水乙腈（600mL)溶液加熱迴流32小時。反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙S旨稀釋，以水和食鹽水洗。有機層以硫酸鈉乾燥，真空濃縮蒸發乾燥。殘餘物以矽膠管柱層析法（二氯甲烷/甲醇97/3體積比）純化，得到標題化合物固體（22.53g)。 TLC Rf : 0.17(二氯甲烷/甲醇98/2體積比）。 LRMS m/z : 408(MH+)。製備法10 3-(4·三級-丁氧基羰基哌啡-1-)吖丁啶

HN Μ· 1-氯乙基氯甲酸酯（6.88mL)滴加至製備法9化合物（22g) 之無水二氯甲烷（1 〇〇mL)冰冷溶液。得到的混合物在室溫攪拌3小時後，以真空濃縮蒸發揮發物。殘餘物加入碳酸鉀（13.2g)粉末和甲醇（125mL)，混合物加熱迴流2小時。冷卻的反應混合物以SOLKAFLOC™助過濾劑過濾，濾液真空濃縮蒸發乾燥。殘餘物以矽膠管柱層析法（二氣甲烷/ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 49 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（47 ) 甲醇/氫氧化銨80/20/3)純化，得到標題化合物（14g)。 TLC Rf : 0·14(二氯曱烷/曱醇/氫氧化銨9〇/1〇/2體積比）。 LRMS m/z : 242(ΜΗ+) 〇製備法11 苯基甲基-3_(‘三級-丁氧基羱某同系哌畊小）吖丁啶

---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (W〇96/05193)(25g)之乙腈（800mL)溶液加入製備法24化合物（19g)和碳酸鉀（33g)。反應混合物加熱迴流12小時，冷卻至室溫。加水得到泥狀物，混合物以乙酸乙酯萃取三次。合併的有機物以食鹽水洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，真空》辰縮乾燥，得到粗產物。石夕膠層析法，以二氯甲烧：甲醇 (95 : 5)沖提，得到標題化合物（24.7g)。 iHNMR : 7.41-7.14(m，10H)，4.39(s，1H)，3.41(m，6H) ，3.15(m，1H)，2.82(m，2H)，2.38(m，4H)，1.78(m，2H) ，1.45(s，9H)。 LRMS m/z : 422(m+H)+。製備法12 三級-丁氧基猶某同系哌畊-1-)吖丁啶

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 50 訂 A7 B7 五、發明説明（48 製備法11化合物（l.Og)溶解於乙醇（75mL)，與氫氧化把（Pearlman催化劑，200mg)混合，通入氫氣，345 kpa(5〇 p.s.i.)16小時。過濾除去催化劑，濾液蒸發乾燥。經過矽膠層析法，以二氯曱烷：甲醇：氫氧化銨（9〇 : 1〇 : 2)沖提’得到標題產物。 ^ NMR ： 3.55-3.38(m ^ 10H) > 2.40(m , 4H)，l.82(m , 2H) ，1.46(s，9H) 〇 m/z : 256(m+H)+。製備法13 ilhKRH·苯甲臨 p定基-1-]丙基）σ辰唆 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

Οη -δ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實施例1化合物（14.55g)溶解於三氟乙酸（1〇〇mL)，, 液於室溫氮氣下攪拌1小時後，真空濃縮蒸發乾燥。殘1 物溶解於乙酸乙酯（1500mL)，以飽和的碳酸氫鈉溶液、; ，以硫酸鈉乾燥，真空濃縮蒸發乾燥。殘餘物以矽膠管i 層析法（二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨85/15/2)純化，得到標3 泡沫狀化合物，9.77g。 TLC Rf : 0.21(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨9〇/1〇/2體積比）。 LRMS m/z ·· 515(MH+)。屮 NMR : 7.32(m，4H)，7.20(m，4H)，4.62(s，1H)，4.43(t 本紙張尺錢财關I：料（CNS) A4規袼（210Χ297^ΪΤ • I · 51 五 A7 B7 、發明説明（49 ) s，1Η)，3.45-3.09(m，4Η)，2.91-2.60(m，6Η)，2.38-2.00(m ，7H)，1.82-1.08(m，7H)，〇.92(m，1H)。 C28H36Cl2N4O3/10CH2Cl2 元素分析：實驗值：C，62.95 ; Η，6.97 ; N，10.52，計算值：C，62.83 ; Η，6.82 ; Ν，10.36%。 [α ]D : +22.0〇(c=0.10，甲醇）。 1備法14 苯甲醯基-3-(3,4-二氣苯基）-3-(3-[3-(同系哌畊-1-)吖工啶基-1-]丙基）哌啶三氟乙酸鹽 --------·裝 II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、11 實施例2化合物（300mg)溶解於二氯甲烷（7mL)，於冰/ 水浴冷卻後，加入三氟乙酸（7mL)。2小時之後，該混合物以二氯甲烷（50mL)稀釋，慢慢加入1N碳酸鈉溶液直到沒有氣泡發生。分離有機層（不容易），以食鹽水洗，以硫酸鎂乾燥，過濾得到粗產物（269mg)，不需要作進一步的純化。屮 NMR : 7.48-7.20(m，8H)，3.45-1.22(m，29H)。 TLC(二氯甲烷：甲醇：氫氧化銨=90 : 10 : 1) Rf : 0.13。 LRMS m/z : 529(m+H)+。製備法15 3(S)-1-三級·丁氧基羰基-3·(3,4-二氯苯基）-3-(3-羥^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 52 492960 A7 B7 五、發明説明（50 1

製備法6化合物（5.0g)和三級-丁氧基羰基酐溶解於二氣甲烷（50mL)，室溫攪拌過夜。溶液以碳酸氫鈉水溶液和食鹽水洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，真空乾燥得到產物 (5.59g) 〇NMR : 7.43(s，1H)，7.39(d，J=8Hz，1H)，7.18(d，J=8Hz ’ 1H) ’ 3.98(m，1H)，3.78-3.02(m，6H)，2.03(m，1H)， 1.80-1.03(m，17H) 〇 m/z : 389(m+H)+。製備法16 三級-丁氧基羰基-3-(3,4-二氯苯基）-3-(3 -甲院磺酉良氧基丙基）旅唆 --------% II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

甲烷磺醯基氯（1.22mL)滴加至於冰浴冷卻之製備法15 化合物（5.5 8g)和三乙胺（3.〇mL)之二氣甲烷（50mL)溶液。混合物回至室溫1.5小時，以碳酸氫鈉水溶液終止反應。萃取之有機層以食鹽水洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，減歷乾本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） 53 492960 A7 B7 五、發明説明（51 ) 燥得到產物（6.37g)。 4 NMR : 7.41(m，2H)，7.19(m，1H)，4.04(t，J二7Hz，2H) ，4.02(m，1H)，3.70-3.10(m，3H)，2_93(s，3H)，2.03(m ，1H)，1.80-1.22(m，12H)。 LRMS m/z : 270([m-HOSO2Me]+H)+。 t備法17 g_(R)-l-三級-丁氧基羰基-3-(3,4-二氯苯基）-3-(3-[3-(4-甲烷確醯基哌啡-)吖丁啶基-1-]丙基）哌啶〇 -V-\ -Mv NS^Me

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) t.

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製製備法16化合物（l.〇g)與製備法22化合物（603mg)，和碳酸氫鉀（643mg)之乙腈（30mL)溶液混合，加熱迴流過夜。反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯（50mL)和水（25mL) 分溶。有機層以食鹽水洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，真空濃縮蒸發’得到粗混合物。以矽膠，二氯甲烷：甲醇：氫氧化銨（98 : 2 : 1)純化得到目標化合物（i」8g)。屮 NMR : 7.42-7.34(m，2H)，7.12(m，1H)，4.02(m，1H) ，3.71-1.90(m，22H)，1.75-0.78(m，17H)。 m/z : 591(m+H)+。製備法18 3(S)-3-(3,4-二氯笨基）-3-(3-『3-(4-甲烷磺醯基哌畊-)吖丁咬^ 基-1-]丙基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 54 A7 B7

五、發明説明（52 N8〇2R|0 製備法17化合物（606mg)溶解於二氯甲烷（2mL)，以冰浴冷卻，加入三氟乙酸（2mL)。1小時之後，加入甲苯（10mL) ，然後真空濃縮蒸發溶劑。殘餘物加入0.2N氫氧化鈉 (50mL)，以二氯甲烷重複萃取。合併的有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發得到白色固體（376mg)。 WNMR : 7.38(m，2H)，7.12(m，1H)，3.31-1.82(m，22H) ，1.8-1.38(m，6H)，0.93(m，2H)。 m/z : 491(m+H)+ 〇 _製備法19 1 -二苯基甲基-3-(N-甲基苯石黃胺醯）T2丫丁 σ定鬌衣II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1_二苯基甲基-3-甲烷磺醯氧基吖丁啶（w〇 96/05193)(1.4g)之二氧陸圜（25mL)溶液加入沁甲基苯磺胺醯（1.2g)和碳酸铯（2.6g)。反應混合物加熱迴流3小時，卻至室溫。加水（2GmL)得到的泥狀物，混合物以乙酸醋（3 X25mL)萃取。合併的有機物以食鹽水洗，以硫酸乾燥，過濾，真空濃縮乾燥，得到粗產物。⑨膠層析法冷乙鎂以本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規 492960 A7 B7 五、發明説明（53 ) 乙酸乙酯：己烷（2 : 3體積比）沖提，得到白色泡沫狀標題化合物（1.31g)。屮 NMR : 7.68(d，J二8Hz，2H)，7.54(t，J=8Hz，1H)，7.46(t ，J=8Hz，2H)，7.32(d，J =7Hz，4H)，7.22(t，J=7Hz，4H) ，7.14(t，J=7Hz，2H)，4.27(s，1H)，3.92(quintet，J=7Hz ，1H)，3-33(t，J=7Hz，2H)，2.99(t，J=7Hz，2H)，2.66(s ，3H)。 m/z : 393(m+H)+。製備法20 3-(N-甲基苯磺胺醯）吖丁啶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製製備法19化合物（1.3g)溶解於乙醇（30mL)，與氫氧化鈀（Pearlman催化劑，600mg)混合，通入氫氣，345 kPa(50 p.s.i.)24小時。過濾除去催化劑，濾液蒸發乾燥。矽膠層析法以二氯甲烷：甲醇：氫氧化銨（93 : 7 : 1)沖提，得到標題化合物。屮 NMR : 7.70(d，J=7Hz，2H)，7.61(t，J=7Hz，1H)，7.53(t ，卜7Hz，2H)，4.60(m，1H)，4.06(dd，J=ll和 8Hz，2H) ，3.99(dd，J=ll 和 8Hz，2H)，3.45(s，1H)，2.76(s，3H) o m/z : 227(m+H)+。本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 56 492960 A7 B7五、發明説明（54 ) 製備法21 1-二苯基甲基- 3- (N -苯基甲烧石黃胺酿X 丁 ϋ定

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1-二苯基甲基-3-甲烷亞颯氧基吖丁啶（WO 96/05193)(1.2g)之二氧陸圜（15mL)溶液加入Ν-苯基甲烷磺胺醯（l.Og，5.85 mmol)和石炭酸铯（2.0g，6.1 mmol)。反應混合物加熱逆流迴流2小時，冷卻至室溫。加入水（20mL) 得到泥狀物，混合物萃取後，以硫酸鎂脫水，過濾，並以真空濃縮乾燥，得到粗產物。乙酸乙酯：己烷（4 : 1)再結晶得到964mg白色固體。 ^NMR : 7.38-7.09(m，15H)，4.55(m，1H)，4.17(s，1H) ，3.47(dd，J=7 and 3Hz，2H)，2.81(dd，J=7 and 3Hz，2H) ，2.76(s，3H)。 m/z : 393(m+H)+。製備法223 -(N-苯基甲烧石黃胺酿）口丫丁淀

製備法21化合物（890mg)溶解於乙醇（30mL)，與氫氧本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（55 化鈀（Pearlman催化劑，800mg)混合，通入氫氣，345 kPa(5〇 p.s.i.)48小時。過濾除去催化劑，濾液蒸發乾燥。經過石夕膠層析法，以一氣甲烧·甲醇·氮氧化錢（93 : 7: 1)沖提，得到純的產物。 iH NMR : 7.41-7.30(m，3H)，7_21(m，2H)，4.84(m，1H) ，3.59(m，4H)，2.80(s，3H)，1.69(br s，1H)。 m/z : 227(m+H)+。製備法22 二苯基甲基-3 _(4_甲烧石黃醯基踪啡X 丁 σ定 --------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 96/05193)(7.73g)之乙腈（250mL)溶液加入甲烷磺醯基哌4 (4.8g)。反應混合物加熱迴流過夜，冷卻至室溫，濃縮本到泡沫狀物質。經過矽膠層析法，以二氣甲烷：甲醇：崖氧化銨（95 : 5 : 0.5)為沖提液純化，得到純的產物（5 97g TLC(二氯甲烧：甲醇：氫氧化銨=9〇: 1〇: m/z : 386(m+H)+。製備法23 3-(4-曱烧石黃酸基踪。井）外丁咬 /~Λ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公麓） 1) Rf ： 0.44 58 492960 A7 B7 五、發明説明（56 ) 製備法22化合物（2.77g)溶解於無水二氯甲烷（40mL) ，以冰浴冷卻，加入1-氯乙基氯甲酸g旨（2.06g)。溶液回至室溫，攪拌3小時，然後以真空濃縮除去溶劑。殘餘物加入甲醇（40mL)，溶液加熱迴流1小時。冷卻至室溫並攪拌過夜之後，過濾收集得到的沈澱物。屮 NMR : 4_32(m，2H)，4.11(m，1H)，3.99(m，2H)，3.38(m ，4H)，2.95(6，3H)，2.21(m，4H)。 m/z : 221(m+H)+ 〇製備法24 4-三級-丁氧基羰基同系哌畊 Μ· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 三級-丁氧基羰基酐（195g)溶於二氯甲烷（350mL)，以冰/水浴冷卻，滴加同系踪啡（100g)和三乙胺（210mg)之二氯曱烷（500mL)溶液。混合物攪拌過夜，回至室溫。真空濃縮除去溶劑之後，粗混合物以2N擰檬酸（水溶液）和乙醚分溶。水層以乙醚洗，再以2N氫氧化鈉鹼化，並以二氯甲烷重複萃取。合併之二氯甲烷層，以硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發乾燥，得到黃色的油狀物（170g)。 TLC(二氯甲烷：甲醇：氫氧化銨=90 : 10 : 1) Rf : 0.43。 m/z : 201(m+H)+。製備法25 啉基吖丁啶二鹽 1-二苯基甲基-3^0林基吖丁啶（上述的製備法22化合本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 59 kl ___ __B7 五、發明説明（57 ) 一' — * 物類似的製備法）（18.6g)，氫氧化鈀（2g)，乙醇（2〇〇mL)和 1N鹽@义水，谷液（52mL)之混合物’在氫氣，345 kPa(50p s i ) 下攪拌3天。過濾除去催化劑，濾液蒸發乾燥。殘餘物加入一氯曱烧（lOOmL)並研搗之，得到的固體以甲醇再許晶，得到標題化合物（10.2g)。 m/z : 179(m+H)+。藥理測試結果、下面的結果說明本發明物質體外測試天竺鼠脊椎NK 受體的親和力，該生物測試法依照第21頁的方法進行 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實施例 pic50 3 8.8 13 7.95 17 8.4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 60

Claims

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(I) A8 B8 C8 申請專利範圍第087108533號專利再審查案申請專利範圍修正本修正日期：91年04月 1· 一種具有化學式（I)之化合物： X—R 及其藥學可接受的鹽類，其中， Α為 CO 或 S02; Ar1係為苯基，其可任擇地被齒原子所取代； X1係為任擇地被鹵原子所取代之苯基，或是任擇地被 C3_7環烷基所取代之(^.6烷烴基； X係為一個直接鏈結或NR1 ; %… (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N Y Y R為S02苯基、SOrQ.6烷烴基、 V- R1為Η、Ck烷烴基或苯基； Y為Ο、NCO-Cw烷烴基、NCO^Cw烷烴基、任擇地被鹵素所取代之NSOyCw烷烴基、NCO苯基、NC02苯基、NS02苯基、NH、NCH2苯基；或 •%, -N Y Y 但是，當為R為 ^~^或時，X非為NR1。 2·如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中Ar1係為任本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 492960 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍擇地被一個或二個氣原子所取代之苯基。 3·如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中A係為c〇 4·如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類擇地被C3_7環烷基所取代之Cu烷烴基。 5·如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類擇地被i原子所取代之苯基。 6·如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類個直接鏈結、N-甲基或N-苯基。 7·如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中R係為其中X1係為任其中X1係為任其中X係為 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -N Y Y S02Ph、so2ch3、 Λ_/或其中 Υ 為 ο、ncoch3、nco2c(ch3)2、nso2ch3、 NS02C2H5、NS02Ph、NS02CH2Ph、NS02CH(CH3)2、 NS02CH2CF3、NCOPh、CHF、NH、NCH2Ph或 N-環丙基曱基。 8·如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中Ar1係為苯基、4-氣笨基或3,4-二氣苯基。 9·如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中X1係為 (C3-7環烷烴基）曱基或苯基，且任擇地被一個或多個獨立地擇自於下列之取代基所取代··函素以及任擇地為一個或多個函素所取代之曱基。 10·如申請專利範圍第丨項之化合物或鹽類’其中R係為 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐）、可，雙—

、申睛專利範圍 s〇2Ph - S〇2CH. -N Y •Ν Υ 或其中 Υ係為 ο、ncoch3、NC02C(CH3)3、NS02CH3、 NS02CH5 > NS02Ph > NS02CH2Ph ^ NS02CH(CH3)2 , NS02CH2CF3、NCOPh或 CHF。 11·如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中χ1係為環丙基甲基或任擇地為以一個或更多個氟或氣原子所取代之苯基。 12·如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中X1係為環丙基甲基、苯基、3-氣苯基或3,4-二氟苯基。 13 ·如申凊專利範圍第1項之化合物或鹽類，該化合物係擇自： (+)-3(R)-1 -苯甲，醜基-3-(3-[3-(4-三級-丁氧基羰基哌嗔 -1-基）吖丁啶-1-基]丙基）-3-(3,4-二氣苯基）哌啶； 3(R)-1-苯甲醯基-3-(3-[3-(4-三級-丁氧基羰基同系哌嗪 -1-基）吖丁啶-1-基]丙基）-3-(3,4-二氣苯基）哌啶； (+)-3(R)-l-苯甲醯基-3-(3,4-二氣苯基）-3-(3-[3-(4-甲烷磺醯基哌嗉-1-基）吖丁啶-1-基]丙基）哌啶； (+)-3(R)-3-(3-[3-(4-乙醯基哌嗉-1-基）吖丁啶-1-基]丙基 )-1-苯曱醯基-3-(3,4二氣苯基）哌啶； (+)-3(R)-l-苯甲醯基-3-(3-[3-(4-苯甲醯基哌嗉-1-基）吖丁啶-1-基]丙基）-3-(3,4-二氣苯基）哌啶； (+)-3(R)-l-苯甲醯基-3-(3,4-二氯苯基）-3-(3-〇(4-甲烷 ;紙張尺度適;?81國家標準⑽）A4規格（210 X 297公釐） -------—.........丨^!^..... c請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂卜· -¾. 492960 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍磺醯基哌嗪-1-基）吖丁啶-1-基]丙基）哌啶； (+)-3(R)-3-(3-[3-(4-苯磺醯基哌嗉-1-基）吖丁啶-1-基]丙基）-1-苯曱醯基-3-(3,4-二氯苯基）哌啶； (+)-3(尺)-1-苯甲醯基-3-(3-[3-(4-苯甲基磺醯基哌啳-1-基）吖丁啶-1-基]丙基）-3-(3,4二氣苯基）哌啶； (+)-3(R)-l·苯曱醯基-3-(3,4-二氣苯基）-3-(3-[3-(4-異-丙基磺醯基哌嗉-1-基）吖丁啶-1-基]丙基）哌啶； (+)-3(R)-l-苯甲醯基-3-(3,4-二氣苯基 )-3-(3-[3-(4_(2,2,2-三氟乙烷）磺醯基哌嗪-1_基）吖丁啶 -1 -基]丙基）σ底唆； (+)-3(R)-l-苯甲醯基-3-(3,4-二氣苯基）-3-(3-[3-嗎啉基吖丁啶-1-基]丙基）哌啶； (+)-3(R)-l-苯甲醯基-3-(3,4-二氣苯基）-3-(3-[3-(N-甲基苯磺胺醯）吖丁啶-1-基]丙基）哌啶； (+)-3(R)-l-苯甲醯基-3-(3,4-二氣苯基）-3-(3-[3-(N-苯基甲烷磺胺醯）吖丁啶-1-基]丙基）哌啶； 3(R)-1-苯甲醯基-3-(3,4-二氣苯基）-3-吖丁啶-1-基]丙基）哌啶； 3(R)-1-苯磺醯基-3-(3,4-二氣苯基）-3-(3-[3-(4-甲烷磺醯基哌嗉-1-基）吖丁啶-1-基]丙基）哌啶； (+)-3(R)-l-(環丙基乙醯基）-3-(3,4-二氣苯基·3-(3-[3-(4-甲烷磺醯基哌嗉-1-基）吖丁啶-1-基]丙基）哌啶； (+)-3(R)-3-(3,4-二氣苯基）-1-(3,4-二氟苯甲醯基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） ------ -----------%—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂、. 492960 A8 B8 C8 _ _ D8 六、申請專利範圍 )-3-(3-[3-(4-甲烷磺醯基哌嗪小基^丫丁啶小基]丙基）0底啶； (+)-3(R)-l-(3-氣苯甲醯基）·3-(3,4-二氣苯基 )-3-(3-[3-(4-甲烧磺酿基旅嗔小基X 丁淀小基）丙基）哌啶； (+)-3(R)-l-苯甲醯基-3-(3,4-二氣苯基）-3·(3-[3-哌嗉吖丁啶-1-基]丙基）派咬；以及 3(R)-1-苯甲醯基-3-(3,4-二氣苯基）·3-(3-[3-(同系哌嗪 -1-基）吖丁咬-1-基]丙基）旅淀；及其藥學上可接受的鹽類。 14· 一種藉由對作用於人類ΝΚι、νκ2或ΝΚ3受體或其等兩種或多種的組合上之心激肽產生拮抗效果而用以治療一疾病的藥學組成物，其包含有一治療有效量之一如申請專利範圍第1至13項中任一項之化合物。 15 ·如申凊專利範圍第14項之藥學組成物，其中該病疾係為下列疾病··發炎疾病，如關節炎、乾癬、氣喘或發炎腸疾病；中樞神經系統（CNS)異常，如焦慮、沮喪、痴呆或精神病；腸胃道（GI)異常，如官能性腸疾病、消化不良、過敏性腸症候群、胃-食道逆流、大小便失禁、大腸炎、潰瘍性、大腸炎或克隆氏疾病；由螺桿菌或其他的脲酶陽性革蘭氏染色陰性細菌引起之疾病；泌尿道異常，如失禁、反應過度、陽萎或膀胱炎；肺部異常，如慢性氣道障礙疾病；過敏性疾病，如濕療、接觸性皮膚本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（21〇><297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂” -¾. 492960 A8 B8 C8 D8 、申睛專利範圍乂、特異反應性皮廣炎、蓴麻療、濕療性皮膚炎或鼻炎 ’過破感性異常’如長春藤毒’企管疾病，如心絞痛戈雷諾氏疾病；增生異常，如癌或包含有纖維原細胞增生異常；形成纖維性組織或膠原疾病，如硬皮病或嗜曙紅瓜仁蟲病；逆流；交感神經萎縮，如肩/手症候群；成痛性異常，如酒精中毒；壓力有關的身體異常；周圍神經病變，如糖尿病神經病變、神經痛、灼燒疼痛、疼痛神經病變、燒傷、皰疹神經痛或後皰疹神經痛；神經病理異常，如巴金森氏疾病、阿茲海默症疾病或多重硬皮症，異常有關於免疫加強或抑制，如全身性紅斑性狼瘡 :風濕性疾病，如纖維組織炎；嘔吐；咳嗷；急性或慢性疼痛；偏頭痛；眼睛疾病，如增生視網膜病變、眼部發炎、結膜炎；膀胱異常或病毒疾病，如流行性感冒或傷風，其包含有一治療有效量之一如申請專利範圍第1 至13項中任一項之化合物〇 16. —種具有化學式（VI)化合物

(VI) ...... ...........%—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) X 一R 其中，Ar1、X和R為如申請專利範圍第1項之定義 •6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐）